HUT76928A - Amino-metil-fenil-imidazol-származékok alkalmazása emlékezetjavító gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Amino-metil-fenil-imidazol-származékok alkalmazása emlékezetjavító gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUT76928A
HUT76928A HU9701497A HU9701497A HUT76928A HU T76928 A HUT76928 A HU T76928A HU 9701497 A HU9701497 A HU 9701497A HU 9701497 A HU9701497 A HU 9701497A HU T76928 A HUT76928 A HU T76928A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
branched
straight
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU9701497A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Hutchison
Andrew Thurkauf
Original Assignee
Neurogen Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/313,435 external-priority patent/US5633376A/en
Application filed by Neurogen Corporation filed Critical Neurogen Corporation
Publication of HUT76928A publication Critical patent/HUT76928A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány bizonyos amino-metil-fenil-imidazol-származékokra vonatkozik, amelyek a dopamin-receptor altípusú specifikus ligandumok egy űj osztályát képezik.
A találmány területe
A találmány bizonyos amino-metil-fenil-imidazol-származékokra vonatkozik, amelyek szelektíven kötődnek az agy dopamin-receptor altípusaihoz. A találmány az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik. A találmány tárgya továbbá az ilyen vegyületek felhasználása affekciós rendellenességek, így skizofrénia és depresszió, valamint bizonyos mozgási rendellenességek, így Parkinson-kór kezelésére. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek hasznosak lehetnek a szokásos neuroleptikus hatóanyagok felhasználásával járó extrapiramidális mellékhatások kezelésében. Leírjuk a találmány szerinti amino-metil-fenilimidazol-származékok kölcsönhatását dopamin-receptor altípusokkal. Ez a kölcsönhatás e vegyületek gyógyászati hatékonyságát eredményezi.
A technika állásának ismertetése
A skizofrénia vagy pszichózis olyan kifejezés, amelyet ismeretlen eredetű olyan betegségcsoport leírására használnak, amely az Egyesült Államokban megközelítőleg 2,5 millió embert érint. Az agynak ezekre a rendellenességeire a szimptómák változatai jellemzők, amelyeket pozitív szimptómákként (rendszertelen gondolkozás, hallucináciők és káprázatok) és negatív szimptómákként (szociális visszavonultság
- 3 és felelőtlenség) osztályoznak. Ezek a rendellenességek a fiatal korban vagy a korai felnőtt korban jelentkezhetnek, és hosszú évekig eltarthatnak. A rendellenességek a betegek életében súlyosabbá válhatnak és hosszabb ideig tartó intézeti kezelést eredményezhetnek. Manapság az Egyesült Államokban a hoszpitalizált pszichiátriai betegeknek közelítőleg a 40%-a skizofréniában szenved.
Az 1950-es években az orvosok kimutatták, hogy eredményesen tudnak pszichotikus betegeket kezelni neuroleptikumoknak nevezett gyógyszerekkel; az antipszichotikus gyógyszerezésnek ez az osztályozása nagyrészt azon alapult, hogy ezek a gyógyszerek a központi idegrendszert aktiváló (neuroleptikus) tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezt követően kimutatták, hogy a neuroleptikus anyagok növelik az agyban a dopamin-metabolitok koncentrációját, ami a dopamin-rendszer megváltozott neuronális működésére engedett következtetni. További bizonyítékok arra utaltak, hogy a dopamin meg tudja növelni az adenilát-cikláz aktivitását a corpus striatumban, és a neuroleptikus hatóanyagok ezzel ellentétes hatást fejtenek ki. így ezekből és későbbi kísérletekből nyert bizonyítékok alapján arra lehetett következtetni, hogy a skizofréniában a neurotranszmitter dopaminnak van szerepe.
Az antipszichotikus gyógyításban az egyik legfontosabb tényező a dopamin-receptorok blokádja az agyban. Úgy tűnik, hogy számos dopamin-rendszer létezik az agyban, és legalább három dopamin-receptor osztály befolyásolja ennek a transzmitternek a hatásait. Ezek a dopamin-receptorok különböznek farmakológiai hatékonyságukban, és eredetileg különböző ve- 4 gyület-sorozatok farmakológiájában mutatkozó ilyen különbségek alapján osztályozták őket. A butirofenonok, amelyek számos hatásos antipszichotikus gyógyszert tartalmaznak, egészen gyengék voltak az adenilát-ciklázt aktiváló dopaminreceptoron (jelenleg mint Dl dopamin-receptor ismert). Ezzel szemben egyéb dopamin-receptorokat a szubnanomoláris tartományban D2 receptoroknak, míg egy harmadik típust a nanomoláris tartományban D3 receptoroknak neveztek el. A fenotiazinok nanomoláris affinitást mutatnak a dopamin-receptorok mindhárom típusával szemben. Másmilyen gyógyszereket is kifejlesztettek, amelyek nagyfokú specificitást mutatnak a Dl szubtípusú receptor iránt.
Újabban a gyógyszerek egy új csoportját (így a szulpiridet és a klozapint) fejlesztették ki, amely a klasszikus neuroleptikumoknál kisebb mértékben fejt ki extrapiramidális mellékhatásokat. Emellett valószínűsíthető, hogy ezek a gyógyszerek előnyösebben alkalmazhatók egyes betegeknél negatív szimptómák kezelésére. Minthogy nem minden D2-blokkoló rendelkezik hasonló profillal, elméleteket próbáltak kidolgozni a különbségek magyarázatára. A legfőbb különbségek a neuroleptikumok antikolinergikus hatásaiban mutatkoztak, valamint abban, hogy a dopamin-receptorok hatása motorikus területeken különbözhet a limbikus területeken kifejtett hatásoktól, amelyek befolyásolják az antipszichotikus válaszokat. A D3 receptorok és egyéb, még felfedezetlen dopamin-receptorok létezése kiegészítheti ezt a profilt. Néhány altípusos vegyület hasonló hatást fejthet ki mind a D2, mind a D3 receptorokra. Ennek a bejelentésnek a példái ebbe az általános molekulaosztályba tartoznak.
Molekuláris biológiai technikát alkalmazva lehetővé vált olyan cDNS-ek klónozása, amelyek a farmakológiailag definiált receptorok bármelyikét kódolják. A Dl receptornak legalább két alakja és a D2 dopamin-receptoroknak is két alakja van. Emellett a D3 dopamin-receptornak legalább egy alakja és a D4 dopamin-receptornak is legalább egy alakja van. A bejelentés szerinti amino-metil-fenil-imidazol-sorozat bemutatott példái ezekhez receptor-altípusokhoz differenciális affinitást mutatnak. A skizofréniára a kognitív diszfunkciók különböző változatai jellemzők, és az ilyen betegek a kognitív vagy a figyelmet igénylő legtöbb feladatot kevésbé jól teljesítik, mint egyéb csoportok. A skizofrénia pozitív és negatív szimptómadimenziőihoz disztinktiv kognitív hiányosságok társulnak. Általában a pozitív szimptómák (rendellenes gondolkodási folyamatok, hallucinációk és döntések) hallási feldolgozási hiányosságokkal társulnak, ide értve a verbális memóriában és a beszédmegértésben jelentkező hiányosságokat. A negatív szimptómák (szociális visszavonultság és felelőtlenség) inkább vizuális és motorikus diszfunkciókkal párosulnak, ide értve a vizuális memória, a motorikus gyorsaság és a dexteritási feladatok rosszabb végrehajtását .
Ezek a rendellenességek az ifjúkorban vagy a korai felnőttkorban kezdődnek és hosszú évekig tartanak. Az elmélet szerint a pozitív szimptómák alapja a frontális és a szeptohippokampális agyrendszerek egymásra hatása, valamint az információ-feldolgozás és az ónellenőrzés hiánya. Úgy gon. . « * · · · * * - ’ «tv· dolják, hogy a negatív szimptómák a frontális és a striatális rendszerek interakcióinak rendellenességeiből származnak. Minthogy a skizofréniával diagnosztizált betegek legtöbbjében jelen vannak kognitív zavarok, a kidolgozott elmélet szerint a skizofrénia patogenézisének és etiológiájának megértéséhez a kognitív rendellenesség alapvető diszfunkciójának a megértésére van szükség.
A skizofrénia kapcsán észlelt kognitív zavarok közé tartoznak többek között a különböző verbális és vizuális emlékezetkihagyások. Mind az állatok, mind az emberek számára vannak különböző neurokognitiv feladatok, amelyeket annak érdekében fejlesztettek ki, hogy megállapítsák az emlékezetkihagyásokat, valamint a különböző kezelések eredményeként fellépő memória-javulásokat. A neurokognitiv viselkedési feladatok közül többet módosítottak vagy kiegészítettek neurális aktivitással a fentebb említett hippokampális agyrendszeren belül.
