CZ178096A3 - Použití sloučeniny projevující účinek jako inhibitor aktivity fosfolipázy A2 nebo farmaceuticky přijatelné soli tohoto inhibitoru pro přípravu léčiva - Google Patents

Description

e Oblast techniky 'fc Vynálezem je použití sloučeniny projevující účinek ? jako inhibitor aktivity fosfolipázy A₂ nebo farmaceuticky přijatelné soli tohoto inhibitoru pro přípravu léčiva vhodného k ošetřování nebo prevenci Alzheimerovy choroby u savců.

Dosavadní stav techniky

Alzheimerova choroba je degenerativní onemocnění lidského mozku. Klinicky se objevuje jako progresivní demence. Její histopatologie je charakterizována degenerací neuronů, glyózou a abnormálním ukládáním proteinů v mozku. Patologické charakteristické znaky zahrnují neurofibrilární složité soustavy (párové šroubovicové filamenty) a amyloidní ukládání v parenchymě a cerebrální vaskulatuře.

I když není obecný souhlas pokud jde o chemickou povahu a neurofibrilární složité soustavy, hlavní složkou jak • jader amyloidních plak, tak amyloidu kongofilní angiopatie se ukazuje 4500 Dalton protein, který byl původně označován- jako κ β-protein neboli amyloid A4. V tomto dokument se tento protein označuje jako β-amyloidní peptid nebo protein.

β-Amyloidní peptid je proteolyticky odvozen od transmembránového proteinu, předchůdce amyloidního proteinu. Rozdílné spojené formy předchůdce amyloidního proteinu jsou kódovány široce exprimovaným genem, viz například K. Beyreuther a B. Muller-Hill, Annual Reviews in Biochemistry, 58, 287-307 /1989/. β-Amyloidní peptid sestává ve své nejdelší formě ze 42 nebo 43 aminokyselinových zbytků, viz J. Kang a kol., Nátuře (London), 325. 733-736 /1987/. Tyto $ peptidy se však mění, pokud jde o jejich aminové zakončení, í viz C. Hilbich a kol., Journal of Molecular Biology, 218.

fr 149-163 /1991/.

| ...... .......

¥* ·

Protože senilní plaky jsou trvale obklopeny distrofickými neurity, bylo dříve navrženo, aby β-amyloidní peptid byl zahrnut do ztráty neurálních buněk, která způsobuje Alzheimerovu chorobu. B. Yanker a spolupracovníci první doložili, že syntetický β-amyloidní peptid by mohl být neurotoxický in vitro a in vivo, viz B. A. Yanker a kol., Science, 245, 417 /1989/, viz také N. W. Kowall a kol., Proceedings of the National Academy of Sciences, U.S.A., 88, 7247 /1991/. Jiné výzkumné skupiny však nebyly schopny shodně doložit přímou toxicitu s β-amyloidním peptidem, viz například Neurobiology of Aging, 13., 535 (K. Kosik a P. Coleman, vyd., 1992). Rovněž skupiny, které získaly β-amyloidní peptid z obecného zdroje dokládají protichůdné výsledky, viz D. Price a kol., Neurobiology of Aging, 13, 623-625 /1991/ (a literární citace zde uvedené).

« Protože se projevují účinky způsobující debilitu při $ Alzheimerově chorobě, trvá potřeba účinného ošetřování.

* Vynález poskytuje použití sloučeniny projevující účinek jako inhibitor aktivity fosfolipázy A₂ nebo farmaceuticky přijatelné soli tohoto inhibitoru pro přípravu léčiva vhodného k ošetřování nebo prevenci Alzheimerovy choroby u savců.

•	«		• · · · · · · ·
•		•	9 · · ·
e	• ·	•	• · ·· · ·
•	•	•	• · 9
• · ·	• · ·

Nedávné studie ukazují, že hlavní složkou patologie Alzheimerovy choroby je chronický zánět, viz J. Schnabel, Science, 260, 1719-1720 /1993/. Ve skutečnosti patologické vyšetření dokazuje přítomnost glyální hyperaktivity, akutní fáze proteinu, a komplementárních faktorů v zasažených _c oblastech mozku osob postižených Alzheimerovou chorobou, i Podávání nesteroidních protizánětlivých léčivých látek se & projevuje zpomaleným postupem Alzeimerovy choroby, viz tamtéž. Porozumění této zánětlivé složce Alzeimerovy choroby proto povede k pokroku při nových způsobech ošetřování pacientů postižených touto chorobou.

Zánětlivé choroby vysvětlují významný počet chorob, které vedou k debilitě. Zánětlivé stavy, jako je artritida, psoriáza, astma a možná ateroskleróza, mají původ v zánětlivých reakcích v kloubech, kůži a krevním řečišti. Obecně se předpokládá, že ústřední úlohu v zánětlivých reakcích hraje produkce fosfolipidových metabolitů zvaných eikosanoidy. Eikosanoidy představují rodinu důležitých mediátorů, jako jsou leukotrieny, prostaglandiny, lipoxiny, kyselina hydroxyeikosatetranová a tromboxany. Předpokládá se, že vytváření eikosanoidů je závislé na dostupnosti kyseliny arachidonová, která se uvolňuje z fosfolipidů účinkem fosfolipázy A₂ (EC 3.1.1.4).

ířT í Fosfolipáza A₂ (PLA₂) je obecné pojmenování pro *· fosfatid 2-acylhydrolázu, která katalýzu je hydrolýzu e sn-2-acylesterové vazby fosfoglyceridů, co má za výsledek produkci ekvimolárních množství lysofosfolipidů a volných mastných kyselin, viz E. A. Dennis, The Enzyme, sv. 16, Academie Press, New York /1983/. Fosfolipázové A₂ enzymy se nacházejí ve všech žijících druzích a tvoří rozmanitou rodinu enzymů. Strukturně je charakterizováno přes čtyřicet fosfo4

lipázových A₂ enzymů a ty ukazují na vysoký stupeň sekvenční homologie, viz J. Chang a kol., Biochemical Pharmacology,

J6, 2429-2436 /1987/.

Nejlépe charakterizované variety PLA₂ enzymu jsou ><- sekreční formy, které se uvolňují do extracelulárního okolí, kde pomáhají při trávení biologických materiálů. Sekreční formy mají molekulovou hmotnost přibližně od 12 000 do 15 000 (Chang a kol., cit. výše). Naproti tomu čytosolové fosfolipázy A₂ se nacházejí v malém množství v buňkách a hrají klíčovou úlohu v biosyntetické cestě vedoucí k vytvoření faktorů aktivujících krevní destičky a eikosanoidy, viz

D. Mobilio a L. A. Marshall, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24, 157-166 /1989/.

Čytosolové fosfolipázy A₂ mají molekulovou hmotnost přibližně 85 000 Daltonů, viz J. D. Clark a kol., Cell, 65, 1043-1051 /1991/. Volná kyselina arachidonová je mírou limitujícího prekurzoru produkce eikosanoidů a je uvolňována ze svého fosfolipidového ukládání v membráně působením čytosolové PLA₂, viz E. A. Dennis, Drug Development and Research, 10, 205-220 /1987/. Stejný enzymový stupeň také vede ke vzniku lysofosfolipidů, které se mohou konvertovat na faktory aktivující krevní destičky. Tak se předpokládá, že cytosolová PLA₂ je v centru regulace biosyntetických cest * silných lipidových mediátorů zánětu.

» V důsledku toho se zdá, že centrální úlohu v zánětlivé složce Alzheimerovy choroby hraje cytosolová fosfolipáza A₂, která je žádoucí k identifikaci a charakterizaci nových inhibitorů tohoto enzymu.

Podstata vynálezu

Tímto vynálezem je použití sloučeniny projevující účinek jako inhibitor aktivity fosfolipázy A₂ nebo farmaceuticky přijatelné soli tohoto inhibitoru pro přípravu léčiva vhodného k ošetřování nebo prevenci Alzheimerovy * choroby u savců.

*- Vlastní způsob ošetřování nebo prevence Alzheimerovy ' choroby u Savců spočívá v podávání savci, potřebujícímu takové ošetření, účinného množství inhibitoru aktivity fosfolipázy A₂ nebo farmaceuticky přijatelné soli tohoto inhibitoru.

Vynálezem také je použití sloučeniny obecného vzorce I

R²

R³ ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tato fenylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním atomem halogenu jako substituentem, o

R znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomu uhlíku, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku,

O

R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom vodíku,

A znamená skupinu vzorce -O- nebo -CH₂-, ? *

X a X znamenají vždy skupinu vzorce -CH₂~ nebo tvoři dohromady skupinu vzorce -CH=CH-, n znamená číslo 0 až 6,

B představuje skupinu vzorce -0-, -CH₂- nebo -C(R⁵R⁶)-, c z:

kde R a R^D znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku,

R^ znamená fenylovou, xantenylovou, tetrazolylovou nebo

3,4—dihydrobenzopyranylovou skupinu, kde fenylová, xantenylová nebo 3,4-dihydrobenzopyranylová skupina jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny a 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, oxoskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce NR⁷R⁸-C(O)-alkylové s 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a skupin vzorce

OH i6a

O

II (Ct-C₆ c=o

I alkyl)—C —0— —- COOH

<-

M

R³

8 kde R a R° znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfony lovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylsulfony lovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léčiva vhodného k ošetřování Alzheimerovy choroby.

Jiné provedení tohoto vynálezu skýtá použití výše charakterizovaných sloučenin pro přípravu léčiva vhodného k ošetřování nebo prevenci Alzheimerovy choroby u savců, kde inhibitor aktivity fosfolipázy A₂ je specifický pro cytosolovou fosfolipázu A₂.

Způsob ošetřování nebo prevence stavu spojeného s přebytkem aktivity fosfolipázy A₂ spočívá v podávání savci potřebujícímu takové ošetření, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Všechny teploty zde uváděné jsou ve stupních celsia (°C). Všechny jednotky měr zde používané jsou jednotkami hmotnosti s výjimkou kapalin, které jsou vyjádřeny v jednotkách objemových.

Pokud se zde používá výrazu alkylová skupina s 1 až 6 atomů uhlíku, představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Obvyklé alkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl a podobně. Výraz .alkylová skupina s 1 až 6 atomů uhlíku zahrnuje ve své definici výraz alkylová skupina s 1 až 4 atomů uhlíku.

Atom halogenu představuje atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu.

Alkoxyskupina s 1 až 6 atomů uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s 1 až 6 atomů uhlíku, který je připojen k atomu kyslíku. Mezi obvyklé alkoxyskupiny s 1 až 6 atomů uhlíku se zahrnuje methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, terč.-butoxyskupina, pentyloxyskupina a podobně. Výraz alkoxyskupina s 1 až 6 atomů uhlíku zahrnuje ve své definici výraz alkoxyskupina s 1 až 4 atomů uhlíku.

Alkanoylová skupina se 2 až 6 atomů uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a je připojen ke karbonylové části. Obvyklá alkanoylová skupina se 2 až 6 atomů uhlíku zahrnuje ethanoylovou, propanoylovou, isopropanoylovou, butanoylovou, terč.-butanoylovou, pentanoylovou, hexanoylovou, 3-methylpentanoylovou skupinu a podobně.

Alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomů uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkoxylový řetězec, který obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku a je připojen ke karbonylové části. Mezi obvyklé alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomů uhlíku ze zahrnuje methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč.-butoxykarbonyl a podobně.

Výraz karboxy(alkoxy)skupina s 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části se zde vztahuje k části struktury

HOOC-(CH₂)_m-Okde i

m představuje číslo od 1 do 6 včetně.

Výraz karboxy(alkylová) skupina s 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části se zde vztahuje k části struktury

HOOC-(CH₂)_mkde m představuje číslo od 1 do 6 včetně.

Výraz skupiny chránící hydroxyskupinu, jak se zde používá, se vztahuje k substituentům hydroxyskupiny obecně používaným k blokování a ochraně hydroxylové funkčnosti,

- zatímco jíně funkční skupiny na sloučenině reagují. Příklady takových skupin chránících hydroxyskupinu zahrnují methoxymethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, methylthiomethyl, 2,2-dichlor-l,1-difluorethyl, tetrahydropyranyl, fenacyl, cyklopropylmethyl, allyl, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku, 2,6-dimethyl benzyl, o-nitrobenzyl, 4-pikolyl, dimethylsilyl, terč.-butyl dimethylsilyl, zbytek levulinátu, pivaloátu, benzoátu a dimethylsulfonátu, dimethylfosfinyl, zbytek isobutyrátu a adamantoátu a také tetrahydropyranyl. Další příklady takových skupin lze najít v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 3 /1991/.

Výraz odštěpitelná skupina, jak se zde používá, se vztahuje ke skupině atomů, která je nahrazována na atomech uhlíku působením nukleofilu při nukleofilní substituční reakci. Výraz odštěpitelná skupina, jak se používá v tomto dokumentu, zahrnuje aktivující skupiny, na které však není omezena.

Výraz aktivující skupina, jak se zde používá, se „vztahuje k odštěpitelné skupině, která dohromady s karbonylo•vou skupinou (-C=0) , ke které je připojena, se pravděpodobněji účastní acylační reakce, jež nastává spíše v případě, než kdyby tato skupina nebyla přítomna, jako v případě volné kyseliny. Takové aktivující skupiny jsou dobře známé „odborníkovi v oboru a výhodně může jít například o sukcin..:±midoxyskupinu, ftalimidoxyskupinu, benzotriazolyloxyskupinu nebo skupinu vzorce -O-CO-alkylovou se 4 až 7 atomy uhlíku v alkylové části.

Sloučeniny používané při způsobu podle tohoto vynálezu mohou mít jeden nebo více asymetrických středů. Důsledkem těchto chirálních středů je, že sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyskytují jako směsi enantiomerů, racemáty, racemické-směsi a jednotlivé enantiomery. Všechny asymetrické formy, jednotlivé isomery a jejich kombinace spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Jak již bylo zmíněno výše, tento vynález zahrnuje metodu použití farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny používané podle tohoto vynálezu mohou být dostatečně kyselé, dostatečně bázické nebo mohou mít obě takové skupiny, a proto reagují s některou z řady anorganických bází a anorganických nebo organických kyselin, za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.

Výraz farmaceuticky přijatelná sůl, jak se zde používá, se vztahuje k solím sloučenin obecného vzorce I, které jsou v podstatě netoxické pro živý organizmus. Obvyklé farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli připravené reakcí sloučenin podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou, nebo anorganickou bází. Takové soli jsou známé jako adiční soli s kyselinou nebo s bází.

Kyseliny, které se obecně používají pro přípravu adičních solí s kyselinami, jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, a organické kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina oxalová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobné kyseliny. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí jsou sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, sebaráty, sebakáty,fumaráty, maleáty, butin-1,4-diazoáty, hexin-1,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, g-hydroxybutyráty, glykoláty, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty, mandláty a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami jsou soli, které vznikají s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková a soli vzniklé s organickými kyselinami, jako je kyselina maleinová a kyselina methansulfonová.

Adiční soli s bázemi zahrnují soli odvozené od anorganických bází, jako jsou hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany amonné, alkalických kovů a kovů alkalických zemin a podobně. Takové báze vhodné pro přípravu solí podle tohoto vynálezu tak zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobné sloučeniny. Draselné a sodné soli se tvoří zvláště výhodně.

