ITMI20000095A1 - Cerotto per la somministrazione locale e transdermica di principi attivi dotati di gruppi anionici ed elettronattrattori - Google Patents
Cerotto per la somministrazione locale e transdermica di principi attivi dotati di gruppi anionici ed elettronattrattori Download PDFInfo
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Description
"Cerotto per la somministrazione locale e transdermica di principi attivi dotati di gruppi anionici ed elettronattrattori”
CAMPO DELL’INVENZIONE
Un cerotto per somministrare per via locale e transdermica principi attivi dotati di gruppi anionici ed elettronattrattori, consente di ottenere concentrazioni efficaci dò detti principi attivi ed è maneggevole all’uso.
STATO DELL'ARTE
L’uso di cerotti è utile sia per la somministrazione transdermica che locale di principi attivi.
La somministrazione per via transdermica è diventata negli anni sempre più apprezzata, in quanto consente di ottenere livelli ematici efficaci per tempi più prolungati.
Rispetto a quanto avviene per creme e pomate, la somministrazione locale effettuata con cerotti consente dosaggi precisi del principio attivo, un suo rilascio controllato, nonché la delimitazione e protezione dell'area di somministrazione.
I problemi connessi a questo tipo di somministrazione riguardano sia la stabilità del principio attivo, che la sua capacità di essere efficacemente rilasciato dalla forma farmaceutica. D'altro canto quest’ultima deve essere maneggevole all'uso , vale a dire dotata di buona adesività e distaccabile, sia dal foglio protettivo che dalla pelle, senza lasciare residui.
Il brevetto US 5.296.512 (a nome Rohm GmbH Chemische Fabrik) descrive forme farmaceutiche transdermiche, rimovibili con acqua, costituite da un substrato ricoperto da un acido mono- o dicarbossilico monoetilenicamente insaturato e da almeno un estere dell’acido (met)acrilico. Questa forma farmaceutica presente di fatto degli inconvenienti di tipo coesivo tali da comprometterne l'immissione sul mercato. Infatti la sua miscela adesiva presenta difficoltà di distacco già dal foglio protetivo, cosa che non consente di applicare una quantità di principio attivo costante, ed inoltre lascia residui sulla pelle frazioni di principio ativo o di suoi prodoti di degradazione.
Generalmente, per ovviare a questi inconvenienti di coesione, l'approccio più convenzionale consiste nell'introdurre nel sistema polimerico degli ioni bivalenti, come lo zinco, solitamente in forma di zinco solfato, che agiscono da cross-leganti. Tuttavia, l'aggiunta dì anche piccole quantità di zinco solfato provoca un'aggregazione delle catene polimeriche a causa della forte interazione tra i gruppi carbossilici del polimero e lo ione.
Un secondo approccio alla risoluzione di tale problema è raggiunta di un secondo polimero alla matrice, ma in vista della pletora di composti utilizzabili in tal senso (policarbossimetileni, idrossimetilcellulose, idrossipropilcellulose, carbossimetilcellulose, gomma arabica, adragante o guar, polivinilpirrolidonì, ecc.), la risoluzione del problema è tut’altro che immediata anche perché, oltre ai problemi connessi con la compatibilità con gli altri polimeri presenti e le caratteristiche di adesività e coesione ricercate, occorre tenere presente la compatibilità di questa nuova componente con i principi attivi.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
E’ stato ora sorprendentemente trovato un cerotto per la somministrazione locale e transdermica di principi attivi contenenti gruppi anionici ed elettronattrattori, in grado di ottenere concentrazioni efficaci di principio attivo e di avere sìa una buona adesività che un distacco ottimale sia dal foglio protettivo che dalla pelle.