A hippokampusszal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek képesek állatokban módosítani az emlékezést. Állatokban alkalmazott bizonyos mmemóriaparadigmák alkalmasak emberekben is az emlékezőképesség megállapítására. Állatokban (rágcsálókban) bizonyos tesztek, így a lelépési passzív elkerülési próba (Step-Down Passive Avoidance Task) vagy a vizes út( vesztő próba (Spatial Water Maze Task) megbfehatóan kimutatnak olyan hiányosságokat, amilyeneket bizonyos gyógyszerek emberekben idéznek elő. Például ismeretes, hogy az általánosan alkalmazott benzodiazepin gátlásoldók és szedativ hipnotikumok emberekben memóriazavarokat idéznek elő, ide
• · · ·
- 7 értve különböző fokú anterográd amnéziát (az alkalmazott gyógyszertől függően). A lelépő passzív elkerülő paradigma próbában ugyanezek a gyógyszerek eltörlik az állatok emlékezését, ha a vegyületeket az információszerzési vagy -feldolgozási időszakban adják. Hasonlóképpen a benzodiazepinek szétrombolják az információfeldolgozási folyamatban szerzett emlékezést a vizes útvesztő próbában rágcsálók esetén. így ezek az állati minták felhasználhatók annak megjóslására, hogy bizonyos vegyületek emberekben milyen mértékben rontják az emlékezést. Ennek megfelelően ugyanezek az állatpróbák lehetővé teszik annak megállapítását, hogy vegyületek emberekben milyen mértékben javítják az emlékezésjavító vagy -gyógyító hatásokat. Olyan gyógyszerek, amelyek emberekben javítják az emlékezést (pl. nootroprice, béta-karbolinok), bár kisebb számban, de emlékezetjavító hatást fejtenek ki ilyen modellekben patkányok esetén. Ezért a vizes útvesztő próba és a lelépő passzív elkerülési próba rágcsálókban hasznos emberek esetén is annak megjóslására, hogy kísérleti vegyületek javítják vagy rontják-e emberekben az emlékezést.
A találmány összefoglalása
A találmány (I) általános képletű új vegyületeket szolgáltat, amelyek kölcsönhatásba lépnek dopamin-receptor altípusokkal .
A találmány (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati kompozíciókra is vonatkozik. A találmány olyan vegyületeket is szolgáltat, amelyek hasznosak affekciós rendellenességek, így skizofrénia és depresszió, valamint
- 8 bizonyos mozgási rendelenességek, így Parkinson-betegség kezelésében. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül hasznosak lehetnek a szokásos neuroleptikus hatóanyagok felhasználásával együttjáró extrapiramidális mellékhatások kezelésében. Ennek megfelelően a találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületekre és azok gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sóira - ahol a képletben
Rl és T jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
M jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rl és R2 együtt -(CH2)ni_ csoportot jelenthet, ahol ni jelentése 1, 2, vagy 3;
X és Z jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncű,
1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy SO2R6 csoport, ahol
Rg jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport vagy
- 9 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)n2“ csoport, ahol Π2 jelentése 3 vagy 4; és
R4 és R5 jelentése azonos vagy eltéró, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-alkil-csoport vagy piridil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos csoport; vagy
R2 és R5 jelentése együtt -(CH2)n3_ csoport, ahol Π3 jelentése 2 vagy 3; vagy
NR4R5 jelentése 2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil)-csoport vagy olyan 2- (1,2,3,4-tetrahidoizokinolinil)-cső port, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy (c) általános képletű csoport, amelyben W jelentése N vagy CH;
R7 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, piridilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy
- 10 elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy
W-R7 jelentése oxigénatom vagy kénatom; és n jelentése 1, 2 vagy 3.
Ezek a vegyületek igen szelektív parciális agonisták vagy antagonisták agy-dopamin-receptor altípusokon vagy azok elővegyületei, és hasznosak affekciós rendellenességek, így skizofrénia és depresszió, valamint bizonyos mozgási rendellenességek, így Parkinson-betegség diagnosztizálásában és kezelésében. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül hasznosak a szokásos neuroleptikus hatóanyagok felhasználásával együttjáró extrapiramidális mellékhatások kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek, így például a 2-fenil-4(5)-[(4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il)-metil]-imidazol-dihidroklorid (23-as vegyület), a 2-fenil-4(5)-[(4-(2-piridil) -piperazin-l-il)-metil]-imidazol-dihidroklorid (24-es vegyület) és a 2-fenil-4(5)-[(4-fenil-piperazin-l-il)-metil] -imidazol-dihidroklorid (47-es vegyület) antagonisták, amelyek kötődnek a dopamin D4 receptorokhoz mind a patkány, mind az ember hippokammuszában.
Miként fentebb már említettük, a hippokampusz szerepet játszik az emberekben mind a skizofrénia, mind az általános emlékezési folyamatok kialakulásában. Rágcsálókban a 23-as vegyület memóriajavító hatásokat fejt ki mind a lelépő passzív elkerülő próbában, mind pedig a vizes útvesztő próbában. Anélkül, hogy egy adott elmélethez ragaszkodnánk, úgy hisszük, hogy a hippokampuszban elhelyezkedő D4 receptorok szerepet játszanak a találmány szerinti vegyületek memóriajavító hatásaiban. Ezért, minthogy (1) a 23-as vegyület hatékony olyan állati modelleken, amelyek következtetni engednek a megismerés javulására és különösen az emlékezés és a tanulás gyorsítására, és (2) a 23-as vegyület kötődik a D4 receptorokhoz a hippokampuszban, a dopamin-antagonisták D4 osztálya - ide értve a találmány szerinti vegyületeket is hasznos a memória javításában emberek esetén.
így a találmány módszert szolgáltat megismerési és különösen tanulási és emlékezési folyamatok javítására emlősökben. Ezek a módszerek abban állnak, hogy egy emlősnek, így egy embernek egy találmány szerinti vegyületet adunk, így például egy (V), (VI), (VII) vagy (XII) általános képletű vegyületet olyan mennyiségben, amely hatékony a megismerés javításában.
A találmány rövid leírása
Az 1A-G ábrák találmány szerinti reprezentatív amino-metil-fenil-imidazolokat mutatnak be.
A találmány részletes leírása
A találmány szerinti új vegyületeket és azok gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sóit az (I) általános képlettel lehet leírni, amely képletben és T jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos
- 12 alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
M jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rl és R2 együtt -(CH2)ni“ csoportot jelenthet, ahol ni jelentése 1, 2, vagy 3;
X és Z jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncű,
1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy SO2R6 csoport, amelyben
Rg jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)n2~ csoport, ahol n2 jelentése 3 vagy 4; és
R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-alkil-csoport vagy piridil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport
- 13 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos csoport; vagy
R2 és R5 jelentése együtt -(CH2)n3“ csoport, ahol n3 jelentése 2 vagy 3; vagy
NR4R5 jelentése 2-(1,2,3,4 -tetrahidroizokinolinil) -csoport vagy olyan 2-(1,2,3,4-tetrahidoizokinolinil)-cső port, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy (c) általános képletű csoport, amelyben W jelentése N vagy CH;
R7 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, piridilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal ; vagy
W-R7 jelentése oxigénatom vagy kénatom; és n jelentése 1, 2 vagy 3.
A találmány oltalmi köre továbbá a (II) általános képletű vegyületekre is kiterjed, ahol a képletben
Rl jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 « ·
- 14 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
M jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig
Rj és R2 együtt -(CH2)ni_ csoportot jelenthet, ahol n^ jelentése 1, 2, vagy 3;
X jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy SO2R6 csoport, amelyben
Rg jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)n2~ képletű csoport, amelyben n2 jelentése 3 vagy 4; és
R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncű,
1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-alkil-csoport vagy piridil-alkil-csoport, ahol bármelyik alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos csoport; vagy
R2 és R5 jelentése együtt -(CH2)n3_ képletű csoport, amelyben n3 jelentése 2 vagy 3; vagy ·· ···· ·· ·· • · · ·· e · · • · · · · · · ···· ·· · · ····
- 15 NR4R5 jelentése 2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil)-csoport vagy olyan 2-(1,2,3,4-tetrahidoizokinolinil)-cső port, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy (c) általános képletű csoport, amelyben
W jelentése N vagy CH;
R7 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, piridilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy
W-R7 jelentése oxigénatom vagy kénatom; és n jelentése 1, 2 vagy 3.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (III) általános képletű vegyületekre is, amely képletben
Rl jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
M jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R^ és R2 jelentése együtt -(CH2)ni“ képletű csoport, ahol nj jelentése 1, 2, vagy 3;
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)n2- képletű csoport, amelyben n2 jelentése 3 vagy 4; vagy
R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncű,
1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aril-(egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy
R2 és R5 jelentése együtt -(CH2)n3- képletű csoport, amelyben n3 jelentése 2 vagy 3; vagy
NR4R5 jelentése 2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil)-csoport vagy olyan 2-(1,2,3,4-tetrahidoizokinolinil)-cső port, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy (c) általános képletű csoport, amelyben W jelentése N vagy CH;
R7 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, piridilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatom- 17 mai, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal ; vagy
W-R7 jelentése oxigénatom vagy kénatom; és n jelentése 1, 2 vagy 3.
Ezenkívül a találmány oltalmi köre kiterjed a (IV) általános képletű vegyületekre is, ahol a képletben
M jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rl és R2 jelentése együtt -(CH2)ni~ képletű csoport, ahol ηχ jelentése 1, 2, vagy 3;
X jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy SO2R6 általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)n2_ képletű csoport, amelyben n2 jelentése 3 vagy 4; vagy
R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és jelenté···· ·· ♦ · ···«
- 18 sük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aril-(egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy
R2 és R5 jelentése együtt -(CH2)n3_ képletű csoport, amelyben ηβ jelentése 2 vagy 3; vagy
NR4R5 jelentése 2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil)-csoport vagy olyan 2-(1,2,3,4-tetrahidoizokinolinil)-cső port, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy (c) általános képletű csoport, amelyben W jelentése N vagy CH;
R7 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, piridilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy
W-R7 jelentése oxigénatom vagy kénatom; és n jelentése 1, 2 vagy 3.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (V) általános képletű vegyületekre is, ahol a képletben
Rl és T jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, • · · · • * · · · • · · • · • · ·
- 19 halogenatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncű alkoxicsoport,
X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szánláncú alkoxicsoport vagy -SO2R6 általános képletű csoport, amelyben
Rg jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; és
E jelentése CH vagy nitrogén.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (VI) általános képletű vegyületekre is, ahol a képletben
Rl jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; és
E jelentése CH vagy nitrogén.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (VII) általános képletű vegyületekre is, ahol a képletben
E jelentése CH vagy nitrogén.