Mělo by se poznamenat, že zvláštní protiion tvořící část některé soli podle tohoto vynálezu nemá obvykle rozhodující povahu, takže sůl jako celek je farmakologicky přijatelná a protiion v podstatě nepřispívá k nežádoucí jakosti soli jako celku.

Výhodné metody podle tohoto vynálezu používají takové sloučenin, kde

R¹ znamená atom vodíku, acetyl, propanoyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fenyl, monosubstitovanou fenylovouskupinu, disubstitovanou fenylovou skupinu a trisubstitovanou fenylovou skupinu,

R² představuje hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl,

R³ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl, n představuje číslo 1 až 4,

B znamená skupinu vzorce -0-, -CH₂“ nebo -C(R⁵R⁶)-, kde R⁵ a R⁶ znamenají nezávisle na sobě methyl, ethyl nebo atom vodíku a

R⁴ znamená fenylovou, xantenylovou, tetrazolylovou nebo

3,4-dihydrobenzopyranylovou skupinu, které jsou popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány methylem, ethylem, propylem, isopropylem, butylem, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, pentyloxyskupinou, oxoskupinou nebo karboxyskupinou.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat obvyklými způsoby známými v oboru. Mnohé sloučeniny používané metodami podle tohoto vynálezu se mohou připravovat podle metodického návodu popsaného v US patentu č. 4945099, který byl vydán dne 31. července 1990 a který se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky. Například tetrazolové sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat z odpovídajícího meziproduktu obecného vzorce II

ve kterém

R¹, R², R³, X¹, X², A, B a n mají významy uvedené výše, libovolným z různých normalizovaných způsobů. Obecně se nitril nechá reagovat s azidovým reakčním činidlem v nereaktivním rozpouštědle. Výhodné podmínky zahrnují použití azidu lithného nebo amonného v dimethylformamidu, natriumazidu v bis(2-methoxyethyl)etheru (diglymu), a hydrochloridu N,N-dimethylethanolaminu nebo tri-n-butylcínazidu v nereaktivním rozpouštědle, jako je dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran. Za zde naposledy uvedených podmínek se reakční směs obvykle vaří pod zpětným chladičem nebo udržuje blízko teploty varu reakční směsi. Převedení se obvykle dokončí za těchto podmínek během 2 až 3 dnů. Jiné použitelné podmínky zahrnují reakci nitrilu obecného vzorce II s azidem alkalického kovu, jako natriumazidem, chloridem amonným a (popřípadě) chloridem lithným v nereaktivním vysoko vroucím rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, výhodně při teplotách od přibližně 60 do zhruba 125 °C. Při jiném provedení se tri-n-butylcínazid nebo tetramethylguanidiniumazid v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethoxyethan nebo podobně, může použít na místo azidu kovu, chloridu amonného, chloridu lithného a Ν,Ν-dimethylformamidu.

Podobně kyseliny podle tohoto vynálezu se připravují z odpovídajících esterů nebo nitrilů. Hydrolýza takových esterů nebo nitrilů může být dosažena za libovolných z řady kyselých nebo bázických podmínek, výhodně ve vodném prostředí. Výhodné způsoby zahrnují použití hydroxidu lithného ve směsi rozpouštědel, jako ve vodném acetonu, hydroxidu sodného v dioxanu nebo hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného ve směsi methanolu a vody. Za zde prvně uvedených podmínek je hydrolýza obvykle ukončena za přibližně 12 až 18 hodin při teplotách od přibližně 20 do 30 °C, zatímco později uvedená reakce je běžně ukončena za 1 hodinu při teplotě od 20 do 30 °C.

Z obecného hlediska je výhodné, když se ve sloučeni14 nách obsahujících jak nitrilové, tak esterové funkční skupiny, nitrilové skupiny převedou na tetrazolové před hydrolýzou esteru.

Sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat řadou syntetických cest v závislosti na požadované zvláštní sloučenině, jak ocení odborník v oboru. Pro takové sloučeniny, kde A představuje skupinu vzorce -0-, je použitelné dále uvedené schéma.

Schéma I

kde ' .

R¹, R³ , R⁴ , X¹, X², B a n mají významy uvedené výše,

L znamená dobře odštěpítelnou skupinu, jako je atom halogenu, zvláště atom chloru, bromu nebo jodu, a

R² představuje hydroxyskupinu nebo výhodně chráněnou hydroxyskupinu, jako je benzyloxyskupina.

” Reakce ze schématu I se obvykle provádí za použití ekvimolárních množství obou reakčních složek, třebaže jiný poměr než je ekvimolární množství, je také naprosto použitelný. Reakce se nejlépe provádí v nereaktivním rozpouštědle, jako je keton, zvláště v acetonu nebo methylethylketonu, nebo v dimethylformamidu, a v přítomnosti báze, výhodně hydridu nebo uhličitanu alkalického kovu, účelně v uhličitanu draselném. Ke zvýšení reakční rychlosti se může přidat katalyzátor, jako je jodid draselný nebo sodný, zejména pokud L znamená atom chloru. Reakce se může provádět za teplot od přibližně teploty místnosti až do teploty varu reakční směsi, přičemž výhodnější je teplota místnosti.

Ve výhodném případě, pokud hydroxyskupina je chráněna, chránící skupina se odstraňuje po kondenzačním postupu popsaném výše. Odborník v oboru uzná, že prostředek k odstranění skupiny chránící hydroxyskupinu bude záviset na volbě použité chránicí skupiny. Při· výhodném provedení, pokud se použije benzylové skupiny, benzylová skupina se odstraňuje katalytickou hydrogenaci, například v přítomnosti/10% palladia na aktivním uhlí v ethylacetátu, aby se dostal požadovaný fenyl. Obvykle se tato kondenzační reakce provádí před konečným odstraněním chránicí skupiny z části R⁴, avšak je třeba vzít v úvahu, že je možné tyto sekvence obrátit, v závislosti na funkčních skupinách, kterých se postup týká. Tak kondenzace, jak bylo uvedeno výše, může za určitých podmínek dobře uznávaných v oboru, nejprve zahrnout převedení nitrilu na 5-tetrazolyl a potom odstranění chránicí skupiny z fenolu.

Podobné reakce se používají ve schématu II.

Schéma II

J (CH_:)n-Q

K-O· R

'CK- ) n-0— ??

kde

R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², A a n nají významy uvedené výše a

Q představuje atom bromu, chloru nebo jodu, mesylovou, tosylovou nebo podobnou odštěpitelnou skupinu.

Znaky tohoto reakčního schématu a všechny jeho obměny jsou obecně stejné, jako je rozebráno výše v souvislosti se schématem I.

Jiná vzájemná převedení sloučenin jsou snadno zřejmá odborníkovi v oboru. Tak například,.· pokud R⁴ znamená atom halogenu, Sloučeniny zpracované s kyanidem, jako kyanidem draselným nebo sodným, v nereaktivním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, jsou převedeny na příbuzné sloučeniny, kde R⁴ představuje kyanoskupinu. Použití katalytického množství jodu se používá ke zrychlení reakce. Takové nitrily se mohou potom konvertovat na tetrazoly jak je popsáno výše, nebo hydrolýzoyat v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný nebo draselný, ve vodném.alkoholu, aby se dostaly odpovídající karboxylové kyseliny. Alternativní postup pro převedení halogenidů na nitrily zahrnuje náhradu uhlíkovými aniony v natriumazidu a kapalném amoniaku, jak je popsáno v US patentu č. 4 945 099.

Jiné převody jsou také dobře známé odborníkovi v oboru organické chemie. Karboxylové kyseliny se mohou esterifikovat normalizovanými způsoby nebo převést na halogenidy kyselin, které se potom mohou nechat reagovat s aminy, aby se dostaly odpovídající amidy. Podobně se estery, amidy a nitrily mohou hydrolýzovat na karboxylové kyseliny. Nitrily se mohou také hydrolýzovat na primární amidy zpracováním s vodou bází.

Příklady provedení vynálezu

Popřípadě používané výrazy a zkratky v připojených ΐτ příkladech mají svůj obvyklý význam, pokud není uvedeno jinak. Například N, běžně vyjádřeno jako -normální , se týká normálního roztoku, popřípadě normality, mmol se vztahuje k milimolu nebo milimolům, g označuje gram nebo gramy, ml znamená mililitr nebo mililitry, M, obvykle vyjádřeno jako -molární, se týká molárního roztoku nebo molarity, ekvivalent se vztahuje k molárním ekvivalentům, FDMS je zkratkou pro hmotnostní spektrum desorpčního pole, MS označuje hmotnostní spektroskopii a NMR se vztahuje k jaderné magnetické resonanci.

Dále uvedené příklady blíže ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce I. Tyto příklady jsou toliko ilustrací a nejsou žádným způsobem zamýšleny jako/omezení .rozsahu tohoto vynálezu. U těch sloučenin, kde je uveden výraz NMR nebo MS nebo oba tyto výrazy za popisem pracovního postupu syntézy, tyto výrazy vyjadřují, že identita sloučenin byla potvrzena za použití jaderné magnetické resonance (NMR)-, hmotnostního spektra (MS) nebo oběma způsoby stanovení.

Příklad 1

Způsob přípravy N,N-dimethyl-3-[2-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy]fenyl]propionamidu fc

CONÍCHi);

Roztok 1,5 g 3-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenyl)18 propylchloridu a 0,5 g tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) v 70 ml benzenu se smíchá s 15 ml 2,0-molárního roztoku uhličitanu sodného a k reakční směsi se přidá roztok 1,1 g kyseliny 4-fluorfenylborité v 15 ml ethanolu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Potom se směs ochladí a zředí ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu při eluování směsí hexanu a ethyletheru. Získá se 1,44 g požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 93 % teorie. NMR spektrum.

Směs 11 g resorcinolu, 8,8 g3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy/propylchloridu a 13,8 g jodidu draselného ve 150 ml dimethylformamidu se zahřívá na olejové lázni na teplotu 90 °C po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu, při eluování směsi hexanu a ethyletheru. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve výtěžku 34 % teorie. NMR spektrum.

Roztok 375 mg ethyl-[3—[2-/3—(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy/fenyljpropionátu] v 25 ml ethanolu se smíchá s 5 ml 5,0-normálního roztoku hydroxidu sodného a míchá po dobu 16 hodin. Směs se zředí 1,0-normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje směsí dichlormethanu a isopropanolu v poměru 3:1. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Tak se získá požadovaná kyselina 3—[2-/3-(2-ethyl-4-(4—f luorfenyl )-5-hydroxyfenoxy)propoxy/fenyljpropionová ve výtěžku 93 % teorie. NMR spektrum.

Roztok kyseliny 3—[2—/3—(2-ethyl-4-(4—fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy/fenyl]propionové a několika ekvivalentů thionylchloridu v dichlormethanu se udržuje za teploty místnosti po dobu 3 hodin a potom se vylije do míchaného 40% vodného roztoku dimethylaminu. Organická vrstva se promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu, při eluování ethylacetátem. Dostane se požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu. NMR spektrum, MS.

Příklad 2 ^:

Způsob přípravy N-methansulfonyl-3-[2-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy] fenyl ]propionamidu

Roztok kyseliny 3-[2—/3—(2-ethyl-4-(4—fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy/fenyl]propionové a několika ekvivalentů thionylchloridu v dichlormethanu se udržuje za teploty místnosti po dobu 3 hodin, aby se připravil chlorid kyseliny. K tomuto chloridu kyseliny v tetrahydrofuranu se přidá suspenze 10 ekvivalentů N-lithiomethansulfonamidu v tetrahydrofuranu za teploty -5 °C. Směs se nechá zahřát na teploty místnosti, zředí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu, při eluování směsí dichlormethanu a methanolu. Dostane se požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve výtěžku 37 % teorie. NMR spektrum.

Příklad 3

Způsob přípravy N-fenylsulfonyl-3-[2-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy]fenyl]propionamidu

z příkladu 2 za použití N-lithiobenzensulfonamidu. Sloučenina se izoluje preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatograf ií na C18 reversní fázi. NMR spektrum.

Příklad 4

Způsob přípravy 2-fenyl-4-ethyl-5-[/6-(2H-tetrazol-5-yl) -methylheptyl/oxy]fenolu

Způsob syntézy l-benzyloxy-2-fenyl-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanheptyloxy)benzenu

A. Způsob přípravy 4-benzyloxy-2-hydroxyacetofenonu

V suché baňce s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou rozpustí 15,2 g (100 mmol) 2,4-dihydroxyacetofenonu ve 400 ml methylethylketonu a 100 ml dimethylsulfoxidu.

K tomuto roztoku se přidá 17,0 g (100 mmol) benzylbromidu a 27,6 g (200 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem a míchá po dobu 15 hodin. Methyl- 22 ethylketon se odpaří za sníženého tlaku a dimethylsulfoxidový roztok se zředí ethylacetátem a několikrát promyje roztokem chloridu sodného. Organická látka se zachytí, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří, aby se dostala tmavá tuhá látka. Tato tuhá látka se rekrystaluje ze směsi hexanu s toluenem a poskytne benzylether, jako sloučeninu pojmenovanou v nadpisu, který tvoří hnědá tuhá látka o hmotnosti 12,8 g. Výtěžek odpovídá 55,7 % teorie. Sloučenina má teplotu tání 143 až 144,5 °C.

NMR spektrum (CDC1₃) δ 12,77. (s, ÍH), 7,70 (d, ÍH,

J = 7 Hz), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 6,54 (d, ÍH, J = 7 Hz) , 6,53 (s, ÍH), 5,11 (s, 2H), 2,58 (s, 3H) ppm.

I

Analýza pro ^ci5^Hi2°3^: vypočteno: 74,36 % C, 5,82 % H, nalezeno: 74,52 % C, 5,97 % H.

B. Způsob přípravy 2-(6-methyl-6-kyanheptyloxy)-4-benzyloxyacetofenonu

K roztoku 9,65 g (42 mmol) 4-benzyloxy-2-hydroxyacetofenoriu ve 150 ml dimethylformamidu se přidá 6,86 g (40 mmol) příslušného alkylchloridu, 10,6 g (77 mmol) uhličitanu draselného a 1,6 g (9,6 mmol) jodidu draselného. Míchaná reakční směs se Zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 24 hodin. Tuhá látka se odfiltruje a dimethylformamid se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí Prep-500 vysoko účinnou kapalinovou chromáitografií za použití gradientového eluování 5 až 20% ethylacetátem v hexanu během 30 minut jako mobilní fáze. Dostane se ether, jako sloučenina pojmenovaná v nadpisu, který tvoří čirý olej o hmotnosti 12,1 g. Výtěžek odpovídá 79,8 % teorie.

NMR spektrum (CDC1₃) δ 7,85 (d, ÍH, J = 7,4 Hz), 7,3

- 7,5 (m, 5H) , 6,60 (dd, 1H, J = 7,4, 1,8 Hz), 6,53 (d, 1H,

J = 1,8 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,40 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,61 (s, 3H), 1,85 - 1,95 (m, 2H), 1,5 - 1,6 (m, 6H), 1,37 (s,

6H) ppm, IČ (CHC1₃) 2943, 2238, 1601 cm'¹, MS (m/e) 379.

