NO971423L - Bestemte aminometyl-fenylimidazol-derivater; en ny klasse spesifikke dopaminreseptor-undertype-ligander - Google Patents

Bestemte aminometyl-fenylimidazol-derivater; en ny klasse spesifikke dopaminreseptor-undertype-ligander

Info

Publication number
NO971423L
NO971423L NO971423A NO971423A NO971423L NO 971423 L NO971423 L NO 971423L NO 971423 A NO971423 A NO 971423A NO 971423 A NO971423 A NO 971423A NO 971423 L NO971423 L NO 971423L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
straight
chain
carbon atoms
branched lower
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO971423A
Other languages
English (en)
Other versions
NO971423D0 (no
Inventor
Andrew Thurkauf
Alan Hutchison
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/313,435 external-priority patent/US5633376A/en
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of NO971423D0 publication Critical patent/NO971423D0/no
Publication of NO971423L publication Critical patent/NO971423L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

VISSE AMIN0METYL-FENYLIMIDAZ0L-DER1VATER, EN NY KLASSE SPESIFIKKE DOPAMINRESEPTOR-UNDERTYPE-LIGANDER.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Denne søknaden er en «continuation-in-part» av USSN 08/081,317, innlevert 8. november 1993, som er en «continuation-in-part» av USSN 07/635,256, innlevert 28. desember 1990, nå US-PS 5.159.083.
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Denne oppfinnelsen vedrører visse aminometyl-fenylimidazol-derivatersom selektivt binder seg til hjerne-dopamin-reseptor-undertyper. Denne oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som omfatter slike forbindelser. Den ved-rører videre anvendelsen av slike forbindelser ved behandling av affektive forstyrrelser, så som schizofreni og depresjon, så vel som visse bevegelsesforstyrrelser, så som Parkinsonisme. Videre kan forbindelser i henhold til denne oppfinnelse være nyttige ved behandling av ekstrapyramidale bivirkninger forbundet med anvendelsen av konvensjonelle neuroleptiske midler. Interaksjonen mellom aminometyl-fenylimidazol-derivater i henhold til oppfinnelsen og dopaminreseptor-undertyper er beskrevet. Denne interaksjonen resulterer i den farmakologiske aktiviteten til disse forbindelsene.
BESKRIVELSE AV BESLEKTET TEKNIKK
Schizofreni eller psykose er en betegnelse benyttet til å beskrive en gruppe sykdommer av ukjent opprinnelse, som rammer omtrent 2,5 millioner mennesker i USA. Disse forstyrrelsene i hjernen erkarakterisert vedmange forskjellige symptomer, som klassifiseres som positive symptomer (forstyrret tankegang, hallusinasjoner og vrangforestillinger), og negative symptomer (sosial tilbaketrekning og manglende respons). Disse forstyrrelsene manifesterer seg i puberteten eller tidlig voksen alder og vedvarer i mange år. Forstyrrelsene har en tendens til å bli mer alvorlige i løpet av pasientens livstid, og kan resultere i forlenget institu-sjonalisering. I USA idag lider omtrent 40% av alle hospitaliserte psykiatriske pasienter av schizofreni.
I løpet av 1950-årene viste leger at de med hell kunne behandle psykotiske pasienter med medikamenter kalt neuroleptika. Denne klassifisering av antipsykotisk medisin var for det meste basert på disse medikamentenes aktiverende (neuroleptiske) egenskaper på nervesystemet. Siden ble det vist at neuroleptiske midler øker konsentrasjonen av dopamin-metabolitter i hjernen, noe som antyder endret neuronaktivering av dopaminsystemet. Ytterligere tegn indikerte at dopamin kunne øke aktiviteten til adenylatcyklase i corpus striatum, en effekt som ble reversert av neuroleptiske midler. Således indikerte stadig flere tegn fra disse og senere eksperimenter sterkt at neurotransmitter-dopaminet var involvert i schizofreni.
En av hovedvirkningene til antipsykotisk medisin er blokkering av dopamin-reseptorene i hjernen. Flere dopamin-systemer synes å eksistere i hjernen, og i det minste tre klasser av dopamin-reseptorer synes å mediere virkningene av denne transmitteren. Disse dopamin-reseptorene har forskjellig farmakologisk spesifisitet og ble opprinnelig klassifisert på grunnlag av disse forskjellene i farmakologi hos forskjellige kjemiske serier. Butyrofenoner, som inneholder mange kraftige antipsykotiske medikamenter, var meget svake ved dopamin-reseptoren som aktiverte adenylatcyklase (nå kjent som D1-dopamin-reseptor). I motsetning til dette merket de andre dopamin-reseptorer (kalt D2-reseptorer) i subanomolar-området, og en tredje type D3 i nanomolar-området. Fenotiaziner har nanomolar affinitet til alle tre typene av dopamin-reseptorer. Andre medikamenter er blitt utviklet, med stor spesifisitet for D1-undertype-reseptoren.
Nylig er en ny gruppe medikamenter (så som sulpiride og clozapine) blitt utviklet, med en mindre forekomst av ekstrapyramidale bieffekter enn klassiske neuroleptika. I tillegg er det tegn som tyder på at de kan være mer fordelaktige ved behandling av negative symptomer hos noen pasienter. Siden alle D2-blokkere ikke har en lignende profil, er hypoteser om forskjellene blitt undersøkt. Hovedforskjellene har ligget i de antikolinergiske virkningene av neuroleptika, så vel som muligheten for at dopamin-reseptorene kan være forskjellig i motoriske områder fra dem i de limbiske områder, som antas å mediere de antipsykotiske responsene. Eksistensen av D3 og andre, ennå uoppdagede, dopamin-reseptorer, kan bidra til denne profilen. Noen av de atypiske forbindelsene har lignende aktivitet ved både D2- og D3-reseptorer. Eksemplene i dette patentet føyer seg inn i denne generelle klasse av molekyler.
Ved anvendelse av molekylære biologiske teknikker har det vært mulig å klone cDNA'er som koder for hver av de farmakologisk definerte reseptorene. Det er minst to former for D1-, og to former for D2-dopamin-reseptorer. I tillegg er det minst én form for D3-dopamin-reseptor og minst én form for D4-dopamin-reseptor. Eksempler fra aminometyl-fenylimidazol-seriene i dette patent har forskjellig affinitet til hver reseptor-undertype.
Schizofreni erkarakterisert vedmange forskjellige kognitive funksjonsfeil, og pasientene gjør det mindre bra enn andre grupper på de fleste kognitive oppgaver eller oppgaver som gjelder oppmerksomhet. De positive og negative symp-tomdimensjoner ved schizofreni er også forbundet med distinkte kognitive mangler. Generelt vedrører positive symptomer (forstyrrede tankeprosesser, hallusinasjoner og avgjørelser) svekket auditiv bearbeidelse, innbefattende svekket verbal hukommelse og språkforståelse. Negative symptomer (sosial tilbaketrekning og manglende respons) vedrører mer visuelle/motoriske funksjonsfeil, innbefattende dårligere ytelse når det gjelder oppgaver som går på visuell hukommelse, motorisk hastighet og fingerferdiget («dexterity»).
Der inntreffer forstyrrelsene i puberteten eller tidlig voksen alder og vedvarer i mange år. Interaksjonen mellom frontale og septo-hippocampale hjerne-systemer, og svikt ved informasjonsbearbeidelse og selvbeherskelse, er teoretisk blitt ansett som basis for positive symptomer. Negative symptomer antas å stamme fra abnormaliteter i interaksjonen mellom frontale og striatale systemer. Siden kognitive forstyrrelser er til stede hos de fleste av pasientene med diag-nosen schizofreni, er teorien at for å forstå patogenesen og etiologien ved schizofreni, må vi forstå den grunnleggende funksjonsfeil ved den kognitive forstyrrelsen.
De kognitive forstyrrelsene som man finner ved schizofreni innbefatter, men er ikke begrenset til, forskjellige mangler ved verbal og visuell hukommelse. Det
er forskjellige neurokognitive oppgaver for både dyr og mennesker som er blitt utviklet for å måle svikt ved hukommelsen, såvel som forbedret hukommelse, ved forskjellige behandlinger. Mange av de neurokognitive adferdsoppgavene modu-
leres eller medieres ved neural aktivitet innen det hippocampale hjernesystem nevnt ovenfor.
