HUT75335A - Use of pla2 inhibitors for producing pharmaceuticals for the treatment of alzheimer`s disease - Google Patents

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Inj-ápx

PLA₂ inhibitorok jaAka Ima-zás 3 Alzheim\er-kór kezelésére

TJ

PlX vü;

A találmány tárgya ©őgárás^Alzheimer kór kezelésére vagy t-* l-jer 6. ‘i.íft.tv. G Άο g., 1·»? ·:< <’< k t·*κ Jh-vá A-λ < ( Λ ·< Ό- Z <üís < i u .

megelőzésére_z, ami—abból—ái 1,—hogy—az—emlősök; sze-r-vezeréhe— foszfolipáz-A₂ inhibitornak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának vagy szolvátjának hatásos mennyiségét juttat j uk—be .) Foszfolopáz-A₂ enzim inhibitorodként 'Srz- (I) általános b ctg, iá-·- /zs—’ képletű vegyületétvágy szolváltjá't alkalmazzák, ahol az (I) általános képletben jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-,

1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoil·-, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, ahol a nevezett fenilcsoport adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített;

jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom;

A jelentése oxigénatom vagy -CH₂- képletű csoport;

X¹ és X² jelentése -CH₂ képletű csoport vagy együttesen egy

-CH=CH- képletű csoportot képeznek; n jelentése 0-6;

B jelentése oxigénatom, -CH₂- képletű vagy -C(R⁵R⁶)- általános képletű csoport, melyen belül ··»· 9*>99 *»

R⁸ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése fenil-, xantenil-, tetrazolil- vagy 3,4-dihidro-benzopiranil-csoport, ahol a nevezett fenil-, xantenil- vagy 3,4-dihidro-benzopiranil-csoport adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, mely szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, oxo-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-, karboxi- (1-6 szénatomos alkil)-csoport, NR⁷R⁸-C(0)-(1-6 szénatomos alkil·)-, (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, melyen belül

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport <?

.^vegyüietnek vagy gyógyászatiHzrempontból alkalmazható sójának vagy szolvátjának felhasználása a fokozott foszfolipáz-A₂ aktivitással kapcsolatos fiziológiás rendellenességek kezelésére vagy megefóa^gér^^szolgáló-gyógyszerbeIkész-í-tésénél. - _ széséreA

62.542/SZE ►

S.B.G. & K.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda

H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

PLA₂ inhibitorok alkalmazása Alzheim\er-kór kezelésére í _v λ Ά., ι \ ... T. ^r --'(< ^v ' - ÍTÉLI LILLY AND COMPANY, INDIANAPOLIS, Indiana,

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Feltalálók:

CLEMENS James Allén, INDIANAPOLIS, Indiana,

SOFIA Michael Joseph, LAWRENCVILLE, New Jersey, STEPHENSON Diane Teresa, INDIANAPOLIS, Indiana,

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A bejelentés napja: 1994. 12. 14.

Elsőbbsége: 1993. 12. 23. (08/173,544),

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US94/14504

A nemzetközi közzététel száma: WO 95/17183

Az Alzheimer-kór az emberi agy degeneratív betegsége. Klinikailag súlyosbodó elmebajként jelenik meg. Hisztopatológiailag a neuronok degenerációja, gliózis és fehérjéknek az agyban történő abnormális lerakódása jellemzi. Patológiai jellemzői közé tartozik a neurofibrilláris kuszaság (páros helikális filamentumok) és az amiloid lerakódások a parenhiában és agyi érrendszerben.

Noha a neurofibrilláris kuszaság kémiai természetére vonatkozólag nincs általánosan elfogadott vélemény, az amiloid plakkok magvának és kongofil érbetegség amiloidjának fő összetevőjeként egy 4500 Daltonos fehérjét mutattak ki, amit β-proteinnek vagy A4 amiloidnak hívnak. A továbbiakban ezt a fehérjét β-amiloid peptidként vagy fehérjeként fogjuk említeni.

A β-amiloid peptid proteolitikusan származik egy transzmembrán fehérjéből, az amiloid perkurzor proteinből. Az amiloid prekurzor protein különböző illeszkedési formáit egy nagymértékben expresszált gén kódolja [lásd például: K. Beyreuther és B. Müller-Hill, Annual Reviews in Biochemistry, 58:287-307 (1989)] .

A β-amiloid peptid a leghosszabb formájában 42 vagy 43 aminosavból áll [J. Kang és munkatársai, Natúré (London), 325:733-736 (1987)]. Ezek a peptidek azonban az amino-terminális végüket illetően eltérnek egymástól [C. Hilbick és munkatársai, Journal of Molecular Biology, 218:149-163 (1991)].

Minthogy a szenilitási plakkokat mindig disztrófiás neuritok veszik körül, kezdettől fogva úgy vélték, hogy a β-amiloid peptid • · · · közrejátszik az Alzhemimer-kórnál megfigyelhető idegsejtveszteségben. B. Yankner és munkatársai mutatták ki először, hogy a szintetikus β-amíloid peptid in vitro és in vivő körülmények között is neurotoxikus hatású lehet [B. A. Yankner és munkatársai, Science, 245:417 (1989); lásd ugyancsak: N. W. Kowall és munkatársai, Proceeding of the National Academy of Sciences USA, 88:7247 (1991)]. Más kutatócsoportok azonban nem tudták egyértel műén kimutatni a β-amiloid peptid közvetlen toxicitását [például K. Kosik és P. Coleman szerk., Neurobiology of Aging, 13:535 (1992)]. Még az azonos forrásból nyert β-amiloid peptiddel is ellentmondó eredményre jutottak a csoportok [D. Price és munkatársai, Neurobiology of Aging, 13:623-625 (1991) és az ebben ide zett cikkek].

Az Alzheimer-kór legyengítő hatásai miatt szükség van a hatékony kezelésre. A jelen találmány eljárást nyújt Alzheimer-kór kezelésére emlősöknél.

A jelen vizsgálatok azzal kezdődtek, hogy kimutatták, hogy az Alzheimer-kór patológiájának fő összetevője a krónikus gyulladás [J. Schnabel, Science, 260:1719-1720 (1993)] . Valóban a patológiai vizsgálatok az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyának érintett területein gliális hiperaktívitást, akut fázis proteineket és komplement faktorokat mutattak ki. Nem-szteroid gyulladásgátlók alkalmazásával az Alzheimer-kór kialakulását lassítani lehet (lásd fent). Az Alzheimer-kór gyulladásos összetevőjének a felismerése új kezelési eljárásokhoz fog vezetni.

A gyulladásos zavarok a legyengítő betegségek nagy számánál játszanak szerepet. A gyulladásos állapotok, mint amilyen az arthritisz, pszoriázis, asztma és valószínűleg az atheroszklerózis az ízület, bőr és vérér gyulladásos reakcióiból eredeztethetőek. Általános felfogás, hogy a gyulladásos reakcióban központi szerepe van az eikozanoidoknak nevezett foszfolipid metabolitok termelődésének. Az eikozanoidok olyan fontos mediátorok csoportját alkotják, mint a leukotriének, prosztaglandinok, lipoxinok, hidroxi-cikozatetránsav és a tromboxánok. Úgy vélik, hogy az eikozanoidok keletkezése az arachidonsav hozzáférhetőségével függ össze, az arachidonsav pedig a foszfolipidekből szabadul fel a foszfolipáz A₂ (EC 3.1.1.4) működésének eredménye ként.

A foszfolipáz A₂ (PLA₂) a foszfatid-2-acilhidroláznak a neve, a foszfogliceridek sn-2-acil-észter kötésének hidrolízisét katalizálja, aminek eredményeként lizofoszfolipidek és szabad zsírsavak ekvimoláris mennyiségei keletkeznek [E. A. Dennis, The Enzymes, 16. köt., Academic Press, New York (1983)] . A foszfolipáz A₂ enzimek valamennyi élő szervezetben megtalálhatóak, és az enzimek külön csoportját alkotják. Több, mint negyven foszfolipáz A₂-nek írták le a szerkezetét, és ezek nagyfokú szekvencia homológiát mutatnak [J. Chang és munkatársai, Biochemical Pharmacology,

36:2429-2436 (1987) ] .

A PLA₂ enzimek legjobban jellemzett változatai a szekretált formák, melyek a sejten kívüli térbe jutnak ki, ahol elősegítik a biológiai anyagok lebontását. A szekretált formáknak 12-15000-es molekulatömegük van (Chang és munkatársai, lásd fent). Ezzel szemben a citoszolos foszfolipáz A₂-k kis mennyiségben találhatók a sejtekben és a vérlemez-aktiváló faktorok és eikozanoidok kelet• · · · • · kezéséhez vezető bioszintetikus folyamatokban játszanak kulcsszerepet; D. Molibilo és L. A. Marshall, Annual Reports in Medicina! Chemistry, 24:157-166 (1989).

A citoszo'los foszfolipáz-A₂ enzimek molekulatömege kb. 85000 Dalton; J. D. Clark és munkatársai, Cell, 65:1043-1051 (1991). Az eikozanoidok termelődésének sebességkorlátozó előanyaga a szabad arachidonsav, ami a membrán foszfolipidraktárból szabadul fel a citoszolos PLA₂ enzimek működése révén; E. A. Dennis, Drug Development and Research, 10:205-220 (1987). Ugyanez az enzimes lépés lizofoszfolipideket is eredményez, melyek vérlemez-aktiváló faktorokká alakulhatnak. Úgy vélik tehát, hogy a citoszolos PLA₂ központi szabályzó szerepet játszik a gyulladások potenciális lipidmediátorainak bioszintetikus folyamataiban.

Minthogy úgy látszik, hogy a citoszolos foszfolipáz-A₂ központi szerepet tölt be az Alzheimer-kór gyulladásos összetevőiben, kívánatos az enzim új gátlóit azonosítani és leírni.

A jelen találmány leír egy módszert Alzheimer-kór megelőzésére és kezelésére emlősöknél, ami abból áll, hogy a szervezetbe a foszfolipáz A₂ inhibitort vagy gyógyászati szempontból allkalmazható sóját juttatjuk be a megelőzéshez vagy kezeléshez szükséges mennyiségben.

A jelen találmány ugyancsak leír egy módszert Alzheimer-kór kezelésére vagy megelőzésére emlősöknél, ami abból áll, hogy a szervezetbe az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazhatól sójának hatásos mennyiségét juttatjuk be. Az (I) általános képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, • «

1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, ahol a nevezett fenilcsoport adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített;

R² jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom;

A jelentése oxigénatom vagy -CH₂- képletű csoport;

X¹ és X² jelentése -CH₂ képletű csoport vagy együttesen egy

-CH=CH- képletű csoportot képeznek; n jelentése 0-6;

B jelentése oxigénatom, -CH₂- képletű vagy -C(R®R⁸)- általános képletű csoport, melyen belül

R⁵ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése fenil-, xantenil-, tetrazolil- vagy 3,4-dihidro-benzopiranil-csoport, ahol a nevezett fenil-, xantenil- vagy 3,4-dihidro-benzopiranil-csoport adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, mely szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, oxo-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-, karboxi- (1-6 szénatomos alkil)-csoport, NR⁷R⁸-C(0) - (1-6 szénatomos alkil)-, (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, melyen belül

R⁷ és R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport.

Egy másik megvalósítási módjában a jelen találmány eljárást nyújt a fokozott foszfolipáz-A₂ aktivitással kapcsolatos állapotok kezelésére vagy megelőzésére, ami abból áll, hogy az emlős szervezetébe az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának hatásos mennyiségét juttatjuk be.

A leírásban szereplő valamennyi hőmérsékleti fok Celsius fokban (°C) van megadva. A kimért egységek tömegegységek, hacsak nem folyadékról van szó; ez esetben térfogategységek.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomból álló alkilláncot jelent, mint amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil·-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, hexilcsoport, stb.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoport magába foglalja az 1-4 szénatomos alkilcsoport fogalmat is.

A halogénatom kifejezés jelentése klór-, fluor-, brómvagy jódatom.

Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport olyan egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomból álló alkilláncot jelent, ami egy oxigénatomhoz kapcsolódik. Tipikus 1-6 szénatomos alkoxicsoport a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-csoport, stb. Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport meghatározásában beletartozik az 1-4 szénatomos alkoxicsoport is.

A 2-6 szénatomos alkanoilcsoport olyan egyenes vagy elágazó, 1-5 szénatomból álló alkilláncot jelent, mely egy karbonilcsoporthoz kapcsolódik. Tipikus 2-6 szénatomos alkanoilcso• · · · · · · ····· ···· • · ·· ···· · ·· port az etanoil-, propanoil-, izopropanoil-, butanoil-, terc-butanoil-, pentanoil-, hexanoil-, 3-metil-pentanoil-csoport, stb.

Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport olyan egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomból álló alkoxicsoportot jelent, mely egy karbonilcsoporthoz kapcsolódik. Tipikus 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport, stb.

A karboxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport kifejezés egy HOOC-(CH₂)_m-0- képletű csoportot jelent, ahol m jelentése 1-6.

A karboxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport kifejezés egy HOOC-(CH₂)_m- képletű csoportot jelent, ahol n jelentése 1-6.

A hidroxilcsoportot védő csoport kifejezés a hidroxilcsoportnak olyan szubsztituensét jelenti, melyet általánosan alkalmaznak a hidroxilcsoport funkcionalitásának blokkolására vagy védelmére, az alatt az idő alatt, amikor a molekula más funkciós csoportjait reagáltatjuk. Hidroxilcsoportot védő csoport például a metoxi-metil-, benzil-oxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, 2 -(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, metil-tio-metil-,

2,2-diklór-1,1-difluor-etil-, tetrahidropiranil-, fenacil-, ciklopropil-metil-, allil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2,6-dimetil-benzil-, o-nitro-benzil-, 4-pikolil-, dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, levulinát-, pivaloát-, benzoát-, dimetil-szulfonát, dimetil-foszfinil-, izobutirát-, adamantoát- és tetrahidropiranil-csoport. A csoportra további példákat T. W. Greene és P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991) 3. fejezetében találunk.

• · *··· · · ·

A leváló csoport kifejezés az atomok olyan csoportját jelenti, ami a szénatomról nukleofil szubsztitűciós reakcióban nukleofil támadással lecserélhető. A leváló csoport magában foglalja az aktiváló csoportokat, de nem korlátozódik csak azokra

Az aktiváló csoport kifejezést azokra a leváló csoportokra alkalmazzuk, melyek - ha a karbonilcsoporttal (-C=0) együtt tekintjük őket, melyhez kapcsolódnak - sokkal valószínűbben részt vesznek az acilezési reakcióban, mintha ez a csoport nem lenne jelen, vagyis szabad sav állapotban. A szakemberek előtt ezek az aktiváló csoportok jól ismertek, különösen előnyös ilyen csoport a szukcinimid-oxi-, a ftálimid-oxi-, a benzotriazolil-oxi- vagy az -O-C0-(4-7 szénatomos alkil)- általános képletű csoport.

A jelen találmány eljárásainál alkalmazott vegyületek egyvagy több aszimmetrikus központot tartalmazhatnak. A királis központok következményeként a jelen találmány vegyületei enamtiomerek keverékeként, racemátokként, racém keverékekként és egyedi enantiomerekként fordulhatnak elő. Valamennyi aszimmetriás alak, egyedi izomer és ezek kombinációi beletartoznak a találmány oltalmi körébe.

Mint fentebb említettük, a találmány felöleli azokat az eljárásokat, melyek az (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból alkalmazható sóit alkalmazza. A találmányban felhasznált vegyületek rendelkezhetnek kellően savas, kellően bázikus vagy mindkét jellegű funkciós csoporttal, és ennek megfelelően reagálnak számos szervetlen bázis, szervetlen és szerves sav bármelyikével, miközben gyógyászati szempontból alkalmazható só képződik.

- 10 A gyógyászati szempontból alkalmazható só kifejezés az (I) általános képletű vegyületnek olyan sóira utal, amelyek lényegében nem toxikusak az élő szervezetekre. Tipikus gyógyászati szempontból alkalmazható sók magukba foglalják azokat a sókat, melyeket a találmány szerinti vegyületeknek gyógyászati szempontból alkalmazható ásványi vagy szerves savakkal vagy szervetlen bázisokkal történő reagáltatásával állítunk elő. Ezek a sók savaddíciós és bázisaddíciós sókként ismertek.

A savaddíciós sók előállítására általánosan használt szervetlen savak: a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, stb.; szerves savak: a p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav, stb. Példák a gyógyászati szempontból alkalmazható sókra: szulfát, piroszulfát, hidrogénszulfát, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, monohídrogén-fősz fát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexán-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, τ-hidroxi-butirát, glikolát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát, stb. Előnyös gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sók az ásványi savakkal - például sósavval vagy bróm-hidrogénsavval - és szerves savakkal - például maleinsavval vagy metánszulfonsavval - képezett sók.