C. Způsob přípravy 4-benzyloxy-2-(6-methyl-6-kyanheptyloxy)ethylbenzenu

K roztoku 12,1 g (31,6 mmol) 2-(6-methyl-6-kyanheptyloxy)-4-benzyloxyacetofenonu ve 30 ml chloridu uhličitého se přidá 44,4 g (390 mmol) kyseliny, trifluoroctové a 21,8 g (188 mmol) triethylsilanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut, potom se zpracuje zředěním ethylacetátem a promytím vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická látka se zachytí, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí Prep-500 vysoko účinnou kapalinovou chromatografii za použití gradientového eluování 3 až 5% ethylacetátem v hexanu během ,15 minut a potom· udržováním 5% obsahu ethylacetátu. Odpařením vhodných frakcí se dostane 10,6 g požadované sloučeniny -pojmenované v nadpisu, jako čiré kapaliny. Výtěžek odpovídá 91,5 % teorie.

NMR spektrum (CDC1₃) δ 7,35 - 7,5 (m, 5H), 7,06 (d,

1H, J = 6,5 Hz), 6,53 (s, 1H), 6,52 (dd, 1H, J = 6,5, 2 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,96 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,60 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,8 - 1,85 (m, 2H) , 1,5 r- 1,6 (m, 6H) , 1,37 (s, 6H),

1,20 (t, 3H, J = 6,3 Hz) ppm.

D. Způsob přípravy l-brom-2-benzyloxy-4-(6-methyl-6-kyanheptyloxy)-5-ethylbenzenu

K míchanému roztoku 10,6 g (28,9 mmol) 4-behzyloxy-2-(6-methyl-6-kyanheptyloxy)ethylbenzenu ve 125 ml chloridu uhličitého se přidá 6,0 g (33,3 mmol) N-bromsukcinimidu

- 24 a v míchání se pokračuje po dobu 6 hodin za teploty místnosti. Směs se zředí methylenchloridem a promyje vodou. Organická látka se zachytí, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Tak se dostane 12,6 g arylbromidu jako sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří světle žlutá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 97,8 % teorie.

NMR spektrum (CDC1₃) δ 7,35 - 7,5 (m, 5H), 7,22 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,?0 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,58 (q, 2H, J =6,3 Hz), 1,75 - 1,85 (m, 2H), 1,50 - 1,65 (m, 6H), 1,37 (s, 6H), 1,18 (t, 3H, J = 6,3 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 3020, 2981, 2946, 2238, 1662, 1600. cm'¹, MS (m/e) '444, 445, 446.

E. Representativní způsoby biarylové kondenzační reakce

Metoda A

V baňce s kulatým dnem se rozpustí 1 ekvivalent příslušného arylbromidu v benzenu. K tomuto roztoku se přidá 10 % molárních Pd(PPh₃)₄ a 10 ekvivalentů 2,0-molárního vodného roztoku uhličitanu sodného. V oddělené baňce se rozpustí 2 ekvivalenty kyseliny borité v ethanolu. K roztoku kyseliny arylborité ve přidá roztok arylbromidu a směs se vaří pod zpětným chladičem a míchá po dobu 16 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organická látka se zachytí, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií s 6% ethylacetátem v hexanu jako elučním činidlem, aby se dostal požadovaný biaryl.

Metoda B

Roztok příslušného arylbromidu v tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C. K tomuto roztoku se přidají 2 ekvivalenty terč.-butyllithia. Reakční směs se míchá za teploty -78 °C po dobu 30 minut a nato se přidá tetrahydrofuranový roztok 1 ekvivalentu chloridu zinečnatého. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 15 minut.

V oddělené baňce se připraví roztok obsahující 1 ekvivalent příslušného arylhalogenidu a 10 % molárních Pd(PPh₃)₄ v tetrahydrofuranu. Tento roztok se přidá k roztoku arylzinku a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 až 18 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem. a promyje vodným roztokem chloridu amonného. Organická látka se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatograf ií s 6% ethylacetátem v hexanu jako elučním činidlem, aby se dostal požadovaný biaryl.

F. Způsob přípravy l-benzyloxy-2-fenyl-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanheptyloxy)benzenu

Tato sloučenina se.připraví ve výtěžku 75 % teorie metodou A.

NMR (CDC1₃) δ 7,60 (d, 2H, J =6,5 Hz), 7,3 - 7,5 (m, 8H), 7,18 (s, IH), 6,59 (s, IH), 5,04 (s, 2H), 3,95 (t, 2H,

J = 5,3 Hz), 2,63 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,8 - 1,9 (m, 2H),

1,5 - 1,65 (m, 6H), 1,38 (s, 6H), 1,25 (t, 3H, J = 6,3 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 3013, 2977, 2943, 2238', 1611, 1488 cm^-1, MS (m/e) 439.

Analýza pro ^C3q^H35^NO2^: vypočteno: 81,59 % C, 7,99 % H, 3,17 % N, nalezeno: 81,34 % C, 8,18 % H, 3.05 % N.

K roztoku 1 ekvivalentu nitrilu v bis(2-methoxyethyl)etheru (diglymu) se přidají 2 ekvivalenty hydrochloridu t

- 26 Ν,Ν-dimethylethanolaminu a 4 ekvivalenty natriumazidu. Suspenze se zahřívá na teplotu 130 °C a míchá po dobu 72 hodin. Reakční směs se zředí methylenchloridem a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická látka se zachytí, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná látka se rozpustí v ethanolu a k tomuto roztoku se přidají 4 ekvivalenty vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a potom se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. K vyčištění odparku se použije MPLC systém s HP-20 reversní fází, nejprve při použití vody jako mobilní fáze a potom za použití 40% vody v methanolu. Požadované frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se potom lyofilizuje a dostane se tetrazol ve formě své sodné soli.

Sodná sůl 2-fenyl-4-ethyl-5-/6-(2H-tetrazol-5-yl)-6methylheptyloxy/fenolu se dostane ve výtěžku 34,3 % teorie.

NMR (DMS0-d₆) δ 7,55 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,35 (t,

2H, J = 6,5 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 6,98 (s, 1H),

6,60 (s, 1H), 3,82 (t, 2H, J =5,3 Hz), 2,65 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 - 1,70 (m, 6H), 1,25 - 1,35 (m, 8H), 1,10 (t, 3H,

J = 6,3 Hz) ppm, IČ (KBr) 3192, 2970, 2937, 1617, 1488,

1453, cm¹, MS (m/e) 439.

Analýza pro ^C23^H29^N4^NaO2'^2H2^O: vypočteno: 59,87 % C, 7,16 % H, 12,25 % N, nalezeno: 60,28 % C, 7,45 % H, 12,07 % N.

Příklad 5

Způsob přípravy kyseliny 2-[3-[3—/(5-ethyl-2-hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl)oxy/propoxy]-2-propylfenoxy]propanové

- 27 .-

A. Způsob přípravy 2-propyl-l,3-dimethoxybenzenu g (145 mmol) 1,3-dimethoxybenzenu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -10 °C. K tomuto roztoku se za teploty -10 °C přidá 100 ml 1,6-molárního (160 mmol) n-butyllithia v hexanu během 20 minut. Reakční směs se potom míchá za teploty 0 °C po dobu 2„5 hodiny. Za teploty 0 °C se pomalu, během 15 minut, přidá. 24,65 g (145 mmol) propyljodidu. Když jepřidávání ukončeno, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá přes noc. Po celonočním míchání se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a reakce přeruší ledem. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a výsledná vodná vrstva se několikrát extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a filtruje, aby se dostal čirý olej o hmotnosti 26,11 g, po odpaření rozpouštědla. Olej se čistí destilací za sníženého tlaku a tak se dostane 24,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 92 % teorie. Sloučenina má teplotu varu 80 až 82 °C za tlaku 1333 Pa.

NMR (CDC1₃) δ 7,16 (t, 1, J = 8,30 Hz), 6,58 (d, 2,

J = 8,30 Hz), 3,85 (s, 6), 2,67 (t, 2, J =7,57 Hz), 1,56 (m, 2), 0,99 (t, 3, J = 7,35 Hz) ppm.

B. Způsob přípravy 2-propyl-l,3-dihydroxybenzenu

Směs 33,70 g (lOO^mmol) tuhého 1,3-dimethoxy-2-propylSbenzenu a 150 g (1,30 mol) hydrochloridu pyridinu se zahřeje na teplotu 180 °C. Po 7,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu 110 °C a pomalu se k ní přidá 50 ml vody. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí 100 ml vody a několikrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se jednou promyje 2-normální kyselinou chlorovodíkovou a potom se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane 38,5 g oranžové tuhé látky.

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se čistí rekrystalizací z dichlormethanu. Získá se 11,86 g žlutých krystalů. Výtěžek odpovídá 41 % teorie.

NMR (CDC1₃) δ 6,94 (t, 1, J = 8,10 Hz), 6,40 (d, 2,

J = 8,10 Hz), 4,84 (s, 2), 2,63 (t, 2, J = 7,57 Hz), 1,62 (m, 2), 1,01 (t, 3, J = 7,33 Hz) ppm.

C. Způsob přípravy ethyl-/2-(2-propyl-3-hydroxyfenoxy)propanoátu/

1,08 g 60% olejové disperze (27 mmol) natriumhydridu se pod argonovou atmosférou promyje 15 ml suchého hexanu.

- 29 Hexanový supernatant se dotáhne injekční stříkačkou.

K natriumhydridu se přidá 60 ml suchého tetrahydrofuranu a při míchání za teploty místnosti se přidá 4,08 g (27 mmol) 2-propyl-l,3-dihydroxybénzenu jako 40 ml tetrahydrofuranového roztoku. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 25 minut a poté se k ní rychle přidá 4,64 g (26 mmol) ethyl-2-brompropionátu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 17 hodin a reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a výsledná vodná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane oranžový olej. Tento olej se čistí velmi rychlou chromátografií na , silikagelu, při eluování 20% ethylacetátem v hexanu. Jako ^sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane požadovaný ester, který je ve formě bílé tuhé látky o hmotnosti 2,43 g. Výtěžek odpovídá 36 % teorie,

TLC: Rf = 0,47 (30%'ethylacetát/hexan), NMR (CDCl^) δ 6,93 (dd, 1, J = 8,00 Hz), 6,45 (dd, 1, J = 8,00 Hz), 6,30 (dd, 1, J = 8,00 Hz), 5,77 (s, 1), 4,76 (q, 1, J = 6,76 Hz),

4,23 (q, 2, J = 7,02 Hz), 2,69 (m, 2), 1,63 (d, 3, J = 6,70

Hz), 1,60 (m, 2), 1,28 (t, 3, J =7,50 Hz), 0,99 (t, 3, J = 7,50 Hz) ppm, IČ (KBr) 3435, 2955, 2872, 1733, 1600, 1500, 1465 cm·'·, hmotnostní spektrum (FD) (m/z) 253 (M⁺ +1).

Analýza pro C₁₄H₂₀O₄:

vypočteno: 66,65%C,7,99%H, nalezeno: 66,41 % C, 8,04 % H.

D. Způsob přípravy ethyl-[2-[3-/3-((2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-yl)oxy)propoxy/~2-propylfenoxyJpropanoátu]

Ethyl-/2-(2-propyl-3-hydroxyfenoxy)propionát/ se rozpustí v 60 ml methylethylketonu a k vzniklému roztoku se přidá 20 g (133 mmol) tuhého jodidu sodného. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem pod argonovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teploty místnosti, reakce se rychle přeruší přidáním vody a vzniklá směs se potom třikrát extrahuje diethyletherem. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a filtrují, aby se dostalo 6,27 g žlutého oleje.

Roztok 2,1 g (8,1 mmol) ethyl-[3,4-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu] v 5 ml dimethylformamidu se vnese do suspenze 324 mg 60% olejové disperze (8,1 mmol) natriumhydridu v 10 ml suchého dimethylformamidu pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a potom se k ní přidá 3,8 g (8,1 mmol) alkyljodidu, připraveného výše, a 110 mg (0,4 mol) 18-crown-6. Reakční směs se míchá po dobu 90 minut za teploty místnosti. Reakce se přeruší přidáním vody a potom několikrát extrahuje ethylacetátem. Organická·látka se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za sníženého, tlaku. Výsledná látka se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování 6% ethylacetátem v hexanu, aby se jako meziprodukt dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 2,90 g, tvořená čirým olejem. Výtěžek odpovídá 68 % teorie.

TLC: R_f; = 0,47 (30% ethylacetát/hexan), NMR (CDC1₃) δ 7,56 - 7,37 (m, 6), 7,12 (t, 1, J =8,20 Hz), 6,62 (d, 1,

J = 8,35 Hz), 6,59 (s, 1), 6,45 (d, 1, J = 8,31 Hz), 5,16 (s, 2), 4,80 (q, 1, J = 6,90 Hz), 4,26 (q, 2, J = 7,20 Hz), 4,18 (dd, 4, J = 5,91, 12,02 Hz), 2,80 (m, 2), 2,62 (q, 2, J = — · 7,47 Hz), 2,31 (m, 2), 1,59 (d, 3, J = 6,70 Hz), 1,65 (m,

2), 1,30 (t, 3, J = 7,20 Hz), 1,22 (t, 3, J = 7,54 Hz), 1,03 (t, 3, J = 7,35 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 3015, 2967 , 2930, 2780, 1752, 1595, 1500, 1464 cm^-1', hmotnostní spektrum (FAB) (m/z) 599 (M⁺).

Analýza pro ^C32^H39^BrO6^: vypočteno: 64,11 % C, 6,56 % H, 13,33 % Br, nalezeno: 64,01 % C, 6,56 % H, 13,06 % Br.

E. Způsob přípravy ethyl-[2-[3-[3-/(2-benzyloxy-5-ethyl-(1,1'-bifenyl)-4-yl)oxy/propoxy]-2-propylfenoxyjpropanoátu]

1,3 g (2,24 mmol) ethyl-[2-[3-/3-((2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-yl)oxy)propoxy/-2-propylfenoxyJpropionátu] se míchá ve 40 ml benzenu pod argonovou atmosférou. K tomuto roztoku se přidá 0,40 g (0,35 mmol ).· tetrakis (trif enylf osf in) palladia(O) a 10 ml 2-molárního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. K této reakční směsi se přidá 10 ml ethanolového roztoku s obsahem 1,3 g (10,7 mmol) kyseliny fenylborité a potom se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 21 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a reakce se přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vzniklá směs se zředí vodou a potom extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 1,3 g hnědé tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí ve 20% ethylacetátu v hexanu a filtruje přes 35 g silikagelu Merck 60, při eluování 500 ml 20% ethylacetátu v hexanu. Výsledný 1,0 g žlutého oleje se čistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, při eluování 18% ethylacetátem v hexanu. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane jako požadovaný ester ve výtěžku 47 % teorie ve formě čirého oleje.

TLC: Rj = 0,48 (30% ethylacetát/hexan), NMR (CDC1₃) δ 7,10 (d, 2, J = 8,06 Hz), 7,44 (m, 8), 7,27 (s, 1), 7,15 (t, 1, J = 8,14 Hz), 6,72 (s, 1), 6,66 (d, 1, J = 8,27 Hz), 6,48 (d, 1, J = 8,27 Hz), 5,11 (s, 2), 4,83 (q, 1, J = 6,71 Hz), 4,28 (m, 6), 2,78 (m, 4), 2,38 (m, 2), 1,72 (d, 3, J = 6,96 Hz), 1,69 (m, 2), 1,32 (t, 3, J = 7,29 Hz), 1,31 (t, 3,

J = 7,30Hz), 1,08 (t, 3, J = 7,36 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 3015, 2966, 2930, 2880, 1750, 1594, 1488, 1464 cm^-1, hmotnostní spektrum (FAB) (m/z) 597 (M⁺ + 1), 596 (M⁺) .

