SK40797A3 - Aminomethyl phenylimidazole derivatives - Google Patents

Aminomethyl phenylimidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK40797A3
SK40797A3 SK407-97A SK40797A SK40797A3 SK 40797 A3 SK40797 A3 SK 40797A3 SK 40797 A SK40797 A SK 40797A SK 40797 A3 SK40797 A3 SK 40797A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
straight
carbon atoms
lower alkyl
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
SK407-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Thurkauf
Alan Hutchison
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/313,435 external-priority patent/US5633376A/en
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of SK40797A3 publication Critical patent/SK40797A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

' Zlúčeniny so vzorcom (I), kde R,, R2, R3, R4, R«, X, Y,
Z a T sú rôzne a M je (a) alebo (b), kde R2 je rôzne; alebo R| a R2 spoločne môžu znamenať -(CH2)ni, kde nl je 1, 2 alebo 3. Tieto zlúčeniny sú vysoko selektívne parciálne antagonisty alebo antagonisty subtypov dopamínových receptorov mozgu alebo ich proliečiv a sú vhodné na diagnózu a liečenie emotívnych chorôb, ako je schizofrénia a depresia, rovnako ako niektoré choroby pohybovej sústavy, ako je Parkinsonova choroba. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu vhodné pri liečení extrapyramídových vedľajších účinkov spojených s použitím bežných neurologických činidiel.
Pl/ ^o7- <??
Deriváty aminometylfenylimidazolov
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka niektorých derivátov aminometylfenylimidazolov, ktoré sa selektívne viažu na subtypy dopamínových receptorov mozgu. Tento vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich takéto zlúčeniny. Ďalej sa týka takýchto zlúčenín pri liečení emočných porúch, ako je schizofrénia a depresia, rovnako ako niektorých porúch pohybovej sústavy, ako je Parkinsonova choroba. Ďalej môžu byť zlúčeniny podl'a tohto vynálezu použité pri liečení extrapyramídových vedľajších účinkov spojených s použitím bežných neuroleptických látok. Je popísaná interakcia aminometylfenylimidazolových derivátov podľa vynálezu so subtypmi dopamínových receptorov. Výsledkom tejto interakcie je farmakologická účinnosť týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Schizofrénia alebo psychóza sú termíny používané na popis skupiny chorôb s neznámym pôvodom, ktoré postihujú približne 2,5 milióna ľudí v Spojených štátoch. Tieto poruchy mozgu sú charakterizované rôznymi príznakmi, ktoré sú klasifikované ako pozitívne symptómy (poruchy myslenia, halucinácie a delirantné predstavy) a negatívne symptómy (ústup zo spoločnosti a útlm). Tieto poruchy začínajú počas dospievania alebo rannej dospelosti a pretrvávajú mnoho rokov. Poruchy majú sklon stávať sa počas pacientovho života stále ťažšie a môžu viesť k predĺženej inštitucionalizácii. V USA dnes približne 40 % všetkých hospitalizovaných pacientov psychiatrie trpí schizofréniou.
Počas roku 1950 lekári preukázali, že môžu úspešne liečiť psychotických pacientov liekmi nazývanými neuroleptiká: Táto klasifikácia antipsychotických liečiv bola založená na širokej báze aktivácie (neuroleptických) vlastností nervového systému týmito liekmi. Potom bolo ukázané, že neuroleptiká zvyšujú koncentráciu metabolitov dopamínu v mozgu podnecujúcich zmenené neurónové povely dopamínového systému. Ďalej dôkazy preukázali, že dopamín môže zvýšiť účinok adenylcyklázy v corpus striatum, efekt obrátený neuroleptikami. Zhromaždené dôkazy z týchto a neskorších experimentov silne naznačili, aby bol neurotransmiter dopamín zahrnutý do schizofrénie.
Jedným z väčších účinkov antipsychotickej medikácie je blokáda dopamínových receptorov v mozgu. Ukázalo sa, že množstvo dopamínových systémov existuje v mozgu a že najmenej tri triedy dopamínových receptorov sprostredkúvajú pôsobenie tohto transmiteru. Tieto dopamínové receptory sa líšia v svojich farmakologických špecificitách a pôvodne boli vo farmakológii klasifikované vzhľadom na tieto rozdiely v rozdielnych chemických radoch. Butyrofenóny, obsahujúce mnoho silne účinných antipsychotických liečiv, boli úplne slabé v dopamínových receptoroch, ktoré aktivovali adenylcyklázu (teraz známu ako Dl dopamín receptor). Oproti tomu označili iné dopamínové receptory (označené ako D2 receptory) v subnanomolárnom rozmedzí a tretí typ D3 v nanomolárnom rozmedzí. Fenotiazíny majú nanomolárnu afinitu k všetkým trom typom dopamínových receptorov. Iné liečivá boli vyvinuté s veľkou špecificitou pre subtyp receptora Dl.
Nedávno bola vyvinutá nová skupina liečiv (ako sulprid a klozapin) s menším výskytom extrapyramídových vedľajších ôčinov ako pokiaľ ide o klasické neuroleptiká. Ďalej existujú určité indikácie, že môžu byť oveľa prijateľnejšie pri liečení negatívnych symptómov niektorých pacientov. Keďže všetky D2 blokátory nevykazujú rovnaký profil, boli skúmané hypotézy podporujúce rozdielnosť. Najväčšie rozdiely boli v anticholinergickom pôsobení neuroleptík, rovnako ako aj v možnosti, že sa dopamínové receptory môžu líšiť v motorických oblastiach, z ktorých . limbické oblasti sú považované za sprostredkujúce antipsychotické reakcie. K tomuto profilu môže prispievať existencia D3 a iných doteraz neobjavených dopamínových receptorov. Niektoré z atypických zlúčenín vykazujú obdobnú aktivitu v D2 aj D3 receptoroch. Príklady v tomto patente ležia v tejto všeobecnej skupine molekúl.
Použitím molekulárnych biologických techník bolo možné klonovať cDNA kódujúcu každý 2 farmakologicky definovaných receptorov. Sú najmenej dve formy Dl a dve formy D2 dopamínových receptorov. Ďalej je najmenej jedna forma D3 dopamínového receptoru a najmenej jedna .forma D4 dopamínového receptora. Príklady z aminometylfenylimidazolového radu v tomto patente vykazujú rozdielne afinity pre každý subtyp receptora.
Schizofrénia je definovaná radom kognitívnych dysfunkcií a pacienti vykonávajú úlohy na poznávacie schopnosti a pozornosť menej dobre ako iné skupiny. Rozmery pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie sú tiež spojené s odlišnými poznávacími deficitmi. Všeobecne sa pozitívne symptómy (poruchy procesu myslenia, rozhodovania a halucinácie) týkajú porúch auditôrneho spracovania vrátane deficitov verbálnej pamäti a pochopenia jazyka. Negatívne symptómy (ústup zo spoločnosti a útlm) sa viac týkajú vizuálnych/motorických dysfunkcií vrátane čistejšej realizácie úloh na vizuálnu pamäť, motorickú rýchlosť a zručnosč.
Tieto poruchy začínajú počas dospievania alebo v rannej dospelosti a pretrvávajú mnoho rokov. Interakcia frontálnych a septo-hipokampálnych systémov mozgu, zlyhávanie spracovania informácií a kontrolovania seba samého sa teoreticky považovalo za základ pozitívnych symptómov. Uvažuje sa, že negatívne symptómy pochádzajú z abnormalít v interakciách frontálnych a striatálnych systémov. Keďže poruchy poznávania sú prítomné u väčšiny pacientov s diagnózou schizofrénie, uvažovalo sa, že na pochopenie patogenézy a etiológie schizofrénie je nutné porozumieť základnej dysfunkcií porúch poznávania.
Poruchy poznávania nájdené pri schizofrénii zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, rôzne nedostatočnosti verbálnej a vizuálnej pamäti. Pre zvieratá a ľudí bolo vyvinuté množstvo neurokognitívnych úloh na skúšanie deficitov pamäti, rovnako ako aj na zlepšenie pamäti, pri rôznych liečeniach. Mnohé z úloh na neurokognitívne chovanie sú modulované alebo sprostredkované neurálnou aktivitou v hipokampálnom systéme mozgu, uvedenom vyššie.
