ITMI952446A1

ITMI952446A1 - Imidazo(1,2-alfa)chinossalin-4-ammine attivi come antagonisti adenosinici,procedimento per la loro preparazione e loro composizioni

Info

Publication number: ITMI952446A1
Application number: IT95MI002446A
Authority: IT
Inventors: Stefano Ceccarelli; Sergio Zanarella; Maria Altobelli; Alessandro Alessandra D
Original assignee: Foscama Biomed Chim Farma
Priority date: 1995-11-24
Filing date: 1995-11-24
Publication date: 1997-05-24
Also published as: DE69609192T2; ES2149504T3; US6124287A; DE69609192D1; PT865442E; ITMI952446A0; WO1997019079A1; EP0865442A1; IT1276167B1; EP0865442B1; ATE194347T1; GR3034354T3

Abstract

Si descrivono dei derivati della imidazo [1,2-?] chinossalin-4-ammina ed i loro sali farmaceutici attivi come antagonisti adenosinici, nonché un procedimento per la loro preparazione e loro composizioni farmaceutiche che li contengono come principi attivi utili in terapia per il trattamento di vari disturbi del sistema nervoso centrale di tipo psichiatrico e neurologico.

Description

IMIDAZO[1,2-α]CHINOSSALIN-4-AMMINE ATTIVI COME ANTAGONISTI ADENOSINICI, PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE E LORO COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE.

La presente invenzione concerne le imidazo[l,2-σ]chinossalin-4-ammine ed i loro sali, attivi come antagonisti dei recettori dell'adenosina; un procedimento per la loro preparazione, nonché le composizioni farmaceutiche che li contengono come principi attivi utili in terapia per il trattamento di vari disturbi del sistema nervoso centrale di tipo psichiatrico e neurologico.

E' noto che la teofillina (1,3-dìmetilxantina) e la caffeina (1,3,7-trimetilxantina) sono in grado di antagonizzare gli effetti dell'adenosina interagendo con i suoi recettori, e che principalmente a tale proprietà sono da ascrivere i loro effetti stimolanti sul sistema nervoso centrale. La presenza di effetti farmacologicamente rilevanti anche a livello cardiaco, renale e della muscolatura liscia ha determinato tuttavia una seria limitazione all'uso terapeutico di queste sostanze quali agenti in grado di intervenire efficacemente nei disturbi del sistema nervoso centrale caratterizzati da anomalie nei processi di trasmissione neuronale, quali ad esempio la depressione e la demenza senile. Inoltre,, la loro bassa affinità verso i recettori adenosinici implica che le dosi terapeuticamente efficaci sono troppo prossime a quelle che causano seri effetti collaterali anche a livello centrale.

Una serie di composti appartenenti a diverse strutture non-xantiniche hanno evidenziato, in varia misura, un'affinità verso i recettori dell'adenosina (si vedano ad esempio i documenti EP 515,107 A2 e J. Med. Chem.

1991, 34, 1202), ma nessuno di essi ha la struttura di imidazo[l,2-α]chinossaline.

Parecchi derivati della imidazo[1,2-a]chinossalina sono stati descritti in letteratura: ad esempio, in U.S. Patent n. 5,182,386 vengono scoperti degli imidazochinossalinoni che interagiscono con i recettori centrali del GABA, mentre in WO 94/22865 dei composti analoghi (in particolare derivati dell'acido 4,5-diidro-4-oxoimidazo[1 ,2-a]chinossalin-2-carbossilico) sono descritti essere antagonisti degli aminoacidi eccitatori. In nessun caso tuttavia é stata evidenziata un'affinità di tali sostanze verso i recettori adenosinici.

Con la presente invenzione é stato sorprendentemente scoperto che un gruppo di imidazo[l,2-o]chinossalin-4-ammine sono potenti antagonisti dei recettori adenosinici, attivi in vì vo sul sistema nervoso centrale a dosi molto inferiori rispetto alla generalità dei composti attualmente in uso in terapia. I composti dell'invenzione potrebbero pertanto presentare una minor incidenza di effetti collaterali, particolarmente a livello periferico.

La presente invenzione si riferisce quindi ad un composto di formula (I):

(I)

in cui:

R1 é idrogeno o metile;

R2 é idrogeno, (C1-C6)alchile lineare o ramificato;

R3 é idrogeno, (C1-C8 )alchile lineare o ramificato eventualmente sostituito da OH, (C3-C8 )cicloalchile; oppure R2 ed R3 insieme formano

in cui Z é un legame diretto, oppure 0, NR6 dove R6 é (C1-C6)alchile lineare o ramificato;

m ed n possono essere uggali o diversi e sono 1, 2 o 3; R4 ed R5 possono essere uguali o diversi e sono idrogeno o alogeno scelto fra Cl, F, Br;

ed i suoi sali farmacologicamente accettabili.

