ITMI20100831A1 - Procedimento di preparazione di sali dell'acido (r) alfa-lipoico loro formulazione ed uso nelle composizioni farmaceutiche in forma di compresse che li contengono - Google Patents
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Description
Stato dell’arte
L’acido α-lipoico, o acido tiottico, à ̈ noto e diffusamente utilizzato in terapia per le sue molteplici proprietà . La presenza, nella sua struttura, di un centro di asimmetria sull’atomo di carbonio in posizione 3 del ditiolano determina la formazione dei due corrispondenti enantiomeri (R) ed (S), i quali hanno dimostrato di possedere proprietà farmacologiche anche fra di loro diverse.
L’acido α-lipoico, in soluzione iniettabile, come sale di trometamolo o sale con amminoacidi basici, à ̈ descritto e rivendicato nel Brevetto Europeo n° 0 318 891. Nel Brevetto Statunitense n° 6,271,254 sono descritte composizioni farmaceutiche contenenti, quale ingrediente attivo, l’acido α-lipoico, nella sua forma enantiomerica (R) o (S), come tale o in forma di sale farmaceuticamente accettabile; dette composizioni, specificatamente con riferimento alla forma (R) dell’acido, presentano attività citoprotettiva e sono adatte per l’uso antiinfiammatorio ed analgesico. Quali sostanze capaci di fornire con l’acido (R) o (S) α-lipoico sali farmacologicamente accettabili vengono citati numerosi composti fra i quali l’idrossido di ammonio, amminoacidi basici, ammine eventualmente sostituite con al chili o ossialchili, alchilendiammine, amminocomposti ciclici saturi, N-metilglucamina, creatina e trometamina. Fra gli amminocomposti ciclici saturi sono specificatamente citate piperidina, piperazina, pirrolidina e morfolina, ma di questi sali viene unicamente citata la preparazione di una soluzione iniettabile di (R) o (S) α-lipoato di trometamina.
Altre composizioni farmaceutiche in forma di compresse sono unicamente riferite all’acido α-lipoico, nella sua forma enantiomerica (R) o (S).
In effetti l’acido α-lipoico, ed in misura maggiore il suo enantiomero (R), subisce una trasformazione chimico-fisica durante la compressione, che ne limita il rilascio dalle compresse in ambiente gastrico e probabilmente ciò à ̈ una delle cause del suo ridotto assorbimento per via orale. Compresse aventi la stessa composizione quali-quantitativa di eccipienti comuni, quali lattosio monoidrato, talco, magnesio stearato e simili, presentano una velocità di dissoluzione e un rilascio totale in ambiente acido che dipende dalla forza di compressione dei punzoni, verificata dal carico di rottura della compressa ed à ̈ diversa per Γ acido (R) α-lipoico e per i suoi sali.
Descrizione dell’ invenzione
Si à ̈ ora trovato, e ciò costituisce l’oggetto della presente invenzione, che i sali dell’acido (R) α-lipoico aventi formula di struttura:
BHn+
( I )
in cui:
B rappresenta una base organica azotata farmacologicamente accettabile scelta tra: piperazina ed i suoi derivati mono- o di-alchilati, sia sugli atomi di azoto che di carbonio; cisteamina ed il corrispondente disolfuro cistamina; basi recanti atomi di azoto basici, aventi la struttura piramidale bloccata, quali chinuclidina e diazabiciclo[2,2,2]ottano; ed n à ̈ un numero intero, scelto tra i valori 1 o 2, presentano proprietà chimico-fisiche interessanti i cui effetti si riflettono positivamente sul profilo di dissoluzione delle compresse che li contengono.
