ITTO940966A1 - Poliamidi cicliche dell'acido glutammico ed aspartico ad attivita' an- tigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farma- - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
Composti di formula generale (I) in cui: (FORMULA 1) R1 è un gruppo fenile semplice oppure mono o disostituito con cloro; R2 è H oppure CH3; R3 è uno spiro gruppo eterociclico; s è 1 oppure 2; R4 ed R5 sono scelti indipendentemente tra H, fenile oppure un gruppo alchilico od alcossialchilico lineare o ramificato contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, oppure formano assieme un anello ciclico, biciclico o spirobiciclico contenente complessivamente da 5 a 11 atomi di carbonio; X è S (zolfo) oppure O (ossigeno); R6 ed R7 sono indipendentemente H oppure CH3; z è 1 oppure 2; u è 0 (zero) oppure 1; t ha valori interi compresi tra 0 e 2.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
"POLIAMIDI CICLICHE DELL'ACIDO GLUTAMMICO ED ASPARTICO AD ATTIVITÀ ANTIGASTRINICA, PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE E LORO USO FARMACEUTICO"
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto nuovi derivati dell’acido glutammico e dell’acido aspartico che possono essere rappresentati dalla formula generale (I) sotto indicata ed in cui:
R1 è un gruppo fenile semplice oppure mono o disostituito con cloro;
R2 è H oppure CH3;
R3 è uno spiro gruppo eterociclico rappresentato da:
in cui Y è scelto indipendentemente tra CH2 ed O (ossigeno) ed n è 0 (zero) oppure 1;
s è 1 oppure 2;
R4 ed R5 sono scelti indipendentemente tra H, fenile oppure un gruppo alchilico 0 alcossialchilico lineare o ramificato contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, oppure formano assieme un anello ciclico, biciclico o spirobiciclico contenente complessivamente da 5 a 11 atomi di carbonio,
X è S (zolfo) oppure O (ossigeno);
R6 ed R7 sono indipendentemente H oppure CH3;
z è 1 oppure 2;
u è 01 (zero) oppure 1;
t ha valori interi compresi tra 0 e 2
La stereochimica del centro chirale segnato con * nella formula generale (I) è nella configurazione R (Rectus = D); la stereochimica del centro chirale segnato con ** in (I) può essere R (Rectus), racemico (RS) oppure S (Sinister); la stereochimica dell'atomo di carbonio segnato con *** in (I), che può diventare asimmetrico in dipendenza dei sostituenti ad esso legati, può essere indifferentemente R (Rectus), (RS) oppure S (Sinister).
Preferibilmente Ri è un fenile sostituito con il cloro nelle posizioni 3 e 5, R3 è il gruppo 8-azaspiro[4.5]decan 8-yl, s è 2, R4 ed R5 formano assieme un ciclo a 6 atomi di carbonio, mono o disostituito con il gruppo metilico, oppure R4 è pentile mentre R5 è H, X è S (zolfo), R6 ed R7 sono entrambi H, z è 1 , (u) e (t) sono entrambi 0 (zero) e la stereochimica del centro chirale segnato con (**) in (I) è R (Rectus).
1 composti della presente invenzione dimostrano di essere dei potenti antagonisti recettoriali della gastrina a livello periferico, cioè a livello del sistema gastrointestinale, e dei potenti antagonisti recettoriali della colecistochinina (CCK) a livello del sistema nervoso centrale (CCK-B-antagonisti). Si può pertanto ritenere che essi possono essere usati con vantaggio nella terapia di diverse malattie dell'uomo legate a scompensi dei livelli fisiologici della gastrina e della CCK o di altri polipeptidi bioattivi ad esse correlati, sia a livello dell'apparato gastrointestinale che a livello del sistema nervoso centrale (CNS) o di altri organi od apparati nei quali tali peptidi bioattivi giocano un ruolo fisiologico o patologico. Cosi, ad esempio si può preconizzare un vantaggioso impiego di questi composti per il trattamento, a livello gastrointestinale, di malattie legate a disturbi della motilità e del trofismo mucoso quali ad esempio gastriti, ulcera peptica, coliti o di certe forme tumorali gastro-intestinali sostenute da gastrina o ormoni polipeptidici ad essa correlati, ed a livello del CNS, per il trattamento di disturbi psichici quali ad esempio ansia, attacchi di panico, psicosi, come ad esempio schizofrenia, anoressia, etc. Un altro loro impiego potrebbe essere quello del trattamento e la prevenzione di alcune patologie dell'occhio quali ad esempio la miosi indotta nel corso di trattamenti chirurgici della cataratta o da infiammazioni oculari croniche.
Forme farmaceutiche dei composti oggetto dell'invenzione possono essere preparate secondo tecniche convenzionali come ad esempio compresse, capsule, sospensioni, soluzioni e suppositori e possono essere somministrate per via orale, parenterale, rettale, oculare o transdermica od altre forme adeguate per ottenere l'effetto terapeutico.
L'ingrediente attivo viene somministrato al paziente tipicamente in ragione da 0,01 a 10 mg/kg di peso corporeo per dose. Per la somministrazione per via parenterale ed oculare è preferibile l'impiego di una sale idrosolubile dei composti in oggetto come il sale sodico oppure un altro sale non tossico e farmaceuticamente accettabile. Come ingredienti inattivi si possono usare sostanze comunemente impiegate in tecnica farmaceutica come eccipienti, leganti, aromatizzanti, disaggreganti, coloranti, umettanti ecc. Il procedimento per la preparazione dei derivati dell'acido glutammico e dell'acido aspartico secondo l'invenzióne consiste in una reazione di ammidazione dei derivati acidi di formula (Π):
in cui R1, R2, R3 ed s hanno il significato sopra riportato, con gli opportuni amminoacidi di formula (III):
in cui R4, R5, X, R6, R7, u, z, t hanno il significato precedentemente indicato, a dare i corrispondenti derivati di formula (I) secondo lo schema generale seguente
Il processo di amidazione si effettua preferibilmente impiegando il metodo dell'anidride mista, in un solvente inerte, ad una temperatura compresa tra i -15° ed i 15° oppure con altri metodi convenzionali appropriati.
I derivati acidi di partenza di formula (II) sono stati preparati in accordo a quanto descritto [Makovec et al, J.Med.Chem. 15 (1992), 28-38] mentre gli amminoacidi di formula (HI) sono reperibili in commercio, oppure sono descritti in letteratura o sono stati preparati con metodi convenzionali qui di seguito descritti. I seguenti esempi vengono riportati per meglio illustrare l'invenzione. Esempio 1
Preparazione di: (R)-3-carbossi-8-metil-l-tia-4-azaspiro[4.5]decano [Composto (h) - Tabella 2],
73 g (0.61 moli) di L-cisteina sono sciolti a caldo in 8S0 mL di acqua. A questa soluzione, riportata a temperatura ambiente, è gocciolata una soluzione di 68 g (0.61 moli) di 4-metil cicloesanone in 350 mL di etanolo 95%. Dopo 12 ore a temperatura ambiente il solido bianco formatosi viene filtrato e lavato successivamente con acqua ed etere di petrolio, ottenendo 83 g di prodotto con resa del 64% (C10H17NO2S).
P.f. 110-1 12°C; TLC (butanolo/AcOH/acqua 5:2:2) Rf 0.64
Potere rotatorio [α]D = -103° (c - 1.5 in AcOH)
Esempio 2
Preparazione di: (R,R)- 1 -[3-carbossi-8-metil- 1 -tia-4-azaspiro[4,5]decan-4-yl]-l-oxo-5-(8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-4-(3,5-diclorobenzoilammino)-5 -oxopentanoico, acido [Acido del Composto 9 - Tabella 1],
Si sciolgono, a temperatura ambiente, 37.3 g (0.084 moli) di acido 5-(8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-4-(3,5-diclorobenzoilammino)-5-oxopentanoico (R) (CR 2194) e 12.4 mL di trietilammina (0.088 moli) in 700 mL di tetraidrofiirano (THF) e si raffredda la soluzione a -5°C. Mantenendo questa temperatura si aggiungono 8.4 mL (0.088 moli) di etile cloroformiato. Al termine dell’aggiunta si lascia reagire per 15 minuti, sempre a bassa temperatura, e poi si aggiungono, lentamente, 20 g (0.093 moli) di (R)-3 -carbossi-8-metil- 1 -tia-4-azaspiro[4.5]decano sciolti in 300 mL di THF, mantenendo la temperatura sempre a -5°C. Al termine dell’aggiunta, la massa di reazione è fatta reagire a temperatura ambiente ancora per circa 12 ore. Si allontana il precipitato per filtrazione e si evapora sotto vuoto il solvente. Il residuo, sciolto in etile acetato, è lavato opportunamente con HC1 e poi con NH4OH per allontanare il composto (h) ed il CR 2194 non reagiti. Per evaporazione del solvente si recuperano g 36 di prodotto per una resa del 67% usato come tale nel passaggio seguente.
Esempio 3
Preparazione di: (R,R)-l-[3-carbossi-8-metil-l-tia-4-azaspiro[4.5]decan-4-yI]-l-oxo-5-(8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-4-(3,5-diclorobenzoiIammino)-5-oxopentanoico, sale sodico [Composto 9 - Tabella 1].
In 1 L di etanolo 95% si mescolano 25 g dell'acido del composto 9 (0.039 moli) e 4.6 g di sodio carbonato (0.041 moli). La sospensione viene rifluita per 6 ore. Dopo questo periodo si filtra via il solido in sospensione e si evapora sotto vuoto il solvente. Il residuo è friabilizzato con acetonitrile e filtrato, ottenendo g 21 di sale sodico per una resa dell’81%
P.f. 229-23 10C; TLC (iAmOH/acetone/acqua 5:2:1) Rf 0.61
Potere rotatorio [a]D = -62.2° (c - 2 in MeOH)
Tutti i composti di formula (I) sono stati sintetizzati impiegando una procedura analoga. Nella seguente tabella 1 vengono riportati alcuni derivati di formula (I) cosi ottenuti con alcune caratteristiche chimico-fisiche che li identificano. E' da notare che alcuni di questi composti, comprendendo miscele di diestereoi someri in dipendenza dei sostituenti in R4 ed R5 possono dare sdoppiamento in cromatografia su strato sottile, cosi come evidenziato ad esempio per i composti 2, 5, 6, 13, 14 e 15.
In tabella 2 vengono riportati alcuni dati chimico-fisici degli intermedi amminoacidici di formula ΙII non precedentemente noti ed impiegati nella preparazione di derivati descritti in tabella I oppure alcuni dati di letteratura riguardanti gli intermedi noti.
DESCRIZIONE DELL'ATTIVITÀ FARMACOLOGICA
l) Attività anticolecistochininica (anti CCK-B)in vitro
Per valutare la capacità di interagire da parte dei composti oggetto dell'invenzione con il recettore CCK-B centrale, si è utilizzato la [3-H][N-metil-N-leucina]CCK-8. Questo ligando ha dimostrato di essere selettivo per i recettori CCK-B, avendo un'affinità circa 4000 volte più elevata per i recettori della corteccia (CCK-B) rispetto a quelli del pancreas (CCK-A) nella cavia [Knapp et.al; J. Pharmacol. and Exp. Therap. (3) (1990), 1278-1286], Si sono pertanto utilizzate cortecce cerebrali di cavia albina maschio, seguendo il metodo sopra citato, leggermente modificato [Makovec et al.; Bioorganic & Med. Chem. Letters 3 (5) (1993), 861-866] ed in modo da ottenere un contenuto di membrane corrispondenti a circa 300 mcg di proteine/ml. I risultati ottenuti sono mostrati in tabella 3, in cui viene riportata la IC50, cioè la concentrazione (in micromoli/litro) dell'antagonista capace di spiazzare per il 50% la [3-H][N-metil-N-leucina]CCK-8 dal recettore.
Dai dati riportati in tabella 3 si osserva che molti dei composti oggetto dell'invenzione, come ad esempio i composti 9 e 10 sono dei potenti inibitori del binding della [N-metil-N-leucina]CCK-8 ai recettori delle membrane corticali di cavia. Alcuni di essi sono infatti oltre 50 volte più potenti del loro precursore, cioè l'antagonista della gastrina CR 2194, mentre sono solamente 10-15 volte meno attivi dell'antagonista specifico pentagastrina.
L'attività spiazzante è fortemente condizionata dalla stereochimica dell'atomo di carbonio indicato con (**) nella formula generale (I). Infatti, ad esempio, il composto 11 è circa 70 volte più attivo del suo diastereoisomero S, il composto 12.
2) Attività antigastrinica (periferica) in cellule di mucosa gastrica di coniglio in vitro
Le cellule parietali della mucosa gastrica sono responsabili della secrezione di HC1. Esse presentano recettori di membrana specifici che possono èssere attivati dalla gastrina e che sono stati definiti come recettori gastrinici o colecistochininici di tipo B (CCK-B).
Poiché è stato osservato che l'attivazione dei recettori CCK-B da parte della gastrina porta ad un innalzamento dei livelli di calcio ione citosolico, è stata utilizzata una tecnica di misurazione deil'aumento di calcio intracellulare indotto da gastrina, in presenza ed in assenza dei composti oggetto dell'invezione, come indice dell'attività antigastrinica dei composti stessi.
Sospensioni (0.8 x lOVml) di cellule di mucosa gastrica di coniglio sono state preparate mediante tecniche convenzionali utilizzando come enzimi digestivi collagenasi e pronasi; la stima dei valori di [Ca2+]i, basali o raggiunti dopo stimolazione del sistema cellulare, è stata condotta in accordo con Grynkiewicz et al [J. Bici. Chem. 260 (1985), 3440], Nei campioni controllo le cellule sono state stimolare con g astrina 5xl0'8, mentre nei campioni in cui è stato valutato l'effetto dei composti in oggetto, le cellule sono state con essi incubate prima della stimolazione con gastrina. I risultati sono stati espressi come incrementi di [Ca2+]i percentuali rispetto al valore controllo. L'attività antigastrinica dei composti è stata espressa come IC50, cioè la concentratone (in micormoli/litro) alla quale la risposta allo stimolo indotto dalla gastrina è ridotta del 50%. I risultati cosi ottenuti per alcuni composti oggetto dell’invenzione sono riportati in tabella 4, in cui viene anche riportato un indice ricavato dal rapporto tra l'attività antigastrinica periferica ora descritta e l'attività spiazzante ricavata dallo studio di binding ai recettori corticali di cavia descritta precedentemente.
Dai dati riportati in tabella 4 si osserva che molti dei composti oggetto dell'invenzione sono dei potenti inibitori dell'aumento di calcio citosolico indotto da gastrina nelle cellule della mucosa gastrica di coniglio.
Sostanzialmente l'attività antigastrinica periferica è in buon accordo con l'attività antigastrinica ottenuta centralmente con gli studi di binding illustrati precedentemente in tabella 3. Infatti i composti 9 e 10 risultano essere anche in questo caso i più potenti tra i composti descrìtti, esibendo delle IC50 dell'ordine di grandezza nanomolare. Generalmente i composti in oggetto appartenenti alla serie, la cui stereochimica sul centro chirale segnato con (**) in formula (I) è R (Rectus), esplicano l'attività antigastrinica su questo modello a concentrazioni 2-20 volte inferiori di quelle ottenute centralmente. Anche in questo caso, i composti più potenti sono circa 50- 100 volte più attivi del loro precursore, il CR 2194.
3) Attività .anticol eci stochininica (anti CCK-A)
Onde verificare l'ipotesi che i composti in oggetto fossero degli antagonisti CCK-B specifici, si è saggiata per tutti i composti illustrati nelle tabelle 3 e 4 anche una eventuale attività CCK-A antagonista. Come modello sperimentale si è utilizzato la cistifellea di cavia stimolata in vitro da CCK-8 secondo il metodo descritto da Makovec et al. [(Arzneim. Forsch. / Drug. Res. 2£ (7), 1048-1051 (1985)].
Nessuno dei composti saggiati ha dimostrato di possedere un'attività CCK-A antagonista più potente di 10 x IO-6 M.
Confrontando queste attività con quella CCK-B antagonista precedentemente illustrata in tabella 4 si può concludere che i composti in oggetto sono degli antagonisti specifici per il recettore CCK-B, esibendo i composti più potenti come i composti 9 e 10, una affinità almeno 1000 volte più elevata per il recettore gastrinico (CCK-B) che non per quello colecistochininico (CCK-A).
4) Attività ansiolitica
Fra le possibili 'attività terapeutiche dei composti in oggetto sul Sistema Nervoso Centrale, legate a scompensi dei livelli fisiologici neuronali di gastrina 0 di altri peptidi ad essa correlati, appare particolarmente interessante la loro potenziale attività ansiolitica.
E' stato infatti recentemente postulato un importante ruolo per il recettore centrale CCK-B nell'ansietà. Questo in accordo con studi condotti anche sull’uomo che hanno dimostrato che i meccanismi CCK-B centrali hanno una funzione importante nella mediazione degli attacchi di panico [Bradwejn, J. et al; J. Psychopharmacology 6 (1992), 345], Onde confermare questa ipotesi, si è valutata Tatti vità ansiolitica di alcuni tra i più potenti CCK-B antagonisti oggetto dell'invenzione utilizzando il metodo del "elevated plus-maze" nel ratto, condotto in accordo con Pellow et al. [J. of Neurosc. Meth. 14 (1985), 149-167], Si è usato un labirinto la cui lunghezza delle braccia a croce era di 45 cm e posto ad una altezza da terra di 70 cm. Un composto dotato di attività ansiolitica produce su questo modello sperimentale un aumento % del tempo di permanenza nelle braccia aperte ed un aumento % del numero di entrate nelle braccia aperte.
1 risultati ottenuti sono mostrati nella seguente tabella 5, dove sono riportate le attività ottenute con diverse dosi del composto 9 somministrato per via endovenosa in confronto con un gruppo di animali trattati con soluzione fisiologica per la stessa via.
Dall'esame della tabella 5 si nota come il composto 9 esplichi un potente effetto ansiolitico.
Si vede infatti che a tutte le dosi impiegate il composto aumenta in modo significativo la % di ingressi nelle braccia aperte sul numero di ingressi totali. Questo aumento % è di circa il 50-60% rispetto al gruppo controllo per tutte le dosi impiegate.
Il composto 9 inoltre aumenta a tutte le dosi la % del tempo di permanenza nelle braccia aperte; tale aumento è significativo per le dosi 0.3 e 3 mg/kg. Il composto su questo parametro presenta un andamento a campana, un profilo tipico dei composti attivi a livello del sistema nervoso centrale.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1) Composti che possono essere rappresentati dalla formula generale (1) sotto indicata ed in cui: R1 è un gruppo fenile semplice oppure mono o disostituito con cloro; R2 è H oppure CH3; R3 è uno spiro gruppo eterociclico rappresentato da: in cui Y è scelto indipendentemente tra CH2 ed 0 (ossigeno) ed n è 0 (zero) oppure 1; s è 1 oppure 2; R* ed Rj sono scelti indipendentemente tra H, fenile oppure un gruppo alchilico od alcossialchilico lineare o ramificato contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, oppure formano assieme un anello ciclico, biciclico o spirobiciclico contenente complessivamente da 5 a 11 atomi di carbonio; X è S (zolfo) oppure O (ossigeno); R6 ed R7 sono indipendentemente H oppure CH3; z è 1 oppure 2; u è 0 (zero) oppure 1 ; t ha valori interi compresi tra 0 e 2 l a stereochimica del centro chirale segnato con * nella formula generale (I) è nella configurazione R (Rectus = D); la stereochimica del centro chirale segnato con ** in (I) può essere R (Rectus), racemico (RS) oppure S (Sinister); la stereochimica dell'atomo di carbonio segnato con *** in (I), che può diventare asimmetrico in dipendenza dei sostituenti ad esso legati, può essere indifferentemente R (Rectus), (RS) oppure S (Sinister). Preferibilmente R, è un fenile sostituito con il cloro nelle posizióni 3 e 5, R3 è il gruppo 8-azaspiro[4.5]decan 8-yl, s è 2, R4 ed R, formano assieme un ciclo a 6 atomi di carbonio, mono o disostituito con il gruppo metilico, oppure R4 è pentile mentre R5 è H, X è S (zolfo), R6 ed R7 sono entrambi H, z è 1, (u) e (t) sono entrambi 0 (zero) e la stereochimica del centro chirale segnato con (**) in (I) è R (Rectus).
- 2) Composti secondo la rivendicazione 1 di formula generale (I) in cui R1 è il gruppo 3,5-diclorofenile, R2 è H oppure CH3, R3 è il gruppo 8-azaspiro[4.5]decan-8-yl, s è 2, R4 ed R5 assieme formano il gruppo cicloesilico semplice oppure mono o bisostituito con un gruppo metilico, R6 ed R7 sono entrambi H, z è 1, (u) e (t) sono entrambi 0 (zero), X è S (zolfo) e la stereochimica del centro chiralico segnato con (**) in (I) è R (Rectus).
- 3) Composti secondo la rivendicazione 1 di formula generale (I) in cui R, è il gruppo 3,5-diclorefenile, R2 è H oppure CH3, R3 è il gruppo 8-azaspiro [4.5 ]decan- 8 -yl, s è 2, R4 è pentile, R5 è H, R6 ed R7 sono entrambi H, z è 1, (u) e (t) sono entrambi 0 (zero), X è S (zolfo) e la stereochimica del centro chiralico segnato con (**) in (I) è R (Rectus).
- 4) Preparato farmaceutico comprendente come sostanza attiva almeno uno dei composti secondo la rivendicazione 1 o un loro sale farmaceuticamente accettabile.
- 5) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per l'impiego in terapia in funzione della sua attività antiulcera.
- 6) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per l'impiego nella terapia delle affezioni tumorali sostenute dalla gastrina ed altri polipeptidi bioattivi ad essa correlati.
- 7) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per l'impiego nella terapia delle affezioni dell'apparato gastrointestinale quali dispepsia non ulcerosa e colon irritabile.
- 8) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per il trattamento di situazioni patologiche del SNC legati a scompensi dei livelli fisiologici neuronali della gastrina o di altri polipetidi bioattivi ad essa correlati, quali ad esempio ansia, attacchi di panico, psicosi, anoressia etc. o ad altre cause correlate al meccanismo d'azione dei composti secondo la rivendicazione 1.
- 9) Preparato farmaceutica secondo la rivendicazione 4 comprendente inoltre ingredienti inattivi farmaceuticamente accettabili, scelti dal gruppo che consiste di veicoli, leganti, aromatizzanti, disgreganti, conservanti, umettanti, e miscele di questi, od ingredienti che facilitano l'assorbimento transdermico.
- 10) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 6 per l'impiego nella terapia e nella prevenzione di patologie dell'occhio quali la miosi indotta da trattamenti chirurgici della cataratta o da infiammazioni oculari croniche o per la prevenzione della patologia di altri apparati sensori collegati al meccanismo d'azione dei composti secondo la rivendicazione 1. 1 1) Procedimento per la preparazione di un derivato di formula generale (I), in cui R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, s, z, u, t hanno il significato riportato nella rivendicazione I ed in cui i sostituenti sul centro chiralico asteriscato con (*) hanno la configurazione R, ed i sostituenti sui centri chiralici asteriscati con (**) e (***) hanno la configurazione R, (RS) oppure S, che consiste in una reazione di amidazione dei derivati acidi di formula (II): in cui R1, R2, R3 ed s hanno il significato sopra riportato, con gli opportuni amminoacidi di formula (III): in cui R4, R5 R6 R7, X, u, z, t hanno il significato precedentemente indicato, in rapporto molare da 1 a 3, ad una temperatura tra -15°C e 20°C secondo il metodo dell'anidride mista o con altri metodi sintetici convenzionali equivalenti, nel recuperare i composti (I) dalla massa di reazione come tali oppure come sali farmaceuticamente accettabili e purificarli con metodi convenzionali.
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| IT94TO000966A IT1267173B1 (it) | 1994-11-25 | 1994-11-25 | Poliamidi cicliche dell'acido glutammico ed aspartico ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT94TO000966A IT1267173B1 (it) | 1994-11-25 | 1994-11-25 | Poliamidi cicliche dell'acido glutammico ed aspartico ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITTO940966A0 ITTO940966A0 (it) | 1994-11-25 |
| ITTO940966A1 true ITTO940966A1 (it) | 1996-05-25 |
| IT1267173B1 IT1267173B1 (it) | 1997-01-28 |
Family
ID=11412935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT94TO000966A IT1267173B1 (it) | 1994-11-25 | 1994-11-25 | Poliamidi cicliche dell'acido glutammico ed aspartico ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1267173B1 (it) |
-
1994
- 1994-11-25 IT IT94TO000966A patent/IT1267173B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1267173B1 (it) | 1997-01-28 |
| ITTO940966A0 (it) | 1994-11-25 |
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