CZ87397A3

CZ87397A3 - Derivatives of aminomethylphenylimidazoles

Info

Publication number: CZ87397A3
Application number: CZ97873A
Authority: CZ
Inventors: Andrew Thurkauf; Alan Hutchison
Original assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1994-09-27
Filing date: 1995-09-26
Publication date: 1997-08-13
Also published as: AU705585B2; AU3725995A; HUT76928A; NO971423L; NO971423D0; NZ294447A; US5681956A; WO1996010018A1; JP2927967B2; MX9702234A; CN1092643C; SK40797A3; EP0783494A1; PL319637A1; KR970706259A; JPH10501819A; CN1158608A; CA2201140A1; BR9509101A

Description

Oblast techniky

Tento vynález se am i nomethy1f eny1 i m i dazo1ů, týká některých derivátů které se selektivně vážou na subtypy dopaminových receptorů mozku. Tento vynález se také týká farmaceutických kompozic í obsahuj ících takové sloučeniny. Dále se týká použití takových sloučenin při léčení emočních poruch, jako je schizofrenie a deprese, stejně jako některých poruch pohybového ústrojí, jako je Parkinsonova nemoc-Dále mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu použity při léčení extraparamidá1ních vedlejších účinků spojených s užitím běžných neuroleptiekých látek. Je popsána interakce aminomethylfenylimidazolových derivátů podle vynálezu se subtypy dopaminových receptorů. Výsledkem této interakce je farmakologické účinnost těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky:

Schizofrenie nebo psychóza jsou termíny používané k popisu skupiny onemocnění neznámého původu, která postihuje přibližně 2,5 milionu lidí ve Spojených státech- Tyto poruchy mozku jsou charakterizovány různými příznaky, které jsou klasifikovány jako pozitivní symptomy (poruchy myšlení, halucinace a delirantní představy) a negativní symptomy (ústup ze společnosti a útlum). Tyto poruchy začínají během dospívání nebo v rané dospělosti a přetrvávají po mnoho letPoruchy mají sklon stávat se během pacientova života stále těžšími a mohou vést k prodloužené institucionalizaci. V USA dnes přibližně 40 % všech hospitalizovaných pacientů psychiatrie trpí schizofreniíBěhem 1950 lékaři prokázali, že mohou úspěšně léčit, psychotické pacienty léky nazývanými neuro lept. i ka; tato klasifikace antipsychotických léčiv byla na široké bázi akt.ivace (neuroleptických) vlastností nervového systému těmito léky. Následně bylo ukázáno, že neuroleptika zvyšují koncentrace metabolitu dopaminu v mozku podněcujících změněné neuronové povely dopaminového systému. Dále důkazy prokázaly, že dopamin muže zvýšit účinek adenyIcyklázy v corpus striatum, efekt obrácený neurolept. i ky. Shromážděné důkazy z těchto a pozdějších experimentů silně naznačily, aby byl neurotransmiter dopamin zahrnut do schizofrenie.

Jedním z dopam i nových dopam i nových dopam i nových transm i t.eru.

větších účinků antipsychotické medikace receptorů v mozku. Ukázalo se, systémů existuje v mozku, a že nejméně receptorů zprostředkovávají působen Tyto dopaminové receptory se liší je blokáda že řada tři třídy í tohoto ve svých farmakologlckých speciíIcitách a původně byly ve farmakologii klasifikovány vzhledem k těmto rozdílům v rozdílných chemických řadách. Butyrofenony, obsahující účiných antipsychotických léčiv, byly mnoho silně zcela slabé v dopaminových receptorech, které aktivovaly adenylcyklázu (nyní známou jako Dl dopamin receptor). Naproti tomu označily jiné dopaminové receptory v subnanomolárním rozmezí (označené jako D2 receptory) a třetí typ D3 v nanomolárném rozmezí. Fenothiaziny mají nanomolární afinitu ke všem třem typům dopaminových receptorů. Jiná léčiva byly vyvinuta s velkou spec ificitou pro subtyp receptorů Dl.

Nedávno byla vyvinuta nová skupina léčiv (jako sulplrid a klozapin) s menším výskytem extrapyramidálních vedlejších účinků než je u klasických neuro lept. ik. Dále existují určité indikace, že mohou být mnohem přijatelnější při léčení negativních symptomů u .některých pacientů. Jelikož všechny D2 blokátory nevykazují stejný profil, byly zkoumány hypotézy podporující rozdílnosti. Největší rozdíly byly v anticholinergickén působení neuroleptik, stejně jako v možnosti, že se dopaminové receptory mohou lišit v motorických oblastech, z nichž limbické oblasti jsou považovány za zprostředkující aut. i psychot ické odezvy. K tomuto profilu může přispívat existence D3 a jiných doposud neobjevených dopaminových receptorů. Některé z atypických sloučenin vykazují obdobnou aktivitu v D2 i D3 receptorech. Příklady v tomto patentu leží v této obecné skupině molekul Použitím molekulárních biologických technik bylo možné klonovat cDNA kódující každý z farmako1ogicky definovaných receptorů. Jsou nejméně dvě formy Dl a dvě formy D2 dopami nových receptorů. Dále je nejméně jedna forma D3 dopamlnového receptoru a nejméně jedna formy D4 dopaminového receptoru. Příklady z aminomethylfeny1imidazolové řady v tomto pat.entu vykazují rozdílní? afinity pro každý subtyp receptoru.

Schizofrenie je definována řadou kognitivních dysfunkcí a pacienti vykonávají úlohy na poznávací schopnosti a pozornost méně dobře a negativních s odlišnými

Rozměry pozitivních jsou také spojeny Obecně se pozitivní než jiné skupiny, sym p tom ů sc h i zofren i e poznávacími deficity, symptomy < poruchy procesu myšlení, rozhodování a halucinace) týkají poruch auditorního zpracování včetně deficitů verbální paměti a pochopení jazyka. Negativní symptomy C ústup ze společnosti a útlum) se více týkají vizuálních/motorickýeh dísfunkcí včetně čistějšího provedení úloh na vizuální pamět. , motorickou rychlost a zručnost.

Tyto poruchy začínají během dospívání nebo v rané dospělosti a přetrvávají po mnoho let. Interakce frontálních a septo-hippokampálních systémů mozku, selhávání zpracování informací a kontrolování .sama sebe bylo teoreticky považováno za základy pozitivních symptomů. Uvažuje se, že negativní syintomy pocházejí z abnormalit v interakcích frontálních a striatálních systémů. Jelikož poruchy poznávání jsou přítomny u většiny pacientů s diagnózou schizofrenie, bylo uvažováno, že k pochopení patogeneze a etiologie schizofrenie se musí porozumět základní dysfunkci poruch poznání.

Poruchy poznání nalezené u schizofrenie zahrnují, ale neomezují se na ně, různé nedostatečnosti verbální a vizuální paměti

Pro zvířata lidi byla vyvinuta řada neurokognitivních úloh na zkoušení deficitů paměti, stejně jako ke zlepšení paměti, v různých léčeních. Mnoho z úloh na neurokognitivní chování je modulováno nebo zprostředkováno eurální aktivitou v hippokampá1ním systému mozku, uvedeném výše.

Léčivé substance, které vzájemně působí s hippokampem, jsou schopné modulovat. pamět u zvířat. Byly vytvořeny některé pamětové vzory , použité u zvířat, a předpovídající platnost pro stanovení paměti lidí. U zvířat (hlodavců) detekují vzory, jako je zkouška Úloha pasivního zabránění kroku dolů ti Úloha pros borového vodního labyrintu, spolehlivě deficity vzniklé některými drogami u lidí. Například běžně předepisovaná benzodiazepinová anxiolytika a hypnotická sedativa jsou známá, že způsobují lidem zhoršení paměti, včetně proměnných stupňů autográdní amnézie ( v závislosti na konkrétním léku). Ve- vzoru pasivního zabránění kroku dolů tytéž léky narušují zvířatům pamět podáváním sloučenin během získávání informací nebo v průběhu postupu. F*odobně benzodiazepiny narušují zpracovávání informací a pamětí hlodavců v úloze prostorového vodního labyrintu. Tyto modely pro zvířata mohou být použity k předpovídání pamět poškozujících účinků některých sloučenin u lidí. Obráceně stejné modely pro zvířata mohou předpovídat, zlepšení paměti nebo zvyšování účinku slqučenin u lidí. Ačkoliv početně méně, léčiva, která zlepšují pamět lidem (např. Nootropice, Beta karboliny), poskytují v těchto modelech účinky na zlepšení paměti u krys. Proto jsou vzory- prostorový vodní labyrint a pasivní zabránění kroku dolů- u hlodavců vhodné pro předpovídání paměť, poškozujících účinků a vlivů na zvýšení paměti testovaných sloučenin u lidí.

Podstata vynálezu:

Tento vynález poskytuje nové sloučeniny vzorce I, které vzájemně působí se subtypy dopaminového receptoru.