In particolare, il sale di piperazina, (R) α-lipoato di piperazina, del quale si può dedurre il solo nome da quanto indicato nel succitato Brevetto Statunitense n° 6,271,254, può essere preparato come mono sale (1:1) avente un contenuto di acido (R) α-lipoico teorico pari a 70,5%, o come sale doppio (2:1), avente un contenuto di acido (R) α-lipoico teorico pari a 82,7%. Il monolipoato di piperazina (1:1) ha una solubilità elevata in solventi volatili a bassa costante dielettrica, quali etanolo ed acetone, per cui à ̈ praticamente impossibile cristallizzarlo: la sua preparazione richiede l’evaporazione del solvente o, in caso di acqua, la liofilizzazione, con formazione di un prodotto amorfo, non utilizzabile per la preparazione di compresse per compressione diretta o miscele di polveri. Il lipoato doppio di piperazina (2:1) cristallizza da solventi volatili a bassa costante dielettrica, quali etanolo, acetone: da etanolo detto sale precipita in forma cristallina a media densità , mentre da acetone si ottiene in forma amorfa a bassissima densità , inutilizzabile per la compressione diretta.
I sali dell’acido (R) α-lipoico con cisteamina e diazabiciclo[2,2,2]ottano sono risultati cristallini con un contenuto di acido (R) α-lipoico rispettivamente di circa 60% e 80%.
Le compresse contenenti i sali dell’acido (R) a -lipoico sono caratterizzate da un contenuto di principio attivo superiore a 60%, da un profilo di dissoluzione molto più rapido e completo rispetto a quello dell’acido (R) α-lipoico tal quale. L’acido (R) α-lipoico, a parità di composizione e di condizioni di compressione, forma una massa gommosa, dovuta a modifica di cristallinità e/o a polimerizzazione, che rallenta la velocità di dissoluzione e riduce il rilascio totale in un ambiente acido che simula l’ambiente gastrico. Questo effetto risulta prevalente su ogni altro ed a poco serve modificare gli eccipienti, ad esempio cambiare la compressibilità del filler o aggiungere disgregante.
II tipo di materia prima impiegato, acido o sale, richiede la regolazione della pressione di compressione per non limitare la velocità di dissoluzione del principio attivo: le curve pressione/velocità di dissoluzione dei diversi sali in compresse identiche per composizione, forma e peso, dimostrano la non equivalenza dell’acido (R) a-lipoico e dei diversi suoi sali. Le compresse contenenti l’acido (R) α-lipoico come sale di piperazina (2:1), mostrano un profilo di dissoluzione migliore delle compresse contenenti altri sali.
Descrizione dettagliata dell’ invenzione
I sali di acido (R) α-lipoico oggetto della presente invenzione vengono preparati miscelando quantità stechiometriche di acido (R) α-lipoico e della base prescelta in un adatto solvente e scaldando ad una temperatura da 25 a 60°C, preferibilmente da 40 a 60°C, per un periodo di tempo di mantenimento della massima temperatura normalmente inferiore ad un’ora fino ad ottenere una soluzione omogenea, garanzia di completa salificazione. Nel caso la base da utilizzare non sia reperibile come tale, bensì come un suo sale, essa viene, dapprima, spostata da esso secondo i metodi convenzionali.
La soluzione ottenuta viene successivamente raffreddata ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e -15°C, preferibilmente da 0 a -5°C, sino a cristallizzazione del sale desiderato, che viene separato mediante filtrazione o centrifugazione, lavato con lo stesso solvente ed essiccato sotto vuoto alla temperatura massima di 55°C.
Quali solventi vengono usati alcoli alifatici, a catena lineare o ramificata, puri o denaturati con usuali denaturanti, aventi da 1 a 4 atomi di carbonio, eventualmente in miscela con acqua o tra di loro o le acque madri derivanti da una lavorazione precedente che abbia coinvolto le stesse materie prime. L’impiego di chetoni, quale l’acetone, tal quale o in miscela con alcuni degli alcoli sopra citati, produce un precipitato amorfo non utilizzabile per la compressione diretta a causa della bassissima densità della polvere.