A bázisaddíciós sók származhatnak szervetlen bázisokból, például ammónium-, alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidből, -karbonátból, -hidrogén-karbonátból, stb. A találmány szerinti ilyen sók előállításához alkalmas a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-hidroxid, kalcium-karbonát, stb. Különösen előnyösek a kálium- és nátriumsók .

Meg kell jegyeznünk, hogy a találmány szerinti bármelyik sónál a sót képző ellenion milyensége mindaddig nem kritikus, amíg a teljes só gyógyászati szempontból alkalmazható és amíg az ellenion nem eredményez nemkívánatos tulajdonságokat a teljes sónál.

A találmány szerinti eljárások szempontjából előnyösek azok a vegyületek, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, acetil-,propanoíl-, metoxi-, etoxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, fenil-, monoszubsztituált fenil-, diszubsztituált fenil- vagy triszubsztituált fenilcsoport;

R² jelentése hidroxil-, metoxi-, etoxicsoport, hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, η-propi-, izopropil- vagy n-butil-csoport ,n jelentése 1-4;

B jelentése oxigénatom, -CH₂- képletű vagy -C(R⁵R⁶)általános képletű csoport, melyen belül

R⁵ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül metil-, etilcsoport vagy hidrogénatom; és

R⁴ jelentése fenil-, xantenil-, tetrazolil- vagy 3,4-dihidrobenzopiranilcsoport és a nevezett csoportok egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituáltak metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentoxi-, oxo- vagy karboxicsoporttal.

A találmány szerinti vegyületek a szakterületen szokásosan alkalmazott, jólismert módszerekkel előállíthatók. A jelen találmány szerinti eljárásokban alkalmazott számos vegyület előállítható a 4 945 099 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban (kibocsátva 1990. július 31.) leírt módszer szerint. Például az (I) általános képletű tetrazolvegyületek előállíthatók a megfelelő (II) általános képletű köztesanyagból a szokásos eljárások bármelyikével. Általában a nitrilt..egy azid-reagennsel reagáltatjük közömbös oldószerben. Előnyös lítium- vagy ammónium azidot dimetil-formamidban, nátrium-azidot diglimben és N,N-dimetil-etanol-amin-hidrokloridban vagy tri-n-butil-ón-azidot nem-reaktív oldószerben, például dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban alkalmazni. Ez utóbbi esetekben a reakcióelegyet általában melegítjük vagy visszafolyató hűtő alatt a forrás közelében tartjuk. Ilyen körülmények között az átalakulás általában 2-3 nap alatt teljes. Más körülmények között a (II) általános képletű nitrilt alkálifém-aziddal, például nátrium-aziddal, ammónium-kloriddal és - adott esetben - lítium-kloriddal reagáltatjuk magas forráspontű, nem-reaktív oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, előnyösen 60-125°C hőmérséklettartományban.

Alternatív módon az alkálifém-azid, ammónium-klorid, lítium-klorid és N,N-dimetil-formamid helyett használhatunk tri-n-butil-ón-azidot vagy tetrametil-guanidínium-azidot tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dietoxi-etánban vagy hasonló oldószerben.

Hasonlóképpen, a találmány szerinti savakat a megfelelő észterekből vagy nitrilekből állítjuk elő. Ezeknek az észtereknek vagy nitrileknek a hidrolízise savas vagy bázikus körülmények között történhet, előnyösen vizes közegben. Előnyösek azok a módszerek, ahol lítium-hidroxidot használnak aceton és víz elegyében, nátrium-hidroxidot dioxánban vagy kálium-hidroxidot vagy kálium-karbonátot metanol és víz elegyében. Az előbbi viszonyok között a hidrolízis 20-30°C hőmérsékleten, általában 12-18 óra alatt teljes, míg az utóbbi reakció 20-30°C hőmérsékleten rendszerint egy óra alatt teljes.

A vegyületeknél, melyek nitril és észter funkciós csoportot is tartalmaznak, általában előnyös a nitrilcsoportot tetrazollá átalakítani az észter hidrolízise előtt.

Az (I) általános képletű vegyület, valamint e vegyület előállításához használt köztesanyagok több szintetikus eljárási móddal előállíthatok, amit a szakember a kívánt vegyület sajátosságának figyelembevételével választ meg. Azok a vegyületek, ahol A jelentése oxigénatom, általában az 1. ábra reakciójával állíthatók elő. Az ábrán szereplő képletekben L jelentése egy jó leváló csoport, például halogénatom, elsősorban klór-, bróm- vagy jódatom és R⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy - előnyösen - védett hidroxilcsoport, például benzil-oxi-csoport.

Az 1. ábra reakciójánál rendszerint a két reaktáns ekvimoΒ * ·»»« • ·

- 14 láris mennyiségét alkalmazzuk, noha ettől eltérő arány is teljesen operatív. A reakciót legjobb egy nem-reaktív oldószerben, például ketonban - különösen acetonban vagy metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban végezni bázis jelenlétében. A bázis előnyösen aikálifém-hidrid vagy karbonát, különösen kálium-karbonát. Különösen, ha L jelentése klóratom, kálium- vagy nátrium-jodid katalizátort adhatunk az elegyhez, hogy fokozzuk a reakciósebességet. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen szobahőmérsékleten.

Abban az előnyös helyzetben, ahol a hidroxilcsoport védett, a fenti kapcsolási reakció után a védőcsoportot eltávolítjuk. Amint az a szakember előtt nyilvánvaló, a hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítás! módja a védőcsoporttól függ. Az előnyös helyzetben, ahol benzilcsoportot alkalmaztunk, a benzilcsoport katalitikus hidrogénezéssel távolítható el. Ehhez például 10 % palládiumot hordozó aktív szenet használhatunk katalizátorként, etil-acetátos közegben. Rendszerint ezt a kapcsolási reakciót az R⁴ csoport védőcsoportjának eltávolítása előtt hajtjuk végre, azonban nyilvánvaló, hogy ez a sorrend megfordítható a funkciós csoportoktól függően. A fenti kapcsolási reakció - a szakterületen jól értelmezett körülmények között - történhet először a nitrilnek 5-tetrazollá való átalakításával, amit a fenol védőcsoportjának eltávolítása követ.

Hasonló reakciófolyamatot mutat a 2. ábra, ahol Q jelentése bróm-, klór-, jódatom, mezil-, tozil- vagy hasonló leváló csoport E reakciónak és valamennyi változatának szempontjai általában azonosak az 1. ábra reakciójánál tárgyaltakkal.

A vegyületek más átalakítása nyilvánvaló a szakember számára. így például, ha R⁴ jelentése halogénatom, a vegyüietet cianiddal, például kálium- vagy nátrium-cianiddal reagáltatva egy nem-reaktív oldószerben, például dimetil-formamidban, a vegyület olyan származékává alakul át, ahol R⁴ jelentése -CN képletű csoport Katalitikus mennyiségű jodid alkalmazásával meggyorsítjuk a reakciót. Ezt a nitrilt azután átalakíthatjuk tetrazollá, ahogy a fentiekben leírtuk, vagy bázis - például nátrium- vagy kálium-hidroxid - jelenlétében, alkoholos vízben hidrolizáljuk, a megfelelő karbonsavhoz jutva. A halogenideknek nitrilekké való átalakításának alternatív eljárását a 4 945 099 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom Írja le. Az eljárásnál karbonanionnal való csere történik nátrium-amid és folyékony ammónia jelenlétében.

Más átalakítások ugyancsak jól ismertek a szerves kémia területén. A karbonsavak a szokásos módon észterezhetőek vagy alakíthatók savkloriddá, melyeket azután aminokkal reagáltatunk, hogy hozzájussunk a megfelelő amidhoz. Hasonlóképpen az észterek, amidok és nitrilek karbonsavvá hidrolizálhatók. A nitrileket vizes bázissal reagáltatva, primer amidokká hidrolizálhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitásának mérésénél in vitro eljárásban mérjük, hogy a vegyület mennyire képes gátolni a citoszolos foszfolipáz-A₂ enzim aktivitását. A vizsgálatot lényegében R. Kramer és munkatársai által leírtak szerint végezzük [Journal of Biological Chemistry, 266:5268-5272 (1991)] , azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez az (I)

- 16 általános képletű vegyület különböző mennyiségét adjuk.

A szubsztrát l-palmitoil-2-[¹⁴C]arachidonil-sn-glicero-3-foszfokolint ( [¹⁴C] PC, 55 mCi/mmól, NEN Research Products) és sn-1,2-dioleoil-glicerint (DG, Avanti Polar Lipids, Birmingham, Alabama, USA) 2:1 mólarányban tartalmazó, ultrahanggal kezelt liposzóma. Elkészítése az alábbiak szerint történik: A 20 nmól [¹⁴C]PC-t (1x10® dpm, 50 gCi, toluol/etanol elegyben) és 10 nmól DG-t (100 μg/ml· kloroform) nitrogéngáz alatt beszárítunk. A lipideket 1 ml 150 mM nátrium-klorid, 50 mM HEPES, pH = 7,5 (vizsgálati puffer) oldatban 4°C hőmérsékleten diszpergáljuk Microson™ szonikátorral (Heat System Ultrasonics) 4x15 mp-es ultrahangos kezeléssel, melyeket 45 mp-es köztesidőkkel választunk el. Lényegében zsírsavmentes szarvasmarha szérumalbumint adunk hozzá a 100 mg/ml törzsoldatból (Sigma), hogy a végső koncentráció 4 mg/ml legyen. A cPLA₂ aktivitásra vizsgálandó mintáknál 50 μΐ liposzomát (0,5 nmól [¹⁴C] PC, 50.000 dpm, ami 0,25 nmól DG-t tartalmaz) és különböző mennyiségű (I) általános képletű vegyületet inkubálunk 0,2 ml össztérfogatú vizsgálati pufferben, ami 1 mM kalcium-kloridot és 1 mM 2-merkapto-etanolt tartalmaz. A 15 perces inkubációt 37°C hőmérsékleten végezzük, és 2 ml Dole-reagens (l-propanol/heptán/0,5 M kénsav, 40:10:1 elegy, ami 10 ^g/ml sztearinsavat tartalmaz) hozzáadásával állítjuk le.

Keverés után 1,2 ml heptánt és 1 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, rövid ideig vortexoljuk, és a felső fázist átvisszük 2 ml heptánt és 150 mg Bio-Sil-t (Bio-Rad Laboratories) - amit használat előtt 130°C hőmérsékleten aktiváltunk - tartalmazó kémcsőbe. A kémcsövet alaposan vortexoljuk és centrifugáljuk • · · ·

- 17 (1000 g 5 perc). A felülúszót szcintillációs csőbe leöntjük. 10 ml folyékony szcintillációs koktélt (Ready Protein^R, Beckman) adunk hozzá és Beckman folyadék szcintillációs számlálón - Model LS 7000 - mérjük a rádiókatívitást. A magas radioaktivitás korrelációban van az enzimaktívitással.

Az I. táblázatban összefoglaltuk egy kisérletsorozat eredményeit. Az első oszlopban a példa száma szerepel, melynek termékét vizsgáltuk. A második oszlopban azt a koncentrációt tüntettük fel (mikromoláris koncentrációban), mely 50 %-os mértékben gátolja a citoszolos foszfolipáz A₂ aktivitását.

I. TÁBLA 2AT A citoszolos foszfolipáz-A₂ gátlása példa humán citoszlos PLA₂-re vonatkozó IC₅₀ (μΜ)

2 .	18
3 .	17
4 .	39,4
5 .	12
6 .	9
8 .	12
9 .	35
10 .	43
11.	54
12 .	28
13 .	13
14 .	14

• · · · · • « · · · · · • · · · ·· ·· ···· ·

- 18 Immunkémiai vizsgálatok

Az immunkémiai vizsgálatok bizonyítják, hogy nő a citoszólos foszfolipáz-A₂-t tartalmazó reaktív asztrociták száma az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyának asztrocitái között. Az immunkémiai vizsgálatokat Alzheimer-kóros és normális emberek nyakszirti agykérgének paraffinos metszeteiben végezzük. Mindegyik esetben a szöveteket csak rövid ideig (60-90 perc) fixáljuk, majd beágyazás előtt néhány napra Trisz-pufferes sóoldatba helyezzük. A monoklonális M12 antitest U 937 sejtekből tisztított cPLA₂-vel szemben készül, a szokásos technikákat alkalmazva. Aszciteszt idézünk elő BALB/c egérben és az antitesteket affinitás kromatográfiával tisztítjuk Protein A Fást Flow™ gyantát használva. Az M12 antitest felismeri a cPLA₂ natív formáját és neutralizáló antitest is. Az asztrociták jelölésére gliális fibrilláris savas proteinnel (GFAP, Biogene Labs, San Ramon, California, (USA) szembeni nyúl antiszérumot használunk.

A szövetmetszetek (10 μιη) immunfestésére a szokásos immunperoxidáz technikát alkalmazzuk és az avidin-biotin peroxidáz rendszert (ABC, Vector Laboratories, Burlingame, California, USA) alkalmazzuk. A cPLA₂ lokalizálására 0,1 mg/ml M12 antitestet használunk. Az anti-GFAP-t, mint előre hígított antiszérumot kaptuk. Kettős lokalizációt hajtunk végre egymást követő immunfestéssel. A nyúl antitesteket (GAFP) kromogénként Fást Red ™-et alkalmazó alkalikus foszfatáz-sztreptavidin rendszerrel (Biogenex Labs.) lokalizáljuk, a peroxidáz-jelölt egér anti-cPLA₂ detektálására nikkel kloriddal fokozott DAB-ot (Vector Laboratories) használunk.

···· ···· • ·

- 19 Az immunkémiai vizsgálatok bizonyítják, hogy a cPLA₂ a szürkeállomány protoplazmás asztrocitáiban lokalizálódik, és további bizonyítékát nyújtja annak, hogy e sejttípusok fontos szerepet játszanak az agy gyulladásos folyamataiban. Ha összehasonlítjuk a normális, felnőtt személyek agyát az Alzheimer-kórban szenvedőkével, bizonyított a citoszólos foszfolipáz-A₂ szerepe a betegség gyulladásos összetevőjében.

Minthogy a jelen találmányban alkalmazott vegyületek a citoszólos foszfolipáz-A₂ hatásos inhibitorai, ezek a vegyületek a klinikai állapotok széles körének kezelésére felhasználhatók. A találmány eljárást nyújt Alzheimer-kór kezelésére vagy megelőzésére emlősöknél, ami abból áll, hogy az emlős szervezetébe az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét juttatjuk be.

Az (I) általános képletú vegyületet általában gyógyszerkészítmény alakjában adjuk be. Ezek a készítmények különféle úton juttathatók a szervezetbe, úgymint szájon át, végbélen át, bőrön keresztül, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan és az orron keresztül. A vegyületek injektálva vagy szájon át beadva egyaránt hatásosak. A gyógyszerkészítmények jól ismert módon állíthatók elő, és legalább egy hatóanyagot tartalmaznak.

A jelen találmányban alkalmazott készítmények előállításánál a hatóanyagot rendszerint összekeverjük egy közegként szolgáló anyaggal, hígítóval vagy bezárjuk valamilyen hordozóba, ami lehet kapszula, tasak, papír vagy más. Ha a közeg hígítóként szolgál, az lehet szilárd, félfolyékony vagy folyékony, működhet a hatóanyag hordozójaként vagy közegeként. A készítmény lehet tabletta, pirula, por, lozeng, oldat, szirup, aeroszol (szilárd vagy ···· ····

folyékony közegben), maximum 10 % (tömeg) hatóanyagot tartalmazó kenőcs, kúp, steril injektálható oldat, sterilen csomagolt por alakjában, lágy vagy kemény kapszulába zárva.

A készítmények előállításánál szükség lehet a hatóanyag megőrlésére, hogy a megfelelő szemcseméretü hatóanyagot egyesítsük a többi alkotórésszel. Ha a hatóanyag lényegében oldhatatlan, rendszerint 200 mesh-nél finomabb részecskékre kell őrölni. Ha a hatóanyag vízoldékony, a részecskeméret őrlését úgy állítjuk be, hogy egyenlő eloszlású részecskemérethez - például 40 mesh j üssünk.

Alkalmas közeg lehet a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitol, mannitol, keményítő, akácmézga, kalcium-foszfát, alginát, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz, szirup és metil-cellulóz. A készítmény tartalmazhat további adalékanyagokat: sikosító anyagot, például talkumot, magnézium-sztearátot vagy ásványi olajat; nedvesítő anyagot; emulgeáló vagy szuszpendáló anyagot; tartósító anyagot, például metil- és propil-hidroxi-benzoátot; édesítőszereket és aromásitó anyagokat. A találmány szerinti készítmények összeállíthatók úgy, hogy a hatóanyag gyorsan, késleltetve vagy elnyújtva szabaduljon fel a szervezetben. Az erre szolgáló eljárások jól ismertek a szakterületen .