Medikamentsubstanser som påvirker hippocampus er i stand til å modulere hukommelse hos dyr. Visse hukommelsesparadigmer som anvendes på dyr har konstruksjonsmessig og forutsigende verdi for vurdering av hukommelse hos mennesker. Hos dyr (gnagere) påviser paradigmer, så som «Step-Down Passive Avoidance Task»-måling eller «Spatial Water MazeTask»-måling, pålitelig mangler som produseres av visse medikamenter hos mennesker. F.eks. er vanlig foreskrevne benzodiazepin-angstdempende midler og sedative hypnotika kjent for å gi svekket hukommelse hos mennesker, innbefattende varierende grader av anterograd amnesi (avhengig av det spesielle medikament). Under «Step-down Passive Avoidance»-paradigmet ødelegger disse samme medikamentene hukommelsen til dyr som er blitt gitt medikamentet under perioden med ervervelse eller bearbeidelse av informasjon. Likeledes ødelegger benzodiazepiner informasjonsbearbeidelse og minner ved «Spatial Water Maze Task» hos gnagere. Således kan disse dyremodellene anvendes til å forutsi visse forbindelsers svekkende virkning på hukommelsen hos mennesker. Omvendt kan disse samme dyremodellene forutsi den virkningen som forbindelsene har til å forbedre eller forsterke hukommelsen hos mennesker. Selv om de er færre i antall, gir medikamenter som forbedrer hukommelsen hos mennesker (f.eks. Nootroprice, Beta-carboliner) forbedret hukommelse hos rotter i disse modellene. Derfor er «Spatial Water Maze»- og «Step-Down Passive Avoidance»-paradigmene hos rotter nyttige til å forutsi hukommelses-svekkende og hukommelses-forbedrende effekter av testfor-bindelsen hos mennesker.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelsen tilveiebringer nye forbindelser med formel I, som påvirker dopamih-reseptor-undertypene.
Oppfinnelsen tilveiebringer farmasøytiske preparater som omfatter forbindelser med formel I. Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser som er nyttige til å behandle affektive forstyrrelser, så som schizofreni og depresjon, så vel som visse bevegelsesforstyrrelser, så som Parkinsonisme. Videre kan forbindelser ifølge denne oppfinnelse være nyttige ved behandling av ekstrapyramidale bivirkninger forbundet med anvendelsen av. konvensjonelle neuroleptiske midler. Følgelig er en bred utførelsesform av oppfinnelsen rettet mot en forbindelse med formel I:
og de farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter derav, hvor
R, og T er like eller forskjellige og representerer
hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer,
M er
hvor
R2 er
hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R1og R2 sammen kan representere
-(CH2)n1, hvor n1 er 1,2, eller 3,
X og Z er like eller forskjellige og representerer
hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer eller S02R6, hvor R6er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer,
Yer
hydrogen, halogen, amino, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl
med 1-6 karbonatomer,
R3 er
hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4 sammen kan representere -(CH2)n2-, hvor n2 er
3 eller 4, og
R4 og Rs er like eller forskjellige og representerer
hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller fenylalkyl eller pyridylalkyl, hvor hver alkyl er rettkjedet
eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, eller
R2 og R5sammen kan representere -(CH2)n3-, hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4R5representerer
2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl), eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl), mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor
WerNellerCH,
R7 er
hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl,
hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, idet hver av dem kan være mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
W-R7 er oksygen eller svovel, og
n er 1, 2 eller 3.
Disse forbindelsene er meget selektive, delvise agonister eller antagonister ved hjernedopamin-reseptor-undertyper, eller pro-medikamenter til disse, og er nyttige ved diagnose og behandling av affektive forstyrrelser, så som schizofreni og depresjon, så vel som visse bevegelsesforstyrrelser, så som Parkinsonisme. Videre kan forbindelser i henhold til denne oppfinnelsen være nyttige ved behandling av ekstrapyramidale bivirkninger forbundet med anvendelse av konvensjonelle neuroleptiske midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, så som f.eks. 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 23), 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 24) og 2-fenyl-4(5)-[(4-fenylpiperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 47), er antagonister som binder seg til dopamin-D4-reseptorer i både rotte- og menneske-hippocampus.
Som angitt ovenfor forbindes hippocampus med både schizofreni og generelle hukommelsesprosesser hos mennesker. Hos gnagere gir forbindelse 23 hukommelsesforbedrings-effekter ved både «Step-Down Passive Avoidance»-måling så vel som ved «Spatial Water Maze»-måling. Uten å være bundet til en spesiell teori, er det antatt at D4-reseptorene lokalisert i hippocampus medierer de hukommelsesforbedrende effektene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Derfor, siden (1) forbindelse 23 er aktiv i dyremodeller som forutsier forbedring i kognitivitet og spesifikt forbedring av hukommelse og læring, og (2) forbindelse 23 binder seg til D4-reseptorer i hippocampus, er D4-klassen av dopamin-antagonister, innbefattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen, nyttig for forbedring av hukommelsen hos mennesker.
Således tilveiebringer oppfinnelsen videre fremgangsmåter for forbedring i kognitivitet, og spesifikt læring og hukommelse, hos pattedyr. Disse fremgangs-måtene omfatter å administrere til et pattedyr så som et menneske, en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, så som f.eks. en forbindelse med formel V, VI, VII eller XII, i en mengde som er effektiv til å forbedre kognitivitet.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Fig. 1A-G viser representative aminometyl-fenylimidazoler i henhold til foreliggende oppfinnelse.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
De nye forbindelsene som omfattes av foreliggende oppfinnelse kan beskrives med den generelle formel I:
og de farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter derav, hvor
R, og T er like eller forskjellige og representerer
hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer,
M er
hvor
R2 er
hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R, og R2 sammen kan representere
-(CH2)n1, hvor n1 er 1, 2 eller 3,
X og Z er like eller forskjellige og representerer
hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1- 6 karbonatomer, eller SC^Re, hvor R6er rettkjedet eller forgrenet
lavere alkyl med 1-6 karbonatomer,
Yer
hydrogen, halogen, amino eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl
med 1-6 karbonatomer,
R3 er
hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4sammen kan representere -(CH2)n2, hvor n2 er
3 eller 4, og
R4 og R5er like eller forskjellige og representerer
hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller fenylalkyl eller pyridylalkyl, hvor hver alkyl er rettkjedet
eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, eller
R2 og R5 sammen kan representere -(CH2)n3, hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4R5representerer
2- (1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl), eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor
WerNellerCH, og
R7 er
hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl,
hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyll, idet hver av dem kan være mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rett-
kjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
W-R7er oksygen eller svovel, og
n er 1, 2 eller 3.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre forbindelser med formel II:
hvor
R, er
hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy
med 1-6 karbonatomer,
M er
hvor
R2 er
hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R, og R2 sammen kan representere
-(CH2)n1, hvor n1 er 1, 2 eller 3,
X er
hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller S02R6, hvor R6er rettkjedet eller forgrenet
lavere alkyl med 1-6 karbonatomer,
R3 er
hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4 sammen kan representere -(CH2)n2-, hvor n2 er
3 eller 4, og
R4og R5er
like eller forskjellige og representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, fenylalkyl eller pyridylalkyl, hvor hver alkyl er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med
1- 6 karbonatomer, eller
R2 og R5sammen kan representere -(CH2)n3-, hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4R5representerer
2- (1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor
WerN eller CH, og
R7 er
hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, eller hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, idet hver av dem kan være mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller
rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
W-R7 er oksygen eller svovel, og
n er 1, 2 eller 3.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også forbindelser med formel III:
hvor
R, er
hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer,
M er
hvor
R2 er
hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R: og R2 sammen kan representere
-(CH2)n1, hvor n er 1, 2 eller 3,
R3 er
hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4 sammen kan representere -(CH2)n2-,
hvor n2 er 3 eller 4, eller
R4 og R5er
like eller forskjellige og representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, aryl rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R2 og R5 sammen
kan representere -(CH2)n3-, hvor n3 er 2 eller 3, eller
NR4R5representerer
2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor
W er N eller CH, og
R7 er
hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, eller hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
W-R7 er oksygen eller svovel, og
n er 1, 2 eller 3.
I tillegg omfatter foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel IV:
hvor M er
hvor
R2 er
hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R, og R2 sammen kan representere
-(CH2)n1, hvor n1 er 1, 2 eller 3,
X er
hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller S02R6, hvor R6er rettkjedet eller forgrenet
lavere alkyl med 1-6 karbonatomer,
R3 er
hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4 sammen kN representere -(CH2)n2, hvor n2 er
3 eller 4, og
R4 og R5 er
like eller forskjellige og representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, fenylalkyl eller pyridylalkyl, hvor hver alkyl er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6
karbonatomer, eller
R2 og R5sammen kan representere -(CH,)^-, hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4R5representerer
2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor
WerNellerCH, og
R7 er
hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller
forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
W-R7 er oksygen eller svovel, og
nerl, 2 eller 3.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel V:
hvor:
R, og T uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
X, Y og Z uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, eller -S02R6, hvor R6er lavere alkyl, og E er CH eller nitrogen.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel VI:
hvor:
R, representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og
E er CH eller nitrogen.
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med formel VII:
hvor:
E er CH eller nitrogen.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel VIII:
hvor:
R, og T uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
X, Y og Z uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, eller -S02R6, hvor R6er lavere alkyl,
n er 0 eller 1, og
A og Q er like eller forskjellige og representerer CH eller nitrogen.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel IX:
hvor:
n er 0 eller 1, og
A og Q er like eller forskjellige og representerer CH eller nitrogen.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel X:
hvor:
E er CH eller nitrogen.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel XI:
hvor:
R1tT, X, Y og Z uavhengig representerer hydrogen eller lavere alkyl, og E representerer CH eller nitrogen.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel XII:
hvor:
R^ T, X, Y og Z uavhengig representerer hydrogen eller lavere alkyl, og E representerer CH eller nitrogen.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel XIII:
hvor:
R, og T uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og
X, Y og Z uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, eller -S02R6, hvor R6er lavere alkyl.
n er 0 eller 1.
Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel XIV:
hvor:
R, og T uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og
X, Y og Z uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, eller -S02R6, hvor R6 er lavere alkyl.
Ikke-toksiske, farmasøytiske salter innbefatter salter av syrer så som salt-, fosfor-, hydrobrom-, svovel-, sulfin-, maur-, toluensulfon-, hydrojod-, eddiksyre og lignende. Fagfolk på området vil være klar over mange forskjellige ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable addisjonssalter.
Representative forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, som er omfattet av formel I, innbefatter, men er ikke begrenset til, forbindelsene i fig. I og deres farmasøytisk akseptable salter. Foreliggende oppfinnelse omfatter også de acylerte pro-medikamentene til forbindelsene med formel I. Fagfolk på området vil være klar over forskjellige syntetiske metodologier som kan anvendes til å fremstille ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable addisjonssalter og acylerte pro-medikamenter til forbindelsene omfattet av formel I.
Med lavere alkyl i foreliggende oppfinnelse, menes rettkjedede eller for-grenede alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, så som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, tert.butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, 2-heksyl, 3-heksyl og 3-metylpentyl.
Med lavere alkoksy i foreliggende oppfinnelse menes rettkjedede eller for-grenede alkoksygrupper med 1-6 karbonatomer, så som f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sek.butoksy, tert.butoksy, pentoksy, 2-pentyl, isopentoksy, neopentoksy, heksoksy, 2-heksoksy, 3-heksoksy og 3-metylpent-oksy.
Med halogen i foreliggende oppfinnelse menes fluor, brom, klor og jod.
Den farmasøytiske anvendelighet av forbindelser i henhold til denne oppfinnelse er indikert av de følgende målinger av dopamin-reseptor-undertype-affinitet.
Måling av D2- oa D3- reseptor- bindinqsaktivitet.
Striatalt vev dissekeres fra voksen Sprague Dawley-rotter av hankjønn eller det innhøstes BHK 293-celler som inneholder rekombinant produserte D2- eller D3-reseptorer. Prøven homogeniseres i 100 volumer (vekt/vol) av 0.05M Tris HCI-buffer ved 4°C og pH 7,4. Prøven sentrifugeres deretter ved 30.000 x g og gjenoppslemmes og gjenhomogeniseres. Prøven sentrifugeres deretter som beskrevet, og den endelige vevsprøve fryses ned inntil den skal brukes. Vevet gjenoppslemmes 1:20 (vekt/vol) i 0.05M Tris HCI-buffer inneholdende 100 mM NaCI.
Inkubasjon utføres ved 48°C og inneholder 0,5 ml vevsprøve, 0,5 nM 3H-raclopride, og forbindelsen av interesse i en total inkubasjon på 1,0 ml. Ikke-spesifikk binding defineres som den bindingen som er å finne i nærvær av lO^M dopamin. Uten ytterligere tilsetninger er ikke-spesifikk binding mindre enn 20% av den totale binding. Bindingskarakteristikkene i eksempler i dette patent er vist i tabell 1 for «Rat Striatal Homogenates» (rotte-striatal-homogenisater).
1 Forbindelse nr. viser til forbindelser vist på fig. I.
Forbindelsene 8,16 og 21 er spesielt foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, på grunn av sin store evne til å binde seg til dopamin-reseptor-undertyper.
Måling av D4- reseptor- bindingsaktivitet.
Klonale cellelinjer som uttrykker human-dopamin-D4-reseptor-undertypen
ble innhøstet i PBS, og cellene sentrifugert og klumpene lagret ved -80°C, inntil de ble benyttet i bindingsmåling. Klumpene ble gjenoppslemmet og cellene lysert ved 4°C i 50 mM Tris-buffer med pH 7,4, inneholdende 120 mM NaCI, 1 mM EDTA og 5 mM MgCI2. Homogenisatet sentrifugeres ved 48.000 x g i 10 min. ved 4°C. Den resulterende klump gjenoppslemmes i frisk buffer og sentrifugeres igjen. Etter gjenoppslemming av klumpen i frisk buffer fjernes en 100 pl alikvot for protein-bestemmelse. Det gjenværende homogenisat sentrifugeres som ovenfor, super-natanten fjernes, og klumpen lagres ved 4°C inntil den trenges, på hvilket tids-punkt den gjenoppslemmes til en endelig konsentrasjon på 625 ug/ml (250 ug pr. prøve) med 50 mM Tris-buffer (pH 7,4) og 120 mM NaCI like før anvendelse. Inkubasjoner ble utført i 60 min. ved 25°C i nærvær av 0,1 nM [<3>H] YM-09151-2. Inkubasjonen ble avsluttet med rask filtrering gjennom Whatman GF/C-filtere, og skyllet med 2-4 ml vaskevæsker av avkjølt 50 mM Tris (pH 7,4) og 120 mM NaCI. Ikke-spesifikk binding ble bestemt med 1 uM spiperone og radioaktivitet bestemt ved telling i en LKB-beta-tellemaskin. Bindingsparametre ble bestemt ved ikke-lineær, minste kvadraters metode, hvorfra inhiberingskonstanten Ki kunne kalkuleres for hver testforbindelse. Bindingskarakteristikkene til noen forbindelser i henhold til denne oppfinnelse er vist i eksemplene.
Forbindelsene med den generelle formel I kan administreres oralt, topisk, parenteralt, ved inhalasjon eller som spray eler rektalt i doseringsenhet-formuleringer som inneholder konvensjonelle, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer og vehikler. Uttrykket parenteralt, slik det benyttes her, innbefatter subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære, intrasternale injeksjons- eller infusjonsteknikker. I tillegg tilveiebringes det en farmasøytisk formulering som omfatter en forbindelse med den generelle formel I, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Én eller flere forbindelser med den generelle formel I kan være til stede sammen med én eller flere ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere og/eller fortynningsmidler og/eller hjelpestoffer og, om ønske-lig, andre aktive ingredienser. De farmasøytiske preparatene inneholdende forbindelser med den generelle formel I kan være i en form som er egnet for oral bruk, f.eks. tabletter, pastiller, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjon, harde eller myke kapsler, eller siruper eller eliksirer.
Preparater som er ment for oral anvendelse kan fremstilles i henhold til en hvilken som helst fremgangsmåte som er kjent på fagområdet for fremstilling av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen som består av søtemidler, smakssettende midler, fargemidler og konserveringsmidler, for å tilveiebringe farmasøytisk elegante og tiltalende preparater. Tabletter inneholder den aktive ingrediens i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse eksipientene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, så som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granuler-ingsmidler og sprengningsmidler, f.eks. maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin eller acacia, og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte, eller de kan være belagt ved hjelp av kjente teknikker, for å forsinke oppløsning og absorpsjon i gastro-intestinaltrakten, og derved gi en vedvarende virkning over en lengre periode. F.eks. kan et tidsforsinkelsesmateriale så som glycerylmonostearat eller glyceryl-distearat anvendes.
Formuleringer for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler, hvor den aktive ingrediens er blandet med et inert fortynningsmiddel i faststofform, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler, hvor den aktive ingrediens blandes med vann eller et oljemedium, f.eks. peanøtt-olje, flytende paraffin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienter som er egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienter er oppslemmingsmidler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metyl-cellulose, hydropropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og acaciagummi, dispergerings- eller fuktemidler kan være et naturlig forekommende fosfatid, f.eks. lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksyd med fettsyrer, f.eks. polyoksyetylenstearat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med langkjedede, alifatiske alkoholer, f.eks. heptadekaetylenoksy-cetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med delvise estere som stammer fra fettsyrer og en heksitol så som polyoksyetylen-sorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med delvise estere som stammer fra fettsyrer og heksitol-anhydrider, f.eks. polyetylen-sorbitanmonooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, f.eks. etyl eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smakssettende midler, og ett eller flere søtemidler, så som sukrose eller sakkarin.