Analýza pro C_3gH₄₄O₆:

vypočteno: 76,48%C,7,43%H, nalezeno: 76,42 % C, 7,52 % H.

F. Způsob přípravy ethyl-[2-[3-[3-/(5-ethyl-2-hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl)oxy/propoxy]-2-propylfenoxy]propanoátu]

Plynný vodík se probublává po dobu 15 minut 10 ml ethylacetátového roztoku ethyl-[2-[3-[3—/(2-benzyloxy-5-ethyl-(1,1'-bifenyl)-4-yl)oxy/propoxy]-2-propylfenoxy]propanoátu], který obsahuje 0,14 g 10% palladia na aktivním, uhlí jako katalyzátoru. Nad reakční směsí se udržuje vodíková atmosféra a reakční směs míchá po, dobu 4· dnů. Vše se filtruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (Celíte (^R7) v nálevce: ze slinutého skla a katalyzátor se promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří z filtrátu a poskytne čirý olej. Olej' se čistí velmi rychlou chromatografií. na silikagelu, při eluování 20% ethylacetátem v hexanu. Meziprodukt představují. cí sloučeninu pojmenovanou v nadpisu se dostane ve výtěžku 53 % teorie jako čirý olej.

TLC: R_f = 0,36 (30% ethylacetát/hexan), NMR (CDC1₃) δ 7,43 (m, 5), 7,06 (d, 1, J = 8,84 Hz), 6,56 (s, 1), 6,37 (d, 1, J = 8,28 Hz) , 5,20 (s , 1)7 4,74 (q, 1, J = 6,73 Hz ) , 4,20 (m, 6), 2,71 (m, 2), 2,61 (q, 2, J = 7,58 Hz), 2,33 (t, 2, J ='6,05 Hz), 1,61 (d, 3, J = 6,94 Hz), 1,58 (m, 2), 1,25 (t, 3, J = 7,30 Hz), 1,19 (t, 3, J = 7,40 Hz), 0,96 (t, 3,

J = 7,35 Hz) ppm, IČ (CHCl₃) 3558, 3029, 3011, 2964, 2935, 2873, 1745, 1625, 1593, 1488, 1464 cm^-1, hmotnostní spektrum (FAB) (m/z) 507 (M⁺ + 1), 506 (M⁺).

- 33 Analýza pro C₃₁H₃₈O₆:

vypočteno: 73,49 % C, 7,56 % H, nalezeno: 73,70 % C, 7,67 % H.

G. Způsob přípravy kyseliny 2-[3-[3—/(5-ethyl-2-hydroxy,· -(1,1' -bifenyl) -4-yl )oxy/propoxy]-2-propylfenoxy]propanové «· Roztok ethyl-[ 2-[3-[ 3-/(5-ethyl-2-hydroxy-(l ,1'-bifenyl)-4-yl) oxy/propoxy]-2-propylf enoxy Ipropanoátu] ve 4 ml dioxanu se zpracuje s 1,10 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného a míchá za teploty místnosti. Po 75 minutách za teploty místnosti se dioxan odpaří za sníženého tlaku a zbývající vodný roztok se zředí vodou a okyselí^ na hodnotu pH 1 pomocí 5-normální kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a filtruje. Získaná bílá tuhá látka se rekrystaluje ze směsi toluenu a hexanu. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se znovu krystaluje, ze směsi toluenu a hexanu, aby se dostalo 0,582 g bílé látky v podobě chomáčků. Výtěžek odpovídá 80 % teorie.

TLC: Rf = 0,21 (10% methanol/methylenchlorid), NMR • (CDC1₃) δ 7,45 (m, 5), 7,09 (t, 1, J = 8,16 Hz), 7,03 (s,

1) , 6,60 (d, 1, *J = 8,28 Hz), 6,56 (s, 1), 6,42 (d, 1 , J = 8,29 Hz), 4,79 (q, 1, J = 7,00 Hz), 4,20 (m, 4), 2,70 (m,

2) , 2,62 (q, 2, J = 7,49 Hz), 2,33 (t, 2, J = 6,00 Hz), 1,67 (d, 3, J = 6,93 Hz), 1,56 (m, 2), 1,20 (t, 3, J = 7,39 Hz), ₅ 0,96 (t, 3, J = 7,30 Hz) ppm, IČ (KBr) 3381, 2964, 2871,

1707, 1615, 1594, 1490, 1461 cm^-1, hmotnostní spektrum (FAB) (m/z) 479 (M⁺ + 1), 478 (M⁺).

Analýza pro ^C29^H34°6^: vypočteno: 72,78 % C, 7,16% H, nalezeno: 73,39 % C, 7,29 % H.

Příklad 6

Způsob přípravy kyseliny 8-propyl-7-[3-/4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy/propoxy] -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové

A. Způsob přípravy ethyl-[8-propyl-7-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy/propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu]

0,659 g (0,6 mmol) tetrakis(trifenylfosfin/palladia(0) a 20 ml 2-molárniho vodného roztoku uhličitanu sodného se vnese do 30 ml benzenového roztoku 2,163 g (3,5 mmol) ethyl—[7—[3—/( 2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-yl )oxy/propoxy ] - 3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu] pod argonovou atmosférou. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po ‘dobu 17 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se čistí Waters Prep 500 chromatografií na silikagelu/“při^gradientověm’eluování 5 až^s20%“ethylacetátem v hexanu během 50 minut. 1,722 g požadovaného bifenylu jako sloučeniny pojmenované v nadpisu se dostane ve formě čirého oleje. Výtěžek odpovídá 78 % teorie.

NMR (CDC1₃) δ 7,51 (m, 2), 7,32 (m, 5), 7,09 (m, 3), 6,83 (d, 1, J = 8,32 Hz), 6,62 (s, 1), 6,49 (d, 1, J = 8,50

Hz), 5,02 (s, 2), 4,75 (dd, 1, J = 4,10, 6,50 Hz), 4,22 (m, 6), 2,69 (m, 6), 2,25 (m, 4), 1,59 (m, 2), 1,30 (t, 3, J = 7,10 Hz), 1,21 (t, 3, J = 7,42 Hz), 0,96 (t, 3, J = 7,33 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 3019, 2968, 1745, 1611, 1495 cm“¹, hmotnostní spektrum (FAB) (m/z) 627 (M⁺ + 1), 626 (M⁺), 536.

* Analýza pro C₃gH₄₃O_g:

vypočteno: 74,74 % C, 6,91 % H, 3,03 % F, > nalezeno: 74,98 % C, 7,05 % H, 3,39 % F.

B. Způsob přípravy ethyl-[8-propyl-7-[3-/4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy/propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu]

I

Plynný vodík se probublává po dobu 10 minut 30 ml ethylacetátového roztoku 1,610 g (2,57 mmol) ethyl-[8-propyl-7- [ 3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy/propoxy]—3,4—dihydro-2H-l-benzopyran-2—karboxylátu], který obsahuje 1,0 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.

Reakční směsí se míchá za teploty místnosti pod vodíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (Celíte^)) v nálevce ze slinutého skla a katalyzátor se promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se •odpaří z filtrátu a dostane se 1,242 g čirého oleje. Olej se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování 20% ethylacetátem v hexanu. Požadovaný fenol

-t o hmotnosti 1,020 g, představující sloučeninu pojmenovanou v nadpisu, se dostane ve výtěžku 74 % teorie jako bílá tuhá « látka.

TLC: R_f = 0,35 (30% ethylacetát/hexan), NMR (CDC1₃)

7,43 (m, 2), 7,16 (dd, 2, J = 5,97, 5,97 Hz), 6,98 (s, 1), 6,82 (d, 1, J = 8,44 Hz), 6,53 (s, 1) , 6,46 (d, 1, J = 9,43 Hz), 5,07 (s, 1), 4,76 (m, 1), 4,21 (m, 6), 2,67 (m, 6),

2,26 (m, 4), 1,58 (m, 2), 1,29 (t, 3, J = 6,96 Hz), 1,91 (t,

- 36 3, J = 7,35 Hz), 0,96 (t, 3, J = 7,27 Hz) ppm, IČ (KBr)

3434, 2962, 2869, 1738, 1614, 1588, 1502 cm^-1, hmotnostní spektrum (FAB) (m/z) 537 (M⁺ + 1), 536 (M⁺).

Analýza pro ^C32^H37°6^: vypočteno: 71,62 % C, 6,95% H, nalezeno: 71,63 % C, 7,06 % H.

C. Způsob přípravy kyseliny 8-propyl-7-[3-/4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy/propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové ml dioxanového roztoku s obsahem 0,968 g (1,8 mmol) ethyl- [ 8-propyl-7- [ 3-/4-( 4-f luorf enyl )-2-ethyl-5-líydroxyfenoxy/propoxy ]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu] se zpracuje s 2,71 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného a míchá za teploty místnosti. Po 2,5 hodinách za teploty místnosti se dioxan odpaří z reakční směsi a zbývající látka se zředí vodou a okyselí na hodnotu pH 1,0 přidáním 5-normální kyseliny chlorovodíkové. Výsledná bíle zbarvená zakalená .suspenze se potom míchá s ethylacetátem a nato ethylacetátem extrahuje. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odpaří, aby se dostala bílá tuhá látka o hmotnosti 1,098 g. Tato tuhá látka se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Dostane se kyselina, kterou je sloučenina pojmenovaná v nadpisu, ve formě krystalů podobných jehličkám. Výtěžek odpovídá 0,568 g, co představuje 62 % teorie.

TLC: R_f = 0,31 (10% methanol/methylenchlorid), NMR (CDC1₃) δ 7,42 (m, 2), 7,15 (dd, 2, J = 8,68 Hz), 6,98 (s , 1), 6,85 (d, 1, J = 8,30 Hz), 6,53 (s, 1), 6,52 (d, 1, J = 6,98 Hz), 4,77 (dd, 1, J = 3,63, 7,43 Hz), 4,18 (m, 4), 2,70 (m, 6), 2,27 (m, 4), 1,56 (m, 2), 1,19 (t, 3, J = 7,42 Hz), 0,95 (t, 3, J =7,30 Hz) ppm, IČ (KBr) 3421, 2959, 2871,

- 37 1706, 1615, 1500 cm^-1, hmotnostní spektrum (FAB) (m/z) 509 (M⁺ + 1), 508 (M⁺) .

Analýza pro C_3QH₃₃O₆:

vypočteno: 70,78 % C, 6,54 % H, nalezeno: 70,05 % C, 6,82 % H.

Příklad 7

Způsob přípravy monohydrátu dvojsodné soli kyseliny 7-karboxy-9-oxo-3-/3- ( 2-ethyl-5-hydroxy-4-f enylf enoxy )propoxy/-9H -xanthen-4-propanové

Směs 749 mg (1,97 mmol) 2-benzyloxy-l-fenyl-5-ethyl-4 -(3-chlor-l-propoxy)benzenu, 729 mg (1,97 mmol) ethyl-[7-karbethoxy-3-hydroxy-9-oxo-9H-xanthen-4-propionátu] , 1,36 g (9,85 mmol) uhličitanu draselného a 33 mg (0,20 mmol) jodidu draselného se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. K reakční směsi se přidají 2 ml dimethylsulfoxidu a v zahřívání se pokračuje během dalších 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem a jednou promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostala hnědá tuhá látka. Tato látka se rozpustí ve 30 ml ethylacetá tu a výsledný roztok se profoukne dusíkem. K tomuto roztoku se přidá 120 mg 10% palladia na uhlí a výsledná suspenze se hydrogenuje za tlaku 100 kPa. Roztok se filtruje a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal bezbarvý olej. Tato látka se rozpustí v 30 ml roztoku methanolu v tetrahydrofuranu, při jejich vzájemném poměru 1:1, a vzniklý roztok se zpracuje se 2 ml 5-normálního roztoku hydroxidu sodného za teploty místnosti během 18 hodin. Výsledný roztok se jednou extrahuje diethyletherem a vodná vrstva se okyselí 5-normální kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se odsaje filtrací. Získaná látka se převede na dvojsodnou sůl a čistí, na pryskyřici HP-20. Tak se dostane 390 mg požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé tuhé látky tvořící chomáče. Výtěžek odpovídá 56 % teorie.

(dd, ,3H) , .6,89 2,23 (24, 3419

NMR (DMSO-dg) 12,65 (s, IH, -OH), 8,65 (s, IH) , 8,28 J = 8,5, 2,0 Hz, IH), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,50 (m, 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,93,(s, IH), (s, IH), 4,26 (m, 4H), 3,12 (m, 2H) , 2,47 (m, 2H) , (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm, MS-FAB m/e 627 p), 605 (40), 583 (24), 331 (24), 309 (100), IČ (KBr) (b), 2962, 1612, 1558, 1443, 1390, 1277, 1084 cm^-1.

Analýza pro C₃₄H₂gO_gNa₂.H₂O:

vypočteno: 63,34 % C, 4,69 % Η, nalezeno: 63,36 % C, 4,50 % H.

Příklad 8

Způsob přípravy kyseliny 2-[2-propyl-3-[3-/2-ethyl-4-( 4, . . -fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy]fenoxyjbenzoové

A. Způsob přípravy methylesteru kyseliny 2-[2-propyl-3-[3-/2-ethyl-4- ( 4-f luor feny 1 )-5-( fenylmethoxy)fenoxy/propoxy]fenoxy)benzoové

Směs 20,0 g (50,2 mmol) 2-benzyloxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propoxy)benzenu a 75,3 g (502 mmol) jodidu sodného ve 200 ml 2-butanonu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Směs se zředí etherem a jednou promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal bezbarvý olej . Tento olej se rozpustí ve 100 ml dimethylf ormamidu a zpracuje s 14,4 g (50,2 mmol) methylesteru kyseliny 2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové a 20,8 g (151 mmol) uhličitanu draselného za teploty místnosti během 24 hodin.

Tato směs se zředí vodou a dvakrát extrahuje etherem. Vodná vrstva se oddělí a jednou znovu extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal žlutý olej. Chromatografie na silikagelu poskytne 25,4 g požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu jako meziproduktu ve formě světle zlatého oleje. Výtěžek odpovídá 78 % teorie.

= 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, ; 8,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,43 (m, (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H),

Hz, 2H), 4,21 (t, J = 5,8 Hz, = 7,8 Hz, 2H), 2,64’(t, J = = 6,0 Hz, 2H), 1,60 (hextet, 7,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 , IČ (CHC1₃) 2960, 1740, 1604,

NMR (CDC1₃) 7,91 (d, J J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6H), 7,03 - 7,38 (m, 5H), 6,84 J = 8,1 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,7 2H), 3,86 (s, 3H), 2,69 (t, J 7,7 Hz, 2H), 2,34 (kvintet, J J =5,0 Hz, 2H), 1,22 (t, J = Hz, 3H) ppm, MS-FD m/e 648 (p)

1497, 1461, 1112 cm

Analýza pro C₄₁H₄₁0gF:

vypočteno: 75,91 % C, 6,37 % H, nalezeno: 76,15 % C, 6,45 % H.