A készítményt általában úgy készítjük el, hogy egységnyi dózist képviseljen. Minden dózis 5 - 1000 mg, általában 10 - 30 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységnyi dózis kifejezés fizikailag elkülönített adagokat jelent, ami lehetővé teszi az • · · · · ·

- 21 egyenletes adagolást embernek vagy emlős állatnak. Minden egység a gyógyászati szempontból alkalmazható adalékanyagok kíséretében a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, a kívánt terápiás hatásnak megfelelően megállapítva.

A hatóanyag széles dozirozási tartományban hatásos. így például a napi adag általában 0,5 - 30 mg/testsúlykilogramm közé esik. Felnőtt embernél a napi adag előnyösen 1-15 mg/kg, ami beadható egyszeri vagy osztott dózisban. Nyilvánvaló azonban, hogy a tényleges dózist a kezelőorvos állapítja meg az adott körülmények - nevezetesen a kezelendő beteg állapota, a bevitel módja, az alkalmazott tényleges vegyület, életkor, súly, az egyes beteg hatóanyagra adott reagálása, a beteg szimptómáinak súlyossága - figyelembevételével. Mindezek miatt tehát a fentebb megadott dózistartományok nem korlátozhatják a találmány oltalmi körét. Bizonyos esetekben a megadott alsó határnál kisebb dózis alkalmazása több, mint tanácsos, más esetekben viszont még nagyobb dózis alkalmazható anélkül, hogy bármiféle veszélyes mellékhatása lenne, feltéve, hogy az ilyen nagy dózist először kisebb dózisokba elosztva adjuk be a nap folyamán.

Előnyösek a transzdermális bevitelre alkalmas készítmények (tapaszok). A transzdermális tapaszokkal elérhető, hogy a találmány szerinti vegyület kontrollált mennyisége folyamatosan vagy megszakításokkal infundáljon a szervezetbe. A transzdermális tapaszok elkészítése és alkalmazása jólismert a szakterületen; lásd például az 5 023 252 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (kibocsátva 1991. június 11-én). Az ilyen tapaszok elkészíthetők a gyógyszer folyamatos, pulzatív vagy a • · · kívánságnak megfelelő bevitelére.

Gyakran kívánatos vagy szükséges, hogy a gyógyszerkészítményt közvetlenül vagy közvetve az agyba juttassuk el. A közvetlen bevitelnél a hatóanyagot rendszerint egy katéteren keresztül juttatjuk a beteg kamrarendszerébe, kikerülve vér-agy gátat. Egy ilyen beépíthető rendszert ír le az 5 011 472 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (kibocsátva 1991. április 30-án). A leírt rendszer biológiai faktoroknak a test meghatározott anatómiai területére való szállítására szolgál.

Az általában előnyös közvetett módszernél a hidrofil hatóanyagot lipidoldékony hatóanyaggá vagy előhatóanyaggá alakítjuk, hogy ezzel elérjük a hatóanyag látenciáját. A látenció általában elérhető úgy, hogy a hatóanyag molekuláján lévő hidroxil-, karbonil-, szulfát- és primer aminocsoportokat blokkoljuk, ezáltal az anyagot lipidoldékonyabbá téve, és így az képes átjutni a vér-agy gáton. Alternatív módon a hidrofil hatóanyag célbajuttatása hipertóniás oldat intraartériás infúziójával elősegíthető, minthogy ezzel átmenetileg megnyitható a vér-agy gát.

A rövidítéseket az általánosan használt értelmezés szerint használjuk, hacsak másként nem jelezzük. így például n jelentése normál vagy normalitás; mmól millimól; g gramm;

ml milliliter; M molár vagy molaritás, ekv. mól-egyenértéksúly; FDMS field-deszorpciós tömegspektrometria; MS tömegspektrometria, NMR mágneses magrezonancia.

Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, a találmány ol• · ·

- 23 talmi körét nem korlátozzák. Ahol a példákban a szintézis leírása után NMR és/vagy MS jelölés van, az azt jelenti, hogy a termék azonosítását mágneses magrezonancia-spektrummal (NMR) és/vagy tömegspektrummal (MS) megerősítettük.

1. példa

N, N-Dimetil-3-(2-(3-(2-etil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-fenil)-propion-amid (VI)

1,5 g 3-(2-etil-4-bróm-5-benzil-oxi-fenoxi)-propi1-klorid és

O, 5 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) 70 ml benzolban készült oldatát kevertetjük 15 ml 2,0M nátrium-karbonát-oldattal. Az oldathoz hozzáadjuk 1,1 g 4-fluor-fenil-bórsav 15 ml etanolban készült oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, a szeres fázist elválasztjuk és ammónium-klorid telített oldatával nátrium-klorid telített oldatával mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, eluensként hexán/etil-éter elegyét használva. 1,44 g (93 %) kívánt köztesterméket kapunk. NMR.

g rezorcinol, 8,8 g 3-(2-etil-4-(fluor-fenil)-5-benzil-oxi-fenoxi)-propil-klorid és 13,8 g kálium-jodid 150 ml dimetil-formamidban készült oldatát olajfürdőben 90°C hőmérsékleten melegítjük 24 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel mossuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd nátrium-klorid telített oldatával mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási mara···· ····

- 24 dékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-éter elegyét használva. A kívánt köztesterméket 34 %-os hozammal nyerjük ki. NMR.

375 mg etil-[3 -(2 -(3 -(2-etil-4-(4-fluor-fenil)-5-benzil-oxi-fenoxi)-propoxi)-fenil)-propionát] 25 ml etanolban készült oldatát összekeverjük 5 ml 5,0 n nátrium-hidroxid-oldattal, és 16 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósavval meghígítjuk, és diklór-metán/izopropanol 3:1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid telített oldatával mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva, 93 %-os hozammal nyerjük a kívánt 3-(2-(3-(2-etil-4-(4-fluor-feni)- 5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-fenil)-propionsavat. NMR.

3- (2-(3-(2-etil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-fenil)-propionsav oldatát és néhány egyenértéksúly mennyiségű tionil-kloridot diklór-metánban szobahőmérsékleten tartunk 3 órán át, majd 40 %-os dimetil-amin vizes oldatához öntjük kevertetés mellett. A szerves fázist vizes sósavval, nátrium-klorid telített oldatával mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen etil-acetát eluenssel kromatografálva kinyerjük a kívánt terméket. NMR, MS.

2. példa

N-Metánszulfonil-3-(2-(3-(2-etil-4-(4 - fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-fenil)-propionamid (VII)

3-(2-(3- (2-etil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-fenil)-propionsav oldatát és néhány egyenértéksúly mennyi- 25 ségű tionil-kloridot diklór-metánban szobahőmérsékleten tartunk 3 órán át, hogy sav-klorid keletkezzen. Tetrahidrofuránban lévő sav-kloridhoz -5°C hőmérsékleten hozzáadjuk 10 egyenértéksűlynyi N-lítio-metánszulfonamid tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, vizes sósavval meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/metanol elegyét használva. A kívánt terméket 37 %-os hozammal kapjuk meg. NMR.

3. példa

N-Fenil-szulfonil-3 -(2-(2-etil-4-(4 - fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-fenil)-propionamid (VIII)

A kívánt vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő N-11tio-benzolszulfonamidot használva. A terméket prepratív C₁₈ fordított fázisú HPLC-vel izoláljuk. NMR.

4. példa

2-Fenil-4-etil-5- [ [6-(2H-tetrazol-5-il)-6-metil-heptil]-oxi]-fenol (IX)

A) 4-Benzil-oxi-2-hidroxi-acetofenon előállítása

Száraz gömblombikban nitrogéngáz alatt 400 ml metil-etil-keton és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyében feloldunk 15,2 g (100 mmól) 2,4-dihidroxi-acetofenont. Az oldathoz hozzáadunk 17,0 g (100 mmól) benzil-bromidot és 27,6 g (200 mmól) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk és ke·«·· ···· • · vertetjük 15 órán át. A metil-etil-ketont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a dimetil-szulfoxidos oldatot etil-acetáttal meghígítjuk, néhányszor sóoldattal mossuk. A szerves fázist összegyűjtjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárolva egy sötét szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot hexán/toluol elegyében átkristályosítva 12,8 g (55,7 %) kívánt benzil-étert kapunk cserbarna szilárd anyag alakjában.

Op.:143-144,5°C.

1H-NMR-spektrum	(CDC13),	δ :
12,77	(s, 1 H)	, 7,'	70	(d, 1 H,	J = 7 Hz), 7,3-7,5
(m, 5	Η) , 6,54	(d,	1	H, J = 7	Hz), 6,53 (s, 1 Η), 5,11
(s, 2	Η), 2,58	(s,	3	H) .
Elemanalízis a C	15H12°3	képit	et	alapján:
számított: C	: 74,36,	H:	5,	82 %;
mért: C	: 74,52,	H:	5,	97 %.

B) 2-(6-Metil-6-ciano-heptil-oxi)-4-benzil-oxi-acetofenon előállítása

9,65 g (42 mmól) 4-benzil-oxi-2-hidroxi-acetofenon 150 ml dimetil-formamidban készült oldatához hozzáadunk 6,86 g (40 mmól) megfelelő alkil-kloridot, 10,6 g (77 mmól) kálium-karbonátot és

1,6 g (9,6 mmól) kálium-jodidot. A reakcióelegyet 24 órán át kevertetjük 90°C hőmérsékleten. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson elpároljuk. A maradékot Prep-500 HPLC oszlopon tisztítjuk, gradiens elúcióhoz hexánban az etil-acetát koncentrációját 30 perc alatt 5 %-ról 20 %-ra növelve. 12,1 g (79,8 %) kívánt étert kapunk tiszta olaj

.... ..._? • · · · ♦ ·* • ···· « ··· • · ·· ···· · * ·

- 27 alakj ában.

¹H-NMR-spektrum (CDCl₃), δ:

7,85 (d,	1 H, J = 7,4 Hz),	7 3-	7,5	(m,	5 Η), 6,60
(dd, 1 H,	J = 7,4, 1,8 Hz)	ι , 6,53	(d,	1 H,	J = 1,8 Hz
5,12 (s,	2 Η), 4,04 (t, 2	H, J =	5,3	Hz) ,	2,61 (s, 3
Η), 1,85	- 1,95 (m, 2 Η),	1,5 -	1,6	(m, 6	Η), 1,37
(s, 6 H) .
IR-spektrum (CHCl3)	: 2943, 2238, 1601 cm'1
MS-spektrum (m/e):	379 .

C) 4-Benzil-oxi-2- (6-metil-6-ciano-heptil-oxi) -etil-benzol előállítása

12,1 g (31,6 mmól) 2-(6-metil-6-ciano-heptil-oxi) -4-benzil-oxi-acetofenon 30 ml szén-tetrakloridban készült oldatához hozzáadunk 44,4 g (390 mmól) trifluor-ecetsavat és 21,8 g (188 mmól) trietil-szilánt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át, majd etil-acetáttal hígítjuk és nátrium-karbonát vizes oldatával mossuk. A szerves fázist összegyűjtjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot Prep-500 HPLC oszlopon tisztítjuk, a gradiens elúcióhoz hexánban az etil-acetát koncentrációját 15 perc alatt 3 %-ról 5 %-ra növelve, majd ezt az etil-acetátos koncentrációt tartva. A megfelelő frakciók bepárlásával 10,6 g (91,5 %) kívánt terméket kapunk tiszta folyadék alakj ában.

···· «···

spektrum	(CDCI3) ,	δ :
7,35 -	- 7,5 (m,	5 Η) ,	, 7,06	(d, 1 H, J = 6,	5	Hz) ,	6,53
(s, 1	Η), 6,52	(dd,	1 H, J	=6,5, 2 Hz),	5,	06 (	s, 2	Η) ,
3 , 96	(t, 2 H,	J = 5,	,3 Hz) ,	2,60 (q, 2 H,	J	= 6 ,	3 Hz)	t
1,8 -	1,85 (m,	2 Η) ,	, 1,5 -	1,6 (m, 6 Η) ,	1,	37 (	s, 6	Η) ,
1,20	(t, 3 H,	J = 6,	,3 Hz) .

D) 1-Bróm-2-benzil-oxi-4 -(6-metil-6-ciano-heptil-oxi)-5-etil-benzol előállítása

10,6 g (28,9 mmól) 4-benzil-oxi-2-(6-metil-6-ciano-heptil-oxi)-etil-benzol 125 ml szén-tetrakloridban készült oldatához kevertetés mellett hozzáadunk 6,0 g (33,3 mmól) N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet 6 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd metilén-kloriddal meghígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztva, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot hexán/etil-acetát elegyében átkristályosítva 12,6 g (97,8 %) kívánt aril-bromidot kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában. ⁴H-NMR-spektrum (CDCI3), ö:

7,35 - 7,5 (m, 5 Η), 7,22 (s, 1 Η), 6,50 s, 1 Η),

5,17 (s, 1 Η), 3,90 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 2,58 (q, 2 H,

J = 6,3 Hz), 1,75 - 1,85 (m, 2 Η), 1,50 - 1,65 (m, 6

Η) , 1,37 (s, 6H), 1,18 (t, 3H, J = 6,3 Hz) .

IR-spektrum (CHCI3): 3020, 2981, 2946, 2238, 1662, 1600 cm^-1. MS-spektrum (m/e): 444, 445, 446.

E)

Eljárások a biaril kapcsolási reakcióhoz •··· ·♦··

- 29 A eljárás

Gömblombikban 1 ekvivalens mennyiségű megfelelő arilbromidot benzolban oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 10 mól% Pd(PPh₃)₄-t és 2,OM nátrium-karbonát vizes olatot (10 egyenértéksúly). Egy másik edényben 2 egyenértéksúlynyi aril-bórsavat feloldunk etanolban. Az aril-bórsav oldatához hozzáadjuk az aril-bromid oldatát, és a reakcióelegyet 16 órán át forraljuk és kevertetjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, ammónium-klorid telített vizes oldatával mossuk. A szerves fázist összegyűjtjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk (6 % etil-acetát hexánban) a kívánt diaril termékhez jutva.

B) eljárás

A megfelelő aril-bromid tetrahidrofurában készült oldatát -78°C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 2 egyenértéksúly terc-butil-lítiumot. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd 1 egyenértéksúly cink-klorid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 15 percen át kevertetjük. Egy külön edényben 1 egyenértéksúly aril-halid és 10 mól% Pd(PPh₃)₄ oldatát készítjük el tetrahidrofuránban. Ezt az oldatot hozzáadjuk az aril-cink oldathoz, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2-18 órán át. A reakcióelegyet etil-acetáttal meghígít30 juk és ammónium-klorid vizes oldatával mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk (6 % etil-acetát hexánban), a kívánt biaril terméket kapva.

F) 1-Benzil-oxi-2-fenil-4-etil-5 -(6-metil-6-ciano-heptil-oxi) -benzol előállítása

Ezt a vegyületet az A) eljárás alapján 75 %-os hozammal állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

7,60 (d,	2 H, J = 6,5 :	Hz) , 7,3 - 7,	5	(m,	8 H)	, 7,18
(s, 1 Η),	, 6,59 (s, 1 H	) , 5,04 (s, 2	H)	z	3 , 95	(t,
2 H, J =	5,3 Hz), 2,63	(q, 2 H, J =	6 ,	3	Hz) ,	1,8 - 1,9
(m, 2H),	1,5 - 1,65 (m	, 6 Η), 1,38	(s,	6	Η) ,	1,25 (t,
3 H, J =	6,3 Hz) .
IR-spektrum (CHCl-p	1: 3013, 2977,	2943, 2238,	1611,	1488	cm-1.
MS-spektrum (m/e):	439 .

Elemanalízis a C3QH35NO2 képlet alapján:

számított: C: 81,59, H: 7,99, N: 3,17 %;

mért: C: 81,34, H: 8,18, N: 3,05 %.

egyenértéksúly nitril diglimben készült oldatához hozzáaadunk 2 egyenértéksúly N,N-dimetil-etanol-amin-hidrokloridot és 4 egyenértéksúly nátrium-azidot. A szuszpenziót 130°C hőmérsékleten kevertetjük 72 órán át. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk és híg sósavval megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott anyagot etenolban oldjuk, ehhez az ol···· ···· • ·

- 31 dathoz hozzáadjuk 4 egyenértéksúly nátrium-hidroxid vizes oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A ma radék tisztításához HP-20 fordított fázisú HPLC rendszert használunk, mozgófázisként először vizet, majd 40 % vizet tartalmazó metanolt használunk. A kívánt frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot liofilezve megkapjuk a 2-fenil-4-etil-5- [6-(2H-tetrazol-5-il) -6-metil-hexptil-oxi]-fenol-nátriumsót (34,3 %) .