A találmány oltalmi köre a (VIII) általános képletű vegyületekre is kiterjed, ahol a képletben
Rl és T jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncű alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport;
X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy -SO2R6 általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
··»·
- 20 n jelentése 0 vagy 1; és
A és Q jelentése egymástól függetlenül CH vagy nitrogén.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (IX) általános képletű vegyületekre is, ahol a képletben n jelentése 0 vagy 1; és
A és Q jelentése egymástól függetlenül CH vagy nitrogén.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (X) általános képletű vegyületekre is, ahol a képletben
E jelentése CH vagy nitrogén.
A találmány oltalmi köre a (XI) általános képletű vegyületekre is kiterjed, ahol a képletben
R1( T, X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncű alkilcsoport; és
E jelentése CH vagy nitrogén.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (XII) általános képletű vegyületekre is, ahol a képletben
Rlf T, X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncű alkilcsoport; és
E jelentése CH vagy nitrogén.
A találány oltalmi köre a (XIII) általános képletű vegyületekre is kiterjed, ahol
Rl és T jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport;
X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy
-SO2R6 általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; és n jelentése 0 vagy 1.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (XIV) általános képletű vegyületekre is, ahol a képletben
R]_ és T jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncű alkilcsoport vagy rövid szénláncű alkoxicsoport; és
X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncű alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy -SO2R6 általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
A nem-toxikus gyógyászati sók közé tartoznak az alábbi savakkal képzett sók: sósav, foszforsav, hidrobrómsav, kénsav, szulfinsav, hangyasav, toluolszulfonsav, jód-hidrogénsav, ecetsav és hasonlók. A szakemberek a nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók sokféle változatát ismerik.
Az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselőit az oltalmi kör korlátozása nélkül az 1A-1G képletű vegyületeken mutatjuk be. A találmány oltalmi köre kiterjed ezeknek a vegyületeknek az acilezett elővegyületeire is. A szakemberek számos szintetikus módszert ismernek, amelyek alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak és acile• · ·» · • *
- 22 zett elővegyületeinek az előállítására.
A bejelentés leírásában a rövid szénláncú alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik, így például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, 2-pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, 2hexil-, 3-hexil és 3-metil-pentil-csoportra.
A jelen bejelentés leírásában a rövid szénláncű alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkoxicsoportokra vonatkozik, amilyenek például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, 2-pentil-, izopentoxi-, neopentoxi-, hexoxi-, 2-hexoxi-, 3-hexoxi- és 3-metil-pentoxi-csoport.
A halogénatom kifejezés a jelen bejelentésben fluoratomot, brómatomot, klóratomot vagy jódatomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatékonyságát a dopamin-receptor altípushoz mutatott affinitás kimutatására szolgáló alábbi kísérletek bizonyítják.
A D2 és D3 receptor-kötő aktivitást bizonyító kísérlet
Felnőtt hím Sprague Dawley patkányokból sztriatális szövetet metszünk ki, vagy pedig rekombináns módszerrel előállított D2 vagy D3 receptorokat tartalmazó BHK 293 sejteket gyűjtünk be. A mintát 100 térfogatrész (tömeg/térfogat) 0,05 M Tris-HCl pufferben 40 °C hőmérsékleten, 7,4-es pH-η homogenizáljuk. Ezután a mintát 30 000 g gyorsulás mellett centrifugáljuk, majd ismét szuszpendáljuk és újra homogenizáljuk. Ezután a mintát a leírt módon centrifugáljuk, és a vég- 23 ső szövetmintát felhasználásig lefagyasztjuk. A szövetet 1:20 (tömeg/térfogat) higításű, 0,05 M olyan Tris-HCl pufferben szuszpendáljuk, amely 100 mM NaCl-t tartalmaz.
Az inkubálásokat 48 °C hőmérsékleten hajtjuk végre olyan módon, hogy 1,0 ml inkubációs oldat 0,5 ml szövetmintát, 0,5 nM 3H-raklopridet és a vizsgált vegyületet tartalmazza. A nem-specifikus kötődést úgy definiáljuk, mint az olyan kötődést, amelyet 104 M dopamin jelenlétében találunk; további hozzáadások nélkül a nem-specifikus kötődés az összes kötődésnek kevesebb mint 20 %-a. A bejelentésünk szerinti példák kötődési jellemzőit patkány striatális homogenizátumokra az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
A vegyület sorszáma* 1
IC50 (gmol)
1.
8.
16. 19. 21. 24 . 26.
0,900
0,011
0,014
0,100
0,018
0,620
0,200 1 A vegyületek sorszámai az 1A-1G képletekkel bemutatott vegyületekre vonatkoznak.
A 8., 16. és 21. sorszámú, találmány szerinti vegyületek különösen előnyösek a dopamin-receptor altípusok megkötése terén mutatott hatékonyságuk miatt.
λ D4 receptor-kötő aktivitás meghatározására szolgáló kísérlet
Emberi dopamin D4 receptor altípust expresszáló klónozott sejtvonalakat gyűjtöttünk be PBS-ben, és a sejteket centrifugáltuk, majd a pelleteket -80 °C hőmérsékleten tároltuk a kötési kísérletben való felhasználásig. A pelleteket újra szuszpendáltuk, és a sejteket 4 °C hőmérsékleten lizáltuk 50 mM olyan Tris pufferben 7,4-es pH-η, amely 120 mmol NaCl-t, 1 mmol EDTA-t és 5 mmol MgCl2”t tartalmazott. A homogenizátumot 48 000 g gyorsulás mellett 10 percen át centrifugáltuk 4 °C hőmérsékleten. Az így kapott pelleteket friss pufferben újra szuszpendáltuk, majd ismét centrifugáltuk. A pelleteket friss pufferben újra szuszpendáltuk, majd 100 μΐ alikvot részt fehérjemeghatározás céljából eltávolítottunk. A megmaradó homogenizátumot a fenti módon centrifugáltuk. A felülűszót eltávolítottuk, és a pelletet 4 °C hőmérsékleten tároltuk felhasználásig. Közvetlenül a felhasználás előtt ismét szuszpendáltuk 625 gg/ml (mintánként 200 gg) végső koncentrációig 50 mmol Tris pufferrel (pH = 7,4) és 120 mmol NaCl-dal. Az inkubálásokat 60 percen át hajtottuk végre 25 °C hőmérsékleten 0,1 nM [3H] YM-09151-2 jelenlétében. Az inkubálást Whatman GF/C szűrőkön való gyors szűréssel fejeztük be, amit 2x4 ml 50 mM lehűtött olyan Tris pufferrel (pH = 7,4) való mosás követett, amely 120 mM Nációt tartalmazott. A nem-specifikus kötődést 1 μΜ spiperonnal, míg a radioaktivitást egy LKB β-számlálóban végzett számlálással határoztuk meg. A kötődési paramétereket a legkisebb négyzetek nem-lineáris regressziós analízisével határoztuk meg, amiből az inhibiciós Ki konstanst minden egyes vizsgálati vegyületre meg tudtuk határozni. A találmány szerinti néhány vegyület kötődési jellemzőit a példákban mutatjuk be.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek orálisan, helyileg, parenterálisan, inhaláció útján vagy permetben vagy rektálisan adagolhatok a szokásos nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozókat és segédanyagokat tartalmazó egységdózisokként kiszerelve. Az itt alkalmazott parenterális kifejezés egyaránt vonatkozik a szubkután injekciókra, az intravénás, intramuszkuláris és intrasternális injekciós vagy infúziós technikákra.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyászati készítményekre is. Egy vagy több (I) általános képletű vegyület lehet jelen egy vagy több nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóval és/vagy higítószerrel és/vagy segédanyaggal és kívánt esetben egyéb hatóanyaggal társulva. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények orális felhasználásra alkalmas formában például tabletták, szögletes pasztillák, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy szemcsék, emulziók, kemény vagy lágy kapszulák, szirupok vagy elixirek lehetnek.
Az orális felhasználásra szolgáló kompozíciókat a gyógyászati készítmények gyárfására a szakmában jól ismert bármilyen módszerrel elő lehet állítani, és az ilyen kompozíciók egyet vagy többet tartalmazhatnak az alábbi csoport tagjai közül: édesítőszerek, ízesítőszerek, színezőanyagok és konzerválószerek, hogy ilyen módon kedvező külsejű és könnyen lenyelhető készítményeket kapjunk. A tabletták a hatóanyagot nem-toxikus, tabletták gyártására alkalmas, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal együtt tartalmazzák. Ezek a segédanyagok például közömbös hígítóanyagok lehetnek, amilyen a kalcium-karbonát, a nátrium-karbonát, a laktóz, a kalcium-foszfát vagy a nátrium-foszfát; a segédanyagok lehetnek még szemcséző és szétesést elősegítő anyagok, például kukoricakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, például keményítő, zselatin vagy akácia, és csűsztatóanyagok, például magnéziuum-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletták lehetnek bevonatlanok, vagy pedig be lehetnek vonva ismert technikával annak érdekében, hogy késleltessék az elbomlást és a gyomor- és bélrendszerben való elnyelődést, ilyen módon hosszú időn keresztül történő késleltetett hatást eredményezve. Késleltető hatást előidéző anyagként használhatunk például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot.
Az orális felhasználásra szolgáló készítmények lehetnek kemény zselatin kapszulák, amelyekben a hatóanyag egy inért szilárd higítószerrel, például kalcium-karbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy kaolinnal van keverve, vagy lágy zselatin kapszulák, amelyekben a hatóanyag vízzel vagy egy olajos közeggel, például mogyoróolajjal, folyékony parafinnal vagy olívaolajjal van keverve.
A vizes szuszpenziók a hatóanyagokat a vizes szuszpenziók gyártására alkalmas segédanyagokkal keverve tartalmazzák. Ilyen segédanyagok lehetnek szuszpendálószerek, például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidropropil• · · ·
- 27 metil-cellulóz, nátrium-alginát, polivinil-pirrolidon, tragakantgumi és akáciagumi; a diszpergáló vagy nedvesítőszerek lehetnek természetben előforduló foszfatidok, például lecitin, vagy egy alkilén-oxid zsírsavakkal képzett kondenzációs termékei, például polioxi-etilén-sztearát, vagy etilénoxid és hosszú szánláncú alifás alkoholok konenzációs termékei, például heptadekaetilén-oxi-cetanol, vagy etilén-oxid és zsírsavak, valamint hexit részleges észtereinek kondenzációs termékei, így polioxi-etilén-szorbit-monooleát, vagy etilénoxid és zsírsavakból, valamint hexitol-anhidridekből származó parciális észterek kondenzációs termékei, például polietilén-szorbitán-monooleát. A vizes szuszpenziók egy vagy több tartósítószert, például etil- vagy n-propil-p-hidroxi-benzoátot, továbbá egy vagy több színezőanyagot, egy vagy több ízesítőanyagot és egy vagy több édesítőszert, így szacharózt vagy szacharint tartalmazhatnak.
Olajos szuszpenziókat olyan módon készíthetünk, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például arachiszolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszdióolajban, vagy pedig egy ásványi olajban, így folyékony paraffinban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók sürítőszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetilalkoholt tartalmazhatnak. Édesítőszereket - így a fentebb felsoroltakat - és ízesítőanyagokat adhatunk az alapanyaghoz annak érdekében, hogy könnyen lenyelhető orális készítményeket kapjunk. Ezeket a kompozíciókat antioxidáns, így aszkorbinsav hozzáadásával tartósíthatjuk.
Víz hozzáadása útján vizes szuszpenziót szolgáltató
- 28 diszpergálható porok és szemcsék szolgáltatják a hatóanyagot diszpergáló vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több tartósítószerrel összekeverve. Megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítőszer és szuszpendálószer példáiként a fentebb már említeetteket adjuk meg. További segédanyagok, például édesítő, ízesítő és színezőanyagok is jelen lehetnek a készítményben.
A találmány szerinti gyógyászati kompozíciók olaj a vízben típusú emulziók alakjában lehetnek jelen. Az olajos fázis növényi olaj, például olívaolaj vagy arachiszolaj, vagy pedig egy ásványi olaj, például folyékony paraffinolaj vagy ezek keveréke lehet. Megfelelő emulgálószerek lehetnek a természetben előforduló gumik, például az akáciagumi vagy a tragakantgumi, a természetben előforduló foszfatidok, például szójabab vagy lecitin, és a zsírsavakból és hexit-anhidridekből származó észterek és részleges észterek, például szorbitán-monooleát, valamint az említett részleges észterek és etilén-oxid kondenzációs termékei, például polioxi-etilén-szorbitán-monooleát. Az emulziók édesítő- és ízesítőszereket is tartalmazhatnak.
Szirupokat és elixireket édesítőszerekkel, például glicerinnel, propilén-glikollal, szorbittal vagy szacharózzal készíthetünk. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak lágyítószert, tartósítószert, valamint ízesítő- és színezőanyagot is. A gyógyászati készítmények elkészíthetők steril befecskendezhető vizes vagy olajos szuszpenzióként is. Ez a szuszpenzió a szakmában ismeretes módszerekkel állítható elő, a fentebb említett megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítőszere29 két és szuszpendálószereket használva. A steril befecskendezhető készítmény elkészíthető egy nem-toxikus, parenterálisan elfogadható higítószerrel vagy oldószerrel, például 1,3-bután-diollal készített oldatként vagy szuszpenzióként is. Az elfogadható hordozó- és oldószerekként megemlítjük a vizet, a Ringer-oldatot és az izotóniás nátrium-klorid-oldatot. Emellett steril fixált olajokat is használhatunk oldószerként vagy szuszpendáló közegként. Erre a célra alkalmazhatunk bármilyen fixált olajat, ide értve a szintetikus mono- vagy diglicerideket is. Ezenkívül zsírsavak, így olajsav is felhasználhatók a befecskendezhető készítmények előállítására .
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyszer rektális adagolásához végbélkúpok alakjában is felhasználhatjuk. Ezeket a kompozíciókat olyan módon állíthatjuk elő, hogy a gyógyszert egy megfelelő nem-irritáló segédanyaggal elegyítjük, amely rendes hőmérsékleten szilárd, de a rektális hőmérsékleten folyékony, és így a rektumban megolvad, ami által szabaddá teszi a gyógyszert. Ilyen anyagok a kókuszvaj és a polietilén-glikolok.
Az (I) általános képletű vegyületeket parenterálisan is adagolhatjuk steril közegben. A hordozótól és az alkalmazott koncentrációtól függően a gyógyszer a hordozóban szuszpendálva vagy feloldva lehet. A hordozóban előnyösen feloldhatunk segédanyagokat, így helyi érzéstelenítőket, konzerválószereket és pufferanyagokat.
A fentebb jelzett állapotok kezelésére hasznosak testsűlykilogrammonként és naponként a körülbelül 0,1 mg-tól kő- 30 rülbelül 140 mg-ig terjedő nagyságrendű dózisok (körülbelül 0,5 mg-7 g paciensenként és naponként). A hatóanyagot a hordozóanyaggal egyesítve egységdózist állíthatunk elő, amelyben a hatóanyag mennyisége a kezelt személy állapotától és az adagolás módjától függ. Az egységdózis formák általában körülbelül 0,1 mg-tól 500 mg-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
Szakemberek számára nyilvánvaló azonban, hogy egy adott beteg számára az alkalamzott dóziszint számos tényezőtől, így az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozási módjától, az adagolás időtartamától, az adagolási úttól és a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól és a kezelt betegség súlyosságától is függ.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a kiindulási anyagok változtathatók, és további lépések is alkalamzhatók a találmány szerinti vegyületek előállítására .
Az 1. reakcióvázlaton látható képletekben
Rl és T jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
M jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy el• « ágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rl és R2 együtt ~(CH2)nl csoportot jelenthet, ahol n^ jelentése 1, 2, vagy 3;
X és Z jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy SO2R6 csoport, ahol
Rg jelentése egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)n2- csoport, ahol n2 jelentése 3 vagy 4; és
R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-alkil-csoport vagy piridil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos csoport; vagy
R2 és R5 jelentése együtt -(CH2)n3~ csoport, ahol Π3 jelentése 2 vagy 3; vagy
NR4R5 jelentése 2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil)-cső• · · ·· ·· · • · · · · ·
port vagy olyan 2-(1,2,3,4-tetrahidoizokinolinil)-cső port, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy (c) általános képletű csoport, amelyben
W jelentése N vagy CH;
R7 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, piridilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal ; vagy
W-R7 jelentése oxigénatom vagy kénatom; és n jelentése 1, 2 vagy 3.
A találmányt az alábbi példákban az oltalmi kör korlátozása nélkül szemléltetjük.
I. példa [(A) képletű vegyület]
6,45 g 5-bróm-o-ánizsaldehid, 2,2 g hidroxi-amin-hidroklorid, 4,1 g nátrium-acetát és 20 ml ecetsav keverékét 100 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 20 ml ecetsavanhidridet adunk a reakcióelegyhez, majd 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezt követően jeges vízre öntjük, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldat gondos hoz• ·
- 33 záadásával az elegyet meglűgositjuk. A terméket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 5-bróm-2metoxi-benzonitrilt kapunk.
II. példa [(B) képletű vegyület]
4,0 g 5-bróm-2-metoxi-benzonitril, 5 g 3A molekulaszita és 60 ml vízmentes metanol elegyét szobahőmérsékleten sósavgázzal telítjük, majd az elegyet 24 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot ammóniagázzal telített 75 ml vízmentes metanollal szobahőmérsékleten felvesszük. A reakcióelegyet ezután 80 °C hőmérsékleten 4 órán át lezárt bombacsőben melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 3N sósavoldattal hígítjuk és etil-acetáttal mossuk a reagálatlan nitril eltávolítása céljából. A vizes réteget 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglűgositjuk, és a terméket háromszor extraháljuk 10% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így üvegszerű, szilárd anyagként 5-bróm-2-metoxi-benzamidint kapunk.
III. példa [(C) képletű vegyület] g 1,1,1,3,3,3-hexametil-sziszilazán 150 ml száraz éterrel készített oldatához 5 ml 2,4M n-butil-l£tiumot tartalmazó hexánt adunk. Az oldatot 10 percig hagyjuk szobahő• · • ·
- 34 mérsékleten állni hagyjuk, majd 16,3 g 2,3-dimetoxi-benzonitrilt adunk hozzá egy adagban, és 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 3N sósavoldat feleslegére öntjük, majd a vizes réteget elkülönítjük, 50%-os nátriumhidroxid-oldattal meglűgosítjuk, és a terméket 10% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. így üvegszerű, szilárd anyagként 2,3-dimetoxi-benzamidint kapunk.
IV. példa [(D) képletű vegyület]
1,5 g 5-bróm-2-metoxi-benzamidin, 1,0 g dimer 1,3-dihidroxi-aceton, 1,3 g ammónium-klorid, 3 ml tetrahidrofurán és 10 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyét 3 órán át melegítjük 90 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet jégen lehűtjük, és a kicsapódott terméket szűrés után metanolból átkristályosítjuk. így sárga, szilárd anyagként 2-(5-bróm-2-metoxi-fenil)-5-hidroxi-metil-imidazolt kapunk.
V. példa [(E) képletű vegyület]
500 mg 2-(5-bróm-2-metoxi-fenil)-5-hidroxi-metil-imidazol és 1,5 ml tionil-klorid elegyét 80 °C hőmérsékleten melegítjük egy órán át. 15 ml dietil-éter hozzáadása után a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és éterrel mossuk, majd ezt a szilárd anyagot egy részletben hozzáadjuk 3 ml dimetil-amin, 15 ml izopropanol és 30 ml metilén-klorid elegyéhez. Ezután az elegyet 20 percen át keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 2N sósavol• ·
- 35 datban feloldjuk. Az oldatot etil-acetáttal kétszer mossuk, majd a vizes réteget 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk, és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etanol, sósav és dietil-éter elegyével kezeljük. így 2-(5-bróm-2-metoxi-fenil) -4 (5) - [ (Ν,Ν-dimetil) -amino-metil] -imidazol-dihidrokloridot (1. vegyület) kapunk 242-243 °C olvadásponttal.
VI. példa
Az alábbi vegyületeket lényegileg az I.-V. példákban leírt eljárással állítottuk eló:
(a) 2-Fenil-4(5)-[(Ν,Ν-dimetil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (2. vegyület) op.: 259-260 °C.
(b) 2-Fenil-4(5)-(piperidino-metil)-imidazol-dihidroklorid (3. vegyület), op.: 245-247 °C.
(c) 2-Fenil-4 (5) - [ (N-metil-N-benzil) -amino-metil] -imidazol-dihidroklorid (4. vegyület), op. : 239-240 °C.
(d) (2-(2-Metoxi-fenil) -4(5)-[(Ν,Ν-dimetil)-amino-metil] -imidazol-dihidroklorid (5. vegyület).
(e) 2- (3-Metoxi-fenil) -4 (5) - [ (N-metil-N-benzil) -amino-metil] -imidazol-dihidroklorid (6. vegyület), op.: 115-117 °C.
(f) 2- (2,3-Dimetoxi-fenil) -4 (5) - [ (Ν,Ν-dimetil) -amino-metil] -imidazol-dihidro-klorid (7. vegyület), op.: 220-221 °C.
(g) 2- (2,3-Dimetoxi-fenil) -4 (5) - [ (N-metil-N-benzil) -amino-metil]-imidazol-dihidro-klorid (8. vegyület), op.: 200-202 °C (h) 2-(3-Metoxi-fenil) -4(5)-[(Ν,Ν-dietil)-amino-metil] -imidazol-dihidroklorid (9. vegyület), op.: 213-214 °C.
(i) 2-(3-Fluor-fenil) -4(5)-[(Ν,Ν-dimetil)-amino-metil] ·· • · ··
V · · · • · ·
- 36 -imidazol-dihidroklorid (10. vegyület), op.: 211-214 °C.
(j) 2-(2-Fluor-fenil)-4(5)- [ (N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (11. vegyület), op.: 241-244 °C.
(k) 2-(3-Metil-fenil)-4(5)-[(Ν,Ν-dimetil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (12. vegyület), op. 231-234 °C.
(l) 2-(2-Fluor-fenil)-4(5)-[Ν,Ν-dimetil)-amino-metil]-imidazol -dihidroklorid (13. vegyület), op.: 246-247 ’C.
(m) 2-(4-Fluor-fenil)-4(5)-[(N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (14. vegyület), op. 237-239 °C.
(n) 2-(2-Metoxi-fenil)-4(5)-[(N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (15. vegyület), op.: 239-241 °C.
(o) 2-(5-Bróm-2,3-dimetoxi-fenil)-4(5)-[(Ν,Ν-dimetil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (16. vegyület), op.: 194-195 °C (p) 2-(5-Bróm-2-metoxi-fenil)-4(5)-[(N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (17. vegyület), op.: 242-243 °C (q) 2-(5-Bróm-2,3-dimetoxi-fenil)-4(5)-[(N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (18. vegyület).
VII. példa [ (ID) képletű, 19. vegyület]
350 mg 2-fenil-5-hidroxi-metil-imidazol és 1 ml tionilklorid elegyét 80 °C hőmérsékleten melegítjük egy órán át. A tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml metilén-kloridban oldjuk. Az így kapott oldatot hozzáadjuk 1 ml trietil-amin és 410 mg 1-(2-metoxi-fenil)piperazin 20 ml metilénkloriddal készített elegyéhez, majd az elegyet 20 percen át keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 2N sósavoldatban oldjuk, majd etil-acetáttal kétszer mossuk. A vizes réteget 50%-os nátri• · • · · · · · · • · · · · · * • ·· · ·· · » ····
- 37 um-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a terméket metilénkloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Ilyen módon 2fenil-4(5)-[(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-metil]-imidazolt kapunk (19. vegyület), 105-107 °C olvadásponttal.
VIII. példa
A következő vegyületeket lényegileg a VII. példában leírt eljárás szerint kaptuk:
(a) 2-(4-Fluor-fenil)-4(5)-[(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-metil]-imidazol (20. vegyület), op.: 95-97 °C.
(b) 2-(2,3-Dimetoxi-fenil)-4(5)- [ (4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il) -metil]-imidazol-dihidroklorid (21. vegyület), op.: 217-218 °C.
(c) 2-(3-Klór-fenil)-4(5)-[(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-metil]-imidazol-dihidroklorid (22. vegyület), op.: 198-199 °C.
(d) 2-Fenil-4(5)-[(4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il)-metil] -imidazol-dihidroklorid (23. vegyület), op.: 246-248 °C.
(e) 2-Fenil-4(5)-[(4-(2-piridil)-piperazin-l-il)-metil]-imidazol-dihidroklorid (24. vegyület), op.: 176-177 °C.
(f) 2-Fenil-4(5)-[(4-benzil-piperidin-l-il)-metil]-imidazol-dihidroklorid (25. vegyület), op.: 234-236 ’C.
(g) 2-Fenil-4(5)-[(4-fenil-piperidin-l-il)-metil] -imidazol-dihidroklorid (26. vegyület), op.: 238-240 ’C.
(h) 2-Fenil-4(5)-[(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin)-2-il)-metil]-imidazol-dihidroklorid (27. vegyület).
• ·
- 38 IX. példa
A következő vegyületeket lényegileg az I.-VII. példákban leírt eljárások szerint kaptuk:
(a) 2- (2,3-Dimetoxi-fenil) -4 (5) - [ (1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin)-2-il-metil]-imidazol-dihidroklorid (28. vegyület), op.: 205-207 °C.
(b) 2-(4-Metoxi-fenil) -4 (5) - [ (N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (29. vegyület).
(c) 2- (3,4-Dimetoxi-fenil) -4 (5) - [ (N-metil-N-benzil) -amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (30. vegyület).
(d) 2- (3-Metoxi-fenil) -4 (5) - [ (N-metil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (31. vegyület) .
(e) 2- (5-Klór-2-metoxi-fenil) -4 (5) - [ (N-metil-N-benzil) -amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (32. vegyület), op.: 88-89 °C.
(f) 2- (5-Klór-2-metoxi-fenil) -4 (5) - [ (N,N-dimetil) -amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (33. vegyület), op.: 231-233 °C.
(g) 2- (5-Klór-2-metoxi-fenil) -4 (5) - [ (N-metil) -amino-metil] -imidazol-dihidroklorid (34. vegyület), op. : 225-227 °C.
(h) 2- (5-Klór-2-metoxi-fenil) -4 (5) - [ (N-benzil) -amino-metil] -imidazol-dihidroklorid (35. vegyület), op.: 184-186 °C.
(i) 2- (5-Klór-2-benziloxi-fenil) -4 (5) - [ (N-metil-N-benzil) -amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (36. vegyület), op.: 118-123 °C.
(j) 2- (2-Benziloxi-fenil) -4 (5) - [ (N-metil-N-benzil) -amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (37. vegyület), op.: 199-200 °C.
(l) 2-(3-Etil-fenil) -4 (5) - [ (N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (38. vegyület), op. : 234-235 °C.
(m) 2- (5-Klór-2-metoxi-fenil) -4 (5) - [ (N-metil-N- (4-klór·· ·» »·· · fr* »>
• * · · ·· ·· ···· ·· · » ··»·
-benzil))-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (39. vegyület), op.: 186-188 ’C.
(n) 2-(5-Klór-2-hidroxi-fenil) -4 (5) -[ (N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (40. vegyület), op. :
227-228 °C.
(o) 2- (5-Bróm-2-benziloxi-fenil) -4 (5) - [ (N-metil-N-benzil) -amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (41. vegyület).
(p) 2- (5-Etil-2-metoxi-fenil) -4 (5) - [ (N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidroklorid (42. vegyület), op. :
114-115 °C.
(q) 2-(5-Klór-2-metoxi-fenil) -4 (5) - [(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-metil]-imidazol-dihidroklorid (43. vegyület), op.: 138-143 ’C.
(r) 2-(5-Klór-2-metoxi-fenil) -4 (5) - [(4-fenil-piperidin-l-il)-metil]-imidazol-dihidroklorid (44. vegyület), op. : 138-143 °C (s) 2-(2,3-Dimetoxi-fenil)-4(5) - [ (4-(2-metoxi-fenil)-pipe-ridin-l-il)-metil]-imidazol-dihidroklorid (45. vegyület).
(t) 2-Fenil-4(5)- [ (4-(2-piridil) -piperidin-l-il)-metil]-imidazol-dihidroklorid (46. vegyület).
(u) 2-Fenil-4 (5) - [ (4-fenil-piperazin-l-il) -metil] -imidazol-dihidroklorid (47. vegyület).
X. példa
Receptor-kötési aktivitás (Ki, nM)
A vecrvület sorszáma D2 D3 D4
47. 239 169 5
23. 1033 8200 2,7
24 1029 123 0,85
• ·
XI. példa
Összefoglalás
A 2-fenil-4(5)-[(4-(2-pirimidil)-piperazin-l-il)-metil] -imidazol-dihidroklorid (23. vegyület) és a klozapin hatásait a tanulás és az emlékezés alábbi módelljein értékeltük ki: hím Sprague Dawley patkányok elkülönített csoportjait a 23. vegyülettel vagy klozapinnal előkezeltük a lelépési passzív elkerülési próba és a módosított, Morris-féle vizes útvesztő próba elvégzése előtt. Az ellenőrző vegyületként használt klozapin a két legnagyobb vizsgált dózis (1,0 és 2,0 mg/kg) esetén akvizíciós hiányt idézett elő a passzív elkerülési próbában, azonban nem idézett elő jelentős hiányt a visszatartásban. A vizsgált dózisok esetén a vizes útvesztő próbában sem idézett elő hiányt a klozapin. A passzív elkerülési próbában a 23. vegyületből 0,25 mg/kg dózist kapó állatok jelentős memóriajavulást mutattak a csupán hordozót kapó csoporttal szemben. Azok az állatok, amelyek 0,03, 0,25, ill. 1,0 mg/kg dózist kaptak a 23. vegyületből, a módosított Morris-féle vizes útvesztő próbában is jelentős javulást mutattak a feladat felismerésében, a csupán hordozót kapó állatcsoporttal szemben. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a 23. vegyület nem rontja a tanulást, hanem javítja azt állatokban.
Módszer
200 g és 300 g közötti súlyú, mesterségesen tenyésztett hím Sprague Dawley patkányokat (SASCO St. Louis) tartottunk hármas csoportokban ellenőrzött hőmérsékletű és nedvesség4 *
- 41 tartalmú viváriumban, 12 óránként váltva a világos és a sötét ciklusokat. Az állatok tetszés szerint jutottak élelmiszerhez és vízhez.
A 23. vegyületet 50%-os polietilén-glikolban (PEG) feloldottuk és 0,03-1,0 mg/kg dózis-tartományban adagoltuk az állatoknak. A klozapint 50%-os PEG-ben oldottuk fel és 0,252 mg/kg dózis-tartományban adagoltuk. Mindkét gyógyszert intravénásán adagoltuk 5 perccel a tréning megkezdése előtt mindkét tanulási feladat esetén.
Készülék
Lelépési passzív elkerúlési próba:
Egy 4 cm x 7 cm területű lelépési passzív elkerúlési platformot helyeztünk egy elektromos feszültség alá helyezett rácspadló közepére, amely lezárható fedéllel rendelkező, nagy (45 x 45 x 50 cm) fehér, átlátszó plexiüveg dobozban volt elhelyezve. A rács rűdjai egymástól 1,5 cm távolságra voltak elrendezve, és hozzá voltak kapcsolva egy BRSLVE elektromos ütést fejlesztő generátorhoz, amely úgy volt beállítva, hogy 6 másodpercen át 2 mA áramütést idézzen elő. Labview szoftver által automatizált négy passzív elkerúlési dobozt és kereskedelmi interfész modulokat (National Instruments) kapcsoltunk egy komputerhez. Az áramütés szolgáltatása és időtartama, a lelépésig eltelt idő, valamint a kritérium eléréséhez szükséges próbák száma a tréning alatt a komputer által volt szabályozva. Minden egyes kísérletet 62 dB fehér zaj jelenlétében hajtottunk végre.
Módosított Morris-féle vizes útvesztő próba:
A vizes útvesztő készülék egy 120 cm átmérőjű és 56 cm *-»·· • fc * 4 • · • · · *
- 42 magas, henger alakú, fekete belsejű tartályból állt. A tartályt külső falak vették körül, amelyek közül az egyik fekete és fehér kockás fal volt, egy másik fekete és fehér csíkozású, egy harmadik fehér és egy negyedik kék volt. A tartályt 18-20 °C hőmérsékletű vízzel töltöttük meg 52 cm magasságig, és négy körnegyedre (északi, déli, keleti és nyugati) osztottuk. Egy kör alakú fekete plexiüveg lemezt (fekete gumifedővel) helyeztünk az északkeleti negyedbe megközelítőleg 1 cm-rel a víz felszíne alatt. A vízbe merített lemez 51 cm magas és 9 cm átmérőjű volt. A tréninget és a próbát 62 db fehér zajforrás jelenlétében és tompított fényben hajtottuk végre.
Eljárás
1. Passzív elkerülés
Akvizíciós tréning: Klozapinnal, 23. vegyülettel vagy ellenőrző anyaggal (hordozó) való előkezelés után az állatot az emelvényre helyeztük, amely önműködően megindított egy időkapcsolót. Amikor az állat lelépett az emelvényről, lába önműködően áramütést kapott. Minden egyes áramütést követően az állatot eltávolítottuk a dobozból és 1 percig tartó próbaközi szünetre visszahelyeztük ketrecébe, majd visszatettük az emelvényre. A tréninget akkor fejeztük be, amikor az állat 120 másodpercig az emelvényen maradt. Közvetlenül a tréning után az állatot visszahelyeztük eredeti ketrecébe a viváriumban.
Retenciós próba: A próbát a tréning után közelítőleg 24 órával folytattuk le. Gyógyszermentes állatokat helyeztünk a platformra a dobozba, amelyben a tréningnek vetettük ··*· ·· »«, ·(.»· • · » · · · · • · · · • · · Λ * » ••·· ·· · «
- 43 alá őket, és minden egyes próbában feljegyeztük azt az időt, amely addig telt el, amíg az állat le nem lépett az áramütést nem adó padlóra. Az állatot legfeljebb 120 másodpercig hagytuk a platformon a lelépés előtt.
2. Módosított Morris-féle vizes útvesztő
Akvizíciós tréning: Ebben a feladatban az akvizíciós tréning négy vagy hat tréningpróbából állt. A négypróbás eljárás a gyógyszerek kognitív hatásainak a növekedésére kifejtett hatásokat állapítja meg, míg a hatpróbás eljárás azokat a gyógyszereket mutatja ki, amelyek ebben a próbában tanulási hiányosságokat idéznek elő. A 23-as vegyületet a vizes útvesztőben a négypróbás eljárásban vizsgáltuk, a klozapint pedig hatpróbás tréningből álló eljárásban. Minden egyes állatot 20 próbára helyeztünk a tartály lemezére, és az egyes próbákat 2 perces közbülső szünet választotta el egymástól. A kiindulási vegyületet pszeudo-véletlenszerűen választottuk, de minden egyes állatnál azonos sorrendben. A próbák közötti szünetben az állatokat megszárítottuk és egy hőforrás (melegítő lámpa) közelében helyeztük el. Az alámerített lemez eléréséig eltelt időt minden egyes próbában mértük, és az állatokat 10 másodpercig hagytuk a lemezen, miután azt elérték. Minthogy a lemez közvetlenül a víz felszíne alá volt merítve, az állatnak használnia kellett a tartályt körülvevő külső vizuális kulcsokat (falakat) a lemez helyének megállapításához.
Retenciős tréning: A következő napon minden egyes állatot egy próbában vizsgáltunk retencióra. Minden egyes állatot a déli kiindulási helyzetbe tettünk, és feljegyeztük az alámerített lemez megtalálásához szükséges időt.
Eredmények
Passzív elkerülés: Nem volt jelentős különbség a tanulás terén a 23-as vegyülettel kezelt és a hordozóval kezelt állatcsoportok között. A 0,25 mg/kg dózist kapott állatok jelentősen hosszabb ideig maradtak a lemezen az újbóli vizsgálat alatt, mint a csak a hordozót kapott állatok. Az 1,0 mg/kg és a 2,0 mg/kg klozapin-dózist kapott állatok jelentős hiányt mutattak a tanulás terén a hordozót kapott állatokhoz viszonyítva. Nem volt jelentős különbség a lelépésig eltelt időben a klozapinnal kezelt és a hordozóval kezelt állatcsoportok között.
Vizes útvesztő: Az első próba és az újbóli próba (a lemez megkeréséséhez szükséges idő a következő napon) közötti különbség a lelépésig eltelt időben jelentős javulást mutatott a kontrollokhoz képest azon állatok esetében, amelyek a 23-as vegyületből 0,03 mg/kg, 0,25 mg/kg, ill. 1,0 m/kg dózist kaptak. Nem mutatkozott azonban jelentős különbség az első próba és az újbóli próba eredménye között azon állatok esetében, amelyek klozapint kaptak.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a 23-as vegyület emlősökben javította az emlékezőképességet. Az eredmények azt mutatják továbbá, hogy a 23-as vegyület az emlősökben a tanulást is kedvezően befolyásolja. így a találmány szerinti vegyületek hasznosak a felismerés javításában emlősök esetében, és felhasználhatók a felismerés javítására szolgáló módszerekben, különösen a tanulás és az emlékezés
- 45 javítására emlősökben.
A találmányt és annak alkalmazási módját most világos, teljes és pontos kifejezésekkel írtuk le ahhoz, hogy szakember azt megvalósíthassa. Felhívjuk a figyelmet azonban arra, hogy az előzőkben csupán a találmány előnyös kiviteli módjait írtuk le minden korlátozás nélkül, és így azoktól el lehet térni anélkül, hogy a találmánynak az igénypontokban ismertett oltalmi körétől eltérnénk. A találmány lényegét az alábbi igénypontokban foglaljuk össze.