Pertanto la presente invenzione si riferisce ad un cerotto per la somministrazione locale e transdermica di principi attivi dotati di gruppi anionici ed elettronattrattori contenente un copolimero dell'acido metacrilico o un polimero dell'acido acrilico e loro derivati farmaceuticamente accettabili, e un agente plasticizzante, e caratterizzato dal fatto di contenere polivinilpirrolidone, ed essendo la matrice a base prevalentemente acquosa. DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è un cerotto per la somministrazione locale e transdermica di principi attivi dotati di gruppi anionici ed elettronattrattori contenente un co polimero dell’acido metacrilico o un polimero dell'acido acrilico e loro derivati farmaceuticamente accettabili, e facoltativamente almeno un agente plasticizzante, caratterizzato dal fatto di contenere polivinilpirrolidone, ed essendo la matrice a base prevalentemente acquosa.
Facoltativamente il cerotto della presente invenzione può contenere tensioattivi non ionici ed anionici.
L'agente plasticizzante è facoltativo nel caso in cui si usi un polimero dell’acido acrilico o un suo derivato farmaceuticamente accettabile (da qui in poi polimero acrilico), mentre il suo uso è opportuno qualora il cerotto contenga un copolimero dell’acido metacrilico o un suo derivato farmaceuticamente accettabile (da qui in poi polimero metacrilico). Esempi di plasticizzanti utili ai fini della presente invenzione sono acetiltributilcitrato, tributilcitrato, glicerina, propilenglicole, polietileng I icoli a vario peso molecolare (PEG), ftalati e trietilcitrato.
Il cerotto della presente invenzione è idoneo alla veicolazione di principi attivi dotati di gruppi anionici quali farmaci antiinfiammatori non steroidei, ad esempio, ketoprofene, flurbiprofene, ibuprofene, naprossene, indometacina, diclofenac e loro sali, e principi attivi dotati di gruppi elettronattratori quali, ad esempio, piroxicam, tiocolchicoside e diidropiridine, quale la nifedipina.
I principi attivi contenuti nella matrice del cerotto dell’invenzione sono in grado di essere veicolati localmente e transdermicamente in vivo con risultati per lo meno paragonabili a quelli di altri sistemi transdermici attualmente in commercio, come verrà mostrato in seguito, e la coesività della matrice è del tutto ottimale.
Facoltativamente la matrice del cerotto dell’invenzione può venire addizionata con promotori di assorbimento senza che questi compromettano il grado di coesione della matrice stessa. Tra i promotori di assorbimento si citano, ad esempio, transcutol, glicole propilenico, polietìlenglicoli a diverso peso molecolare, acidi insaturi ed i loro esteri, Tween®, glicerina, Span®, Brij® e terpeni.
La matrice dell’invenzione può venire convenientemente supportata da tessuti, tessuti non tessuti, film polimerici e materiali schiumogeni.
Detta matrice viene ottenuta preparando una soluzione prevalentemente acquosa del polimero acrilico o del copolimero metacrilico, preferibilmente Eudragit L o Eudragìt E, noti marchi di copolimeri metacrilici. Qualora il polimero o copolimero utilizzato contenga gruppi carbossilici liberi, è opportuno, al fine di ottenerne la dissoluzione, aggiungervi una soluzione acquosa di un idrossido di metallo alcalino o alcalino terroso, preferibilmente sodio o potassio idrossido. Una volta ottenuta una soluzione omogenea, vi si aggiunge, necessariamente nel caso si usi un copolimero metacrilico, almeno un agente plasticizzante. Infine la soluzione viene addizionata con una soluzione di polivinilpirrolidone (PVP). Infine si pone il tutto sotto agitazione e quindi si lascia a riposo per consentire l’allontanamento dell’aria eventualmente inglobata.
Il PVP è utilizzato in concentrazioni che variano dal 5 al 50% in peso, ed in soluzione acquosa e/o in soluzione con un appropriato solvente organico idromiscibile. Tutte le altre soluzioni utili alla sintesi della matrice dell’invenzione, compresa quella contenente il principio attivo, sono in acqua, facoltativamente contenente fino ad un massimo del 45% in peso di un solvente organico idromiscibile
Il principio attivo in soluzione acquosa come sopra detto può venire aggiunto alla soluzione del polimero o copolimero, o in alternativa a quella del PVP prima della miscelazione con la soluzione del polimero o copolimero. L’alternativa è in funzione delle caratteristiche di solubilità del principio attivo.