Nella presente invenzione sono preferiti i composti di formula (I) in cui é idrogeno o metile, R2 é idrogeno, R3 é idrogeno, (C1-C6)alchile lineare o ramificato eventualmente sostituito da OH, (C5-C6)cicloalchile, R4 ed R5 possono essere uguali o diversi e sono idrogeno, cloro o fluoro.

Particolarmente preferito é il composto di formula (I) in cui R1 é metile, R2 é idrogeno, R3 é ciclopentile, R4 ed Rs sono entrambi idrogeno e cioè il composto 4-ciclopentilammino-l-metilimidazo[ 1,2- a]chinossalina. Come sali dei composti di formula (I) sono compresi i sali di addizione acida che possono essere preparati in si tu durante l'isolamento finale e la purificazione o per mezzo della reazione separata della base libera con l'opportuno acido organico od inorganico scelto, ad esempio, tra l'acido cloridrico, bromidrico, fosforico, metafosforico, nitrico, solforico, tartarico, acetico, citrico, malico, lattico, fumarico, benzoico, glicolico, gluconico, succinico e p-toluensolfonico. E' anche oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione dei composti di formula generale (I). Detto procedimento prevede la reazione della 2,3-diclorochinossalina di formula (II)

(II) in cui R4 ed R5 hanno i significati del composto di formula (I), con l'amminoacetaldeide dimetil acefale o con la propargilammina, ottenendo, rispettivamente, i composti di formula (III) e (IV)

(III) (IV)

i quali vengono successivamente sottoposti ad una reazione di ciclizzazione in ambiente acido, preferibilmente ad una temperatura compresa fra 50 e 120°C, per dare gli imidazo[l,2-α]chinossalin-4(5H)-oni di formula (V)

(V)

in cui R1 é idrogeno o metile a seconda se si é partiti dal composto (IH ) o dal composto (IV), rispettivamente, mentre R4 ed R5 hanno i significati precedentemente descritti.

La trasformazione dei composti di formula (V) nei composti dell'invenzione aventi formula (I) può avvenire seguendo due diverse sequenze sintetiche: nella prima, si pone a reagire il cloruro di formula (VI)

(VI)

in cui tutti i sostituenti hanno i significati già descritti, ottenuto mediante trattamento del composto di formula (V) con P0C13 o altro agente clorurante, con l'opportuna ammina HNR2R3, in cui R2 é idrogeno, (C1-C8)alchile lineare o ramificato; P.3 é idrogeno, (C1-C8)alchile lineare o ramificato eventualmente sostituito da idrossi, (C3-C8)cicloalchile; oppure R2 ed R3 sono uniti a formare

in cui Z é un legame diretto oppure 0, NR6 dove R6 é (C1-C6)alchile lineare o ramificato; m ed n possono essere uguali o diversi e sono 1, 2 o 3.

Alternativamente, il composto di formula (V) può essere convertito direttamente nei composti di formula (I) mediante reazione con un agente sililante quale esametildisilazano e l'opportuna ammina HNR2R3 in cui R2 e R3 hanno i significati del composto di formula (I), ad una temperatura compresa fra 80 e 180'C eventualmente in presenza di un catalizzatore quale ammonio solfato.

La preparazione dei composti di formula (I) in cui R2 ed R3 sono entrambi idrogeno può altresì avvenire mediante reazione del cloruro di formula (VI) con idrazina per dare il composto di formula (VII)

(VII)

in cui tutti i sostituenti hanno i significati precedentemente descritti, e successiva idrogenazione di questo mediante metodi convenzionali, quali ad esempio idrogeno e palladio su carbone, oppure Nickel Raney.

I composti preferiti della presente invenzione possono essere preparati seguendo il procedimento generale sopra descritto, passando attraverso la formazione del composto di formula (V). Tale composto é quindi convertito nei composti preferiti di·formula (I) con una delle due sequenze sintetiche sopra illustrate. Ad esempio, il composto particolarmente preferito di formula (I) della presente invenzione può essere preparato trattando la 2,3-diclorochinossalina (composto di formula (II) in cui R4 ed R5 sono entrambi idrogeno) con propargilammina per ottenere la 2-propargilammino-3-clorochinossalina (composto di formula (IV) in cui R4 ed R5 sono entrambi idrogeno), e facendo reagire questa in ambiente acido, ad esempio con acido solforico concentrato e ad una temperatura compresa fra 50 e 120°C, per dare 1<1 >l-metilimidazo[l,2-a]chinossalin-4 ( 5H)-one (composto di formula (V) in cui R1 é metile e R4 ed R5 sono entrambi idrogeno). Tale composto può essere infine convertito nella 4-ciclopentilammino-l-metilimidazo[ 1,2-er]chinossalina attraverso la formazione dell'intermedio 4-cloro-lmetilimidazo[1 ,2-σ]chinossalina (composto di formula (VI) in cui R1 é metile e R4 ed R5 sono entrambi idrogeno) per clorurazione con uno dei noti agenti cloruranti ad una temperatura compresa fra 50 e 150°C, seguita dalla reazione di quest’ultimo con ciclopentilammina , o alternativamente per reazione dell '1-metilimidazoCl,2-c]chinossalin-4( 5H)-one con ciclopentilammina in esametildisilazano o altro agente sililante ad una temperatura compresa fra 80 e 180"C, eventualmente in presenza di un catalizzatore quale ammonio solfato.