Liečivé substancie, ktoré vzájomne pôsobia s hipokampom, sú schopné modulovať pamäť zvierat. Boli vytvorené niektoré pamäťové vzory, použité pre zvieratá a predpovedajúce platnosť pre stanovenia pamäti ľudí. U zvierat (hlodavcov) detegujú vzory, ako je skúška Úloha pasívneho zabránenia kroku dole a Úloha priestorového vodného labyrintu, spoľahlivo deficity vzniknuté niektorými drogami u ľudí. Napríklad o bežne predpisovaných benzodiazepínových anxiolytikách a hypnotických sedatívach je známe, že spôsobujú ľuďom zhoršenie pamäti, vrátane premenných stupňov autográdnej amnézie (v závislosti od konkrétneho lieku). Vo vzore pasívneho zabránenia kroku dole tie isté lieky narušujú zvieratám pamäť podávaním zlúčenín počas získavania informácií alebo počas postupu. Podobne benzodiazepíny narušujú spracovanie informácií a pamäť hlodavcov v úlohe priestorového vodného labyrintu. Tieto modely pre zvieratá môžu byť použité na predpovedanie účinkov niektorých zlúčenín poškodzujúcich pamäť pre ľudí. Naopak, rovnaké modely pre zvieratá môžu predpovedať zlepšenie pamäti alebo zvyšovanie účinku zlúčenín u ľudí. Aj keď početne menej, liečivá, ktoré zlepšujú pamäť ľuďom (napr. Nootropice, Beta karbolíny), poskytujú v týchto modeloch účinky na zlepšenie pamäti potkana. Preto sú vzory - priestorový vodný labyrint a pasívne zabránenie kroku dole - u hlodavcov vhodné na predpovedanie účinkov poškodzujúcich pamäť a vplyvov na zvýšenie pamäti testovaných zlúčenín u ľudí.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje nové zlúčeniny so vzorcom I, ktoré vzájomne pôsobia so subtypmi dopamínového receptora.
Vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny so vzorcom I. Vynález takisto poskytuje zlúčeniny vhodné na liečenie emočných porúch, ako je schizofrénia a depresia, rovnako ako aj niektorých porúch pohybovej sústavy, ako je Parkinsonova choroba. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu vhodné na liečenie extrapyramídových vedľajších účinkov spojených s používaním bežných neuroleptických látok.
Široká realizácia vynálezu je daná zlúčeninou so vzorcom I:
a jej netoxických farmaceutický prijateľných solí, kde
R a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 až atómov uhlíka, je
kde R2 je vodík alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R a Rz spoločne znamenajú '(CH2)ni, kde nl je 1, 2 alebo 3,
X a Z sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka alebo SO,R , kde R je priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka,
Y je vodík, halogén, aminoskupina, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka,
Ra je vodík, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R^ a R^ spoločne znamenajú -(CH2)n2-, kde n2 je 3 alebo 4 a
R^ a Rs sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo fenylalkyl alebo pyridylalkyl, kde každý alkyl je priamy alebo rozvetvený reťazec alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
R a R 2 5 spoločne znamenajú kde alebo n3 je 2 alebo 3,
NR R 4 5 znamená
2-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl), alebo
2-(1,2,3,4-tetrahydroizo-chinolinyl) mono alebo
disubstítuovaný halogénom, hyroxyskupinou, priamym
alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo r (ch2) • N
W.
o.
x kde
W je N alebo CH,
R7 je vodík, fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl, vodík, fenyl, pyridyl, alebo pyrimidinyl, z ktorých každý môže byť mono alebo disubstituovaný halogénom, hydroxyskupinou, priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
W-R7 je kyslík alebo síra a n je 1, 2alebo 3.
Tieto zlúčeniny sú vysoko selektívni čiastoční antagonisti alebo antagonisti subtypov dopamínových receptorov v mozgu a sú vhodné pre použitie v diagnostike a liečení emočných porúch ako je schizofrénia a depresia, rovnako ako niektorých porúch pohybovej sústavy, ako je Parkinsonizmus. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu použité pri liečení extrapyramídových vedľajších účinkov spojených s použitím bežných neuroleptických látok.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ako je napríklad 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-l-yl)-metyl] -imidazol dihydrochlorid (zlúčenina 23), 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl)-metyl]-imidazol dihydrochlorid (zlúčenina 24) a 2-fenyl-4(5)-[(4-fenyl-piperazin-l-yl)-metyl]-imidazol dihydrochlorid (zlúčenina 47) sú antagonisti viazaní na receptory dopamínu D4 v hipokampe ako potkanov, tak aj ľudí.
Ako bolo uvedené . vyššie, hipokampus je spájaný so schizofréniou a všeobecne s ľudskými pamäťovými postupmi. Pokiaľ ide o hlodavce, poskytuje zlúčenina 23 účinky zvyšujúce pamäť v obidvoch skúškach, ako v pasívnom bránení kroku dole, tak aj v skúške v priestorovom vodnom labyrinte. Bez zvláštneho obmedzenia teóriou sa domnieva, že D4 receptory umiestené v hipokampe sprostredkúvajú účinky zvyšujúce pamäť zlúčenín podľa vynálezu. Preto, keďže (1) zlúčenina 23 ja aktívna u zvierat vo vzoroch predpovedajúcich poznávacie schopnosti a konkrétne zlepšovanie pamäti a učenia a (2) zlúčenina 23 sa viaže na D4 receptory v hipokampe, je trieda D4 antagonistov dopamínu, vrátane zlúčenín podľa vynálezu, vhodná na zlepšovanie pamäti ľudí.
Vynález teda ďalej poskytuje spôsoby zlepšovania poznávacej schopnosti, predovšetkým učenia a pamäti cicavcov. Tieto metódy zahrnujú podávanie cicavcom, ako je človek, zlúčeniny podľa vynálezu, ako je napríklad zlúčenina so vzorcom V, VI, VII alebo XII, v množstve účinnom na zlepšenie poznávania.
Popis obrázkov
Obrázky 1A-G znázorňujú podľa predloženého vynálezu.
príkladné aminometylfenylimidazoly
Podrobný popis vynálezu
Nové zlúčeniny obsiahnuté všeobecným vzorcom I:
v tomto vynáleze môžu byť popísané
a ich ich netoxickými farmaceutickými prijateľnými sólami, kde
R a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 až atómov uhlíka,
alebo priamy alebo rozvetvený reťazec ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo znamenajú - (CH2) , kde nl je 1, 2 kde R2 je vodík nižšieho alkylu,
R a R2 spoločne alebo 3,
X a Z sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka alebo SO^Re, kde Re je priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka,
Y je vodík, halogén, aminoskupina, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka,
R3 je vodík, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má.l až 6 atómov uhlíka, alebo R3 a R4 spoločne znamenajú -(CH2)n2 _, kde n2 je 3 alebo 4 a
R4 a Rs sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo fenylalkyl alebo pyridylalkyl, kde každý alkyl je priamy alebo rozvetvený reťazec alkylu, ktorý má 1 až atómov uhlíka; alebo
NR R
5 spoločne znamenajú -(CHÄ)-, kde n3 je 2 alebo 3, alebo .znamená
2-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl), alebo
2-(1,2,3,4-tetrahydroizo-chinolinyl) mono alebo disubstituovaný halogénom, hyroxyskupinou, priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo < (CH,) --N
')
R?
W-R *7 n
kde
W je N alebo CH,
R? je vodík, fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl, vodík, fenyl, pyridyl, alebo pyrimidinyl, z ktorých každý môže byť mono alebo disubstituovaný halogénom, hydroxyskupinou, priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka; alebo je kyslík alebo síra a je 1, 2alebo 3.