La temperatura alla quale avviene l'intero processo varia dai 20°C agli 80°C in funzione del tipo di polimero o copolimero usato.
Per quanto riguarda la matrice essiccata, essa contiene dal 1 al l 5% in peso di principio attivo, preferibilmente dal 2 al 6%, e dal 2 al 200% in peso di PVP rispetto al polimero o copolimero, preferibilmente dal 30 ai 100% in peso.
Il plasticizzante è contenuto in una quantità del 5-200% in peso rispetto al polimero o copolimero.
Il tensioattivo è contenuto in una quantità del 0,1-100% in peso rispetto al polimero o copolimero.
I promotori di assorbimento sono contenuti in una quantità del 1-150% in peso rispetto al polimero o copolimero.
L’invenzione verrà ora illustrata più in dettaglio dai seguenti esempi. ESEMPIO 1
A. Formulazione 1
Composizione della matrice
Ketoprofene 1,9 g
Eudragit L 10,7 g
Acqua _ 16,4 g
Sodio idrossido 1,9 g
Acqua 19,2 g
PEG 400 16,1 g
Glicerina 7,0 g
Poiivinilpirrolidone 33000 (PVP) 5,4 g
acqua 21 ,4 g
Procedimento di fabbricazione
Soluzione A
Eudragit L è stato disperso in acqua sotto agitazione ad elica con una velocità di 100 rpm per 10 minuti. A parte è stata preparata la soluzione di sodio idrossido che è stata aggiunta il più rapidamente possibile alla sospensione di Eudragit L, e la velocità dell'agitatore è stata aumentata gradualmente sino a 250 rpm. Dopo 5 minuti circa si è ottenuta una soluzione limpida alla quale si sono aggiunti il PEG 400 e la glicerina. Il sistema risultante è stato mantenuto sotto agitazione alla stessa velocità per altri 15 minuti e poi a riposo sino al completo allontanamento deH’aria eventualmente inglobata.
Soluzione B
Il PVP è stato aggiunto lentamente all’acqua scaldata a 50°C e tenuta sotto agitazione con agitatore magnetico. L’acqua eventualmente evaporata è stata ripristinata dopo raffreddamento a temperatura ambiente.
Aggiunta del principio attivo
Il principio attivo ketoprofene è stato aggiunto alla soluzione A riscaldata a 40°C, ed il sistema è stato tenuto sotto agitazione magnetica fino a completa dissoluzione del ketoprofene (circa 15 minuti). Al termine del processo si è aggiunta la soluzione B precedentemente scaldata alla stessa temperatura, e la dispersione risultante è stata ulteriormente agitata per 15 minuti. L'acqua eventualmente evaporata è stata ripristinata. Il sistema polimerico risultante è stato lasciato a riposo fino a completo allontanamento dell’aria eventualmente inglobata prima di essere utilizzato.