Vynález poskytuje farmaceutické vzorce I. Vynález rovněž léčení emočních poruch jako je schizofrenie stejně jako některých poruch pohybového ústrojí kompozice obsahující poskytuje sloučeniny s1oučeni ny vhodné pro čí deprese, jako je Parkinsonova nemoc. Dále mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu vhodné pro vedlejších účinků spojených πeuro 1 ept i ckých 1 át.ek .

1éčen í extraparam i dá1 η í ch s používáním běžných

Široké provedení vynálezu je dáno sloučeninou vzorce I:

a jejích netoxických farmaceuticky přijatelných solí kde

Ri a T jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, kteřý má 1 až 6 atomů uhlíku;

kde FÍ2 je vodík nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, kteřý má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Ri a R2 společně znamenají -<CH2)ni je 1,2 nebo 3;

X a Z jsou stejně nebo řůzné a znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 uhlíků atomu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až G atomů uhlíku nebo SO2Ró, kde Re je přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

Y je vodík, halogen, aminoskupina, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu , který má 1 až 6 atomů uhlíku

R3 je vodík, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, kt-erý má 1 až G atomů uhlíku, nebo R3 a R<i společně znamená -CCH2>n2- , kde 112 je 3 nebo 4; a

R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylalkyl nebo pyridylaiky1, kde každý alkyl je přímý nebo větvený řetězec alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku: nebo

R2 a Rň společně znamenají -(CH2)n3~ . kde n3 je 2 nebo 3;

nebo

NR4R5 znamená

2-C1,2.3,4-tet.rahydroisochinoliny1), nebo 2-C1,2,3,4-tetrahydroiso-chinoliny1) mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo r (cn₂)_nx N ' J \ ty kde

V-Ry n

V je N nebo CH;

Ry je vodík, fenyl, pyridil nebo pyrimidinyl, vodík, fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, z nichž každý může být mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo je kyslík nebo síra; a je 1,2 nebo 3.

Tyto sloučeniny jsou vysoce selektivní částečné agonisty nebo antagonisty subtypů dopaminových receptorů v mozku a jsou vhodné pro použití v diagnostice a léčení emočních poruch jako je schizofrenie a deprese, stejně jako některých poruch pohybového ústrojí, jako je Parkinsonismus. Dále mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu použité při léčení extraparamidálních vedlejších účinků spojených s použitím běžných euroleptických látek.

Sloučeniny podle vynálezu. jako je například

2-f eny1-4(5)-[(4-(2-pyr im i d i ny1)-piperazin-1-yl)-methy1]imidazol dihydrochlorid (sloučenina 23),

2-feny1-4(5)-[(4-(2-pyridy1)-piperazi n-l-y1)-methy11imidazol dihydrochlorid (sloučenina 24), a 2-feny1-4(5)-[(4-feny1-piperazin-l-y1)-methyl]-imidazol dihydrochlorid (sloučenina 47) jsou antagonisty vázanými na receptory dopaminu D4 v hippocampu jak u krys, tak u lidí.

je spojován se paměťovým i postupy.

zkoušce v prostorovém omezení teorií se má

Bez zvláštního že D4 receptory umístěné paměť zvyšující účinky

Jak bylo uvedeno výše, hippocampus schizofrenií, a obecně s lidskými IJ hlodavců poskytuje sloučenina 23 účinky zvyšující pamět v ubou zkouškách, jak v pasivnímu bránění kroku dolů, tak ve vodním labyrintu za to, v hippocampu zprostředkovávají sloučenin podle vynálezu. Proto, poněvadž (1) sloučemina 23 je aktivní u zvířat ve vzorech , předpovídajících poznávací schopnosti a konkrétní zlepšování paměti a učení, a (2) sloučenina 23 se váže na D4 receptory v hippocampu, je třída 1)4 antagonistů dopaminu, včetně sloučenin podle vynálezu, vhodná pro zlepšování paměti u lidí.

způsoby zlepšování poznávací paměti, u savců. Tyto metody je člověk, sloučeniny podle sloučenina vzorce V, VI, VII zlepšení poznávání.

Vynález tedy dále poskytuje schopnosti, zejména učení a zahrnují podávání savci, jako vynálezu, jako je , například, nebo XII, v množství účinném ke

Pop i s obrázků podle předloženého vynálezu.

Obrázky 1A-0 znázorňují příkladné aminomethy1feny1imidazoly

Podrobný popis vynálezu:

Nové sloučeniny obsažené v tomto vynálezu mohou být popsány obecným vzorcem I '

a jejich netoxickými farmaceuticky přijatelnými solemi, kde Rl a T jsou stejné nebo různé a znamenají vodík. halogen, hydroxyskupinu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo

přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu má 1 až 6 atomů uhlíku;	, který
lí je			r₂
r₂			I
1
N		—-
N—	nebo		\
kde R2 je vodík nebo	přímý	nebo	větvený řetězec	nižšího
alkylu, který má	1 až	6 atomů uhlíku, nebo	Ri a R2

společně znamenají -<CH2)ni , kde n je 1,2 nebo 3:

X a Z jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 uhlíků atomu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo SO2R6, kde Fí6 je přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

Y je vodík, halogen, aminoskupi na, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu , který má 1 až G atomů uhlíku;

R3 je vodík, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R3 a Ra společně znamená -CCH2)n2- , kde 112 je 3 nebo 4; a

Ra a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až G atomů uhlíku, nebo fenylalkyl nebo pyridylalky1, kde každý alkyl je přímý nebo větvený řetězec alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

R2 a R5 společně znamenají -<CH2>n3~ , kde n3 je 2 nebo 3; nebo

NRaRb znamená

2-(1,2,3,4-tetrahydroisochi no1iny1), nebo 2-( 1,2,3,4-tet.rahydroiso-chinol iny 1 ) mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až G atomů uhlíku; nebo

Rz kde

V je N nebo CH; a

Ry je vodíkfeny1, pyridyl nebo pyrimidiny1, vodík, fenyl , pyridyl nebo pyrimidinyl, z nichž každý může být mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskup· i nou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

V-K7 je kyslík nebo síra; a n j e 1,2 nebo 3.

sloučeninu vzorce II^: r₄

I

R₃

Před ložený vynález také obsahu je

R, kdo l\i je vodík, halogen, hydroxyskupina, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo

přímý nebo větvený řetězec nižšího	a 1koxy1u	, který
má 1 až 6 atomů	uhlíku;
M je
	r₂
r₂	I
I
N
* Γ	n—·!
N—	\
	nebo
kde íte je vodík nebo	přímý nebo větvený	řetězec	nižšího
alkylu, který má	1 až 6 atomů uhlíku	nebo	Ri a R2

společně znamenají -(Citelní , kde n je 1,2 nebo 3;

X je vodík, halogen, hydroxyskupina, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 uhlíků atomu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až G atomů uhlíku nebo SO2R6, kde R& je přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

R3 je vodík, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R3 a R<j společně znamená -(CH2)n2~ , kde Π2 je 3 nebo 4; a

Rg a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylaikyl nebo pyridylaiky1, kde každý alkyl je přímý nebo větvený řetězec alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

R2 a R5 společně znamenají -(CH2)n3~ , kde n3 je 2 nebo 3; nebo

NRoRs znamená

2-(1,2,3,4-tetrahydroisochino1iny1), nebo

2-C1,2,3,4-tetrahydroiso-chlnolinyl) mono nebo disubstítuovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až G atomů uhlíku; nebo

Γ <^CH2>n\ N )

Ry je N nebo CH; a je vodík,.feny1, pyridyl nebo pyrimidinyl, vodík, fenyl , pyridyl nebo pyrimidinyl, z nichž každý může být mono nebo disubstítuovaný kde

V halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až G atomů uhlíku; nebo

V-Ry je kyslík nebo síra; a n je 1,2 nebo 3.

Předložený vynález také obsahuje sloučeniny vzorce III^:

ΠΙ kde Ri je vodík, halogen, hydroxyskupina, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až G atomů uhlíku;

M je

kde R2 je vodík nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Ri a R2 společně znamenají -<CH2)ni. kde ni je 1,2 nebo 3;

Γ\3 ίθ vodík, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R3 a R4 společně znamená -(CH2)n2~ , kde n2 je 3 nebo 4; nebo

R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až G atomů uhlíku, arylový přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R2 a Rs společně znamenají -(CH2)n3~ kde n3 je 2 nebo 3; nebo

NR4R5 znamená

2-(1,2,3,4-tetrahydroi soch i no1 i ny11, nebo 2-(1,2,3,4-tetrahydroi so-ch i no 1 i ny1 ) mo mono nebo dlsubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo kde

R7 je N nebo CH; a je vodík, fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, vodík, fenyl , pyridyl nebo pyrimidiny11, z nichž každý může být mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až G atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo vodík, fenyl ha 1ogenem,

V-Ry je kyslík nebo síra; a n

je

1,2 nebo 3.