La preparazione dei composti di formula (II), quando non commercialmente disponibili, può essere realizzata con metodi quale quello indicato dappresso. Più specificamente, la fenilendiammina (VIII) viene messa a reagire con dialchil ossalato per dare la 2,3-diidrossichinossalina (IX), che viene quindi sottoposta a reazione di clorurazione con uno degli usuali agenti cloruranti come ad esempio P0C13, ottenendo i composti (II)·

(II)

(VIII) (IX)

Come viene illustrato in seguito negli Esempi da 28 a 30/ i composti di formula (I) della presente invenzione sono antagonisti dei recettori adenosinici, risultano attivi sul sistema nervoso centrale e possono pertanto essere impiegati vantaggiosamente come principi attivi per la preparazione di medicamenti utili in terapia per il trattamento di vari disturbi psichiatrici del sistema nervoso centrale quali le sindromi depressive di varia eziologia e sintomatologia e i disturbi dell'umore in genere, bulimia nervosa, disturbi del sonno, sindromi ossessivo-compulsive, fobie, attacchi di panico. Altre indicazioni sono le malattie neurologiche come la demenza presenile e senile, la malattia di Alzheimer, le demenze multiinfartuali, le encefalopatie di origine tossica o traumatica, la malattia di Parkinson, i deficit post-neurologici, la depressione respiratoria, il danno cerebrale neonatale, Oltre ad essere impiegati come farmaci attivi nel sistema nervoso centrale, i composti della presente invenzione ed i loro sali potrebbero essere usati per il trattamento di malattie a carico del sistema renale quale l'insufficienza renale acuta o a carico del sistema cardiocircolatorio.

Per tutti gli usi terapeutici sopra elencati i composti della presente invenzione possono essere somministrati oralmente, per via transdermica o per via transmucosale , parenteralmente o per via rettale in formulazioni che li contengono quali principi attivi ad un dosaggio terapeuticamente efficace con eccipienti farmaceutici convenzionali non tossici. Il termine parenterale qui usato comprende iniezioni sottocutanee, endovenose, intramuscolari ed intracerebroventricolari. Se i composti della presente invenzione si presentano in forma di composizione farmaceutica, come avviene in una attuazione preferita dell'invenzione, la precisa formulazione impiegata dipenderà naturalmente dalla via di somministrazione scelta.

Le composizioni farmaceutiche adatte per la somministrazione orale possono essere per esempio compresse, sospensioni acquose o oleose, polveri o granuli dispersibili, capsule dure o molli, sciroppi o elisir. Le composizioni per l'uso orale possono contenere uno o più agenti dolcificanti, coloranti, aromatizzanti e preservanti adatti a rendere la composizione farmaceutica elegante e palatabile.

Le formulazioni per l'uso orale comprendono compresse nelle quali il principio attivo é miscelato con eccipienti non tossici, farmaceuticamente accettabili. Tali eccipienti possono essere diluenti inerti, quali calcio carbonato, sodio carbonato, lattosio, calcio fosfato o sodio fosfato; agenti granulanti o disgreganti, quali amido di grano o acido alginico; agenti leganti quali amido o gelatine; agenti lubrificanti quali magnesio stearato, acido stearico o talco.

Le compresse possono essere non rivestite o rivestite con le tecniche convenzionali per un esperto dell'arte, per ritardare la disintegrazione e l'assorbimento nel tratto gastrointestinale al fine di avere un'azione ritardata e protratta nel tempo.

Le sospensioni acquose generalmente contengono i principi attivi in miscela con gli eccipienti appropriati. Gli eccipienti possono essere agenti sospendenti, quali sodio carbossimetilcellulosa, metil cellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, sodio alginato, polivinilpirrolidone ; agenti disperdenti e bagnanti. Possono inoltre contenere uno o più preservanti, quali p-idrossibenzoato di etile o n-propile; uno o più agenti aromatizzanti; uno o più agenti dolcificanti. Le sospensioni oleose possono essere formulate sospendendo il principio attivo in un olio vegetale o minerale; possono contenere agenti dolcificanti e aromatizzanti per rendere la preparazione palatabile. Le polveri e i granuli dispersibili adatti alla preparazione di una sospensione acquosa per aggiunta di acqua contengono il principio attivo in una miscela con l'agente disperdente o bagnante, un agente sospendente e uno o più agenti preservanti.

Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono anche essere in forma di emulsione acqua/olio. La fase oleosa può essere costituita da un olio vegetale o minerale. Gli agenti emulsionanti possono essere gomme naturali quali quella di acacia, o fosfatidi naturali, ad esempio lecitine o esteri di acidi grassi naturali o sintetici. Gli sciroppi e gli elisir possono essere formulati con agenti dolcificanti, ad esempio glicerolo, sorbitolo o saccarosio .

Le composizioni farmaceutiche possono essere sotto forma di sospensioni inettabili sterili acquose o oleose. Le sospensioni possono essere formulate con le tecniche note usando agenti disperdenti o bagnanti e agenti sospendenti noti. Le preparazioni sterili iniettabili possono essere soluzioni o sospensioni sterili iniettabili in un solvente o diluente non tossico adatto all'uso parenterale.

I composti della presente invenzione possono essere anche somministrati rettalmente in forma di supposte. Queste composizioni possono essere preparate mescolando il principio attivo con un adatto eccipiente non irritante che é solido a temperatura ambiente ma liquido alla temperatura rettale, fondendo quindi nel retto per rilasciare il farmaco. Sono adatti a questo fine i polietilenglicoli ed il burro di cacao.

La quantità terapeuticamente o profilatticamente efficace dì un composto della presente invenzione dipenderà da un numero di fattori fra cui, per esempio, l'età e il peso del paziente, la severità della specifica malattia che richiede il trattamento, la via di somministrazione. Tuttavia, una quantità efficace del composto della presente invenzione per il trattamento delle sindromi depressive o della demenza senile sarà generalmente compresa nell'intervallo 0.005-20 mg/kg di peso corporeo al giorno, più spesso nell'intervallo 0.05-2 mg/kg al giorno.

Per meglio illustrare la presente invenzione, si riportano i seguenti esempi che non sono in alcun modo limitativi della stessa.

Esemoio 1

(a) Una miscela di 5.0 g di 2,3-diclorochinossalina e 5.5 mi di amminoacetaldeide dimetilacetale in 75 mi di etanolo viene posta a riflusso per 4 h. Dopo concentrazione sotto vuoto, la miscela risultante viene addizionata di acqua ed estratta con etile acetato. Gli estratti organici vengono quindi lavati con NaCl saturo, seccati ed evaporati. Il residuo viene infine cromatografato su Si02 (eluente: CH2C12) ottenendo 5.0 g di 2-cloro-3-(2,2-dimetossietilammino)chinossalina (IR (KBr): 3347, 2936, 1580, 1523, 1129 cnr1). 4.5 g di tale prodotto vengono quindi trattati con 20 mi di HBr 48% e la miscela viene posta a riflusso per 4 h. Dopo raffreddamento la miscela viene neutralizzata con NaOH acquosa e il precipitato risultante viene filtrato sotto vuoto e seccato, per ottenere 3.2 g di imidazo[l,2-c]chinossalin-4 (5H)-one (p.f.>300°C).

(b) Una miscela di 0.47 g di imidazo[1,2-a]chinossalin-4(5H)-one e 0.42 mi di N, N-dimetilanilina in 5.6 mi di fosforo ossicloruro viene posta a riflusso per 2 h. Dopo evaporazione sotto vuoto della miscela risultante, il residuo viene ripreso con cloroformio e lavato più volte con acqua, poi con NaCl saturo, quindi seccato ed evaporato, ottenendo, dopo cristallizzazione da nesano/cloroformio , 0.29 g di 4-cloroimidazo-[1,2-α]chinossalina (IR (KEr): 1456, 755 cm<-1>).

(c) Una miscela di 0.25 g di 4-cloroimidazo[l,2-oOchinossalina e 0.5 mi di idrazina idrata in 1.5 mi di etanolo viene posta a riflusso per 2 h. Dopo raffreddamento della miscela, il precipitato risultante viene filtrato sotto vuoto, lavato e seccato, ottenendo 0.22 g di 4-idrazinoimidazo[l ,2-a]chinossalina (IR {KBr): 3308, 3237, 1570 cm-<1>).