B. Formulazione 2
Operando analogamente al punto A., con le stesse componenti e quantitativi, ma sostituendo il ketoprofene con 1,9 g di flurbiprofene. Le formulazioni 1 e 2 sono state utilizzate per preparare cerotti secondo le seguenti specifiche:
Supporto: seta artificiale
Foglio protettivo: carta siliconata
La spalmatura sul foglio protettivo è l'essiccamento della matrice sono state realizzate con una macchina spalmatrice Matis, modello LTE-S Velocità di spalmatura: 1 m/min
Tempo di essiccamento: 15 min
Temperatura di essiccamento: 60°C con circolazione d’aria orizzontale Distanza racla-foglio protettivo: 300 μπη
Al termine del processo di essiccamento la matrice essiccata sulla carta siliconata viene accoppiata al supporto
ESEMPIO 2
Formulazione 3
Composizione della matrice
Diclofenac sodico 1 ,8 g
Eudragit L 10,35 g
Acqua 15,9 g
Sodio idrossido 1 ,85 g
Acqua 18,6 g
PEG 400 15,5 g
Glicerina 6,8 g
Polivinilpirrolidone 33000 (PVP) 5,2 g
Metanolo 20,6 g
Tween 80 0,6 g
Transcutol 2,8 g
Procedimento di fabbricazione
Soluzione A
Eudragit L è stato disperso in acqua sotto agitazione ad elica con una velocità di 100 rpm per 10 minuti. A parte è stata preparata la soluzione di sodio idrossido che è stata aggiunta il più rapidamente possibile alla sospensione di Eudragit L, e la velocità dell’agitatore è stata aumentata gradualmente sino a 250 rpm. Dopo ottenimento di una soluzione limpida, si sono aggiunti il PEG 400 e la glicerina. Il sistema risultante è stato mantenuto sotto agitazione alla stessa velocità per altri 15 minuti e poi a riposo sino al completo allontanamento deH’aria eventualmente inglobata.
Soluzione B
Il PVP è stato aggiunto lentamente al metanolo e tenuto sotto agitazione con agitatore magnetico fino a completa solubilizzazione. Il metanolo eventualmente evaporato è stata ripristinato. Successivamente si sono aggiunti Tween 80 e Transcutol.
Aggiunta del principio attivo
Il principio attivo diclofenac sodico è stato aggiunto alla soluzione B ed il sistema è stato tenuto sotto agitazione magnetica per 15 minuti. Al termine del processo si è aggiunta la soluzione A e la dispersione risultante è stata ulteriormente agitata per 15 minuti. L’acqua eventualmente evaporata è stata ripristinata. Il sistema polimerico risultante è stato lasciato a riposo fino a completo allontanamento dell'aria eventualmente inglobata prima di essere utilizzato.
La formulazione 3 è stata utilizzata per preparare un cerotto secondo le seguenti specifiche:
Supporto: PVC
Foglio protettivo: carta siliconata
La spalmatura sul foglio protettivo è l’essiccamento della matrice sono state realizzate con una macchina spalmatrice Matis, modello LTE-S Velocità di spalmatura: 1 m/min
Tempo di essiccamento: 12 min
Temperatura di essiccamento: 50°C
Distanza racla-foglio protettivo: 300 pm
Al termine del processo di essiccamento la matrice essiccata sulla carta siliconata viene accoppiata al supporto
ESEMPIO 3
Operando analogamente a quanto riportato nell’esempio 1, si sono preparate una serie dì formulazioni prive però del principio attivo, ed aventi le seguenti composizioni in grammi:
Formulazione Eudragit L Glicerina PEG NaOH PVP
4 33,07 19,48 40,33 5,95 2,91
5 29,13 19,03 43,69 5,24 5,66
28,3 18,49 42,45 5,09 9.8
7 27,06 17,68 40,59 4,87 14,29
Tutte e quattro queste formulazioni presentavano caratteristiche di adesività ottimali.
ESEMPIO 4
Formulazione 8
Composizione della matrice
Eudragit E 10,5 9
Acqua 49,2 g
Acido laurico 6,2 g
Acido adipico 1 ,2 g
Glicerina 6,9 g
Polivinilpirrolidone 33000 (PVP) 5,2 g
Acqua 20,8 g
Procedimento di fabbricazione
Soluzione A
Eudragit E, acido laurico ed acido adipico sono stati dispersi in acqua ad 80°C sotto vuoto e sotto agitazione ad elica con una velocità di 100 rpm per 10 minuti. La temperatura è stata poi portata a 60°C, e si è aggiunta la glicerina. Il sistema risultante è stato mantenuto sotto agitazione alla stessa velocità per altri 15 minuti e poi a riposo sino al completo allontanamento dell’aria eventualmente inglobata.
Soluzione B
Il PVP è stato aggiunto lentamente all'acqua e tenuto sotto agitazione con agitatore magnetico fino a completa solubilizzazione. Il metanolo eventualmente evaporato è stata ripristinato.