Dále obsahuje předložený vynález sloučeniny vzorce IV:

r₄

^R3

IV kde M je

r₂

kde R2 je vodík nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomu uhlíku, nebo Ri a R2 společně znamenají -(CH2>ni, kde m je 1,2 nebo 3;

X je vodík, halogen,hydroxyskupina, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 uhlíků atomu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů ulil íku nebo SO2 R6 , kde Ró je přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

R3 je vodík, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R3 a R4 společně znamená -CCH2>n2- , kde 112 je 3 nebo 4; nebo

Ra a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, až 6 atomů uhlíku, fenylalkyl nebo který ma pyridylaiky 1, kde každý alkyl je přímý nebo větvený řetězec nižšího uhlíku, nebo alkylu, který ma až 6 atomů

Rz a Rs společně znamenají

-CCH2)n3- , kde _n3 je 2 nebo 3; nebo

NR4R5 znamená

2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl), nebo 2-(1,2,3,4-tetrahydroiso-chinoliny11 mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo r (^CHl)n\

kde

V je N nebo CH; a

R7 je vodík, fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, vodík, fenyl , pyridyl nebo pyrimidinyl, mono nebo d i substi tuovaný ha1ogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

V-R7 je kyslík nebo síra; a n je 1,2 nebo 3.

Vynález také poskytuje sloučeniny vzorce V^;

V kde Ria T nezávisle znamenají vodík, hydroxyskupinu, nižší alkyl, nebo nižší

X.Y.Z nezávisle znamenají vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, nebo nižš í alkyl; a

E je CH nebo dusík.

halogen, alkoxyskupinu; hydroxyskupinu, -SO2R6. kde Rď j

Vynález také poskytuje sloučeniny vzorce VI -

kde

Ri znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupinu; a

E je CH nebo dusík.

Vynález poskytuje sloučeniny vzorce VII=

kde

E je CH nebo dusík.

Vyná1ez také poskytuje sloučeniny vzorce VIII:

kde

Ri a T

X,Y,a Z n

A a Q

Vynález nezávisle znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu nižší alkyl, nebo nižší alkoxyskupinu;

nezávisle znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu nižší alkyl, nižší alkoxylovou skupinu, nebo -SO2R6 kde Re je nižší alkyl;

je 0 nebo 1; a jsou stejné nebo různé a znamenají CH nebo dusík.

rovněž poskytuje sloučeniny vzorce IXkde n je O

IX nebo 1 ; a

A a Q jsou stejné nebo různé a znamenají CH nebo dusík.

Vyná1ez

je dusík.

kde t:

XI kde

Τ,Χ,Υ a Z nezávisle znamenej i vodík nebo nižší alkyl

E znamená CH nebo dusík.

Vynález rovněž poskytuje sloučeniny vzorce XII:

ΧΠ kde Ri, Τ,Χ,Υ a Z nezávisle znamenají vodík nebo nižší alkyl a E znamená CH nebo dusík.

Dále vynález poskytuje sloučeniny vzorce XIII:

kde

Rl a T nezávisle znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu nižší alkyl, nebo nižší alkoxyskupinu: a

X,Y a Z nezávisle znamenají vodík, haloge, hydroxyskupinu nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, nebo -SO2R6, kde je Re n i žš í či 1 ky 1 , n je 0 nebo 1.

Vynález rovněž poskytuje sloučeniny vzorce XIV:

kde

Ri a T

nižší alkyl,nebo nižší alkoxyskupinu; a Χ,Υ,Ζ nezávisle znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, nebo -SO2R6-, kde Ró j nižší alkyl.

Netoxické farmaceutické soli zahrnují soli kysel i η, jako je kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfinová, mravenčí, toluensulfonová, jodovodíková, octová a podobně. Odborník z oblasti techniky určí širokou radu netoxických farmaceuticky přijatelných přídavných solí.

Reprezentativní sloučeniny předloženého vynálezu,které jsou obsaženy ve vzorci I, zahrnují, ale neomezují se na ně, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Předložený vynález také zahrnuje acylovaná proléčiva Odborník z dané oblasti techniky pozná které mohou být zpracovány při přípravě netoxických farmaceuticky přijatelných přídavných solí a acylovaných proléčiv sloučenin popsaných vzorcem I.

s1oučen i n vzorce I. řadu metod syntéz,

Nižším alkylem se v předloženém vynálezu míní přímý nebo větvený řetězec alkylskupin, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl. n-butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, 2-pent.yl, isopentyl , neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, a 3-methyIpenty1.

Nižším alkoxylem se v předloženém vynálezu míní přímý nebo větvený řetězec alkoxyskupin mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou například skupiny methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentoxy, 2-pentyl, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy a 3-methy1pentoxy.

Halogenem se v předloženém vynálezu míní fluor, brom, chlor a jod.

Farmaceutická použitelnost sloučenin podle vynálezu je doložena následujícími zkouškami afinity subtypu dopaminového receptorů.

Zkouška vazebné aktivity D2 a D3 receptoru

Striatální tkáň byla odebrána z dospělých sanců krys Spragui Dawley nebo BHK. Bylo získáno 293 buněk obsahujících rekombinantně produkované D2 nebo D3 receptory. Vzorky byly homogenizovány ve 100 objemech (hmotnost/objem) 0,05 M Tris HC1 pufru při 4 °C a pH 7,4. Vzorky byly odstředěny na centrifuze 30 000 x g a resuspendovány a rehomogenizovány. Potom byl vzorek odstředěn na centrifuze, jak bylo popsáno, a finální vzorek tkáně byl zmražen až do použití. Tkáň byla resuspendována 1^20 Chmotn/obj) v 0,05 M tris HC1 pufru obsahujícího 100 mM NaCl.

Inkubace se prováděly při 48 °C a obsahovaly 0,5 ml vzorku tkáně, 0,5 nM 3H-rac1opridu a konkrétní sloučeninu v celkové inkubaci 1,0 ml. Nespecifické! vazebnost je definována jako vazba nalezená za přítomnosti 10-4 M dopaminu; bez dalších přidávání je nespecifická vazebnost menší než 20 % z celkové vazebnosti- Vazebné charakteristiky příkladů z tohoto patentu jsou uvedeny v tabulce 1 pro striatální homogenáty krysy.

TABULKA 1

Sloučenina číslo¹

1050 ftiM)

0,900

0,011

0,014

0,100

0,018

0,620

0,200 ¹Čísla sloučenin se týkají sloučenin uvedených na obr.1 Sloučeniny 8,16 a 21 jsou zejména výhodnými provedeními předloženého vynálezu pro svou schopnost vázání subtypů dopami nového receptorů.

Zkouška vazebné aktivity D4 receptorů

Klonální buněčné linie popisující subt.yp receptorů D5 lidského dopaminu byly kultivovány v F*BS, buňky byly odstředěny na centrifuze a pelety byly uskladněny při -80°C až do použití při zkoušce. Pelety byly resuspendovány a buňky lyžovány při 4 °C v 50 mM Tris pufru pH 7,4 obsahujícího 120 1 mM EDTA a 5 mM MgCl2- Homogenát byl odstředěn při 10 minut při 4 °C. Výsledná peleta byla mM NaCl 48000 x g po resuspendována resuspendován í odebrána pro ods tředěn, jak v čerstvém pufru a opět odstředěna. Po pelet v čerstvém pufru ve lOOul byla část s Lanovení proteinu. je uvedeno výše.

Zbývající homogenát byl supernatant byl odebrán a pelety byly uskladněny při 4 °C dokud je to nutné, právě do doby před použitím, koncentraci 625 pg/ml ( pH 7,4) a 120 mM NaCl °C za přítomnosti 0,1 nM 1³II 1 kdy se resuspenduje na konečnou (250 pg na vzorek) s 50 mM Tris pufru

Inkubace se prováděly po 60 minut při YM-09151-2. Inkubace byla filtry Vhatman GF/C , ukončena rychlou filtrací přes pnimytýmí 2 x 4 ml proplachů 50 mM chlazené Tris (pH 7,4) a 120 mM NaCl. Nespecifická vazba byla určena s 1 pM spiperonu, a radioaktivita byla stanovena v LKB beta čítačiVazebné parametry byly stanoveny nelineární regresní analýzou nejmenších čtverců, - přičemž inhibiční konstanta Ki byla vypočítána pro každou z testovaných sloučenin. Vazebné charakteristiky některých sloučenin z tohoto vynálezu jsou uvedeny v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány orálně, topicky, parenterálně, inhalací nebo sprejem, nebo rektálně v dávkových jednotkách, obsahuj ících běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula. Termín parenterá1 ηί, jak se zde používá, zahrnuje podkožní injekce, intravenozní, intramuskulární, intrasternální injekce nebo infuzní techniky. Dále je předložena farmaceutická formulace obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I mohou být přítomny ve spojení s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo pomocnými látkami a, pokud je to žádoucí, dalšími účinnými přísadami. Farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být ve formě vhodné pro orální užití, například, jako tablety, pastilky, pilulky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle, nebo sirupy nebo elixíry.

sl adidel , ocliucu j íc ích sfabi J izačních č in i del, činidla, mazac í

Kompozice uvažované pro orální užití mohou být. připraveny jakýmkoliv postupem známým ze stavu techniky pro výrobu farmaceutických kompozicí, a takové kompozice mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny sestávající ze činidel, barvících činidel a aby se získaly úpravné a chutné přípravky. Tablety obsahují účinnou složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipienty, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Těmito excipienty mohou být například inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a dezintegrační činidla, například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; vazebná želatina nebo arabská guma, a stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotažené nebo potažené známými postupy, aby se zpozdila dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu například škrob, činidla, například a tím se vytvořilo působení po dlouhou dobu. Například mohou být jako zpožďující látky glyceryl monostearát nebo ustáleně použity glyceryl dlstearát.