B. Způsob přípravy methylesteru kyseliny 2-[2-propyl-3-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy]fenoxy]benzoové

33,0 g (50,9 mmol) methylesteru kyseliny 2-[2-propyl-3-[3-/2-ethyl—4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy/propoxy ] f enoxy ] benzoové se debenzyluje jak je popsáno výše pro přípravu sloučeniny z příkladu 7 a dostane se 27,3 g meziproduktu pojmenovaného v nadpisu. Výtěžek odpovídá 96 % teorie. *

NMR (CDC1₃) δ 7,90 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, IH), 7,42 (m, 3H) , 7,05 - 7,23 (m, 4H), 6,99 (s, IH), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,55 (s, IH), 6,46 (d, J =

8,1 HZ, IH), 5,05 (s, IH, -OH), 4,23 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 2,68 (t, J = 7,4 HZ, 2H), 2,62 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,36 (kvintet, J = 6,0 Hz, 2H), 1,60 (hextet, J = 7,7 Hz, 2H),

1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm,

MS-FD m/e 558 (p); IČ (CHC1₃) 2965, 1727, 1603, 1496, 1458, 1306, 1112 cm^-1.

Analýza pro C₃₄H₃₅0gF:

vypočteno: 73,10 % C, 6,31% H, nalezeno: 73,17%C,6,42%H.

I

C. Způsob přípravy sodné soli kyseliny 2-/2-propyl-3-[ 3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy]fenoxy]benzoové

21,5 g (38,5 mmol) methylesteru kyseliny 2-[2-propyl-3-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)75-hydroxyfenoxy/propoxy]fenoxy]benzoové se hydrolýzuje jak je popsáno výše pro přípravu sloučeniny z příkladu 7. Kyselina se převede na sodnou sůl a čistí jak je popsáno v příkladu 7. Dostane se 16,7 •g požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří bílá amorfní tuhá látka. Výtěžek odpovídá 77 % teorie.

NMR (DMSO-d₆) δ 10,50 (široký singlet, IH, -OH), 7,51 3H), 7,20 (t, J = 7,4 Hz, IH), 7,13 (m, 2H), 7,00 (m, (m, 2H ) , IH) , 4,02 J =

J = Hz, (86)

6,	95 (s, ih;	>,		67	(dd, J = 8,2, 3,3	Hz, 2H), 6,62	(s,
6 ,	26 (d, J =	= 8	,2	Hz	, IH), 4,14 (t, J	= 5,8 HZ, 2H),
(t	, J = 5,7	Hz		2H)	, 2,60 (t, J = 6,8	HZ, 2H), 2,47	(q,
7,3	Hz, 2H),	2,	16	(t	, J = 5,9 Hz, 2H),	1,45 (hextet,
7,5	Hz, 2H),	1,	07	(t	, J = 7,5 Hz, 3H),	0,81 (t, J =	7,4

3H) ppm, MS-FAB m/e 568 (38, p + 1), 567 (100, ρ), 544 , 527 (77), 295 (65), 253 (45); IČ (KBr) 3407 (b), 2962,

1603 , 1502, 1446, 1395, 1239, 1112 cm^-1

Analýza pro C^_?H_??O_fiFNa:

33ⁿ32 6 vypočteno nalezeno:

69,95 % C, 5,69 % H, 3,35 % F 69,97 % C, 5,99 % H, 3,52 % F

Příklad 9

Způsob přípravy kyseliny 3-[2-[4-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/butoxy]fenylJpropionové

COOH

Roztok 375 mgethyl-[3-[2-/4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butoxy/fenyl]propionátu] v 25 ml ethanolu se smíchá s 5 ml 5,0-normálního roztoku hydroxidu sodného a vzniklá směs se míchá po dobu 16 hodin. Směs se zředí 1,0-normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje směsí dichlormethanu a isopropanolu v poměru 3:1. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve výtěžku 72 % teorie. NMR spektrum.

Příklad 10

Způsob přípravy l-[5-ethyl-2-hydroxy-4-[/6-methyl-6-(lHtetrazol-5-yl)heptyl/oxy]fenyl]ethanonu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 945 099, vydaném dne 31. července 1990, který se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky.

Příklad 11

Způsob přípravy 2,4-diethyl-5-[/6-methyl-6-(lH-tefrazol-5yl)heptyl/oxy]fenolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se popsáno v US patentu č. 4 945 099, vydaném 1990, který se zde zahrnuje do dosavadního připraví jak je dne 31. července stavu techniky.

Příklad 12

Způsob přípravy kyseliny 3,4-dihydro-8-propy 1-7-/3- (-2-ethyl-5-hydroxy-4-ethoxyfenoxy)propoxy/-2H-l-benzopyran-2-karboxylové

A. Způsob přípravy 5-ethyl-2,4-dihydroxybenzaldehydu

250 ml dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C pod argonovou atmosférou. Za míchání se k takto ochlazenému dimethylformamidu pomalu přidá 18,60 ml (0,20 mol) oxychloridu fosforečného. Po několika minutách za teploty 0 °C se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a přidá k ní 150 ml methylenchloridu, aby se tuhá látka rozpustila. Reakční směs se potom znovu ochladí na teplotu 0 °C. K ochlazené směsi se přidá 25,0 g (0,181 mol) 4-ethylresorcinolu ve formě methylenchloridého roztoku o objemu 200 ml. Vše se míchá za teploty 0 °C po dobu 10 minut, reakční směs se potom ohřeje na teplotu místnosti a vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá 100 ml vodného roztoku s obsahem 50 g octanu sodného. Získaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 40 minut a potom se ochladí na teplotu místnosti. Vodná vrstya se několikrát promyje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí a promyjí 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, dále promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane 17 g oranžově zbarvené tuhé látky, která se rekrystaluje z toluenu a hexanu. Výtěžek odpovídá 56 % teorie.

TLC R_f = 0,39 (30% ethylacetát/hexan), ¹H NMR (CDC1₃) δ 11,30 (s, 1), 9,71 (s, 1), 7,29 (s, 1), 6,36 (široký singlet, 1), 2,61 (q, 2, J=7,48 Hz), 1,25 (t, 3, J = 7,54 Hz) >pm.

i. Způsob přípravy 1-(3-chlorpropoxy-l-yl)-3-hydroxy-4-forný 1-5-ethylben zenu ΐ·

190 ml roztoku 8,00 g (48,1 mmol) 5-ethyl-2,4iihydroxybenzaldehydu, 4,55 g (48,1 mmol) 3-chlorpropanolu a 12,62 g (48,1 mmol) trifenylfosfinu v suchém tetrahydrofuranu se míchá za teploty místnosti. K tomuto roztoku se přidá 10 ml tetrahydrofuranového roztoku 7,60 ml (48,1 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 17 hodin a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se adsorbuje na 125 g silikage/ lu o rozměru částic 60 μιη a potom eluuje přes 100-ml vrstvu silikagelu 1 litrem 30% ethylacetátu v hexanu. Výsledný žlutý olej se potom dále čistí Waters Prep 500 chromatografií na silikagelu, při gradientovém eluování 5 až 30% ethylacetátem v hexanu po dobu 45 minut. Požadovaná sloučenina se dostane jako čirý roztok o hmotnosti 7,03 g. Výtěžek odpovídá 61 % teorie.

TLC R_f = 0,47 (30% ethylacetát/hexan), ¹H NMR (CDC1₃) δ 11,40 (s, 1), 9,71 (s, 1), 7,26 (s, 1), 6,42 (s, 1), 4,18 (t, 2, J = 5,80 Hz), 3,77 (t, 2, J = 6,28 Hz), 2,57 (q, 2,

J = 7,41 Hz), 2,30 (m, 2), 1,96 (t, 3, J = 7,54 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 3021, 2971, 2937, 1643, 1586, 1494 cm^-1, hmotnostní spektrum (FD) m/e 243 (M⁺).

Analýza pro ^C12^H15°3^C1: vypočteno: 59,33 % C, 6,23 % H, 14,61 % Cl, nalezeno: 59,24 % C, 6,18 % H, 14,69 % Cl.

C. Způsob přípravy l-benzyloxy-3-(3-chlorpropoxy)-4-ethyl-6-formylbenzenu

Suspenze 2,40 g (60 mmol, jako 60% olejová disperze) natriumhydridu, která byla promyta hexanem, v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá pod argonovou atmosférou za ' teploty místnosti. K natriumhydridové suspenzi se pomalu přidá 50 ml roztoku 6,92 g (28,6 mmol) 1-(3-chlorpropoxy-l-yl)-3-hydroxy-4-formyl-5-ethylbenzenu v suchém N,N-dimethyl* formamidu a vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po , dobu 30 minut. K alkoxidovému roztoku se přidá 9,78 g (57,2 t> mmol) benzylbromidu a v míchání se pokračuje za teploty , místnosti. Po' 3 hodinách se reakce opatrně přeruší přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se potom zředí vodou a několikrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením se dostane žlutá tuhá látka. Tuhá látka se čistí Waters Prep 500 chromatografií, za použití silikagelu jako nosné látky a rozpouštědlového gradientu 5 až 40% ethylacetátu v hexanu během časového období 45 minut. Požadovaná sloučenina se dostane jako bílá tuhá látka o hmotnosti 7,14 g. Výtěžek odpovídá 75 % teorie.

TLC R_f = 0,34 (30% ethylacetát/hexan),NMR (CDC1₃) δ 10,41 (s, 1), 7,68 (s, 1), 7,42 (m, 5), 6,49 (s, 1), 5,20 (s, 2), 4,17 (t, 2, J = 5,78 Hz), 3,78 (t, 2, J = 6,22 Hz), '2,57 (q, 2, J = 7,53 Hz), 2,29 (m, 2), 1,18 (t, 3, J = 7,50 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 3013, 2971, 2875, 1667, 1607, 1505, 1465 e cm^-1, hmotnostní spektrum (FD) m/e 332 (M⁺).

• * Analýza pro ^C19^H21°3^C1: » vypočteno: 68,57 %C, 6,36% H, 10,65% ČI, nalezeno: · 68,68 % C, 6,54 % H, 10,53 % Cl.

D. Způsob přípravy l-benzyloxy-3-(3-chlorpropoxy)-4-ethyl-6-hydroxybenzenu

Roztok aldehydu připraveného výše v 0,18 mol methylenchloridu se zpracuje za teploty místnosti s 1,1 ekvivalentu kyseliny m-chlorperbenzoové a reakční směs se míchá za teploty místnosti. Po 30 minutách vznikne sraženina. Reakce je ukončena po 5 hodinách. Sraženina se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledná tuhá látka se rozpustí v 0,28 mol tetrahydrofuranu a míchá přes noc s 2,5 ekvivalenty 2-normálního roztoku hydroxidu sodného. Potom se tetrahydrofuran odpaří za sníženého tlaku a výsledná vodná směs se zředí vodou a okyselí na hodnotu pH 1 pomocí l-normální kyseliny chlorovodíkové. Zakalená suspenze sě několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se několikrát promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane 8,70 g hnědého oleje.

Olej se čistí chromatografií na silikagelu.

l-Benzyloxy-2-(3-chlorpropoxy)-4-ethyl-6-hydroxybenzen se dostane ve výtěžku odpovídajícím 66 % teorie z 1-benzyloxy-2-(3-chlorpropoxy)-4-ethyl-6-formylbenzenu.

TLC R_f = 0,46 (30% ethylacetát/hexan), ¹H NMR (CDC1₃) δ 7,44 (m, 5), 6,79 (s, 1), 6,58 (s, 1), 5,25 (s, 1), 5,10 (s, 2), 4,03 (t, 2, J = 5,77 Hz), 3,78 (t, 3, J = 6,36 Hz), 2,56 (q, 2, J =7,56 Hz), 2,23 (m, 2), 1,17 (t, 3, J = 7,59 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 3552, 3012, 2969, 2934, 1511, 1469 cm^-1, hmotnostní spektrum (FAB) m/e 320 (M⁺).

Analýza pro ^C18^H21°3^C1: vypočteno: 67,39 % C, 6,60 % H, 11,05 % Cl, nalezeno: 67,09 % C, 6,56 % H, 10,82 % Cl.

E. Způsob přípravy l-benzyloxy-3-(3-chlorpropoxy)-4-ethyl-6-ethoxybenzenu

Suspenze 2,10 ekvivalentů natriumhydridu, který byl promyt hexanem, v suchém N,N-dimethylformamidu (1,3-M roztok) se míchá za teploty místnosti pod argonovou atmosférou.

K natriumhydridové suspenzi se pomalu přidá roztok 0,15 mol fenolu v suchém N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut. K reakční směsi se »' potom přikape 18-crown-6 a nato se přidá 5,0 ekvivalentů alkylhalogenidu. Vše se míchá za teploty místnosti několik * hodin a potom se reakce přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a potom se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane surová látka, která se čistí velmi

.. rychlou chromatografií na silikagelu. ¹ l-Benzyloxy-2-(3-chlorpropoxy)-4-ethyl-6-ethoxybenzen se připraví v 7% výtěžku jako bílá. tuhá látka z 1-benzyloxy-2-(3-chlorpropoxy)-4-ethyl-6-hydroxybenzenu a ethyljodidu.

TLC R_f = 0,48 (30% ethylacetát/hexan), ¹H NMR (CDC1₃) δ 7,40 (m, 5), 6,80 (s, 1), 6,56 (s, 1), 5,16 (s, 2), 4,10 (q, 2, J = 6,97 Hz), 4,00 (t, 2, J = 5,70 Hz), 3,77 (t, 2,

J = 6,73 Hz), 2,60 (q, 2, J = 7,50 Hz), 2,21 (m, 2), 1,43 (t, ‘3, J = 6,97 Hz), 1,20 (t, 3, J = 7,46 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 3011, 2971, 2950, 2890, 1620, 1507, 1471 cm^-1, hmotnostní t

spektrum (FAB) m/e 348 (M⁺).

_ Analýza pro ^C20^H25°3^Cl: vypočteno: 68,86 % C, 7,22% H, nalezeno: 69,35 % C, 7,38 % H.

F. Způsob přípravy chromonu ¹ K roztoku 225 ml absolutního ethanolu se pod argonovou atmosférou a za teploty místnosti během 1 hodiny přidá 16,56 g kovového sodíku. Po přidání veškerého sodíku se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. K roztoku ethoxidu sodného se během 25 minut přidá směs 34,82 g (0,180 mol) 2,4-dihydroxyacetofenonu, 54,57 ml (0,41 mol) diethyloxylátu, 45 ml absolutního ethanolu a 45 ml diethyletheru. Výsledná reakční směs barvy tmavé kaštanové hnědi se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny a poté se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se vylije na přibližně 600 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a potom několikrát extrahuje diethyletherem. Ether se odpaří z extraktu a výsledná látka charakteru gumy se rozpustí ve 135 ml ethanolu. K tomuto roztoku se potom přidá 2,25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vše se vaří pod zpětným chladičeiú po dobu 45 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a ethanol se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se hnědá tuhá látka, která se rozpustí v ethylacetátu a jednou promyje vodou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodou a potom se. vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane 87 g hnědé tuhé látky, která se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Rekrystalizací se dostane 24,07 g hnědého tuhého chromanu. Výtěžek odpovídá 48 % teorie.