Predložený vynález tiež obsahuje zlúčeninu so vzorcom II (II) kde
je vodík, halogén, hydroxyskupina, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má l až 6 až atómov uhlíka, je
kde R2 je vodík alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R a R2 spoločne znamenajú -(CH2)ni, kde nl je 1, 2 alebo 3, je vodík, halogén, hydroxyskupina, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka alebo SO2Re, kde Re je priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, je vodík, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má i až 6 atómov uhlíka, alebo R3 a spoločne znamenajú - (CH,,), kde n2 je 3 alebo 4 a
R a R sú rovnaké alebo rôzne á znamenajú iS u vodík, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo fenylalkyl alebo pyridylalkyl, kde každý alkyl je priamy alebo rozvetvený reťazec alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
R a R 2 5 spoločne znamenajú ~(CH2)n3-, kde alebo n3 je 2 alebo 3,
NR R 4 5 znamená
2-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl) , alebo
2-(1,2,3,4-tetrahydroizo-chinolinyl) mono alebo
disubstituovaný halogénom, hyroxyskupinou, priamym
alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo
kde
W je N alebo CH,
Rv je vodík, fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl, vodík, fenyl, pyridyl, alebo pyrimidinyl, z ktorých každý môže byť mono alebo disubstituovaný halogénom, hydroxyskupinou, priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
W-R je kyslík alebo síra a (III) n je 1, 2 alebo 3.
Predložený vynález tiež obsahuje zlúčeninu so vzorcom III Rr
kde je vodík, halogén, hydroxyskupina, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 až. atómov uhlíka, je
alebo priamy alebo rozvetvený reťazec ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo znamenajú (CH ) , kde nl je 1, 2 kde R je vodík z J nižšieho alkylu,
R a R spoločne alebo 3, je vodík, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R a R spoločne znamenajú -(CH ) -, kde n2 je 3 alebo 4 a
R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, arylový priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý iná 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
R a R 2 5 spoločne znamenajú -(CH2)n3-, kde alebo n3 j e 2 alebo 3,
NR R 4 5 znamená
2-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl), alebo
2-(1,2,3,4-tetrahydroizo-chinolinyl) mono alebo
disubstituovaný halogénom, hyroxyskupinou, priamym
alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo
Γ <CH2)n -M
kde
W je N alebo CH,
R_, je vodík, fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl, vodík, fenyl, pyridyl, alebo pyrimidinyl, z ktorých každý môže byť mono alebo disubstituovaný halogénom, hydroxyskupinou, priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má l až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
W-R je kyslík alebo síra a n je 1, 2 alebo 3.
Ďalej obsahuje predložený vynález zlúčeniny so vzorcom IV:
(IV) kde
M je
R2 i
alebo
alebo priamy alebo rozvetvený reťazec ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo znamenajú ~kde nl je 1, 2 kde R je vodík nižšieho alkylu,
R a R2 spoločne alebo 3, je vodík, halogén, hydroxyskupina, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka alebo SO^R^, kde je priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, je vodík, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R3 a R4 spoločne znamenajú -(CHz)n2~, kde n2 je 3 alebo 4 a
R a R '
-1 5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo fenylalkyl alebo pyridylalkyl, kde každý alkyl je priamy alebo rozvetvený reťazec alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
R a R ‘2. Í3 spoločne znamenajú -(CH2)n3-, kde alebo n3 je 2 alebo 3,
NR R 4 5 znamená
2-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl), alebo
2- (1,2,3,4-tetrahydroizo-chinolinyl) mono alebo
disubstituovaný halogénom, hyroxyskupinou, priamym
alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo
n?
kde
W je N alebo CH,
R je vodík, fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl, vodík, fenyl, pyridyl, alebo pyrimidinyl, mono alebo disubstituovaný halogénom, hydroxyskupinou, priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 az 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
W-R? je kyslík alebo síra a n je 1, 2alebo 3.
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny so vzorcom V:
kde
R a T nezávisle znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, nižší alkyl, alebo nižšiu alkoxyskupinu,
X, Y, Z nezávisle znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, nižší alkyl, nižšiu alkoxyskupinu, alebo -SO^R^, kde R6 je nižší alkyl a
E je CH alebo dusík.
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny so vzorcom VI:
(VI) kde
R znamená vodík, halogén, hydroxyskupinu, nižší alkyl alebo nižšiu alkoxyskupinu a
E je CH alebo dusík.
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny so vzorcom VII:
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny so vzorcom VIII:
kde
(VIII)
R a T nezávisle znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, nižší alkyl, alebo nižšiu alkoxyskupinu,
X, Y, Z nezávisle znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, nižší alkyl, nižšiu alkoxyskupinu, alebo -SO^, kde Rg je nižší alkyl, n je 0 alebo 1 a
A a Q sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú CH alebo dusík.
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny so vzorcom IX:
(IX)
kde n je O alebo 1 a
A a Q sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú CH alebo
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny so vzorcom X:
dusík.
(X) kde
E je dusík.
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny so vzorcom XI:
(XI) kde , T, X, Y a Z nezávisle znamenajú vodík alebo nižší alkyl a
E znamená CI1 alebo dusík.
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny so vzorcom XII:
kde
R , T, X, Y a Z nezávisle znamenajú vodík alebo nižší alkyl a
E znamená CH alebo dusík.
Ďalej vynález tiež poskytuje zlúčeniny so vzorcom XIII:
kde
(XIII)
R a T nezávisle znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, nižší alkyl, alebo nižšiu alkoxyskupinu,
X, Y, Z nezávisle znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, nižší alkyl, nižšiu alkoxyskupinu, alebo -SO^R^, kde Rs je nižší alkyl a n je 0 alebo 1.
Vynález tiež. poskytuje zlúčeniny so vzorcom XIV:
kde
(XIV)
R a T nezávisle znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, nižší alkyl, alebo nižšiu alkoxyskupinu a
X, Y, Z nezávisle znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, nižší alkyl, nižšiu alkoxyskupinu, alebo -SOzRs, kde Re je nižší alkyl.
Netoxické farmaceutické solí zahrnujú kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfínová, mravčia, toluénsulfónová, jodovodíková, octová a podobne. Odborník z oblasti techniky určí široký rad netoxických farmaceutický prijateľných prídavných solí.
Reprezentatívne zlúčeniny predloženého vynálezu, ktoré sú obsiahnuté vo vzorci I, zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, zlúčeniny so vzorcom I a ich farmaceutický prijateľné soli. Predložený vynález tiež zahrnuje acylované proliečivá zlúčenín so vzorcom I. Odborník z danej oblasti techniky pozná mnoho metód syntéz, ktoré môžu byť spracované pri príprave netoxických farmaceutický prijateľných prídavných solí. a acylovaných proliečiv zlúčenín popísaných vzorcom I.
Nižší alkyl sa v predloženom vynáleze rozumie priamy alebo rozvetveným reťazec alkylskupín, ktoré majú 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, 2-pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl a 3-metylpentyl.
Nižší alkoxyl sa v predloženom vynáleze rozumie priamy alebo rozvetvený reťazec alkoxyskupín majúci 1 až 6 atómov uhlíka, ako sú napríklad skupiny metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentoxy, 2-pentyl, izopentyl, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy a 3-metylpentoxy.
Halogén sa v predloženom vynáleze rozumie fluór, bróm, chlór a jód.
Farmaceutická použiteľnosť zlúčenín podľa vynálezu je doložená nasledujúcimi skúškami afinity subtypu dopamínového receptora.
Skúška väzbovej aktivity D2 a D3 receptora
Striatálne tkanivo bolo odobrané z dospelých samcov potkana Sprague Dawley alebo BHK. Bolo získaných 293 buniek obsahujúcich rekombinantne produkované D3 alebo D3 receptory. Vzorky boli homogenizované v 100 objemoch (hmotnosť/objem) 0,05 M Tris HC1 pufra pri 4 °C a pH 7,4. Vzorky boli odstredené na centrifúge 30 000 x g a resuspendované a rehomogenizované. Potom bola vzorka odstredená na centrifúge, ako bolo popísané a finálna vzorka tkaniva bola zmrazená až do použitia. Tkanivo bolo resuspendované 1:20 (hmot./obj.) v 0,05 M tris HC1 pufra obsahujúceho 100 mM NaCl.
Inkubácie sa uskutočňovali pri 48 °C a obsahovali 0,5 ml vzorky tkaniva, 0,5 nM 3H-raclopridu a konkrétnu zlúčeninu v celkovej inkubácii 1,0 ml. Nešpecifická väzbovosť je definovaná ako väzba zistená za prítomnosti 10-4 M dopamínu; bez ďalších pridávaní je nešpecifická väzbovosť menšia ako 20 % celkovej väzbovosti. Väzbové charakteristiky príkladov z tohto patentu sú uvedené v tabuľke 1 pre striatálne homogenáty potkanov.