Formulace pro orální užití mohou být rovněž přítomny jako tvrdé želatinové kapsle, kde je aktivní složka smísena s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo jako měkké želatinové kapsle, kde je účinná složka smísena s vodou nebo olejovým mediem, například arašídovým olejem, tekutým parafinem nebo olivovým olejem.

Vodné suspenze obsahují účinné látky ve směsi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Takovými excipienty jsou suspenzaění činidla, například sodná sůl kaiboxymethy1ce1u1ózy, methy1ce1u1óza, hydropropylmethyleelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma nebo arabská guma; dispergaěními nebo zv 1 hču j icími činidly mohu být. v přírodě se vyskytující fosfatidy, např. lec i t. i η , nebo kondenzační produky alkylenoxidů s dlouhým řetězcem alifatických alkoholů, například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými z mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitol produkty ethylenoxidu z mastných kyselin monooleáf, nebo kondenzační s parciálními estery odvozenými a hexitolanhydridfl, například monooleát polyoxyethylensorbitanu. Vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více konzervačních prostředků, například ethyl, nebo n-propy1 p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvicích činidel, jeden nebo více aromatizačních prostředků, a jedno nebo více sladidel, jako je sacharoza nebo sacharin.

Olejové suspenze mohou být vytvořeny suspendováním účinných látek v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo v minerálním oleji jako je tekutý parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťující činidlo, například včelí vosk, pevný parafin nebo cetylalkohol. Sladidla, jako jsou ta

2.6 uvedená výše, a aronatizační prostředky, se přidávají k získání přijatelných orálních přípravků. Tyto kompozice mohou být stabilizovány přídavkem antioxidantů, jako je kyselina askorbová.

č i n i d 1em, suspenzačn ím více konzervačními

Dispergovatelné prášky a granule, vhodné pro přípravu vodné suspenze přídavkem vody, poskytují účinnou složku ve směsi s dispergačním nebo zv 1 Iičli j íc ím činidlem a jedním nebo prostředky.Příklady vhodných dispergačních nebo zvlhčujících činidel byly již zmíněny výše.Přídavné excipienty, například sladidla, aromatizační prostředky a barvící činidla, mohou být rovněž přítomny.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být rovněž ve formě emulzí o1ej-ve-vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální oleje, například tekutý parafin, nebo jejich směsi. Vhodnými emulgačními činidly mohou být gumy rostlinného původu, například arabská guma nebo tragakantová guma, fosfátidy přírodního původu, například sója, lecitin, a estery nebo parciální estery odvozené z mastných kyselin hex i tolu, kondenzačn í anhydridů, produkty například sorbitan monoleát, uvedených parciálních esterů ethylenoxidem , například polyoxyethylensorbitan monoleát. Emulze mohou také- obsahovat sladidla a aromatizační pros tředky.

Dá I e stabi 1 i začn í

Sirupy a elixíry mohou být vytvořeny se sladidlem, například glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharózou.

mohou tato složení obsahovat uklidňující látky, činidla, aromatizační a barvící činidla.

Farmaceutická kompozice může být ve formě sterilní injekční vodné nebo olejové suspe.nze. Tato suspenze může být tvořena podle známého stavu techniky použitím vhodných dispergačních nebo zvlhčil jících činidel a snspenzačních činidel, které byly uvedeny výše. Sterilním injekčním přípravkem muže být rovněž sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém parentálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například v roztoku 1,3-butandlolu. Mezi přijatelnými nosiči a ředidly, která mohou být použita, jsou voda, Ringerův roztok a Izotonický roztok chloridu sodného. Dále jsou běžně používány jako rozpouštědla nebo suspenzační činidla stálé oleje. Pro tyto účely se múze použít nedráždivý stálý olej včet.ně syntetických mono-nebo diglycer idú. Dále našly použití při přípravě injekcí mastné kyseliny, jako je kyselina o 1ej ová.

Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být rovněž podávány ve formě čípkfl pro rektální podání léčiva. Tyto kompozice mohou být. připraveny smísením léčiva s vhodným nedráždivým excipjentem, který je při normální teplotě tuhý, ale při rektální teplotě tekutý, a bude tudíž tát v rektu za současného uvolňování léčiva. Těmito materiály je kakaové máslo a po Iyethy1englykolSloučen i uy pa r en terči 1 ně v závislosti obecného vzorce I mohou být. podávány ve sterilním médiu. Léčivo míiže být, použitém vehikulu a koncentraci, bud rozpuštěno ve vehikulu. Výhodně mohou být rozpuštěny ve vehikulu pomocné látky, jako jsou lokální aneste t i ka, s tab i 1 i zá tory a pufru j i c i činidla.

na suspendováno nebo

Dávková množství v pořadí od asi 0,1 mg do asi 140 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den jsou výhodná při léčení výše uvedených stavů (asi 0,5 mg až asi 7 g na pacienta na den). Obsah účinné složky, která má být spojena s nosičem za vzniku jednotkové dávkové formy, bude různý zpracování hostitelem či na konkrétním Jednotkové dávkové formy obvykle obsahují asi 500 mg účinné složky.

v závislosti na způsobu podání, mezi asi 1 mg až

Je však zřejmé, že specifické? hladiny dávek pro každého pac i enta záv i se j í na různých faktorech včetně úč innost i použité konkrétní sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdraví, pohlaví, stravě, době podávání, způsobu podávání, a rychlostí vylučování, kombinaci léků a závažnosti konkrétní léčené nemoci.

Schéma I zobrazuje přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že výchozí materiály mohou být různé, a další kroky použil.é při výrobě sloučenin se provádějí předloženým vynálezem.

Schéma 1

NH kde Ri a T jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

M je kde

R₂

je vodík nebo alkylu, který má společně znamena přímý nebo větvený řetězec 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jí -(CH2)ni je 1,2 nebo 3;

nižšího Rl a R2

X a Z jsou stejně nebo různé a znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 uhlíků atomu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo SO2R6, kde Re je přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů‘uhlíku;

R3 je vodík, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R3 a Pg společně znamená -CCH2>n2- , kde Π2 je 3 nebo 4; a

Ra a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylalkyl nebo pyridylaiky1, kde každý alkyl je přímý nebo větvený řetězec alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

R2 a R5 společně znamenají -<ClÍ2>n3- , kde n3 je 2 nebo 3; nebo

N R4 R5 znamená

2-(1,2,3,4-tetrahydroisoch i no 1 i ny 1 ) , nebo 2- ¢1,2,3,4-t.etrahydro i so-ch i no 1 i ny 1 ) mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů ulil íku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo •N

w.

kde

V-Ry n

V je N nebo CH;

Ry je vodík, fenyl, pyridil nebo pyrimidinyl, vodík, fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, z nichž každý může být mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až G atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo je kyslík nebo síra; a je 1,2 nebo 3.

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které nemají být považovány za omezující rozsah výkladu vynálezu na tyto konkrétní postupy a v nich popsané sloučeniny.

Příklad I

OMe <6,45 g), hydroxylamin sodného <4,1 g) a kyseliny za míchání na 100 °C po 1

Směs 5-brom-o-anisaldehydu hydrochloridu <2,2 g), octanu octové <20 ml) byla ohřívána hodonii. Pyl přidán acetanhydrid <20 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem po 8 hodin. Reakční směs byla nalita do ledové; vody a směs byla za 1 ka 1 izována přídavkem 50% hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován etherem, etherové extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a odstraněno ve vakuu. Zbytek krystalizoval vzn i ku 5-brom-2-methoxy-benzonitrilu.

rozpouš bod 1 o by1o z ether/hexanu za

Příklad II

Směs 5-brom-2-methoxybenzonitrilu <4,0 g), molekulárního síta 3A <5 g) a bezvodého methanolu <60 ml) byla nasycena plynným HCl při teplotě místnosti a ponechána stát při teplotě místnosti po 24 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněna ve vakuu a zbytek

5 m 1 tep lot.«' bezvodého methanolu místnosti- Reakční hodiny v uzavřené zkumavce vakuu, a nasycen plynným směs by 1 a ohřívána

Rozpouštědlo bylo byl vnosen do amoniakem při při 80 °C po 4 odstraněno ve promy ta ethy1acetátem Vodná vrstva byla extrahován 3x 10¾ organ i cké extrakty rozpouštěd1o byl o reakční směs byla zředěna 3N HC1 a k odstranění nezreagovaného ní tri luza lka 1izována methanolem v nad síranem hořečnatým ve vakuu

50% NaOH, produkt byl methy1ench1or idu. Spojené byly sušeny ods traněno

5-brom-2-inethoxy-benzamid inu jako sklovité pevné za vzniku látky.