Le soluzioni A e B sono state miscelate a temperatura ambiente con un agitatore ad elica fino ad ottenimento di una soluzione omogenea.
La formulazione 8 risultante da tale procedimento presenta caratteristiche di adesività ottimali.
ESEMPIO 5
Formulazioni di confronto
Operando analogamente a quanto riportato per l'esempio 1 si sono preparate una serie di formulazioni di confronto, prive del principio attivo e del polivinilpirrolidone, aventi le seguenti composizioni in grammi:
PEG=polietilenglicole
CMC=carbossimetilcellulosa
HPMC=idrossipropilmelilcellulosa
HMC=idrossimetilcellu!osa
PA=poliacrilato
GA= gomma arabica
Nessuna delle formulazioni 9-16 ha mostrato di possedere soddisfacenti requisiti di adesività, vale a dire esse si presentavano o troppo appiccicose e pertanto ardue da lavorare, oppure troppo rigide e quindi non idonee ad assicurare l'adesione alla pelle.
ESEMPIO 6
Le formulazioni di cui agli esempi 1 e 2 sono state sottoposte ad una prova di permeazione cutanea in vitro con epidermide umana secondo quanto descritto in Minghetti P. et al., J. Pharm. Pharmacol., 1999, 51 :673-678, a confronto con prodotti commerciali.
I risultati sono riportati nelle Figure allegate.
La Figura 1 mostra il grafico di permeazione della formulazione 2 contenente Flurbiprofene rispetto alla specialità Transact (The Boots Company). Le rette di permeazione per i due prodotti sono praticamente equivalenti.
La Figura 2 mostra il grafico di permeazione della formulazione 1 contenente Ketoprofene rispetto alla specialità Fastum Gel (Menarini). Le rette di permeazione per i due prodotti sono praticamente equivalenti.
La Figura 3 mostra il grafico di permeazione della formulazione 3 contenente Diclofenac sodico rispetto alla specialità Dicloreum Tissugel (Alfa Wasserman). Le rette di permeazione per i due prodotti sono praticamente equivalenti.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Cerotto per la somministrazione locale e transdermica di principi attivi dotati di gruppi anionici ed elettronattrattori costituito da una matrice scelta dal gruppo comprendente: a) un copolimero deH’acido metacrilico o un suo derivato farmaceuticamente accettabile, ed almeno un agente plasticizzante; b) un polimero dell’acido acrilico o un suo derivato farmaceuticamente accettabile, ed almeno un agente plasticizzante; oppure c) un polimero dell’acido acrilico o un suo derivato farmaceuticamente accettabile caratterizzato dal fatto di contenere polivinilpirrolidone, ed essendo la matrice a base prevalentemente acquosa.
- 2. Cerotto secondo la rivendicazione 1 contenente tensioattivi non ionici ed anionici.
- 3. Cerotto secondo la rivendicazione 1 in cui l’agente plasticizzante è scelto dal gruppo comprendente acetiltributilcitrato, tributilcitrato, glicerina, propilenglicole, polietilenglicoli a vario peso molecolare (PEG), ftalati e trietilcitrato.
- 4. Cerotto secondo la rivendicazione 1 in cui il principio attivo dotato di gruppi anionici è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo.
- 5. Cerotto secondo la rivendicazione 4 in cui il farmaco antinfiammatorio non steroideo è scelto dal gruppo comprendente, ketoprofene, flurbiprofene, ibuprofene, naprossene, indometacina, diclofenac e loro sali.