¹H-NMR (DMSO-dg), δ:

7,55	(d,	2	H,	J =	6 ,	5	Hz), 7,35	(t,	2	H,	J = 6,5	Hz) ,
7,20	(t,	1	H,	J =	6,	5	Hz), 6,98	(s,	1	H)	, 6,60 (	s, IH)
3,82	(t,	2	H,	J =	5,	3	Hz), 2,65	(q,	2	H,	J = 6 , 3	Hz) ,
1,55	- 1,	, 70 (	m, 6	H)	/	1,25 - 1,	35 (m,	8	H) , 1,10	(t, 3
H, J	= 6,	,3	Hz	) ·

IR-spektrum (KBr): 3192, 2970, 2937, 1617, 1488, 1453, 1214 cm'¹ MS-spektrum (m/e) : 439.

Elemanalízis a C₂3H₂gN₄NaO₂ 2H₂O képlet alapján:

számított: C: 59,87, H: 7,16, N: 12,25 %%;

mért: C: 60,28, H: 7,45, N: 12,07 %.

5. példa

2-[3-[3-f(5-Etil-2-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-oxi]-propoxi)-2-propil-fenoxi]-propánsav (4. ábra)

A) A 2-propil-1,3-dimetoxi-benzol előállítása g (145 mmól) 1,3-dimetoxi-benzol 200 ml száraz tetrahid• ·· ··« ·

- 32 rofuránban készült oldatát -10°C hőmérsékletre hütjük. Ehhez az oldathoz -10°C hőmérsékleten 20 perc alatt hozzáadunk 100 ml 1,6M n-butil-lítium hexános oldatot (160 mmól). A reakcióelegyet 2,5 órán át kevertetjük 0°C hőmérsékleten. 0°C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 15 perc alatt 24,65 g (145 mmól) propil-jodidot.

Amikor az adagolás teljes, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át kevertetjük. A kevertetés után a reakcióelegyet 1,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük és jég hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a nyert vizes fázist néhányszor dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószer eltávolítása után 26,11 g tiszta olajat nyerünk. Ezt az olajat vákuumdesztillációval tisztítjuk, 24,0 g (92 %) kívánt terméket nyerve.

Op.: 80-82°C (10 Hgmm).

^H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

7,16 (t, 1, J = 8,30 Hz), 6,58 (d, 2, J = 8,30 Hz),

3,85 (s, 6), 2,67 (t, 2, J = 7,57 Hz), 1,56 2), 0,99 (t, 3, J = 7,35 Hz).

B) A 2-propil-1,3-dihidroxi-benzol előállítása

33,70 g (190 mmól) szilárd 1,3-dimetoxi-2-propil-benzol és

150 g (1,30 mól) szilárd piridin-hidroklorid keverékét 180°C hőmérsékleten melegítjük 7,5 órán át, majd 110°C hőmérsékletre hűtjük és lassan 50 ml vizet adunk hozzá. Miután a reakcióelegy szobahőmérsékletre hűlt, 100 ml vizet adunk hozzá és etil-acetáttal ···· ···· • ·

- 33 néhányszor extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot 2 n sósavval mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert elpárolva 38,5 g narancssárga szilárd anyaghoz jutunk. A nyert terméket diklór-metánban átkristályosítva 11,86 g (41 %) kívánt vegyütet kapunk sárga kristályos anyag alakj ában.

^H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

6,94 (t, 1, J = 8,10 Hz), 6,40 (d, 2, J = 8,10 Hz),

4,84 (s, 2), 2,63 (t, 2, J = 7,57 Hz), 1,62 (m, 2),

1,01 (t, 3, J = 7,33 Hz).

C) Az etil-[2-(2-propil-3-hidroxi-fenoxi)-propanoátl előállítása

1,08 g 60 %-os nátrium-hidrid olajos diszperzióját (27 mmól) karbongáz alatt 15 ml száraz hexánnal mosunk. A hexános felülúszót fecskendővel eltávolítjuk, és 60 ml száraz tetrahidrofuránt adunk a nátrium-hidridhez, majd szobahőmérsékleten kevertetés mellett 4,08 g (27 mmól) 2-propil-1,3-dihidroxi-benzol 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten történő 25 perces kevertetés után 4,64 g (26 mmól) etil-[2-bróm-propionát]-ot adunk gyorsan a reakcióelegyhez. Szobahőmérsékleten való 17 órás kevertetés után a reakciót ammónium-klorid telített vizes oldatának hozzáadásával leállítjuk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítva, narancssárga olajat nyerünk. Ezt az olajat flash-kromatog• · • · · ·

- 34 ráfiéval szilikagélen tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 2,43 g (36 %) kívánt észtert kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

TLC: Ff = 0,47 (30 % etil-acetát/hexán).

-'-H-NMR-spektrum (CDC13), δ:
6,93 (dd, 1, J = 8,00 Hz),	6,45 (d, 1, J = 8,00	Hz) ,
6,30 (d, 1, J = 8,00 Hz),	5,77 (s, 1), 4,76 (q,	1, J =
6,76 Hz) , 4,23 (q, 2, J =	7,02 Hz), 2,69 (m, 2)	, 1,63
(d, 3, J = 6,70 Hz), 1,60	(m, 2), 1,28 (t, 3, J	= 7,50
Hz), 0,99 (t, 3, J = 7,50	Hz) .
IR-spektrum (KBr): 3435, 2955, 2872,	1733, 1600, 1500, 1465 cm'1
Tömegspektrum (FD), (m/e): 253 (M+ + l	) ·
Elemanalízis a C14H2o04 képlet alapján:
számított: C: 66,65, H: 7,99 %;
mért: C: 66,41, H: 8,04 %.
D) Az etil-[2-Γ3- (3-[(2-benzil-oxi	-1-bróm-5-et il-4 - il) -i	oxi] -
-oropoxi]-2-propil-fenoxi]-propanoát] előállítása

Etil-[2-(2-propil-3-hidroxi-fenoxi)-propanoát]-ot feloldunk 60 ml metil-etil-ketonban és hozzáadunk 20 g (133 mmól) szilárd nátrium-jodidot. A reakcióelegyet argongáz alatt forraljuk 18 órán át visszafolyató hűtőt használva. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, majd etil-éterrel háromszor extrahálunk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, 6,27 g sárga olajat nyerve.

2,1 g (8,1 mmól) etil-[3,4-dihidro-7-hidroxi-8-propil-1H35

-1-benzo-pirán-2-karboxilát] 5 ml dimetil-formamidban készült oldatát hozzáadjuk nitrogéngáz alatt 324 mg (8,1 mól) nátrium-hidrid 60 %-os olajos diszperziójához, ami 10 ml száraz dimetil-formamidban van. A reakciókeveréket 30 percen át kevertetjűk, majd hozzáadunk 3,8 g (8,1 mmól) fentiek szerint előállított alkil-jodidot és 110 mg (0,4 mmól) 18-korona-6-étert. A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertetjűk szobahőmérsékleten. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot flash-kromatográfiával tiszítjuk szilikagélen, eluensként 6 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 2,90 g (68 %) kívánt vegyületet kapunk tiszta olaj alakjában.

TLC: Rg = 0,47 (30 % etil-acetát/hexán).

²H-NMR-spektrum (CDCl₃), δ:

7,56 - 7,37 (m,	6) ,	7,12 (t, 1, J	= 8,20 Hz)	, 6,62
(d, 1, J = 8,35	Hz) ,	6,59 (s, 1),	6,45 (d, 1, J =
8,31 Hz), 5,16	(s, 2	), 4,80 (q, 1,	J = 6,90	Hz), 4,26
(q, 2, J = 7,20	Hz) ,	4,18 (dd, 4,	J = 5,91,	12,02 Hz),
2,80 (m, 2), 2,	62 (q	, 2, J = 7,47	Hz), 2,31	(m, 2) ,
1,69 (d, 3, J =	6,70	Hz) , 1,65 (m,	2), 1,30	(t, 3, J =
7,20 Hz), 1,22	(t, 3	, J = 7,54 Hz)	, 1,03 (t,	3, J =
7,35 Hz).

IR-spektrum (CHCI3): 3015, 2967, 2930, 2780, 1752, 1595, 1500, 1464 cm'¹.

Tömegspektrum (FAB) (m/e): 599 (M⁺).

···· ·t»· *·

- 36 Elemanalízis a CggHggBrO,- képlet alapján:

számított: C: 64,11, H: 6,56, Br: 13,33 %;

mért: C: 64,01, H: 6,56, Br: 13,06 %.

E) Az etil-[2-f3-[~3-r( 2 - benzil - oxi - 5 -e t il [1,1'- bif enil 1 - 4- il) -oxi] -propoxi] - 2-propil-fenoxi]-propanoát] előállítása

1,3 g (2,24 mmól) etil-[2-[3-[3-[(2-benzil-oxi-l-bróm-5-etil-4-il)-oxi]-propoxi]- 2-propil-fenoxi]-propanoát] -ot 40 ml benzolban kevertetünk argongáz alatt. Az oldathoz hozzáadunk 0,40 g (0,35 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot (O) és 10 ml 2M nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatot. A fenti reakció elegyhez hozzáadunk 10 ml etanolban 1,3 g (10,7 mmól) fenil-bórsavat, és a reakcióelegyet 21 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a reakciót ammónium-klorid telizett vizes oldatának hozzáadásával leállítjuk, vízzel hígítunk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist elválasztva, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepárolva 1,3 g barna szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánban oldjuk és 35 g Merck 60 szilikagélen szűrjük át, és 500 ml 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálunk. 1,0 g sárga olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként 18 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. A kívánt észtert 47 %-os hozammal nyerjük ki sárga olaj alakjában.

TLC: Rf = 0,48 (30 % etil-acetát/hexán).

♦··· «··

- 37 ⁴H-NMR-spektrum (CDClg), δ:

7,10	(d,	2,	J =	8,	. 06	Hz), 7,44	(m,	8) ,	7,27	(s,	1) ,
7,15	(t,	1,	J =	8,	14	Hz), 6,72	(s,	1) ,	6,66	(d,	1,	J
8,27	Hz)	, 5,	, 11	(s,	2]	1, 4,83 (q,	1,	J --	= 6,71	Hz)	, 4,	, 28

(m, 6), 2,78 (m, 4), 2,38 (m, 2), 1,72 (d, 2, J =

6,96 Hz), 1,69 (m, 2), 1,32 (t, 3, J = 7,29 Hz), 1,31 (t, 3, J = 7,30 Hz), 1,08 (t, 3, J = 7,36 Hz).

IR-spektrum (CHClg): 3015, 2966, 2930, 2880, 1750, 1594, 1488,

1464 cm” ⁴.

Tömegspektrum (FAB), (m/e): (M⁺+l), 596 (M⁺).

Elemanalízis a CggH^Og képlet alapján:

számított: C: 76,48, H: 7,43 %;

mért: C: 76,42, H: 7,52 %.

F) Az etil- í 2 - [3- f 3 - Γ(5-etil-2-hidroxi [1,1'-bifenil] -4-11) -oxi]-propoxi] - 2-propil-fenoxil-propanoátl előállítása

Etil-[2 -[3-[3-[(2-benzil-oxi-5-etil-[1,1'-bifenil]-4-il)-oxi]-propoxi]-2-propil-fenoxi]-propanoát] 10 ml etil-acetátos oldatán, ami 0,14 g 10 %-os palládium/aktív szén katalizátort tartalmaz, hidrogéngázt buborékoltatunk át 15 percen keresztül. A reakcióelegyet 4 napon át kevertetjük, mialatt felette fenntartjuk a hidrogéngáz légteret. A reakcióelegyet celit rétegen átszűrjük és a kiszűrt katalizátort etil-acetáttal mossuk. Az oldószert a szürletből eltávolítva világos olajat nyerünk. Ez az olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A kívánt vegyületet 53 %-os hozammal nyerjük tiszta olaj alakjában.

» · · ··

- 38 TLC: Re = (30 % etil-acetát/hexán).

⁴H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

7,43 (m,	5), 7,06	(d,	1, J = 8,84 Hz	), 6,56	(s,	1) ,
6,37 (d,	1, J =	8,	28	Hz), 5,20 (s, 1	), 4,74	(q.	1,
J = 6,73	Hz), 4,	, 20	(m	., 6), 2,71 (m,	2), 2,61	(q,	2, J
7,58 Hz),	2,33	(t,	2,	J = 6,06 Hz),	1,61 (d,	3,	J =
6,94 Hz),	1,58	(m,	2)	, 1,25 (t, 3, J	= 7,30	Hz) ,	1,19
(t, 3, J	= 7,40	Hz	) ,	0,96 (t, 3, J =	7,35 Hz	) ·

IR-spektrum (CHCI3): 3558, 3029, 3011, 2964, 2935, 2873, 1745, 1625, 1488, 1464 cm¹'.

Tömegspektrum (FAB) , (m/e) : 507 (m⁺ + l) , 506 (m⁺) .

Elemanalízis a képlet alapján:

számított: C: 73,49, H: 7,56 %;

mért: C: 73,70, H: 7,67 %.

G) A 2-[3-[3-[(5-etil-2 - hidroxi - [1,1' -bifenil] -4 - il) -oxi) -propoxi]-2-propil-fenoxi]-propánsav előállítása

Az etil-[2-[3-[3-[(5-etil-2-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-oxi]-propoxi]-2-propil]-fenoxi]-propanoát 4 ml dioxánban készült oldatát 1,10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk és szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,25 óra szobahőmérsékleten történő reagáltatás után a dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamarad vizes oldatot vízzel hígítjuk és 5 n sósavval kémhatását pH = 1 értékre állítjuk be. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A kapott fehér szilárd anyagot toluol/hexán elegyében átkristályosítjuk. Tolul/hexán ···· ····

- 39 elegyében történő kristályosítás után 0,582 g (80 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

TLC: Rf - ío % metanol/metilén-klorid).

⁴H-NMR-spektrum (CDCl₃), ő:

7,45	(m,	5)	, 7,09 (t, 1,	J = 8,16 Hz),	7,03	(s,	1) ,
6,60	(d,	1,	J = 8,28 Hz),	6,56 (s, 1),	6,42	(d,	1,
J =	8,29	Hz), 4,79 (q, 1,	J = 7,00 Hz)	, 4,20	(m	, 4)
2,70	(m,	2)	, 2,62 (q, 2,	J = 7,49 Hz),	2,33	(t	, 2,
J =	6,00	Hz	), 1,67 (d, 3,	J = 6,93 Hz)	, 1,56	(m	, 2)
1,20	(t,	3,	J = 7,39 Hz),	0,96 (t, 3,	J = 7,30 :	Hz) .
IR-spektrum (KBr):	3381, 2964, 2871	, 1707, 1615,	1594 ,	1490 ,
1461 cm1.
Tömegspektrum	(FAB)	1 ,	(m/e): (m++l),	469 + ).

Elemanalízis a ^c2gH₃₄0g képlet alapján:

számított: C: 72,78, H: 7,16 %;

mért: C: 73,39, H: 7,29 %.

6. példa

8-Propil-7-[3-(4-(4-fluor-fenil)-2-etíl-5-hidroxi-fenoxí] -propoxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav (X)

A) Az etil-[8-propil-7-Γ3- [2-etil-4-(4 - fluor-fenil)-5-benzil-oxi-fenoxi]-propoxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karboxilát előállítása

2,163 g (3,5 mmól) etil- [7 -[3-[(2-benzil-oxi-1-bróm-5 - etil-4-il)-oxi]-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopirán-2 -karboxilát] 30 ml benzolban készült oldatához argongáz alatt • · · · ····

- 40 hozzáadunk 0,659 g (0,6 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0)-ot és 20 ml 2M nátrium-karbonátvizes oldatot. A reakcióelegyet 17 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket Waters Prep 500 szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, a grádiens elúciónál etil-acetát koncentrációját hexánban 50 perc alatt 5 %-ról 20 %-ra növelve. 1,722 g (78 %) kívánt bifenilt kapunk tiszta olaj alakjában.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

7,51	(m, 2), 7,32	(m,	5) , 7,09	(m,	3) , 6,	83 (	d,	1,	J
8,32	Hz), 6,62 (s	, 1	) , 6,49 (d	, 1,	J = 8	, 50	Hz	) ,	5,
(s,	2) , 4,75 (dd,	1,	J = 4,10,	6, 50	Hz) ,	4,22	(	m,	6)
2 , 69	(m, 6), 2,25	(m,	4), 1,59	(m,	2) , 1,	30 (	t,	3,	J
7,10	Hz), 1,21 (t,	3,	J = 7,42	Hz) ,	0,96	(t,	3,	J	-
7,33	Hz) .

