ITMI961084A1

ITMI961084A1 - Compresse disperdibili in acqua aciclovir.

Info

Publication number: ITMI961084A1
Application number: IT96MI001084A
Authority: IT
Inventors: Massimo Nicola; Giuseppe Laneve; Guido Vandoni
Original assignee: Edmond Pharma Srl
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1996-05-29
Publication date: 1997-11-29
Also published as: ITMI961084A0; IT1282756B1

Description

OESCR1ZI0NE dell’invenzione industriale

La presente invenzione si riferisce alla fabbricatone di compresse disperdibili in acqua contenenti come principio attivo il 2-ammino-l,9-diidro-9-[(2-idrossietossi) metil]-6H-purin-6-one, il cui nome di uso è aciclovir. Aciclovir, noto principio attivo ad attività antivirale, è contenuto nelle compresse oggetto dell'invenzione in dosaggi da 200 a 1200 mg, preferibilmente 800 mg.

Le compresse disperdibili sono definite, secondo la Farmacopea Britannica (BP) (1993 e 1988) come compresse aventi un tempo di dispersione in acqua a temperatura ambiente inferiore a 3 minuti, con formazione di particelle non trattenute da un setaccio da 0.71 mm.

L'uso di compresse disperdibili è preferito per la somministrazione a pazienti con difficoltà di deglutizione (bambini, anziani o malati gravi). Nel brevetto WO 92/13527 presentato da Wellcome Fondation Ltd., sono descritte delle compresse disperdibili contenenti aciclovir: nello stesso brevetto si afferma che l'uso dei più comuni eccipienti disgreganti, quali p.e. sodio amido giocolato, sodio carbossimetilcellulosa, non permette di ottenere compresse disperdibili conformi alla monografia BP, in quanto le compresse così ottenute si disgregano in tempi superiori ai 3 minuti.

Nel brevetto citato si rivendica il processo di ottenimento di compresse disperdibili conformi alla BP con l'uso di argille rìgonfiabili quali i silicati di Al e Mg tipo Veegum.

E’ stato invece trovato e costituisce un oggetto della presente Invenzione che compresse disperdibili perfettamente conformi alla monografia relativa della BP possono essere sorprendentemente ottenute non con l'uso dei comuni agenti disgreganti quali sodio amido giocolato o sodio carbo ssimetilcellulosa, o, come nel brevetto sopracitato, con argille rigonfiabili quali Veegum o prodotti simili, ma con la combinazione di un agente tensioattivo come il polisorbato (Tween 80) e la silice colloidale tipo Aerosil. Altri componenti delle compresse possono essere agenti leganti quali gelatina e polivinilpirrolidone, tipo K 30 o tipo XL (cross-linked), agenti lubrificanti quali magnesio stearato o glicerol behenato, coloranti edulcoranti e aromatizzanti vari.

Le compresse oggetto della presente invenzione sono preparate mediante l’impiego di prodotti di partenza a basso costo e che consentono una maggiore facilità di lavorazione, con evidenti vantaggi dal punto di vista industriale. Come si vedrà più avanti, dette compresse permettono inoltre una più elevata velòocità di dispersione del principio attivo.

Il processo per l'ottenimento delle compresse può essere effettuato nei seguenti modi:

A. miscela a secco di tutti i componenti e compressione diretta;

B. miscela a secco di tutti i componenti, compattazione e compressione; C. miscela a secco di tutti i componenti e impasto con un opportuno solvente, come acqua, etanolo, metilene cloruro, essiccamento e compressione;

D. miscela di alcuni componenti, impasto con solvente eventualmente contenente altri componenti in soluzione o in dispersione, essiccamento, miscelazione a secco con eventuali altri componenti residui e compressione.

