ITFI960033A1 - Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici - Google Patents
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Abstract
Partendo da una catena a maglie larghe ad elica del tipo denominato "catena ad otto trasversale" o "catena ad otto a montaggio trasversale" realizzabile a macchina, dopo una lavorazione preliminare di torcitura, che la riduce sostanzialmente nastriforme con spigoli arrotondati cioè con conformazione detta a catena "linx", viene provveduto ad una ulteriore deformazione per battitura nella direzione della dimensione maggiore della sezione trasversale, in modo tale per cui la sezione trasversale viene deformata fino ad una figura sostanzialmente quadrata.(Fig. 5).
Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo: "Processo per la preparazione di 2-alogenometil penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici"
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce ad un processo 'per la preparazione di 2-alogenometil (in particolare 2-clorometil) penem derivati utili per la preparazione di penems antibatterici .
Stato dell'arte
E' noto che i penem derivati sono composti dotati di largo spettro di attivit? antibatterica [vedi ad esempio Wise R. "The Carbapenem and Penem Antibiotics - A Brief Review" Antimicrob. Newsl. 7, 73 - 80 (1990)].
E' pure noto che i 2-alogenometil penems di formula generale (I) (in particolare i 2-clorometil penems) costituiscono utili intermedi per la preparazione dei penems antibatterici [G. Pentassuglia et.al. J. of Antibiotics Voi. 48, 399 - 407 (1995)]. I metodi finora noti [vedi ad esempio Altamura M. et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 272-274] per la preparazione dei 2-alogenometil penems (I) utilizzano un passaggio che coinvolge il 2-idrossimetil penem corrispondente ( II )
dove e R2 sono come di seguito definiti.
La preparazione del composto (II) richiede per? sequenze sintetiche lunghe e complesse, con rese totali limitate, e l'utilizzo di gruppi protettivi e di reagenti di costo elevato, inadatti per la produzione su scala industriale. Inoltre la sintesi di (II) richiede un notevole numero di separazioni cromatografiche intermedie, necessarie per la purificazione dei composti ottenuti data la loro scarsa stabilit? come prodotti grezzi alle condizioni di reazione acide o basiche.
Sommario dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce ad un processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems (in particolare 2-cloromet?l penems) di formula generale (I)
(I) dove R-L ? un gruppo protettore dell'ossidrile alcolico, R2 ? un gruppo protettore del carbossile ed X ? un alogeno, in particolare cloro, comprendente come passaggio intermedio la formazione del corrispondente 2-alogenoacetiltio azetidone. Descrizione dettagliata dell'invenzione
E' stato ora trovato e costituisce un oggetto della presente invenzione, un procedimento che consente di ottenere i 2-alogenometil penems (I) (in particolare 2-cloromet il penems) in soli tre passaggi sintetici a partire da un composto facilmente reperibile in commercio. La sequenza sintetica, descritta nello Schema qui di seguito riportato, permette di ottenere i composti di formula generale (I) senza la necessit? di effettuare passaggi intermedi di protezione o di deprotezione e utilizzando, per la costruzione della molecola finale, tutti gli atomi di carbonio inseriti nel corso della sequenza stessa. Inoltre il procedimento oggetto della presente invenzione non richiede l'uso di complessi metodi di separazione o di purificazione degli intermedi e fornisce i composti di formula generale (I) in rese elevate. Infine le condizioni utilizzate nel presente procedimento permettono di ottenere i composti di formula (I) con elevata stereoselettivit?, senza che nel corso della sequenza sintetica si formino isomeri ottici diversi da quello desiderato.
I 2-alogenometil penems di formula generale (I) possono essere poi direttamente trasformati, dopo le consuete rimozioni dei gruppi protettivi, nei vari penems desiderati. Come si vede dallo Schema il processo secondo l'invenzione comprende la reazione tra i composti di formula (III), (3R,4R)-4-acetossi-3-[R10-etil]-2-azetidinone, dove R1 ? come sopra definito, e l'acido 2-alotioacetico (IV) ove X ? un alogeno, preparato, ad esempio, come descritto in: Arndt, Bekir Berichte, 63B, 2390 (1930)).
La reazione viene effettuata in un solvente organico non protico, preferibilmente diossano, tetraidrofurano, cloroformio ad una temperatura compresa tra -10?C e 40?C, in presenza di una base organica, come trietilammina o diisopropiletilammina, e di un acido di Lewis, come zinco ioduro, zinco bromuro, zinco cloruro, alluminio cloruro. Il 2-alogenoacetiltio azetidinone (V), pu? essere fatto reagire, senza ulteriore purificazione, con un monoesteremonocloruro dell'acido ossalico (VI).