IR-spektrum (CHCl₃): 3019, 2968, 1745, 1611, 1495 cm¹’. Tömegspektrum (FAB), (m/e): 627 (m⁺+l), 626 (m⁺), 536. Elemanalízis a C₃gH₄₃0g képlet alapján:

számított: C: 74,74, H: 6,91, F: 3,03 %;

mért: C: 74,98, H: 7,05, F: 3,39 %.

B) Az etil- [8-proriil-7 - (3- Γ4- (4-fluor-fenil) - 2-et il - 5-hidroxi-fenoxi] -propoxi] -.3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-karboxilát] előállítása

1,610 g (2,57 mmól) etil-[8-propil-7 - [3 -[2-etil-4 -(4 - fluor• · ·

- 41 -fenil)-5-benzil-oxi-fenoxi]-propoxi]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirán -2-karboxilát] 30 ml etil-acetátban készült oldatán, mely 1,0 g 10 %-os palládium/aktív szén katalizátort tartalmaz, hidrogéngázt buborékoltatunk át 10 percen keresztül. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt kevertetjük 2 órán keresztül. A reakciókeveréket celit rétegen átszűrjük, és a katalizátort etil-acetáttal mossuk. Az oldószert a szürletből eltávolítva 1,242 g tiszta olajat nyerünk. Ezt az olajt flash-kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,020 g (74 %) kívánt fenolt kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

TLC: = 0,35 (30 % etil-acetát/hexán).

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

7,43 (m,	2), 7,16	(dd, 2,	J = 5,97,	5,97 Hz)	, 6,98 (s,
1), 6,82	(d, 1, J	= 8,44	Hz), 6,53	(s,	1) , 6	,46 (d, 1,
J = 9433	Hz), 5,07	(s, 1)	, 4,76 (m,	1)	, 4,21	(m,6) ,
2,67 (m,	6), 2,26	(m, 4) ,	1,58 (m,	2) ,	1,29	(t, 3, J =
6,96 Hz),	, 1,91 (t,	3, J =	7,35 Hz) ,	0,96 (t,	3 , J =
7,27 Hz)
IR-spektrum (KBr):	3434, 2962, 2869, 1738, 1614,	1588 ,	1502 cm'1
Tömegspektrum (FAB)	1 , (m/e) :	537 (m+	+1), 536 (	m+)

Elemanalízis a C3₂ ^H37^O6 képlet alapján: számított: C: 71,62, H: 6,95 %;

mért :

C: 71,63, H: 7,06 • · · · ····

- 42 C) A 8-propil-7-[3-[4-(4 - fluor-fenil)- 2-etil-5-hidroxi-fenoxi] -propoxi] - 3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-karbonsav előállítása

0,968 g (1,8 mmól) etil-[8-propil-7-[3-[4-(4-fluor-fenil)-2-etil-5-hidroxi-fenoxi]-propoxi]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2 -karboxilát] 12 ml dioxánban készült oldatát 2,71 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk és szobahőmérsékleten a reakcióelegyet kevertetjük. 2,5 órás szobahőmérsékleten történő kevertetés után a dioxánt eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, 5 n sósavval az oldat kémhatását pH = 1,0 értékre állítjuk be. A kapott fehér tejes szuszpenziót etil-acetáttal kevertetjük, és egymás után többször extraháljuk etil-acetáttal.

A szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítva, 1,098 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd terméket etil-acetát/hexán elegyében kristályosítjuk, 0,568 g (62 %) kívánt vegyületet nyerve fehér tűs kristályok alakj ában.

TLC: Rf = 0,31 (10 % metanol/metilén-klorid).

⁴H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

7,42 (m, 2), 7,15 (dd, 2, J = 8,68 Hz), 6,98 (s, 1),

6,85 (d, 1, J = 8,30 Hz), 6,53 (s, 1), 6,52 (d, 1,

J = 6,98 Hz), 4,77 (dd, 1, J = 3,63, 7,43 Hz), 4,18 (m, 4), 2,70 (m, 6), 2,27 (m, 4), 1,56 (m, 2), 1,19 (t, 3, J = 7,42 Hz), 0,95 (t, 3, J = 7,30 Hz).

IR-spektrum (KBr): 3421, 2959, 2871, 1706, 1615, 1500 cm^-1.

Tömegspektrum (FAB) , (m/e: 509 (m⁺ + l) , 508 (m⁺) .

···· ···· • « • · · ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · · · · ·· ·· ···· · «·

- 43 Elemanalízis a C₃₀H₃₃Og képlet alapján:

számított: C: 70,78, H: 6,54 %;

mért: C: 70,05, H: 6,82 %.

7, példa

7-Karboxi-9-oxo-3-Γ3-(2-etil-5-hidroxi-4-fenil-fenoxi) -propoxil -9H-xantén-4-propánsav-dinátriumsó, monohidrát (XI)

749 mg (1,97 mmól) 2-benzil-oxi-1-fenil-5-etil-4 -(3-klór-1-propil-oxi)-benzolt, 729 mg (1,97 mmól) etil-(7-karboetoxi-3-hidroxi-9-oxo-9H-xantén-4-propanoát)-ot, 1,36 g (9,85 mmól) kálium-karbonátot és 33 mg (0,20 /xmól) kálium-jodidot visszafolyató hűtő alatt forralunk 24 órán át. A reakcióelegyhez hozzáadunk 2 ml dimetil-szulfoxidot és a melegítést 24 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és egyszer vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva, egy cserbarna szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 30 ml etil-acetátban oldjuk, és a nyert oldaton nitrogéngázt buborékoltatunk át. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 120 mg 10 %-os palládium/szén katalizátort, és a kapott szuszpenziót 1 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A keveréket szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, egy színtelen olajhoz jutva. Ezt az anyagot metanol/tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyének 30 ml-ében oldjuk, és 2 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk 18 órán át szobahőmérsékleten. A kapott oldatot egyszer dietil-éterrel extraháljuk, és a vizes fázist 5 n sósavval megsavanyítjuk. Az így nyert csapadékot szivatásos szűréssel össze···· ····

- 44 gyűjtjük. Ez: az anyagot dinátriumsóvá alakítjuk és HP-20 gyantán tisztítjuk, 390 mg (56 %) kívánt vegyületet nyerve, fehér, pelyhes csapadék alakjában.

1H-NMR-spektrum (DMSO-g),	, δ:
12,65 (s, 1 H,	-OH)	, 8,65 (s,	1 Η), 8,28	(dd, J =
8,5, 2,0 Hz, 1	Η) ,	8,01 (d, J	= 8,9 Hz, 1	Η), 7,50
(m, 3 Η), 7,29	(t,	J = 7,8 Hz,	2 Η), 7,17	(m, 2 Η) ,
6,93 (s, 1 Η),	6,89	(s, 1 Η) ,	4,26 (m, 4 '	Η), 3,12 (m,
2 Η) , 2,47 (m,	2 H)	, 2,23 (m,	2 Η) , 1,10	(t, J =
7,4 Hz, 3 H).
Tömegspektrum (MS-FAB),	(m/e)	: 627 (24,	ρ), 605 (40	), 583 (24),
331 (24) , 309 (100) .
IR-spektrum (KBr): 3419	(b) ,	2962, 1612,	1558, 1443	, 1390, 1277,

1084 cm^-1.

Elemanalízis a C₃₄H₂₈0gNa₂.H₂O képlet alapján:

számított: C: 63,34, H: 4,69 %;

mért: C: 63,36, H: 4,50 %.

8. példa

2-r2-Propil-3-Γ3-r2-teil-4-(4 - fluor-fenil)- 5-hidroxi-fenoxi] -propoxil -fenoxil-benzoesav (5. ábra)

A) A 2-[2-propil-3-Γ3-í2-etil-4-(4-fluor-fenil)-5-(fenil-metoxi)-fenoxi]-propoxi)-fenoxi]-benzoesav-meti1-észter előállítása

20,0 g (50,2 mmól) 2-benzil-oxi-l-(4-fluor-fenil)-5-etil-4-(3-klór-l-propil-oxi)-benzolt és 75,3 g (502 mmól) nátrium···· ···· • · · · >

- 45 -jodidot 200 ml 2-butanonban forralunk visszafolyató hűtő alatt 6 órán át. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, és egyszer vízzel mossuk. A szerves fázsit nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepárolva, színtelen olajat kapunk. Ezt az olajat 100 ml dimetil-formamidban oldjuk és 14,4 g (50,2 mmól) 2 - (3-hidroxi- 2-propil-fenoxi)-benzoesav-metil-észterrel és 20,8 g (151 mmól) kálium-karbonáttal reagáltatjuk szobahőmérsékleten 24 órán át. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és kétszer extraháljuk dietil-éterrel. A vizes fázist elválasztjuk, és újra extraháljuk egyszer etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva, sárga olajat nyerünk. Ezt a terméket szilikagélen kromatografálva, 25,4 g (78 %) kívánt vegyületet kapunk halvány narancssárga olaj alakjában.

spektrum	(C	DC13) , δ :
7,91	(d,	J = 7,8 Hz,	1 Η) ,	7,54	(d,	J = 8,6 Hz,	1 Η) ,
7,52	(d,	J = 8,5 Hz,	1 Η) ,	7,25	- 7	,43 (m, 6 Η),
7,03	- 7	,38 (m, 5 H)	, 6,84	(d, J	=	8,3 Hz, 1 Η) ,	, 6,71
(d, J	=	8,1 Hz , 1 H)	, 6,63	(s, 1	H)	, 6,47 (d, J	= 8,1
Hz, 1	H)	, 5,03 (s, 2	Η) , 4,	,24 (t	, J	= 5,7 Hz, 2	Η) ,
4,21	(t,	J = 5,8 Hz,	2 Η) ,	3,86	(s,	3 Η) , 2,69	(t, J

7,8 Hz, 2 Η), 2,64 (t, J = 7,7 Hz, 2 Η), 2,34 (kvintett, J = 6,0 Hz, 2 Η), 1,60 (hextett, J = 5,0 Hz,

Η), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 0,94 (t, J = 7,5 Hz,

H) .

Tömegspektrum (MS-FD), (m/e): 648 (p).

IR-spektrum (CHCl₃): 2960, 1740, 1604, 1497, 1461, 1112 cm’¹.

Elemanalízis számított:

mért:

a C₄₁H₄₁O_gF

C: 75,91,

C: 76,15, képlet alapján H: 6,37 % ;

H: 6,45 %.

B) A 2- r2-propil-3- Γ3- [2-etil-4-(4 - fluor-feni!) -5 -hidroxi-fenoxil-propoxi]-fenoxi]-benzoesav-metil-észter előállítása

33,0 g (50,9 mmól) 2-[2-propil-3-[3-[2-etil-4-(4-fluor-fenil)-5-(fenil-metoxi)-fenoxi]-propoxi]-fenoxi]-benzoesav-metil-észterről a benzilcsoportot a 7. példában leírtak szerint eltávolítjuk, 27,3 g (96 %) kívánt vegyületet nyerve, borostyán színű olaj alakjában.

^H-NMR (CDC1₃), ő:

7,90 (dd, J = 7,8, 1,7	Hz,	1 H), 7,42 (m,	3 H)	/
7,05 - 7,13 (m, 4 H),	6,99	(s, 1 H), 6,84	(d,	J =
8,1 Hz, 1 H), 6,70 (d,	J =	8,1 Hz, 1 H),	6,55	(s, 1	H) ,
6,46 (d, J = 8,1 Hz, 1	H) ,	5,05 (s, 1 H,	-OH) ,	4,23
(m, 4 H), 3,86 (s, 3 H	) , 2,	68 (t, J = 7,4	Hz,	2 H) ,
2,62 (q, J = 7,5 Hz, 2	H) ,	2,36 (kvintett, J =	6,0	Hz ,
2 H), 1,60 (hextett, J	= 7,	7 Hz, 2 Η) , 1,	20 (t	, J =	7,6
Hz, 3 H), 0,94 (t, J =	7,4	Hz, 3 H).
Tömegspektrum (MS-FD), (m/e): 558 (p)
IR-spektrum (CHC13): 2965, 1727,	1603	, 1496, 1458,	1306,

1112 cm'¹.

Elemanalízis a C₃₄H₃₃0gF képlet alapján: számított: C: 73,10, H: 6,31 %;

mért:

C: 73,17, H: 6,42 • · · · · · ·

- 47 C) A 2-[2-propil-3-[3-r2-etil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxil-propoxi]-fenoxi]-benzoesav-nátriumsó előállítás

21,5 g (38,5 mmól) 2-[2-propil-3- [3 - [2-etil-4-(4 - fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi]-propoxi]-fenoxi]-benzoesav-metil-észtert a 7. példában leírtak szerint hidrolizálunk. A savat a 7. példában leírtak szerint nátriumsóvá alakítjuk és tisztítjuk, 16,7 g (77 %) kívánt vegyületet nyerve fehér, amorf anyag alakjában. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d^), δ:

10,50	(s	zéles, 1	H,	-0	Η) , 7	’,51	(m,	3 1	Η), 7,20 (t,	J =
7,4 H	z,	1 Η) , 7,	13 (	m,	2 H)	, 7,	00 (	m,	2 Η) ,	6, 95	(s,
1 Η) ,		67 (dd, ,	J =	8,	2, 3,	3 Hz	, 2	H)	, 6,92	(s, 1	Η) ,
6,26	(d,	J = 8,2	Hz ,	1	Η) ,	4,14	(t,	J	= 5,8	Hz, 2	Η) ,
4,02	(t,	J = 5,7	Hz ,	2	Η) ,	2,60	(t,	J	= 6,8	Hz, 2	Η) ,
2,47	(q.	J = 7,3	Hz ,	2	Η) ,	2,16	(t,	J	= 5,9	Hz, 2	Η) ,
1,45	(he	xtett, J	= 7	,5	Hz,	2 H)	, 1,	07	(t, J	= 7,5	Hz,
3 K) ,	0,	81 (t, J	= 7	,4	Hz,	3 H)

Tömegspektrum (MS-FAB) , (m/e): 568 (38, p + 1) , 567 (100, ρ) , 544 (86), 527 (77), 295 (65), 253 (45).

IR-spektrum (KBr): 3407 (b), 2962, 1603, 1502, 1446, 1395, 1239,

1112 cm'¹.

Elemanalízis a C₃₃H₃20g^FNa képlet alapján:

számított: C: 69,95, H: 5,69, F: 3,35 %;

mért: C: 69,97, H: 5,99, F: 3,52 %.

9. példa

3-(2-(4-(2-Etil-4- (4-fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi)-butil-oxi)-fenil)-propionsav (XII)

375 mg etil-[3-(2-(4-(2-etil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi)-butil-oxi)-fenil)-propionát] 25 ml etanolban készült oldatát összekeverjük 5 ml 5,0 n nátrium-hidroxid-oldattal, és az elegyet 16 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósavval meghígítjuk, és diklór-metán/izopropanol 3:1 arányú elegyében extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid telített oldatával mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva, a kívánt vegyülethez jutunk 72 %-os hozammal. NMR.

10. példa

1-Γ5-Etil-2-hidroxi-4 -Γ r6-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)-heptil] -oxi]-fenil]-etanon (XIII)

A kívánt vegyületet a 4 945 099 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírtak szerint (kibocsátva 1990.

július 31-én) állítjuk elő.

11. példa

2.4- Dietil-5 - Γ r6-metil-6- (1H-tetrazol-5-il) -heptil] -oxi] -fenol (XIV)

A kívánt vegyületet a 4 945 099 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírtak szerint (kibocsátva 1990. július 31-én) állítjuk elő.

12. példa

3.4- Dihidro-8-propil- 7- Γ3-(2-etil-5-hidroxi-4-etoxi-fenoxi)-propoxi]-2H-1-benzopirán-2-karbonsav (XV) •··· ····

- 49 A) Az 5-etil-2,4-dihidroxi-benzaldenhid előállítása

250 ml dimetil-formamidot argongáz alatt 0°C hőmérsékletre hűtünk. Kevertetés mellett 18,60 ml (0,20 mól) foszfor-oxi-kloridot adunk lassan az N,N-dimetil-formamidhoz. Néhány órás 0°C hőmérsékleten való reagáltatás után, a reakciókeverékhez hozzáadunk 150 ml metilén-kloridot, hogy feloldjuk a szilárd anyagot.