In alternativa la salificazione può essere condotta sciogliendo, separatamente, l’acido (R) oc-lipoico in una sufficiente quantità di solvente o in una miscela dei solventi succitati e la base organica prescelta in un’altra quantità di solvente o miscela di solventi, uguale o diversa dalla precedente, unendo poi le due soluzioni ottenute.
Gli Esempi che seguono hanno lo scopo di descrivere l’invenzione in maggiore dettaglio senza tuttavia, in alcun modo, limitarla.
Esempio 1
(R) α-Lipoato di trometamolo
Grammi 82,4 (0,4 moli) di acido (R) α-lipoico e 48,4 g (0,4 moli) di trometamolo vengono sospesi in 300 mL di etanolo assoluto. La miscela viene posta in agitazione e riscaldata a 55 - 60°C fino ad ottenimento di una soluzione omogenea, limpida. Si filtra la soluzione, la si raffredda lentamente tra 5 e 0°C e la si mantiene a tale temperatura per 4 o 5 ore, quindi si raccoglie su buckner il solido cristallizzato, lavandolo con poco etanolo assoluto freddo. Dopo essiccamento sotto vuoto a 40°C, si ottengono 121,0 g (0,372 moli pari a 93,1% del teorico) di (R) α-lipoato di trometamolo.
Esempio 2
(RI α-Lipoato di trometamolo
Si opera come nell’Esempio 1 usando 0,2 moli di acido (R) tiottico e sostituendo l’etanolo assoluto con 170 mL di etanolo al 96%. Si ottengono 58,44 g (0,18 moli pari a 89,3% del teorico) di (R) α-lipoato di trometamolo.
Esempio 3
(R) α-Lipoato di trometamolo
Si opera come nell’Esempio 2, impiegando, come solvente, le acque madri derivanti dalla lavorazione ivi descritta. Si ottengono 62,9 g (0,19 moli pari a 96% del teorico) di (R) α-lipoato di trometamolo.
Esempio 4
(R) α-Lipoato di trometamolo
Si opera come nell’Esempio 2, utilizzando 170 mL di etanolo al 96% denaturato col 2% di acetone. Si ottengono 57,0 g di (R) α-lipoato di trometamolo (0,17 moli pari a 87,15% del teorico).
Esempio 5
(R) α-Lipoato di trometamolo
Si opera come nell’Esempio 2, impiegando, come solvente, le acque madri derivanti dalla lavorazione descritta nell’Esempio 4. Si ottengono 63,43 g (0,194 moli pari a 96,99% del teorico) di (R) α-lipoato di trometamolo.
Esempio 6
(R) α-Lipoato di cistamina
Grammi 56,3 di cistamina dicloridrato (0,25 moli) e 50,6 g di trietilammina (0,5 moli) vengono caricati in 350 mL di etanolo al 96% e si scalda, agitando, a riflusso fino ad ottenimento di una soluzione limpida. Si raffredda sotto 60°C e si aggiungono 103,1 g di acido (R) tiottico (0,5 moli). Si agita a 55 - 60°C fino a soluzione limpida (circa 15min) e si raffredda tra 0 e -5°C mantenendo la temperatura per una notte. Si raccoglie su buckner il solido cristallizzato, lavando con poco etanolo gelato al 96%. Si essicca sotto vuoto a 40°C. Si ottengono 120,5 g (0,21 moli pari a 85,3% del teorico) di (R) α-lipoato di cistamina. Esempio 7
(R) α-Lipoato di diazabiciclo[2,2,2]ottano
Grammi 10,31 di acido (R) tiottico (0,05 moli) e 2,80 g (0,025 moli) di diazabiciclo[2,2,2]ottano vengono caricati in 35 mL di acetone e posti sotto agitazione a 55°C fino a dissoluzione completa. Si concentra sotto vuoto fino a 30 mL di volume e si raffredda tra 0 e -5°C mantenendo la temperatura per una notte.
Si raccoglie su buckner il solido cristallizzato e si lava con poco acetone gelato. Si essicca sotto vuoto a 40°C ottenendo 9,86 g di (R) α-lipoato di diazabiciclo [2 ,2,2] ottano (0,19 moli pari a 75,15% del teorico).