TABUĽKA 1
Zlúčenina číslo1 * * 4 IC „ (yuM)
0,900
0,011
0,014
0,100
0,018
0,620
0,200 1 Čísla zlúčenín sa týkajú zlúčenín uvedených na obr. 1
Zlúčeniny 8, 16 a 21 sú osobitne výhodné realizácie predloženého vynálezu pre svoju schopnosť viazania subtypov dopamínového receptora.
Skúška väzbovej aktivity D4 receptora
Klonálne bunkové línie popisujúce subtyp receptora D5 ľudského dopamínu boli kultivované v PBS, bunky boli odstredené na centrifúge a pelety boli uskladnené pri -80 °C až do použitia pri skúške. Pelety boli resuspendované ä bunky boli lyzované pri °C v 50 mM Tris pufra pH 7,4 obsahujúceho 120 nM NaCl, lmM EDTA a 5 mM MgClz. Homogenát bol odstredený pri 48 000 x g počas 10 minút pri 4 °C. Výsledná peleta bola resuspendovaná v čerstvom pufri a opäť odstredená. Po resuspendovaní peliet v čerstvom pufri v 100 zul bola Časť odobraná s cieľom stanovenia proteínu. Zvyšný homogenát bol odstredený, ako je uvedené vyššie, supernatant bol odobraný a pelety boli uskladnené pri 4°C dokiaľ je to nutné, práve do času pred použitím, kedy sa resuspenduje na konečnú koncentráciu 625 zug/ml (250 zug na vzorku) s 50 mM Tris pufra (pH 7,4) a 120 mM NaCl. Inkubácie sa uskutočňovali počas 60 minút pri 25 °C za prítomnosti 0,1 nM [3H] YM-09151-2. Inkubácia bola ukončená rýchlou filtráciou cez filtre Whatman GF/C, premytím 2 x 4 ml preplachov 50 mM chladenej Tris (pH 7,4) a 120 nM NaCl. Nešpecifická väzba bola určená s 1 zuM spiperonu a rádioaktivita bola stanovená v LKB beta čítači. Väzbové parametre boli stanovené pomocou nelineárnej regresnej analýzy najmenších štvorcov, pričom inhibičná konštanta Ki bola vypočítaná pre každú z testovaných zlúčenín. Väzbové charakteristiky niektorých zlúčenín z tohto vynálezu sú uvedené v príkladoch.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I môžu byť podávané orálne, topicky, parenterálne, inhalačné alebo sprejom, alebo rektálne v dávkových jednotkách obsahujúcich bežné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné látky a vehikulá. Termín parenterálne, ako sa tu používa, zahrnuje podkožné injekcie, intravenózne, intramuskulárne, intrasternálne injekcie alebo infúzne techniky. Ďalej je predložená farmaceutická formulácia obsahujúca zlúčeninu s všeobecným vzorcom I a farmaceutický prijateľný nosič. Jedna alebo viac zlúčenín s všeobecným vzorcom I môže byť prítomná v spojení s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo riedidlami a/alebo pomocnými látkami a ak to je žiadúce, ďalšími účinnými prísadami. Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny s všeobecným vzorcom I môžu byť vo forme vhodnej pre orálne použitie, napríklad ako tablety, pastilky, pilulky, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovatel'né prášky alebo granulky, emulzie, tvrdé alebo mäkké kapsulky, alebo sirupy alebo elixíry.
Kompozície uvažovaného orálneho užitia môžu byť pripravené pomocou akéhokoľvek postupu známeho zo stavu techniky na výrobu farmaceutických kompozícií a takéto kompozície môžu obsahovať jedno alebo viac činidiel vybraných zo skupín zložených zo sladidiel, ochučovacích činidiel, farbiacich činidiel a stabilizačných činidiel, aby sa získali upravené a chutné prípravky. Tablety obsahujú účinnú zložku v zmesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými excipientmi, ktoré sú vhodné pre výrobu tabliet. Tieto excipienty môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulačné a dezintegračné činidlá, napríklad kukuričný škrob alebo kyselina algínová; väzbové činidlá, napríklad škrob, želatína alebo arabská guma a mazacie činidlá, napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepotiahnuté alebo potiahnuté pomocou známych postupov, aby sa oneskorila dezintegrácia a absorpcia v gastrointestinálnom trakte a tým sa vytvorilo ustálené pôsobenie na dlhý čas. Napríklad môže byť použitý ako oneskorujúce látky glyceryl monostearát alebo glyceryl distearát.
Formulácie orálneho užitia môžu byť takisto prítomné ako tvrdé želatínové kapsulky, kde je aktívna zložka zmiešaná s inertným pevným riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo ako mäkké želatínové kapsulky, kde je účinná zložka zmiešaná s vodou alebo olejovým médiom, napríklad arašidovým olejom, tekutým parafínom alebo olivovým olejom.
Vodné suspenzie obsahujú účinné látky v zmesi s excipientmi vhodnými pre výrobu vodných suspenzií. Takéto excipienty sú suspenzačné činidlá, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydropropylmetylcelulóza, algínát sodný, polyvinylpyrolidón, tragakantová guma alebo arabská guma; dispergačné alebo zvlhčujúce činidlá môžu byť v prírode sa vyskytujúce fosfatídy, napríklad lecitín, alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s dlhým reťazcom alifatických alkoholov, napríklad heptadekaetylénoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými z mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetylénsorbitol nomooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolanhydridov, napríklad monooleát polyoxyetylénsorbitanu. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jeden alebo viac konzervačných prostriedkov, napríklad etyl alebo n-propyl p-hydroxybenzoát, jedno alebo viac farbiacich činidiel, jeden alebo viac aromatizačných prostriedkov a jedno alebo viac sladidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.
Olejové suspenzie môžu byť vytvorené suspendovaním účinných látok v rastlinnom oleji, napríklad arašidovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo kokosovom oleji alebo v minerálnom oleji ako je tekutý parafín. Olejové suspenzie môžu tiež obsahovať zahusťujúce činidlo, napríklad včelí vosk, pevný parafín alebo cetylalkohol. Sladidlá, ako sú tie, ktoré sú uvedené vyššie a aromatizačné prostriedky sa pridávajú s cieľom získania prijateľných orálnych prípravkov. Tieto kompozície môžu byť stabilizované prídavkom antioxidantov, ako je kyselina askorbová.
Dispergovateľné prášky a granulky, vhodné na prípravu vodnej suspenzie prídavkom vody, poskytujú účinnú zložku v zmesi s dispergačným alebo zvlhčujúcim činidlom, suspenzačným činidlom a jedným alebo viacerými konzervačnými prostriedkami. Príklady vhodných dispergačných alebo zvlhčujúcich činidiel boli už uvedené vyššie. Prídavné excipienty, napríklad sladidlá, aromatizačné prostriedky a farbiace činidlá, môžu byť takisto prítomné.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť takisto vo forme emulzií olej vo vode. Olejová fáza môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo arašidový olej, alebo minerálne oleje, napríklad tekutý parafín, alebo ich zmesi. Vhodné emulgačné činidlá môžu byť gumy rastlinného pôvodu, napríklad arabská guma alebo tragakantová guma, fosfatídy prírodného pôvodu, napríklad sója, lecitín a estery a parciálne estery odvodené od mastných kyselín a hexitolu, anhydridov, napríklad sorbitan monoleát a kondenzačné produkty uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbitan monoleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a’aromatizačné prostriedky.