(d) Una miscela di 0.17 g di di 4-idrazinoimidazo[l,2-cr]chinossalina e 3.4 mi di Nickel Ranev in 20 mi di acqua viene posta a riflusso per 1.5 h. Dopo raffreddamento, la miscela viene filtrata su Celite, lavando con cloroformio metanolico. Il filtrato viene concentrato sotto vuoto ed estratto con etile acetato. Gli estratti organici vengono quindi lavati con NaCl saturo, seccati ed evaporati, ottenendo 0.17 g di imidazo[l,2-H]chinossalin-4-animina. P.f. (DSC) =

Esempio 2

(a) Una miscela di 10 g di 2,3-diclorochinossalina, 4.5 mi di propargilammina, 10.5 mi di trietilammina in 50 mi di etanolo viene posta a riflusso per 4 h. Dopo evaporazione sotto vuoto della miscela risultante, il residuo viene cromatografato su SiO, (eluente: CH2C12) ottenendo 7.0 g di 2-cloro-3-(propargilammino)chinossalina (IR (KBr): 3441, 3282, 1518 cm<-1>). Tale prodotto viene quindi addizionato di 10 mi di acido solforico concentrato e la miscela risultante viene posta a 90‘C sotto agitazione per 1 h. Dopo raffreddamento e cauta neutralizzazione con NaOH acquosa, il precipitato risultante viene filtrato sotto vuoto, lavato, seccato, decolorato e cristallizzato da dimetilformammide, ottenendo 2.4 g di 1-metilimidazo[l,2-a]chìnossalin-4(5H)-one (p.f.>300°C). (b) La clorurazione dell 'l-metilimidazo[l,2-H]chinossalin-4( 5H)-one con P0C13 viene eseguita seguendo una procedura del tutto analoga a quella riportata nell’esempio 1(b), ottenendo la 4-cloro-lmetilimidazo[1,2-o]chinossalina (IR (KBr): I486, 754 cm<-1>).

(c) La reazione della 4-cloro-l-metilimidazo[ 1, 2~ o]chinossalina con idrazina idrata viene eseguita seguendo una procedura del tutto analoga a quella riportata nell'esempio 1(c), ottenendo la 4-idrazino-lmetilimidazoCl,2-a]chinossalina (IR (KBr): 3298, 3250, 1564 cm<-1>).

(d) L’idrogenazione della 4-idrazino-lmetilimidazo[l,2-a3chinossalina con Nickel Raney viene eseguita seguendo una procedura del tutto analoga a quella riportata nell'esempio 1(d), ottenendo la 1-

Esempio 3

Una miscela di 2.8 g di 4-cloroimidazo[l ,2-a]chinossalina (esempio 1) e 9.8 mi di dietilammina in 40 ml di etanolo viene posta a riflusso per 4 h. Dopo evaporazione del solvente il residuo viene ripreso in cloroformio e lavato con acqua e NaCl saturo, poi seccato ed evaporato, ottenendo 2.2 g di prodotto grezzo che viene quindi cromatografato su SiO, (eluente: CH2C12) : dopo cristallizzazione da n-esano si ottengono 1.3 g di 4-dietilamminoimidazo[l ,2-

Esempio 4

Per reazione della 4-cloroimidazo[l,2-c]chinossalina (esempio 1) con isopropilammina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la 4-isopropilamminoìmìdazo[l,2-o]chinossalina. P.f. (DSC)

Esempio 5

Per reazione della 4-cloro-l-metilimidazo[1,2a]chinossalina (esempio 2) con 1-etilpropilammina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la 4-(l-etilpropilammino)-lmetilimidazo[l ,2-cr]chinossalina. P.f. (DSC) = 75.9‘C

Esempio 6

Per reazione della 4-cloroimidazo[l,2-o]chinossalina (esempio 1) con etanolammina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la 4-(2-idrossietilammino )imidazo[l,2-a]chinossalina. P.f.

Esempio 7

Per reazione della 4-cloro-l-metilimidazo[1,2-a]chinossalina (esempio 2) con etanolammina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la 4-(2-idrossietilammino)-lmetilimidazo[l,2-o]chinossalina. P.f. (DSC) = 173.4°C

Esempio 8

Per reazione della 4-cloroimidazo[l ,2-o]chinossalina (esempio 1) con ciclopentilammina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la 4-ciclopentilamminoimidazo[l ,2-o]chinossalina. P.f. (DSC) = 114.3°C (onset); IR (KBr ) :

Esempio 9

Una miscela di 3.5 g di l-metilimidazo[l,2-a]chinossalin-4(5ff)-one (esempio 2), 13 mi di esametildisilazano, 0.5 g di ammonio solfato e 8.7 mi di ciclopentilammina vengono posti a 120°C sotto agitazione in un apparato di Dean-Stark per 24 h. Dopo concentrazione della miscela risultante sotto vuoto, il residuo viene addizionato di acqua ed estratto con etile acetato. Gli estratti organici vengono poi lavati con acqua e NaCl saturo, seccati ed evaporati, ottenendo 1.5 g di prodotto grezzo, che viene quindi cromatograf ato su Si02 (eluente: CH2Cl2/AcOEt 97:3). Per cristallizzazione da etile acetato si ottiene la 4-ciclopentilammino-l-metilimidazo[l ,2-a]chinossalina.