Esempio 8
(R) α-Lipoato di piperazina (2:1)
Grammi 103,1 (0,5 moli) di acido (R) tiottico e 21,5 g (0,25 moli) di piperazina anidra vengono disciolti a 55 - 60°C in 300 mL di etanolo al 96%. Si raffredda a temperatura ambiente quindi tra 0 e -5°C e si mantiene per una notte. Si raccoglie su buckner il solido cristallizzato, lavando con poco etanolo gelato. Si essicca sotto vuoto a 40°C e si ottengono 103.7 g di (R) α-lipoato di piperazina (2:1) (0,21 moli pari a 84% del teorico).
Esempio 9
(R) α-Lipoato di piperazina (2:1)
Si opera come nell’Esempio 8), impiegando, come solvente, 300 mL di acetone e sciogliendo la piperazina anidra prima dell’acido (R) tiottico. Si agita brevemente la miscela a riflusso e poi si raffredda a temperatura ambiente, mantenendo tale temperatura per 4 ore. Si raccoglie su buckner, lavando con acetone e si essicca sotto vuoto a 40°C ottenendo 117.7 g di (R) α-lipoato di piperazina (2:1) (0,236 moli pari a 94,5% del teorico).
Esempio 10
(R) α-Lipoato di piperazina (2:1)
Si opera come neH’Esempio 9), impiegando, come solvente, 300 mL di isopropanolo. Si ottengono 114,1 g di (R) α-lipoato di piperazina (2:1) (0,23 moli pari a 91,6% del teorico).
Esempio 11
(R) α-Lipoato di piperazina (2:1)
Grammi 2,15 (0,025 moli) di piperazina anidra vengono disciolti, a temperatura ambiente, in 25 mL di etanolo al 96%. Grammi 10,31 (0,05 moli) di acido (R) tiottico vengono disciolti, a temperatura ambiente, in 25 mL di acetone. La soluzione dell’acido viene colata nella soluzione di piperazina, agitando bene; si porta brevemente a riflusso la miscela e si raffredda tra 0 e -5°C, mantenendo la temperatura per una notte. Si raccoglie su buckner il solido cristallizzato, lavando con acetone. Si essicca sotto vuoto a 40°C e si ottengono 11,50 g (0,023 moli pari a 92,3% del teorico) di (R) α-lipoato di piperazina (2:1).
Esempio 12
(R) α-Lipoato di piperazina (1:1)
Grammi 2,15 (0,025 moli) di piperazina anidra vengono disciolti, a temperatura ambiente, in 25 mL di etanolo al 96%. Grammi 5,16 (0,025 moli) di acido (R) tiottico vengono disciolti, a temperatura ambiente, in 10 mL di acetone. La soluzione dell’acido viene
colata nella soluzione di piperazina, agitando bene; si porta brevemente a riflusso la miscela
e si raffredda tra 0 e -5°C, mantenendo la temperatura per una notte. Il sale non precipita e
la soluzione viene evaporata a secchezza, sotto vuoto, a 40°C: il residuo à ̈ costituito da una
massa gialla, spugnosa. Si ottengono 6,04 g (0,023 moli pari a 82,5% del teorico) di (R) a-
lipoato di piperazina (1:1).
Esempio 13
(R) α-Lipoato di piperazina (1:1)
Grammi 4,30 (0,05 moli) di piperazina anidra e 10,31 g (0,05 moli) di acido (R) tiottico
vengono disciolti, a 55-60°C, in 30 mL di etanolo al 96%. Si raffredda la miscela a
temperatura ambiente e quindi tra 0 e -5°C e si mantiene per una notte. La soluzione viene
evaporata a secchezza, sotto vuoto, a 40°C. Si ottengono 12,25 g (0,042 moli pari a 83,7 %
del teorico) di (R) α-lipoato di piperazina (1:1) avente l’aspetto di una massa gialla non
cristallina.