Oljeaktige suspensjoner kan formuleres ved å oppslemme de aktive ingre-diensene i en vegetabilsk olje, f.eks. arakidisolje, olivenolje, sesamolje eller kokos-nøttolje, eller i en mineralolje så som flytende paraffin. De oljeaktige suspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard paraffin eller cetyl-alkohol. Søtemidler så som dem fremsatt ovenfor, og smakssettende midler, kan tilsettes for å tilveiebringe tiltalende orale preparater. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetning av en antioksydant, så som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler som er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann, tilveiebringer den aktive ingrediens i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, oppslemmingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved dem allerede nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienter, f.eks. søtningsmidler, smakssettende midler og fargemidler, kan også være til stede.
Farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Den oljeaktige fasen kan være en vegetabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arakidisolje, eller en mineralolje, f.eks. flytende paraffin, eller blandinger av disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende gummier, f.eks. acaciagummi eller tragantgummi, naturlig forekommende fosfa-tider, f.eks. soyabønne, lecitin og estere eller delvise estere som stammer fra fettsyrer og heksitol, anhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av de nevnte delvise estere med etylenoksyd, f.eks. polyoksyetylen-sorbitan-monooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtningsmidler og smakssettende midler.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, f.eks. glycerol, propylenglykol, sorbitor eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel og smakssettende midler og fargemidler. De farmasøytiske preparatene kan være i form av en steril, injiserbar, vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjonen kan være formulert i henhold til den kjente teknikk, ved å benytte de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som har blitt nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparat kan også være steril, injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, f.eks. som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes er vann, Ringer's løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg anvendes sterile, «fixed» oljer konvensjonelt som et løsningsmiddel eller oppslemmingsmiddel. For dette formål kan enhver mild, «fixed» olje anvendes, innbefattende syntetiske mono- eller diglycerider. I tilleg kan fettsyrer, så som oljesyre, finne anvendelse i fremstillingen av injiserbare preparater.
Forbindelsene med den generelle formel I kan også administreres i form av stikkpiller for rektal administrering av medikamentet. Disse preparatene kan fremstilles ved å blande medikamentet med en egnet, ikke-irriterende eksipient som er i faststofform ved ordinære temperaturer, men flytende ved den rektale temperatur, og vil derfor smelte i rektum for å frigjøre medikamentet. Slike materialer er kakaosmør og polyetylenglykoler.
Forbindelser med den generelle formel I kan administreres parenteralt i et sterilt medium. Medikamentet, avhengig av vehikkelen og konsentrasjonen som anvendes, kan enten være oppslemmet eller oppløst i vehikkelen. Hjelpestoffer så som lokale anestesimidler, konserveringsmidler og bufringsmidler, kan fordel-aktig oppløses i vehikkelen.
Doseringsnivåer i størrelsesorden fra ca. 0,1 mg til ca. 140 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag er nyttige ved behandling av de ovenfor indikerte tilstander (ca. 0,5 mg til ca. 7 g pr. pasient pr. dag). Mengden av aktiv ingrediens som kan kombineres med bærermaterialene for å gi en enkeitdoseform vil variere, avhengig av verten som behandles og den spesielle administreringsmåte. Doser-ingsenhetsformer vil generelt inneholde mellom fra ca. 1 mg til ca. 500 mg av en aktiv ingrediens.
Det skal imidlertid forstås at det spesifikke doseringsnivå for hver enkelt pasient vil avhenge av mange forskjellige faktorer, innbefattende atkiviteten til den spesifikke forbindelse som anvendes, alderen, kroppsvekten, den generelle helse, kjønn, diett, tiden for administrering, administreringsmåten og ekskresjonshastig-het, medikamentkombinasjon og hvor alvorlig den spesielle sykdom som behandles er.
En illustrasjon av fremstillingen av forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er gitt i skjema I. Fagfolk på området vil være klar over at utgangs-materialene kan varieres og ytterligere trinn anvendes for å fremstille forbindelser som omfattes av den foreliggende oppfinnelse.
hvor
R, og T er like eller forskjellige og representerer
hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer,
M er
hvor
R2 er
hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R, og R2 sammen kan representere -(CH2)n1,
hvor n1 er 1, 2, eller 3,
X og Z er like eller forskjellige og representerer
hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller foregrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer eller S02R6, hvor R6er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6
karbonatomer,
Yer
hydrogen, halogen, amino, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer,
R3 er
hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer,
eller R3 og R4 sammen kan representere -(CH2)n2-, hvor n2 er 3 eller 4, og R4 og R5 er like eller forskjellige og representerer
hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller fenylalkyl eller pyridylalkyl, hvor hver alkyl er rettkjedet eller forgrenet alkyl
med 1-6 karbonatomer,
R2 og R5sammen kan representere -(CH2)n3-, hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4R5representerer
2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl), eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor
WerNellerCH,
R7 er
hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl,
hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, idet hver av dem kan være mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
W-R7 er oksygen eller svovel, og
ner 1,2 eller 3.
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de følgende eksempler, som ikke skal anses som begrensende for oppfinnelsens ramme eller idé til de spesifikke fremgangsmåter og forbindelser som er beskrevet i dem.
Eksempel I
En blanding av 5-brom-o-anisaldehyd (6,45 g), hydroksylaminhydroklorid (2,2 g), natriumacetat (4,1 g) og eddiksyre (20 ml) ble oppvarmet ved 100°C med
omrøring i 1 time. Eddiksyreanhydrid ble tilsatt (20 ml), og blandingen ble tilbake-løpt i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i isvann og blandingen ble gjort basisk ved forsiktig tilsetning av 50% natriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med eter, eterekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble krystallisert fra eter/heksan for å få 5-brom-2-metoksybenzonitril.
Eksempel II
En blanding av 5-brom-2-metoksybenzonitril (4,0 g), 3A molekylsikter (5 g) og vannfri metanol (60 ml) ble mettet med HCI-gass ved romtemperatur, og fikk stå ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten opptatt i 75 ml vannfri metanol og mettet med ammoniakkgass ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved 80°C i 4 timer i et forseglet rør. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, reaksjonsblandingen ble fortynnet med 3N HCI og vasket med etylacetat for å fjerne uomsatt nitril. Det vandige sjikt ble gjort basisk med 50% NaOH, og produktet ble ekstrahert tre ganger med 10% metanol i metylenklorid. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlene fjernet under vakuum for å få 5-brom-2-metoksybenzamidin som et glassaktig faststoff.
Eksempel III
Til en løsning av 1,1,1,3,3,3-heksametylsisilazan (20 g) i tørr eter (150 ml) ble det tilsatt 2,4M n-butyllitium i heksan (5 ml). Etter 10 min. ved romtemperatur ble 2,3-dimetoksybenzonitril (16,3 g) tilsatt i én porsjon, og blandingen ble holdt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet over i overskudd av 3N HCI. Det vandige sjikt fra fraskilt, gjort basisk med 50% NaOH og produktet ekstrahert tre ganger med 10% metanol i metylenklorid. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og løsnings-midlene fjernet under vakuum for å få 2,3-dimetoksybenzamidin som et glassaktig faststoff.
Eksempel IV
En blanding av 5-brom-2-metoksybenzamidin (1,5 g), 1,3-dihydroksy-aceton-dimer (1,0 g), ammoniumklorid (1,3 g), tetrahydrofuran (3 ml) og konsen-trert, vandig ammoniumhydroksyd (10 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is og det utfelte produkt ble oppsamlet og omkrystallisert fra metanol for å få 2-(5-brom-2-metoksyfenyl)-5-hydroksymetyl-imidazol som et gult faststoff.
Eksempel V
En blanding av 2-(5-brom-2-metoksyfenyl)-5-hydroksymetyl-imidazol (500 mg) og tionylklorid (1,5 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Eter (15 ml) ble tilsatt, og det resulterende faststoff ble oppsamlet og vasket med eter. Dette fast-stoffet ble tilsatt i én porsjon til en blanding av dimetylamin (3 ml), isopropanol (15 ml) og metylenklorid (30 ml), og blandingen ble omrørt i 20 min. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum og resten ble oppløst i 2N HCI og vasket to ganger med etylacetat. Det vandige sjikt ble gjort basisk med 50% NaOH og produktet
ekstrahert med metylenklorid. De organiske ekstraktene ble tørket over
magnesiumsulfat, løsningsmidlene fjernet under vakuum, og resten ble behandlet med etanolisk HCI/eterfor å få 2-(5-brom-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)-aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 1), smp. 242-243X.
Example VI
De følgende forbindelser ble fremstilt i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksemplene I-V: (a) 2-fenyl-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 2), smp. 259-260X. (b) 2-fenyl-4(5)-(piperidinometyl)imidazol-dihydroklorid (forbindelse 3), smp. 245-247X (c) 2-fenyl-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 4), smp. 239-240X. (d) 2-(2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 5) smelter ved °C. (e) 2-(3-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 6), smp. 115-117°C. (f) 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 7), smp. 220-221 °C. (g) 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 8), smp. 200-202°C. (h) 2-(3-metoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dietyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 9), smp. 213-214°C. (i) 2-(3-fIuorfenyl)-4(5H(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 10), smp. 211-214X. (j) 2-(2-fluorfenyl)-(4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 11), smp. 241-244°C. (k) 2-(3-metylfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 12), smp. 231-234°C. (I) 2-(2-fluorfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 13), smp. 246-247X. (m) 2-(4-fluorfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 14), smp. 237-239°C.
(n) 2-(2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 15), smp. 239-241 °C.
(o) 2-(5-brom-2,3-dimetoksyfenyl)4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 16), smp. 194-194X.
(p) 2-(5-brom-2-metoksyfenyl) 4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 17), smp. 242-243X
(q)
2-(5-brom-2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol
-dihydroklorid (forbindelse 18).
Eksempel VII
En blanding of 2-fenyl-S-hydroksymetyl-imidazol (350 mg) og tionylklorid (1 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i 20 ml metylenklorid. Denne løsningen ble tilsatt til en blanding av trietylamin (1 ml) og 1-(2-metoksyfenyl)piperazin (410 mg)
i metylenklorid (20 ml), og blandingen ble omrørt i 20 min. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum og resten ble oppløst i 2N HCI og vasket to ganger med etylacetat. Det vandige sjikt ble gjort basisk med 50% NaOH, og produktet ble ekstrahert med metylenklorid. De organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, løsningsmidlene fjernet under vakuum, og resten ble krystallisert fra etylacetat for å få 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol (forbindelse 19), smp. 105-107°C.
Eksempel VIII
De følgende forbindelser ble fremstilt i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel VII: (a) 2-(4-fluorfenyl)4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-1 -yl)-metyl]imidazol (forbindelse 20), smp. 95-97°C. (b) 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl)metyl]-imidazol-dihydroklorid (forbindelse 21, smp. 217-218°C. (c) 2-(3-klorfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 22), smp. 198-199°C. (d) 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 23), sm.p. 246-248°C. (e) 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyridyl)-piperazin1-yl)-metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 24), smp. 176-177°C. (f) 2-fenyl-4(5)-[(4-benzylpiperidin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 25), smp. 234-236X. (g) 2-fenyl-4(5)-[(4-fenylpiperidin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 26), smp. 238-240°C. (h) 2-fenyl-4(5)-[(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin)-2-yl-metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 27).
Eksempel IX
De følgende forbindelser ble fremstilt i det vesentlige i henhold til frem-gangsmåtene beskrevet i eksemplene l-VII: a) 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin)-2-yl-metyl]-imidazol-dihydroklorid (forbindelse 28), smp. 205-207X. (b) 2-(4-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]-imidazol-dihydroklorid (forbindelse 29). (c) 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyI-N-benzyl)aminometyl]imid dihydroklorid (forbindelse 30). (d) 2-(3-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 31). (e) 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol (forbindelse 32), smp. 88-89°C. (f) 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N.N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 33), smp. 231-233°C. (g) 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 34), smp. 225-227°C. (h) 2-(S-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 35), smp. 184-186X. (i) 2-(5-klor-2-benzyloksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 36), smp. 118-123°C. 0) 2-(2-benzyloksyfenyll)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 37), smp. 199-200°C. (I) 2-(3-etylfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 38), smp. 234-235X. (m) 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-(-4-klorbenzyl))aminometyl]-imidazol-dihydroklorid (forbindelse 39), smp. 186-188X.
(n) 2-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 40), smp. 227-228X.
(o) 2-(5-brom-2-benzyloksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazo dihydroklorid (forbindelse 41).
(p) 2-(5-etyl-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 42), smp. 114-115°C.
(q) 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl)metyl]-imidazol-dihydroklorid (forbindelse 43) smelter ved 138-143°C.
(r) 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(4-fenylpiperidin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 44), smp. 138-143°C.
(s) 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)piperidin-1-yl)metyl]-imidazol-dihydroklorid (forbindelse 45).
(t) 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyridyl)-piperidin-1-yl)-metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 46).
(u) 2-fenyl-4(5)-[(4-fenylpiperazin-1 -yl)metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 47).
Eksempel X
Reseptor- bindinasaktivitet ( Ki. nM)
Dopamin- reseptor
Eksempel XI
Oppsummering
Effektene av 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyrimidyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid (forbindelse 23) og clozapine ble evaluert i de følgende modeller for læring og hukommelse: En «Step-Down Passive Avoidance Task»-måling og en modifisert «Morris Water Maze»-måling. Separate grupper of Sprague Dawley-rotter av hankjønn ble forhåndsbehandlet med enten forbindelse 23 eller clozapine før trening i disse oppgavene. Kontrollforbindelsen, clozapine, ga en ervervelsessvikt i «Passive Avoidance»-oppgavene ved de to høyeste dosene som ble testet (1,0, 2,0 mg/kg), men ga ingen signifikant svikt i retensjon. Clozapine ga ingen svikt i «Water Maze»-oppgaven ved de testede dosene. I «Step-Down Passive Avoidance»-målingene viste dyr som fikk en 0,25 mg/kg dose av forbindelse 23 signifikant forbedring av hukommelsen, sammenlignet med vehikkelgruppen. Likeledes viste dyr, som i den modifiserte «Morris Water Maze» mottok doser på 0,03, 0,25 og 1,0 mg/kg av forbindelse 23, signifikant forbedring i oppgave-retensjon, sammenlignet med vehikkelgruppen. Disse data viser at forbindelse 23 ikke svekker læring, men forbedrer læring hos dyr.
Fremgangsmåte.
«Non-naive» Sprague Dawley-rotter av hankjønn (SASCO, St. Louis), som veide 2000-300 g, ble innkvartert i grupper på tre i et vivarium med kontrollert temperatur og fuktighet, som hadde en 12 timers lys/mørkesyklus. Dyrene hadde tilgang til mat og vann etter behov.
Forbindelse 23 ble oppløst i 50% polyetylenglykol (PEG) og administrert i doser i området 0,03-1,0 mg/kg. Cloazapine ble oppløst i 50% PEG og administrert i doser i området 0,25-2 mg/kg. Begge medikamentene ble administrert intra-venøst 5 min. før trening i begge læringsoppgavene.
Apparat:
«Step- Down Passive Avoidance»: En «Step-Down Passive Avoidance»-plattform, 4 (cm) x 7 (cm), ble plassert i senteret av et elektrisk «gris»-gulv, som var plassert inne et stort (45 x 45 x 50 cm), hvitt, gjennomsiktig pleksiglassbur med en dør som kunne lukkes. Håndtakene sto i en avstand av 1,5 cm fra hver-andre og var koblet med elektrisk ledning til en BRS-LVE støtgenerator/omkaster (»scrambler») som var innstilt på å avgi et 6 sekunders 2 mA støt. Fire «Passive Avoidance»-bokser var gjort automatiske ved hjelp av skreddersydd programvare (Labview) og kommersielle grensesnittmoduler (National Instruments) forbundet med en datamaskin. Tidsinnstillingen og avgivelsen av støtet, så vel som latenstiden til «Step-Down» og antall forsøk det tar for å nå kriteriet under trening, var under kontroll av datamaskinen. All testing ble gjort i nærvær av 62 db hvit støy.
Modifisert «Morris Water Maze»: Et «Water Maze»-apparat besto av en sirkulær beholder (120 cm i diameter og 56 cm høy) med svart interiør. Beholderen var omgitt av eksterne, visuelle avgrensninger som besto av en svart og hvit sjakkrutete vegg, en svart og hvit stripete vegg, en hvit vegg og et blått panel. Beholderen ble fylt med vann (18-20°C) til en høyde av 52 cm, og ble delt i fire kvadranter (nord, sør, øst og vest). En svart, sirkelformet pleksiglassplattform (med svart gummi på toppen) ble plassert i den nordøstre kvadrant, omtrent 1 cm under vannoverflaten. Undervannsplattformen var 51 cm høy og hadde en diameter på 9 cm. Trening og testing ble utført i nærvær av en kilde for 6 db hvit støy og under svake lysforhold.
Fremgangsmåte:
1. «Passive Avoidance»:
Trening i ervervelse: Etter forhåndsbehandling med clozapine, forbindelse 23 eller kontroll (vehikkel), ble dyret plassert på plattformen, som automatisk startet en tidtager. Når dyret gikk ned fra plattformen fikk det automatisk fotstøtet. Etter hvert støt ble dyret fjernet fra boksen og plassert i buret sitt i et ett minutts intervall mellom forsøkene, og deretter returnert til plattformen. Treningen ble avsluttet når dyret ble på plattformen i 120 sek. Umiddelbart etter trening ble dyret returnert til sitt eget bur i et vivarium.
Retensjonstrenin<g>: Testing ble utført omtrent 24 timer etter trening. Medikamentfrie dyr ble plassert på plattformen i boksen som de ble trent i, og latenstiden før «step-down» på gulvet uten støt ble notert for ett forsøk. Dyret fikk maksimalt 120 sek. til å gå ned.
2. Modifisert «Morris Water Maze»:
Trening i ervervelse: Trening i ervervelse i denne målingen av oppgave-løsning besto av enten fire eller seks treningsforsøk. De fire forsøksprosedyrene påviser kognitive forbedringseffekter av medikamenter, mens de seks forsøks-prosedyrene påviser medikamenter som gir nedsatt læring i denne målingen av oppgaveløsning. Forbindelse 23 ble testet i «Water Maze» ved å benytte en prosedyre med fire forsøk, og clozapine ved å benytte en prosedyre med seks treningsforsøk. Hvert dyr ble plassert på plattformen i beholderen for 20 forsøk, adskilt av intervaller mellom forsøkene på 2 min. Utgangsposisjonen ble pseudo-vilkårlig variert, men hadde samme rekkefølge for hvert dyr. I løpet av ITI («inter-trial interval» (intervallene mellom forsøkene)) ble dyrene tørket og plassert i nær-heten av en varmekilde (varmelampe). Latenstiden før de nådde undervannsplattformen i hvert forsøk ble målt, og dyrene fikk være på plattformen i 10 sek. når de nådde den. Siden undervannsplattformen lå like under vannflaten, var dyrene avhengig av å benytte de eksterne, visuelle avgrensningene som omga beholderen (distale avgrensninger) for å lokalisere plattformen.
Retensjonstrenin<g>: Den følgende dagen ble hvert dyr individuelt testet med hensyn på retensjon i ett forsøk. Alle dyrene ble plassert i utgangsposisjon «SØR», og latenstiden før de fant undervannsplattformen ble nedtegnet.
Resultater.
«Passive Avoidance»: Det var ingen betydelige forskjeller når det gjaldt ervervelse mellom vehikkelgruppen og dyrene behandlet med forbindelse 23. Dyrene som fikk doser på 0,25 mg/kg av forbindelse 23 ble på plattformen i betydelig lenger tid under gjentatt forsøk enn vehikkel-dyrene. Dyr som fikk doser på 1,0 mg/kg og 2,0 mg/kg av clozapine viste en betydelig svekket ervervelse
sammenlignet med vehikkelgruppen. Det var ingen betydelige forskjeller i retensjon mellom clozapine-behandlede dyr og vehikkelgruppen.
«Water Maze»: Forskjellen mellom første forsøk og det gjentatte forsøket (latenstid for å lokalisere plattformen påfølgende dag) avslørte betydelig forbedring i retensjon i relasjon til kontroller ved doser på 0,03 mg/kg, 0,25 mg/kg og 1,0 mg/kg av forbindelse 23. Imidlertid avslørte forskjellen mellom det som ble opp-nådd i forsøk 1 og det gjentatte forsøket for dyr som hadde fått clozapine ingen betydelige forskjeller.
Disse resultatene indikerer at forbindelse 23 forbedret hukommelsen hos pattedyr. Disse resultatene viser videre at forbindelse 23 også forbedrer læringen hos pattedyr. Således er forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige for å forbedre kognisjonen hos pattedyr, og kan benyttes i fremgansmåter for å forbedre kognisjon, spesifikk læring og hukommelse hos pattedyr.
Oppfinnelsen og måten og fremgangsmåten for å lage og benytte den, er nå beskrevet på slik fullstendig, klar, konsis og eksakt måte at enhver fagmann på det angjeldende område kan settes istand til å lage og benytte den samme. Det skal forstås at ovenstående beskriver foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, og at det kan gjøres modifikasjoner av disse, uten å avvike fra ideen bak eller rammen for foreliggende oppfinnelse, slik den er fremsatt i kravene. For spesielt å peke på og distinkt kreve beskyttelse for innholdet som betraktes som oppfinnelse, konkluderer de følgende krav denne beskrivelse.

Claims (118)

1. En forbindelse med formel:
og de farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter derav, hvor R: og T er like eller forskjellige og representerer hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer; M er
hvor R2 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R, og R2 sammen kan representere -(CH2 )n1 , hvor n1 er 1, 2 eller 3, X og Z er like eller forskjellige og representerer hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1- 6 karbonatomer eller S02R6) hvor R6 er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer. Yer hydrogen, halogen, amino eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, R3 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4 kan sammen representere -(CH2 )n2 , hvor n2 er 3 eller 4, og R4 og R5 er like eller forskjellige og representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller fenylalkyl eller pyridylalkyl hvor hver alkyl er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R2 og R5 sammen kan representere -(CH2 )n3 , hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4 R5 representerer 2- (1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl), eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller for- grenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor W er N eller CH, og R7 er hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, idet hver av dem kan være mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller W-R7 er oksygen eller svovel, og ner 1,2 eller 3.
2. Forbindelse ifølge krav 1; som er:
hvor R, er hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, M er
hvor R2 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R, og R2 sammen kan representere -(CH2 )n1 , hvor n1 er 1,2 eller 3, X er hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller S02R8, hvor R6 er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, R3 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4 sammen kan representere -(CH2 )n2 -, hvor n2 er 3 eller 4, og R4 og R5 er like eller forskjellige og representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, fenylalkyl eller pyridylalkyl, hvor hver alkyl er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R2 og R5 sammen kan representere -(CH2 )n3 -, hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4 R5 representerer 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor W er N eller CH, R7 er hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, eller hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, idet hver av dem kan være mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller W-R7 er oksygen eller svovel, og n er 1, 2 eller 3.
3. Forbindelse ifølge krav 1, som er:
hvor R, er hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1 -6 karbonatomer, M er
hvor R2 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R, og R2 sammen kan representere -(CH2 )n1 , hvor n er 1, 2 eller 3, R3 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4 sammen kan representere -(CH2 )n2 -, hvor n2 er 3 eller 4, eller R4 og R5 er like eller forskjellige og representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, aryl rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R2 og R5 sammen kan representere -(CH2 )n3 -. hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4 R5 representerer 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor W er N eller CH, R7 er hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, eller hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere aloksy med 1-6 karbonatomer, eller W-R7 er oksygen eller svovel, og n er 1, 2 eller 3.
4. Forbindelse ifølge krav 1, som er:
hvor M er
hvor R2 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R1 og R2 sammen kan representere -(CH2 )n1 , hvor n1 er 1,2 eller 3, X er hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller S02Ra, hvor R6 er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, R3 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4 sammen kan representere -(CH2 )n2 -, hvor n2 er 3 eller 4, eller R4 og R5 er like eller forskjellige og representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, fenylalkyl eller pyridylalkyl, hvor hver alkyl er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R2 og R5 sammen kan representere -(CH2 )n3 -, hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4 R5 representerer 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor W er N eller CH, og R7 er hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eiler forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller W-R7 er oksygen eller svovel, og n er 1, 2 eller 3.
5. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R, og X er metoksy.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor NR4 R5 representerer N,N-dimetyl.
7. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R1 er fluor og NR4R5 er N-metyl-N-benzyl.
8. Forbindelse ifølge krav 4, hvor X er metyl og NR4R5 er N,N-dimetyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-Brom-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N,N- -dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
10. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-fenyl-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]-imidazol-dihydroklorid.
11. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-fenyl-4(5)-(piperidinometyl)imidazol-dihydroklorid.
12. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-fenyl-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
13. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)-aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
14. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(3-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
15. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
16. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
17. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(3-metoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dietyl)-aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
18. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(3-fluorfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
19. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(2-fluorfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)-aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
20. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(3-metylfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
21. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(2-fluorfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
22. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(4-fluorfenyl-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)-aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
23. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
24. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-brom-2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
25. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-brom-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
26. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-brom-2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
27. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-fenyl-4(5)-[(4-(2metoksyfenyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol.
28. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(4-fluorfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-1 -yl)metyl]imidazol.
29. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
30. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(3-klorfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
31. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
32. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)-metyl]imidazol-dihydroklorid.
33. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-fenyl-4(5)-[(4-benzylpiperidin-1-yl)-metyljimidazol-dihydroklorid.
34. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-fenyl-4(5)-[(4-fenylpiperidin-1-yl)metyl]-imidazol-dihydroklorid.
35. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-fenyl-4(5)-[(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl-metyl]imidazol-dihydroklorid.
36. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(1,2,3,4-tetra-hydroisokinolin)-2-yl-metyl]imidazol-dihydroklorid.
37. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(4-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
38. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
39. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(3-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
40. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol.
41. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
42. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-(N-metyl)-aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
43. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-benzyl)-aminometyl]imidazol-dihydroklorid
44. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-klor-2-benzyloksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
45. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(2-benzyloksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
46. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(3-etylfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)-aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
47. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-(-4-klprbenzyl))aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
48. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
49. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-brom-2-benzyloksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
50. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-etyl-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
51. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
52. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(4-fenyl-piperidin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
53. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R1, X, Y, Z og T er hydrogen, M er
hvor R2 er hydrogen R3 er hydrogen, NR4 R5 representerer
hvor W er N eller CH, R7 er fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, og n er 2.
54. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(4(2-metoksyfenyl)piperidin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
55. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)-metyl]imidazol-dihydroklorid.
56. Forbindelse ifølge krav 1, som er 2-fenyl-4(5)-[(4-fenyl-piperazin-1-yl)metyl]-imidazol-dihydroklorid.
57. Forbindelse med formel:
hvor: R1 og T uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy, X, Y og Z uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, eller -S02R6, hvor Rg is lavere alkyl, og E er CH eller nitrogen.
58. En forbindelse med formel:
hvor: R, og T uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy, X, Y og z uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, eller -S02R6, hvor R8 er lavere alkyl, n er 0 eller 1, og A og Q er like eller forskjellige og representerer CH eller nitrogen.
59. Forbindelse med formel:
eller de farmasøytisk akseptable salter derav, hvor: R representerer hydrogen eller halogen, R, representerer hydrogen, halogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, R2 representerer hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, Z er nitrogen eller CH, X er nitrogen eller CH, og Y er nitrogen eller CR4 , hvor R4 representerer hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1 -6 karbonatomer.
60. Forbindelse ifølge krav 59, som er:
hvor: X er nitrogen eller CH.
61. Forbindelse ifølge krav 59, som er:
hvor: R representerer hydrogen eller halogen, og Rt representerer hydrogen, halogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer.
62. Anvendelse av en forbindelse med formel I i fremstillingen av et medikament for forbedring av hukommelsen, hvor formel I er.
og de farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter derav, hvor: R, og T er like eller forskjellige og representerer hydrogen, halogen hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, M er
hvor R2 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R1 og R2 sammen kan representere -(CH2 )n1 , hvor n1 er 1, 2 eller 3, X og Z er like eller forskjellige og representerer hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1- 6 karbonatomer, eller -S02R6, hvor R6 er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1 -6 karbonatomer, Yer hydrogen, halogen, amino, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, R3 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4 sammen kan representere -(CH2 )n2 , hvor n2 er 3 eller 4, og R4 og R5 er like eller forskjellige og representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller fenylalkyl eller pyridylalkyl, hvor hver alkyl er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R2 og R5 sammen kan representere -(CH2 )n3 , hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4 RS representerer2- (1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl), eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor W er N eller CH, og R7 er hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, idet hver av dem kan være mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller W-R7 er oksygen eller svovel, og n er 1, 2 eller 3.
63. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er:
hvor R, er hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, M er
hvor R2 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R, og R2 sammen kan representere -(CH2 )n1 , hvor n1 er 1,2 eller 3, X er hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller S02R6, hvor R8 er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, R3 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4 sammen kan representere -(CH2 )n2 -, hvor n2 er 3 eller 4, og R4 og R5 er like eller forskjellige og representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, fenylalkyl eller pyridylalkyl, hvor hver alkyl er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R2 og R5 sammen kan representere -(CH2 )n3 -, hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4 R5 representerer 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor WerNellerCH, og R7 er hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, eller hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, idet hver av dem kan være mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller W-R7 er oksygen eller svovel, og n er 1, 2 eller 3.
64. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er:
hvor R, er hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, M er
hvor R2 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R1 og R2 sammen kan representere -(CH2 )n1 , hvor n er 1, 2 eller 3, R3 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4 sammen kan representere -(CH2 )n2 -, hvor n2 er 3 eller 4, R4 og R5 er like eller forskjellige og representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, aryl rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R2 og R5 sammen kan representere -(CH2 )n3 -, hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4 R5 representerer 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor WerNellerCH, R7 er hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, eller hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller W-R7 er oksygen eller svovel, og nerl, 2 eller 3.
65. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er:
hvor M er
hvor R2 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R, og R2 sammen kan representere -(CH2 )n1 , hvor n1 er 1,2 eller 3, X er hydrogen, halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbon atomer, eller S02R6, hvor Rg er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, R3 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R3 og R4 sammen kan representere -(CH2 )n2 -, hvor n2 er 3 eller 4, eller R4 og R5 er like eller forskjellige og representerer hydrogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, fenylalkyl eller pyridylalkyl, hvor hver alkyl er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller R2 og R5 sammen kan representere -(CH2 )n3 -, hvor n3 er 2 eller 3, eller NR4 R5 representerer 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) eller 2-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl) mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller
hvor WerNellerCH, R7 er hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, hydrogen, fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, mono- eller disubstituert med halogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller W-R7 er oksygen eller svovel, og ner 1,2 eller 3.
66. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-Brom-2-metoksyfenyl)-4(5)-(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
67. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-fenyl-4(5)-[(N,N-dimetyl)-aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
68. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-fenyl-4(5)-(piperidinometyl)-imidazol-dihydroklorid.
69. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-fenyl-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)-aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
70. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-ihydroklorid.
71. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2(3-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
72. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
73. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
74. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(3-metoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dietyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
75. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(3-fluorfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
76. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(2-fluorfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
77. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(3-metylfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
78. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(2-fluorfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
79. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(4-fluorfenyl-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
80. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
81. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-brom-2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
82. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-brom-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
83. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-brom-2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
84. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-metoksy-fenyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol.
85. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(4-fluorfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol.
86. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
87. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(3-klorfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
88. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
89. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
90. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-fenyl-4(5)-[(4-benzylpiperidin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
91. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-fenyl-4(5)-[(4-fenylpiperidin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
92. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-fenyl-4(5)-[(1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin)-2-yl-metyl]imidazol-dihydroklorid.
93. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin)-2-yl-metyl]imidazol-dihydroklorid.
94. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(4-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
95. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminomethyl]imidazol-dihydroklorid.
96. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(3-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
97. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol.
98. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
99. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-(N-metyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
100. Forbindelse ifølge krav 62, som er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid
101. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-klor-2-benzyloksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
102. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(2-benzyloksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
103. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(3-etylfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
104. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-(-4-klorbenzyl))aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
105. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
106. Anvendlese ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-brom-2-benzyloksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
107. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-etyl-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]imidazol-dihydroklorid.
108. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
109. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(5-Klor-2-metoksyfenyl)-4(5)-[(4-fenylpiperidin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
110. Anvendelse ifølge krav 62, hvor, i formel 1, R,, X, Y, Z og T er hydrogen, M er
hvor R2 er hydrogen R3 er hydrogen, NR4 RS representerer
hvor W er N eller CH, R7 er fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, og n er 2.
111. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoksyfenyl)piperidin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
112. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyridyl)-piperidin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
113. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er 2-fenyl-4(5)-[(4-fenylpiperazin-1-yl)metyl]imidazol-dihydroklorid.
114. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er:
hvor: R, og T uavhengig representer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy, X, Y og Z uavhengig representer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, eller -S02R6, hvor R8 er lavere alkyl, og E er CH eller nitrogen.
115. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er:
hvor: R, og T uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy, X, Y og Z uavhengig representerer hydrogen, halogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, eller -SC^Re, hvor R6 er lavere alkyl, n er 0 eller 1, og A og Q er like eller forskjellige og representerer CH eller nitrogen.
116. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er:
eller de farmasøytisk akseptable salter derav, hvor: R representerer hydrogen eller halogen, R1 representerer hydrogen, halogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, R2 representerer hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer, Z er nitrogen eller CH, X er nitrogen eller CH, og Y er nitrogen eller CR4 , hvor R4 representerer hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer.
117. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er:
hvor: X er nitrogen eller CH.
118. Anvendelse ifølge krav 62, hvor formel I er:
hvor: R representerer hydrogen eller halogen, og R, representerer hydrogen, halogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksy med 1-6 karbonatomer.
NO971423A 1994-09-27 1997-03-25 Bestemte aminometyl-fenylimidazol-derivater; en ny klasse spesifikke dopaminreseptor-undertype-ligander NO971423L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/313,435 US5633376A (en) 1990-12-28 1994-09-27 Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US08/401,201 US5681956A (en) 1990-12-28 1995-03-09 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
PCT/US1995/012272 WO1996010018A1 (en) 1994-09-27 1995-09-26 Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO971423D0 NO971423D0 (no) 1997-03-25
NO971423L true NO971423L (no) 1997-05-23

Family

ID=26978872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO971423A NO971423L (no) 1994-09-27 1997-03-25 Bestemte aminometyl-fenylimidazol-derivater; en ny klasse spesifikke dopaminreseptor-undertype-ligander

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5681956A (no)
EP (1) EP0783494A1 (no)
JP (1) JP2927967B2 (no)
KR (1) KR970706259A (no)
CN (1) CN1092643C (no)
AU (1) AU705585B2 (no)
BR (1) BR9509101A (no)
CA (1) CA2201140A1 (no)
CZ (1) CZ87397A3 (no)
HU (1) HUT76928A (no)
MX (1) MX9702234A (no)
NO (1) NO971423L (no)
NZ (1) NZ294447A (no)
PL (1) PL319637A1 (no)
SK (1) SK40797A3 (no)
WO (1) WO1996010018A1 (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712392A (en) * 1990-12-28 1998-01-27 Neurogen Corporation Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
US5905152A (en) * 1996-08-08 1999-05-18 Schering Corporation Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
EP0991642A1 (en) * 1997-06-13 2000-04-12 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
WO2000012500A2 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Neurogen Corporation 2-aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl) methylimidazoles: dopamine d4 receptor subtype ligands
AU6503899A (en) * 1998-09-29 2000-04-17 Neurogen Corporation 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6288230B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 Neurogen Corporation 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
CA2346689A1 (en) 1998-10-08 2000-04-20 Gregor James Macdonald Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
US6884815B1 (en) * 1999-09-28 2005-04-26 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5a receptor modulators
US6723743B1 (en) 1999-09-28 2004-04-20 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5a receptor modulators
US6613901B2 (en) 2000-03-08 2003-09-02 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
ATE404553T1 (de) * 2000-09-29 2008-08-15 Neurogen Corp Hochaffine kleinmolekülige c5a-rezeptor- modulatoren
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
AU2003220553A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-20 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of conditions with pathogenic inflammatory components
JP2005528368A (ja) 2002-03-29 2005-09-22 ニューロジェン・コーポレーション Ｃ５ａ受容体モジュレータである新規なアリールイミダゾール及び関連化合物。
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
JP2006522128A (ja) * 2003-04-03 2006-09-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５のモジュレーターとしての４環イミダゾール誘導体
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
EP1638970B1 (en) 2003-06-20 2010-11-24 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrid (2, 1-a) - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
KR20060037409A (ko) * 2003-07-30 2006-05-03 제논 파마슈티칼스 인크. 피페라진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
CA2550679A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Schering Corporation Substituted n-aryl amidines as selective d1 dopamine receptor antagonists for the treatment of obesity and cns disorders
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
US7728009B1 (en) * 2005-02-18 2010-06-01 Neurogen Corporation Thiazole amides, imidazole amides and related analogues
TW200800946A (en) * 2005-08-15 2008-01-01 Astrazeneca Ab Substituted piperazines as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
JP6498672B2 (ja) * 2013-12-20 2019-04-10 エステベ ファーマシューティカルズ，ソシエダッド アノニマＥｓｔｅｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓ．Ａ． 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン化合物

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3304306A (en) * 1964-01-02 1967-02-14 Ciba Geigy Corp Nu (amidino-lower alkyl)-benzhydryl piperidines
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
US4080503A (en) * 1972-07-19 1978-03-21 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Amino-4-phenyl-2-imidazolines and salts thereof
US4404382A (en) * 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
DE3411997A1 (de) * 1984-03-31 1985-10-17 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue redox-indikatoren
US5206257A (en) * 1987-03-05 1993-04-27 May & Baker Limited Pesticidal method using 2-phenylimidazole derivatives
US5043447A (en) * 1987-04-24 1991-08-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4829065A (en) * 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
JPS63269445A (ja) * 1987-04-28 1988-11-07 Canon Inc 電子ビーム発生素子
JP2700475B2 (ja) * 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
IT1230703B (it) * 1989-01-26 1991-10-29 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
AU621245B2 (en) * 1989-10-17 1992-03-05 Boehringer Mannheim Gmbh Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them
FR2654621B1 (fr) * 1989-11-22 1994-09-23 Esteve Labor Dr Inhibition du syndrome d'abstinence.
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
GB9021453D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5159083A (en) * 1990-12-28 1992-10-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2671972B1 (fr) * 1991-01-25 1995-03-03 Esteve Labor Dr Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
US5093333A (en) * 1991-04-29 1992-03-03 American Home Products Corporation N-substituted-2-aminoquinolines useful for treating hypofunction of the cholinergic system
NZ246295A (en) * 1991-12-18 1996-06-25 Schering Corp Imidazolylalkyl derivatives and pharmaceutical compositions; histamine h3 agonists and antagonists
JP3393891B2 (ja) * 1992-08-18 2003-04-07 塩野義製薬株式会社 イミダゾール類の製造方法
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5296609A (en) * 1993-04-09 1994-03-22 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Process for the preparation of 1,2,4-substituted imidazoles and related aminoalkylimidazole derivatives
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
AU7203194A (en) * 1993-06-04 1995-01-03 New York University Bispecific human monoclonal antibodies specific for human immunodeficiency virus
FR2712808B1 (fr) * 1993-11-25 1996-02-16 Esteve Labor Dr Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique .

Also Published As

Publication number Publication date
AU705585B2 (en) 1999-05-27
AU3725995A (en) 1996-04-19
HUT76928A (hu) 1998-01-28
NO971423D0 (no) 1997-03-25
NZ294447A (en) 1998-10-28
US5681956A (en) 1997-10-28
WO1996010018A1 (en) 1996-04-04
JP2927967B2 (ja) 1999-07-28
MX9702234A (es) 1997-12-31
CN1092643C (zh) 2002-10-16
SK40797A3 (en) 1997-10-08
EP0783494A1 (en) 1997-07-16
CZ87397A3 (en) 1997-08-13
PL319637A1 (en) 1997-08-18
KR970706259A (ko) 1997-11-03
JPH10501819A (ja) 1998-02-17
CN1158608A (zh) 1997-09-03
CA2201140A1 (en) 1996-04-04
BR9509101A (pt) 1998-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO971423L (no) Bestemte aminometyl-fenylimidazol-derivater; en ny klasse spesifikke dopaminreseptor-undertype-ligander
US5633376A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US6358955B1 (en) Substituted imidazoles as subtype specific dopamine receptor ligands and pharmaceutical compositions containing such substituted imidazole
EP1300398B1 (en) Propane-1,3-dione derivatives
CA2205998C (en) Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
CN109153644A (zh) 用以增强效应t细胞功能的针对cereblon的小分子
CZ82098A3 (cs) Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté
US20030018025A1 (en) Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
KR20170027822A (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제
US8822508B2 (en) 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
KR20070038503A (ko) 신규 헤테로시클릭 카르복시산 아미드 유도체
CA3090598C (en) Tetrahydroisoquinoline compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
WO2012143116A1 (en) 4-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
JP5969003B2 (ja) ２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体
US5646280A (en) Substituted 4-(alkyl, dialkyl) or cycloaklyl)aminomethyl 2-phenylimidazoes: dopamine receptor subtype specific ligands
US20130065897A1 (en) Compounds, preparation and uses thereof
ZA200304481B (en) Aminotriazolopyridine derivatives as adenosine receptor ligands.
Imada et al. Design, synthesis, and structure− activity relationships of thieno [2, 3-b] pyridin-4-one derivatives as a novel class of potent, orally active, non-peptide luteinizing hormone-releasing hormone receptor antagonists
EP2036906A1 (de) Azaindole als Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
EP2001847A2 (de) Inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
AU2007201832A1 (en) Muscarinic agonists

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application