IT9048494A1 - Ftalidilidene derivati della carnitina e di alcanoil carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents

Ftalidilidene derivati della carnitina e di alcanoil carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono. Download PDF

Info

Publication number
IT9048494A1
IT9048494A1 IT048494A IT4849490A IT9048494A1 IT 9048494 A1 IT9048494 A1 IT 9048494A1 IT 048494 A IT048494 A IT 048494A IT 4849490 A IT4849490 A IT 4849490A IT 9048494 A1 IT9048494 A1 IT 9048494A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
treatment
hydrogen
pharmaceutical composition
alkyl
carnitine
Prior art date
Application number
IT048494A
Other languages
English (en)
Other versions
IT9048494A0 (it
IT1242020B (it
Inventor
Giampaolo Picciola
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of IT9048494A0 publication Critical patent/IT9048494A0/it
Priority to IT48494A priority Critical patent/IT1242020B/it
Priority to AT91830506T priority patent/ATE127462T1/de
Priority to DK91830506.1T priority patent/DK0488965T3/da
Priority to DE69112785T priority patent/DE69112785T2/de
Priority to EP91830506A priority patent/EP0488965B1/en
Priority to ES91830506T priority patent/ES2077210T3/es
Publication of IT9048494A1 publication Critical patent/IT9048494A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1242020B publication Critical patent/IT1242020B/it
Priority to GR950403218T priority patent/GR3018094T3/el
Priority to HK98104927A priority patent/HK1005870A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo: "Ftalidilidene derivati della carnitina e di alcanoil carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono”.
RIASSUNTO
Y e un radicale alchilenico avente 1 -5 atomi di carbonio, non sostituito, oppure sostituito con uno o più gruppi alchilici inferiori C1-C4;
R è idrogeno oppure alcanoile avente da 2 a 6 atomi di carbonio, particolarmente acetile, propionile, butirrile, isobutirrile, valerile e isovalerile;
Ri, R2, R3 e R4, uguali 0 differenti, sono idrogeno: oppure
alogeno, particolarmente fluoro e cloro; oppure
alcossile a 1 -8 atomj di carbonio, particolarmente metossi ed etossi; oppure alchile inferiore a 1 -4 atomi di carbonio; oppure
aichile inferiore alogeno-sostituito, particolarmente trifluorometile e triclorometile oppure
ammino o ammino alchif— sostituito in cui i) radicale alchilico ha 1 -4 atomi di carbonio; oppure
nitro; oppure
ciano; oppure
acilammino avente 1 -4 atomi di carbonio, particolarmente acetiiammino; oppure
RT e R2 insieme, R2 e R3 insieme 0 R3 e R4 insieme formano un gruppo aichiiendiossi avente 1 -4 atomi di carbonio; e
X' è l’anione di un acido farmacologicamente accettabile
sono potenti antagonisti del PAF (platelet-activating factor) e dell’acetilcolinesterasi.
Composizioni farmaceutiche contenenti i composti di formula (I) sono utili nel trattamento terapeutico di stati infiammatori ed allergici, particolarmente dell’asma, delio shock anafilattico, come contraccettivi e nel trattamento di demenze pre-senili e senili {tipicamente nel morbo di Alzheimer).
7.
Y è un radicale alchilenico avente 1 -5 atomi di carbonio, non sostituito, oppure sostituito con uno o più gruppi alchilici inferiori Ci-C4;
R è idrogeno oppure alcanoile avente da 2 a 6 atomi di carbonio;
Ri, R2 r3 e R4 uguali o differenti, sono idrogeno, alogeno, alcossile a 1 -8 atomi di carbonio, alchile inferiore a 1 -4 atomi di carbonio, aichile inferiore alogeno-sostituito, ammino o ammino alchil-sostituito in cui il radicale alchilico ha 1 -4 atomi di carbonio, nitro, ciano, acilammino avente 1 -4 atomi di carbonio, oppure Ri e R2 insieme, R2 e R3 insieme o R3 e R4 insieme formano un gruppo alchilendiossi avente 1 -4 atomi di carbonio; e X~ è l'anione di un acido farmacologicamente accettabile.
Gli esteri di formula generale (I) sono potenti antagonisti del PAF (platelet-activating factor) e dell'acetilcolinesterasi. Il PAF è un fosfolipide endogeno scoperto all'inizio degli anni sessanta, così chiamato per la sua marcata capacità di aggregare le piastrine. Il PAF non ha ruolo esclusivamente nell'indurre l'aggregazione piastrinica, ma gioca anche un ruolo importante in
7.