Esempio 10

Per reazione della 4-cloroimidazo [1,2-cr] chinossalina (esempio 1) con cicloesilammina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la 4-cicloesilamminoimidazo[l,2-fl]chinossalina. P.f. (DSC)

Esempio 11

Per reazione dell'1-metilimidazo [1,2-a] chinossalin-4(5tf)-one (esempio 2) con cicloesilammina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 9 si ottiene la 4-cicloesilammino-l-metilimidazo[l,2-a]chinossalina. P.f. (DSC) = 126.5°C (onset); IR {KBr):

Esempio 12

Per reazione della 4-cloroimidazo[l,2-σ] chinossalina (esempio 1) con piperidina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la 4-{l-piperidinil)imidazo[l,2-α]chinossalina. P.f. (DSC)

Esempio 13

Per reazione della 4-cloro-l-metilimidazo[1 ,2-α]chinossalina (esempio 2) con piperidina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la l-metil-4-piperidinilimidazo[l,2-

Esempio 14

Per reazione della 4-cloroimidazo[l,2-d3chinossalina (esempio 1) con morfolina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la 4-(4-morfolinil)imidazo[l,2-α]chinossalina. P.f. (DSC)

Esempio 15

Per reazione della 4-cloroimidazo[1 ,2-o]chinossalina (esempio 1) con JV-metilpiperazina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la 4—(JV'-metilpiperazinil)imidazo[l,2-ajchinossalina, che viene quindi convertita in bicloridrato per trattamento con HC1 etanolico. P.f.

Esempio 16

Per reazione della 4-cloro-l-metilimidazo [1,2-alchinossalina (esempio 2) con TV-metilpiperazina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la l-metil-4-( Ν' -metilpiperazinil)imidazo[l,2-c]chinossalina. P.f. (DSC)

6 .81 , N 24.89%; trov . C 68.37 , H 7 . 15 , N 25 .05% .

Esempio 17

Per reazione della 2,3,6-triclorochinossalina con amminoacetaldeide dimetil acefale, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 1 si ottiene 1'8-cloroimidazo[1 ,2-c]chinossalin-4(5#)-one (p.f.>300°C). Ponendo a reagire questo prodotto con 1-etilpropilammina secondo la metodica descritta nellSesempio 9, si ottiene la 8-cloro-4-( 1-etilpropilamminojimidazori^-fllchinossalina. P.f. (DSC)

Esempio 18

Per reazione dell ’8-cloroimidazo[l,2-alchinossalin-4(5AT)-one (esempio 17) con POCl3, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 1 si ottiene la 4,8-dicloroimidazo[l,2-aJchinossalina che, posta successivamente a reagire con ciclopentilammina secondo la metodica descritta nell'esempio 3, da' luogo alla formazione della 4-ciclopentilammino-8-cloroimidazo[1,2-a]chinossalina. P.f. (DSC) = 140.1°C

Esempio 19

Per reazione della 4,8-dicloroimidazo[l,2-o]chinossalina (esempio 18) con cicloesilammina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la 4-cicloesilammino-8-cloroimidazo[l ,2-a]chinossalina. P.f. (DSC) = 126.7°C

Esempio 20

Per reazione della 2,3,6-triclorochinossalina con propargilammina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 2 si ottiene l'8-cloro-lmetilimidazo[l,2-a]chinossalin-4( 5H)-one (p.f.>300°C) e, successivamente, la 4,8-dicloro-l-metilimidazo[l,2α]chinossalina. Ponendo a reagire questo prodotto con ciclopentilammina secondo la metodica descritta nell'esempio 3, si ottiene la 4-ciclopentilammino-8-cloro-l-metilimidazo[l,2-a]chinossalina. P.f. (DSC) =

Esempio 21

Per reazione della 4,8-dicloro-l-metilimidazo[l ,2-c]chinossalina (esempio 20) con cicloesilammina , seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la 4-cicloesilammino-8-clorol-metilimidazo[l,2-a]chinossalina. P.f. (DSC) = 130.4°C R

r 1 6 :

,

Esempio 22

Per reazione della 2,3,6,7-tetraclorochinossalina con amminoacetaldeide dimetil acetale, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 1 si ottiene il 7,8-dicloroimidazo[1,2-o]chinossalin-4(5 H) -one (p.f.>300°C) e, successivamente, la 4,7,8-tricloroimidazo [1,2-α]chinossalina. Ponendo a reagire questo prodotto con ciclopentilammina secondo la metodica descritta nell'esempio 3, si ottiene la 4-ciclopentilammino-7 ,8-dicloroimidazo[1,2-