Il processo preferito è quello descritto al punto D.: una miscela di aciclovir e silice colloidale è impastata con una soluzione di acqua, polisorbato e gelatina, quindi la massa umida viene granulata e essiccata. Il granulato essiccato viene setacciato e miscelato a secco con polivinilpirrolidone e magnesio stearato. La miscela cosi ottenuta viene poi compressa mediante apposita macchina. Le compresse cosi ottenute hanno un tempo di disgregazione inferiore a 3 minuti, preferibilmente inferiore a 2 minuti, e la sospensione così ottenuta è composta da particelle non trattenute da un setaccio di 0.71 miti: se rimane sul setaccio qualche residuo, questo è composto da una massa soffice non contenente granuli consistenti.

I rapporti tra il principio attivo e gli eccipienti sono i seguenti: il peso della silice colloidale è compreso tra il 2 e il 10% del peso del principio attivo anidro, e preferibilmente è tra il 5 e il 7%; il peso del polisorbato è compreso tra lo 0.75 e l'1.5% del peso del principio attivo anidro, e preferibilmente è 1.25%; il peso della gelatina è compreso tra il 2.5 e il 5% del peso del principio attivo anidro, e preferibilmente è compreso tra il 3 e il 4%; il peso del polivinilpirrolidone XL è compreso tra il 6 e il 10% del peso del principio attivo anidro, e preferibilmente è tra 8 e 9%; il peso del lubrificante, preferibilmente magnesio stearato, è compreso tra l 1 e il 2% del peso del principio attivo anidro, e preferibilmente è 1.25.

II principio attivo stesso, calcolato sulla base anidra, occupa tra il 60 e 90% del peso totale della compressa, e preferibilmente ne occupa l80%.

Gli agenti coloranti possono avere una percentuale in peso tra lo 0 e lo 0.5% ‘del peso del principio attivo anidro, gli agenti edulcoranti possono avere una percentuale in peso tra lo 0 e l 1% del peso del principio attivo anidro, gli agenti aromatizzanti possono avere una percentuale in peso tra lo 0 e l'l% del peso del principio attivo anidro.

L'invenzione può essere meglio illustrata dai seguenti esempi:

Esempio 1

Composizione unitaria

Aciclovir mg846.4 (equivalenti a 800 mg di aciclovir anidro)

Silice colloidale mg 44.6

(Aerosil 200)

Polisorbato mg 10.0

(Tween 80)

Gelatina mg 27.0

Polivinilpirrolidone XL mg 70.0

Magnesio stearato mg 10.0

Peso totale mg 1008

Per la preparazione di 10.000 compresse si opera come segue: si sciolgono gelatina e Tween 80 in 3.5 1 di acqua purificata, scaldata a 40°C: la soluzione legante cosi ottenuta, raffreddata a temperatura ambiente, viene usata per impastare la miscela di aciclovir e Aerosil 200, preventivamente setacciata e mescolata in impastatrice planetaria. La massa umida viene granulata e essiccata in stufa a 40°C per 12 ore. Il granulato essiccato viene passato per rete da 25 mesh, e si aggiungono il polivinilpirrolidone XL e il magnesio stearato in miscelatore agitando per 20 minuti. La miscela così Ottenuta viene poi compressa con comprimitrice rotativa, dando compresse con un tempo di disgregazione in acqua a temperatura ambiente inferiore ai 2 minuti.

Esempio 2

Composizione unitaria

Aciclovir mg837.0 (equivalenti a 800 mg di aciclovir anidro)

Aerosil 200 mg 54

Tween 80 mg 10

Gelatina mg 27

Polivi nilpirrolidone XL mg 70

Magnesio stearato mg 10

Peso totale mg 1008

Per la preparazione di 10.000 compresse si opera come segue: si sciolgono gelatina e Tween 80 in 3 1 di acqua purificata, scaldata a 40°C, la soluzione legante così ottenuta, raffreddata a temperatura ambiente viene usata per impastare la miscela di aciclovir e Aerosil 200 in impastatrice a bracci Z. La massa umida viene granulata e essiccata in letto fluido per 20 minuti. Il granulato essiccato viene passato per rete da 25 mesh, e si aggiungono il polivinilpirrolidone XL e il magnesio stearato in miscelatore agitando per 15 minuti. La miscela così ottenuta viene poi compressa, dando compresse con tempo di disgregazione in acqua inferiore ai 2 minuti.