Sirupy a elixíry môžu byť vytvorené so sladidlom, napríklad glycerolom, propylénglykolom, sorbitolom alebo sacharózou. Ďalej môžu tieto zloženia obsahovať ukľudňujúce látky, stabilizačné činidlá, aromatizačné a farbiace činidlá. Farmaceutická kompozícia môže byť vo forme sterilnej injekčnej vodnej alebo olejovej suspenzie. Táto suspenzia môže byť tvorená podľa známeho stavu techniky použitím vhodných dispergačných alebo zvlhčujúcich činidiel a suspenzačných činidiel, ktoré boli uvedené vyššie. Sterilný injekčný prípravok môže byť takisto sterilný injekčný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad v roztoku 1,3-butándiolu. Medzi prijateľné nosiče a riedidlá, ktoré môžu byť použité, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ďalej sú bežne používané ako rozpúšťadlá alebo suspenzačné činidlá stále oleje. Na tieto ciele sa môže použiť nedráždivý stály olej vrátane syntetických mono- alebo diglycerolov. Ďalej našli použitie pri príprave injekcií mastné kyseliny, ako je kyselina olejová.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I môžu byť tiež podávané vo forme čapíkov pri rektálnom podávaní liečiva. Tieto kompozície môžu byť pripravené zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri normálnej teplote tuhý, ale pri rektálnej teplote tekutý a bude sa teda topiť v rekte pri súčasnom uvoľňovaní liečiva. Takýto materiál je napríklad kakaové maslo a polyetylénglykol.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I môžu byť podávané parenterálne v sterilnom médiu. Liečivo môže byť, v závislosti od použitého vehikula a koncentrácie, buď suspendované alebo rozpustené vo vehikulu. Výhodné môžu byť rozpustené vo vehikulu pomocné látky, ako sú lokálne anestetiká, stabilizátory a pufrujúce činidlá.
Dávkové množstvá v poradí od asi 0,1 mg do asi 140 mg na kilogram telesnej hmotnosti a deň sú výhodné pri liečení vyššie uvedených stavov (asi 0,5 mg až asi 7 g na pacienta na deň).
Obsah účinnej zložky, ktorá má jednotkovej dávkovej formy, spracovania hostiteľom a od Jednotkové dávkové formy obvykle 500 mg účinnej zložky.
byť. spojená s nosičom za vzniku bude rôzny v závislosti od konkrétneho spôsobu podania. obsahujú medzi asi 1 mg až asi
Je však zrejmé, že Špecifické hladiny dávok pre každého pacienta závisia od rôznych faktoroch vrátane účinnosti použitej konkrétnej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravia, pohlavia, stravy, doby podávania, spôsobu podávania a rýchlosti vylučovania, kombinácie liekov a závažnosti konkrétnej liečenej choroby.
Schéma I zobrazuje prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Odborníkovi v danej oblasti techniky je zrejmé, že východiskové materiály môžu byť rôzne a ďalšie kroky použité pri výrobe zlúčenín sa uskutočňujú predloženým vynálezom.
Schéma I
kde
R a T x
M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 až atómov uhlíka, je
kde R,; je vodík alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo Rx a R2 spoločne znamenajú -(CH2), kde nl je 1, 2 alebo 3, sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka alebo SO2Rg( kde Rg je priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, je vodík, halogén, aminoskupina, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, je vodík, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R3 a R4 spoločne znamenajú kde n2 je 3 alebo 4 a
R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú *4 3 vodík, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo fenylalkyl alebo pyridylalkyl, kde každý alkyl je priamy alebo rozvetvený reťazec alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
R a R 2 Ξ spoločne znamenajú -(CH2) -, kde alebo n3 je 2 alebo 3,
NR R 4 5 znamená
2-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl), alebo
2- (1,2,3,4-tetrahydroizo-chinolinyl) mono alebo
disubstituovaný halogénom, hyroxyskupinou, priamym
alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo < (CH2)a -—N J
kde
W je N alebo CH,
Rv je vodík, fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl, vodík, fenyl, pyridyl, alebo pyrimidinyl, z ktorých každý môže byť mono alebo disubstituovaný halogénom, hydroxyskupinou, priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
W-R je kyslík alebo síra a n je 1, 2alebo 3.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré nemajú byť považované za obmedzujúce rozsah výkladu vynálezu na tieto konkrétne postupy a v nich popísané zlúčeniny.
Príklad I
Zmes 5-bróm-o-anizaldehydu (6,45 g), hydroxylamínliydrochloridu (2,2 g), octanu sodného (4,1 g) a kyseliny octovej (20 ml) bola ohrievaná pri miešaní na 100 °C počas 1 hodiny. Bol pridaný acetanhydrid (20 ml) a zmes bola varená pod spätným chladičom počas 8 hodín. Reakčná zmes bola naliata do ľadovej vody a zmes bola zalkalizovaná prídavkom 50% hydroxidu sodného. Produkt bol extrahovaný éterom, éterové extrakty boli sušené nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Zvyšok kryštalizoval z éter/hexánu za vzniku 5-bróm-2-metoxy-benzonitrilu.
Príklad II
Zmes 5-bróm-2-metoxybenzonitrilu (4,0 g), molekulárneho sita 3A (5 g) a bezvodého metanolu (60 ml) bola nasýtená plynným HC1 pri teplote miestnosti a nechaná stáť pri teplote miestnosti 24 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol vnesený do 75 ml bezvodého metanolu a nasýtený plynným amoniakom pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola ohrievaná pri 80 °C 4 hodiny v uzatvorenej skúmavke. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, reakčná zmes bola zriedená 3N HC1 a premytá etylacetátom s cieľom odstránenia nezreagovaného nitrilu. Vodná vrstva bola zalkalizovaná 50% NaOH, produkt bol extrahovaný 3x 10% metanolom v metylénchloride. Spojené organické extrakty boli sušené nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku 5-bróm-2-metoxy-benzamidínu ako sklovitej pevnej látky.
Do roztoku 1,1,1,3,3,3-hexametylsilizanu (20 g) v suchom éteri (150 ml) bolo pridané 2,4M n-butyllítium v hexáne (5 ml). Po 10 minútach pri teplote miestnosti bol pridaný v jednej dávke 2,3-dimetoxybenzonitril (16,3 g) a zmes bola udržiavaná pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes bola naliata do nadbytku 3N HC1. Vodná vrstva bola oddelená, alkalizovaná 50% NaOH a produkt bol extrahovaný 3x 10% metanolom v metylénchloride. Spojené organické extrakty boli sušené nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu za vzniku 2,3-dimetoxy- -benzamidínu ako sklovitej pevnej látky.
Príklad IV
Zmes 5-bróm--2-metoxy-benzamidínu (1,5 g), diméru 1,3-dihydroxyacetón (1,0 g), chloridu amónneho (1,3 g), tetrahydrofuránu (3 ml) a koncentrovaného vodného hydroxidu amónneho (10 ml) bola zahrievaná pri 90 °C 3 hodiny. Reakčná zmes bola ochladená v ľade a vyzrážaný produkt bol spojený a rekryštalizovaný z metanolu za vzniku 2-(5-bróm-2-metoxyfenyl)-5-hydroxymetyl-imidazolu ako žltej pevnej látky.
Príklad V
(Zlúčenina 1)
Zmes 2-(5-bróm-2-metoxyfenyl)-5-hydroxymetyl-imidazolu (500 mg) a tionylchloridu (1,5 ml) bola zahrievaná pri 80 °C 1 hodinu. Bol pridaný éter (15 ml) a získaná pevná látka bola spojená a premytá éterom. Pevný produkt bol v jednej dávke pridaný do zmesi dimetylamínu (3 ml), izopropanolu (15 ml) a metylénchloridu (30 ml) a zmes bola miešaná 20 minút. Rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu a zvyšok bol rozpustný v 2M HC1 a premytý 2x. etylacetátom. Vodná vrstva bola alkalizovaná 50% NaOH a produkt bol extrahovaný metylénchloridom. Organické vrstvy boli sušené nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol spracovaný etanolickým HCl/éterom za vzniku 2-(5-bróm-2-metoxyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)-aminometyl]-imidazol dihydrochloridu (Zlúčenina 1). b.t. 242-243 °C.