Claims (57)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sóinak az alkalmazása emlékezetjavító gyógyszerek előállítására, ahol a képletben
    Rj és T jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    M jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    Rl és R2 együtt -(CH2)ni“ csoportot jelenthet, ahol nj jelentése 1, 2, vagy 3;
    X és Z jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú,
    1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy SO2Rg csoport, ahol
    Rg jelentése egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    • · · ·
    - 47 R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)n2~ csoport, ahol n.2 jelentése 3 vagy 4; és
    R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-alkil-csoport vagy piridil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos csoport; vagy
    R2 és R5 jelentése együtt -(CH2)n3“ csoport, ahol n3 jelentése 2 vagy 3; vagy
    NR4R5 jelentése 2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil)-csoport vagy olyan 2-(1,2,3,4-tetrahidoizokinolinil)-cső port, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy (c) általános képletű csoport, amelyben
    W jelentése N vagy CH;
    R7 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, piridilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó • · · · · · · ···· ·· · · ····
    - 48 szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal ; vagy
    W-R7 jelentése oxigénatom vagy kénatom; és n jelentése 1, 2 vagy 3.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületekként azok szűkebb körét képviselő (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol a képletben
    Rl jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    M jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig
    Rl és R2 együtt -(CH2)ni- csoportot jelenthet, ahol n^ jelentése 1, 2, vagy 3;
    X jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncű,
    1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy SO2Rg csoport, amelyben
    Rg jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,
    1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)n2“ képletű csoport, amelyben n2 jelentése 3 vagy 4; és
    R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú,
    1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-alkil-csoport vagy piridil-alkil-csoport, ahol bármelyik alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos csoport; vagy
    R2 és R5 jelentése együtt -(CH2)n3- képletű csoport, amelyben n3 jelentése 2 vagy 3; vagy
    NR4R5 jelentése 2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil)-csoport vagy olyan 2-(1,2,3,4-tetrahidoizokinolinil)-cső port, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy (c) általános képletű csoport, amelyben
    W jelentése N vagy CH;
    R7 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, piridilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal ; vagy • · · ·
    - 50 W-R7 jelentése oxigénatom vagy kénatom; és n jelentése 1, 2 vagy 3.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületekként azok szűkebb körét képviselő (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol a képletben
    Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    M jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    Rl és R2 jelentése együtt -(CH2)ni_ képletű csoport, ahol ni jelentése 1, 2, vagy 3;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)n2“ képletű csoport, amelyben n2 jelentése 3 vagy 4; vagy
    R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncű,
    1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aril-(egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy
    R2 és R5 jelentése együtt -(CH2)n3~ képletű csoport, amelyben n3 jelentése 2 vagy 3; vagy
    NR4R5 jelentése 2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil) -cső• · • ·
    - 51 port vagy olyan 2-(1,2,3,4-tetrahidoizokinolinil)-cső port, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttál; vagy (c) általános képletű csoport, amelyben
    W jelentése N vagy CH;
    R7 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, piridilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttál; vagy
    W-R7 jelentése oxigénatom vagy kénatom; és n jelentése 1, 2 vagy 3.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületekként azok szűkebb körét képviselő, (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol a képletben
    M jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy • ·
    - 52 Rl és R2 jelentése együtt -(CH2)ni~ képletű csoport, ahol ni jelentése 1, 2, vagy 3;
    X jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy SO2Rg általános képletű csoport, amelyben
    Rg jelentése egyenes vagy elágazó szénláncű,
    1-6 szénatomos alkilcsooport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R3 és R4 jelentése együtt -(CH2)n2_ képletű csoport, amelyben n2 jelentése 3 vagy 4; vagy
    R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú,
    1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aril-(egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy
    R2 és R5 jelentése együtt -(CH2)n3~ képletű csoport, amelyben n3 jelentése 2 vagy 3; vagy
    NR4R5 jelentése 2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil)-csoport vagy olyan 2-(1,2,3,4-tetrahidoizokinolinil)-cső port, amely egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy (c) általános képletű csoport, amelyben W jelentése N vagy CH;
    • ·
    - 53 R7 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, piridilcsoport vagy pirimidinilcsoport, amelyek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet halogénatom mai, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal; vagy
    W-R7 jelentése oxigénatom vagy kénatom; és n jelentése 1, 2 vagy 3.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-bróm-2-metoxi-fenil)-4(5)- [ (Ν,Ν-dimetil)-amino-metil] -imidazol-dihidrokloridot hasz nálunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-fenil-4(5)-[(Ν,Ν-dimetil)-ami no-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-fenil-4(5)-(piperidino-metil)-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-fenil-4(5)-[(N-metil-N-benzil) -amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  9. 9. Az l. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(2-metoxi-fenil-4(5)-[(N,N-dimetil)-amino-metil] - imidazol-dihidrokloridot használunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta • «
    - 54 lános képletű vegyületként 2-(3-metoxi-fenil-4 (5)-[ (N-metil -N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridőt használunk
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(2,3-dimetoxi-fenil)-4(5)- [ (Ν,Ν-dimetil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot hasz nálunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(2,3-dimetoxi-fenil)-4(5)-[ (N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot hasz nálunk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(3-metoxi-fenil)-4(5)-[ (N,N-di etil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(3-(fluor-fenil)-4(5)-[(N,N-di metil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(2-fluor-fenil)-4(5)-[(N-metil -N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(3-metil-fenil)-4(5)-[(N,N-di metil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(2-fluor-fenil)-4(5)-[(N,N-di metil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(4-fluor-fenil)-4(5)-[(N-metil N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
    • ·
    - 55
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(2-metoxi-fenil)-4(5)-[(N-me til-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot haszná lünk.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-bróm-2,3-dimetoxi-fenil)-4 (5)- [ (N,N-dimetil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-bróm-2-metoxi-fenil)-4(5)-[(N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-bróm-2,3-dimetoxi-fenil)-4(5)-[(N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-fenil-4(5)-[(4-(2-metoxi-fe nil)-piperazin-l-il)-metil]-imidazolt használunk.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(4-fluor-fenil)-4(5) -[(4-(2-me toxi-fenil)-piperazin-l-il)-metil]-imidazolt használunk.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(2,3-dimetoxi-fenil)-4(5)-[(4- (2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(3-klór-fenil)-4(5) -[(4-(2-me • · • · · · · · ······ ·
    - 56 toxi-fenil) -piperazin-l-il) -metil] - imidazól-dihidrokloridot használunk.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületként 2-fenil-4(5) -[(4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il)-metil]-imidazól-dihidrokloridot használunk.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületként 2-fenil-4(5)-[(4-(2-piridil)-piperazin-l-il)-metil]-imidazól-dihidrokloridot használunk.
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületként 2-fenil-4(5)-[(4-benzil-piperidin-l-il)-metil]-imidazól-dihidrokloridot használunk.
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületként 2-fenil-4(5) -[(4-fenil-piperidin-1-il)-metil]-imidazól-dihidrokloridot használunk.
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületként 2-fenil-4(5)-[(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin)-2-il-metil] -imidazól-dihidrokloridot használunk .
  32. 32. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületként 2-(2,3-dimetoxi-fenil)-4(5)-[(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin)-2-il-metil]-imidazól-dihidrokloridot használunk.
  33. 33. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületként 2-(4-metoxi-fenil)-4 (5)-[ (N-metil-N-benzil)-amino-metil] -imidazól-dihidrokloridot használunk.
  34. 34. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületként 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4(5)-[(N• · · · » · · • · · ·· · • · · · · · ·· · » ·· · ·
    - 57 -metil-N-benzil) -amino-metil] -imidazol-dihidrokloridot hasz nálunk.
  35. 35. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2- (3-metoxi-fenil) -4 (5) - [ (N-me til)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  36. 36. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-4(5) [ (N-metil-N-benzil) -amino-metil] -imidazol-dihidrokloridot használunk.
  37. 37. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-4(5)- [ (Ν,Ν-dimetil) -amino-metil] - imidazol-dihidrokloridot hasz nálunk.
  38. 38. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-4(5)-[(N-metil)-amino-metil] -imidazol-dihidrokloridot haszná lünk.
  39. 39. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-4(5)- [ (N-benzil)-amino-metil] -imidazol-dihidrokloridot haszná lünk.
  40. 40. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-klór-2-benziloxi-fenil)-4 (5) - [ (N-metil-N-benzil) -amino-metil] -imidazol-dihidrokloridot használunk.
  41. 41. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(2-benziloxi-fenil)-4(5)-[N-me til-N-benzil)-amino-metil] -imidazol-dihidrokloridot haszná • · • ·
    - 58 lünk.
  42. 42. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(3-etil-fenil)-4(5)-[(N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk
  43. 43. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-4 (5) - [ (N-metil-N- (4-klór-benzil) -amino-metil] -imidazol-dihidrokloridot használunk.
  44. 44. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-4(5)- [ (N-metil-N-benzil) -amino-metil] -imidazol-dihidrokloridot használunk.
  45. 45. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-bróm-2-benziloxi-fenil)-4 (5) - [ (N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  46. 46. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-etil-2-metoxi-fenil)-4 (5)- [ (N-metil-N-benzil)-amino-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  47. 47. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-4(5)- [ (4- (2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-metil]-imidazol-dihid rokloridot használunk.
  48. 48. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületként 2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-4 (5)- [ (4-fenil-piperidin-l-il)-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
    • · ···*·« · • · · · * · « ·*· · «« · » ·· « ·
    - 59
  49. 49. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletű vegyűletben
    R^, X, ¥, Z és T jelentése hidrogénatom;
    M jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom;
    -NR4R5 jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben W jelentése N vagy CH;
    R7 jelentése fenilcsoport, piridilcsoport vagy pirimi dinilcsoport; és n jelentése 2.
  50. 50. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületként 2-(2,3-dimetoxi-fenil)-4(5)-[ (4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-l-il)-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  51. 51. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületként 2-fenil-4 (5)-[ (4-(2-piridil)-piperidin-l-il) -metil] - imidazol-dihidrokloridot használunk.
  52. 52. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületként 2-fenil-4 (5) - [ (4-fenil-piperazin1-il)-metil]-imidazol-dihidrokloridot használunk.
  53. 53. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületekként (V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol a képletben
    Rl és T jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncű alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport ;
    « 9 • « · · · • · · · · · · ·· ·» ♦· · » ·* *·
    - 60 X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy -SO2R6 általános képletű csoport, amelyben
    Rg jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
    E jelentése CH vagy nitrogén.
  54. 54. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületekként (VIII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol a képletben
    R^ és T jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport;
    X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy -SO2R6 általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
    n jelentése 0 vagy 1; és
    A és Q jelentése egymástól függetlenül CH vagy nitrogén .
  55. 55. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) általános képletű vegyületekként (XV) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazzuk, ahol a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
    Rl jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkoxicso> 9 ·
    - 61 R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    Z jelentése nitrogén vagy CH;
    X jelentése nitrogén vagy CH; és
    Y jelentése nitrogén vagy CR4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
  56. 56. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületekként (XVI) általános képletű vegyü leteket alkalmazunk, ahol a képletben
    X jelentése nitrogén vagy CH.
  57. 57. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (I) álta lános képletű vegyületekként (XVII) általános képletű vegyü leteket alkalmazunk, ahol a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és
    Rl jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport .
HU9701497A 1994-09-27 1995-09-26 Amino-metil-fenil-imidazol-származékok alkalmazása emlékezetjavító gyógyászati készítmények előállítására HUT76928A (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/313,435 US5633376A (en) 1990-12-28 1994-09-27 Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US08/401,201 US5681956A (en) 1990-12-28 1995-03-09 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT76928A true HUT76928A (hu) 1998-01-28

Family

ID=26978872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701497A HUT76928A (hu) 1994-09-27 1995-09-26 Amino-metil-fenil-imidazol-származékok alkalmazása emlékezetjavító gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5681956A (hu)
EP (1) EP0783494A1 (hu)
JP (1) JP2927967B2 (hu)
KR (1) KR970706259A (hu)
CN (1) CN1092643C (hu)
AU (1) AU705585B2 (hu)
BR (1) BR9509101A (hu)
CA (1) CA2201140A1 (hu)
CZ (1) CZ87397A3 (hu)
HU (1) HUT76928A (hu)
MX (1) MX9702234A (hu)
NO (1) NO971423L (hu)
NZ (1) NZ294447A (hu)
PL (1) PL319637A1 (hu)
SK (1) SK40797A3 (hu)
WO (1) WO1996010018A1 (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712392A (en) * 1990-12-28 1998-01-27 Neurogen Corporation Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
US5905152A (en) * 1996-08-08 1999-05-18 Schering Corporation Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
EP0991642A1 (en) * 1997-06-13 2000-04-12 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
WO2000012500A2 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Neurogen Corporation 2-aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl) methylimidazoles: dopamine d4 receptor subtype ligands
AU6503899A (en) * 1998-09-29 2000-04-17 Neurogen Corporation 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6288230B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 Neurogen Corporation 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
CA2346689A1 (en) 1998-10-08 2000-04-20 Gregor James Macdonald Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
US6884815B1 (en) * 1999-09-28 2005-04-26 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5a receptor modulators
US6723743B1 (en) 1999-09-28 2004-04-20 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5a receptor modulators
US6613901B2 (en) 2000-03-08 2003-09-02 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
ATE404553T1 (de) * 2000-09-29 2008-08-15 Neurogen Corp Hochaffine kleinmolekülige c5a-rezeptor- modulatoren
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
AU2003220553A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-20 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of conditions with pathogenic inflammatory components
JP2005528368A (ja) 2002-03-29 2005-09-22 ニューロジェン・コーポレーション Ｃ５ａ受容体モジュレータである新規なアリールイミダゾール及び関連化合物。
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
JP2006522128A (ja) * 2003-04-03 2006-09-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５のモジュレーターとしての４環イミダゾール誘導体
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
EP1638970B1 (en) 2003-06-20 2010-11-24 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrid (2, 1-a) - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
KR20060037409A (ko) * 2003-07-30 2006-05-03 제논 파마슈티칼스 인크. 피페라진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
CA2550679A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Schering Corporation Substituted n-aryl amidines as selective d1 dopamine receptor antagonists for the treatment of obesity and cns disorders
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
US7728009B1 (en) * 2005-02-18 2010-06-01 Neurogen Corporation Thiazole amides, imidazole amides and related analogues
TW200800946A (en) * 2005-08-15 2008-01-01 Astrazeneca Ab Substituted piperazines as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
JP6498672B2 (ja) * 2013-12-20 2019-04-10 エステベ ファーマシューティカルズ，ソシエダッド アノニマＥｓｔｅｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓ．Ａ． 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン化合物

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3304306A (en) * 1964-01-02 1967-02-14 Ciba Geigy Corp Nu (amidino-lower alkyl)-benzhydryl piperidines
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
US4080503A (en) * 1972-07-19 1978-03-21 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Amino-4-phenyl-2-imidazolines and salts thereof
US4404382A (en) * 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
DE3411997A1 (de) * 1984-03-31 1985-10-17 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue redox-indikatoren
US5206257A (en) * 1987-03-05 1993-04-27 May & Baker Limited Pesticidal method using 2-phenylimidazole derivatives
US5043447A (en) * 1987-04-24 1991-08-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4829065A (en) * 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
JPS63269445A (ja) * 1987-04-28 1988-11-07 Canon Inc 電子ビーム発生素子
JP2700475B2 (ja) * 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
IT1230703B (it) * 1989-01-26 1991-10-29 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
AU621245B2 (en) * 1989-10-17 1992-03-05 Boehringer Mannheim Gmbh Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them
FR2654621B1 (fr) * 1989-11-22 1994-09-23 Esteve Labor Dr Inhibition du syndrome d'abstinence.
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
GB9021453D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5159083A (en) * 1990-12-28 1992-10-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2671972B1 (fr) * 1991-01-25 1995-03-03 Esteve Labor Dr Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
US5093333A (en) * 1991-04-29 1992-03-03 American Home Products Corporation N-substituted-2-aminoquinolines useful for treating hypofunction of the cholinergic system
NZ246295A (en) * 1991-12-18 1996-06-25 Schering Corp Imidazolylalkyl derivatives and pharmaceutical compositions; histamine h3 agonists and antagonists
JP3393891B2 (ja) * 1992-08-18 2003-04-07 塩野義製薬株式会社 イミダゾール類の製造方法
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5296609A (en) * 1993-04-09 1994-03-22 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Process for the preparation of 1,2,4-substituted imidazoles and related aminoalkylimidazole derivatives
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
AU7203194A (en) * 1993-06-04 1995-01-03 New York University Bispecific human monoclonal antibodies specific for human immunodeficiency virus
FR2712808B1 (fr) * 1993-11-25 1996-02-16 Esteve Labor Dr Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique .

Also Published As

Publication number Publication date
AU705585B2 (en) 1999-05-27
AU3725995A (en) 1996-04-19
NO971423L (no) 1997-05-23
NO971423D0 (no) 1997-03-25
NZ294447A (en) 1998-10-28
US5681956A (en) 1997-10-28
WO1996010018A1 (en) 1996-04-04
JP2927967B2 (ja) 1999-07-28
MX9702234A (es) 1997-12-31
CN1092643C (zh) 2002-10-16
SK40797A3 (en) 1997-10-08
EP0783494A1 (en) 1997-07-16
CZ87397A3 (en) 1997-08-13
PL319637A1 (en) 1997-08-18
KR970706259A (ko) 1997-11-03
JPH10501819A (ja) 1998-02-17
CN1158608A (zh) 1997-09-03
CA2201140A1 (en) 1996-04-04
BR9509101A (pt) 1998-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76928A (hu) Amino-metil-fenil-imidazol-származékok alkalmazása emlékezetjavító gyógyászati készítmények előállítására
US5633376A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US5656762A (en) 4-piperidino-and piperazinomethyl-2-phenylimidazole derivatives, dopamine receptor subtype specific ligands
EP1487821B1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
JP2941950B2 (ja) 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド
EP2370437B1 (en) Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents
EA020135B1 (ru) Гидроксиметилпирролидины в качестве агонистов адренергических рецепторов бета 3
EA023173B1 (ru) Ингибиторы киназы и способ лечения злокачественной опухоли с их помощью
JP2009515849A (ja) キナーゼ阻害剤としてのピロロピリジン
BRPI0620241A2 (pt) derivados de triazol
KR20070038503A (ko) 신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체
HUE028668T2 (hu) 2-Oxo-1-pirrolidinil-imidazotiadiazol-származékok
JP5969003B2 (ja) ２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体
EA011636B1 (ru) Производные амида кинуреновой кислоты как антагонисты nr2b подтипа рецептора nmda
CN1094406A (zh) 用于治疗人体识别障碍的3，3′-二取代的-1，3-二氢-2H-吡咯[2，3-b]杂环-2-酮
US5646280A (en) Substituted 4-(alkyl, dialkyl) or cycloaklyl)aminomethyl 2-phenylimidazoes: dopamine receptor subtype specific ligands
US11981668B2 (en) Indole and benzimidazole derivatives as dual 5-HT2A and 5-HT6 receptor antagonists
ZA200304481B (en) Aminotriazolopyridine derivatives as adenosine receptor ligands.