Le compresse descritte in questa invenzione possono essere assunte dal paziente disperse in un bicchiere d'acqua, oppure inghiottite intere o a metà: la loro facile dispersione in fluidi acquosi è utile ai fini della biodisponibilità del principio attivo.

Claims

Rivendicazioni 1) Compresse disperdici in acqua contenenti come principio attivo aciclovir caratterizzate dal fatto di contenere un agente tensioattivo unitamente a silice colloidale.
2) Compresse secondo la riv. 1, caratterizzate dal fatto che detto agente tensioattivo è presente in quantità compresa tra lo 0.75 ed F 1.5% rispetto al peso del principio attivo anidro.
3) Compresse secondo la riv. 2, caratterizzate dal fatto che detto agente tensioattivo è presente in quantità dell’ 1.25% rispetto al peso del principio attivo anidro.
4) Compresse secondo la riv. 1, caratterizzate dal fatto che la silice colloidale è presente in quantità compresa tra il 2 ed il 10% rispetto al peso del principio attivo anidro.
5) Compresse secondo la riv. 4, caratterizzate dal fatto che la silice colloidale è presente in quantità compresa tra il 5 ed il 7% rispetto al peso del principio attivo anidro.
6) Compresse secondo la riv. 1, caratterizzate dal fatto che detto agente tensioattivo è polisorbato.
7) Compresse secondo la riv. 1, caratterizzate dal fatto che il principio attivo anidro è presente in quantità compresa tra il 60 ed il 90% rispetto al peso totale della compressa.
8) Compresse secondo la riv. 7, caratterizzate dal fatto che il principio attivo anidro è presente in quantità dell’ 80% rispetto al peso totale della compressa.
9) Compresse secondo la riv. 7 contenenti una quantità compresa tra 200 e 1200 mg di aciclovir anidro.
10) Compresse secondo la riv. l, caratterizzate dal fatto che il polisorbato è Tween 80.
11) Compresse secondo la riv.l, caratterizzate dal fatto che la silice colloidale è Aerosil 200.
12) Compresse secondo la riv. 1 in cui sono presenti anche agenti leganti quali gelatina e polivinilpirrolidone tipo K30 o XL (crosslinked), agenti lubrificanti come magnesio stearato o glicerolo behenato, agenti lubrificanti, edulcoranti e aromatizzanti.
13) Compresse secondo la riv. 12 in cui gli agenti leganti preferiti sono gelatina e polivinilpirrolidone reticolato e l'agente lubrificante è magnesio stearato, senza lubrificanti, edulcoranti e aromatizzanti.
14) Compresse secondo le rivendicazioni 12 e 13 contenenti gli eccipienti nei seguenti rapporti, espressi come percentuali peso/peso rispetto al principio attivo anidro: - silice colloidale: tra il 2 e il 10%; - polisorbato: tra lo 0.75 e 1.5%; - gelatina: tra 2.5 e 5%; - polivinilpirrolidone XL: tra il 6 e il 10%; - magnesio stearato: tra 1 e 2%.
15) Compresse secondo la rivendicazione 14 contenenti gli eccipienti nei seguenti rapporti, espressi come percentuali peso/peso rispetto al principio attivo anidro: - silice colloidale: tra il 5 e il 7%; - polisorbato: 1.25%; - gelatina: tra il 3 e il 4%; - polivinilpirrolidone XL: tra Γ8 e il 9%; - magnesio stearato: 1.25%.
16) Compresse secondo le rivendicazioni da 1 a 15 aventi un tempo di disgregazione in acqua a temperatura ambiente inferiore a 2 minuti.
17) Compresse secondo le rivendicazioni da 1 a 16 in grado di formare una dispersione acquosa composta da particelle non trattenute da un setaccio di 0.71 mm.
18) Uso di un agente tensioattivo unitamente a silice colloidale per la preparazione di compresse disperdibili in acqua contenenti aciclovir come principio attivo.
19) Uso secondo la riv. 16, caratterizzato dal fatto che detto agente tensioattivo è poli sorbato.