- 6. Cerotto secondo la rivendicazione 1 in cui il principio attivo dotato di gruppi elettronattrattori è scelto dal gruppo comprendente piroxicam, tiocolchicoside e diidropiridine. 7. Cerotto secondo la rivendicazione 6 in cui la diidropiridina è nifedipina. 8. Cerotto secondo la rivendicazione 1 contenente promotori di assorbimento. 9. Cerotto secondo la rivendicazione 8 in cui i promotori di assorbimento sono scelti dal gruppo comprendente transcutol, glicole propilenico, polietilenglicoli a diverso peso molecolare, acidi insaturi ed i loro esteri, Tween®, glicerina, Span®, Brij® e terpeni. 10. Cerotto secondo la rivendicazione 1 in cui la matrice è supportata da tessuti, tessuti non tessuti, film polimerici e materiali schiumogeni. 11. Cerotto secondo la rivendicazione 1 in cui il copolimero dell’acido metacrilico è Eudragit L o Eudragit E. 12. Cerotto secondo la rivendicazione 1 contenente dal 1 al 15% in peso di principio attivo. 13. Cerotto secondo la rivendicazione 12 contenente dal 2 al 6% in peso di principio attivo. 14. Cerotto secondo la rivendicazione 1 contenente dal 2 al 200% in peso di polivinilpirrolidone rispetto al polimero o copolimero. 15. Cerotto secondo la rivendicazione 14 contenente dal 30 al 100% in peso di polivinilpirrolidone rispetto al polimero o copolimero. 16. Cerotto secondo la rivendicazione 1 in cui l'agente plasticizzante è contenuto in una quantità del 5-200% in peso rispetto al polimero o copolimero.
- 7. Cerotto secondo la rivendicazione 2 in cui il tensioattivo è contenuto in una quantità del 0,1-100% in peso rispetto al polimero o copolimero. 18. Cerotto secondo la rivendicazione 8 in cui i promotori di assorbimento sono contenuti in una quantità del 1-150% in peso rispetto al polimero o copolimero. 19. Processo per preparare una matrice secondo la rivendicazione 1, in cui una soluzione omogenea, prevalentemente acquosa di a) un copolimero dell’acido metacrilico o un suo derivato farmaceuticamente accettabile, ed almeno un agente plasticìzzante; b) un polimero dell’acido acrilico o un suo derivato farmaceuticamente accettabile, ed almeno un agente plasticìzzante; oppure c) un polimero dell'acido acrilico o un suo derivato farmaceuticamente accettabile viene addizionata con polivtnilpirrolidone in soluzione acquosa e/o in soluzione con un appropriato solvente organico idromiscibile, in concentrazioni che variano dal 5 al 50% in peso; essendo il principio attivo aggiunto alla soluzione a), b) o c), oppure a quella di polivinilpirrolidone prima dell'addizione alla soluzione a), b) o c); e la soluzione risultante viene posta sotto agitazione e quindi lasciata a riposo. 20. Processo secondo la rivendicazione 19 in cui tutte soluzioni a), b) e c) e la soluzione di principio attivo, sono in acqua contenente dallo 0 al 45% in peso di un solvente organico idromiscibile. 21. Processo secondo la rivendicazione 19 in cui la temperatura alla quale avviene l'intero processo varia dai 20°C agli 80°C. 22. Processo secondo la rivendicazione 19 in cui la soluzione a), b) o c) viene addizionata con una soluzione acquosa di un idrossido di metallo alcalino o alcalino-terroso. 23. Processo secondo la rivendicazione 22 in cui l’idrossido di metallo alcalino o alcalino-terroso è sodio o potassio idrossido. 24. Uso di una matrice costituita da a) un copolimero dell’acido metacrilico o un suo derivato farmaceuticamente accettabile, ed almeno un agente plasticizzante; b) un polimero dell’acido acrilico o un suo derivato farmaceuticamente accettabile, ed almeno un agente plasticizzante; oppure c) un polimero dell'acido acrilico o un suo derivato farmaceuticamente accettabile, e caratterizzata dal fatto di contenere polivinilpirrolidone, essendo la matrice a base prevalentemente acquosa, per la veicolazione di principi attivi dotati di gruppi anionici ed elettronattrattori. 25. Uso di una matrice secondo la rivendicazione 24 contenente una o più sostanze scelte dal gruppo comprendente tensioattivi anionici e non-ionici e promotori di assorbimento.
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