IT202100004898A1 - Formulazione per uso topico caratterizzata da una combinazione di acidi biliari ed inibitori della 5 alfa reduttasi per la il trattamento delle dermatosi androgeno-dipendenti. - Google Patents

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Graziano Clerici
Gabriele Cruciani
Bernard Fioretti
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Description

Formulazione per uso topico caratterizzata da una combinazione di acidi biliari ed inibitori della 5 alfa
reduttasi per la il trattamento delle dermatosi androgeno-dipendenti.
Titolo dell?invenzione:
Formulazione per uso topico caratterizzata da una combinazione di acidi biliari ed inibitori della 5 alfa reduttasi per la il trattamento delle dermatosi androgenodipendenti.
DESCRIZIONE
Campo di applicazione
Lo scopo dell'invenzione ? quello di fornire una composizione topica per il trattamento delle dermatosi androgeno-dipendenti caratterizzata dall?associazione di uno o pi? acidi biliari e uno o pi? inibitori dell?enzima 5 alfa reduttasi.
Arte nota
Le dermatosi androgeno-dipendenti costituiscono una disparata serie di anomalie cutanee associata a una locale sovrapproduzione di DHT dal Testosterone catalizzata dall?enzima 5 ? reduttasi. L'uso di farmaci anti-androgeni che bloccano l?attivit? dell?enzima 5 ? reduttasi ? considerato un trattamento di questi disturbi. Tuttavia, in quando gli anti-androgeni sono indiscriminati nella loro azione, il loro uso ? associato ad effetti collaterali che ne limitano il loro utilizzo. Le pi? frequenti dermatiti androgeno dipendenti sono l?alopecia androgenica, acne, seborrea e l?irsutismo femminile (Chen W, Zouboulis CC, Orfanos CE. The 5 alpha-reductase system and its inhibitors. Recent development and its perspective in treating androgen-dependent skin disorders. Dermatology. 1996;193(3):177-84. doi: 10.1159/000246242. PMID: 8944337).
Il termine ?alopecia androgenetica? si riferisce alla forma di calvizie pi? comune, che colpisce individui predisposti geneticamente a partire dal periodo della pubert?, interessando il 40% dei maschi tra 30-40 anni e il 70% di quelli in et? pi? avanzata. Anche le donne possono essere affette ma in et? pi? avanzata, cio? circa il 30-40% dopo 70 anni. Si ritiene che i follicoli piliferi siano geneticamente predisposti alla miniaturizzazione dopo stimolazione androgenica comportando una graduale sostituzione dei normali capelli pigmentati con peli depigmentati nelle aree frontoparietali e del vertice del capo, con arretramento della linea di inserzione dei capelli e apertura degli angoli frontoparietali (stempiatura) (Frieden IJ, Price VH Androgeneticalopecia. In:ThiersBH, Dobson RL, editors. Pathogenesis of skin disease. New York: Churchill Livingstone; 1986. p.41-55 e Kaufman KD. Androgens and alopecia. Mol Cell Endocrinol.2002 Dec 30;198(1-2):89-95. doi: 10.1016/s0303-7207(02)00372-6. PMID: 12573818.
Le cellule della papilla dermale giocano un ruolo chiave nella crescita del capello all?interno del follicolo pilifero. Specificamente le cellule della papilla dermale determinano le fasi del ciclo del capello con particolare riferimento alla transizione dalla fase anagenica a quella telogenica (Hoover E, Alhajj M, Flores JL. Physiology, Hair.2020 Jul 27. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan?. PMID: 29763123).
Il ciclo follicolare viene diviso in tre fasi: anagenica, catagenica e telogenica: Fase Anagenica o fase di crescita: le cellule follicolari si trovano in piena attivit? proliferativa ed il capello cresce mediamente di 0,3-0,4 mm al giorno. La durata di questa fase ? generalmente compresa tra i 2-7 anni; fase Catagenica o fase di involuzione: durante questo periodo il follicolo arresta la sua attivit? proliferativa ed il capello non si allunga pi?. La durata di questa fase ? molto breve, mediamente intorno alle 2-3 settimane; fase Telogenenica o fase di riposo: durante questo periodo il follicolo viene completamente inattivato. Al termine di questa fase, infatti il follicolo riprende la sua attivit? entrando nella fase anagenica e generando un nuovo capello. La durata media di questo periodo ? di tre mesi (Hoover et al., 2020 vedi supra).
L?unita pilosebacea ? costituita dallo stelo del pelo, dal follicolo pilifero, dalla ghiandola sebacea e dal muscolo erettore del pelo (Mercurio MG, Gogstetter DS. Androgen physiology and the cutaneous pilosebaceous unit. J Gend Specif Med. 2000 May-Jun;3(4):59-64. PMID: 11253232).
Il follicolo pilifero ? un'introflessione dell'epidermide a forma di sacco che presenta una dilatazione in profondit?, detta bulbo, che continua con il colletto restringendosi fino allo sbocco sull'epidermide.
Il bulbo pilifero ? la parte pi? profonda del follicolo e genera tutte le componenti del pelo e del follicolo pilifero.
Il bulbo pilifero racchiude la papilla dermale, una zona di cellule fusiformi immerse in un ambiente ricco di mucopolisaccaridi. Intorno alla papilla dermica si costituisce la parte di bulbo che d? vita al pelo.
La papilla dermale ? di origine mesodermica e produce tutta una serie di fattori che regolano la proliferazione e il differenziamento delle cellule che compongono il follicolo pelifero nelle varie fasi del ciclo del capello (Hoover et al., 2020 vedi supra).
Durante la fase anagenica, le cellule fibroblastiche che costituiscono la papilla dermale producono fattori che stimolano la proliferazione e il differenziamento dei sovrastanti cheratinociti, come il fattore di crescita insulino simile 1 (IGF-1), il fattore di crescita epatico (HGF), il fattore di crescita vascolare e endoteliale (VEGF) e il fattore di crescita dei cheratinociti (KGF) (Madaan A, Verma R, Singh AT, Jaggi M. Review of Hair Follicle Dermal Papilla cells as in vitro screening model for hair growth. Int J Cosmet Sci. 2018 Oct;40(5):429-450. doi: 10.1111/ics.12489. Epub 2018 Oct 4. PMID: 30144361.