Příklad ITI

Do roztoku 1,1,1,3,3,3-hexamethylsi 1izanu (20 g) v suchém etheru (150 ml) bylo přidáno 2,4M n-buty 111 t-h i um v hexanu (5 ml). Po 10 minutách při teplotě místnosti byl přidán v jedné dávce 2,3-dimethoxybenzonitri 1 (16,3 g) a směs byla udržována při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs byla nalita do nadbytku 3N HC1 . Vodná vrstva byla oddělena, alkalizována 50¾ NaOH a produkt byl' extrahován 3 krát 10¾ methanolem v methylenchloridu.Spojene organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 2,3-dimethoxy-benzamidinu jako sklovité pevné látky.

Příklad IV

OMe

OH

Směs 5-brom-2-methoxy-benzamidinu (1,5 g), dimeru 1,3-dihydroxyaceton (1,0 g), chloridu amonného (1,3 g) tetrahydrofuranu (3 ml) a koncentrovaného vodného hydroxidu amonného (10 ml) byla zahřívána při 90 °C po 3 hodiny. Reakční směs byla ochlazena v ledu a vysrážený produkt byl spojen a rekrystalizován z methanolu za vzniku 2-(5-brom-2-methoxyf eny1 ) -5 -hydroxyme thy1-im idazo1u j ako žluté pevné látky.

Příklad V

(Sloučenina 1)

Směs 2-(5-brom-2-methoxyfeny1)-5-hydroxymethyl-imidazo1u (500 mg) a tliiony lchloridu (1,5 ml) byla zahřívána při 80 °C po 1 hodinu. Byl přidán ether (15 ml) a získaná pevná látka byla spojena a promyta etherem. Pevný přidán do směsi dimethylam i nu (3 methylenchloridu (30 ml), a směs produkt byl v jedné dávce ml), isopranolu (15 ml) a byla míchána po 20 minut.

Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve 2N HCl a alkalizována promyt 2 krát ethylecetátem 50¾ NaOH a produkt methylenchloridem. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl zpracován ethanolickým HCl/etherem za vzniku

Vodná vrstva byla byl extrahován

2- ( 5-brom-2-me thoxy feny 1 ).-4(5 ) - [ (Ν, N-d i methy 1 ) -am i nomethy 11 imidazol díhydrochloridu (Sloučenina 1). b.t. 242-243 °C.

Příklad VT

Následující sloučeniny byly připraveny v podstatě postupy popsaným i v př í k1adech I-V (a J 2-feny1-4(5)-[(Ν,N-dimethy1) ami nomethy 1 1 imidazol dihydrochlorid CSloučen i na 2). b.t. 239-260 °C.

C b) 2-feny1-4(5)-(piperidi nomethy1J-imidazol d i hydrochlorid (Sloučenina 3), b.t. 245-247 °C.

(c) 2-fenyl-4(5)-1(N-methy1-N-benzy1 Jaminomethy11 -imidazol d i hydrocli 1 or i d (Sloučenina 4), b.t. 239-240 °C.

Cd)

2- ( 2-methoxyfeny1)-4(5)-1( Ν,N-d imethy1 Jam i nomethy1)3—imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 5) tající při °C.

( e J 2-(3-methoxyf eny1J-4(5 J-[(N-methy1-N-benzy1 Jam i nomethy11jmidazol dihydrochlorid (Sloučenina 6), b.t. 115-1.17 °C.

( í J 2-(2,3-d i methoxyfeny 1 ) -4(5)-[(Ν,N-d imethy1 Jam i nomethy11 imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 7J, b.t. 220-221 °C.

(g)

2-(2,3-dimethoxyfeny1J-4C5J-Í(N-methy1-N-benzy1 Jam inomethy1]imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 8), b.t. 200-202 °C.

Ch J i m i dazo1

Ci ) imidazol

2- ( 3-methoxyfeny1)-4(5)-l(N,N-d iethyl Jami nomethy11 dihydrochlorid (Sloučenina 9), b.t. 213-214 °C.

2-(3-f1uorfenyl)-4(5)-[(N,N-dimethylJam inomethy11 dihydrochlorid (Sloučenina 10), b.t. 211-214 °C(j) 2-(2-fluorfeny1J-4C5J-1(N-methy1-N-benzy1 Jaminomethy11 imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 11), b.t.241-244 °C.

( k ) 2-< 3-methy 1 f eny 1 )-4(5)-1 (N,N-di methy 1 )am i nomethy 11imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 12), b.t. 231-234 °C.

(l) 2-(2-f1uorfeny1)-4(5)-1(N,N-d imethy1)ami nomethy1]imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 13), b.t. 246-247 °C.

(m) 2-(4-fluorfenyl)-4(5)-[(N-methy1-N-benzy1)aminomethyl]imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 14), b.t.237-239 °C.

(n) 2-(2-methoxyfeny1)-4(5)-[(N-methy1-N-benzy1)am i nomethy1]imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 15), b.t. 239-241 °C.

(o) 2-(5-brom-2,3-d imethoxyfenyl)-4(5)-[(N,N-d imethy1) aminomethy1]-imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 16), b.t. 194-194 °C.

2-(5-brom-2-methoxyfenyl)-4(5)-[(N-methy1-N-benzy1)ami nomethy1I imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 17), b.t. 242-243 °C.

cq)

2-(5-brom-2,3-d imethoxyfeny1)-4(5)-1(N-methyl-N-benzy1)ami nomethyI I imidazol dihydroch1orid (Sloučenina 18)

Příklad VII

(Sloučenina 19)

Směs 2-feny1-5-hydroxymethy1imidazo1u (350 mg) a thionylchloridu (1 ml) byla zahřívána při 80 °C po 1 hodinu. Nadbytek thionylchloridu byl odebrán ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml methylenchloridu. Tento roztok byl přidán do směsi triethylaminu (1 ml) a 1-(2-methoxyfeny1)-piperazinu (410 mg) v methylenchloridu (20 ml) a směs byla míchána 20 minut. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve 2N HCl a promyt 2 krát ethylacetátem. Vodná vrstva byla alkalizována 50% NaOH a produkt byl extrahován methylenchloridem. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl krystalizován z ethylacetátu za vzniku 2-feny1-4(5)-1(4(2-methoxyfeny 1)-piperazi n-1-y1)-methy1]-im i dazo1 (S1oučeni na 19), b.t. 105-107 °C.

Příklad VIII

Následující příklady byly v podstatě připraveny postupem popsaným v příkladu VII:

(a)

2-(4-f1uorfeny1)-4(5)-1 (4-(2-methoxyfeny1)-pi peraz i n-1-y1) -methy1J-imidazo1 (Sloučenina 20), b.t. 95-97 °C.

(b)

2-(2,3-dimethoxyfeny1)-4,(5)-[(4-(2-methoxyfenyl)-piperazin -1-yl)-methyl]-imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 21), b.t. 217-218 °C.

(c) 2-(3-chlorfenyl)-4(5)-1(4-(2-methoxyfeny1)-piperazin-1y1)-methy1]-imidazo1 dihydrochlorid (Sloučenina 22), b-t. 198-199 °C.

(d) 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyrimidinyI)-piperazi η-1-y1)-methyl]imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 23), b.t.246-248 °C.

(e) 2-fenyl-4(5)-1(4-(2-pyridy1)-piperazi η-1-y1)-methyl 1 imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 24), b.t. 176-177 °C.

(f) 2-feny1-4(5)-1(4-benzy1-pi perid i n-1-y1-]-imidazol dihydrochlorid /Sloučenina 25), b.t. 234-236 °C.

(g) 2-feny1-4(5)-[(4-feny1-pi per i diη-1-y1)-methyl]-imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 26), b.t. 238-240 °C.

(h)

2-feny1-4(5)-[(1,2,3,4-tetrahydroi sochinoI i n)-2-y1-methyl]-im i dazo 1 dihydrochlorid (Sloučenina 27).

Přiklad IX

Následující sloučeniny byly připraveny v podstatě postupy popsanými v příkladech I-VII^: (a)

2-(2,3-dimethoxyfenyI)-4(5)-1(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin)2-y1-methy1]-imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 28), b.t. 205-207 °C.