Tale reazione viene effettuata in un solvente organico non protico, preferibilmente diossano, tetraidrofurano, toluene, cloroformio, ad una temperatura compresa tra -60?C e 20?C, preferenzialmente fra -20?C e 10?C, in presenza di una base organica, come trietilammina o diisopropiletilammina. L'intermedio (VII), acilato all'azoto beta-lattamico, viene ciclizzato al 2-alogenometil penem corrispondente (I), per azione di un derivato organico del fosforo, come trietilfosf ito, trimetilfosf ito o il dimetilestere dell'acido metil-fosfonoso , in un solvente organico come toluene, xilene, cloroformio, cloruro di metilene, ad una temperatura compresa fra 20?C e 140?C, per un tempo compreso fra un'ora e cinque giorni.
La miscela di reazione contenente il 2-alogenometil penem grezzo (I) pu? essere direttamente utilizzata, senza ulteriore purificazione, per ottenere i penem derivati voluti (ad esempio come descritto in US - 4,794,109).
In particolare la presente invenzione si riferisce ad un processo per la preparazione di 2-clorometil penems [composti di formula I in cui X = Cl, ed R2 sono come sopra definiti].
Secondo l'invenzione il gruppo R4, proteggente dell'ossidrile alcolico, ? preferibilmente: tri-C16galchilsilile (in particolare tert-butil-dimetil-silile e trimetrisilile), allilossicarbonile, p-nitrobenzilossicarbonile; mentre il gruppo R2 proteggente del carbossile ? preferibilmente: allile, benzile (eventualmente sostituito da un gruppo metossi o nitro), CH20C0(0)mR4 ove R4 ? un gruppo C16galchile e m ? 0 o 1.
Alogeno secondo la presente invenzione indica: cloro, bromo, iodio; in particolare cloro.
Gli esempi che seguono illustrano il procedimento che costituisce l'oggetto della presente invenzione.
Esempio 1
(3S,4R)-3-[(R)-fcert-butildimetilsililossi)etill-4-(2-cloroacetiltio)-2-azetidinone Ad una soluzione di 50 g (0.174 moli) di (3R,4R)-4-acetossi-3-[(R)-tert-butildimetilsililossi)etil]-2-azetidinone in diossano anidro (400 mi), sotto azoto, a 20?C, si aggiungono 83.3 g (0.261 moli) di zinco ioduro e, dopo 15 minuti, 38.3 g (0.346 moli) di acido 2-clorotioacetico. Alla miscela, raffreddata a 12?C, viene aggiunta, nel corso di un'ora, una soluzione di 26.5 mi (0.190 moli) di trietilammina in diossano (50 mi). Si agita per due ore alla stessa temperatura. Si aggiungono 5.0 mi (0.036 moli) di trietilammina e si agita ancora per 30 minuti.
Si versa in una soluzione acquosa fredda di NaHSO3 3% e si estrae con etile acetato. Si lava la fase organica con NaHSO3 3%, NaHCO3 5%, acqua, NaCl 10%. Si essicca su Na2S04 anidro. Per evaporazione del solvente sotto vuoto si ottiene un solido giallo-bruno. Si aggiunge etere etilico e si evapora di nuovo, ottenendo un solido giallo pallido. Resa: 57 g (97%).
Esempio 2
(3S,4R)-l-(allilossiossalil)-3-[(R)-tert-butildimetilsililossi) etin -4-(2-cloroacetiltio)-2-azetidinone Ad una soluzione di 57 g (0.169 moli) di (3S,4R)-3-[(R)-tert-butildimetilsililossi)etil]-4-(2-cloro-acetiltio)-2-azetidinone in tetraidrofurano anidro (500 mi), sotto azoto, a 0-3?C, si aggiungono 42.3 ml (0.338 moli) di allilossiossalil cloruro. Si agita per alcuni minuti e si aggiunge, goccia a goccia in 45 minuti, una soluzione di 43.4 ml (0.254 moli) di diisopropiletilammina in tetraidrofurano (40 ml). Si agita per 30 minuti alla stessa temperatura. Si aggiungono ancora 15 ml (0.087 moli) di diisopropiletilammina e si agita per 30 minuti. Si filtra. Si versa il filtrato in una soluzione acquosa fredda di NaHCO3 5% e si estrae con n-esano, lavando con lo stesso solvente il solido rimasto sul filtro. Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua e con NaCl 10% ed essiccate su Na2S04 anidro. Per evaporazione del solvente si ottiene un olio bruno, che viene usato nel passaggio successivo senza ulteriore purificazione.
Resa: 73.0 g (96%).
Esempio 3
Allil (5R,6S)-2-clorometil-6-((R)-1-tert-butildimetilsililossietil)-penem-3-carbossilato Ad una soluzione di 73 g (0.162 moli) di (3S,4R)-1-(allilossiossalil)-3-[(R)-tert-butildimetilsililossi) etil]-4-(2-cloroacetiltio)-2-azetidinone in 730 mi di toluene si aggiungono 59 g (0.356 moli) di trietil fosfito. Si riscalda a riflusso per 3 ore. Si raffredda e si concentra sotto vuoto, ottenendo, dopo cromatografia su colonna (gel di silice; cicloesano/etile acetato 3:1 v/v), l'allil (5R,6S)-2-clorometil-6-((R)-l-tert-butildimetilsililossietil)-penem-3-carbossilato come olio giallo.
Resa: 82%.
HPLC: 1) Colonna: Hypersil 5 ODS 5mm C18, 4.6 x 250 mm; fase mobile: acqua/acetonitrile 20:80 v/v; flusso = lml/min, 1 = 220, 320 nm; tR = 8.4 min. 2) Colonna: BondClone 10, 10 mm,
Esempio 4 Ad una soluzione di 19 g (0.056 moli) di (3S,4R)-3-[(R)-tert-butildimetilsililossi)etil]-4-(2-cloro-acetiltio)-2-azetidinone in toluene anidro (150 mi), sotto azoto, a 0-3?C, si aggiungono 14.1 ml (0.113 moli) di allilossiossalil cloruro. Si agita per alcuni minuti e si aggiunge goccia a goccia una soluzione di 11.7 ml (0.084 moli) di trietilammina in toluene (10 mi). Si agita per 90 minuti alla stessa temperatura. Si aggiungono ancora 3.9 ml (0.028 moli) di trietilammina e si agita per 90 minuti. Si filtra. Si lava ripetutamente il filtrato a freddo con una soluzione acquosa di NaHCO3 5%, con acqua e con NaCl 10%. Si essicca su Na2S04 anidro. Si filtra. Si aggiungono 20.4 g (0.123 moli) di trietil fosfito e si riscalda a riflusso per 3 ore. Si raffredda, si concentra sotto vuoto, e si purifica per cromatografia su colonna (gel di silice; cicloesano/etile acetato 3:1 v/v), ottenendo l'allil (5R,6S)-2-clorometil-6-((R)-1-tert-butildimetilsililossietil)-penem-3-carbossilato come olio giallo.
Resa: 71%.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems di formula generale (I) (I) dove R1 ? un gruppo protettore dell'ossidrile alcolico, R2 ? un gruppo protettore del carbossile ed X ? un alogeno, comprendente come passaggio intermedio la formazione del corrispondente 2-alogenoacetiltio azetidone di formula (V) (V) ove X = alogeno
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui a) prodotti di formula (III) (III) in cui R1 ? come precedentemente definito, vengono fatti reagire con un acido 2-alotioacetico in un solvente organico, in presenza di una base organica e di un acido di Lewis, ad una temperatura scelta fra -10 e 40?C, per dare i composti di formula (V) come definiti nella rivendicazione b) i prodotti di formula (V) sono fatti reagire con un cloro ossallil estere in un solvente organico ed in presenza di una base organica ad una temperatura compresa fra -60 e 20?C, preferenzialmente fra -20?C e 10?C, ad ottenere i composti di formula (VII) (VII) in cui R1, R2 ed X sono come precedentemente definiti; c) ed infine i prodotti di formula (VII) vengono ciclizzati in opportuno solvente, ad una temperatura compresa fra 20? e 140"C, per un tempo compreso fra 1 e 120 ore, per azione di un fosfito o fosfonito organico.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1, per la preparazione di derivati di formula generale (I) in cui il gruppo proteggente R1 ? scelta nel gruppo costituito da: tertbutil-dimetil-silile, trimetil-silile, allilossicarbonile, p-nitrobenzilossicarbonile ed il gruppo R2 ? scelto nel gruppo costituito da: allile, benzile (eventualmente sostituito da un gruppo metossi o nitro), CH20CO(0)mR4 ove R4 ? un gruppo C1-6alchile e m ? 0 o 1, la base organica ? preferibilmente trietilammina o diisopropiletilammina, l'acido di Lewis ? scelto nel gruppo zinco ioduro, zinco bromuro, zinco cloruro o alluminio cloruro ed il fosfito o fosfonito organico ? trimetil-, trietil-fosfito o il dimetil-estere dell'acido metil-fosonoso.
- 4. Processo secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui l'acido 2-alotioacetico ? l'acido 2-clorotioacetico.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui il composto (I) ottenuto ? un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 in cui: = tert-butildimetilsilil, R2 -allile, X = Cl.
- 6. Composto di formula (V) (V) in cui R1 e X sono come precedentemente definiti.
- 7. Composto di formula (VII) (VII) in cui R1 ed R2 e X sono come precedentemente definiti.
- 8. Composti secondo le rivendicazioni 5 e 6 in cui X = cloro.
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