Esempio 23

Per reazione della 4,7,8-tricloroimidazo[1,2-α]chinossalina (esempio 22) con cicloesilammina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 3 si ottiene la 4-cicloesilammino-7,8-dicloroimidazo[l,2-a]chinossalina. P.f. (DSC) = 162.3°C

Esempio 24

Per reazione della 2,3,6,7-tetraclorochinossalina con propargilammina, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 2 si ottiene il 7,8-dicloro-lmetilimidazo[l,2-a3chinossalin-4( 5tf)-one (p.f.>300°C) e, successivamente, la l-metil-4,7,8-tricloroimidazo[1,2-{7]chinossalina. Ponendo a reagire questo prodotto con ciclopentilammina secondo la metodica descritta nell'esempio 3, si ottiene la 4-ciclopentilammino-7,8-dicloro-l-metilimidazo[l ,2-

Esempio 25

Per reazione della 2,3-dicloro-6-fluorochinossalina con amminoacetaldeide dimetil acetale, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 1 si ottiene 1 '8-fluoroimidazo[1,2-c]chinossalin-4(5H)-one (p.f.>300*C) e, successivamente, la 4-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-o]chinossalina . Ponendo a reagire questo prodotto con ciclopentilammina secondo la metodica descritta nell'esempio 3, si ottiene la 4-ciclopentilammino-8-fluoroimidazo-[1,2σ]chinossalina .

Esempio 26

Per reazione della 4-cloro-8-fluoroimidazo[ 1,2-pjchinossalina (esempio 25) con cicloesilammina, seguendo una procedura simile a quella descritta n°°l'esempio 3 si ottiene la 4-cicloesilammino-8-fluoroimidazo[1,2-a]chinossalina. P.f. (DSC) = 157 . 6 °C

Esempio 27

Per reazione della 2,3-dicloro-6,7-difluorochinossalina con amminoacetaldeide dimetil acetale, seguendo una procedura simile a quella descritta nell'esempio 1 si ottiene il 7,8-difluoroimidazo[l,2-a]chinossalin-4( hH) -one (p.f.>300°C) e, successivamente, la 4-cloro-7,8-dif luoroimidazo[1,2-a]chinossalina. Ponendo a reagire questo prodotto con ciclopentilammina secondo la metodica descritta nell'esempio 3, si ottiene la 4-ciclopentilammino-7,8-difluoroimidazo[1,2-

Esempio 28

Binding sui recettori-adenosinici

Il binding sui recettori A1 é stato eseguito secondo la metodica descritta in Naunyn-Schmied . Arch . Pharmacol.

1987. 336, 204 su preparazioni · di membrane sinaptosomiali da cervello di ratto incubando 200 pg di proteine di membrana per 1 h a 25<e>C con la sostanza da

Il binding sui recettori è stato eseguito secondo la metodica descritta in FASEB J. 1989, 3, A1047 su preparazioni di membrane striatali di ratto incubando 200 μg di proteine di membrana per 1 h a 25°C con la sostanza da saggiare, [<3>H]-CGS21680 5 nM e CPA 50 nM. Il binding non specifico é stato determinato con CPA 100 nM.

Le incubazioni sono state bloccate con filtrazione mediante cell-harvester e ad avvenuta separazione del legato e del libero é stato valutato il contenuto di radioattività mediante scintillazione liquida. Le curve dose-inibizione sono state ottenute saggiando lo spiazzamento recettoriale ad almeno dieci diverse concentrazioni della sostanza in esame (tutti i saggi sono stati eseguiti in triplicato). Le sostanze testate sono state sciolte in dimetilsolfossido e diluite in tampone Tris.HCl 50 mM pH = 7.4. I valori di IC50 sono stati determinati con curve di regressione non lineare e trasformati in valori di Ki in accordo con l'equazione di Cheng-Prusoff.

La Tabella I mostra i risultati ottenuti con i composti degli Esempi 5, 9, 13 , 16 , 22 e 25 dell'invenzione.

TABELLA 1: Affinità con i recettori adenosinici

Esempio 29

Forced swim test

Si é eseguito il test descritto da R.D.Porsolt et al . in Arch . Int. Pharmacodyn. Ther . 1977, 229, 327, che é ampiamente usato come modello animale per lo studio dell'attività antidepressiva di nuovi farmaci. Sono stati usati topi albini CD 1 di sesso maschile e del peso di 25-35 g.

Un'ora prima dell'immersione in acqua, all'animale viene somministrato il composto in esame per via intraperitoneale (i.p.); agli animali di controllo viene somministrato il veicolo. La durata della permanenza in acqua è di 6': dal 2" al 6° minuto viene misurato il tempo in cui l'animale rimane immobile. La Tabella II mostra i risultati ottenuti con i composti degli Esempi 9, 13, 16, 18 e 21 dell'invenzione, espressi come variazione percentuale della durata dell'immobilità degli animali trattati rispetto al gruppo di controllo. Come sostanza di riferimento é stato impiegato l'antidepressivo triciclico desipramina.