Tabella 1 Caratteristiche dei sali dell’acido (R) a-lipoico
Saggio sale di sale di sale di sale di sale di piperazina piperazina cistamina trometamolo diazabiciclo Es. 8 Es. 12 Es. 6 Es. 1 [2,2,2]ottano Es. 7 Aspetto polvere massa gialla polvere polvere gialla Polvere gialla gialla amorfa gialla cristallina cristallina cristallina cristallina
p.f. 105°C ~ 60°C 176°C 116°C 69°C pH 1% in 5,5 7,2 6,6 6,6 5,2 acqua
Potere rot. 114,3° 80,3° 113,6° 117,2° 0,107° specifico
Titolo HPLC % 82,25 58,6 57,9 63,2 80,2 Titolo HPLC 82,73 70,5 59,9 62,95 79,62 atteso
Densità 0,5-0, 6 Non 0,5-07 0,5-0, 7 0,4-0, 6 apparente della determinabile
polvere
Di seguito vengono riportati alcuni esempi di formulazioni di compresse in accordo all’invenzione.
Esempio 14
Acido (R) a-lipoico 600 mg
lattosio 450 mg
cellulosa microcristallina 160 mg
croscarmellosio sodico 100 mg
talco 20 mg
magnesio stearato 60 mg
Compressa: formato capsulare 21 x 10.
Esempio 15
(R) α-Lipoato di trometamolo (pari a 600mg di acido)
(ottenuto come da Esempio 1) 950 mg
lattosio 100 mg
cellulosa microcristallina 160 mg
croscarmellosio sodico 100 mg
talco 20 mg
magnesio stearato 60 mg
Compressa: formato capsulare 21 x 10.
Esempio 16
(R) α-Lipoato di piperazina (pari a 600mg di acido)
(ottenuto come da Esempio 8) 726 mg
lattosio 324 mg
cellulosa microcristallina 160 mg
croscarmellosio sodico 100 mg
talco 20 mg
magnesio stearato 60 mg
Compressa: formato capsulare 21 x 10.
Esempio 17
(R) α-Lipoato di cistamina (pari a 580 mg di acido)
(ottenuto come da Esempio 6) 1000 mg
lattosio 100 mg
cellulosa microcristallina 160 mg
croscarmellosio sodico 100 mg
talco 20 mg
magnesio stearato 60 mg
Compressa: formato: capsulare 21 x 10.
Profilo di rilascio
Il saggio di rilascio à ̈ stato eseguito secondo Ph. Eur. 2.9.3 con l’agitatore a paletta (100 g/min) in 1000 mL di tampone gastrico artificiale senza pepsina (Ph. Eur. 1039900) usando una compressa o una frazione corrispondente a non più di 300 mg di acido per garantire le condizioni di solubilità . Il titolo si esegue prelevando 10 mL di mezzo, si filtra su carta e si determina il contenuto di acido con lo spettrofotometro alla lunghezza d’onda di 330 nm verso standard.
La durezza delle compresse (N) si determina con un durometro Schleuninger 6D.
La forza di compressione à ̈ stata regolata per ottenere tre intervalli di durezza delle compresse: 40-90 N; 90-120N e > 130N .
Tabella 2 : rilascio di compresse di acido (R) a-lipoico
Tempo (min) Durezza 40-90 N Durezza 90-120 N Durezza 130-150 N
0 0,00 0,00
10 26,45 24,96 8,94
20 54,01 48,78 10,02
30 74,62 62,24 9,92
50 90,27 71 ,0 ■5 — 11 ,34
Diagramma 1
Profilo dissoluzione compresso di se. F3⁄4+) llpolco
120,00
100,00
Minuti
[<â– â– â– >♦<â– >· · Durezza 60-90 N - →~ - Durezza 90-120 N - ή - Durezza 130-150 N
Tabella 3 : rilascio di compresse di (R) α-lipoato di trometamolo
Tempo (min) Durezza 40-90 N Durezza 90-120 N Durezza 130-150 N
0 0,00 0,00 0,00
10 68,22 46,55 13,72
20 86,06 70,47 30,43
30 96,43 75,21 53,60
50 101 ,79 79,68 73,80
Diagramma 2
Profilo dleeoluzione comprane di R(+) LI poeto di trometamolo
120,00T
100,00
80,00
Minuti
Durezza 60-90 N — â– *· — Durezza 90-120 N — a — Durezza 130-150 N
Tabella 4 : rilascio di compresse di (R) α-lipoato di piperazina
Tempo (min) Durezza 40-90 N Durezza 90-120 N Durezza 130-150 N
0 0,00 0,00 0,00
10 74,08 62,30 16,33
20 94,88 85,83 29,46
30 101 ,90 100,71 48,59
50 102,62 103,01 65,23
Claims (7)
- Rivendicazioni 1. Procedimento di preparazione del sale dell’acido (R) α-lipoico avente formula generale: O H O BHn+ s-s n (i) in cui: B rappresenta una base organica azotata farmacologicamente accettabile scelta tra: piperazina ed i suoi derivati mono- o di-alchilati, sia sugli atomi di azoto che di carbonio; cisteamina ed il corrispondente disolfuro cistamina; basi recanti atomi di azoto basici, aventi la struttura piramidale bloccata, quali chinuclidina e diazabiciclo[2,2,2]ottano; n à ̈ un numero intero, scelto tra i valori 1 o 2, e della corrispondente composizione farmaceutica in forma di compressa che lo contiene quale ingrediente attivo, caratterizzato dal fatto che quantità stechiometriche dell’acido (R) α-lipoico e di una base azotata succitata vengono miscelate in un adatto solvente e che la miscela viene riscaldata ad una temperatura da 25 a 60°C per un periodo inferiore ad un’ora fino ad ottenere una soluzione omogenea che viene successivamente raffreddata ad una temperatura da 20 a -15°C fornendo un precipitato cristallino che viene separato, lavato con il medesimo solvente ed essiccato sotto vuoto ad una temperatura non superiore a 55°C per fornire il desiderato sale di formula ( I ) e che detto sale viene ulteriormente formulato in maniera di per sé nota in una composizione farmaceutica in forma di compressa.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il solvente usato à ̈ rappresentato da un alcool alifatico, a catena lineare o ramificata, puro o denaturato, avente da 1 a 4 di atomi di carbonio; una miscela in acqua di detti alcooli alifatici; un chetone; una miscela formata da chetoni e da alcuni degli alcooli alifatici succitati.
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che la temperatura alla quale viene riscaldata la miscela à ̈ compresa tra 40 e 60°C e che la temperatura alla quale viene raffreddata la soluzione à ̈ compresa tra 0 e -5°C.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-3, caratterizzato dal fatto che la base organica azotata à ̈ piperazina ed n à ̈ rappresentato da 2.
- 5. Composizione farmaceutica per la somministrazione orale in forma di compresse contenente il sale dell’acido (R) α-lipoico ottenuto secondo le rivendicazioni che precedono.
- 6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5, caratterizzata dal fatto che il sale dell’acido (R) α-lipoico à ̈ costituito da (R) α-lipoato di piperazina (2:1).
- 7. Sale dell’acido (R) α-lipoico avente formula di struttura: BHn+ ( I ) in cui: B rappresenta una base organica azotata farmacologicamente accettabile scelta tra: piperazina ed i suoi derivati mono- o di-alchilati, sia sugli atomi di azoto che di carbonio; cisteamina ed il corrispondente disolfuro cistamina; chinuclidina e diazabiciclo[2,2,2]ottano; ed n à ̈ un numero intero, scelto tra i valori 1 o 2, come ottenuto secondo le rivendicazioni 1-3. 8. (R) α-Lipoato di piperazina (2:1) come ottenuto secondo la rivendicazione 4.
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