(b) 2-(4-methoxyfeny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzyl)aminomethy11 imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 29), (c)

2-(3,4-d imethoxyfeny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzy1)am inomethy1]imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 30) (d) 2-(3-met.hoxyf eny 1 )-4(5)-1 (N-inethyl )aminomethy 11 - imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 31) (e) 2-(5-ch1or-2-methoxyfeny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzy1) aminomethyl ] -Imidazol (Sloučenina 32), b.t. 88-89 °C.

(f) 2-(5-chlor-2-meflioxyfenyl )-4(5)-1 (N, N-dimethyl ) am i nomethy 1 ]-imldazol dihydrochlorid (Sloučenina 33), b.t. 231-233 °C.

(g ) 2 - ( 5-ch 1 oř-2-methoxyf eny 1 )-4(5)-1 ( N-metliy 1 )am i nomethy 11

-imidazol dihydroch1orid (Sloučenina 34), b.t. 225-227 °C.

(h) 2-(5-chIor-2-methoxyfeny1)-4(5)-1(N-benzyl)aminomethy11 -imidazol dihydroclilorid (Sloučenina 35), b.t.

184-186 °C.

(i) 2-(5-chlor-2-benzy1oxyf eny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzy1) aminomethy1 1-imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 36), b.t.

118-123 °C.

(j)

2-(2-benzyloxyf eny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzy1)am i nomethy1 ] imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 37), b.t. 199-200 °C..

( 1 ) 2-(3-ethy1 feny1)-4(5)-1(Ν-methyi-N-benzy1)am i nomethy11

-imidazo] dihydrochlorid (Sloučenina 38), b.t. 234-235 °C.

(m)

- ( 5-ch lor-2-me thoxy feny 1 )-4(5)-1 (N-methy l — N — ( -4 - c h lor benzyl ) aminomethyl]-Imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 39), b.t. 186-188 °C.

(n) 2-(5-ch1or-2-hydroxyfenyl)-4(5)-1(N-methy1-N-benzy 1 ) aminomethy1]-imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 40), b.t. 227-228 °C.

(o) 2-(5-brom-2-benzyloxyfeny1)-4(5)-1(N-methyl-N-benzyl) aminomethy11-imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 41).

(p) 2-(5-et,hyl-2-met.hoxyf eny 1 )-4(5)-1 (N-methyl-N-benzyl ) amonomethy11-imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 42), b.t. 114-115 °C.

(q) 2-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-4(5)-[(4-(2-methoxyfeny1)

-piperazin-l-yl)-methy1]-imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 43) tání při 138-143 °C.

Cr) 2-C5-chlor-2-methoxyfenyl)-4(5)-1 (4-feny1-pi peridin-1-yl) -methy 1 ]-imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 44), b.t.. 138143 °C.

(s) 2-C2,3-dimethoxyfeny1)-4(5)-1 (4-(2-methoxyfeny1)piperidin-1 -yl) -methy1]-imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 45) .

(t) 2-feny1-4(5)- 1(4-(2-pyridy1)-piperidin-1-y1)-methy11 imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 46).

(u) 2-feny1-4(5)- 1(4-feny1-piperazi η-1-y1)-methy11

- imidazol dihydrochlorid (Sloučenina 47).

Příklad X

Vazebná aktivita receptoru (Ki , nM)

Receptor dopaminu

Sloučenina č. D2 D3 D4

47 23 24	239 1033 1029	169 8200 123	5 2,7 0,85
	Příklad XI

Shrnutí

Účinky 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyrimidy1)-piperazin-l-yl)methyl]imidazol dihydrochloridu (Sloučenina 23) a klozapinu byly vyhodnoceny v následujících modelech učení a paměti stanovení zkoušky pasivního zabránění kroku dolů a zkouška modifikovaného Morrisova vodního labyrintu. Oddělené skupiny samců krys Sprague Davley byly předem před touto zkouškou ošetřeny bud se sloučeninou 23 nebo klozapinem. Kontrolní sloučenina, klozapin, vytvořila získání deficitu v úloze pasivního zabránění ve dvou nejvyšších testovaných dávkách ¢1,0, 2,0 mg/kg), ale nevykazovala výrazné deficity v intenci. Klozapin nevykazoval v úloze vodního labyrintu v testovaných dávkách žádné deficity. Ve zkoušce pasivního zabránění kroku dolů zvířata, která přijala dávku 0,25 mg/kg sloučeniny 23, vykazovala výrazné zlepšení paměti ve srovnání se skupinou s vehikulem. Obdobně v modifikovaném Morissově vodním labyrintu vykazovala zvířata, která přijala 0,03, 0,25 a 1,0 mg/kg dávky sloučeniny 23, výrazné zlepšení v retenční úloze ve srovnání se skupinou s vehikulem. Tyto údaje dokazují, že sloučeniny 23 nezhoršují učení, ale zlepšují učení u zvířat.

Pos tup

Pokusní samci krys Sprague Davley ÍSASCO St.Leuis),vážící mezi 2000-3000 gramy byli chováni ve skupinách po třech ve viváriu s řízenou teplotou a vlhkostí s 12 hodinovým cyklem světle/tma. Zvířata měla podle libosti nadbytek potravy a vody.

Sloučenina 23 byla'rozpuštěna v 50¾ polyethylenglykolu ÍPEG) a podávána v dávkovém rozmezí 0,03-1,0 mg/kg. Klozapin byl rozpuštěn v 50¾ PEG a podáván v dávkovém rozmezí od 0,25 do 2 mg/kg. Oba léky byly podávány intravenózně 5 minut před testováním obou úloh na učení.

Zařízení

Pasivní zabránění kroku .dolů:

Plošina pro pasivní zabránění kroku dolů 4 cm x 7 cm byla umístěna do středu elektrizovaného šedavého patra, které bylo opatřeno velkým (45 x 45 x 50) bílým průsvitným uzávěrem z plexiskla s uzavírátelným víčkem. Tyče držadla byly umístěny ve vzdálenosti 1,5 cm a byly připojeny drátem na FIRS-LVE rázový generátor/skramb 1 er, který byl nastaven na přívod 2 mft 6 sekundových šoků. Čtyři boxy pasivního zabránění byly automaticky řízeny zakázkovým softwarem (Labview) a komerčními moduly mezifází (National Instruments) napojenými na počítač. Časování a napájení rázu stejně jako láteříce udělat krok dolů a počet. pokusů provedených ke splnění kriteria během festu byly pod kontrolou počítače. Všechny testy byly prováděny při 62 db bílého šumu.

Modi f i kovaný Horri sův vodní___1 abyr int:

Zařízení vodního labyrintu sestávalo z kruhové nádrže (120 cm v průměru a výška 58 cm) s černým vnitřkem. Nádrž byla obklopena vnějšími zrakovými vjemy, které sestávaly z černé a bílé kontrolní zdi, černé a bílé proužkované zdi a modrého panelu. Nádrž byla naplněna vodou (18-20 °C) do výšky 52 cm, a byla rozdělena na čtyři čtvrtiny (Sever, Jih, Východ, Západ). Černá kruhová plošina z plexiskla (s černými gumovými špičkami) byla umístěna do severního kvadrantu přibližně 1 cm pod hladinu vody. Ponořená plošina byla ve výšce 51 cm a měla průměr 9 cm. Zkoušky a testování byly vedeny za přítomnosti zdroje bílého šumu 62 db a za podmínek tlumeného světla.

Postup:

1. Pasivní bránění:

Cvičení získání schopnosti: Po předchozím ošetření klozapínem sloučeninou 23 nebo kontrolní látkou (vehikulum) bylo zvíře umístěno na plošinu s automaticky startovaným časovým spínačem. Když zvíře stouplo ven z plošiny, dostalo do chodidla automaticky šok.Po každém následujícím šoku bylo zvíře odebráno z boxu a vloženo do své klece na jednom inutový interval mezi pokusy, a potom bylo navráceno na plošinu. Zkouška byla ukončena, když zvíře zůstalo na plošině 120 sekund. Okamžitě po testování bylo zvíře vráceno do své klece ve viváriu.

Testován i retence: Testování bylo prováděno přibližně 24 hodiny po cvičení. Zvíře bez léků bylo vloženo na plošinu v boxu, ve kterém bylo zkoušeno, a pro jednu zkoušku byla zaznamenávána snaha učinit krok dolů na patro bez šoků Zvíře bylo ponecháno maximálně 120 sekund testoval, krok dolů.

2- Modifikovaný Morissův vodní labyrint.

I 'v i čen i_získání schopnosti: Zkouška nabytí v této testovací úloze sestávala bud ze čtyř nebo šesti zkušebních testů.

Ctyřzkouškový postup stanoví zvýšení účinku léčiva na poznávací schopnosti, zatímco šestizkouškový postup stanoví léčivo, které způsobuje deficity učení v t.éfo zkušební úloze. Sloučenina 23 byla testována ve vodním labyrintu použitím čfyřzkouškového postupu a klozapin použitím šestizkouškového testovacího postupu. Každé zvíře bylo umístěno na plošinu v nádrži na 20 zkoušek rozdělených mezi sebou 2minutovými intervaly. Výchozí postaveni bylo pseudo-náhodně proměnné, ale bylo ve stejném pořadí pro každé zvíře. Během ITI ( intervalu mezi zkouškami) bylo zvíře vysušeno a umístěno poblíž tepelného zdroje (teplá lampa).

V každé zkoušce byla měřena snaha dosáhnout na ponořenou plošinu a zvířatům bylo umožněno zůstat na plošině, pokud jí dosáhly, 10 sekund. Jelikož byla plošina ponořena právě pod povrchem hladiny vody, zvířata musela použít vnější zrakové vjemy v okolí nádrže? (vzdálené vjemy) k lokalizaci plošiny.

f.' v i c e n i r e t e n c e; Následující den byla u každého zvířete individuálně· test.ovánči jedna zkouška retence

Všechna zvířata byla umístěna na výchozí pozici 'JIH a byla zaznamenávána 1 atence najít ponořenou plošinu.

Výsledky

Pas i vn í bráněn í Mezi skupinou s vehikulem a skupinou ošetřenou sloučeninou 23 nebyly nalezeny výrazné rozdíly získání schopnosti. Zvířata, která dostala 0,25 mg/kg dávky sloučeniny 23 zůstávala na plošině výrazně delší dobu při opakovaných testech, než zvířata s vehikulem. Zvířata, která dostala 1,0 mg/kg a 2,0 mg/kg dávky klozapinu vykazovala výrazný deficit v získání schopnosti ve srovnání se skupinou s vehikulem. V retenci nebyly výrazné rozdíly mezi zvířaty ošetřenými klozapinem a skupinou s vehikulem.

Vodu í 1 abyrint

Rozdíl mezi první zkouškou a opakovaným testem (latence lokalizovat plošinu následující den) ukázal výrazné zlepšení retence vzhledem ke sledování při 0,03 mg/kg, 0,25 mg/kg a 1,0 mg/kg dávkování sloučeniny 23. Avšak rozdíly mezi výsledky zloušky 1 a opakované zkoušky u zvířat pro přijímaný klozapin nevykazovaly výrazné rozdíly.

Tyt.o výsledky naznačují, že sloučenina 23 zlepšuje paměť, zvířat. Tyto výsledky dále ukazují, že sloučenina 23 rovněž zlepšuje učení se zvířat. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro zlepšování poznávací schopnosti savců a mohou být použity při metodách pro zlepšení poznávání, konkrétně učení a paměti, u savců.

Vynález a způsob a postup přípravy a jeho použití jsou nyní popsány v tak úplných, jasných, stručných a přesných termínech, že je možné pro odborníka v oblasti techniky, kterému to přísluší, vytvořit a použít to samé. Musí být zřejmé, že předchozí popsaná výhodná provedení předloženého vynálezu a úpravy lze provádět bqz odchýlení se z rozsahu ochrany předloženého vynálezu, jak je uveden v patentových nárocích.

K zvláštnímu považ o vři n é h o zdůraznění a vymezení nárokovaného předměte za vynález zakončují tento popis následující patentové nároky.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Sloučenina vzorce

M

Y

Ra r₄

I

N a její farmaceuticky přijatelné netoxické soli, kde Ri a T jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu s i až 6 atomy uhlíku, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

11 je kde R2 je vodík nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Ri a R2 společně znamenají -(CHzjm . kde ni je 1,2 nebo 3;

X a Z jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až G uhlíků atomu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo SO2R6, kde Re je přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

Y je vodík, halogen, aminoskupina, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu , který má 1 až 6 atomů uhlíku

K3 je vodík, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R3 a Ftg společně znamená -(CH2)n2- , kde 112 je 3 nebo 4; a

Rg a R5 jsou stejně nebo různé a znamenají vodík, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylaikyí nebo pyridylalky1, kde každý alkyl je přímý nebo větvený řetězec alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku: nebo

F\*2 a Rs společně znamenají -(CH2)n3~ , kde n3 je 2 nebo 3; nebo

NR4R5 znamená
2-(1,2,3,4-tetrahydroisoch i noliny1) , nebo 2-(1,2,3,4-tetrahydroj so-chinoliny1) mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku: nebo r <^cH₂)_nx -N ) kde

V je N nebo CH; a

Ry je vodík, fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, vodík, fenyl , pyridyl nebo pyrimidinyl, z nichž každý může být mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomy uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

W-R-7 je kyslík nebo síra; a n je 1,2 nebo 3.

2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kde Ri je vodík, halogen řetězec nižšího hydroxyskupinu, přímý nebo větvený alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

M je r₂ kde R2 je vodík nebo přímý alkylu, který má 1 až společně znamenají -CC nebo větvený řetězec nižšího 6 atomů uhlíku, nebo Ri a R2 2)ni , kde n je 1,2 nebo 3;

X je vodík, halogen, hydroxyskupina, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 uhlíků atomu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo SO2R6, kde Ró je přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

Ra je vodík, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R3 a Ru společně znamená ~(CH2>n2^_ . kde 02 je 3 nebo 4; a

Ru a Rs jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, feny laiky1 nebo pyridylaIky1, kde každý alkyl je přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

R2 a Rs spoléčně znamenají -(CH2)n3~ , kde n3 je 2 nebo 3; nebo

NRuRs znamená

2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny1), nebo

2-(1,2,3,4-tetrahydroiso-chi noli ny1) mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až G atomů uhlíku; nebo

N

VV 'R7 kde

V

R7 je N nebo CH; a je vodík, fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, vodík, fenyl , pyridyl nebo pyrimidinyl, z nichž být mono nebo disubstituovaný hydroxyskupinou, přímým nebo nižšího alkylu, který má 1 nebo přímým nebo větveným alkoxylu, který má 1 až 6 každý může ha 1ogenem, větveným řetězcem až G a tomů 11 h 1 í ku , řetězcem .nižšího atomů uhlíku; nebo

V-Ry je kyslík nebo síra; a n je 1,2 nebo 3.
3. Sloučenina podle nároku 1, kterou jco

Γη kde Ri je vodík, halogen, hydroxyskupina, primy nebo větvený řetězec nižšího alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

M je r₂ (

kde Ra je vodík nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Ri a R2 společně znamenají -<CH2)ni, kde ni je 1,2 nebo 3;

R3 je vodík, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R3 a R«4 společně znamená -CCH2)n2- , kde 112 je 3 nebo 4; nebo

R<i a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, arylový přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R2 a Rs společně znamenají -(CH2>n3kde n3 je 2 nebo 3; nebo

NE4R5 znamená

2-(1,2,3,4-tetrahydroisochino 1iny1), nebo 2-(1,2,3,4-tet.rahydroiso-chinol i ny 1 ) mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo r (ch₂)„x N J kde

V je N ih i 10 CH; a

R7 je vodík, fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, vodík, fenyl , pyridyl nebo pyrimidinyl mono nebo dlsubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

V-Ry n

je kyslík nebo síra; a je 1,2 nebo 3.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je;

kde Μ

R₂ *2 kde R2 je vodík nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Ri a Rz společně znamenají -CCH2)ni, kde ni je 1,2 nebo 3;

X je vodík, halogen,hydroxyskupina, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 uhlíků atomu, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo SOzRg, kde Ró je přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

R3 je vodík, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R3 a Ra společně znamená -CCH2)n2- , kde n2 je 3 nebo 4; nebo

Ra a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, přímý nebo větvený řetězec nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkyl nebo pyridylalky1, kde každý alkyl je přímý nebo větvený řetězec nižšího uhlíku, nebo alkylu, který ma až 6 atomů

R2 a Rs společně znamenají

-CCH2)n3- , kde n3 je 2 nebo 3; nebo

NRzjfe znamená

2-(1,2,3,4-tetrahydroisoch i nolinyl), nebo 2-(1,2,3,4-tetrahydroiso-chi noliny1) mono nebo disubsti t-uovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

Γ (^CH2)n\ -N J kde

V ie N nebo CH; a

Ry je vodík, fenyl, pyridyl nebo pyrimldinyl, vodík, fenyl , pyridyl nebo pyrimldinyl, mono nebo disubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímým nebo větveným řetězcem nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

V-Ry n

je kyslík nebo síra; a je 1,2 nebo 3.
5. Sloučenina podle nároku 2, kde
6- Sloučenina podle nároku 5, kde
7. Sloučeni na podle nároku 3, N-methyl, N-benzylRi a X jsou methoxyskupina.