TABELLA II: Forced swim test

(***) p<0.001; (**) p<0.01; (*) p<0.05.

Esempio 30

Tail suspension test

Si é eseguito il test descritto da L.Steru, et al . in Psychopharmacoloay 1985, 85, 367, anch'esso ampiamente usato come modello animale per lo screening dell'attività antidepressiva.

Sono stati usati topi albini CD 1 di sesso maschile e del peso di 25-35 g.

Mezz'ora prima del test, all'animale viene somministrato il composto in esame per via i -P· ; agli animali di controllo viene somministrato il veicolo. Il topo viene sospeso da una sbarra orizzontale posta a circa 40 cm dal piano d'appoggio mediante nastro adesivo applicato all'estremità della coda e fissato ad un gancio. Viene registrata la durata dell'immobilità per un periodo di 6'.

La Tabella III mostra i risultati ottenuti con il composto dell'Esempio 9 dell'invenzione, espressi come variazione percentuale della durata dell'immobilità degli animali trattati rispetto al gruppo di controllo. Come sostanza di riferimento é stato impiegato l’antidepressivo triciclico desipramina.

TABELLA III: Tail susoension test

(***) p<0.001; (**) p<0.01; (*) p<0.05.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Un composto di formula (I) (I) in cui : R1 é idrogeno o metile; R2 é idrogeno, (C1-C6 )aìchile lineare o ramificato; R3 é idrogeno, (C1-C8 )alchile lineare o ramificato eventualmente sostituito da OH, (C3-C8 )cicloalchile; oppure R2 ed R3 insieme formano in cui 2 é un legame diretto, oppure 0, NR6 dove R6 é (C1-C6)alchile lineare o ramificato; m ed n possono essere uguali o diversi e sono 1, 2 o 3; R4 ed R5 possono essere uguali o diversi e sono idrogeno o alogeno scelto fra Cl, F, Br; ed i suoi sali farmaceuticamente accettabili.
2. Un composto secondo la Rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che R1 é idrogeno o metile, R2 é idrogeno, R3 é idrogeno, (C1-C8)alchile lineare o ramificato eventualmente sostituito da OH, (C5C6 )cicloalchile, R4 ed R5 , uguali o diversi, sono idrogeno, cloro o fluoro.
3. Un composto secondo le Rivendicazioni 1 e 2 caratterizzato dal fatto che R1 é metile, R2 é idrogeno, R3 é ciclopentile, R4 ed R5 sono entrambi idrogeno.
4. Un procedimento per la preparazione dei composti di formula (I) secondo le Rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che un composto di formula (II) (II) in cui R4 ed R5 sono come definiti nella rivendicazione 1, viene posto a reagire con l'amminoacetaldeide dimetil acetale o con la propargilammina, per ottenere, rispettivamente, i composti di formula (III) e (IV) (II ) (IV) in cui R4 ed R5 sono come definiti nella rivendicazione 1, i quali vengono successivamente ciclizzati in ambiente acido per dare il composto di formula (V) (V) in cui é idrogeno o metile, R4 ed R5 sono come definiti nella rivendicazione 1; il composto (V) viene quindi posto a reagire con un agente clorurante quale P0C13 per dare il composto di formula (VI) (VI) in cui tutti i sostituenti hanno i significati sopra descritti, il quale viene successivamente posto a reagire con l'ammina HNR,R3, in cui R, ed R3 sono come definiti nella rivendicazione 1; oppure il composto (V), preparato come sopra descritto, viene posto a reagire con un agente sililante quale esametildisilazano e l'ammina HNR2R3, in cui R, ed R3 sono come definiti nella rivendicazione 1, ad una temperatura compresa fra 80 e 180°C; oppure per la preparazione dei composti di formula (I) in cui R2 ed R3 sono entrambi idrogeno, il composto (VI), preparato come sopra descritto, viene posto a reagire con idrazina per dare il composto di formula (VII) (VII) in cui R1, R4 ed R5 sono come definiti nella rivendicazione 1, il quale viene successivamente idrogenato mediante metodi convenzionali.
5. Composizioni farmaceutiche caratterizzate dal fatto di contenere almeno un composto secondo la Rivendicazione 1 quale principio attivo in un dosaggio efficace insieme a uno o più eccipienti convenzionali non tossici.
6. Uso dei composti secondo la Rivendicazione 1 come antagonisti dell'adenosina.
7. Uso di composti secondo la Rivendicazione 1, per la preparazione di un medicamento per il trattamento di disturbi psichiatrici.
8. Uso di composti secondo la Rivendicazione 1, per la preparazione di un medicamento per il trattamento di disturbi neurologici del sistema nervoso centrale.