A reakcióelegyet ezt követően rögtön lehűtjük 0°C hőmérsékletre. 200 ml metilén-kloridban 25,0 g (0,181 mól) 4-etil-rezorcinolt adunk a reakcióelegyhez. 10 perces 0°C hőmérsékleten történő kevertetés után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 50 g nátrium-acetát 100 ml vízben készült oldatát adjuk lassan hozzá. Ezt a keveréket 40 percen át forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A vizes fázist néhányszor metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 1 n sósavval, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A kapott narancssárga szilárd anyagot toluol és hexán elegyében átkristályositva, 17 g (56 %) kívánt vegyületet kapunk.

TLC: Rf = 0,39 (30 % etil-acetát/hexán).

’H-NMR (CDC1₃) , δ:

11,30 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 7,29 (s, 1), 6,36 (széles s, 1), 2,61 (q, 2, J = 7,48 Hz), 1,25 (t, 3, J 7,54 Hz) .

B) Az 1-(3-klór-propoxi-1-il)-3-hidroxi-4-formil-5-etil-benzol előállítása

8,00 g (48,1 mmól) 5-etil-2,4-dihidroxi-benzaldehid, 4,55 g (48,1 mmól) 3-klór-propanol és 12,62 g (48,1 mmól) trifenil-foszfin 190 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát szobahőmérsékleten kevertetjűk. Az oldathoz hozzáadjuk 7,60 ml (48,1 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjűk 17 órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket 125 g 60 μ-os szilikagélen abszorbeáltatjuk, majd 1 liter 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálunk. A nyert sárga olajos terméket tovább tisztítjuk Waters Prep 500 szilikagél oszlopon, a grádiens elúcióhoz hexánban az etil-acetát koncentrációját 45 perc alatt 5 %-ról 30 %-ra növelve. 7,03 g (61 %) kívánt terméket kapunk tiszta olaj alakjában.

TLC: Rgf = 0,47 (30 % etil-acetát/hexán).

^H-NMR-spektrum (CDCl₃), δ:

11,40	(s,	1)	' , 9,	,71 (	s, 1)	, 7,26	(s,	, 1)	, 6,42 (s, 1H)
4,18	(t,	2,	J =	5,80	Hz) ,	3,77	(t,	2,	J = 6,28 Hz),
2,57	(q,	2,	J =	7,41	Hz) ,	2,30	(m,	2) ,	, 1,96 (t, 3, J
7,54	Hz) .

IR-spektrum (CHCl₃): 3021, 2971, 2937, 1643, 1586, 1494 cm^-1.

Tömegspektrum (FD), (m/e): 243 (M⁺).

Elemanalízis a Ci2^Hi5°₃Cl képlet alapján: számított: C: 59,33, H: 6,23, Cl: 14,61 %;

mért: C: 59,24, H: 6,18, Cl: 14,69 %.

C) Az l-benzil-oxi-3- Γ3-klőr-propoxil -4-etil-6-formil-benzol előállítása ···· ····

- 51 2,40 g 60 %-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót (60 mmól) hexánnal mosunk és száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendálva kevertetjük argongáz alatt szobahőmérsékleten. Ehhez a szuszpenzióhoz lassan hozzáadjuk 6,92 g (28,6 mmól) 1-(3-klór-propoxi-1-il)-3-hidroxi-4-formil-5-etil-benzol 50 ml száraz N,N-dimetil -formamidban készült oldatát. A reakciókeveréket 30 percen át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 9,78 g (57,2 mmól) benzil-bromidot adunk az alkoxid oldathoz és a kevertetést szobahőmérsékleten folytatjuk. 3 óra múlva a reakciót leállítjuk ammónium-klorid telített oldatának óvatos hozzáadásával, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítva, sárga szilárd anyagot nyerünk. Ezt a terméket Waters Prep 500 szilikagél oszlopon tisztítjuk, a grádiens elúcióhoz etil-acetát koncentrációját hexánban 45 perc alatt 5 %-ról 40 %-ra emelve. 7,14 g (75 %) kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

TLC: Rf = 0,34 (30 % etil-acetát/hexán).

⁴H-NMR-spektrum (CDCl₃), δ:

10,41	(s,	, 1), 7,68	(s, 1) , 7,42 (m, 5)	, 6,49	(s, 1
5,	20 (	s,	2) ,	4,17	(t, 2, J = 5,78 Hz),	3,78	(t, 2,
J	= 6 ,	22	Hz)	, 2,57	(q, 2, J = 7,53 Hz)	, 2,29	(m, 2
1,	18 (	t,	3,	J = 7,	50 Hz).

IR-spektrum (CHCI3): 3013, 2971, 2875, 1667, 1607, 1505, 1465 cm'⁴.

Tömegspektrum (FD), m/e: 332 (M⁺).

Elemanalízis a C^g^^O^Cl képlet alapján:

számított: C: 68,57, H: 6,36, Cl; 10,65 %;

mért: C: 68,68, H: 6,54, Cl: 10,53 %.

D) Az 1-benzil-oxi-3 -[3-klór-propoxi]-4-etil-6-hidroxi-benzol előállítása

A fentiek szerint előállított aldehidből metilén-kloridban

0,18M koncentrációjú oldatot készítünk és szobahőmérsékleten 1,1 egyenértéksúly n-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetve. 30 perc elmúltával egy csapadék keletkezik. A reakció 5 óra elteltével teljes. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szürletből az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk és a visszamaradt szilárd anyagot tetrahidrofuránban oldjuk 0,28M koncentrációjú oldatot készítve. Ezt az oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal (2,5 egyenértéksúly) kevertetjük egy éjszakán át. Ezután a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a nyert vizes oldatot vízzel hígítjuk, és az oldat kémhatását 1 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk be. A tejes szuszpenziót néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist néhányszor nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószer eltávolítása után 8,70 g barna, olajos terméket kapunk. Az olajat szilikagél kromatográfiával tisztítjuk.

Az 1-benzil-oxi-2 - [3-klór-propoxi) -4-etil-6-hidroxi-benzolt 66 %-os hozammal nyerjük az l-benzil-oxi-2-[3-klór-propoxi]-4-etil- 6 - forrni1-benzolból.

TLC: Rf = 0,46 (30 % etil-acetát/hexán).

H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:
7,44 (m, 5), 6,79	(s,	1)	, 6,58 (s, 1), 5,25	(s,	1) ,
5,10 (s, 2), 4,03	(t,	2,	J = 5,77 Hz), 3,78	(t,	3,
6,36 Hz), 2,56 (q,	2,	J	= 7,56 Hz), 2,23 (m,	2)	, 1,
(t, 3, J = 7,59 Hz)	1

IR-spektrum (CHCI3): 3552, 3012, 2969, 2934, 1511, 1469 cm'¹. Tömegspektrum (FAB) , m/e: 32 0 (M⁺) .

Elemanalízis a C₁₈H₂₁O₃Cl képlet alapján: számított: C: 67,39, H: 6,60, Cl: 11,15 %;

mért: C: 67,09, H: 6,56, Cl: 10,82 %.

E) Az 1-benzil-oxi-3 -Γ3-klór-propoxi] -4-etil-6-etoxi-benzol előállítása

2,10 egyenértéksúly hexánnal mosott nátrium-hidrid szuszpenzióját száraz N,N-dimetil-formamidban (1,3M oldat) kevertetjük argongáz alatt szobahőmérsékleten. 0,15M fenol száraz N,N-dimetil-formamidos oldatot adunk lassan a nátrium-hidrid szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd 18-korona-6-étert, ezt követően cseppenként 5,01 egyenértéksúiy alkil-halogenidet adunk a reakcióelegyhez. Néhány órás szobahőmérsékleten történő kevertetés után a reakciót ammónium-klorid telített vizes oldatának hozzáadásával leállítjuk, a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szürletből kinyert nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk.

« ·

- 54 Az l-benzil-oxi-2-[3-klór-propoxi] -4-etil-6-etoxi-benzolt 77 %-os hozammal, fehér szilárd anyag alakjában kapjuk meg az 1-ben-

zil-oxi-2-[3-klór-propoxi]-4-etil-6-hidroxi-benzolból	és	etil
-jodidból kiindulva.
TLC: Rf = 0,48 (30 % etil-acetát/hexán).
1H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:
7,40 (m, 5), 6,80 (s, 1), 6,56 (s, 1), 5,16	(s,	2) ,
4,10 (q, 2, J = 6,97 Hz), 4,00 (t, 2, J = 5,	70	Hz) ,
3,77 (t, 7, J = 6,73 Hz), 2,60 (q, 2, J = 7,	50	Hz) ,
2,21 (m, 2), 1,43 (t, 3, J = 6,97 Hz), 1,20	(t,	3,

J = 7,46 Hz).

IR-spektrum (CHCI3): 3011, 2950, 2890, 1620, 1471 cm^-1.

Tömegspektrum (FAB), m/e: 348 (M⁺).

Elemanalízis a ^20^25^3^-¹ képlet alapján:

számított: C: 68,86, H: 7,22 %;

mért: C: 69,35, H: 7,38 %.

F) A kromon előállítása

225 ml vízmentes etanolhoz argongáz alatt és szobahőmérsékleten 1 óra lefolyása alatt hozzáadunk 16,56 g fémnátriumot. Miután valamennyi nátriumfémet hozzáadtuk az alkoholhoz, a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A nátrium-etoxidhoz 25 perc alatt hozzáadunk 34,82 g (0,180 mól) 2,4-dihidroxi-acetofenont, 54,57 ml (0,41 mól) dietil-oxilátot, 45 ml vízmentes etanolt és 45 ml dietil-étert. A kapott mélyvöröses-barna reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre •·*· ··«· • · • « • · · a • · ·· hűtjük. A reakciőelegyet hozzáöntjük 600 ml· 1 n sósavhoz, és néhányszor dietil-éterrel extrahálunk. Az extraktumból eltávolítjuk az étert, a kapott gumiszerű anyagot 135 ml etanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 2,25 ml tömény sósavat és ezt követően 45 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A barna szilárd terméket etil-acetátban oldjuk, az oldatot egyszer vízzel, kétszer nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával és egyszer ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A kapott 87 g barna szilárd terméket etil-acetát/ /petroléter elegyében átkristályosítjuk, átkristályosífással 24,07 g (48 %) cserbarna színű szilárd kromont nyerve.

TLC: Rf = 0,27 (40 % etil-acetát/hexán). 4H-NMR-spektrum (CDC13), 6:	J =	8,78	Hz), 7,13
8,80 (s,	(br), 1), 7,98 (d, 1,
(d, 1, J	= 8,78 Hz), 7,13 (s,	1) ,
4,47 (q,	2, J = 7,11 Hz), 2,96	(t,	2, J	= 7,25 Hz)
1,73 (m,	2), 1,46 (t, 3, J =	7,16	Hz) ,	1,02 (t, 3
J = 7,11	Hz) .

G) Az etil- (3,4-dihidro-8-proT3Íl-2H-l-benzQT3Írán-2-k.arboxilát) előállítása

Egy Parr edényben 210 ml ecetsavban feloldunk 12,07 g (0,044 mól) kromont. 7,2 g 10 %-os palládium/aktív szén katalizátort adunk az oldathoz, és az oldat felett 52 Psi nyomású hidrogéngáz atmoszférát teremtünk. A reakciőelegyet 23 órán át kevertetjük. A • · ·· ·»«· · ν katalizátort celit rétegen kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, a szürletből az oldószert eltávolítjuk és a nyert olajat toluolban oldva bepároljuk. 12 g barna olajos terméket kapunk, amit Waters Prep 500 HPLC készüléken szilikagél oszlopon tisztítunk, a grádiens elúcióhoz az etil-acetát koncentrációját hexánban 50 perc alatt 5 %-ról 40 %-ra emelve. Az átfolyási sebesség 250 ml/perc. 500 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. 10 g (86 %) tisztított kromont kapunk rózsaszín olaj alakjában.

TLC: Rf = 0,50 (40 % etil-acetát/hexán).

⁴H-NMR-spektrum (CDClg), δ:

6,73	(d,	1, J = 8,20	Hz)	, 6,37	(d, 1,	J = 8,20	Hz) ,
4,78	(s,	(br) ,1) , 4 ,	75	(m, 1)	, 4,24	(m, 2 ) , 2,	,68 (m, 4
2,16	(m,	2) , 1,62 (m,	2)	, 1,29	(t, 3,	J = 7,07	Hz) ,
0, 99	(t,	3, J = 7,34	Hz)
il- [	[3-[	(1-benzil-oxi	-4-	etil-2	-etoxi-	5-il)-oxi]	-prop-

-oxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzopirán-2-karboxilát] előállítása

1,0 g (2,87 mmól) 1-benzil-oxi-3 -[3-klór-propoxi] -4-etil-6 -etoxi-benzol 8,0 ml acetonban készült oldatához argongáz alatt hozzáadunk 4,31 g (28,7 mmól) nátrium-jodidot. A reakcióelegyet 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az acetont a reakcióelegyből, a visszamaradt anyagot dietil-éterben oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk. A dietil-éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert eltávolítva, 1,09 g jodidot kapunk sárga olaj alakjában, ami -4°C hőmérsékle···· ·«·· · • · · * λ • · • · ··♦»

- 57 ten történő tárolás alatt megszilárdul.

A fentiek szerint előállított jodid 4,0 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatát argongáz alatt és szobahőmérsékleten 0,545 g (2,06 mmól) etil-(3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopirán-2 -karboxilát)-val és 0,854 g (6,18 mmól) kálium-karbonáttal reagáltatjuk. Szobahőmérsékleten történő 42 órás kevertetés után a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, majd néhányszor etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítva, 1,30 g sárga olajat nyerünk. Az olajos terméket flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 0,932 g (79 %) kívánt terméket kapunk sárga olaj alakjában.

TLC: Rf = 0,48 (30 % etil-acetát/hexán).

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

7,43	(m,	5) ,	. 6,	, 85	(d,	1,	J = 8,37	Hz) ,	6 ,	82	(s,	1)
6,60	(s,	1) ,	, 6,	, 50	(d,	1,	J = 8,37	Hz) ,	4,	78	(m,	1)
4,26	(m,	2) ,	4,	. 13	(m,	6)	, 2,67 (m,	6) ,	2,	24	(m,	4)
1,62	(m,	2) ,	1,	.46	(t,	3,	J = 7,00	Hz) ,	1,	32	(t,	3,

J = 7,09 Hz), 1,21 (t, 3, J = 7m47 Hz), 0,98 (t, 3,

J = 7,34 Hz).

IR-spektrum (CHC1₃): 3027, 3010, 2966, 2930, 2867, 1750,

1611, 1507, 1469 cm'¹.

Tömegspektrum (FAB), m/e: 486 (M⁺).

Elemanalízis a ^C35H₄₄O₇ képlet alapján: számított: C: 72,89, H: 7,69 %;

mért:

C: 72,85, H: 7,40 • ·

- 58 I) Az etil-Γ3-Γ(6-etil-4-etoxi-3-hidroxi-1-il)-oxil -propoxi] -3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzopirán-2-karboxilát előállítása

Benzil-éter etil-acetátban vagy metanolban készült, 0,15M oldatához hozzáadunk 15 tömeg%-nyi 10 %-os palládium/aktív szén katalizátort. 15 percen át hidrogéngázt buborékoltatunk keresztül az oldaton, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük hidrogéngáz alatt. Miután a kiindulási anyag elfogyott, 15 percen keresztül argongázt buborékoltatunk át a rakcióelegyen. A reakcióelegyet celit rétegen átszűrjük, a katalizátort etil-acetáttal mossuk. A nyert nyersterméket flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán elegyet használva .

Az etil- [ [3- [6-etil-4-etoxi-3-hidroxi-1-il) -oxi] -propoxi] -3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopirán-2-karboxilát]-ot 87 %-os hozammal fehér szilárd anyagként kapjuk meg az eti1-[[3 -[(1-benzil-oxi-4-etil-2-etoxi-5-il)-oxi] -propoxi] - 3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzopirán-2-karboxilátból. 87 % kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

TLC: = 0,32 (30 % etil-acetát/hexán).

⁴H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

6,85	(d,	1, J =	8,3 Hz), 6,74	(s,	1), 6,62 (s, 1 Η),
6,52	(d,	j, J =	8,3 Hz), 4,79	(m,	1 Η), 4,19 (m, 8),
2,68	(m,	8) , 2,	26 (m, 4), 1,62	(m,	2), 1,45 (t, 3, J
6,96	Hz)	, 1,33	(t, 3, J = 7,14	Hz)	, 1,21 (t, 3, J =
7,54	Hz)	, 1,00	(t, 3, J = 7,33	Hz)

···· ····

- 59 IR-spektrum (CHC1₃): 3540, 3026, 2965, 2934, 2873, 1750, 1611, 1509, 1492 cm'¹.

Tömegspektrum (FD), (m/e): 486 (M⁺).

Elemanalízis a £28^38^7 képlet alapján:

számított: C: 69,11, H: 7,87 %;

mért: C: 69,00, H: 8,00 %.

J) A 3,4-dihidro-8-propil-7- [~ 3 - (2-etil-5-hidroxi-4-etoxi-fenoxi)-propoxi]-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-előállítása

Az etil-észter 0,14M koncentrációjú dioxános oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldathoz hozzáadjuk 3,0 egyenértéksúly nátrium-hidroxid 2 n vizes oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2,5 órán át, majd a dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk, és az oldat kémhatását 5 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk be, miközben fehér csapadék keletkezik. A vizes keveréket etil-acetáttal néhányszor extraháljuk, és az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószert eltávolítva egy nyersterméket kapunk, amit etil-acetát és hexán elegyében átkristályosítva tisztítunk. 0,436 g (71 %) 3,4-dihidro-8-propil-7- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-etoxi-fenoxi) -propoxi] -2H-l-benzopirán-2-karbonsavat nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.

TLC: Rf - 0,49 (6,5/3,4/0,1 etil-acetát/hexán/AcOH).

-'H-NMR-spektrum (CDClg), δ:

6,84	(d,	1,	J = 8,44	Hz) ,	6,69	(s, 1), 6,	56	(s, 1) ,
6,50	(d,	1,	J = 8,44	Hz) ,	5,65	(széles s,	1)	, 4,77 (dd,
1, J	= 7,	62	, 3,72 Hz)	, 4,	10 (m,	6), 2,77	(m,	2) , 2,62

···· ···· • ·

- 60 (m, 4), 2,22 (m, 4), 1,54 (m, 2), 1,42 (t, 3, J =

6,98 Hz), 1,16 (t, 3, J = 7,48 Hz), 0,94 (t, 3, J =

7,30 Hz).

IR-spektrum (KBr): 3215 (széles), 2956, 2930, 2870, 1706, 1613, 1599, 1516 cm’¹.

Tömegspektrum <FD), (m/e): 458 (m⁺).

Elemanalízis a C₂gH₃₄O₇ képlet alapján:

számított: C: 68,10, H: 7,47 %;

mért: C: 68,13, H: 7,56 %.

13. példa

7- [3-(4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi) -propoxi] - 3,4-dihidro-8 -propil-2H-1-benzopirán-2-karbonsav (XVI)

A) A kromon előállítása

Argongáz alatt szobahőmérsékleten 225 ml vízmentes etanolhoz 1 óra leforgása alatt hozzáadunk 16,56 g fém nátriumot. Miután valamennyi nátriumot hozzáadtuk az etanolhoz, az oldatot 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A nátrium-etoxid oldathoz 25 perc alatt hozzáadjuk 34,82 g (0,180 mól) 2,4-dihidroxi-acetofenon, 54,57 ml (0,41 mól) dietil-oxilát, 45 ml vízmentes etanol és 45 ml dietil-éter keverékét. A kapott sötétvöröses barna reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük.

A reakcióelegyet 600 ml 1 n sósavhoz öntjük, és dietil-éterrel néhányszor extrahálunk. Az éteres extraktum bepárlásával nyert gumiszerű terméket 135 ml etanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz ···· ···· • ·

- 61 hozzáadunk 2,25 ml tömény sósavat és 45 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítva, barna szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot egyszer vízzel, kétszer nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatával és egyszer ismét vízzel mossuk, majd az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószer eltávolítása után 87 g barna szilárd anyagot nyerünk. Ezt a terméket etil-acetát és petroléter elegyében átkristályositva 24,07 g (48 %) kromont kapunk cserbarna szilárd anyag alakjában. TLC: Rf = 0,27 (40 % etil-acetát/hexán).

-H-NMR-spektrum (CDCI3) , δ:

8,80 (széles s,	1), 7,98	(d, 1, J = 8,78 Hz) ,	7,13
(d, 1, J = 8,78	Hz), 7,13	(s, 1), 4,47 (g, 2,	J =
7,11 Hz), 2,96	(t, 2 , J =	7,25 Hz) , 1,73 (m,	2), 1,46
(t, 3, J = 7,16	Hz), 1,02	(t, 3, J = 7,11 Hz)

B) Az etil-3,4 -dihidro- 8-propil-2H-1-benzopirán-3-karboxilát előállítása

Egy nyomásálló edényben 12,07 g (0,044 mól) kromont feloldunk 210 ml ecetsavban. Az oldathoz hozzáadunk 7,2 g 10 %-os palládium/aktív szén katalizátort és az edényben 50 Psi nyomású hidrogéngáz atmoszférát alakítunk ki. A reakcióelegyet 23 órán át kevertetjük. A katalizátort celite rétegen történő átszüréssel eltávolítjuk, és a kiszűrt katalizátort etil-acetáttal mossuk. A szürletből az oldószert elpárolva, a nyert olajos terméket toluolban felvesszük és bepároljuk, 12 g barna olajat kapva. Ezt az anyagot Waters Prep 500 HPLC szilikagél oszlopon tisztítjuk, a gradiens elúcióhoz hexánban az etil-acetát koncentrációját 50 perc alatt 5 %-ról 40 %-ra növelve. Az átfolyási sebesség 250 ml/perc. 500 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. 10 g (86 %) tisztított krománt kapunk rózsaszín olaj alakjában.

TLC: Rf = 0,50 (40 % etil-acetát/hexán).

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

6,73 (d, 1, J = 8,20 Hz), 6,37 (d, 1, J = 8,20 Hz),

4,78 (széles s, 1), 4,75 (m, 1), 4,25 (m, 2), 2,68 (m, 4), 2,16 (m, 2), 1,60 (m, 2), 1,29 (t, 3, J =

7,07 Hz), 0,99 (t, 3, J = 7,34 Hz).

C) Az etil-[~7-(3 -klór-propoxi)-3,4 - dihidro-8- propil-2H-1-benzopirán-2-karboxilát 1 előállítása

0,3M etil-(3,4-dihidro-8-propi1-2H-1-benzopirán-2-karboxilát) száraz N,N-dimetil-formamidos oldatot argongáz alatt és szobahőmérsékleten 1,75 egyenértéksúly szilárd kálium-karbonáttal kevertetünk. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadunk 2,5 egyenértéksúly l-bróm-2-klór-propánt. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán át, majd víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. A szürletblől az oldószert eltávolitva olajos nyersterméket kapunk, amit flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Az etil-[7-(7-klór-propoxi)-3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzopirán-2-karboxilát)-ot 72 % • · · · • · • ·

- 63 hozammal kapjuk.

IH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

6,83	(d, J,	J = 8,96 Hz),	6,48 (d,	1,	J	= 8,	96	Hz) ,
4,77	(t, 1,	J = 5,52 Hz),	4,67 (m,	2) ,	4	, 10	(t,	2,	J =
5,52	Hz) , 3	,80 (t, 2, J =	5,50 Hz)	, 2,	70	(m,	4)	, 2,	26
(m, 4	) , 1,6	(m, 2), 1,28	(t, 3, J	= 7,	36	Hz)	, 0	, 98	(t,
3, J	= 6,44	Hz) .
IR-spektrum (CH	Cl3) :	2963, 2933, 17	49, 1728,	161	2	cm 4
Tömegspektrum (	FAB) ,	(m/e): 341 (M+	+H), 340	(m+)

D) Az etil- [7- Γ3- (4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi) -propoxi] -3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopirán-2-karboxilát] előállítása

0,45M 2,4-dihidroxi-4-etil-acetofenon metil-etil-keton és dimetil-szulfoxid 5:1 arányú elegyében készült oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,0 egyenértéksúly klór-propil-étert,

1,75 egyenértéksúly kálium-karbonátot és 0,20 egyenértéksúly kálium-jodidot. A reakcióelegyet 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. A szürletből az oldószert eltávolítva nyersterméket kapunk, amit flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, elúcióhoz 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Az etil-[7-[3-(4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzopirán-2-karboxilát]-ot 73 %-os hozammal kapjuk meg.

• · · · · · ·

-'-H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

7,43 (s, 1), 6,81 (d, 1, J = 8,39 Hz), 6,47 (d, 1, J =

8,39 Hz),	6,42 (	S, 1) ,	4,75	(m, 1)	, 4,24	(m, 4	) , 4,14
(t, 2, J	= 5,98	Hz), 2,	64 (m	, 6) ,	2,58 (s	, 3) ,	2,35 (m
2), 2,20	(m, 2) ,	1,55 (	m, 2)	, 1,29	(t, 3,	J =	7,14 Hz)
1,18 (t,	3, J =	7,47 Hz	), 0,	93 (t,	3, J =	7,34	Hz) .
IR-spektrum (CHCI3)	: 2961,	2931,	2862 ,	1746,	1715 ,	1631,

1569 cm¹.

Tömegspektrum (FAB) , (m/e) : 485 (M⁺+H) , 484 (M⁺) .

Elemanalízis a ^28^Η36θ7 képlet alapján:

számított: C: 69,40, H: 7,49 %;

mért: C: 70,23, H: 8,08 %.

E) A 7-13-(4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopirán-2-karbonsav előállítása

3,5M etil-[7-[3-(4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzopirán-2-karboxilát dioxános oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal (3,0 egyenértéksúly) reagáltatjuk szobahőmérsékleten történő kevertetés mellett. 4 órás kevertetés után a dioxánt eltávolítjuk, és a visszamaradt oldatot vízzel hígítjuk 5 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott tejes etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szürletből az oldószert eltávolítva fehér szilárd anyagot kapunk, amit flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A nyert szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva a kívánt savat 47 %-os hozammal kapjuk meg.

⁴H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

12,72 (s, 1), 7,44 (s, 1), 6,86 (d, 1, J = 8,30 Hz),

6,51	(d,	1,	J = 8,30	Hz), 6,40	(s,	1)	, 4,75	(dd, J
9,18	Hz,	4,	59 Hz), 4,	23 (t,	2,	J =	5,	74 Hz)	, 4,15
2, J	= 5	,74	Hz), 2,80	(m, 1)	, 2	, 62	(m	, 2) ,	2,60 (s
2,58	(m,	2)	, 2,35 (m,	2) , 2,	13	(m,	1)	, 1,55 (m, 2)
1,31	(t,	3,	J = 6,90	Hz), 1,	20	(t,	3,	J = 8,04 Hz)

0,95 (t, 3, J = 8,04 Hz).

IR-spektrum (CCCl₄): 3020, 3000, 2945, 3000, 1775, 1725, 1633, 1615 cm'¹.

Tömegspektrum	(FD) , (m/e)	: 456	(m+) .
Elemanalízis a	C26H32NO7	képlet	alapj án
számított:	C: 68,40,	H:	7,	06 %;
mért:	C: 68,18,	H:	7,	22 %.

14. példa

2- (3-Γ3- (4-Acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-2-prooil-fenoxi]-butánsav (XVII)

A) Az etil-(2-[2-propil-3-hidroxi-fenoxi]-bútirát előállítása

0,97 g 60 %-os nátrium-hidrid olajos diszperziót (24 mmól) argongáz alatt 15 ml száraz hexánnal mosunk. A hexános felülúszót fecskendővel eltávolítjuk. 40 ml száraz tetrahidrofuránt adunk a nátrium-hidridhez és szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben 3,68 g (24 mmól) dihidroxi-propil-benzol 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 25 percen át • ·

- 66 kevertetjük szobahőmérsékleten, majd gyorsan 4,48 g (23 mmól) etil-(2-bróm-propionát)-ot adunk hozzá. 17 órás szobahőmérsékleten történő kevertetés után a reakciót ammónium-klorid telített vizes oldatának hozzáadásával leállítjuk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott vizes keveréket etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürletből az oldószert eltávolítva, narancssárga olajos terméket kapunk. Ezt az olajat Waters Prep 500 szilikagél oszlopon kromatográfálva tiszítjuk, a grádiens elúcióhoz etil-acetát koncentrációját hexánban 5 %-ról 30 %-ra növelve. 2,10 g (33 %) kívánt terméket kapunk tiszta olaj alakj ában.

TLC: Rf = 0,39 (30 % etil-acetát/hexán, szilikagél).

⁴H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

6,96 (t,	1,	J = 8,2 Hz), 6,45 (	d, 1,	J = 8,12 Hz),
6,28 (d,	j Z	J = 8,12 Hz), 4,88	(s, 1)	, 4,59 (t, 1,
J = 6,04	Hz)	, 4,20 (q, 2, J = 7	, 52 Hz	), 2,69 (m, 2
2,02 (m,	2) ,	1,63 (m, 2), 1,24	(t, 3,	J = 7,03 Hz)
1,10 (t,	3,	J = 7,43 Hz), 0,99	(t, 3,	J = 7,40 Hz)

IR-spektrum (CHCI3): 3603, 3009, 2966, 2936, 2873, 1748,

1728, 1596 cm^-1.

Tömegspektrum (FAB), (m/e): (M⁺+H), 266 (M⁺).

B) Az etil-2- [2-propil-3-(3-klór-propil-oxi)-fenoxi) -butirát előállítása

0,3M etil-[2 -[2-propil-3-hidroxi-fenoxi] -butirát] száraz N, N-dimetil-formamidos oldatot argongáz alatt szobahőmérsékleten

- 67 1,75 egyenértéksúly szilárd kálium-karbonáttal kevertetjük. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadunk 2,5 egyenértéksúly 1-bróm-2-klór-propánt. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán át, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk.

A szűrt reakciókeverék szürletéből az oldószert eltávolítva, egy olajos nyerstermékhez jutunk, amit flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítsunk, eluensként 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Az etil-[2 - [2-propil-3-(3-klór-propil-oxi)-fenoxi] -butirát]-ot 85 %-os hozammal kapjuk meg.

⁴H-NMR-spektrum (CDClg), ő:

7,05 (t,	1, J =	8,26 Hz	) ,	6,55 (d, 1, J =	8,18	Hz	) ,
6,35 (d,	1, J =	8,27 Hz	) ,	4,60 (t, J = 6,	02 Hz)		4,
(q, 2, J	= 7,13	Hz), 4,	11	(t, 2, J = 5, 75	Hz) ,	3,	79
(t, 2, J	= 6,36	Hz), 2,	72	(m, 2), 2,26 (m	, 2) ,	2,	01
(m, 2) ,	1,59 (m,	2) , 1,	25	(t, 3, J = 7,18	Hz) ,	1,	11
3, J = 7	,39 Hz),	0,97 (	t,	3, J = 7,35 Hz)
IR-spektrum (CHClg	) : 3020,	2967,	2935, 2872, 1749,	1727,
1594 cm-1.
Tömegspektrum (FAB	), (m/e)	: 343 (M+	+H), 342 (M+).
Elemanalízis a C^g	H27O4CI	képlet	alapj án:
számított: C:	63,06,	H: 7,94,	Cl: 10,34 %;
mért: C:	63,19,	H: 7,84	/	Cl: 10,58 %.

C) Az etil-[2- [3- [3-(4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi) -2-propil-fenoxi]-butanoát] előállítása ···· ····

0,45Μ 2,4-dihidroxi-4-etil-acetofenon metil-etil-keton és dimetil-szulfoxid 5:1 arányú elegyben készült oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 egyenértéksúly etil-[2-[2-propil-3-(3-klór-propil-oxi)-fenoxi]-butirát]-ot, 1,75 egyenértéksúly kálium-karbonátot és 0,20 egyenértéksúly kálium-jodidot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül forraljuk visszafolyató hütő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. A szürletből az oldószert eltávolítva egy nyersterméket kapunk, amit flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítunk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Az etil-[2- [3 - [3 - (4 -acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi] -2-propil-fenoxi]-bu-

anoát]-ot 78 %	-os	hozammal kapjuk	meg.
H-NMR-spektrum	(CDCI3) , δ :
12,72	(s,	. 1), 7,43 (s, 1)	, 7	,04	(t,	1,	J = 8,29	Hz
6,55	(d,	1, J = 8,30 Hz),	6 ,	42	(s,	1) ,	6,34 (d,	1,
J = 8	,30	Hz), 4,58 (t, 1,	J	= 5	,98	Hz)	, 4,20 (m	, 6
2,72	(m,	2), 2,57 (s, 3),	2,	56	(m,	2) ,	2,32 (m,	2)
2,01	(m,	2) , 1,53 (m, 2) ,	1,	23	(t,	3,	J = 7,06	Hz)
1,18	(t,	3, J = 7,45 Hz) ,	1,	10	(t,	3,	J = 7,38	Hz)
0,94	(t,	3 , J = 7,33 Hz) .