NR^Rs znamená N,N-dimethy1.

kde Ri je fluor a NR4R5 je

0. Sloučenina podle nápoku 4, kde X je methyl a NR4R5 je Ν,N-dimethy1.
9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(5-brom-2-methoxyf eny 1 )-4(5 )-t CN , N-dimethy 1 ) aminomethyl 1 imi dazo 1 d i hydrocli 1 or i d .
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-f eny1-4(5)-1CN,N-dimethy1)aminomethy1]- imidazol dihydrochlorid.
11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-feny1-4(5) - ( pí per id i nomethy1 ) -imidazo1 d i hydrochlorid.
12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-f eny1-4(5)-1C N-methy1-N-benzy1)aminomethy11 -imidazol dihydrochlorid .
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(2-methoxyfeny 1 )-4(5)-1 (N, N-dimethyl )aminomethyl )1 -imidazol dihydrochlorid .
14. Sloučenina podle nároku 1. kterou je

2-(3-methoxyfeny 1)-4(5)- i(N-methy1-N-benzy1)aminomethy11 imidazol dihydrochlorid .
15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(2,3-d imethoxyfeny 1 )-4(5)-t(N,N-dimethy1)am inomethy11imidazol dihydrochlorid .

1G. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2 - (2,3-d imethoxyfeny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzy1)am i nomethy11i m i dazo1 d i hyd roc h1or i d.
17. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(3-methoxyfeny1)-4(5)-1(N,N-d i ethyl)aminomethy11 -imidazol dihydrochlorid.
18. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-C3-fluorfenyl)-4(5)-1(N,N-dimethyl)aminomethyll - imidazol d i hydroch1or i d .
19. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(2-f1uorfeny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzyl)aminonethy11 imidazol dihydrochlorid .
20. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(3-methylfeny1) -4(5 ) - Γ(N,N-dimethyl)aminomethy11 - Imidazol d i hydroch1or i d.
21. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(2-f1uorfeny1)-4(5)-[(N,N-dimethyl)aminomethy 11 - imidazol d i hydroch1or1d.
22. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2 - (4-fluorfeny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzyl)am inomethy11i m i dazo 1 d i iiy dr oc h 1 or i d .
23. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(2-methoxyfeny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzy1)aminomethy11 imi dazol di hydrochlorid.
24. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2- ( 5-brom-2,3-d imethoxyf eny1)-4(5)-1(N,N-d imethyl)ami nomethy111 m1dazo1 d i hydroch1or1d.
25. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(5-brom-2-methoxyfeny1)-4(5)-1 (N-methy 1-N-benzyl )aminomet.hy 11 imidazol dihydrochlorid .
26. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2 - (5-brom-2,3-d i methoxy fenyl )-4(5)-1 (N-methy 1 - N-benzy 1) ami nomethy 11 imidazol dihydrochlorid.
27. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-f eny 1 -4(5 ) -1(4- (2-mettioxyf eny 1) -p iperaz 1 n- 1-yl ) -methyl 1 - Imi dazo 1
28- Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(4-f1uorfenyl)-4(5)-1(4-(2-methoxyfeny1)-piperazin-l-yl ) -methyl]-imidazol.
29. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(2,3-dimethoxyfenyl)-4(5)-1(4-(2-methoxyfeny1)-pi perazi n

-1-y1)-methy1]-im idazo1 d i hydrochlorid.
30- Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(3-chlorfenyl)-4(5)-1(4-(2-methoxyfeny1)-piperazin-1y1)-methy1]-im idazol dihydrochlorid.
31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-feny1-4(5)-1(4-(2-pyrimidiny1)-piperaziη-1-y1)-methyl]im i dazol dihydrochlorid.
32. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-fenyl-4(5)-t (4-(2-pyridy 1 )-piperazin-l-y 1 )-met.hyl 1 imidazol dihydroch1orid .
33. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-feny1-4(5)-1(4-benzy1-p i per idin-l-yl-]-im idazo1 d i hydroch1ori d
34. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-fenyl-4(5)-t(4-feny1-piperidin-l-y1)-methy1]-imidazol dihydrochlorid.
35. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-feny1-4(5)-1(1,2,3,4-tetrahydroísochinolin)-2-yl-methy11 -imidazo1 dihydrochlorid.
36. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(2,3-dimethoxyfeny1)-4(5)-1(1,2,3,4-tetrahydroisoch inolin)2-yl-methyl1 -imidazol dihydrochlorid.
37. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(4-nethoxyfeny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzy1)aminomethyl]imidazol dihydrochlorid .
38. Sloučen i Učí podle nároku 1, kterou je

2-(3,4-dimethoxyfeny 1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzy1)am inomethy111 m i dazo1 d i hydroch1oř i d.
39. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2- (3-methoxyf eny1)-4(5)-1(N-methy1)am i nomethy11 - im idazo1 dihydrochlorid.
40. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(5-chlor-2-methoxyfeny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzy1)aminomethy11 -im i dazo1.
41. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-(5-chlor-2-metln ixy f < -4(5)-1(N,N-d imethy1)am i nomethy11-imidazol d i hydroch1or id
42. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2 - (5-ch1or-2-methoxyf eny 1 ) -4(5 ) -1 (N-methy 1 )am í nomethy 1 ] - im idaz< > I di hyd roc h1or id .
43. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-4(5)-1(N-benzyl)aminomethy11-imidazol dihydrochlorid.
44. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(5-chlor-2-benzyloxyfeny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzy1) am i nomethy11 -imidazol dihydrochlorid.
45. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(2-benzyloxyfeny1)-4(5)-1(N-methy1-N-benzy1)aminomethy11 imidazol dihydrochlorid.
46. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(3-ethylfeny1)-4(5)-[(N-methy1-N-benzy1)aminomethy11 -im idazo1 d i hydroc h1or i d
47. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(5-ch1or-2-methoxyfeny1)-4(5)-[(N-methy1 -N- (-4-chlorbenzy1) am i nomethy11 - i m i dazo1 d i hydroeh1or i d
48. Sloučenina podle nároku 1, kterou je?

2 - ( 5-ch 1 or-2-hydroxy feny 1 ) -4(5 ) - [ (N-methy 1 - N-benzy 1 )aia i nomethy 11 -imi dazol d ihydroeh1or i d.
49. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-(5-broiu2-benzyloxyfeny1)-4(5) - [(N-methy1-N-benzy1)am i nomethy 11 - imi dazo i d 1 li y d roc h 1 o r i d .
50. Sloučenina podle nároku 1, kterou je?

2-(5-ethy1-2-methoxyfeny1)-4(5)-[(N-methy1-N-benzy 1 ) amonomethy1]- imidazo1 d i hydroeh1orid.
51. Sloučenina podle nároku 1, kterou je?

2-(5-chlor-2-methoxyfeny1)-4(5)-i(4-(2-methoxyfeny 1 )

-pi perazi n-1-yl)-methy11-Imidazol dihydrochlorid.
52. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-(5-chlor-2-methoxyfeny1)-4(5)-[(4-feny1-piperidin-l-y 1 )

-methy11 -im i dazo1 d i hydrochlorid.
53. Sloučenina podle nároku 1, kde

Ri,X,Y,Z a T jsou vodík;

M je r₂ i

kde k’2 je vodík R3 jev od í k;

NR4R5 znameiiří kde V je N nebo CH;

R? je fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl; a n je 2.
54. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-(2,3-dimethoxyfeny1) -4(5)-1 (4 - (2-methoxyf eny 1 )-piperidi n-1 -y 1 ) -methy 1 ] - imidazol di hydrocli 1 orid .
55. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-feny1-4(5)-1(4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)-methyl 1 -imidazol d i hydroch1or i d.
56. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

2-feny1-4(5)-1(4-f enyI-piperazi n-1-y1)-methy11 - im i dazol d i hyd roch1or i d.
57. Sloučenina vzorce^: kde Ri a T nezávisle znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu, nižší alkyl, nebo nižší alkoxyskupinu;

Χ,Υ,Ζ nezávisle znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, nebo -SCteRb, kde Re ή nižší alkyl; a E je CH nebo dusík.
58. Sloučenina vzorce -

kde Ri a T nezávisle znamenají vodík, halogen, hydroxyskupinu, nižší alkyl , nebo nižší alkoxyskupinu; X,Y,a Z nezávisle znamenají vodík, halogen, hydrexyskupi nu,

nižší alkyl, nižší alkoxy1 skupinu, nebo -SG2R6 , kde Ró je nižší alkyl;

n je 0 nebo 1; a

A a Q jsou stejné nebo různé a znamenají CH nebo dusík.
59. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde

R znamená vodík nebo halogen:

Ri znamená vodík, halogen, nebo přímý nebo větvený řetěze» nižšího alkoxylu, který má 1 až atomů uhlíku;

K’2 znamená vodík nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

Z je dusík nebo CH;

X je dusík nebo CH;

Y je dusík nebo CRg , kde Rg znamená vodík nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uh1íku.
60. Sloučenina podle nároku 59, kterou je= kde X je dusík nebo CH-.

Ri znamená vodík, halogen, nebo přímý nebo větvený řetězec nižšího alkoxylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku.