IT9067995A1 - Derivati amidici biciclici e policiclici degli acidi glutammico, aspartico e 2-ammino adipico ad attivita' antigastrinica e procedimento per la loro preparazione - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
"DERIVATI AMIDICI BICICLI E POLICICLICI DEGLI ACIDI GLUTAMMICO, ASPARTICO E 2-AMMINO ADIPICO AD ATTIVITÀ' ANTIGAS TRINICA E PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE"
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto derivati ad
attività antagonista della gastrina, o altri peptidi ad
essa correlati che possono essere rappresentati dalla
formula generale sotto indicata
in cui r è compreso tra 1 e 3, Ri è scelto tra un gruppo
fenil mono o disostituito, ed in cui i sostituenti sono
scelti fra cloro, C1-C4 alchil lineare o ramificato, ciano, nitro, metossi, trifluorometile, oppure il gruppo
2(/7)-naftil, oppure un gruppo eterociclico mono o
biciclico, contenente 1 eteroatomo come azoto, ossigeno e
zolfo e scelto fra furil, tiofenil, pirrolil, piridinil, j piridinil-N-ossido semplici, mono o bisostituiti con
metile e cloro, indolii (2 o 3 yl),tionaftil (2 o 3 yl),
benzofuranil (2 o 3 yl), chinolinil (2 o 3 yl),
isochinolinil (3 yl) ed in cui Ra è scelto
indipendentemente tra:
1) uno spiro gruppo eterociclico rappresentato da
in cui m ed n sono scelti indipendentemente e possono assumere valori compresi tra 1 e 3, fermo restando che il ciclo che vanno a formare deve consistere di almeno 5 atomi.
x e y sono scelti indipendentemente fra (CH-Ra)®, (CH = CH), TCHa oppure CHaT dove T è uguale a 0 , S , NH-C(O) oppure C(0)-NH, ed in cui Ra è un gruppo scelto indipendentemente fra H, CHa, CaH=, OCHa, OCaH5 , CHaOH oppure OH mentre z può assumere valori da 0 a 3, fermo restando che il ciclo che essi vanno a forma^re deve consistere di almeno 3 atomi.
in cui m, n, x, y ed R3 hanno lo stesso significato riportato precedentemente al punto 1 e Q può essere scelto indipendentemente fra H e CHa.
3) un gruppo ammino biciclico (condensato) rappresentato da:
chiralico asteriscato nella formula (I) può' essere racemica (R,S) oppure preferibilmente R (Rectus); r e' eguale preferibilmente a 2, Ri e' prescelto preferibilmente dal gruppo che consiste di 3-cloro-fenil oppure 3,5-diclorofenile, mentre Ra e' prescelto preferibilmente dal gruppo che consiste di 8 - Azaspiro [4.5] decan-8-yl oppure l-Adamantil-2-ammino-etano.
I composti oggetto della presente invenzione dimostrano di possedere una potente attività' antagonista della gastrina ("little gastrin" o G-17) e della pentagastrina che e' la sequenza peptidica terminale biologicamente attiva.
La gastrina e' un ormone polipeptidico secreto dalle cellule della mucosa antrale e duodenale, secrezione indotta soprattutto con un meccanismo nervoso tramite eccitazione vagale.
Una volta secreta la gastrina raggiunge per via ematica le cellule parietali situate principalmente nella mucosa fundica e legandosi ai recettori di membrana delle cellule stesse le attiva. Tale attivazione avvia il processo di formazione di HC1 ed alla sua secrezione nel lume gastrico.
Una iperattivita' di questo sistema comporta uno stato di ipersecrezione acida gastrica con possibili conseguenze dannose per l'organismo, che possono essere eliminate con l'impiego di antagonisti specifici.
in cui m ed n sono scelti indipendentemente e possono assumere valori compresi tra l e 3, mentre x, y ed Sa hanno lo stesso significato riportato precedentemente al plinto 1.
in cui m ed n sono scelti indipendentemente e possono assumere valori compresi tra l e 3, mentre x, y, Ra e
Q hanno lo stesso significato riportato precedentemente al punto 1. e-y
5) un gruppo ammino alchil adamantilico rappresentato da:
w è compreso tra 0 e 2, L è eguale ad H, metile o metossile ed Ad è eguale ad adamantile (1 oppure 2 yl).
La stereochimica dei composti rivendicati sul centro
I composti oggetto dell'invenzione dimostrano di possedere in vivo, sulle diverse specie animali esaminate una elevata attività' antisecretiva acida, bloccando in modo dose dipendente lo stimolo secretorio indotto dalla pentagastrina . Tale attività' e' specifica poiché' essi non bloccano le secrezioni indotte da carbacolo od istamina.
I suddetti composti possono quindi , come già accennato, essere impiegati con vantaggio nella terapia e nella prevenzione di diverse malattie dell'uomo nelle quali sia di vantaggio un blocco delle attività' stimolanti la secrezione acida indotta dalla gastrina, come ad esempio ulcere o gastroduodeniti derivanti da eccessiva secrezione gastrica indotta da uno stato di ipergastrinemia , nella sindrome di Zollinger-Ellison oppure nel trattamento di alcune forme tumorali attivate da ipergastrinemia.
Sulla base della notevole attività' da loro esplicata in vitro quali inibitori il binding della gastrina a livello del SNC, i composti in oggetto potrebbero inoltre dimostrarsi attivi in alcune forme di disordini mentali attribuibili a scompensi dei livelli fisiologici neuronali della gastrina o di altri peptidi bioattivi ad essa correlati come ad esempio la colecistochinina (CCK).
Così come la rimarchevole attività anti-CCK di alcuni dei composti in oggetto, dipendente soprattutto da opportune sostituzioni in R1, unite all'attività antigastrinica, potrebbe renderli particolarmente indicati per il trattamento di patologie umane quali discinesie biliari, coliti, pancreatiti oppure per il trattamento e la prevenzione di alcune patologie dell'occhio quali ad esempio la miosi indotta nel corso di trattamenti chirurgici della cataratta o da infiammazioni oculari croniche.
Il procedimento per la preparazione dei derivati oggetto dell'invenzione aventi il centro chiralico nella forma R (Rectus) è caratterizzato dalle seguenti operazioni che si possono cosi' schematizzare:
a) far reagire il y-benzil estere dell'acido N-carbobenzossi-D-glutammico con un'ammina di formula H-Ra in cui Ra ha il significato sopra riportato, secondo il metodo dell'anidride mista, in un solvente inerte anidro ad una temperatura compresa tra i -15° e i 15° a dare i composti di formula (III); (vedasi lo schema seguente)
b) debenzilare e decarbobenzossilare in un unico passaggio il composto di formula (III) sciolto in un solvente inerte facendolo reagire con idrogeno a temperatura ambiente e pressione atmosferica in presenza di una quantità' cataliticamente efficace di un catalizzatore di idrogenazione per ottenere i derivati di formula (II) (vedasi lo schema seguente); c) far reagire i derivati di formula (II) nelle condizioni di Schotten-Bauman con una quantità' equivalente di un cloruro acilico di formula R1-COCl, in cui R1. ha il significato sopra riportato ad una temperatura da 0 a 15“C e recuperare dalla massa di reazione le ammidi di formula (I).
La serie di operazioni del procedimento secondo l'invenzione e' illustrato nella sua intierezza nello schema seguente:
La fase (a) di amidazione e' effettuata ad una temperatura preferibilmente compresa tra -15° e -10°C per un tempo da 1 a 24 ore, preferibilmente per 6 ore con un rapporto stechiometrico tra i reagenti. Il solvente preferito per l'effettuazione della reazione e' scelto tra cloroformio, diossano e tetraidrofurano.
La fase (b) di idrogenazione viene effettuata preferibilmente in presenza di una quantità' di palladio supportato su carbone compresa tra 0.02 e 0.001 atomi di palladio per mole di composto (III), in soluzione metanolica, a temperatura e pressione ambiente in corrente di idrogeno, per un tempo da l a 12 ore, preferibilmente 6 ore. La fase (c) di acilazione e' effettuata preferibilmente ad una temperatura di circa 5°C per un tempo da 1 a 24 ore, preferibilmente 12 ore.
I seguenti esempi vengono riportati per meglio illustrare L invenzione.
Esempio _1
Preparazione del y-benzilestere dell'acido 4 -carbobenzossi-ammino-5-(8-Azaspiro [4.5]decan-8-yl)-5-oxopentanoico, (R) (composto Ai di tabella A).