Príklad VI
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené v podstate pomocou postupov popísaných v príkladoch I-V:
(a) 2-fenyl-4 (5)-[ (N,N-dimetyl) aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 2), b.t. 259-260 (b) 2-fenyl-4(5)-(piperidinometyl)-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 3, b.t. 245-247 °C (c) 2-fenyl-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 4), b.t. 239-240 °C (d) 2-(2-metoxyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 5), topiaci sa pri °C (e) 2-(3-metoxyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 6), b.t. 115-117 °C (f) 2-(2,3-dimetoxyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 7), b.t. 220-221 °C (g) 2-(2,3-dimetoxyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 8), b.t. 200-202 °C (h) 2-(3-metoxyfenyl)-4(5)-[(N,N-dietyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 9), b.t. 213-214 °C (i) 2-(3-fluórfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 10), b.t. 211-214 °C (j) 2-(2-fluórfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 11), b.t. 241-244 °C (k) 2-(3-metylfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 12), b.t. 231-234 °C (l) 2-(2-fluórfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 13), b.t. 246-247 °C (m) 2-(4-fluórfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 14), b.t. 237-239 °C
5 (η) 2- (2-metoxyfenyl) -4 (5) - [ (N-mety'I-N-benzyl) aminometyl] -imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 15), b.t. 239-241 °C (o) 2-(5-bróm-2,3-dimetoxyfenyl)-4(5)-[(N,N-dimetyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 16),. b.t. 194-194 °C (p) 2-(5-bróm-2-metoxyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl] -imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 17), b.t. 242-243 °C (q) 2-(5-bróm-2,3-dimetoxyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl] -imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 18)
Príklad VII
(Zlúčenina 19)
Zmes 2-fenyl-5-hydroxymetylimidazolu (350 mg) a tionylchloridu (1 ml) bola zahrievaná pri 80 °C 1 hodinu. Nadbytok tionylchloridu bol odobraný vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v 20 ml metylénchloridu. Tento roztok bol pridaný do zmesi trietylamínu (1 ml) a 1-(2-metoxyfenyl)-piperazínu (410 mg) v metylénchloride (20 ml) a zmes bola miešaná 20 minút. Rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v 2N HC1 a premytý 2x etylacetátom. Vodná vrstva bola alkalizovaná 50% NaOII a produkt bol extrahovaný metylénchloridom. Organické extrakty boli sušené nad síranom horečnatým, rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu a zvyšok bol kryštalizovaný z etylacetátu za vzniku 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-metoxyfenyl)-piperazin-l-yl)-metyl]-imidazolu (Zlúčenina 19), b.t. 105-107 °C.
Príklad VIII
Nasledujúce príklady boli v podstate pripravené pomocou postupu popísaného v príklade VII:
(a) 2-(4-fluórfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoxyfenyl)-piperazin-l-yl)-metyl]-imidazol (Zlúčenina 20), b.t. 95-97 °C (b) 2-(2,3-dimetoxyfenyl)-4(5)-((4-(2-metoxyfenyl)-piperazin-1-yl)-metyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 21), b.t. 217-218 °C (c) 2-(3-chlórfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoxyfenyl)-piperazin-l-yl)-metyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 22), b.t. 189-199 °C (d) 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-l-yl)-metyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 23), b.t. 246-248 °C (e) 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl)-metyl)-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 24), b.t. 176-177 °C (f) 2-fenyl-4(5)-[(4-benzyl-piperidin-l-yl)-metyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 25), b.t. 234-236 °C (g) 2-fenyl-4(5)-[(4-fenyl-piperidin-l-yl)-metyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 26), b.t. 238-240 °C (h) 2-fenyl-4(5)-((1,2,3,4-tetrahydroizochinolin)-2-yl-metyl] imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 27)
Príklad IX
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené v podstate pomocou postupov popísaných v príkladoch I-VII:
(a) 2-(2,3-dimetoxyfenyl) -4(5)-((1,2,3,4-tetrahydroizochinolin) -2-yl-metyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 28), b.t. 205-207 °C (b) 2-(4-metoxyfenyl)-4(5)-((N-metyl-N-benzyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 29) (c) 2-(3,4-dimetoxyfenyl)-4(5)-((N-metyl-N-benzyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 30) (d) 2-(3-metoxyfenyl)-4(5)-[(N-metyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 31) (e) 2-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-4(5)-((N-metyl-N-benzyl)aminometyl] -imidazol (Zlúčenina 32), b.t. 88-89 °C (f) 2-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-4(5)-((Ν,Ν-dimetyl)aminometyl]imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 33), b.t. 231-233 °C (g) 2-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-4(5)-[(N-metyl)aminometyl] imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 34), b.t. 225-227 °C (h) 2-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-4(5)-((N-benzyl)aminometyl]imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 35), b.t. 184-186 °C (i) 2-(5-chlór-2-benzyloxyfenyl)-4(5)-((N-metyl-N-benzyl)aminometyl] -imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 36), b.t. 118-123 °C (j ) 2-(2-benzyloxyfenyl)-4(5)-((N-metyl-N-benzyl)aminometyl] imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 37), b.t. 199-200 °C (l) 2-(3-etylfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl] - imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 38), b.t. 234-235 °C (m) 2-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-(4-chlórbenzyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 39), b.t.
186-188 °C (n) 2- (5-chlór-2-hydroxyfenyl) -4 (5) - [ (N-metyl-N-benzyl) aminometyl] -imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 40), b.t. 227-228 °C (o) 2-(5-bróm-2-benzyloxyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 41) (p) 2- (5-etyl-metoxyfenyl)-4(5)-[(N-metyl-N-benzyl)aminometyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 42), b.t. 114-115 °C (q) 2-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-4(5)-[(4-(2-metoxyfenyl)-piperazin-l-yl)-metyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 43), topenie pri 138-143 °C (r) 2-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-4(5)-[(4-fenyl-piperidin-l-yl)-metyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 44), b.t. 138-143 °C (s) 2-(2,3-dimetoxyfenyl)-4(5)- t(4-(2-metoxyfenyl) -piperidin-1-yl)-metyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 45) topenie pri 138-143 °C (t) 2-fenyl-4(5)-[(4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)-metyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 46) (u) 2-fenyl-4(5)-[(4-fenyl-piperazin-l-yl)-metyl]-imidazol dihydrochlorid (Zlúčenina 47)
Príklad X
Väzbová aktivita receptora (Ki, nM)
Receptor dopamínu
Zlúčenina č. D2 D3 D4
47 239 169 5
23 1033 8200 2,7
24 1029 123 Q,85
Príklad XI
Zhrnutie
Účinky 2-fenyl-4(5)- [ (4-(2-pyrimidyl)-piperazin-l-yl)metyl]-imidazol dihydrochloridu (Zlúčenina 23) a klopazinu boli vyhodnotené v nasledujúcich modeloch učenia a pamäti: stanovenie skúšky pasívneho zabránenia kroku dole a skúška modifikovaného Morrisovho vodného labyrintu. Oddelené skupiny samcov potkana Sprague Dawley boli dopredu pred touto skúškou ošetrené buď zlúčeninou 23 alebo klopazinom. Kontrolná zlúčenina, klopazin, vytvorila získanie deficitu v úlohe pasívneho zabránenia v dvoch najvyšších testovaných dávkach (1,0, 2,0 mg/kg), ale nevykazovala výrazné deficity v retencii. Klopazin nevykazoval v úlohe vodného labyrintu v testovaných dávkach žiadne deficity. V skúške pasívneho zabránenia kroku dole zvieratá, ktoré prijali dávku 0,25 mg/kg zlúčeniny 23, vykazovali výrazné zlepšenie pamäti v porovnaní so skupinou s vehikulom. Obdobne v modifikovanom Morrisovom vodnom labyrinte vykazovali zvieratá, ktoré prijali 0,03, 0,25 a 1,0 mg/kg dávky zlúčeniny 23, výrazné zlepšenie v retenčnej úlohe v porovnaní so skupinou s vehikulom. Tieto údaje dokazujú, že zlúčeniny 23 nezhoršujú učenie, ale zlepšujú učenie zvierat.
Postup
Pokusný samci potkana .Sprague Dawley (SASCO St. Louis), vážiaci medzi 2 000-3 000 g, boli chovaní v skupinách po troch vo viváriu s riadenou teplotou a vlhkosťou s 12.hodinovým cyklom svetlo/tma. Zvieratá mali podľa ľubovôle nadbytok potravy a vody.
Zlúčenina 23 bola rozpustená v 50% polyetylénglykole (PEG) a podívaná v dávkovom rozmedzí 0,03-1,0 mg/kg. Klopazin bol rozpustený v 50% PEG a podávaný v dávkovom rozmedzí od 0,25 do 2 mg/kg. Obidva lieky boli podávané intravenózne 5 minút pred testovaním obidvoch úloh na učenie.