TLC: R_f = 0,27 (40% ethylacetát/hexan), NMR (CDC1₃) δ 8,80 (široký singlet), 7,98 (d, 1, J =8,78 Hz), 7,13 (d, 1, J = 8,78 Hz), 7,13 (s, 1) , 4,47 (q, 2, J = 7,11 Hz), 2,96 (t, 2, J = 7,25 Hz), 1,73 (m, 2), 1,46 (t, 3, J = 7,16 Hz) , 1,02 (t, 3 , J = 7,11 Hz ) ppm. „

G. Způsob přípravy ethyl-(3,4-dihydro-8-propyl-2H-lV Parrově přístroji se rozpustí 12,07 g (0,044 mol) chromonu v 210 ml kyseliny octové. K roztoku se přidá 7,2 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a přístroj se natlakuje na 357 kPa plynným vodíkem. Reakční směs se míchá po dobu 23 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (Celíte^)) v nálevce ze slinutého skla. Katalyzátor se promyje ethylacetátem, rozpouštědlo se odpaří z filtrátu a výsledný olej se azeotropicky destiluje s toluenem. Tak se dostane 12 g hnědého oleje. Tato látka se čistí Waters Prep 500 vysoko účinnou kapalinovou chromatografií, za použití silikagelové patrony, při gradientovém eluování 5 až 40% ethylacetátem v hexanu během 50 minut, s rychlostí toku 250 ml/min, a zachycují se 500-ml frakce. Vyčištěný chroman se odstáné jako růžový olej o hmotnosti 10 g. Výtěžek odpovídá 86 % teorie.

TLC: R_f = 0,50 (40% ethylacetát/hexan) , ^-H 'NMR (CDC1₃) δ 6,73 (d, 1, J = 8,20 Hz), 6,37 (d, 1, J = 8,20 Hz), 4,78 (široký singlet, 1), 4,75 (m, 1), 4,25 (m, 2), 2,68 (m, 4), 2,16 (m, 2), 1,60 (m, 2), 1,29 (t, 3, J = 7,07 Hz), 0,99 (t, 3, J = 7,34 Hz) ppm.

H. Způsob přípravy ethyl-[[3-/(l-benzyloxy-4-ethyl-2-ethoxy-5-yl)oxy/propoxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu]

K roztoku 1,0 g (2,87 mmol) l-benzyloxy-3-(3-chlorpropoxy)-4-ethyl-6-ethoxybenzenu v 8,0 ml acetonu a pod argonovou atmosférou se přidá 4,31 g (28,7 mmol) jodidu sodného. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odpaří aceton, odparek se rozpustí v diethyletheru a promyje vodou. Etherový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a filtruje. Odpařením rozpouštědla se dostane 1,09 g jodidu, jako žlutého oleje, který tuhne stáním za teploty -4 °C.

Pod argonovou atmosférou a za teploty místnosti se směs 0,545 g (2,06 mmol) ethyl-(3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu) a 0,854 g (6,18 mmol) uhličitanu draselného ve 4,0 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu zpracuje s 4,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidového roztoku výše připraveného jodidu.

* Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 2 hodin a potom se reakce přeruší přidáním vody. Směs se > několikrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a potom se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane 1,30 g žlutého oleje. Tento olej se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování 20% ethylacetátem v hexanu. 0,932 g požadované kondenzované sloučeniny se dostane jako žlutý olej. Výtěžek odpovídá 79 % teorie.

TLC R_f = 0,48 (30% ethylacetát/hexan), ¹H NMR (CDC1₃) δ 7,43 (m, 5), 6,85 (d, 1, J = 8,37 Hz), 6,82 (s, 1), 6,60 (s, 1), 6,50 (d, 1, J = 8,37 Hz), 5,13 (s, 2), 4,78 (m, 1),

4,26 (m, 2), 4,13 (m, 6), 2,67 (m, 6), 2,24 (m, 4), 1,62 (m, 2), 1,46 (t, 3, J = 7,00 Hz), 1,32 (t, 3, J = 7,09 Hz), 1,21 (t, 3, J = 7,47 Hz), 0,98 (t, 3, J = 7,34 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 3027, 3010, 2966, 2930, 2867, 1750, 1611, 1507 , •1469 cm^-1, hmotnostní spektrum (FAB) m/e 486 (M⁺).

Analýza pro ^C35^H44°7^: vypočteno: 72,89 % C, 7,69 % H, nalezeno: 72,85 % C, 7,40 % H.

I. Způsob přípravy ethyl-[[3-/(6-ethyl-4-ethoxy-3-hydroxy-l-yl)oxy/propoxy)-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu]

K roztoku 0,14 mol benzyletheru v ethylacetátu nebo methanolu se přidá 15 % hmotnostních 10% palladia na aktivním uhlí. Tímto roztokem se probublává plynný vodík po dobu 15 minut. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti pod vodíkovou atmosférou. Poté co se spotřebuje výchozí látka, reakční směsí se probublává argon po dobu 15 minut. Reakční směs se filtruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (Celíte(^R)) v nálevce ze slinutého skla a katalyzátor se promyje ethylacetátem. Výsledná surová látka se čistí velmi rychlou chromatografií za použití silikagelu jako tuhého nosiče, a eluuje se směsí ethylacetátu a hexanu.

Ethyl-[[ 3—/(6-ethyl-4-ethoxy-3-hydroxy-l-yl)oxy/~ propoxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylát] se připraví z ethyl-[[3-/(l-benzyloxy-4-ethyl-2-ethoxy-5yl)oxy/propoxy)-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyřan-2-karboxylátu] ve výtěžku 87 % jako bílá tuhá látka.

TLC R_f = 0,3 2 (30% ethylacetát/hexan), ^-H NMR (CDC1₃) δ 6,85 (d, 1, J = 8,37 Hz), 6,74 (s, 1), 6,62 (s, 1), 6,52 (d, 1, J = 8,37 Hz), 4,79 (m, 1), 4,19 (m, 8), 2,68 (m, 8),

2,26 (m, 4), 1,62 (m, 2), 1,45 (t, 3, J = 6,96 Hz), 1,33 (t, 3, J = 7,14 Hz), 1,21 (t, 3, J = 7,54 Hz), 1,00 (t, 3, J = 7,33 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 3540, 3026, 2965, 2934, 2873, 1750, 1611, 1509, 1492 cm^-1, hmotnostní spektrum (FD) m/e 486 (M⁺).

Analýza pro ^C28^H38^NO7^: vypočteno: 69,11 % C, 7,87 % H, nalezeno: 69,00 % C, 8,00 % H.

J. Způsob přípravy kyseliny 3,4-dihydro-8-propyl-7-/3-(2ethyl-5-hydroxy-4-ethoxyfenoxy)propoxy/-2H-l-benzopyran-2-karboxylové

Roztok 0,14 mol ethyletheru v dioxanu se míchá za teploty místnosti. Tento roztok se zpracuje se 3,0 ekvivalenty 2-normálniho vodného roztoku hydroxidu sodného.

Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2,5 hodiny a potom se dioxan odpaří za sníženého tlaku. Výsledná tuhá látka se rozpustí vévodě a okyselí na hodnotu pH 1 pomocí 5-normální kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne bílá sraženina. Vodná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem a potom se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane surová látka.

Kyselina 3,4-dihydro-8-propyl-7-/3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-ethoxyfenoxy)propoxy/-2H-l-benzopyran-2-karboxylová se čistí rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu. Požadovaná kyselina o hmotnosti 0,436 g se dostane ve formě bílých krystalů. Výtěžek odpovídá 71 % teorie.

j

TLC R_f = 0,49 (směs ethylacetátu, hexanu a kyseliny octové v poměru 6,5:3,4:0,1), NMR(CDCl₃) δ 6,84 (d, 1,

J = 8,44 Hz), 6,69 (s, 1), 6,56 (s, 1), 6,50 (d, 1, J =8,44 Hz), 5,65 (široký singlet, 1), 4,77 (dd, 1, J = 7,62, 3,72

Hz), 4,10 (m, 6), 2,77 (m, 2), 2,62 (m, 4), 2,22 (m, 4),

1,54 (m, 2), 1,42 (t, 3, J = 6,98 Hz), 1,16 (t, 3, J = 7,48

Hz), 0,94 (t, 3, J = 7,30 Hz) ppm, IČ (KBr) 3215 (široký),

2956, 2930, 2870, 1706, 1613, 1589, 1516 cm^-1, hmotnostní spektrum (FD) m/e 458 (M⁺).

Analýza pro ^C26^H34°7^: vypočteno: 68,10 % C, 7,47 % H, nalezeno: 68,13 % C, 7,56 % H.

Příklad 13 — — ...... . - - „ .

Způsob přípravy kyseliny 7-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy/-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylové

A. Způsob přípravy chromonu

K roztoku 225 ml bezvodého ethanolu se pod argonovou atmosférou a za teploty místnosti přidá 16,56 g kovového sodíku během 1 hodiny. Poté se co ukončí přidávání veškerého sodíku k reakční směsi, tato směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a nato se ochladí na teplotu místnosti. K roztoku ethoxidu sodného se během 25 minut přidá směs 34,82 g (8,180 mol) 2,4-dihydroxyacetofenonu, 54,57 ml (0,41 mol) diethyloxylátu, 45 ml absolutního ethanolu a 45 ml diethyletheru. Výsledná reakční směs tmavo hnědé kaštanové barvy se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny a nato se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se vylije na přibližně 600 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a potom několikrát extrahuje diethyletherem. Ether se odpaří z extraktu a výsledná látka charakteru gumy se rozpustí ve • 135 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se potom přidá 2,25 ml • koncentrované kyseliny chlorovodíkové a nato se vše vaří pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a ethanol se odpaří za sníženého tlaku. Tak zbude hnědá tuhá látka, která se rozpustí v ethylacetátu a jednou promyje vodou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodou, a potom se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane 87 g hnědé tuhé látky, která se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Rekrystalizace skýtá 24,07 g hnědého tuhého chromonu. Výtěžek odpovídá 48 % teorie.

TLC: Rf = 0,27 (40% ethylacetát/hexan), ^H NMR (CDC1₃) δ 8,80 (široký singlet, 1), 7,98 (d, 1, J = 8,78 Hz), 7,13 (d, 1, J = 8,78 Hz), 7,13 (s, 1), 4,47 (q, 2, J = 7,11 Hz), 2,96 (t, 2, J = 7,25 Hz), 1,73 (m, 2), 1,46 (t, 3, J = 7,16 Hz), 1,02 (t, 3, J = 7,11 Hz) ppm.

B. Způsob přípravy ethyl-( 3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxy látu) ίρ V tlakové nádobě se rozpustí 12,07 g (0,044 mol) chromonu v 210 ml kyseliny octové. K získanému roztoku se přidá 7,2 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a nádoba se natlakuje plynným vodíkem na tlak 357 kPa.

Reakční směs se míchá po dobu 23 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (Celite^^R^) v nálevce ze slinutého skla. Katalyzátor se promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří z filtrátu a výsledný olej se azeotropicky destiluje s toluenem. Tak se dostane 12 g hnědého oleje. Tato látka se čistí Waters Prep 500 vysoko účinnou kapalinovou chromatografií, za použití silikagelově patrony, přičemž se provádí gradientově eluování 5 až 40% ethylacetátem v hexanu během 50 minut, při rychlosti průtoku 250 ml/min, a zachycují se frakce o objemu 500 ml. Vyčištěný chroman se odstáné jako růžový olej o hmotnosti 10 g. Výtěžek odpovídá 86 % teorie.

,, TLC: Rf = 0,50 (40% ethylacetát/hexan), ¹H NMR ty (CDC1₃) δ 6,73 (d, 1, J = 8,20 Hz), 6,37 (d, 1, J = 8,20 Hz),

4,78 (široký singlet, 1) , 4,75 (m, 1) , 4,25 (m, 2) , 2,68 (m, 4), 2,16 (m, 2), 1,60 (m, 2), 1,29 (t, 3, J = 7,07 Hz), 0,99 (t, 3, J = 7,34 Hz) ppm.

C. Způsob přípravy ethyl-/7-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu/

Roztok 0,3 mol ethyl-(3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzo· pyran-2-karboxylátu) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá pod argonovou atmosférou a za teploty místnosti s 1,75 ekvivalenty tuhého uhličitanu draselného. K získané suspenzi se přidají 2,5 ekvivalenty l-brom-2-chlorpropanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin a potom se reakce přeruší přidáním vody. Reakční směs se třikrát extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se promyje vodou a potom se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane surová látka ve formě oleje, který se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování 15% ethylacetátem v hexanu. Ve výtěžku 72 % teorie se připraví ethyl-/7-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2H-karboxylát/. ' ¹H NMR (CDC1₃) δ 6,83 (d, 1, J = 8,96 Hz), 6,48 (d,

1, J = 8,96 Hz), 4,77 (t, 1, J = 5,52 Hz), 4,67 (m, 2), 4,10 (t, 2, J = 5,52 Hz), 3,80 (t, 2, J = 5,50 Hz), 2,70 (m, 4),

2,26 (m, 4), 1,6 (m, 2), 1,28 (t, 3, J = 7,36 Hz), 0,98 (t, 3, J = 6,44 Hz) ppm, IČ (CHCl₃) 2963, 2933, 1749, 1728, 1612 cm^-1, hmotnostní spektrum (FAB) (m/z) 341 (M⁺ + Η), 340 (M⁺)

D. Způsob přípravy ethyl-[7-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy/-l,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-3-karbo xylátu]

K roztoku 0,45 mol 2,4-dihydroxy-4-ethylacetofenonu ve směsi methylethylketonu a dimethylsulfoxidu v poměru 5:1 se za teploty místnosti přidá 1,0 ekvivalent chlorpropyletheru, 1,75 ekvivalentu uhličitanu draselného a 0,20 ekvivalentu jodidu draselného. Reakční směs se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Nato se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a reakce se přeruší přidáním vody. Vzniklá reakční směs se třikrát extrahuje ethylacetátem a získaný extrakt se promyje vodou a potom se

- 57 vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane surová látka, která se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování 20% ethylacetátem v hexanu. Ve výtěžku 73 % teorie se dostane ethyl-[7-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy/-3,4-dihydro-8-propyl- 2H-l-benzopyran-2-karboxylát].

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 7,43 (s, 1), 6,81 (d, 1, J = 8,39 Hz), 6,47 (d, 1, J = 8,39 Hz), 6,42 (s, 1), 4,75 (m, 1),

4,24 (m, 4), 4,14 (t, 2, J = 5,98 Hz), 2,64 (m, 6), 2,58 (s,

3), 2,35 (m, 2), 2,20 (m, 2), 1,55 (m, 2), 1,29 (t, 3, J =

7,14 Hz), 1,18 (t, 3, J = 7,47 Hz), 0,93 (t, 3, J = 7,34 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 2961, 2931, 2862, 1746, 1715, 1631, 1569 cm^-1, hmotnostní spektrum (FAB) (m/z) 485 (M⁺ + Η), 484 (M⁺).

Analýza pro ^C28^H36°7^: vypočteno: 69,40% C, 7,49 % H, nalezeno: 70,23 % C, 8,08 % H.