La papilla dermale regola la transizione dalla fase anagenica a quella telogenica attraverso la produzione di fattori come il fattore di crescita trasformante di tipo b1 e 2 (TGF-b1 e TGF-b2) e DKK-1 (Kwack MH, Kim MK, Kim JC, Sung YK. Dickkopf 1 promotes regression of hair follicles. J Invest Dermatol. 2012 Jun;132(6):1554-60. doi: 10.1038/jid.2012.24. Epub 2012 Feb 23. PMID: 22358062 e Shin JY, Choi YH, Kim J, Park SY, Nam YJ, Lee SY, Jeon JH, Jin MH, Lee S. Polygonum multiflorum extract support hair growth by elongating anagen phase and abrogating the effect of androgen in cultured human dermal papilla cells. BMC Complement Med Ther. 2020 May 12;20(1):144. doi: 10.1186/s12906-020-02940-5. PMID: 32398000; PMCID: PMC7218528).
Durante la fase catagenica molte delle tipologie cellulari del follicolo vanno incontro ad apoptosi, causata dall?attivazione di ligandi apoptotici o dalle disfunzioni mitocondriali che guidano alla scomparsa del follicolo, mentre la papilla dermale rimane intatta in condizioni fisiologiche. La resistenza all?apoptosi delle cellule della papilla dermale, ? conferita dall?espressione di proteine antiapoptotiche come bcl2 (M?ller-R?ver S, Rossiter H, Lindner G, Peters EM, Kupper TS, Paus R. Hair follicle apoptosis and Bcl-2. J Investig Dermatol Symp Proc. 1999 Dec;4(3):272-7. doi: 10.1038/sj.jidsp.5640228. PMID: 10674380).
L?apoptosi ? un processo di morte cellulare programmata che pu? avvenire attraverso una via intrinseca che estrinseca (Wanner E, Thoppil H, Riabowol K. Senescence and Apoptosis: Architects of Mammalian Development. Front Cell Dev Biol.
2021 Jan 18;8:620089. doi: 10.3389/fcell.2020.620089. PMID: 33537310; PMCID: PMC7848110).
La via intrinseca dell?apoptosi vede come primi eventi la depolarizzazione del mitocondrio, che innesca la transizione di permeabilit? nella membrane mitocondriale esterna, liberando nel citosol fattori che promuovono l?apoptosi, come il citocromo c, che in ultima istanza attiva la via delle caspasi (Pedley R, Gilmore AP. Mitosis and mitochondrial priming for apoptosis. Biol Chem. 2016 Jul 1;397(7):595-605. doi: 10.1515/hsz-2016-0134. PMID: 27016149).
Il comportamento delle cellule della papilla dermale ? controllato da molti fattori (per un review esaustiva si veda Chen WC, Zouboulis CC. Hormones and the pilosebaceous unit. Dermatoendocrinol. 2009 Mar;1(2):81-6. doi: 10.4161/derm.1.2.8354. PMID: 20224689; PMCID: PMC2835896). Tra questi fattori quelli pi? noti sono ormonali di tipo androgenico.
Tra gli ormoni androgenici, il testosterone e i suoi metaboliti sono particolarmente potenti nel determinarne il comportamento cellulare. Le cellule che compongono la papilla dermale esprimono gli enzimi necessari per la sintesi de novo del deidrotestosterone (DHT) o per il recupero del circolante DHEAS, mediante gli enzimi 5 alfa reduttasi e steroideo sulfatasi rispettivamente. Le cellule della papilla dermale esprimono infatti, gli enzimi che convertono il colesterolo lungo la via degli androgeni come StAR (steroidogenesis acute regulatory protein), P450scc, P450c17 e la 3b idrossisteroido deidrogenasi (3b-HSD). Le cellule esprimono inoltre enzimi capaci di diminuire i livelli di DHT come l?aromatasi e la 3 alfa idrossi steroido-deidrogenasi. Questo set di enzimi indica l?importante funzione ghiandolare della papilla dermale (Wen-che and Zouboulis, 2009 vedi supra).
Il DHT agisce sulla stessa papilla dermale, causandone la miniaturizzazione e stimolando la produzione di TGF b1 che regola la transizione dalla fase anagenica a quella telogenica.
La perdita di peli, parziale o circoscritta, pu? colpire, per vari motivi anche gli animali domestici come cani e gatti. L?alopecia androgenetica, ad esempio, definita alopecia non infiammatoria, dovuta principalmente a squilibri ormonali (androgeni GH, ormoni tiroidei , estrogeni ecc.), ? molto differente dalla perdita assolutamente normale del pelo durante la muta, in cui ciuffi di peli cadono ma sono sostituiti da altri peli che, invece rimangono attaccati. Le alopecie non infiammatorie rappresentano un vasto gruppo di malattie cutanee, accomunate dal diradamento o dalla mancanza del pelo, dall?assenza di prurito (che le differenzia dalle alopecie da grattamento da cause allergiche), e da risultati negativi dei test micotici e dei raschiati cutanee.
Gli androgeni svolgono un ruolo importante per la loro azione modulatoria sull?attivit? del follicolo pilifero, specialmente nei peli localizzati nel collo, perinei e fianchi del cane e del gatto. Anche in questo caso, come nell?uomo, svolge un ruolo fondamentale, l?enzima 5 alfa reduttasi, che converte il testosterone in un androgeno nettamente pi? potente denominato deidrotestosterone. Accanto a questa forma di alopecia negli animali domestici esistono altre forme di dermatosi come la dermatite atopica ecc. (Chen and Chuong, 2012; Chenet al., 2016 vedi supra).
Tra le dermatosi androgeno-dipendenti sono incluse:
DERMATITE SEBORROICA: Si intende un?alterazione cutanea caratterizzata da zone arrossate e infiammate che portano a desquamazione cutanea untuosa giallastra, alla produzione di forfora e seborrea. Il cuoio capelluto, le aree del viso, delle scapole e dello sterno vengono colpite pi? facilmente in quanto ricche di ghiandole sebacee. Nella patogenesi di tale dermatosi l?enzima 5?-reduttasi tipo 1 svolge un ruolo importante, cio? oltre ad essere implicato nella trasformazione del testosterone in diidrotestosterone (DHT) esso ? in grado di agire sulle ghiandole sebacee, provocando un incremento e una modifica della secrezione di sebo responsabile della caduta dei capelli. Inoltre l?infezione di batteri e lieviti aggrava lo stato patologico gi? in atto, tutto ci? provoca danni al normale ciclo di vita del capello (William D. James, Timothy G. Berger; Dirk M. Elston; Richard B. Odom, Andrews' diseases of the skin : clinical dermatolo, Filadelfia (Pennsylvania), Saunders Elsevier, 2006).