Zariadenie
Pasívne zabránenie kroku dole
Plošina na pasívne zabránenie kroku dole 4 cm x 7 cm bola umiestená do stredu elektrizovaného sivastého poschodia, ktoré bolo vybavené veľkým (45 x 45 x 50) bielym priesvitným uzáverom z plexiskla s zatvoriteľným viečkom. Tyče držadla boli umiestené vo vzdialenosti 1,5 cm a boli pripojené drôtom na BRS-LVE nárazový generátor/skrambler, ktorý bol nastavený na prívod 2 mA 6 sekundových šokov. Štyri boxy pasívneho zabránenia boli automaticky riadené softvérom na objednávku (Labview) a komerčnými modulmi medzifáz (National Instruments) napojenými na počítač. Časovanie a napájanie nárazov, rovnako ako latencie urobiť krok dole a počet pokusov uskutočnených s cieľom splnenia kritéria počas testu, boli pod kontrolou počítača, všetky testy boli uskutočňované pri 62 db bieleho šumu.
Modifikovaný Morrisov vodný labyrint
Zariadenie vodného labyrintu bolo zložené z kruhovej nádrže (120 cm v priemere a výška 58 cm)s čiernym vnútrajškom. Nádrž bola obklopená vonkajšími zrakovými vnemami, ktoré boli zložené z čiernej a bielej kontrolnej steny, čiernej a bielej pruhovanej steny a modrého panelu. Nádrž bola naplnená vodou (18-20 °C) do výšky 52 cm a bola rozdelená na štyri štvrtiny (Sever, Juh, Východ, Západ) . Čierna kruhová plošina z plexiskla, (s čiernymi gumovými špičkami) bola umiestená do severného kvadrantu približne 1 cm pod hladinu vody. Ponorená plošina bola vo výške cm a mala priemer 9 cm. Skúšky a testovania boli vedené za prítomnosti zdroja bieleho šumu 62 db a pri podmienkach tlmeného svetla.
Postup
1. Pasívne bránenie
Cvičenie získania schopnosti: Po predchádzajúcom ošetrení klozapinom, zlúčeninou 23 alebo kontrolnou látkou (vehikulom) bolo zviera umiestené na plošinu s automaticky štartovaným časovým spínačom. Ak zviera stúplo von z plošiny, dostalo do chodidla automaticky šok. Po každom nasledujúcom šoku bolo zviera odobrané z boxu a vložené do svojej klietky na jednominútový interval medzi pokusmi a potom bolo vrátené na plošinu. Skúška bola ukončená, ak zviera zostalo na plošine 120 sekúnd. Okamžite po testovaní bolo zviera vrátené do svojej klietky vo viváriu.
Testovanie retencie: Testovanie bolo uskutočňované približne 24 hodín po cvičení. Zviera bez liekov bolo vložené na plošinu v boxe, v ktorom bolo skúšané a pre jednu skúšku bola zaznamenávaná snaha urobiť krok dole na poschodie bez šokov. Zviera bolo nechané maximálne 120 sekúnd testovať krok dole.
2. Modifikovaný Morrisov vodný labyrint
Cvičenie získania schopnosti: Skúška nadobudnutia v tejto testovacej úlohe bola zložená zo štyroch alebo šiestich skúšobných testov. Štvorskúškový postup stanoví zvýšenie účinku liečiva na poznávacie schopnosti, zatiaľ čo šesťskúškový postup stanoví liečivo, ktoré spôsobuje deficity učenia v tejto skúšobnej úlohe. Zlúčenina 23 bola testovaná vo vodnom labyrinte použitím štvorskúškového postupu a klozapin použitím šesťskúškového testovacieho postupu. Každé zviera bolo umiestené na plošinu v nádrži 'na 20 skúšok rozdelených medzi sebou dvojminútovými intervalmi. Východiskové postavenie bolo pseudonáhodne premenné, ale bolo v rovnakom poradí pre každé zviera. Počas ITI {interval medzi skúškami) bolo zviera vysušené a umiestené blízko tepelného zdroja (teplá lampa). V každej skúške bola meraná snaha dosiahnuť na ponorenú plošinu a zvieratám bolo umožnené zostať na plošine, ak ju dosiahli, 10 sekúnd. Keďže bola plošina ponorená práve pod povrchom hladiny vody, zvieratá museli použiť vonkajšie zrakové vnemy v okolí nádrže (vzdialené vnemy) na lokalizáciu plošiny.
Cvičenie retencie: Nasledujúci deň bola pre každé zviera testovaná individuálne jedna skúška retencie. Všetky zvieratá boli umiestené na východiskovú pozíciu JUH a boli zaznamenávané latencie nájsť ponorenú plošinu.
Výsledky ako zvieratá mg/kg dávky
Pasívne bránenie: Medzi skupinou s vehikulom a skupinou ošetrenou zlúčeninou 23 neboli zistené výrazné rozdiely získania schopnosti. Zvieratá, ktoré dostali 0,25 mg/kg dávky zlúčeniny 23 zostávali na plošine výrazne dlhší čas pri opakovaných testoch s vehikulom. Zvieratá, ktoré dostali 1,0 mg/kg 2,0 klozapinu vykazovali výrazný deficit v získaní schopnosti v porovnaní so skupinou s vehikulom. V retencii neboli výrazné rozdiely medzi zvieratami ošetrenými klozapinom a skupinou s vehikulom.
Vodný labyrint: Rozdiel medzi prvou skúškou a opakovaným testom (latencia lokalizovať plošinu nasledujúci deň) ukázal výrazné zlepšenie retencie vzhľadom na sledovanie pri 0,03 mg/kg, 0,25 a .1/0 mg/kg dávkovania zlúčeniny 23. Avšak rozdiely medzi výsledkami skúšky 1 a opakovanej skúšky zvierat re prijímaný klozapin nevykazovali výrazné rozdiely.
Tieto výsledky naznačujú, že zlúčenina 23 zlepšuje pamäť zvierat. Tieto výsledky ďalej ukazujú, že zlúčenina 23 takisto zlepšuje učenie sa zvierat. Preto sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na zlepšovanie poznávacích schopností cicavcov a môžu teda byť použité pri metódach na zlepšenie poznávania, konkrétne učenia a pamäti cicavcov.
Vynález, spôsob a postup prípravy a jeho použitie sú teraz popísané v tak úplných, jasných , stručných a presných termínoch, že je možné pre odborníka v oblasti techniky, ktorému to náleží, vytvoriť a použiť to isté. Musí byť zrejmé, že predchádzajúce popísané výhodné realizácie predloženého vynálezu a úpravy sa dajú uskutočňovať bez odchýlenia sa od rozsahu ochrany predloženého vynálezu, ako je uvedený v patentových nárokoch, S cieľom zvláštneho zdôraznenia a vymedzenia nárokovaného predmetu považovaného za -vynález zakončujú tento popis nasledujúce patentové nároky.