vari stati patologici, quali, ad esempio, stati infiammatori ed allergici. Gli esteri (1) trovano applicazione come principi attivi in composizioni farmaceutiche per il trattamento di stati patologici di cui il PAF è l’agente o uno degli agenti - eziologici. Inoltre, in vista del loro antagonismo verso l’acetilcolinesterasi, essi sono attivi nel trattamento di demenze pre-senili e senili (tipicamente, il morbo di Alzheimer).
In particolare, i vari sostituenti possono assumere nella formula (l) i seguenti significati:
Y è alchilene a 1 -2 atomi di carbonio;
R è scelto fra idrogeno, acetile, propionite, butirrile, isobutirrile, valerile e isovalerile;
R1, R2, R3 e R4, uguali 0 differenti, sono scelti fra idrogeno, fluoro, cloro, metossi, etossi, metile, trifluorometile, triclorometile, ammino, nitro, ciano e acetilammino.
X- è l’anione di un acido farmacologicamente accettabile scelto fra cloruro;
bromuro; ioduro; aspartato, particolarmente aspartato acido; citrato, particolarmente citrato acido; fosfato, particolarmente fosfato acido; fumarato, particolarmente fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, particolarmente maleato acido; orotato; ossalato, particolarmente ossalato acido; solfato, particolarmente solfato acido; t ri cl oroacetato, trifluoroacetato e metansolfonato.
Il PAF rappresenta in effetti una famiglia di fosfolipidi in quanto il gruppo àlchilico in posizione 1 può variare di lunghezza da C16 a C18- il PAF viene biosintetizzato in risposta ad uno stimolo da piastrine, neutrofili, monociti, mastleucociti, eosinofili, cellule mesangiche dei reni, cellule del midollo renale e cellule endoteliali vascolari.
Per un’ampia recente rassegna sulla biochimica, farmacologia, patobiologia, recettori ed antagonisti del PAF si veda P. Braquet et al., Pharmacological reviews. Voi. 39, n. 2, 97-145 (1987).
E’. ormai accertato che il PAF è presente in una vasta gamma di situazioni fisiopatologiche, quali ad esempio la trombosi, l'infiammazione acuta, lo shock endotossico, l’allergia acuta e l'asma. Esso è un potente broncocostrittore, promuove l'accumulo di eosinofili nei polmoni, provoca edema nella trachea e nei bronchi e stimola la secrezione di muco. Ciò ha promosso notevole interesse nello sviluppo di composti antagonisti dei PAF.
I composti della presente invenzione vengono preparati condensando la carnitina o la desiderata alcanoil carnitina con l'opportuna 3-(Ui-bromoalchilidene)ftalide eventualmente sostituita in 4, 5, 6 e 7 da R4, R3, R2, R-1, - rispettivamente, i cui significati sono stati precedentemente definiti.
3_(OJ -bromoalchilidene)ftalidi e la loro preparazione sono descritte in letteratura. Ad esempio, nella domanda di brevetto giapponese 85814/1978 (pubblicazione n° 13221/1980) a nome Kanebo e in Chem. Pharm. Bull. 31(8) 2698-2707 (1983), Fumio Sakamoto et al. descrivono la sintesi di (Z)- ed (E)-3-(2-bromoetilidene)ftalidi che essi utilizzano quali intermedi per la preparazione di esteri di (3-ftalidilidene)etil penicilline.
Questi ultimi sono prodrug di penicilline somministrabili per via orale che hanno il vantaggio di presentare migliore biodisponibilità rispetto agli antibiotici tal quali. (Si veda anche a tale proposito la domanda di brevetto giapponese 106650/1978, pubblicazione n° 33444/1980, a nome Kanebo).
La sintesi descritta dagli Autori precedentemente menzionati comprende (si veda lo schema di reazione di pagina seguente) la bromurazione di fialidi note (1) (brevetto tedesco 1.266.310; S. N. Chakravati and W. N. Perkin, J. Chem. Soc., 1927, 196) con N-bromosuccinimmide (NBS) in tetracloruro di carbonio per ottenere i bromuri (2) che con trifenilfosfina in benzene danno i bromuri di fosfonio (3). Questi, fatti reagire con acetaldeide in presenza di trietilammina, danno le etilideneftalidi (4) e (5), cioè entrambi gli isomeri (Z) e (E).
./.
Gli esempi non limitativi descritti di seguito illustrano la preparazione di alcuni dei composti della presente invenzione.
Ad una sospensione di 3,98 g (0,0247 moli) (pm 161 ,2) di L-carnitina in 30 mi di dimetilformammide venne aggiunta sotto agitazione una soluzione di 5,9 g (0,0247 moli) (pm 239,07) di (Z)-3-(2-bromoetilidene) ftalide (Chem. Pharm. Bull. 31_ (8), 2698-2707; 1983) in 30 mi di dimetilformammide mantenendo la temperatura a 25°C.