37.1 g (0.1 moli) di y-benzilestere dell'acido N-carbo - benzossi-D-glutammico vengono sciolti in 250 mi di tetraidrofurano anidro, si raffredda la soluzione a -10‘C e si aggiungono sotto agitazione 10.1 g (0.1 moli) di trietilammina; si addizionano quindi sempre a -10°C 10.8 g (0.1 moli) di clorocarbonato di etile, si mantiene la temperatura a -10°C per 20 minuti e poi si aggiungono 13.9 g (0.1 moli) di 8-Azaspiro[4.5]decano. Si lascia sotto agitazione ancora per 6 ore facendo salire la temperatura fino a quella ambiente; si tira a secchezza ed il residuo viene ripreso con acetato di etile.
Si lava con HCl 2N, bicarbonato sodico ed infine con acqua; poi si anidrifica su Naa SO-» anidro. Per concentrazione a piccolo volume si ottiene un residuo oleoso. Il prodotto grezzo cosi ottenuto ha un grado di purezza sufficiente da essere impiegato direttamente nel passaggio successivo, senza ulteriori purificazioni.
TLC: Rf 0.59 (Benzene-Etile Acetato 7/3: v/v) Ottenuti 39.4 g. Resa 80%.
Tutti i composti di formula III vengono sintetizzati impiegando la medesima procedura (vedi schema precedente). Nella seguente tabella A vengono riportati alcuni dei composti cosi ottenuti con alcune caratteristiche che li identificano.
Esempio 2
Preparazione dell'acido 4-ammino-5-(8-Azaspiro[4.5] decan -8-yl)-5-oxo-pentanoico, (R) (composto Bi di tabella B).
49.2 g (0.1 moli) del benzilestere dell'acido 4 carbobenzossi - ammino - 5 - ( 8 - Azaspiro [4.5] decan -8 - yl)-5-oxo-pentanoico (R) (composto Al) vengono sciolti in 500 mi di metanolo, addizionati di 1 g di carbone palladiato al 10 % ed idrogenati a temperatura ambiente con corrente di idrogeno per 6 ore. Si filtra via il catalizzatore e si distilla sotto vuoto il metanolo. Si ottiene un residuo oleoso (pm 286.4) che ripreso con acetone cristallizza e viene filtrato a dare un composto, con una purezza cromatografica maggiore del 95%. TLC: Rf 0.54 [n-Butanolo-Acido acetico-HaO 5/2/2 (v/v)] .
Punto di fusione: 174-175°C.
Potere rotatorio: [a]<20>D =-10<° >(c=3% in metanolo). Ottenuti 23.6 g. Resa 88 %.
Tutti i composti di formula II vengono sintetizzati impiegando la medesima procedura (vedi schema).
Nella seguente tabella B vengono riportati i composti cosi' ottenuti con alcune caratteristiche che li identificano.
Esempio 2
Preparazione dell'acido 4-[3-(clorobenzoil)-ammino]-5-(8-Azaspiro[4.5]-decan-8-yl)-5-oxo-pentanoico (R=rectus).
(Composto C-l di tabella C).
26.8 g (0.1 moli) di acido - 4 - ammino - 5 - ( 8 -Azaspiro [4.5] decan - 8 - yl) - 5 - oxo - pentanoico (R) (composto Bl), vengono sospesi in 300 mi di acqua e quindi disciolti sotto agitazione per aggiunta di 10.6 g
(0.1 moli)di carbonato sodico. Successivamente si aggiungono in 1 ora a 0°C sotto agitazione 17.5 g (0.1 moli) di 3-clorobenzoil cloruro.
La miscela viene lasciata 12 ore a reagire.
;
Tutti i composti di formula I (vedi schema) vengono sintetizzati impiegando la stessa procedura.
Nella seguente tabella C vengono riportati i composti cosi' ottenuti con alcune caratteristiche che li identificano, nonché' le rese ottenute (calcolate sull'intero processo).
Onde verificare la purezza ottica dei composti ottenuti per la via di sintesi stereo conservativa sopra descritta si e' utilizzata l'analisi HPLC impiegando come fase stazionaria una colonna 0DS-C-18, fase mobile tampone fosfato 0.025 M (pH 6.5)-acetonitrile, derivatizzante L-fenilalaninamide.
I composti riportati in tabella C dimostrano di avere in tutti i casi una purezza ottica superiore al 95%. Il composto CI ad esempio ha nelle condizioni riportate un tempo di ritenzione di 11.45 minuti ed una purezza ottica pari al 99.6%. Per comparazione il composto 032, derivato della serie s (Sinister), antipodo ottico del composto CI nelle stesse condizioni sperimentali ha un tempo di ritenzione di 10.8 minuti.
iO i
Il procedimento per la preparazione dei derivati oggetto dell'invenzione aventi il centro chiralico nella forma racemica (R,S) e' caratterizzato dalle seguenti operazioni che si possono cosi' schematizzare:
a) far reagire un'anidride interna di formula:
in cui r ed R1 hanno il significato sopra riportato e preparata con metodi convenzionali secondo guanto già descritto in letteratura [Makovec et al ., Eur.J.Med.Chem. 21 (1986), 9-20], con un' ammina di formula H-Ra in cui Ra ha il significato sopra riportato, in un rapporto molare da 1 a 5 in un solvente come acqua, etile acetato, diossano, acetonitrile, tetroidrofurano o loro miscele e ad una temperatura compresa tra -20°C e 30°C e recuperando i composti di formula I dalla massa di reazione per cristallizzazione frazionata od altri metodi convenzionali .
Il seguente esempio viene qui di seguito riportato per meglio illustrare l'invenzione.
26.8 g (0.1 moli) di anidride 3-cloro-benzoilglutamica (D,L) sono caricati in un reattore e sospesi in 100 mi di acqua.
Si raffredda a circa 5°C e si aggiungono goccia a goccia in un tempo di circa 15 minuti 35 g (0.2 moli) di l,4-dithia-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl. Si lascia reagire per 3 ore a questa temperatura e si acidifica con acido acetico glaciale. Si filtra, si lava al neutro con acqua e si essicca. Si cristallizza il prodotto grezzo cosi<7 >ottenuto da acetonitrile. Si ottengono cosi<7 >32.3 g.
Nella seguente tabella D vengono riportati a titolo esemplificativo alcuni dei composti così sintetizzati con alcune caratteristiche che li identificano nonché<7 >le rese ottenute.
L'analisi dell'attività' farmacologica, con particolare riguardo all'attività antisecretiva acida, esplicata attraverso un meccanismo d'azione antigastrinico da parte dei composti oggetto dell'invenzione e' stata eseguita con una serie di esperienze farmacologiche condotte sia in vivo che in vitro e viene qui di seguito documentata.
Attività' antisecretiva nel ratto anestetizzato
L'attività' antisecretiva e' stata determinata nel ratto utilizzando animali maschi del peso di circa 200 g anestetizzati con uretano. La secrezione gastrica e' stata stimolata con pentagastrina. Si e' utilizzato il metodo di K.S. Lai [Gut 5, (1964), 327-341] leggermente modificato.
Dopo tracheotomia sono incannulati esofago e duodeno. Si perfonde con una soluzione tiepida (37°C) di NaOH 0.25 mM che viene fatta passare attraverso lo stomaco per mezzo di una pompa peristaltica ad un flusso costante di 1 ml/minuto. Dopo lina stabilizzazione dì 20 minuti, l'agente stimolante disciolto in fisiologica e' perfuso per 120 minuti alla dose di 30 mcg/Kg/h in un volume di 0.95 ml/ora. Dopo 60 minuti di perfusione (stimolazione basale), si somministra in vena (I.V.) in bolo il prodotto in esame continuando a perfondere per altri 60 minuti lo stimolante. La secrezione acida e' registrata in continuo in funzione del tempo.
L'attività' del prodotto e' valutata come percentuale di riduzione dell'acidita' secreta dopo la somministrazione del prodotto, verso 1'acidita' basale misurata nei primi 60 minuti di raccolta in cui si era in presenza della sola pentagastrina.
1 composti antagonisti saggiati venivano somministrati a dosi differenti in modo da poter calcolare una ID50, cioè' la dose (in mg/Kg I.V.) capace di inibire del 50 % l'effetto della pentagastrina.
I risultati cosi' ottenuti sono illustrati nella tabella seguente (tab. 1) in cui vengono riportate le attività' dei composti espresse come ID50 sotto stimolo di 30 mcg/Kg/h di pentagastrina.
L'attività' antigastrinica e' particolarmente favorevole nel caso dei derivati dell'acido glutammico (r=2), nel caso in cui Ri e' eguale a 3-cloro-fenil o 3,5—dicloro—fenil o quando il gruppo amminico Ra sia il gruppo azaspiro [4.5]-8-yl oppure il gruppo 2-ammino-ladamantil etilico (vedi composti Cl, C5, C30 e C31). E' da notare che i piu' attivi dei composti in oggetto sono in questo modello sperimentale circa 30 volte piu' attivi del composto antigastrinico di riferimento proglumide. E' altresi' interessante notare che il CCK antagonista lorglumide è completamente inattivo fino alla dose di 100 mg/Kg, così come inattivo risulta essere il composto C-32 l'antipodo ottico della serie (S) del composto C-l, a dimostrare che l'attività antigastrinica è stereospecifica. L'attività' antisecretiva gastrica di questi composti e' specificatamente legata alla loro attività' antigastrinica. Essi infatti sono privi di attività' anticolinergica e di attività' antistaminica (anti Hz), essendo risultati completamente inattivi nello stesso modello sperimentale sopra descritto quando si sia usato come stimolante carbacolo (30 mcg/Kg/h) o istamina (2.3 mg/Kg/h). Tale attività' appare ancor piu' rimarchevole se si tiene conto della bassa tossicità' dei composti in oggetto. Ad esempio il composto C5 ha una DL50 IV nel ratto di circa 400 mg/Kg. La dose letale media 50 (DL50) e' quindi in questo caso circa 25 volte superiore a quella antigastrinica (ID50), per la stessa via di somministrazione.
Attività ' antisecretiva nel cane sveglio
Per confermare l'attività antigastrinica nel ratto si è voluto esaminare alcuni tra i più attivi dei composti rivendicati in una seconda specie animale, il cane, onde escludere fenomeni di specie-specificità d'azione.
Si sono utilizzati cani Beagle maschi del peso di circa 10 Kg, portatori di fistola gastrica a livello della grande curvatura, innestata vicino la regione antrale, ed incannulati con una cannula di acciaio lunga 5 cm e larga 2 cm atta a raccogliere il succo gastrico all'esterno. Gli animali, dopo un periodo di recupero dall'intervento operatorio di circa un mese, ed opportunamente condizionati, sono trattati con pentagastrina alla dose di 3 mcg/Kg/h. Lo stimolante sciolto in fisiologica è perfuso per 180 minuti in un volume di 1.9 ml/h nella vena femorale. Dopo 60 minuti di perfusione (stimolazione basale), si somministra nella vena controlaterale in bolo il prodotto in esame sciolto in fisiologica (1 ml/Kg) , continuando contemporaneamente a perfondere per altri 120 minuti lo stimolante. La secrezione acida è registrata in continuo in funzione del tempo.
L'attività' del prodotto e' valutata come percentuale di riduzione dell'acidità' secreta dopo la somministrazione del prodotto, verso 1'acidita' basale misurata nei primi 60 minuti di raccolta in cui si era in presenza della sola pentagastrina e questo per ciascuno degli intervalli 0-60 e 60-120 minuti dalla somministrazione del prodotto in bolo.
I composti saggiati (C-l e C-5) sono stati somministrati a dosi differenti in modo da poter calcolare una ID50, cioè la dose (in mg/Kg I.V.) capace di inibire del 50 % l'effetto della pentagastrina.
I risultati cosi ottenuti sono illustrati nella tabella seguente (tab. 2) in cui vengono riportate le variazioni % (Media ± deviazione standard calcolate sui valori ottenuti con 4 animali) rispetto al basale alle varie dosi somministrate sotto lo stimolo di 3 mcg/Kg/h. di pentagastrina, le attività dei composti calcolate come ID50, nonché i coefficienti di correlazione delle rette di regressione calcolate in base ai dati sperimentali.
I composti C-l e C-5 dimostrano di essere anche nel cane dei potenti inibitori della secrezione acida gastrica indotta dalla pentagastrina. Essi infatti bloccano in modo dose dipendente l'output acido nella prima ora dalla loro somministrazione in bolo con una ID50 che è di circa 20 e 10 mg/Kg rispettivamente per il composto C-l e C-5.
Tale attività permane rimarchevole anche nella seconda ora del bolo intravenoso (Intervallo 120-180 minuti) con una ID50 di circa 30 mg/Kg per entrambi i composti.
STUDI IN VITRO
Studi di binding su membrane di corteccia cerebrale di topo
Si è voluto valutare la capacità di inibire il binding della pentagastrina al recettore gastrinico sito sulle membrane della corteccia cerebrale di topo da parte di alcuni dei composti oggetto dell'invenzione. Come ligando si è utilizzato la pentagastrina triziata [/3-alanil-3-3H(N)].
Tessuto corticale di topo è stato omogenizzato a freddo in 20 volumi di tampone tris (pH 7.7). Dopo lavaggi e centrifugazione il pellet finale è stato risospeso in 20 volumi di tampone per binding contenente tra l'altro TRIS, BSA e Bacitracina. 0.4 mi di membrane così ottenute sono state quindi incubate assieme al tracciante radioattivo ed ai composti in studio per 40 minuti a 37'C.
Dopo aver eliminato il surnatante per centrifugazione, si determina la radioattività associata al pellet con uno scintillatore liquido (β-counter ). Il binding specifico è la differenza tra il binding in assenza ed in presenza di pentagastrina 10-5M.
I risultati così ottenuti sono illustrati in tabella 3, in cui viene riportata la IC50 dei composti saggiati, cioè la concentrazione (in moli/litro) dell'antagonista capace di spiazzare per il 50% la pentagastrina triziata del recettore.
Dai dati riportati in tabella 3 si osserva che alcuni dei composti oggetto dell'invenzione sono dei potenti inibitori del binding della pentagastrina ai recettori delle membrane corticali di topo. I composti più attivi sono infatti circa 10 volte meno potenti dell'antagonista specifico (pentagastrina) e circa 100 volte più potenti del CCK-antagonista lorglumide. I derivati appartenenti alla serie R (ad esempio il composto C-l) sono circa 50 volte più attivi dei corrispondenti enanziomeri S (vedi confronto tra i composti CI e C32).
In generale l'attività antigastrinica periferica e centrale del composti In oggetto sono abbastanza correlate, sì da far supporre una notevole similitudine tra i due tipi di recettori. Tuttavia non sempre vi è una corrispondenza biunivoca tra i due tipi di attività e cioè inibizione della secrezione gastrica stimolata da pentagastrina (vedi tabella 1) e inibizione del bìnding alle membrane corticali della pentagastrina (vedi tabella 3). Così ad esempio il composto CI che sul recettore periferico della gastrina (secrezione gastrica) è circa 1.5 volte più attivo del composto C2, centralmente risulta essere solamente un terzo attivo rispetto C2. Nello stesso modo il composto C5 che è leggermente più attivo quale inibitore periferico della pentagastrina del composto C-30 , è di questo 3 volte meno attivo sul recettore centrale.
La notevole attività spiazzante la pentagastrina dai siti recettoriali centrali di alcuni dei composti in oggetto, si può presumere possa essrere di interesse pratico, in quanto fa intravedere un possibile impiego per i prodotti in oggetto nella terapia di disordini cerebrali imputabili a scompensi dei livelli fisiologici neuronali della gastrina.
Attività ' anticolecistochininica (anti CCK
Onde verificare l'ipotesi che la conformazione molecolare dei composti in oggetto fosse adeguata a conferire loro oltre all' attività' antagonista verso la gastrina anche un'attività antagonista la CCK si e' saggiata per alcuni dei composti oggetto dell'invenzione l'attività' anti contratturante su cistifellea di cavia stimolata in vitro da CCK-8.
Una striscia longitudinale di cistifellea di cavia viene posta in un bagno per organi isolati in presenza di Krebs alla temperatura di 32°C, ossigenando continuamente con una miscela ossigeno-COa (95-5 V/V).
Le contrazioni isometriche sono state rilevate per mezzo di un trasduttore di forza e registrate.
La cistifellea viene contratta utilizzando una concentrazione di CCK-8 di 10 ng/ml; si determina l 'attività' antagonista dei composti verso l'effetto contratturante della CCK, impiegando differenti concentrazioni e determinando cosi' il valore di IC50, cioè' la. concentrazione in mcg/ml di composto capace di antagonizzare del 50% l'effetto contratturante della CCK stessa.
1 risultati cosi' ottenuti sono esposti nella tabella seguente dove sono riportati i composti saggiati e le IC50 ricavate che sono state calcolate con il metodo della regressione su un set di almeno 3 esperienze per ogni composto studiato.
Dall'esame della tabella si vede che alcuni dei composti rivendicati, come ad esempio i composti C-8, C-10, C-19, C—20 e C-21 antagonizzano l'attività contratturante della CCK-8 a concentrazioni non molto superiori di quelle esibite dalla lorglumide antagonista specifico della CCK prescelto per il confronto.
Azione inibitrice della velocita ' di crescita indotta da pentagastrina su cellule coliche tumorali
La gastrina possiede un effetto trofico sull'epitelio digestivo. Cosi' la somministrazione cronica al ratto di gastrina (o di pentagastrina, la parte biologicamente attiva dell'ormone fisiologico), causa un'iperplasia della mucosa fundica e della mucosa colica. Piu' recentemente e' stato evidenziato che la gastrina stimola la crescita di un tumore colico trapiantabile del topo ottenuto per induzione chimica [Winsell et.al.
Surgical Forum, 22. 384 (1982)].
In base a queste premesse si e' voluto studiare se gli antagonisti specifici della gastrina oggetto dell'invenzione potessero antagonizzare la crescita di forme tumorali gastrointestinali indotte sperimentalmente
A questo scopo e' stato scelto uno degli antagonisti della gastrina oggetto dell'invenzione, risultato tra i piu' attivi nei tests precedentemente descritti e cioè' il composto C-5. A topi maschi dal peso di 20-25 g fu inoculato per via sottocutanea nella regione interscapolare una sospensione di 8 x 10* cellule tumorali di un adenocarcinoma colico di topo.
Furono utilizzati 4 gruppi di 8 animali ciascuno e cioè' : un gruppo di animali controllo, un gruppo di animali trattati con Pentagastrina 250 mcg/Kg 2 volte al giorno e due gruppi di animali trattati con il composto C-5 alle dosi rispettivamente di 3 e 10 mg/Kg i.p. 2 volte al giorno piu' pentagastrina secondo le modalità' sopra riportate.
Dopo 21 giorni gli animali furono sacrificati, la mucosa fundica ed i tumori furono prelevati, pesati ed estratti per la determinazione del DNA. I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella 5.
I dati di tabella 5 dimostrano come la pentagastrina induca una significativa iperplasia della mucosa fundica ed un incremento significativo del peso del tumore colico e del contenuto in DNA. Il composto C-5 e' capace di inibire in modo significativo e dose dipendente entrambe le azioni trofiche sopra citate della pentagastrina.
Claims (1)
- Rivendicazioni Composti che possono essere rappresentati dalla formula generale sotto indicatain cui r è compreso tra 1 e 3, Ri è scelto tra un gruppo fenil mono o disostituito, ed in cui i sostituenti sono scelti fra cloro, C1-C4 alchil lineare o ramificato, ciano, nitro, metossi, trif luorometile, oppure il gruppo 2(0)-naftile, oppure un gruppo eterociclico mono o biciclico, contenente un eteroatomo come azoto, ossigeno e zolfo e scelto fra furil, tiofenil, pirrolil, piridinil, piridinil-N-ossido semplici oppure mono o bisostituiti con metile e cloro, indolii (2 o 3 yl),tionaftil {2 o 3 yl), benzofuranil (2 o 3 yl), chinolinil (2 o 3 yl), isochinolinil (3 yl) ed in cui Ra è scelto indipendentemente tra: a) uno spiro gruppo eterociclico rappresentato dain cui m ed n sono scelti indipendentemente e possono assumere valori compresi tra l e 3, fermo restando che il ciclo che vanno a formare deve consistere di almeno 5 atomi. x e y sono scelti indipendentemente fra (CH-Ra)*, (CINCH), TCHa oppure CHaT dove T è uguale a 0,S, NH-C(O) oppure C(0)-NH, ed in cui Ra è un gruppo scelto indipendentemente fra H, CHa, CaHs, OCHa, 0CaH5, CHaOH oppure OH mentre z può assumere valori da 0 a 3, fermo restando che il ciclo che essi vanno, a formare deve consistere di almeno 3 atomi. b) un gruppo ammino spiro biciclico rappresentato da:in cui m, n, x, y ed Ra hanno lo stesso significato riportato precedentemente al punto 1 e Q può essere scelto indipendentemente fra H e CHa.in cui m ed n sono scelti indipendentemente e possono assumere valori compresi tra 1 e 3, mentre x, y ed Ra hanno lo stesso significato riportato precedentemente al punto 1. d) un gruppo animino biciclico (condensato) rappresentato da:in cui m ed n sono scelti indipendentemente e possono assumere valori compresi tra 1 e 3, mentre x, y ed Ra e Q hanno lo stesso significato riportato precedentemente al punto 1. e) un gruppo animino alchil adamantilico rappresentato da:La stereochimica dei composti rivendicati sul centro chiralico asteriscato nella formula (I) può' essere racemica (R/S) oppure preferibilmente R (Rectus). Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R1 e il gruppo 3-clorofenil o 3,5-diclorofenil, R2 e' scelto dal gruppo che consiste di 8 - azaspiro [4.5] decano - 8 - yl oppure l-adamantil-2-ammino etano e la stereochimica del centro chiralico può essere racemica (R,S) o preferibilmente R (rectus). Preparato farmaceutico comprendente come sostanza attiva almeno uno dei composti secondo la rivendicazione l o un loro sale farmaceuticamente accettabile. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 3 per l'impiego in terapia in funzione della sua attività' antiulcera. 5) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 3 per l'impiego nella terapia delle affezioni tumorali sostenute dalla gastrina ed altri polipeptidi bioattivi ad essa correlati. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 3 per il trattamento di situazioni patologiche del SNC legati a scompensi dei livelli fisiologici neuronali della gastrina o di altri polipeptidi bioattivi ad essa correlati. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 3 per l'impiego nella terapia delle affezioni dell'apparato digerente quali discinesie biliari, coliti e pancreatiti. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 3 per l'impiego nella terapia e nella prevenzione di patologie dell'occhio quali la miosi indotta da trattamenti chirurgici della cataratta o da infiammazioni oculari croniche. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 3 comprèndente inoltre ingredienti inattivi farmaceuticamente accettabili, scelti dal gruppo che consiste di veicoli, leganti, aromatizzanti, disgreganti, conservanti, umettanti, e miscele di questi . Procedimento per la preparazione di un derivato di formula (I) in cui r, Ri ed Ra hanno il significato riportato nella rivendicazione 1 ed in cui i sostituenti sul centro chiralico [asteriscato in formula (I)] hanno la conformazione (R), caratterizzato dal fatto che comprende le seguenti operazioni stereo conservative: a) far reagire secondo il metodo dell'anidride mista, il γ-benzilestere dell'acido N-carbobenzossi-D -glutammico con un'ammina di formula H-R= in cui Ra ha il significato sopra riportato, ad una temperatura da -15°C a 15°C ed in un solvente inerte anidro e recuperare i composti (III) dalla massa di reazione,b) debenzilare e decarbobenzossilare il composto di formula (III) sciolto in un solvente inerte, come ad esempio metanolo, facendolo reagire a temperatura ed a pressione ambiente con idrogeno, in presenza di una quantità' cataliticamente efficace di un catalizzatore di idrogenazione e recuperare i composti (II) dalla massa di reazione,c) far reagire i derivati di formula (II) nelle condizioni di Shotten-Bauman con una quantità' equimolecolare di un cloruro acilico di formula Ri—CO—Cl in cui R1 ha il significato riportato nella rivendicazione 1, ad una temperatura da 0 a 15°C e recuperare dalla massa di reazione i derivati di formula (I) nella conformazione R (rectus). 11) Procedimento per la preparazione di un derivato di formula (I) in cui r, Ri ed Ra hanno il significato riportato nella rivendicazione 1 ed in cui i sostituenti sul centro chiralico (asteriscato) hanno la conformazione (R#S), caratterizzato dal fatto che comprende l'operazione di: a) far reagire l'anidride interna di formula (II)riportato con un'ammina secondaria di formula H-Ra in cui Ra ha il significato sopra riportato, in rapporto molare da 1 a 5 ad una temperatura da -10°C a 10°C e recuperare i composti (I) dalla massa di reazione.
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