ALOPECIA AREATA: Condizione caratterizzata da chiazze di perdita di capelli del cuoio capelluto, che pu? peggiorare anche in forme pi? gravi come l?alopecia totalis (perdita totale di capelli) o come alopecia universalis (perdita di capelli completa nel capo e dei peli del corpo). L?eziologia rimane ancora incerta e si ipotizza il coinvolgimento ormonale come un eccesso di androgeni (testosterone totale, libero e androstenodione). Tra le altre cause eziopatogenetiche prese in considerazione si riscontrano: la predisposizione genetica, lo stress psicologico traumatico (es: incidenti, lutti ecc.), le infezioni gravi batteriche e virali. (Islam, N., Leung, P. S. C., Huntley, A. C., & Eric Gershwin, M. (2015). The autoimmune basis of alopecia areata: A comprehensive review. Autoimmunity Reviews, 14(2), 81?89. doi:10.1016/j.autrev.
2014.10.014).
TELOGEN EFFLUVIUM: si tratta di una caduta copiosa dei capelli senza formazioni di chiazze glabre. Nel Telogen effluvium acuto, la caduta ? improvvisa e violenta, la sua durata si attesta sui tre mesi, successivamente si ha una ricrescita che pu? essere parziale ma anche totale. Nel Telogen effluvium cronico, la durata ? molto maggiore e non guarisce con il tempo, formando zone di diradamento (Aron B.R., Binet O., Dompmartin P.D.: ?Diagnostic des alop?cies diffuses. Une approche objective: le trichogramma? Rev. M?dicine 1977; 18: 1263).
Le cause possono essere molteplici associate ad un arresto della mitosi pilari, tra le quali gli squilibri ormonali come la gravidanza (riduzione estrogeni e presenza androgeni), i traumi, la chemioterapia, operazioni subite e stress, carenze o eccesso di ormoni tiroidei (ipotiroidismo o ipertiroidismo), ipervitaminosi da vitamina A, carenze proteiche nutrizionali, anemia sideropenica (da carenza di ferro) e carenza di oligoelementi (selenio, zinco, ecc.).
ALOPECIA DELLA MENOPAUSA : Il 50% delle donne in menopausa, infatti lamenta una cospicua perdita di capelli nel tempo e la sua gravit? aumenta con l?et? ( Birch et al., 2001). Simile all'alopecia androgenetica maschile, ? caratterizzata dalla progressiva miniaturizzazione dei follicoli piliferi e da una riduzione della percentuale di capelli in fase anagenica mentre si allunga la fase telogenica (Courtois et al., 1995).
Esistono prevalentemente tre forme di alopecia post menopausa: la prima, dove si verifica una riduzione dei capelli nella zona frontoparietale, la seconda simile a quella di tipo maschile con arretramento dell'attaccatura dei capelli frontoparietale e interessamento del vertice del capo, la terza con maggiore perdita di capelli sulla linea mediana del cuoio capelluto, che si estende gradualmente verso l'area frontale. Questa terza forma ? la pi? comune e compare nel 70% delle donne (Olsen, 1999).
Il meccanismo fisiopatologico dell?alopecia post-menopausa ? simile a quello dell'alopecia androgenetica negli uomini, (Frieden and Price, 1986 vedi supra) dove l'enzima 5? reduttasi (5?R) svolge un ruolo chiave nella conversione periferica del testosterone in diidrotestosterone (DHT). Sono stati descritti due isoenzimi codificati da 2 geni differenti: 5?R-I, che ? ampiamente distribuito in tutto il corpo, e 5?R-II, che ? espresso nei tessuti androgeni dipendenti come la prostata e i follicoli piliferi. La diversit? di interesse delle zone colpite dall?alopecia dipende dalla diversa distribuzione dei recettori 5?R, aromatasi e androgenici nei follicoli piliferi tra uomo e donna (Birch MP, Messenger JF, Messenger AG. Hair density, hair diameter and the prevalence of female pattern hair loss. Br J Dermatol. 2001;144:297-304; Courtois M, LoussouarnG,HourseauC,GrollierJF.Ageing and hair cycles. Br J Dermatol. 1995; 132:86-93 e Olsen EA. The midline part: an important physical clue to the clinical diagnosis of androgenetic alopecia in women. J Am Acad Dermatol.1999;40:106-9.
ACNE: si intende comunemente l'acne volgare; una malattia cronica (Zouboulis, Katsambas, Kligman. (2014), Christos C. Zouboulis, Harald P.M. Gollnick: Understanding Acne as a Chronic Disease, pp.209-212; Zouboulis , Katsambas, Kligman. (2014), Bodo C. Melnik : Acne and Genetics, pp. 110-130) della pelle ad evoluzione benigna chiamata in linguaggio comune "brufolo" o "foruncolo". La massima insorgenza di tali manifestazioni nell'et? adolescenziale ? normalmente spiegata con l'aumento della secrezione di androgeni (Darren D Lynn, Tamara Umari, Cory A Dunnick, Robert P Dellavalle, The epidemiology of acne vulgaris in late adolescence, in Adolesc Health Med Ther., n. 7, 2016, pp. 13?25; Yahya, 1973). Le parti pi? colpite sono: viso, spalle, dorso e regione pettorale del torace. Le manifestazioni dell'acne sono estremamente polimorfe e vanno dai comedoni, papule, pustole, fino ad arrivare a manifestazioni pi? destruenti (noduli, cisti, ascessi, infiltrati flemmonosi). Le lesioni pi? severe dell'acne comportano anche esiti cicatriziali. Esiste inoltre, un?acne neonatale che si manifesta normalmente entro il quarto mese di et?, una forma post-adolescenziale, adulta, premestruale, estiva. ? stato stimato che a livello mondiale nel 2010 fossero affette da acne circa 650 milioni di persone, pari al 9,4% della popolazione. L'acne ? estremamente comune (~85% ) nei soggetti fra 12 e 25 anni ed ? distribuita globalmente (Institute for Health Metrics and Evaluation: Global Burden of disease Bhate K., Williams H.C., Epidemiology of acne vulgaris, in The British Journal of Dermatology, vol.168, n.
3, March 2013, pp. 474?85). L'acne non ? ereditaria, ma esistono fattori predisponenti genetici che portano a considerare un'ereditabilit? del 78% tra parenti di primo grado. L'insorgenza precoce e la severit? possono essere associate alla storia familiare (Bhate and Williams, 2013 vedi supra; D.M. Evans, K.M. Kirk, D.R. Nyholt, C. Novac, N.G. Martin, Teenage acne is influenced by genetic factors , in British Journal of Dermatology, vol. 152, n.3, 2005, pp.579?581)
Durante la pubert?, l'aumento degli androgeni, provoca la crescita delle ghiandole sebacee causando la produzione, dalle stesse, di una maggiore quantit? di sebo. In base a variazioni nel tasso ematico di androgeni, si attribuisce una correlazione con l'incidenza di eruzioni acneiformi associate alle mestruazioni e gravidanza. Gli ormoni agirebbero con attivit? iperproliferativa sia verso la produzione del sebo sia verso la cheratinizzazione dell'infundibolo (Thiboutot D, Acne: hormonal concepts and therapy., in Clin Dermatol, n.22, 2004, pp.419-428). Diversi ormoni sono stati associati all'acne, tra loro gli androgeni testosterone, diidrotestosterone (DHT) e deidroepiandrosterone (DHEAS), il Fattore di crescita insulino-simile (IGF-1) la somatotropina(GH). Androgeni e IGF-1 sembrano essere essenziali per l'insorgenza dell'acne, visto che questa patologia non si manifesta in individui con la sindrome da insensibilit? agli androgeni (CAIS) o con la Sindrome di Laron (insensibilit? al GH che comporta livelli estremamente bassi di IGF-1) (Gollnick and Zouboulis, 2014; Zouboulis et al., 2014, vedi supra; Shalita, Del Rosso, Webster. (2011), Carol Heughebaert, Alan R. Shalita: The role of androgens in the comedogenesis, p. 33). Gli eventi biologici riconosciuti come determinanti nella formazione delle lesioni acneiche sono l?ipercheratizzazione e occlusione del follicolo pilosebaceo, l?iperattivit? ed iperresponsivit? della ghiandola sebacea e infezione da Propionibacterium acnes.
IRSUTISMO: definito come un'eccessiva crescita dei capelli in siti anatomici dove una tale crescita ? considerata una caratteristica maschile secondaria. ? generalmente si ritiene che si verifichi come risultato di una leggera sovrapproduzione di androgeni localmente nella pelle (Bienenfeld A, Azarchi S, Lo Sicco K, Marchbein S, Shapiro J, Nagler AR. Androgens in women: Androgen-mediated skin disease and patient evaluation. J Am Acad Dermatol. 2019 Jun;80(6):1497-1506. doi: 10.1016/j.jaad.2018.08.062. Epub 2018 Oct 10. PMID: 30312644).
DERMATITE ATOPICA: Sindrome multifattoriale a trasmissione autosomica recessiva fortemente influenzata da fattori ambientali. La dermatite atopica ? molto diffusa ed ? la pi? comune malattia infiammatoria cutanea, con una prevalenza del 10-20% tra i bambini e del 2-5% tra gli adulti. Nei primi mesi di vita, una desquamazione giallastra sul capo, nota come ?crosta lattea?, pu? essere una modalit?? di presentazione della D.A. Questa malattia pu? quindi diffondersi sul volto e sulle superfici estensorie degli arti dei lattanti, talvolta mostrando diffusa essudazione e croste. La dermatite atopica si manifesta con zone di pelle secca e arrossata, molto pruriginosa, soggetta a desquamazione e screpolature. Le lesioni cutanee vanno dall'eritema lieve alla lichenificazione grave (ispessimento cutaneo con accentuazione della normale trama cutanea; il lichen deriva da sfregamenti ripetuti). Gli ormoni sessuali (androgeni ed estrogeni) sembrano avere un ruolo importante nella patogenesi della dermatite atopica (N. Kanda, T. Hoashi, H Saeki 2019. International J. of molecular Science 20(19): 4660) The role of sex hormones in the course of atopic dermatitis)
RITARDO CICATRIZAZIONE DELLE FERITE CUTANEE: Gli androgeni endogeni hanno effetti importanti sui meccanismi responsabile della guarigione delle ferite a livello cutaneo. I recettori androgenici (AR) sono presenti nei cheratinociti (Gilliver SC, Wu F, Ashcroft GS. Regulatory roles of androgens in cutaneous wound healing. Thromb Haemost 2003;90:978?85) che si trovano ai margini delle ferite e sono in grado di rispondere agli stimoli degli androgeni endogeni (Ashcroft GS, Mills SJ. Androgen receptor mediated inhibition of cutaneous wound healing. J Clin Invest 2002;110:615?24) Gli AR sono espressi nei cheratinociti localizzati ai margini della ferita, in vicinanza delle cellule infiammatorie e dei fibroblasti dermici presenti nella ferita cutanea in via di guarigione. Importanti studi clinici hanno inoltre evidenziato come l?ormone maschile diidrotestosterone DHT sia capace di ridurre la guarigione delle ferite, mentre gli inibitori della 5 a reduttasi siano capaci di migliorarla (Gilliver SC, Ashworth JJ, Mills SJ, Hardman MJ, Ashcroft GS. Androgens mod- ulate the inflammatory response during acute wound healing. J Cell Sci 2006;119:722?32 e Saika S, Ikeda K, Yamanaka O, et al. Loss of tumor necrosis factor a potentiates transform- ing growth factor b-mediated pathogenic tissue response during wound healing. Am J Pathol 2006;168:1848?60).
TRAPIANTO CAPELLI: L'autotrapianto di capelli ? un'operazione chirurgica con la quale il chirurgo asporta una parte dei capelli (compresa la radice) dalle zone dette donatrici ad un'altra dove la densit? dei capelli ? molto ridotta, o nulla, detta ricevente. I capelli con i relativi bulbi vengono prelevati, scegliendoli con cura, dalle regioni posteriori e laterali del capo dello stesso paziente, evitando cos? qualsiasi rischio di rigetto e assicurando la ricrescita continua nelle zone dove sono impiantati. Sul mercato si sono affermate principalmente le tecniche FUT e FUE, che si differenziano per la modalit? con cui i capelli vengono prelevati dal cuoio capelluto, ciascuna con i propri vantaggi e svantaggi. Con il metodo FUE (Follicular Unit Extraction) le singole unit? follicolari contenenti ciascuna da 1 a 4 capelli vengono rimosse dal paziente sotto anestesia locale e trapiantati nelle aree di assenza dei capelli (Novel technique of follicular unit extraction hair transplantation with a powered punching device., in Dermatol Surg, vol. 34, n.34, Dec.2008, pp.1683?8
La FUT (o STRIP) ? la tecnica pi? comune per il prelievo del capello dall'area donatrice. Il chirurgo preleva una striscia (strip) di cuoio capelluto dall'area posteriore del capo, dove vi ? una regolare crescita dei capelli e viene trapiantata nella area di assenza dei capelli (Mohamed Mohamed EE, Younes AK, Osmand A, Mohamed R, Makki M, Younis M. Punch graft versus follicular hair transplantation in the treatment of stable vitiligo. J Cosmet Laser Ther.2017 Oct;19(5):290-293; Gupta AK, Love RP, Harris JA. Old Friend or New Ally: A Comparison of Follicular Unit Transplantation and Follicular Unit Excision Methods in Hair Transplantation. Dermatol Surg. 2020 Aug;46(8):1078-1083).
Dopo il trapianto dei capelli devono essere seguite particolari regole affinch? il follicolo innestato possa essere correttamente assorbito e radicarsi nella nuova posizione scelta. Accanto a particolari accorgimenti per evitare il rigetto dei capelli devono essere prese in considerazione terapie adeguate per sostenere la ricrescita del capello. I trattamenti che vengono pi? utilizzati sono quelli capaci di inibire l?azione dell?enzima 5 ? reduttasi tipo 1 e 2 responsabile della trasformazione del testosterone in diidrotestosterone. Tre sono I farmaci pi? utilizzati: il minoxidil, la finasteride e la dutasteride, che non sono privi di effetti collaterali quando utilizzati da soli ad alto dosaggio (Banka, N; Bunagan, MJ; Shapiro, J (January 2013). "Pattern hair loss in men: diagnosis and medical treatment". Dermatologic Clinics.31 (1): 129?40).
ROSACEA: Dermatosi cronica, ovvero un?alterazione patologica della cute, che interessa di solito l'area centrale del volto e si manifesta con eritema, con teleangectasie e con lesioni infiammatorie di tipo acneiforme (cio? con papule e pustole simili a quelle dell'acne) (Standard classification of rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea, ournal of the American Academy of Dermatology, April 2002 - Volume 46 - Number 4). La precisa eziopatogenesi della malattia ? tuttora sconosciuta (T?z?n Y, Wolf R, Kutlubay Z, Karaku? O, Engin B, Rosacea and rhinophyma, in Clinics in Dermatology, vol. 32, Feb. 2014, p.35-46). Fra i tanti possibili fattori patogeni studiati, vi sono l'esposizione ai raggi ultravioletti, squilibri ormonali andro-estrogeneici, i radicali liberi come superossido e radicale idrossile, una aumentata reattivit? dei vasi sanguigni, alcuni neuropeptidi, catelicidine, fattori infettivi.
Non sorprende che tra i trattamenti utilizzati per le dermatosi androgeno dipendenti ci siano gli inibitori della 5 alfa reduttasi, che vengono applicati topicamente. L?applicazione "topica" ? una somministrazione che pu? essere sotto forma di soluzioni, lozioni, pomate, creme, unguenti, liposomi, spray, gel, bastoncini a rullo, shampoo, schiume, saponi solidi, stick labiale o qualsiasi altro metodo che utilizza micelle e stimolatori della penetrazione farmaceuticamente accettabili come ad esempio i dispositivi medici. Riguardo il sito di applicazione, queste applicazioni vengono applicate al cuoio capelluto prima di coricarsi e di nuovo dopo la doccia al mattino per un totale di due applicazioni al giorno.
Il 5-DHT ? generato dal testosterone attraverso l'attivit? della 5?-reduttasi (5?-R). Due isoforme di 5? sono state caratterizzate, che differiscono sia per la distribuzione nel sito del tessuto, che per il pH ottimale per l'attivit? enzimatica. Mentre l'isoforma di tipo II ? considerata il principale isoenzima nei tessuti genitali, l'isoforma di tipo I ? maggiormente espressa nella cute e nell'unit? pilosebacea (Russell DW, Wilson JD. Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes. Annu Rev Biochem. 1994;63:25-61. doi: 10.1146/annurev.bi.63.070194.000325. PMID: 7979239 e Thiboutot D, Bayne E, Thorne J, Gilliland K, Flanagan J, Shao Q, Light J, Helm K. Immunolocalization of 5alpha-reductase isozymes in acne lesions and normal skin. Arch Dermatol. 2000 Sep;136(9):1125-9. doi: 10.1001/archderm.136.9.1125. PMID: 10987868.
La dutasteride ? un farmaco ad azione inibente 5-alfa-reduttasi nelle due isoforme I e II. ? stata approvata come farmaco contro l'iperplasia prostatica benigna. A differenza di finasteride e di minoxidil per uso topico, non ? stata approvata dalla European Medicine Agency n? dalla Food and Drug Administration per l'utilizzo nella calvizie androgenetica.
La Finasteride ha mostrato risultati molto interessanti come anticalvizie, agendo sulla formazione di deidrotestosterone ? indicata in caso di calvizie androgenetica. Somministrata abitualmente per via generale ? attualmente testata sotto forma di applicazione locale in lozione idroalcoolica. Pu? essere sgradita ai pazienti maschi per la presenza di possibili effetti collaterali (temporanei) nella sfera sessuale (dalla diminuzione della libido, alla riduzione del volume di eiaculato, all?impotenza) (Fertig RM, Gamret AC, Darwin E, Gaudi S. Sexual side effects of 5-?-reductase inhibitors finasteride and dutasteride: A comprehensive review. Dermatol Online J. 2017 Nov 11;23(11):13030/qt24k8q743. PMID: 29447628).
Il Progesterone ? un debole inibitore della 5 alfa reduttasi, ed ? stato uno dei primi farmaci con risultati scientificamente dimostrati. Sotto forma di lozione viene usato come farmaco antiseborroico e spesso associato ad altre sostanze in preparazioni topiche anticalvizie (Krieg M, Schlenker A, Voigt KD. Inhibition of androgen metabolism in stroma and epithelium of the human benign prostatic hyperplasia by progesterone, estrone, and estradiol. Prostate.1985;6(3):233-40. doi: 10.1002/pros.2990060303).
La Serenoa Repens, nota anche come Palmetto della Florida, questa pianta possiede bacche dalle quali si ottiene un fitoderivato ad attivit? antiandrogena in quanto capace di ridurre la produzione del deidrotestosterone. Agisce per via generale ed il suo effetto ? simile a quello della finasteride; ormai nota nel mondo, gli studi sul suo effetto anticalvizie ed antiseborroico sono molto recenti mentre esistono da tempo in commercio farmaci e integratori a base di serenoa repens per il trattamento e la prevenzione dell?ipertrofia prostatica. Inoltre, non provoca importanti effetti indesiderati come altri inibitori della 5 alfa ?reduttasi come la disfunzione erettile. (Buonocore D, Verri M, Cattaneo L, Arnica S, Ghitti M, Dossena M. Serenoa repens extracts: In vitro study of the 5?-reductase activity in a co-culture model for Benign Prostatic Hyperplasia. Arch Ital Urol Androl.2018 Sep 30;90(3):199-202. doi: 10.4081/aiua.2018.3.199).
Berberina e acido mono caffeil tartarico sono composti presente in natura, efficaci e ben tollerati dall'organismo, in grado di inibire particolarmente la 5-? reduttasi di tipo 2 (Youn DH, Park J, Kim HL, Jung Y, Kang J, Lim S, Song G, Kwak HJ, Um JY. Berberine Improves Benign Prostatic Hyperplasia via Suppression of 5 Alpha Reductase and Extracellular Signal-Regulated Kinase in Vivo and in Vitro. Front Pharmacol.2018 Jul 16;9:773. doi: 10.3389/fphar.2018.00773).
Il resveratrolo ? un polifenolo a struttura stilbenica contenuto in concentrazione micromolare nel vino rosso e nella buccia di uva cosi come in alcune specie vegetali come il poliginum cuspidatum. Il resveratrolo inibisce la 5 alfa reduttasi a concentrazioni microM (Wang Y, Sun J, Chen L, Zhou S, Lin H, Wang Y, Lin N, Ge RS. Effects of resveratrol on rat neurosteroid synthetic enzymes. Fitoterapia. 2017 Oct;122:61-66). Le propriet? famacocinetiche del resveratrolo sono modificabili da formulazioni utilizzate nel campo della cosmeticha e della dermatologia come quella in cui il polifenolo ? co-precipitato con almeno una idrocalcite o un idrossido come ripotato nella domanda di brevetto EP 2679243 il cui contenuto ? qui completamente incorporato per riferimento.
L?Acido azelaico ? un antiacne per eccellenza inibisce localmente la trasformazione del testosterone in deidrotestosterone. Solo recentemente ? stato considerato come principio anticalvizie. (Stamatiadis D, Bulteau-Portois MC, Mowszowicz I. Inhibition of 5 alpha-reductase activity in human skin by zinc and azelaic acid. Br J Dermatol. 1988 Nov;119(5):627-32. doi: 10.1111/j.1365-2133.1988.tb03474.x.)
Il fitoderivato Camellia Sinensis noto anche come estratto di The Verde ha un effetto provato di antiossidante, efficace contro i radicali liberi, corresponsabili dell?invecchiamento della pelle e degli annessi cutanei tra cui i follicoli capilliferi. L?ipotesi recente sul suo effetto antiandrogeno (in particolare inibirebbe la formazione del deidrotestosterone), non ? stata ancora scientificamente dimostrata. (Dhariwala MY, Ravikumar P. An overview of herbal alternatives in androgenetic alopecia. J Cosmet Dermatol. 2019 Aug;18(4):966-975. doi: 10.1111/jocd.12930.).
Zinco e vitamina B6: lo zinco applicato topicamente inibisce la produzione del deidrotestosterone e l?associazione con la vitamina B6 potenzia questo effetto anti-DHT (sembra che la vitamina B6 abbia anche da sola effetti antiandrogeni). Pu? essere utilizzato anche per via generale, associato con la vitamina B6 al fine di ridurre la circolazione di DHT. (Stamatiadis D, Bulteau-Portois MC, Mowszowicz I. Inhibition of 5 alpha-reductase activity in human skin by zinc and azelaic acid. Br J Dermatol. 1988 Nov;119(5):627-32. doi: 10.1111/j.1365-2133.1988.tb03474.x.)
Gli aminoacidi Arginina e cisteina vengono usati per il trattamento dell?alopecia androgenetica; non perch? abbiano effetti anti-DHT, ma agendo: l?arginina come stimolatore dell?attivit? di crescita mentre la cisteina come nutriente necessario alla formazione e sviluppo del capello. (Yazdani-Arazi SN, Ghanbarzadeh S, Adibkia K, Kouhsoltani M, Hamishehkar H. Histological evaluation of follicular delivery of arginine via nanostructured lipid carriers: a novel potential approach for the treatment of alopecia. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2017 Nov;45(7):1379-1387. doi: 10.1080/21691401.2016.1241794; Adil M, Amin SS, Mohtashim M. N-acetylcysteine in dermatology. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2018 Nov-Dec;84(6):652-659. doi: 10.4103/ijdvl.IJDVL_33_18.).
Il fitocomplesso del Poligonum multiflurum (PM) ? stato utilizzato come componente di trattamenti per la perdita dei capelli mentre in esperimenti animali incrementa il numero e le dimensioni dei follicoli peliferi. Il fitocomplesso di PM contiene molti principi attivi e tra questi l?emodina ? stata vista essere un potente inibitore della 5 alfa reduttasi (Shin et al., 2020).
In uno studio l?estratti di PM stimolano l?attivit? mitocondriale, la proliferazione e l?espressione di bcl2. Inoltre, attraverso l?alterazione dei fattori di crescita prolunga l?anagenesi. Riduce inoltre i recettori per gli androgeni (Shin et al., 2020).
Sorprendentemente ? stato trovato che l?emodina applicata singolarmente inibisce l?attivit? mitocondriale misurata tramite mediante saggio MTT in maniera dose dipendente e induce una depolarizzazione del potenziale mitocondriale (Figura 1). Questa azione ? associata ad un?induzione dell?apoptosi che potrebbe spiegare i numerosi effetti tossici associati a questa sostanza. Queste azioni tossiche purtroppo non permettono di sfruttare le capacit? che l?emodina ha di inibire la 5 alfa deidrogenasi senza indurre apoptosi che rappresenta la base degli effetti collaterali.
Sorprendentemente ? stato trovato che gli acidi biliari proteggono il mitocondrio dall?inibizione dell?attivit? mitocondriale e dalla depolarizzazione indotta da emodina (Figura 1).
Gli acidi biliari mostrano un?attivit? di protezione mitocondriale e risultano citoprotettivi e anti-apoptotici incrementando i livelli di bcl-2. Gli acidi biliari mostrano un effetto anti-apoptotico stabilizzando l?attivit? mitocondriale anche quando applicati singolarmente.
Gli acidi biliari (BA) sono molecole anfipatiche con scaffold steroideo prodotte a livello epatico a partire dal colesterolo da cui derivano direttamente gli acidi biliari primari che nell?uomo sono rappresentati dall?acido colico (CA) e l?acido chenodesossicolico (CDCA) e sono rappresentati dalla seguente formula generale (I) indicata in seguito.
La biosintesi ?de novo? dei BA utilizza circa il 90% del colesterolo attivamente metabolizzato nel corpo, mentre il restante 10% rientra nei processi di biosintesi degli ormoni steroidei.
La struttura dei BA varia ampiamente tra le diverse specie di vertebrati e la diversit? chimica del pool che si osserva viene ulteriormente ampliata dalle azioni dei batteri anaerobici dell'intestino che convertono gli acidi biliari primari in decine di acidi biliari secondari e terziari.
Nella domanda US 2019/0192539A1 viene mostrato che l'acido ursodesossicolico (UDCA) migliora alcune patologie cutanee legate alla capacit? antiinfiammatoria solo quando disperso molecolarmente in polisaccaridi. Questa divulgazione si riferisce a una composizione per la prevenzione o il trattamento di malattie infiammatorie della pelle o prurito grave comprendente acido ursodesossicolico acquoso solubilizzato (UDCA). In particolare, la dispersione molecolare ? raggiunta attraverso una composizione contenente polisaccaridi con particolare riferimento alla maltodestrina.
Breve descrizione della figura 1
L?acido chenodessosicolico riduce i danni a livello mitocondriale degli inibitori della 5 alpha reduttasi: A) attivit? mitocondriale misurata in cellule umane a varie concentrazioni di emodina in assenza (sinistra) e presenza (destra) di 100 nM di acido chenodesossicolico (Ac. CDC). B) Variazione del potenziale mitocondriale nel tempo monitorato tramite una sonda con comportamento nerstiamo come il tetrametilrodamina, metil estere (TMRM). La linea nera rappresenta l?andamento del potenziale mitocondriale in condizione nel tempo mentre in rosso il seguito all?applicazione dell?emodina (Barra di applicazione): notare il cambio di pendenza del segnale del TRMN. In blu stesso esperimento descritto per la linea rossa, ma in continua presenza di 100 nM di Ac. CDC. Le tracce sono normalizzate al massimo del segnale iniziale.
Descrizione dettagliata
Tra gli inibitori della 5 alfa reduttasi possono essere scelti: Emodina, La dutasteride, Finasteride, Progesterone, Berberina , Resveratrolo puro e/o coprecipitato in con almeno una idrocalcite o un idrossido, acido monocaffeiltartarico, L?Acido azelaico Zinco, vitamina, arginina e cisateina, fitocomplessi della Serenoa Repens e del Poligonum Multiflurum e loro combinazioni.
Gli acidi biliari possono essere scelti tra i composti derivanti dalla formula (I)
e loro derivati degli esteri con la glicina (glico derivati), la taurina (Tauro derivati), acido glucuronico (glucoronati derivati) e dell?acido solforico (solfati derivati). Alcuni esempi della formula sopra riportata e dei loro derivati sono:
CA= acido colico CAS Number: 81-25-4
Estere metilico dell?acido colico CAS Number: 1448-36-8
Glico derivato dell?acido colico CAS Number 475-31-0
Tauro derivato dell?acido colico CAS Number: 81-24-3
Sulfo derivato dell?acido colico CAS Number 60320-05-0
Glucorinide dell?acido colico CAS Number 76060-22-5
CDCA= acido chenodesossicolico CAS Number: 474-25-9
Glico derivato dell?acido chenodesossicolico CAS Number: 640-79-9
Tauro derivato dell?acido chenodesossicolico CAS Number: 516-35-8
Sulfo derivato dell?acido chenodesossicolico CAS 59132-32-0
UDCA= acido ursodesossicolico CAS Number: 128-13-2
Estere metilico dell?acido ursodesossicolico CAS Number: 10538-55-3
Glico derivato dell?acido ursodesossicolico CAS Number: 64480-66-6
Tauro derivato dell?acido ursodesossicolico CAS Number: 14605-22-2
Sulfo derivato dell?acido ursodesossicolico CAS 68780-73-4
Glucoronide del sale bisodico dell?acido ursodesossicolico CAS Number 75672-30-9 MCA= acido muricolico CAS Number: 2393-58-0
DCA= acido desossicolico CAS Number: 83-44-3
Estere metilico dell?acido desossicolico CAS Number: 10538-55-3
Glico derivato dell?acido desossicolico CAS Number: 360-65-6
Tauro derivato dell?acido desossicolico CAS Number: 516-50-7
Sulfo derivato dell?acido litocolico CAS 34669-57-3
Glucoronide dell?acido desossicolico CAS Number 72504-58-6
LCA= acido litocolico CAS Number: 434-13-9
Glico derivato dell?acido litocolico CAS Number 474-74-8
Tauro derivato dell?acido litocolico CAS Number 516-90-5
Acido 7-ossolitocolico CAS Number 4651-67-6
Glucoronide dell?acido litocolico CAS Number 75239-91-7
HDCA= acido iodesossicolico CAS Number: 83-49-8
Estere metilico dell?acido iodesossicolico CAS Number 2868-48-6
Glico derivato dell?acido iodesossicolico CAS Number 13042-33-6
Tauro derivato dell?acido iodesossicolico CAS Number 2958-04-5
Sono ricompresi nella definizione di Sali biliari le forme salificate della formula (I) specificamente ma non limitatamente a, sali di metalli alcalini selezionati tra sale di sodio, litio o potassio o sali di metalli alcalino terrosi selezionati tra calcio o magnesio. I sali di addizione di basi includono inoltre sali di ammina inorganica e organica inclusi, ma non sono limitati a, ammonio, metilammonio, etilammonio, dietilammonio, trietilammonio, lisina, arginina, N-metilglucamina e colina.
La composizione o formulazione dell?invenzione comprende uno o pi? inibitori della 5 alfa reduttasi di seguito definita ?componente inibitoria dell?enzima 5 alfa reduttasi ?e uno o pi? di Sali biliari di seguito definiti ?componente dei Sali biliari?. Il rapporto in peso (di seguito riferito come il RAPPORTO) tra ?componente inibitoria dell?enzima 5 alfa reduttasi ?e la ?componente dei Sali biliari? ? compreso tra 0.01 e 100, preferibilmente tra 0.1 e 10 ancora pi? preferibilmente 1.
Preferibilmente, nella formulazione secondo l?invenzione, la quantit? della componente inibitoria dell?enzima 5 alfa reduttasi e della ?componente dei Sali biliari?, espressa come % in peso sul totale della formulazione ? compresa tra 0.01% e il 20%, preferibilmente tra 0.01 e 10 % ancora pi? preferibilmente 5%.
La composizione o formulazione pu? comprendere inoltre eccipienti farmaceuticamente accettabili. Tra gli eccipienti utilizzabili possono essere utilizzati in maniera esemplificativa: lecitina, maltodestrina, isopropil palmitato, lecitina organogel, PLURONIC F-127 organogel, NDMS, etossidiglicole: etanolo e / o acqua.
Esempi
Esempio 1 di formulazione della MISCELA DI ASSOCIAZIONE con RAPPORTO 1
Esempio 2 di formulazione della MISCELA DI ASSOCIAZIONE con RAPPORTO 1
Esempio 3 di formulazione della MISCELA DI ASSOCIAZIONE con RAPPORTO 0.1
Esempio 4 di formulazione della MISCELA DI ASSOCIAZIONE con RAPPORTO 001
Esempio 5 di formulazione della MISCELA DI ASSOCIAZIONE con RAPPORTO 100
Esempio 6 di formulazione topica contenente la MISCELA DI ASSOCIAZIONE ? Unguento
Esempio 7 di formulazione topica contenente la MISCELA DI ASSOCIAZIONE ? Unguento
Esempio 8 di formulazione topica contenente la MISCELA DI ASSOCIAZIONE ? crema labiale
Esempio 9 di formulazione topica contenente la MISCELA DI ASSOCIAZIONE ? Lozione
Esempio 10 di formulazione topica contenente la MISCELA DI ASSOCIAZIONE ? Gel
Esempio 11 di formulazione topica contenente la MISCELA DI ASSOCIAZIONE ? Unguento
Esempio 12 di formulazione topica contenente la MISCELA DI ASSOCIAZIONE ? Gel

Claims (4)

  1. Esempio 13. AL., 35 anni, uomo, caratterizzato da alopecia diradante del vertice e dell'area fronto-pariatale: Il tricogramma mostra la seguente formula: anagen 50%, catagen 5% telogen 45%. La lozione come descritta nell?esempio 9 era applicata ogni sera, frizionata leggermente sui capelli asciutti. Dopo sei settimane l'area mostrava iniziale ricrescita pilifera e alla fine trattamento (dodicesima settimana) piccoli peli di colore chiaro erano presenti sui 2/3 dell'area alopecica, soprattutto in sede anteriore con ricomparsa dei capelli con normalit? del tricogramma (anagen 85%, catagen 2%, telogen 13%). Questo aspetto risulta sorprendente visto che precedentemente AL aveva applicato una lozione simile all?esempio, ma senza acidi biliari e non aveva osservato effetti benefici sull?alopecia, anzi si erano manifestati degli eritemi. RIVENDICAZIONI 1. Composizione o formulazione comprendente uno o pi? inibitori della 5 a reduttasi e uno o pi? acidi biliari nella forma neutra o salificata in un rapporto in peso tra tali componenti compreso tra 0.01 e 100, preferibilmente tra 0.1 e 10 ancora pi? preferibilmente 1.
  2. 2. Composizione o formulazione come nella rivendicazione 1 dove gli inibitori della 5 a reduttasi sono scelti tra emodina, dutasteride, finasteride, progesterone, berberina, resveratrolo puro e/o coprecipitato con almeno una idrocalcite o un idrossido, acido monocaffeiltartarico, acido azelaico Zinco, vitamina, arginina e cisateina, fitocomplessi della Serenoa Repens e del Poligonum Multiflurum e loro combinazioni.
  3. 3. Composizione o formulazione come in una delle rivendicazioni precedenti dove l?acido biliare ? scelto tra i composti derivanti dalla formula (I)
    e loro derivati degli esteri con la glicina (glico derivati), la taurina (Tauro derivati), acido glucuronico (glucoronati derivati) e dell?acido solforico (solfati derivati).
  4. 4. Composizione o formulazione come nella rivendicazione 3, dove l?acido biliare ? scelto tra uno o pi? dei seguenti composti: CA= acido colico CAS Number: 81-25-4 Estere metilico dell?acido colico CAS Number: 1448-36-8 Glico derivato dell?acido colico CAS Number 475-31-0 Tauro derivato dell?acido colico CAS Number: 81-24-3 Sulfo derivato dell?acido colico CAS Number 60320-05-0 Glucorinide dell?acido colico CAS Number 76060-22-5 CDCA= acido chenodesossicolico CAS Number: 474-25-9 Glico derivato dell?acido chenodesossicolico CAS Number: 640-79-9 Tauro derivato dell?acido chenodesossicolico CAS Number: 516-35-8 Sulfo derivato dell?acido chenodesossicolico CAS 59132-32-0 UDCA= acido ursodesossicolico CAS Number: 128-13-2 Estere metilico dell?acido ursodesossicolico CAS Number: 10538-55-3 Glico derivato dell?acido ursodesossicolico CAS Number: 64480-66-6 Tauro derivato dell?acido ursodesossicolico CAS Number: 14605-22-2 Sulfo derivato dell?acido ursodesossicolico CAS 68780-73-4 Glucoronide del sale bisodico dell?acido ursodesossicolico CAS Number 75672-30-9 MCA= acido muricolico CAS Number: 2393-58-0 DCA= acido desossicolico CAS Number: 83-44-3 Estere metilico dell?acido desossicolico CAS Number: 10538-55-3 Glico derivato dell?acido desossicolico CAS Number: 360-65-6 Tauro derivato dell?acido desossicolico CAS Number: 516-50-7 Sulfo derivato dell?acido litocolico CAS 34669-57-3 Glucoronide dell?acido desossicolico CAS Number 72504-58-6 LCA= acido litocolico CAS Number: 434-13-9 Glico derivato dell?acido litocolico CAS Number 474-74-8 Tauro derivato dell?acido litocolico CAS Number 516-90-5 Acido 7-ossolitocolico CAS Number 4651-67-6 Glucoronide dell?acido litocolico CAS Number 75239-91-7 HDCA= acido iodesossicolico CAS Number: 83-49-8
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