Claims (2)

  1. NÁROKY
    Pif - 971. Zlúčenina so vzorcom a jej farmaceutický prijateľné netoxické soli, kde
    Rx a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 až atómov uhlíka,
    M je e vodík alebo priamy alebo rozvetvený reťazec alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo spoločne znamenajú -(CH ) , kde nl je 1, 2 kde R j nižšieho R a R
    X 2 alebo 3,
    X a Z sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, halogén, hydroxyskupinu, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka alebo SO R , kde R je Oriamv alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má i až 6 atómov uhlíka,
    Y je vodík, halogén, aminoskupina, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka,
    R^ je vodík, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo Ra a R^ spoločne znamenajú - (CHM , kde n2 je 3 alebo 4 a
    R4 a Rs sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo fenylalkyl alebo pyridylalkyl, kde každý alkyl je priamy alebo rozvetvený reťazec alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
    R a R i: s spoločne alebo znamenajú -(CH ) -, kde n3 je 2 alebo 3, NR R 4 S znamená 2-(1,2,3, 4-tetrahydroizochinolinyl), alebo 2-(1,2,3, 4 -tetrahydroizo-chinolinyl) mono alebo disubstituovaný halogénom, hyroxyskupinou, priamym
    alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu. ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo
    Γ (CH2)n\ kde w je N alebo CH,
    R? je vodík, fenyl, pvridyl alebo pyrimidinyl, vodík, fenyl, pyridy.l, alebo pyrimidinyl, z ktorých každý môže byť mono alebo disubstituovaný halogénom, hydroxyskupinou, priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priamym alebo rozvetveným reťazcom nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
    W-R? je kyslík alebo síra a n je 1, 2alebo 3.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je kde
    R je vodík, halogén, hyóroxyskupina, priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu s í až 6 atómami uhlíka, alebo priamy alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkoxylu, ktorý má 1 až 6.až atómov uhlíka,
    Ii alebo kde Rz je vodík alebo priamy alebo rozvetvený reťazec
SK407-97A 1994-09-27 1995-09-26 Aminomethyl phenylimidazole derivatives SK40797A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/313,435 US5633376A (en) 1990-12-28 1994-09-27 Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US08/401,201 US5681956A (en) 1990-12-28 1995-03-09 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
PCT/US1995/012272 WO1996010018A1 (en) 1994-09-27 1995-09-26 Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK40797A3 true SK40797A3 (en) 1997-10-08

Family

ID=26978872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK407-97A SK40797A3 (en) 1994-09-27 1995-09-26 Aminomethyl phenylimidazole derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5681956A (sk)
EP (1) EP0783494A1 (sk)
JP (1) JP2927967B2 (sk)
KR (1) KR970706259A (sk)
CN (1) CN1092643C (sk)
AU (1) AU705585B2 (sk)
BR (1) BR9509101A (sk)
CA (1) CA2201140A1 (sk)
CZ (1) CZ87397A3 (sk)
HU (1) HUT76928A (sk)
MX (1) MX9702234A (sk)
NO (1) NO971423L (sk)
NZ (1) NZ294447A (sk)
PL (1) PL319637A1 (sk)
SK (1) SK40797A3 (sk)
WO (1) WO1996010018A1 (sk)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712392A (en) * 1990-12-28 1998-01-27 Neurogen Corporation Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
US5905152A (en) * 1996-08-08 1999-05-18 Schering Corporation Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
EP0991642A1 (en) * 1997-06-13 2000-04-12 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
WO2000012500A2 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Neurogen Corporation 2-aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl) methylimidazoles: dopamine d4 receptor subtype ligands
AU6503899A (en) * 1998-09-29 2000-04-17 Neurogen Corporation 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6288230B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 Neurogen Corporation 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
CA2346689A1 (en) 1998-10-08 2000-04-20 Gregor James Macdonald Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
US6884815B1 (en) * 1999-09-28 2005-04-26 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5a receptor modulators
US6723743B1 (en) 1999-09-28 2004-04-20 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5a receptor modulators
US6613901B2 (en) 2000-03-08 2003-09-02 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
ATE404553T1 (de) * 2000-09-29 2008-08-15 Neurogen Corp Hochaffine kleinmolekülige c5a-rezeptor- modulatoren
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
AU2003220553A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-20 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of conditions with pathogenic inflammatory components
JP2005528368A (ja) 2002-03-29 2005-09-22 ニューロジェン・コーポレーション Ｃ５ａ受容体モジュレータである新規なアリールイミダゾール及び関連化合物。
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
JP2006522128A (ja) * 2003-04-03 2006-09-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５のモジュレーターとしての４環イミダゾール誘導体
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
EP1638970B1 (en) 2003-06-20 2010-11-24 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrid (2, 1-a) - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
KR20060037409A (ko) * 2003-07-30 2006-05-03 제논 파마슈티칼스 인크. 피페라진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
CA2550679A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Schering Corporation Substituted n-aryl amidines as selective d1 dopamine receptor antagonists for the treatment of obesity and cns disorders
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
US7728009B1 (en) * 2005-02-18 2010-06-01 Neurogen Corporation Thiazole amides, imidazole amides and related analogues
TW200800946A (en) * 2005-08-15 2008-01-01 Astrazeneca Ab Substituted piperazines as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
JP6498672B2 (ja) * 2013-12-20 2019-04-10 エステベ ファーマシューティカルズ，ソシエダッド アノニマＥｓｔｅｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓ．Ａ． 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン化合物

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3304306A (en) * 1964-01-02 1967-02-14 Ciba Geigy Corp Nu (amidino-lower alkyl)-benzhydryl piperidines
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
US4080503A (en) * 1972-07-19 1978-03-21 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Amino-4-phenyl-2-imidazolines and salts thereof
US4404382A (en) * 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
DE3411997A1 (de) * 1984-03-31 1985-10-17 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue redox-indikatoren
US5206257A (en) * 1987-03-05 1993-04-27 May & Baker Limited Pesticidal method using 2-phenylimidazole derivatives
US5043447A (en) * 1987-04-24 1991-08-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4829065A (en) * 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
JPS63269445A (ja) * 1987-04-28 1988-11-07 Canon Inc 電子ビーム発生素子
JP2700475B2 (ja) * 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
IT1230703B (it) * 1989-01-26 1991-10-29 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
AU621245B2 (en) * 1989-10-17 1992-03-05 Boehringer Mannheim Gmbh Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them
FR2654621B1 (fr) * 1989-11-22 1994-09-23 Esteve Labor Dr Inhibition du syndrome d'abstinence.
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
GB9021453D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5159083A (en) * 1990-12-28 1992-10-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2671972B1 (fr) * 1991-01-25 1995-03-03 Esteve Labor Dr Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
US5093333A (en) * 1991-04-29 1992-03-03 American Home Products Corporation N-substituted-2-aminoquinolines useful for treating hypofunction of the cholinergic system
NZ246295A (en) * 1991-12-18 1996-06-25 Schering Corp Imidazolylalkyl derivatives and pharmaceutical compositions; histamine h3 agonists and antagonists
JP3393891B2 (ja) * 1992-08-18 2003-04-07 塩野義製薬株式会社 イミダゾール類の製造方法
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5296609A (en) * 1993-04-09 1994-03-22 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Process for the preparation of 1,2,4-substituted imidazoles and related aminoalkylimidazole derivatives
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
AU7203194A (en) * 1993-06-04 1995-01-03 New York University Bispecific human monoclonal antibodies specific for human immunodeficiency virus
FR2712808B1 (fr) * 1993-11-25 1996-02-16 Esteve Labor Dr Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique .

Also Published As

Publication number Publication date
AU705585B2 (en) 1999-05-27
AU3725995A (en) 1996-04-19
HUT76928A (hu) 1998-01-28
NO971423L (no) 1997-05-23
NO971423D0 (no) 1997-03-25
NZ294447A (en) 1998-10-28
US5681956A (en) 1997-10-28
WO1996010018A1 (en) 1996-04-04
JP2927967B2 (ja) 1999-07-28
MX9702234A (es) 1997-12-31
CN1092643C (zh) 2002-10-16
EP0783494A1 (en) 1997-07-16
CZ87397A3 (en) 1997-08-13
PL319637A1 (en) 1997-08-18
KR970706259A (ko) 1997-11-03
JPH10501819A (ja) 1998-02-17
CN1158608A (zh) 1997-09-03
CA2201140A1 (en) 1996-04-04
BR9509101A (pt) 1998-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK40797A3 (en) Aminomethyl phenylimidazole derivatives
US5633376A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US6358955B1 (en) Substituted imidazoles as subtype specific dopamine receptor ligands and pharmaceutical compositions containing such substituted imidazole
EP1487821B1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
JP2941950B2 (ja) 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド
DE60118564T2 (de) Propan-1,3-dion-derivate
JP4897683B2 (ja) チエノピリジノン化合物及び治療方法
EP1445253B1 (en) 4,4-difluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivatives or salts thereof
EP2108648A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20030018025A1 (en) Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
KR20040065576A (ko) 아데노신 조절제로서의 2-아미노벤조티아졸의 유레아
EP1908753A1 (en) Novel heterocyclidene acetamide derivative
BR112014031531B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento ou prevenção de uma patologia relacionada com ab, e, de tratamento ou prevenção de mal de alzheimer em um paciente em necessidade do mesmo
US5646280A (en) Substituted 4-(alkyl, dialkyl) or cycloaklyl)aminomethyl 2-phenylimidazoes: dopamine receptor subtype specific ligands
JP2004509872A (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを有する新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
US6436941B2 (en) 5,6-dihydro-napth[1,2-d]-imidazole, napth[1,2-d]imidazole, and chromane[3,4-d]imidazole derivatives
ES2299596T3 (es) Derivados de imidazol utiles como ligandos del receptor h3 de la histamina.
US5773616A (en) Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5948912A (en) Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands