ITMI20101878A1 - Procedimento per la preparazione di erlotinib - Google Patents

Procedimento per la preparazione di erlotinib Download PDF

Info

Publication number
ITMI20101878A1
ITMI20101878A1 IT001878A ITMI20101878A ITMI20101878A1 IT MI20101878 A1 ITMI20101878 A1 IT MI20101878A1 IT 001878 A IT001878 A IT 001878A IT MI20101878 A ITMI20101878 A IT MI20101878A IT MI20101878 A1 ITMI20101878 A1 IT MI20101878A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
formula
process according
erlotinib
methyl
reaction
Prior art date
Application number
IT001878A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Caporale
Andrea Castellin
Lucchi Ottorino De
Original Assignee
F I S Fabbrica Italiana Sint P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43629575&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ITMI20101878(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F I S Fabbrica Italiana Sint P A filed Critical F I S Fabbrica Italiana Sint P A
Priority to ITMI2010A001878A priority Critical patent/IT1402029B1/it
Priority to IT000464A priority patent/ITMI20110464A1/it
Priority to EP11184698.6A priority patent/EP2433931B2/en
Priority to US13/272,888 priority patent/US8609841B2/en
Publication of ITMI20101878A1 publication Critical patent/ITMI20101878A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1402029B1 publication Critical patent/IT1402029B1/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Paper (AREA)

Description

Titolo: PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ERLOTINIB. Descrizione
Campo della tecnica dell’invenzione
Forma oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione del principio attivo farmaceutico denominato Erlotinib.
Stato dell’arte
L’Erlotinib cloridrato à ̈ il principio attivo farmaceutico alla base del TARCEVA, un farmaco molto efficace e largamente impiegato per il trattamento del cancro polmonare. L’Erlotinib cloridrato agisce infatti come inibitore di EGFR TK.
L’Erlotinib cloridrato, di formula (I) e CAS Registry Number 183319-69-9, à ̈ un chinazolina-derivato avente nome chimico N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metossietossi)-4-chinazolinammina cloridrato, formula molecolare C22H23N3O4.HCl, peso molecolare 429.89 e pKa di 5,42 a 25°C.
H N
O O N HCl
O
O N (I)
L’Erlotinib cloridrato impiegato per la preparazione della specialità medicinale à ̈ un solido cristallino anidro bianco-giallino, non igroscopico, avente forma cristallina A la quale tra le varie forme polimorfe conosciute A, B, E ed L à ̈ quella termodinamicamente più stabile.
Il primo procedimento noto per la preparazione dell’Erlotinib à ̈ descritto nell’esempio 20 della domanda internazionale pubblicata WO 96/30347 e descritto secondo il seguente schema:
Cl H N
O O N O O N<O>H2N
O N O
O N
<( III ) ( IV-a )>( I )
in cui la 3-etinilanilina di formula (IV-a) Ã ̈ fatta reagire con la 4-Cloro-6,7-bis(2-metossietossi)chinazolina di formula (III) in isopropanolo in presenza di piridina a fornire Erlotinib di formula (I) il quale, dopo purificazione su colonna cromatografica, in un successivo passaggio viene ottenuto in forma salificata con resa molare del 71%.
Al fine di evitare la purificazione cromatografica, un procedimento basato su una reazione di coupling più pulita à ̈ stato descritto in EP 1 044 969 B1 negli esempi 1, 2 e 3. L’esempio 1 à ̈ qui schematizzato:
Cl H N
O O N O O N<O>H2N H O O N O
O N HCl
H O
( III )( IV )( II )
in cui il 4-(3-Amminofenil)-2-metil-3-butin-2-olo di formula (IV) à ̈ fatto reagire con la 4-Cloro-6,7-bis(2-metossietossi)chinazolina di formula (III) in acetonitrile a riflusso a fornire l’intermedio 3-butin-2-ol, 4-[3-[[6,7-bis(2-metossietossi)-4-chinazolinil]ammino]fenil]-2-metil, cloridrato (1:1) di formula (II) con resa molare del 100%.
Nell’esempio 2, qui schematizzato,
H N H N
O O O N O
H O O N
O O N<HCl>O
O N
( II ) ( I )
il 3-Butin-2-ol, 4-[3-[[6,7-bis(2-metossietossi)-4-chinazolinil]ammino]fenil]-2-metil, cloridrato (1:1) di formula (II) à ̈ trattato con soda in acqua ed etile acetato, rimuovendo la protezione della funzione acetilenica con liberazione di acetone e fornendo l’Erlotinib di formula (I) con resa molare dell’86%. Nell’Esempio 3 si descrive l’ottenimento dell’Erlotinib cloridrato e la purificazione mediante cristallizzazione da 1-butanolo.
Rispetto al primo procedimento descritto questa via sintetica presenta il vantaggio che la protezione della funzione acetilenica porta a reazioni di coupling con l’intermedio di formula (III) con meno sottoprodotti.
L’intermedio 4-(3-amminofenil)-2-metil-3-butin-2-olo di formula (IV) gioca quindi un ruolo chiave nella sintesi dell’Erlotinib.
I principali procedimenti ad oggi noti per la preparazione dell’intermedio 4-(3-amminofenil)-2-metil-3-butin-2-olo di formula (IV) sono descritti da Bleicher Leo et al. in Synlett (1995), (11), 1115-1116 e da Walter Cabri et al. nel brevetto US 5,902,902. Entrambi detti riferimenti prevedono la sintesi dell’intermedio di formula (IV) mediate il seguente schema:
<H2 N X>+ H2N
OH
H O
( IV )
in cui l’aloanilina à ̈ fatta reagire con il 2-metil-3-butinolo, un acetilene monosostituito, in presenza di un sistema catalitico a base di Palladio/trifenilfosfina e ioduro o cloruro rameoso. In US 5,902,902 il sistema catalitico à ̈ a base di Pd(II) mentre nel riferimento di letteratura si impiega Pd(0) su carbone, ma entrambi prevedono l’essenziale presenza del rame.
Il principale inconveniente rappresentato da queste procedure à ̈ quindi la presenza nei reflui di rame, il quale, essendo un metallo tossico, ne rende difficoltoso lo smaltimento.
Infine, nell’Esempio 4 della domanda internazionale pubblicata WO 01/34574 A1 viene descritta la conversione qui schematizzata:
H2N H2N
H O
( IV ) ( IV-a )
in cui il 4-(3-Amminofenil)-2-metil-3-butin-2-olo di formula (IV) viene convertito in 3-etinilanilina di formula (IV-a) mediante trattamento con soda in toluene. Questa conversione consente di considerare interessante l’intermedio 4-(3-Amminofenil)-2-metil-3-butin-2-olo di formula (IV) per la sintesi dell’Erlotinib anche impiegando il metodo di sintesi descritto in WO 96/30347.
Sommario dell’invenzione
Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ quindi quello di mettere a disposizione un procedimento alternativo per la preparazione dell’Erlotinib, attraverso l’intermedio 4-(3-amminofenil)-2-metil-3-butin-2-olo di formula (IV), ovviando alla necessità di impiegare metalli tossici nella sintesi con riferimento alla tecnica nota.
Tale problema viene risolto da un procedimento di sintesi di Erlotinib come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo secondo l’invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di Erlotinib di formula (I) o di un suo sale:
H N
O
O N
O
O N
(I)
mediante il seguente procedimento, che comprende i seguenti passaggi:
(a) Reazione della anilina 3-sostituita di formula (V-a) dove X à ̈ scelto dal gruppo consistente in I, Br, Cl, OTs, SO2Cl con l’acido 4-idrossi-4-metil-2-pentinoico di formula (V) secondo il seguente schema:
H2N XHOOC
H2N
OH
H O
(V-a) (V) (IV)
a dare il 4-(3-amminofenil)-2-metil-3-butin-2-olo di formula (IV);
(b) Reazione dell’intermedio (IV) con la 4-cloro-6,7-bis(2-metossietossi)chinazolina di formula (III) a dare il 3-Butin-2-ol, 4-[3-[[6,7-bis(2-metossietossi)-4-chinazolinil]ammino]fenil]-2-metil, cloridrato (1:1) di formula (II) secondo il seguente schema:
Cl H N
O O N O O N<O>H2N H O
O N O
O N HCl
H O
( III )( IV )( II )
(c) Conversione dell’intermedio (II) ad Erlotinib di formula (I) secondo il seguente schema.
H N H N O
O N O
H O O N O O N HCl O
O N
( II ) ( I )
L’Erlotinib così ottenuto può essere convenientemente convertito in Erlotinib cloridrato con le tecniche di arte nota.
E’ stato sorprendentemente trovato che la reazione della anilina 3-sostituita con un derivato disostituito dell’acetilene quale l’acido 4-idrossi-4-metil-2-pentinoico di formula (V), può avvenire grazie alla presenza di un sistema catalitico costituito da Palladio (II)/ Legante fosfinico.
Tale nuova reazione non necessita l’impiego di Rame nel sistema catalitico e prevede la contemporanea decarbossilazione all’inserzione dell’alchinile nel ciclo aromatico.
La reazione bilanciata viene qui riportata:
Pd (II) / Fosfina
H2N XHOOC
H<+ CO>2 2N+<HX>
OH
X = I, Br, Cl, OTf, SO2Cl
(V )( IV ) H O
L’anilina 3-sostituita di partenza ha un sostituente in posizione 3 scelto nel gruppo consistente di Iodio, Bromo, Cloro, O-Tf (triflil(trifluorometansulfonil)) e SO2Cl (cloro solfonile).
Tale reazione à ̈ catalizzata da un sistema catalitico comprendente Palladio(II) sottoforma di sale e un legante fosfinico.
Il palladio può essere convenientemente impiegato come Pd(II) acetato oppure come trifluoroacetato. La quantità di palladio impiegata può variare tra 1 e 10% molare rispetto all’anilina 3-sostituita. Risultati migliori si ottengono quando il palladio à ̈ oltre 5% molare, mentre la conversione à ̈ minore quando si impiegano quantità inferiori al 5% molare. Il legante fosfinico può essere convenientemente scelto tra XPhos (2-Dicicloesilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenil, RN 564483-18-7), SPhos (2-Dicicloesilfosfino-2',6'-dimetossibifenil, RN 657408-07-6) ed in generale tra i leganti fosfinici di tipo bifenilici molti dei quali sono ampiamente disponibili in commercio.
La reazione à ̈ favorita dalla presenza di tetrabutilammonio fluoruro (TBAF) in quantità fino a 5 equivalenti, preferibilmente circa 3.0 equivalenti molari rispetto all’anilina 3-sostituita. La reazione può essere condotta in un solvente, preferibilmente di tipo etereo, più preferibilmente in THF.
La reazione può essere condotta tra 60° e 100°C, preferibilmente a circa 80°C.
La reazione ha fornito ottimi risultati quando l’anilina 3-sostituita di partenza à ̈ la 3-bromoanilina.
L’acido 4-idrossi-4-metil-2-pentinoico di formula (V), avente RN 50624-25-4, à ̈ una sostanza commercialmente disponibile ad esempio presso ChemBridge Corporation (San Diego, CA, 92127 USA) o Matrix Scientific (Columbia, SC, 29224 USA) oppure può essere convenientemente preparato mediante la seguente reazione:
O
HOOC HOOC
OH
(V )
in cui l’acetone viene fatto reagire con l’acido propargilico (ovvero acido 2-propinoico).
Tale reazione viene condotta in presenza di una base forte come idrossido di potassio. Possono essere usati vari solventi come il THF, toluene e acetone o loro miscele. L’acetone à ̈ il solvente preferito.
Secondo una variante del procedimento dell’invenzione, i passaggi (b) e (c) possono essere sostituiti dai seguenti passaggi:
(d) conversione dell’intermedio (IV) a 3-etinilanilina di formula (IV-a) secondo la seguente reazione:
H2N H2N
H O
( IV ) ( IV-a )
(e) Reazione dell’intermedio di formula (IV-a) con la 4-cloro-6,7-bis(2-metossietossi)chinazolina di formula (III) a dare Erlotinib di formula (I) secondo il seguente schema:
Cl H N O
O N O
O N<O>H2N
O N O
O N
<( III ) ( IV-a )>( I )Le procedure, le condizioni ed i solventi con cui eseguire i passaggi (b), (c), (d) ed (e) sono ampiamente riportate nell’arte nota, parte della quale à ̈ riportata nella precedente sezione intitolata Stato dell’Arte oppure nella pubblicazione Drug of the Future 2002, 27(10), 923-934. Le procedure riportate negli esempi di arte nota citati sono sufficientemente descritte da consentire l’ottenimento del prodotto Erlotinib cloridrato.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 – Sintesi di 4-(3-amminofenil)-2-metil-3-butin-2-olo di formula (IV) – esemplificativo dell’invenzione.
Schema di sintesi
Pd(OAc)2
XPhos
H Br+HOOC
2N80°C H2N
OH
H O
In un pallone a 4 colli da 3 Litri dotato di agitatore meccanico vengono caricati nell’ordine 64.0 g (0,50 mol, 1.0 eq.) di acido 4-idrossi-4-metil-2-pentinoico, 5,7 g di Pd(OAc)2 (5% mol), 24 g di XPhos (2-Dicicloesilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenil ;10% mol) e 378 g (1,5 mol, 3 eq. mol.) di TBAF (Tetra-N-butilammonio fluoruro). Il tutto si scioglie, in atmosfera di Argon, in 2 L di THF anidro distillato. A questa soluzione, si aggiungono 55 ml di 3-bromoanilina (d=1.585 g/mL, 0,5 mol, 1.0 eq. mol.).
La reazione viene condotta in atmosfera inerte per 14-16 ore ad 80°C.
A fine reazione, il solvente viene allontanato mediante distillazione a residuo a pressione ridotta.
Il residuo viene ripreso in etile acetato (1500 ml) e acqua (1000 ml). Si separano le fasi e la fase acquosa si estrae per 3 volte con etile acetato (500 ml x 3). Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su Na2SO4anidro quindi concentrate a secchezza. Al solido ottenuto vengono aggiunti 550 mL di isopropanolo e si scalda a riflusso per 15-30 minuti. La soluzione viene filtrata a caldo su pannello di dicalite lavando il pannello con 80 mL di isopropanolo caldo, quindi il filtrato viene concentrato a secchezza. Il residuo viene ricristallizzato da una miscela di 315 mL di toluene e 40 mL di isopropanolo. La sospensione viene raffreddata a 0°-5°C per 3 ore quindi filtrata ed il solido lavato con la stessa miscela di solventi pre-raffreddata. Il prodotto viene essiccato a 45°C. Si ottengono 70.0 g per una resa molare pari all’80%.
Esempio 2
L’esempio 1 viene ripetuto nelle stesse condizioni eccetto che al posto di impiegare XPhos (10% mol.) si impiegano 15,4 g di SPhos (2-Dicicloesilfosfino-2',6'-dimetossibifenil; 10% mol.).
Si ottengono 73.6 g per una resa molare pari all’84%.
In particolare, potrà essere apprezzato come l’impiego delle condizioni oggetto della presente invenzione consentano di ottenere l’intermedio 4-(3-amminofenil)-2-metil-3-butin-2-olo di formula (IV) con buone rese evitando l’impiego di catalizzatori tossici.

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI l. Procedimento per la preparazione di Erlotinib di formula (I) o di un suo sale: H N O O N O O N (I) comprendente i seguenti passaggi: (a) Reazione della anilina 3-sostituita di formula (V-a) <H2 N X>(V-a) dove X à ̈ scelto dal gruppo consistente in Iodio, Bromo, Cloro, OTs o SO2Cl, con l’acido 4-idrossi-4-metil-2-pentinoico di formula (V): HOOC OH (V) a dare il 4-(3-amminofenil)-2-metil-3-butin-2-olo di formula (IV): H2N <H O>(IV) (b) Reazione dell’intermedio (IV) con la 4-cloro-6,7-bis(2-metossietossi)chinazolina di formula (III) a dare il 3-Butin-2-ol, 4-[3-[[6,7-bis(2-metossietossi)-4-chinazolinil]ammino] fenil]-2-metil-, cloridrato (1:1) di formula (II): H N O O N H O O HCl O N (II), (c) Conversione dell’intermedio (II) ad Erlotinib di formula (I); oppure un procedimento in cui detti passaggi (b) e (c) sono sostituiti dai seguenti passaggi: (d) conversione dell’intermedio (IV) a 3-etinilanilina di formula (IV-a): H2N (IV-a) (e) Reazione dell’intermedio di formula (IV-a) con la 4-cloro-6,7-bis(2-metossietossi)chinazolina di formula (III) a dare Erlotinib di formula (I).
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 comprendente l’ulteriore passaggio di conversione dell’Erlotinib di formula (I) in Erlotinib cloridrato.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui l’anilina 3-sostuita à ̈ la 3-bromoanilina.
  4. 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui il passaggio (a) Ã ̈ condotto in presenza di un sistema catalitico costituito da Pd (II) e un legante fosfinico.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il legante fosfinico à ̈ scelto tra XPhos e SPhos.
  6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 4 o 5, in cui il palladio à ̈ usato in quantità tra 1% e 10% molare rispetto alla anilina 3-sostituita.
  7. 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni d 1 a 6 in cui il passaggio (a) Ã ̈ condotto in THF.
  8. 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui l’acido 4-idrossi-4-metil-2-pentinoico di formula (V) à ̈ preparato per reazione di acetone con l’acido propargilico.
  9. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8 in cui detta reazione à ̈ condotta in acetone.
  10. 10. Procedimento secondo le rivendicazioni 8 o 9, in cui detta reazione à ̈ condotta in presenza di base.
  11. 11. Procedimento per la preparazione di 4-(3amminofenil)-2-metil-3-butin-2-olo di formula (IV): H2N H O (IV) o di un suo sale, comprendente la reazione della anilina 3-sostituita di formula (V-a) <H2 N X>(V-a) dove X à ̈ scelto dal gruppo consistente in Iodio, Bromo, Cloro, OTs o SO2Cl, con l’acido 4-idrossi-4-metil-2-pentinoico di formula (V): HOOC OH (V)
  12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11 comprendente l’ulteriore conversione del 4-(3-amminofenil)-2-metil-3-butin-2-olo di formula (IV) in Erlotinib di formula (I).
  13. 13. Procedimento secondo la rivendicazione 11 o 12, in cui l’anilina 3-sostituita à ̈ la 3-bromoanilina.
  14. 14. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 13, in cui in cui il sistema catalitico à ̈ costituito da Pd (II) e un legante fosfinico.
ITMI2010A001878A 2010-10-14 2010-10-14 Procedimento per la preparazione di erlotinib IT1402029B1 (it)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2010A001878A IT1402029B1 (it) 2010-10-14 2010-10-14 Procedimento per la preparazione di erlotinib
IT000464A ITMI20110464A1 (it) 2010-10-14 2011-03-24 Nuovo procedimento per la preparazione di erlotinib
EP11184698.6A EP2433931B2 (en) 2010-10-14 2011-10-11 New method for the preparation of erlotinib
US13/272,888 US8609841B2 (en) 2010-10-14 2011-10-13 Method for the preparation of erlotinib

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2010A001878A IT1402029B1 (it) 2010-10-14 2010-10-14 Procedimento per la preparazione di erlotinib

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ITMI20101878A1 true ITMI20101878A1 (it) 2012-04-15
IT1402029B1 IT1402029B1 (it) 2013-08-28

Family

ID=43629575

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ITMI2010A001878A IT1402029B1 (it) 2010-10-14 2010-10-14 Procedimento per la preparazione di erlotinib
IT000464A ITMI20110464A1 (it) 2010-10-14 2011-03-24 Nuovo procedimento per la preparazione di erlotinib

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT000464A ITMI20110464A1 (it) 2010-10-14 2011-03-24 Nuovo procedimento per la preparazione di erlotinib

Country Status (3)

Country Link
US (1) US8609841B2 (it)
EP (1) EP2433931B2 (it)
IT (2) IT1402029B1 (it)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675225A (zh) * 2012-05-16 2012-09-19 浙江理工大学 一种盐酸埃罗替尼的合成方法
CN103254141B (zh) * 2013-04-26 2016-02-24 浙江工业大学 4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉类化合物及制备和应用
CN103254142B (zh) * 2013-04-26 2015-10-28 浙江工业大学 4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物及制备和应用
CN104193689B (zh) * 2014-07-23 2017-02-08 大连理工大学 一种盐酸厄洛替尼的合成方法
CN107655983B (zh) * 2016-07-25 2021-08-27 重庆华邦胜凯制药有限公司 盐酸厄洛替尼的关键起始原料三乙炔苯胺中潜在基因毒性杂质的分离与测定方法
CN108440309B (zh) * 2018-04-09 2021-01-15 上海倍殊生物科技有限公司 一种间氨基苯乙炔的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1044969A2 (en) * 1999-03-31 2000-10-18 Pfizer Products Inc. Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds
US20060224016A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for preparing 3-aminophenylacetylenes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4219679A (en) 1978-11-06 1980-08-26 Gulf Research & Development Company Selective hydrogenation of nitro groups on nitroaromatic acetylenes using an unsupported cobalt polysulfide catalyst
DK0817775T3 (da) 1995-03-30 2001-11-19 Pfizer Quinazolinderivater
IT1295311B1 (it) 1997-10-10 1999-05-04 Secifarma Spa Processo industriale per la sintesi di ammino acetileni
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US20060188498A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
BRPI0814542A2 (pt) * 2007-07-12 2014-09-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1044969A2 (en) * 1999-03-31 2000-10-18 Pfizer Products Inc. Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds
US20060224016A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for preparing 3-aminophenylacetylenes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SORBERA L A ET AL: "ERLOTINIB HYDROCHLORIDE ONCOLYTIC EGF RECEPTOR INHIBITOR", DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES, vol. 27, no. 10, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 923 - 934, XP009033545, ISSN: 0377-8282, DOI: DOI:10.1358/DOF.2002.027.10.697002 *

Also Published As

Publication number Publication date
IT1402029B1 (it) 2013-08-28
US20120095228A1 (en) 2012-04-19
EP2433931B2 (en) 2016-11-02
EP2433931A1 (en) 2012-03-28
ITMI20110464A1 (it) 2012-04-15
US8609841B2 (en) 2013-12-17
EP2433931B1 (en) 2013-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI20101878A1 (it) Procedimento per la preparazione di erlotinib
ES2663468T3 (es) Proceso para la preparación de indacaterol y compuestos intermedios del mismo
Nguyen et al. Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Enantioselective Transfer Hydrogenation of ortho‐Hydroxybenzophenone N H Ketimines and Applications
US8198485B2 (en) Resolution of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomenthyl)-benzocyclobutane
WO2016005875A1 (en) An improved process for the preparation of enzalutamide
CN102432569A (zh) 经由炔烃偶联反应制备抗癌活性三环化合物的新型方法
KR20140037028A (ko) 자이라제 및 토포이소머라제 ⅳ 억제제의 제조방법
TWI359135B (en) Organic compounds
EP3313841A1 (en) Process for the preparation of a xanthine-based compound
CN114573506B (zh) 药物中间体及合成方法、异喹啉类衍生物及其合成方法
JP2008511684A (ja) アナストロゾール中間体についての精製方法
JP5899204B2 (ja) キラルなβ−アミノカルボキサミド誘導体の製造方法
Kerdesky A novel and efficient method for the conversion of a trans-hexahydronaphthoxazine to a cis-isomer using boron tribromide
KR20210104833A (ko) 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린 합성
JP5736201B2 (ja) ２，３−ジクロロピリジンの製造方法
JP2012522804A (ja) パラジウム触媒によるオルトフッ素化
Höfling et al. Radiochemical 18F-fluoroarylation of unsaturated α-, β-and γ-amino acids, application to a radiolabelled analogue of baclofen
HRP20040622A2 (en) Method of obtaining citalopram
KR101182615B1 (ko) 광학 활성 2,2&#39;-비페놀 유도체 및 그 제조 방법
EP2643284B1 (en) Synthetic method of enantiomerically pure 2,2&#39;-dihydroxy-1,1&#39;-binaphthyl-3-carboxylic acid
KR101001646B1 (ko) (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN105801577B (zh) 一种多氟甲基取代的吡咯[3,2‑c]并喹啉类化合物的制备方法
KR20190039087A (ko) 정제된 세니크리비록 및 세니크리비록을 제조하기 위한 정제된 중간체
JP6911015B2 (ja) インダンアミン誘導体の製法及び新規の合成中間体
JP5940418B2 (ja) ３−ハロゲン化アニリンの製造方法