IR-spektrum (CHCI3): 2969, 2931, 1754, 1730, 1633, 1595 cm Tömegspektrum (FD), (m/e): 486 (M⁺).

Elemanalízis a képlet alapján:

számított: C: 69,11, H: 7,87 %;

mért: C: 69,08, H: 8,05 %.

D) A 2 - Γ3-[3 -(4-acetil-2-etil- 5-hidroxi-fenoxi) -propoxi) - 2 -propil-fenoxi]-butánsav előállítása

3,5M etil -[2 - [2-propil-3 - [ [ -(4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-propil]-oxi]-fenoxi]-butanoát] dioxános oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal (3,0 egyenértéksúly) reagáltatunk szobahőmérsékleten történő kevertetés mellett. 4 órás kevertetés után a dioxánt eltávolítjuk a reakcióelegyből és a visszamaradt oldatot vízzel hígítjuk 5 n sósavval savanyítjuk. Az így nyert tejes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószer eltávolítása után egy fehér szilárd anyagot kapunk, amit dietil-éter és hexán elegyében kristályosítva tisztítunk. A kívánt savat 69 %-os hozammal kapjuk meg.

^H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

12,72 (s	, 1), 7,43 (s, 1), 7,07 (t,	1,	J = 8	,28 Hz)	t
6,58 (d,	1, J = 8,28 Hz), 6,48 (s,	1) ,	6,38	(d, 1,	J =
8,28 Hz)	, 4,63 (t, 1, J = 5,98 Hz),	4,	23 (t,	2, J =
6,00 Hz)	, 4,17 (t, 2, J = 5,98 Hz),	2,	68 (m,	2) , 2,	58
(s, 3) ,	2,56 (m, 2), 2,33 (m, 2), 2	, 05	(m, 2	), 1,54	(m,
2), 1,18	(t, 3, J = 7,42 Hz), 1,12	(t,	3 , J	= 7,36	Hz) ,
0,94 (t,	3, J = 7,29 Hz).

IR-spektrum (KBr): 2966, 2930, 2871, 1705, 1641, 1593 cm'¹.

Tömegspektrum (FD), (m/e): 458 (M⁺).

Elemanalízis a C2gH₃₄O₇ képlet alapján:

számított: C: 68,10, H: 7,47 %;

mért: C: 68,01, H: 7,51 %.

15. példa

A keményzselatin kapszulák töltelékének összetétele alkotórész mg/kapszula

2- [2-propil-3-(3- [2-etil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi]-propoxi]-fenoxi]-benzoesav 30,0 keményítő 305,0 magnézium-sztearát 5,0.

A fenti alkotórészeket összekeverjük és 340 mg keveréket töltünk egy keményzselatin kapszulába.

16. példa

A tablettákat az alábbi alkotórészekből készítjük alkotórész mg/tabletta

3-[5-metoxi-2-(4-(2-etil-4-(4-fluor-fenil) -5-hidroxi-fenoxi)-butil-oxi)-fenil]-propionsav 25,0 cellulóz, mikrokristályos 200,0 kolloidális szilicium-dioxid 10,0 sztearinsav 5,0.

Az alkotórészeket összekeverjük, majd tablettázzuk úgy, hogy mindegyik 240 mg tömegű legyen.

17. példa

Inhalálható száraz por összetétele alkotórész tömeg%

- 71 8-propil-2-[3- [4- (4-fluor-fenil)-2-etil-5-hidroxi-fenoxi]-propoxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav 5 laktóz 95 .

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, és a keveréket inhaláló készülékbe töltjük.

18. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletták elkészítése alkotórész mg/tabletta

2-fenil-4-etil-5-[[6-(2H-tetrazol-5-il)-6-metil-heptil]-oxi]-fenol 30,0 keményítő 45,0 mikrokristályos cellulóz 35,0 polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes oldatként) 4,0 nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 magnézium-sztearát 0,5 talkum 1,0 összesen:

120

- 72 A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt egy 20 mesh US szitaszámú szitán engedjük át és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot összekeverjük az így nyert porral, amit azután egy 16 mesh US szitaszámú szitán engedünkát. Az így kapott granulátumot 50-60°C hőmérsékleten szárítjuk, és egy 16 mesh US szitaszámú szitán szitáljuk át. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzőleg egy 30 mesh US szitaszámú szitán engedjük át, majd ezt a port hozzáadjuk a granulátumhoz, összekeverjük és 150 mg tömegű tablettákká sajtoljuk .

19. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák elkészítése hatóanyag mg/kapszula

3,4-dihidro-8-propil-7-[3-(2-etil-5-hidroxi-4-etoxi-fenoxi)-propoxi]-2H-1-benzopirán-2-karbonsav 40,0 keményítő 109,0 magnézium-sztearát 1,0 összesen: 150,0.

A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összeőröljük és 20 mesh US szitaszámú szitán engedjük át. A port keményzselatin kapszulákba töltjük, kapszulánként 150 mg keveréket.

···· «···

- 73 2Ο , példa

225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpok elkészítése alkotórész mennyiség

2,4-dietil-5-[[6-metil-6-(lH-tetrazol-5-il)-heptil]-oxi]-fenol 25 mg telített zsírsav gliceridek 2000 mg.

A hatóanyagot 60 mesh US szitaszámú szitán szitáljuk át és a telített zsírsav gliceridek előzőleg elkészített olvadékában szuszpendáljuk. A gliceridek megolvasztásához a minimálisan szükséges hőfokot alkalmazzuk. A keveréket 2,0 g névleges kapacitású öntőformákba töltjük és hagyjuk kihűlni.

21. példa

5,0 ml-enként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziók készítése alkotórész mennyiség

8-propil-7-[3- [4- (4 - fluor-fenil)-2-etil-5-hidroxi-fenoxi]-propoxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észter xantán gumi nátrium-karboxi-metil-cellulóz (11 %) mikrokristályos cellulóz (89 %) szacharóz nátrium-benzoát ízesítő és színező anyag

50,0 mg

4,0 mg

50,0 mg

1,75 g

10,0 mg tetszés szerint tisztított vízzel

5,0 ml-re kiegészítve.

A hatóanyagot, a szacharózt és a xantán gumit összeőröljük, és 10 mesh US szitaszámú szitán átengedjük, majd összekeverjük az előzőleg vízben elkészített mikrokristályos cellulóz és nátrium-karboxi-metil-cellulóz oldatával. A nátrium-benzoátot, ízesítő és színanyagokat valamennyi vízben felhígítjuk és keverés közben hozzáadjuk az előzőleg elkészített szuszpenzióhoz. Szükséges mennyiségű vízzel beállítjuk a kívánt térfogatot.

22. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák összetétele alkotórész mg/kapszula (E) -5-(3-karboxi-benzoil) -2- [ [6-(4-metoxi-fenil)-5-hexenil]-oxi]-benzol-propánsav 15,0 keményítő 407,0 magnézium-sztearát 3,0 összesen: 425,0

A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összeőröljük, 20 mesh US szitaszámú szitán átengedjük és 560 mg-onként keményzselatin kapszulákba töltjük.

23. példa

Intravénásán adható gyógyszerkészítmény összetétele alkotórész mennyiség

7- [3- (4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi] -3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopirán-2 -karbonsav 250,0 mg izotóniás sóoldat 1000 ml.

24. példa

Helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmény elkészítése alkotórész mennyiség

3,4-dihidro-8-propil-7 -[3 -(2-etil-5-hidroxi-4 -etoxi-fenoxi) -propoxi]-2H-1-benzopirán-2 -karbonsav 1-10 g emulgeáló viasz 30 g folyékony paraffin 20 g fehér lágy paraffin 100 g-ig.

A fehér lágy paraffint olvadásig melegítjük. A folyékony paraffint és az emulgeáló viaszt hozzáadjuk és feloldódásig kevertetjük. Ehhez hozzáadjuk a hatóanyagot és kevertetéssel diszpergáljuk. Ezt a keveréket azután hagyjuk lehűlni és megszilárdulni .

• ·

- 76 2 5. példa mg hatóanyagot tartalmazó nyelv alatti vagy száji tabletta elkészítése hatóanyag mg/tabletta

hatóanyag	10,0
glicerol	210,5
víz	143,0
nátrium-citrát	4,5
polivinil-alkohol	26,5
polivinil-pirrolidon	15,5
összesen:	410,0

A glicerint, vizet, nátrium-citrátot, polivinil-alkoholt és a polivinil-pirrolidont folytonos kevertetéssel összekeverjük és 90°C hőmérsékleten tartjuk. Amikor a polimerek oldatba mentek, a oldatot 50-55°C hőmérsékletre hűtjük és a hatóanyagot lassan hoz záadjuk. Ezt a homogén keveréket egy közömbös anyagból készült formákba töltjük elkészítve így egy, a hatóanyagot tartalmazó diffúziós mátrixot, amelynek a vastagsága 2-4 mm. Ezt diffúziós mátrixot azután egyedi tablettákat formálva kivágjuk a megfelelő méretre.

Claims (7)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1- [5-etil-2-hidroxi-4-[[6-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)-heptil]-oxi]-fenil]-etanon,

1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoil·-, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, ahol a nevezett fenilcsoport adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített;

r2 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom;

A jelentése oxigénatom vagy -CH₂- képletű csoport;

X¹ és X² jelentése -CH₂ képletű csoport vagy együttesen egy

-CH=CH- képletű csoportot képeznek; n jelentése 0-6;

B jelentése oxigénatom, -CH₂- képletű vagy -C(R⁵R⁶)- általános képletű csoport, melyen belül

R² és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése fenil-, xantenil-, tetrazolil- vagy 3,4-dihidro-benzopiranil-csoport, ahol a nevezett fenil-, xantenil- vagy 3,4-dihidro-benzopiranil-csoport adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, mely szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, oxo-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-, karboxi- (1-6 szénatomos alkil)-csoport, NR⁷R®-C(O)-(1-6 szénatomos alkil)-, (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, melyen belül ···· ···« ·· ·· ·· • · · • · · · · ·· ····· ···· »· ·· ···· · »·

- 81 R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának vagy szolvátjának felhasználása a fokozott foszfolipáz-A₂ aktivitással kapcsolatos fiziológiás rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer elkészítésénél.

1- [5-etil-2-hidroxi-4 - [[6-metil-6-(lH-tetrazol-5-il)-heptil]-oxi]-fenil]-etanon,

1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése fenil-, xantenil-, tetrazolil- vagy 3,4-di- 78 hidro-benzopiranil-csoport, ahol a nevezett fenil-, xantenil- vagy 3,4-dihidro-benzopiranil-csoport adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, mely szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, oxo-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-, karboxi- (1-6 szénatomos alkil)-csoport, NR⁷R⁸-C(0) -(1-6 szénatomos alkil)-, (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, melyen belül

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoport vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának vagy szolvátjának felhasználása az Alzheimer-kór kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer elkészítésénél.

1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, ahol a nevezett fenilcsoport adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített;

R² jelenzése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom;

A jelentése oxigénatom vagy -CH₂- képletű csoport;

X¹ és X² jelentése -CH₂ képletű csoport vagy együttesen egy

-CH=CH- képletű csoportot képeznek; n jelentése 0-6;

B jelentése oxigénatom, -CH2- képletű vagy -C(R⁸R⁸)- általános képletű csoport, melyen belül

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1. Eljárás Alzheimer kór kezelésére vagy megelőzésére emlősöknél, azzal j ellemezve, hogy az arra rászoruló szervezetbe foszfolipázinhibitornak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának hatásos mennyiségét juttatjuk be.

2- [3-[3-[(5-etil-2-hidroxi- [1,1'-bifenil]-4 -il)-oxi] -propoxi] - 2-propil-fenoxi] -propánsav,

7-karboxi-9-oxo-3-[3-(2-etil-5-hidroxi-4-fenil-fenoxi)-propoxi]-9H-xantén-4-propánsav és

2 - [3- [3- [(5-etil-2-hidroxi-[1,1'-bifenil] -4 -il)-oxi]-propoxi] - 2-propil-fenoxi]-propánsav,

7-karboxi-9-oxo-3- [3-(2-etil-5-hidroxi-4-fenil-fenoxi)-propoxi]-9H-xantén-4-propánsav,

2.4- dietil-5 -[[6-metil-6-(lH-tetrazol-5-il)-heptil] -oxi] - fenol,

2-fenil-4-etil-5- [ [6-(2H-tetrazol-5-il)-6-metil-heptil] -oxi] - fenol, ···· ···· ·· ·· ·· • · · · · · » ·· ·· ·· ·· · · »·

2-[3-[3-(4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-2-propil-fenoxi]-butánsav,

7- [3-(4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi] -3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopirán-2-karboxilsav,

2- [2-propil-3-[3- [2-etil-4-(4 - fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi] -propoxi]-fenoxi]-benzoesav,

2- [3-[3-[(5-etil-2-hidroxi-[1,1'-bifenil] -4-il)-oxi] -propoxi] -2-propii-fenoxi]-propánsav,

7-karboxi-9-oxo-3 -[3-(2-etil-5-hidroxi-4-fenil-fenoxi) -propoxi]-9H-xantén-4-propánsav és

2 - [3 - [3 -[(5-etil-2-hidroxi-[1,1'-bifenil] -4-il)-oxi] -propoxi]- 2-propil-fenoxi] -propánsav,

7-karboxi-9-oxo-3 -[3-(2-etil-5-hidroxi-4-fenil-fenoxi) -propoxi]-9H-xantén-4-propánsav,

2.4- dietil-5-[[6-metil-6-(lH-tetrazol-5-il)-heptil] -oxi] -fenol,

2-fenil-4-etil-5- [ [6-(2H-tetrazol-5-il)-6-metil-heptil] -oxi] - fenol,

2- [3- [3(4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-2-propil-fenoxi]-butánsav,

7-[3-(4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopirán-2-karboxilsav,

2-[2-propil-3-[3-[2-etil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi]-propoxi]-fenoxi]-benzoesav, •··· ···· ··

- 79 3- (2-(4-(2-etil-4-(4 - fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi) -butiloxi) -fenil)-propionsav,

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett foszfo11ρ1ζ-Α₂ inhibitor specifikus a citoszólos foszfolipáz-A₂ enzimre.

3.4- dihidro-dihidro-8-propil-7-[3 -[2-etil-5-hidroxi-4 -etoxi-fenoxi)-propoxi]-2H-l-benzopirán-2-karbonsav, vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója szolvátja vagy e vegyületek bármelyike.

3.4- dihidro-8-propil-7-[3 -(2-etil-5-hidroxi-4-etoxi-fenoxi) propoxi]-2H-1-benzopirán-2-karboxilsav,

3- (2-(4-(2-etil-4- (4-fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi)-butil-oxi)-fenil)-propionsav,

3.4- dihidro-dihidro-8-propil-7 -[3- [2-etil-5-hidroxi-4-etoxi-fenoxi)-propoxi]-2H-l-benzopirán-2-karbonsav, vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója szolvátja vagy e vegyületek bármelyike.

··*· «··· ··

- 80 5. Az (I) általános képletű - ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-,

3.4- dihidro-8-propil-7-[3-(2-etil-5-hidroxi-4-etoxi-fenoxi) propoxi]-2H-1-benzopirán-2-karboxilsav,

3. Az (I) általános képletű - ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-,

4. A 3. igénypont szerinti felhasználás, ahol a nevezett vegyület:

N,N-dimetil-3 - (2- (3-(2-etil-4-(4 - fluor-fenil) -

5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-fenil)-propionamid,

N-metánszulfonil-3 -(2- (3- (2-etil-4- (4 - fluor-fenil) -5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-fenil)-propionamid,

N-fenil-szulfonil-3 -(2-(3-(2-etil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi -fenoxi)-propoxi)-fenil)-propionamid,

8-propil-7-[3-[4-(4-fluor-fenil)-2-etil-5-hidroxi-fenoxi]-propoxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav,

6. Az 5. igénypont szerinti felhasználás, ahol a nevezett vegyület:

N,N-dimetil-3-(2-(3-(2-etil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-fenil)-propionamid,

N-metánszulfonil-3-(2-(3-(2-etil-4-(4 - fluor-fenil) -5-hidroxi-fenoxi)-propoxi)-fenil)-propionamid,

N-fenil-szulfonil-3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluor-feni1) -5-hidroxi

-fenoxi)-propoxi)-fenil)-propionamid,

8-propil-7- [3- [4- (4 - fluor-fenil)-2-etil-5-hidroxi-fenoxi] -propoxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav,

7. Az 5. igénypont szerinti felhasználás, ahol a fokozott foszfolipáz-A₂ aktivitással kapcsolatos fiziolgóiai rendellenesség a citoszólos foszfolipáz-A₂ fokozott aktivitásával van kapcsolatban.