Il decorso della reazione venne controllato mediante TLC (eluente CHCI3:MeOH:H20:isoPrOH:AcOH 60:40:15:10:15).
Dopo tre ore di agitazione a 25°C, la leggerissima sospensione residua venne filtrata e la soluzione sgocciolata lentamente in 800 mi di etere etilico.
La sospensione formata venne agitata per due ore e quindi lasciata riposare a 5°C per una notte.
Il precipitato venne filtrato e cristallizzato da alcool isopropilico.
Si ottenero 7,44 g di estere (3-ftalidilidene) etilico della L-carnitina bromuro con una resa del 75,2%.
Assegnazione della configurazione al doppio legame C-C.
L’assegnazione della configurazione (Z) de! composto al doppio legame C=C è stata fatta sulla base degli spettri <1>H-NMR N.O.E. (Nuclear Overhauser
./.
Effect) accummulati (CD3CN) e spettri del carbonio accoppiati con il protone
(D20).
L’esperimento <1>H-NMR N.O.E. (Nuclear Overhauser Effect) è stato
- condotto irradiando il tripletto a S 6,0 p.p.m.; è stato osservato un doppietto a δ 7,932 e 7,907 p.p.m. (J=8,3 Hz) corrispondente al C-H.
ESEMPI 2-10
Seguendo le modalità operative dell'esempio 1 e con delle sostituzioni nei
reagenti che sono ovvie per qualsiasi esperto di sintesi organiche, vennero
preparati i composti degli esempi 2-10.
Tali composti sono quelli che si ottengono sostituendo nella formula
generale 0) i valori di R e R2 indicati nella tabella che segue (R1=R3=R4=H).
Nella stessa tabella sono anche indicate le principali caratteristiche fisico-
chimiche dei composti ottenuti.
.1.
Nella sintesi dei composti secondo l’invenzione, la scelta dei solventi e delle condizioni operative può venir ampliata come di seguito indicato, rispetto a quanto descritto nell’esempio 1.
Quali solventi di reazione vengono impiegati solventi aprotici dipolari, quali ad es. dimetilformammide, acetonitrile, dietilenglicoldimetiletere, dimetilsolfossido, solfolano, preferibilmente dimetilformammide.
La temperatura di reazione è compresa fra 5°C e 80°C, preferibilmente fra 25°C e 35°C.
Il tempo di sgocciolamento è compreso fra 10 e 120 minuti, preferibilmente è di 60 minuti.
Il tempo di reazione è compreso fra 1 e 48 ore, preferibilmente è di 2-3 ore.
La temperatura di agitazione, terminata la reazione, è compresa fra -20°C e 25°C, preferibilmente è di 5°C, per un tempo variabile fra 2 e 48 ore, preferibilmente 14 ore.
I solventi di precipitazione ed isolamento dei composti finali vengono scelti fra gli eteri alifatici inferiori, simmetrici o asimmetrici, lineari o ramificati, quali ad es. etere dietilico, etere di-n-propilico, etere diisopropilico, etere din-butilico, preferibilmente l'etere dietilico.
Alternativamente la miscela di reazione può essere concentrata a bassa temperatura sotto vuoto, ed il residuo ricristallizato dal solvente o dai solventi appropriati.
Vengono riportati di seguito alcuni dei test farmacologici effettuati su composti della presente invenzione.
B1NDING Al RECETTORI DEL PAF
Il "binding ” dei composti in studio ai recettori di piastrine di coniglio è stato studiato secondo la metodica di Nunez D. et al., Eur. J. Pharmacol. 123, 197(1986).
Il sangue venne prelevato con puntura intracardiaca da conigli maschi (ceppo HY/CR-Charles River-ltalia) del peso di kg. 2.5-3.0.
Il sangue prelevato venne diluito (1:9) con una soluzione ACD (Acido citrico 0.8%; citrato di trisodio 2.2%; glucosio 2.45% (le percentuali sono in peso) e centrifugato a 100 X g per 15 min.
Il precipitato venne sospeso nel tampone di incubazione alla concentrazione 2-4 X 10<8 >piastrine/ml immediatamente prima del binding. Il numero delle piastrine e la eventuale contaminazione da eritrociti venne controllata con il contattore di piastrine Delcon CA-480.
L'incubazione venne effettuata in provette di polietilene con <3>H-PAF (0.5 nM) per 30 minuti a 25°C; le sostanze in studio furono addizionate ad un volume di 200 μΙ. Il volume finale era pari a 500 μΙ. L'incubazione venne fermata da filtrazione rapida sotto vuoto attraverso filtri GF/C (Whatman) lavati con (3 X 3 mi) tampone di incubazione freddo adoperando il sistema di filtrazione Brandel Celi Harverster. I filtri furono messi a contare in 8 mi di OptiFluor (Packard) in uno spettrometro scintillatore liquido TRI-CARB 1900 CA (Packard) con un’efficienza di conteggio di circa il 50%.
rilevata leggendo il PRP.
Il grado di aggregazione del PRP indota dall'agente aggregante (PAF) venne calcolato come percentuale della trasmittanza massima della luce ottenuta con il PPP usando campioni di 250 pi di PRP. Venne determinata per ciascun esperimento la concentrazione di agente aggregante necessaria per otenere un’aggregazione del 50-60% ; le concentrazioni di aggregante (PAF) erano comprese nell’intervallo (1X10-7-9X10_8M).
I composti sciolti in H20 bidistillata furono studiati alla concentrazione 10~5M dopo 2 minuti di incubazione.
L'inibizione dell’aggregazione venne calcolata in percentuale rispetto al valore ottenuto con il solo aggregante.
AGGREGAZIONE DA ADP.
II sangue venne prelevato dal’aorta addominale di rati maschi (Crl:(WI) BR, Charles River -Italia) in anestesia barbiturica e trasferito immediatamente in provete di plastica contenenti sodio citrato (3.8 % in peso) 0.1 ml/ml di sangue. Il PRP venne ottenuto per centrifugazione del plasma a 115 X g per 5 min. a 22° C e il PPP per centrifugazione a 1600 X g per 10 min.
Il contenuto finale di piastrine del PRP venne portato ad un valore fisso di 350.000/ml di PRP aggiungendo PPP. La conta delle piastrine venne effetuata con un contapiastrine (CA580A (Delcon). Successivamente venne seguita la procedura sperimentale descrita nel paragrafo "Aggregazione da PAF".
La concentrazione dell'aggregante (ADP) era compresa nell'intervallo 5 X 10'<6>- 1 X 10<_5>M.
I risultati sono riportati nella tabella n° 3.
OSSERVAZIONE DEL COMPORTAMENTO E MORTALITÀ’ NEL TOPO
L’osservazione del comportamento normale del topo venne effettuata secondo il metodo di Irwin S., Psychopharmacologia 13, 222 (1968). Questa metodica consente di evidenziare alterazioni di alcuni parametri comportamentali, neurofisiologici e neurovegetativi direttamente osservabili dallo sperimentatore.
Lo studio venne effettuato nel topo maschio Crl:(CD-l)(ICR)BR(Charles River-ltalia) del peso di 22-25 g dopo somministrazione orale dei composti sospesi in carbossimetilcellulosa (0.5 % in peso in H2O) a gruppi di 4 animali/dose.
Gli animali sono stati osservati continuamente per le cinque ore successive al trattamento e nei successivi cinque giorni per due volte al giorno.
E' stata anche osservata la mortalità per tutto il periodo di svolgimento dell'esperienza. La dose iniziale somministrata è stata 1000 mg/kg os e dosi inferiori sono state somministrate in presenza di mortalità o effetti marcati alla dose di partenza.
I risultati sono riportati nella tabella n° 4.
CONCLUSIONI
I composti sono risultati attivi nell’antagonizzare il "binding" del PAF ai suoi recettori a concentrazioni di interesse farmacologico. Le molecole più attive sono state succcessivamente testate nel test dell’aggregazione piastrinica indotta da PAF per verificare se i composti possedevano un’attività di agonisti o antagonisti nei confronti dei recettori del PAF. I risultati ottenuti hanno dimostrato che le molecole sono degli antagonisti. Inoltre l’attività è specifica, in quanto le stesse molecole sono risultate inattive nell’antagonizzare l’aggregazione indotta da un aggregante (ADP) dotato di un diverso meccanismo d'azione.
RIVENDICAZIONI
Y è un radicale alchilenico avente 1 -5 atomi di carbonio, non sostituito, oppure sostituito con uno o più gruppi alchilici inferiori C-1-C4;
R è idrogeno oppure alcanoile avente da 2 a 6 atomi di carbonio;
R,. R2. R3 e R4, uguali o differenti, sono idrogeno, alogeno, alcossile a 1 -8 atomi di carbonio, alchile inferiore a 1 -4 atomi di carbonio, alchile inferiore alogeno-sostituito, ammino 0 ammino alchii -sostituito in cui il radicale alchilico ha 1 -4 atomi di carbonio, nitro, ciano, acilammino avente 1 -4 atomi di carbonio, oppure R1 e R2 insieme. R2 e R3 insieme o R3 e R4 insieme formano un gruppo alchilendiossi avente 1 -4 atomi di carbonio, e
X<" >è l’anione di un acido farmacologicamente accettabile.
Esteri secondo la rivendicazione 1, in cui Y è metilene 0 etilene.
Esteri secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui R è scelto fra acetile, propionile, butirrile, isobutirrile, valerile e isovalerile.

Claims (1)

  1. 4. Esteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui l’alogeno è scelto fra fluoro e cloro. 5. Esteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui l’alcossile è scelto fra metossi ed etossi. Esteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui falchile inferiore alogeno-sostituito è scelto fra trifluorometile e triclorometile. 7. Esteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui l'acilammino è acetilammino. Esteri secondo la rivendicazione 1 in cui V è metilene, R1=R2=R3=R4=idrogeno e R è scelto fra idrogeno, acetile, propionile, butirrile, isobutirrile, valerile e isovalerile. 9. Esteri secondo la rivendicazione 1 in cui Y è metilene, tre qualsiasi degli R1 F R2, R3 e R4 sono idrogeno e il rimanente è fluoro 0 cloro e R è scelto fra idrogeno, acetile. propionile, butirrile, isobutirrile, valerile e isovalerile. 10. Esteri secondo la rivendicazione 9 in cui Ri=R3=R4=idrogeno e Rg è fluoro o cloro. 11.composizione farmaceutica comprendente quale principio attivo un composto secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, e un eccipente farmacologicamente accettabile. 12. com posizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11 per il trattamento di malattie di cui il PAF è l’agente o uno degli agenti eziologici. (13 Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12 per il trattamento di stati infiammatori ed allergici. ./. 14composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 13, per il tratamento dell'asma. 15composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12, per il trattamento dello shock. 16Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 15, per il tratamento dello shock anafilatico. 17Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11 , ad azione contraccetiva. 18.Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11 , per il trattamento di demenze pre-senili e senili. 19Composizione farmaceutica secondo la rivendicazone 18, per il tratamento del morbo di Alzheimer.
IT48494A 1990-11-20 1990-11-20 Ftalidilidene derivati della carnitina e di alcanoil carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono. IT1242020B (it)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT48494A IT1242020B (it) 1990-11-20 1990-11-20 Ftalidilidene derivati della carnitina e di alcanoil carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono.
EP91830506A EP0488965B1 (en) 1990-11-20 1991-11-19 Phthalidilidene derivatives of carnitine and alkanoylcarnitines and pharmaceutical compositions containing them
DK91830506.1T DK0488965T3 (da) 1990-11-20 1991-11-19 Phthalidylidenderivater af carnitin og alkanoylcarnitider samt farmaceutiske præparater med indhold heraf
DE69112785T DE69112785T2 (de) 1990-11-20 1991-11-19 Phthalidylidenderivate von Carnitin und Alkanoylcarnitinen sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel.
AT91830506T ATE127462T1 (de) 1990-11-20 1991-11-19 Phthalidylidenderivate von carnitin und alkanoylcarnitinen sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel.
ES91830506T ES2077210T3 (es) 1990-11-20 1991-11-19 Derivados de ftalidilideno de carnitina y alcanoilcarnitinas y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GR950403218T GR3018094T3 (en) 1990-11-20 1995-11-15 Phthalidilidene derivatives of carnitine and alkanoylcarnitines and pharmaceutical compositions containing them.
HK98104927A HK1005870A1 (en) 1990-11-20 1998-06-05 Phthalidilidene derivatives of carnitine and alkanoylcarnitines and pharmaceutical compositions containing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT48494A IT1242020B (it) 1990-11-20 1990-11-20 Ftalidilidene derivati della carnitina e di alcanoil carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
IT9048494A0 IT9048494A0 (it) 1990-11-20
IT9048494A1 true IT9048494A1 (it) 1992-05-20
IT1242020B IT1242020B (it) 1994-02-02

Family

ID=11266907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT48494A IT1242020B (it) 1990-11-20 1990-11-20 Ftalidilidene derivati della carnitina e di alcanoil carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0488965B1 (it)
AT (1) ATE127462T1 (it)
DE (1) DE69112785T2 (it)
DK (1) DK0488965T3 (it)
ES (1) ES2077210T3 (it)
GR (1) GR3018094T3 (it)
HK (1) HK1005870A1 (it)
IT (1) IT1242020B (it)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69421280T2 (de) * 1993-06-25 2000-07-13 Main Camp Marketing Pty. Ltd., Ballina Therapeutisches agens
IT1261828B (it) * 1993-07-14 1996-06-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico.
IT1273987B (it) 1994-09-29 1997-07-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di esteri ftalidilidenici della carnitina e di alcanoil carnitine per il trattamento dello shock endotossico

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1240760B (it) * 1990-02-12 1993-12-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri di acil-l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma.

Also Published As

Publication number Publication date
GR3018094T3 (en) 1996-02-29
HK1005870A1 (en) 1999-01-29
ATE127462T1 (de) 1995-09-15
DE69112785D1 (de) 1995-10-12
DK0488965T3 (da) 1995-12-18
EP0488965B1 (en) 1995-09-06
DE69112785T2 (de) 1996-07-25
ES2077210T3 (es) 1995-11-16
EP0488965A1 (en) 1992-06-03
IT9048494A0 (it) 1990-11-20
IT1242020B (it) 1994-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6916207B2 (ja) インダゾールの合成
EP1770091A1 (de) CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JP6725530B2 (ja) 軸方向キラル異性体及びその製造方法と製薬用途
IL232357A (en) Keynes-driven proteins (variations), their use in treating cancerous diseases and pharmaceuticals containing them
CZ280647B6 (cs) Antagonisty serotoninu
DE2011806C3 (de) Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE102005050892A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7868032B2 (en) Prostamide receptor antagonists
DE4107521A1 (de) Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
CN112739346A (zh) 大麻素及其用途
DE69615498T2 (de) Benzensulfonamidderivate als bradykinin antagonisten
DE60204044T2 (de) Piperazin derivate mit sst1 antagonistischer wirkung
CN106404952B (zh) 一种溴芬酸钠滴眼液有关物质的测定方法
IT9048494A1 (it) Ftalidilidene derivati della carnitina e di alcanoil carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono.
DE1795022C3 (de) Lysergsäurederivate
KR101864060B1 (ko) 아자인돌 아세트산 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절제로서의 그의 용도
WO2020083354A1 (zh) 一种绿原酸衍生物在药品质量控制中的应用
EP1770087A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CN108863955B (zh) 二苯基吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、异构体及其制备方法和用途
JPS60218377A (ja) ４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤
JP2023543069A (ja) ピリジニルフェニル化合物の結晶及びその製造方法
DE3512629C2 (de) s-Triazolo[1,5-a]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2030714A1 (de) Neue tricychsche Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR20160133536A (ko) 아자인돌 아세트산 유도체 및 프로스타글란딘 d2 수용체 조절제로서의 이의 용도
Fatima et al. Synthesis and antithyroid activity of some 8-substituted Purine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted
TA Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001

Effective date: 19940915