E. Způsob přípravy kyseliny 7-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy/-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylové

Roztok 3,5 mol ethyl-[7-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5hydroxyfenoxy)propoxy/-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu] v dioxanu se zpracuje s 3,0 ekvivalenty 2-normálního roztoku hydroxidu sodného a míchá za teploty místnosti. Po čtyřhodinovém míchání se dioxan odpaří z reakční směsi a zbývající roztok se zředí vodou a Okyselí 5-normální kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný zakalený roztok se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a filtruje. Rozpouštědlo se odpaří, aby se dostala tuhá látka. Tato tuhá látka se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování 50% ethylacetátem v hexanu, a získaná tuhá látka se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Požadovaná kyselina se dostane ve výtěžku 47 % teorie.

¹H NMR (CDC1₃) δ 12,72 (s, 1), 7,44 (s, 1), 6,86 (d,

1, J = 8,30	Hz) ,	6,51 (d,	1, J = 8,30	Hz), 6,40	(s,	1) , 4,75
(dd, 1, J =	9,18	, 4,59 Hz)	, 4,23 (t,	2, J = 5,74	Hz)	, 4,15
(t, 2, J =	5,74	Hz), 2,80	(m, 1), 2,6	2 (m, 2 ) , 2	,60	(s, 3),
2,58 (m, 2)	, 2,3	5 (m, 2),	2,13 (m, 1)	,1,55 (m,	2) ,	1,31 (t,
3, J = 6,90	Hz) ,	1,20 (t,	3, J = 8,04	Hz), 0,95	(t,	3, J =
8,04 Hz) pp	m, IČ	(CC14) 30	20, 3000, 2	945, 3000,	1775	, 1725,
1633, 1615	cm-1,	hmotnostn	i spektrum	(FD) (m/z)	456	(M+).
Analýza pro	C26H	32NO7:
vypočteno:		68,40 %	C, 7,06 %	H,	i
nalezeno:		68,61 %	C, 7,22 %	H.	í

Příklad 14

Způsob přípravy kyseliny 2-[3-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy/-2-propylfenoxy]butanové

A. Způsob přípravy ethyl-/2-(2-propyl-3-hydroxyfenoxy)butyrátu/

0,97 g 60% olejové disperze (24 mmol) natriumhydridu se pod argonovou atmosférou promyje 15 ml suchého hexanu. Hexanový supernatant se odtáhne injekční stříkačkou. K natriumhydridu se potom přidá 40 ml suchého tetrahydrofuranu a za míchání při teploty místnosti se vnese 3,68 g (24 mmol) dihydroxypropylbenzenu ve formě 40 ml tetrahydrofuranového roztoku. V míchání za teploty místnosti se pokračuje po dobu minut a potom se rychle přidá 4,48 g (23 mmol) 2-brompropionátu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 17 hodin, potom se reakce přeruší přidáním nasyceného vodného

I roztoku chloridu amonného a tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná vodná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením se dostane oranžový olej, který se čistí Waters Prep 500 chromafografií na silikagelu, při gradientovém eluování 5 až 30% ethylacetátem v hexanu. Požadovaná látka se dostane jako čirý olej o hmotnosti 2,10 g. Výtěžek odpovídá 33 % teorie.

TLC R_f = 0,39 (30% ethylacetát/hexan, silikagel), ’-Η NMR (CDC1₃) δ 6,96 (t, 1, J = 8,2 Hz), 6,45 (d, 1> J = 8,12 Hz), 6,28 (d, 1, J = 8,12 Hz), 4,88 (s, 1), 4,59 (t, 1, J =

6,04 Hz), 4,20 (q, 2, J = 7,52 Hz), 2,69 (m, 2), 2,02 (m,

2), 1,63 (m, 2), 1,24 (t, 3, J = 7,03 Hz), 1,10 (t, 3, J =

7,43 Hz), 0,99 (t, 3, J = 7,40 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 3603,

3009, 2966, 2936, 2873, 1748, 1728, 1596 cm¹, hmotnostní spektrum (FAB) m/z 267 (M⁺ + Η), 266 (M⁺).

B. Způsob přípravy ethyl-[2-/2-propyl-3-(3-chlorpropoxy)fenoxy/butyrátu]

Roztok 0,3 mol ethyl-/2-(2-propyl-3-hydroxyfenoxy)butyrátu/ v suchém Ν,N-dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti pod argonovou atmosférou s 1,75 ekvivalentu tuhého uhličitanu draselného. K vzniklé suspenzi se přidá 2,5 ekvivalentů l-brom-2-chlorpropanu. Reakčnísměs se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin a poté se reakce přeruší přidáním vody. Reakční směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a potom se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane surová látka ve formě oleje, který se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování 15% ethylacetátem v hexanu. Ve výtěžku 85 % teorie se připraví ethyl-[2-/2-propyl-3-(3-chlorpropoxy)fenoxy/buty rátu].

		1H NMR (CDC13)	6 7,	,05	(t	., 1, J = 8,26 Hz)	, 6	,55 (d	/
1,	J	= 8,18 Hz), 6,35	(d,	1,	J	=8,27 Hz), 4,60	(t,	i, J	=
6,	02	Hz), 4,20 (q, 2,	J =	7,	13	Hz), 4,11 (t, 2,	J =	5,75	HZ) ,
3,	79	(t, 2, J = 6,36	Hz) ,	2,	72	(m, 2), 2,26 (m,	2) ,	2,01	(m,
2)	, :	L,59 (m, 2), 1,25	(t,	3,	J	= 7,18 Hz), 1,11	(t,	3 , J	=.
7,	39	Hz), 0,97 (t, 3,	J =	7,	35	Hz) ppm, IČ (CHCI	3	3020,

2967, 2935, 2872, 1749, 1727, 1594 cm¹, hmotnostní spektrum (FAB) (m/z) 343 (M⁺ + Η), 342 (M⁺).

Analýza pro CfgK^C^Cl: / vypočteno: 63,06 % C, 7,94 % H, 10,34 % Cl, nalezeno: 63,19 % C, 7,84 % H, 10,58 % Cl.

C. Způsob přípravy ethyl-[2-[3-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy/-2-propylfenoxy]butanoátu]

K 0,45 mol roztoku 2,4-dihydroxy-4-ethylacetofenonu ve směsi methylethylketonu a dimethylsulfoxidu v poměru 5:1 se za teploty místnosti přidá 1,0 ekvivalent ethyl-[2-/2 -propyl-3-(3-chlorpropoxy)fenoxy/butyrátu], 1,75 ekvivalentu uhličitanu draselného a 0,20 ekvivalentu jodidu draselného. Reakční směs se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a poté se reakce přeruší přidáním vody. Reakční směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Získaný extrakt sepromyje vodou a potom se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane surová látka, která se čistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, při eluování 20% ethylacetátem v hexanu. Ve výtěžků 78 % teorie se připraví ethyl-[ 2-[3-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy/-2-propylfenoxyJbutanoát].

NMR (CDC1₃) δ 12,72 (s, 1), 7,43 (s, 1), 7,04 (t, 1, J = 8,29 Hz), 6,55 (d, 1, J = 8,30 Hz), 6,42 (s, 1), 6,34 (d, 1, J =8,30 Hz), 4,58 (t, 1, J = 5,98 Hz), 4,20 (m, 6),

2,72 (m, 2), 2,57 (m, 3), 2,56 (m, 2), 2,32 (m, 2), 2,01 (m,

2), 1,53 (m, 2), 1,23 (t, 3, J = 7,06 Hz), 1,18 (t, 3, J =

7,45 Hz), 1,10 (t, 3, J = 7,38 Hz), 0,94 (t, 3, J = 7,33 Hz) ppm, IČ (CHC1₃) 2969, 2931, 1754, 1730, 1633, 1595 cm^-1, hmotnostní spektrum (FD) (m/z) 486 (M⁺).

Analýza pro ^C28^H38°7^: vypočteno: 69,11 % C, 7,87 % H, nalezeno: 69,08 % C, 8,05 % H.

i

D. Způsob přípravy kyseliny 2-[3-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxyJpropoxy)-2-propylfenoxy]butanové

Roztok 3,5 mol ethyl-[2-[2-propyl-3-/(3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propyl)oxy/fenoxy]butanoátu] v dioxanu se zpracuje se 3,0 ekvivalenty 2-normálního roztoku hydroxidu sodného a míchá za teploty místnosti. Po čtyřhodinovém míchání se dioxan odpaří z reakční směsi a zbývající roztok se zředí vodou a okyselí 5-normální kyselinou . chlorovodíkovou. Výsledný zakalený roztok se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a filtruje. Rozpouštědlo se odpaří a dostane se tuhá látka, která se čistí krystalizací z diethyletheru a hexanu. Požadovaná kyselina se dostane ve výtěžku 69 % teorie.

¹H NMR (CDC1₃) δ 12,72 (s, 1), 7,43 (s, 1), 7,07 (t,

1, J = 8,28	Hz), 6,58	(d,	1, J = 8,28 Hz), 6,48	(s,	1) ,	6,38
(d, 1, J = 8	,28 Hz), 4	,63	(t, 1, J = 5,98 Hz), 4	,23	(t,	2,
J = 6,00 Hz)	, 4,17 (t,	2,	J = 5,98 Hz), 2,68 (m,	2)	, 2,	58 (s,
3), 2,56 (m,	2), 2,33	(m,	2), 2,05 (m, 2), 1,54	(m,	2) ,	1,18

- 6 2 (t, 3, J = 7,42 Hz), 1,12 (t, 3, J = 7,36 Hz), 0,94 (t, 3,

J = 7,29 Hz) ppm, IČ (KBr) 2966, 2930, 2871, 1705, 1641,

1593 cm”¹, hmotnostní spektrum (FD) (m/z) 458 (M⁺).

Analýza pro ^C26^H34°7^: vypočteno: 68,10 % C, 7,47 % H, nalezeno: 68,01 % C, 7,51 % H.

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se hodnotí za použití testu in vitro, měřením schopnosti těchto sloučenin inhibovat aktivitu čytosolové fosfolipázy A₂. Test se provádí v podstatě jak popsal R. Kramer a kol., Journal of Biological Chemistry, 266, 5268-5272 /1991/ s tím/roždílem, že se k reakční směsi přidávají různá množství sloučeniny obecného vzorce I.

Substrát, tvořený sonikovanými liposomy obsahujícími l-palmitoyl-2 f^14C^arachidonoyl-sn-glycero-3-fosfocholin ([14C]pc, aktivita 203,5 x 10⁷/mmol.s, od firmy NEN Research Products) a sn- 1,2-dioleoylglycerol (DG, Avanti Polar Lipids, Birmingham, Alabama, USA) v molárním poměru 2:1, se připraví jak je uvedeno dále.

[¹⁴C]pc (₂₀ nmol, i x io⁶ rozpadů za minutu, aktivita 185 x 10⁴/ml ve směsi toluenu a ethanolu) a DG (10 nmol, aktivita 370 x 10⁴/ml v chloroformu) se vysuší pod dusíkovou atmosférou. Lipidy se dispergují v 1 ml roztoku obsahujícího

150mM chloridu sodného, 50 mM HEPES, hodnota pH 7,5........

(testovací pufr), působením ultrazvuku za teploty 4 °C, při použití ultrazvukové sondy Microson™ (od firmy Heat Systems Ultrasonics) po dobu čtyřikrát 15 sekund, s intervaly 45 sekund. Hovězí sérový albumin v podstatě zbavený volných mastných kyselin, z vodného zásobního roztoku o koncentraci 100 mg/ml (Sigma) se přidá do konečné koncentrace 4 mg/ml.

Vzorky určené k testování na cPLA₂ aktivitu se inkubují s 50 μΐ liposomů (0,5 nmol, [14C]p_C, 50 000 rozpadů za minutu, s obsahem 0,25 nmol DG) a měnícími se množstvími sloučeniny obecného vzorce I, v celkovém objemu 0,2 ml testovacího pufru, který obsahuje 1 mM chloridu vápenatého a 1 mM 2-merkaptoethanolu. Inkubace se provádí za teploty 37 °C po dobu 15 minut a ukončí se přidáním 2 ml Dole-ova reakčního činidla (směsi 2-propanolu, heptanu a 0,5-molární kyseliny sírové v poměru 40:10:1, která obsahuje 10 μ9/ιη1 kyseliny stearové).

Po smíchání se k vzniklé směsi přidá 1,2 ml heptanu a 1 ml vody. Směs se rychle uvede do vířivého pohybu a horní fáze se přenese do zkumavky obsahující 2 ml heptanu a 150 mg Bio-Sil (Bio-Rad Laboratories) aktivovaného teplotou 130 °C před použitím. Obsah zkumavek se důkladně rozvíří a odstřeďuje při přetížení 1000 g po dobu 5 minut. Supernatanty se dekantují do scintilačních láhviček. Po přidání 10 ml kapalného scintilačního kokteilu (Ready Protein), Beckman) se čítáním stanoví radioaktivita, za použití Beckmanova kapalného scintilačního čítače, model LS 7000. Vysoké počty radioaktivních rozpadů jsou v korelaci s enzymatickou aktivitou.

Tabulka I uvedená dále popisuje výsledky jedné takové série experimentů. V prvním sloupci je uvedeno číslo příkladu testovacího inhibitoru. Druhý sloupec uvádí koncentraci testované sloučeniny (v mikromolárním množství), která inhibuje 50 % aktivity cytosolové fosfolipázý Á₂.

Tabulka I

Inhibice cytosolové fosfolipázy A₂

Lidská cytosolové Příklad PLA₂

IC₅₀ (μΜ)

2	18
3	17
4	39,4
5	12
6	9
8	12
9	35
10	43
11	54
12	28
13	13
14	14

Imunocytochemie

Imunocytochemie je doložena zvýšenými počty reaktivních astrocytů, které obsahují cytosolovo.u fosfolipázu A₂ v astrocytech z mozku pacientů trpících Alzheimerovou chorobou. Imunochemické stanovení se provádí na parafinových řezech z lidskéhookcipitálního kortexu osob postižených Alzeimerovou chorobou, stejně jako normálních osob. V každém případě se tkáň fixuje pouze krátce (60 až 90 minut) a potom se přenese do fyziologického roztoku pufrovaného Tris na několik dnů před zalitím. Monoklonální protilátka M12 se zvýší proti vyčištěné cPLA₂ z buněk U937 za použití normalizovaného technického postupu. Ascity se produkují

Sfc.

5 v myších kmene BALB/C a protilátky jsou afinitně vyčištěné za použití pryskyřice Protein A Fast Flow™. U protilátky M12 se zjistí, že je nativní formou cPLA₂ a že je také neutralizující protilátkou. Ke značení astrocytů se použije králičí antiserum k gliálnímu fibrilačnímu kyselému proteinu (GFAP, Biogenex LAbs, San Ramon, Kalifornie, USA).

Pro imunitní barvení řezů tkáně (10 μΜ) se používají obvyklé imunoperoxidázovové technické postupy a používá se avidin-biotinový peroxidázový systém (ABC, Vector

Laboratories, Burlingame, Kalifornie, USA). Pro lokalizaci cPLA₂ se použije 0,1 mg/ml protilátky M12. Anti-GFAP se dostane jako předem zředěné proserum. Duální lokalizace se provádí sekvenčním imunitním barvením. Alkalický fosfatáza-streptavidinový systém (Biogenex Labs) používající Fast TM

Red·¹·¹¹ jako chromagen se používá k lokalizaci králičí protilátky (GFAP). DAB zvýšený chloridem nikelnatým (Vector Laboratories) se. používá k. detekci myší proti-cPLA₂ značené peroxidázou.

Tyto imunochemické studie dokládají lokaci cPLA₂ v protoplasmových astrocytech v šedé hmotě a poskytují další důkaz důležitosti tohoto typu buněk při zánětlivém procesu v mozku. Při porovnání mozků normálních dospělých jedinců, s mozky osob trpících Alzeimerovou chorobou je zřejmá úloha cytosolové fosfolipázy A₂ v zánětlivé složce této choroby.

Protože sloučeniny používané podle tohoto vynálezu jsou účinnými inhibitory cytosolovéfosfolipázy A₂, tyto sloučeniny jsou hodnotné při ošetřování široce rozmanitých klinických stavů. Tento vynález poskytuje metody ošetřování nebo prevence Alzheimerovy choroby u savců. Takové metody zahrnují podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I savci, který to potřebuje.

Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků. Tyto sloučeniny se mohou podávat různými cestami, včetně cesty orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intranasální. Tyto sloučeniny jsou účinné jak jako injikovatělně, tak jako orální prostředky. Tyto prostředky se připravují způsobem dobře známým ve farmaceutické oblasti a zahrnují alespoň jednu aktivní sloučeninu.

Při přípravě prostředků používaných podle tohoto vynálezu se aktivní složka obvykle smíchá s vehikuly, zředí vehikuly nebo uzavře do nosné látky, která může být ve formě kapsle, sašetu, papíru nebo jiného obalu. Pokud vehikulum slouží jako ředidlo, může jít o tuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, nosná látka nebo jako prostředí pro aktivní složku. Tak prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, prásků, pastilek, sašet, kašet, elixírů, suspenzí, emulzí,, roztoků, sirupů, postřiků (jako tuhá látka nebo v kapalném prostředí), mastí obsahujících například až 10 % hotnostních aktivní sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injekčních roztoků a sterilně zabalených prášků.

Při přípravě prostředků může být nezbytné umlít aktivní sloučeninu, aby se dostala vhodná velikost částic před jejich uvedením do styku s jinými složkami. Jestliže je sloučenina v podstatě nerozpustná, obvykle se mele na částice o rozměru menším než 0,074 mm. Pokud aktivní sloučenina je v podstatě rozpustná ve vodě, velikost částic se obvykle upravuje mletím k získání v podstatě rovnoměrné distribuce v prostředku, například na rozměr částic okolo 0,370 mm.

Mezi určité příklady vhodných vehikulí se zahrnuje laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápanatý, algináty, tragant,

- 67 želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinypyrrolidon, celulóza, voda, sirup a methylcelulóza. Prostředky mohou dodatkově zahrnovat kluzné přípravky, jako je mastek, stearát hořečnatý a minerální oleje, povrchově aktivní látky, emulgátory a suspendační činidla, konzervační prostředky, jako je methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, sladidla a ochucovací prostředky. Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou připravovat tak, aby pacientovi poskytly rychlé, trvalé nebo odložené uvolňování aktivní složky, při použití postupů známých v oboru.

Prostředky se výhodně zpracovávají na formu dávkové jednotky, kde každá dávka obsahuje od přibližně 5 do zhruba 100 mg, obvykle od přibližně. 10 do zhruba 30 mg, aktivní složky. Výraz forma dávkové jednotky se vztahuje k fyzikálně odděleným jednotkám, které jsou vhodné jako jednotlivé dávky pro lidské pacienty a jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní látky, vypočtené pro vyvolání požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s vhodným farmaceutickým vehikulem.

Aktivní sloučenina je účinná v širokém dávkovém rozmezí. Například dávky za den obvykle spadají do rozmezí od přibližně 0,5 do zhruba 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Pro ošetřování dospělých lidí je obzvláště výhodné dávkové rozmezí od přibližně 1 do zhruba 15 mg/kg za den v jediné nebo dělené dávce. Avšak je třeba vzít v úvahu, že množství sloučeniny skutečně podávané stanoví lékař s ohledem na závažné okolnosti, včetně stavu určeného k ošetřování, ’ zvolené cestě podání, skutečně podávané sloučenině, stáří, hmotnosti, odezvě jednotlivého pacienta a obtížnosti pacientových příznaků, a proto výše uvedené dávky nejsou žádným způsobem zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.

V některých případech úrovně dávky pod spodní hranicí svrchu uvedeného rozmezí mohou být více než přiměřené, zatímco v jiných případech se mohou používat ještě vyšší dávky, aniž by se způsobily jakékoli zhoubné vedlejší účinky za předpokladu, že taková větší dávka se nejprve rozdělí do několika menších dávek pro podání během dne.

Příprava prostředku 1

Připraví se tvrdé želatinové kapsle, které obsahují dále uvedené složky.

Složka

Množství (mg/kapsle)

Kyselina 2-[2-propyl-3-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)hydroxyfenoxy/propoxy]fenoxy]benzoová 30,0

Škrob 305,0

Stearát hořečnatý 5,0

Výše uvedené složky se smíchají a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 340 mg.

Příprava prostředku 2

Prostředek ve formě tablet sé připraví za použití dále uvedených složek:

Množství

Složka (mg/tableta)

Kyselina 3-[5-methoxy-2-[4-/2-ethy1-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/butoxy)fenyl]propionová 25,0 Celulóza, mikrokrystalická 200,0 Oxid křemičitý, koloidní 10,0 Kyselina stearová 5,0

Složky se smíchají a lisují do formy tablet, z nichž každá má hmotnost 240 mg.

Příprava prostředku 3

Připraví se prostředek ve formě suchého prášku pro inhalátor, který obsahuje dále uvedené složky:

Složka % hmotnostní

Kyselina 8-propyl-7-[3-/4-(4-fluorfěnyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy/propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylová 95

Laktóza ..... t 5

Aktivní látka se smíchá s laktózou a směs se vnese do přístroje pro inhalaci suchého prášku.

Příprava prostředku 4

Tablety, z nichž každá obsahuje 30 mg aktivní složky, se připraví takto:

Množství

Složka (mg/tableta)

2-Fenyl-4-ethyl-5-[/6-(2H-tetrazol-5-yl)-6* -methylheptyl/oxy]fenol 30,0 mg 'Škrob....... - ,-· - 45,0 mg

Celulóza, mikrokrystalická	35,0	mg
Polyvinylpyrrolidon	4,0	mg
(jako 10% roztok ve vodě)
Natriumkarboxymethylovaný škrob	4,5	mg
Stearát horečnatý	0,5	mg
Mastek	1,0	mg

Celkem 120 mg

Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem na rozměr částic 0,833 mm a důkladně promíchají. S výsledným práškem se smíchá polyvinylpyrrolidon a vše se potom protluče sítem na rozměr částic 0,991 mm. Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem na rozměr částic 0,991 mm. Natriumkarboxylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se předtím protlučou sítem na rozměr částic 0,542 mm a potom přidají ke granulím, se kterými se po smíchání slisují na tabletovacím stroji za vzniku tablet, z nichž každá má hmotnost 150 mg.

Příklad přípravy 5 . . <

Kapsle, z nichž každá obsahuje 40 mg léčiva, se připraví takto:

Množství

Složka (mg/kapsle)

Kyselina 3,4-dihydro-8-propyl-7-/3-ⁱ ( 2-ethyl-5-hydroxy-4-ethoxyfenoxy)propoxy/-2H-l-benzopyran-2-karboxylová 40,0 mg

Škrob 109,0 mg

Stearát hořečnatý 1,0 mg

Celkem 150,0 mg

Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smíchají, protlučou sítem na rozměr částic 0,837 mm a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 150 mg.

Příklad přípravy 6

Čípky, z nichž každý obsahuje 225 aktivní složky, se připraví takto:

Složka Množství

2,4-Diethyl-5-[/6-methyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)heptyl/oxy]fenol 25 mg

Glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000 mg

Aktivní složka se protluče sítem na rozměr částic 0,246 mm a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, které byly dříve roztaveny za použití minimálně nezbytného tepla. Směs se potom vylije do čípkových forem o nominální kapacitě 2,0 g a nechá ochladit.

Příklad přípravy 7

Suspenze, která vždy obsahuje 50 mg léčiva na 5,0 ml dávky, se připraví takto:

Složka

Množství

Ethylester kyseliny 8-propyl-7-[3-/4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy/propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové 50,0 mg

Xanthanová guma 4,0 mg

Natriumkarboxymethylcelulóza (11 %)

Mikrokrystalická celulóza (89%) 50,0 mg

Sacharóza , _f , -............... . _....... 1,75 g.

Benzoát sodný 10,0 mg

Ochucovadlo a barvivo podle potřeby

Čištěná voda do 5,0 ml

Léčivo, sacharóza a xanthanová guma se smíchají, protlučou sítem na rozměr částic 1,651 mm a potom smíchají s předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulózy a natriumkarboxymethylcelulózy ve vodě. Benzoát sodný, ochucovadlo a barvivo se zředí určitým množstvím vody a přidají za míchání k výše uvedeným složkám. Potom se přidá dostatek vody k dosažení požadovaného objemu.

Příprava prostředku 8

Kapsle, z nichž každá obsahuje 15 mg léčiva, se připraví takto:

Složka

Množství (mg/kapsle)

Kyselina (E)-5-(3-karboxybenzoyl)-2-[/6-(4-methoxyfenyl)-5-hexenyl/oxy]benzen—----propanová—_:_____________________________ _______-15., 0 mg_

Škrob x 407,0 mg

Stearát hořečnatý 3,0 mg

Celkem 425,0 mg

Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smíchají, protlučou sítem na rozměr částic 0,837 mm a potom plní do tvrdých želatinových kapslí na hmotnost 560 mg.

Příprava prostředku 9

Intravenózní prostředek se může připravit takto:

Složka Množství

Kyselina 7-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy/-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylová

Isotonický fyziologický roztok

250,0 mg 1000 ml

- 73 Účinná složka a fyziologický roztok se smíchají dohromady.

Příprava prostředku 10

Lokální prostředek se může připravit takto:

Složka Množství

Kyselina 3,4-dihydro-8-propyl-7-/3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-ethoxyfenoxy)propoxy/-2H-l-benzopyran-2-karboxylová 1 až 10 g

Emulgovatelný vosk , 30 g

Kapalný parafin 20 g

Měkký bílý parafin do 100 g

Měkký bílý parafin se zahřívá, až se roztaví. Kapalný parafin a emulgovatelný vosk se zavedou do taveniny a míchají, až se rozpustí. Do taveniny se dále přidá aktivní složka .a v míchání se pokračuje, až dojde k jejímu dispergování.

Směs se potom chladí, dokud neztuhne.

Příprava prostředku 11

Sublinguální nebo bukální tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg aktivní složky, se mohou připravit takto:

. . ^_nO2_St_Ví

Složka (mg/tableta)

Aktivní složka	10,0	mg
Glycerol	210,5	mg
Voda	143,0	mg
Citrát sodný	4,5	mg

Polyvinylalkohol 26,5 mg

Polyvinylpyrrolidon 15,5 mg

Celkem 410,0 mg

Glycerol, voda, citrát sodný, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon se smíchají dohromady nepřetržitým mícháním a udržují za teploty přibližně 90 °C. Když polymery přejdou do roztoku, roztok se ochladí na teplotu přibližně 50 až 55 °C a složky se pomalu míchají. Homogenní směs se vylije do forem zhotovených z inertního materiálu, k přípravě difuzní základní hmoty obsahující léčivou látku. Přitom základní hmota má tloušťku přibližně 2 až 4 mm. Tato difuzní základní hmota se potom nařeže do formy jednotlivých tablet, které mají vhodnou velikost.

Jiný výhodný prostředek využívá zařízení pro transdermální uvolňování (náplasti). Takové transdermální náplasti se mohou používat k dosažení kontinuální nebo diskontinuální infuze sloučenin používaných podle tohoto vynálezu v řízeném množství. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro uvolňování farmaceutických prostředků je dobře známo v oboru, viz například US patent č. 5 023 252, vydaný dne 11. června 1991, který se zde uvádí jako část dosavadního stavu techniky. Takové náplasti mohou být zhotoveny pro nepřetržité, pulsatilní nebo jiné požadované uvolňování farmaceutických prostředků.

Často je žádoucí nebo nezbytné zavádět farmaceutický prostředek do mozku, bud’ přímo nebo nepřímo. Přímý technický postup obvykle zahrnuje umístění katetru uvolňujícího léčivou látku do pacientova ventrikulárního systému obchvatem hernatoencefalitické bariéry. Jeden takový implantační uvolňo74a vací systém, používaný pro transport biologických faktorů do specifických anatomických oblastí, je popsán v US patentu č. 5 011 472 vydaném dne 30. dubna 1991, který se zde zahrnuje í* .fc do známého stavu techniky.

Nepřímý technický postup, který je obecně výhodný, obvykle zahrnuje přípravu prostředků poskytujících latenciaci léčivé látky převedením hydrofilních léčivých látek na léčivé látky nebo prekurzory léčiva, které jsou rozpustné v lipidech. Latenciace se obvykle dosahuje blokováním hydroxyskupiny, karbonylové skupiny, sulfátové skupiny nebo primární aminoskupiny přítomné v léčivé látce, aby se dosáhlo léčivé látky rozpustnější v lipidech a umožnil se její transport přes hematoencefalitickou bariéru. Podle jiného provedení, uvolňování hydrofilních léčivých látek může být zvýšeno intraarteriální infuzí hypertonických roztoků, které mohou dočasně otevřít hematoencefalitickou bariéru. ,

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučeniny projevující účinek jako inhibitor aktivity fosfolipázy A₂ nebo farmaceuticky přijatelné soli tohoto inhibitoru pro přípravu léčiva vhodného k ošetřování nebo prevenci Alzheimerovy choroby u savců.
2. 2. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčiva vhodného k ošetřování nebo prevenci Alzheimerovy choroby u savců, kde inhibitor aktivity fosfolipázy A₂ je specifický pro cytosolovou fosfolipázu A₂.
3. 3. Použití sloučeniny obecného vzorce ve kterém

   R¹' představuje atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s l až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tato fenylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním atomem halogenu jako substituentem,

   R znamena hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomu uhlíku, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku,

   3 _ο

   R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomu uhlíku nebo atom vodíku, _e A znamená skupinu vzorce -O- nebo -CH₂~,

   X a X znamenají vždy skupinu vzorce -CH₂- nebo tvoři dohromady skupinu vzorce -CH=CH-, n znamená číslo 0 až 6,

   B představuje skupinu vzorce -0-, -CH₂~ nebo -C(R⁵R⁶)-., kde R⁵ a R⁶ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku,

   R⁴ znamená fenylovou, xantenylovou, tetrazolylovou nebo

   3,4-dihydrobenzopyranylovou skupinu, kde fenylová, xantenylová nebo 3,4-dihydrobenzopyranylová skupina jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny a 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, oxoskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové ř části, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 6 atomů uhlíku , v alkoxylové části, karboxyalkylové skupiny s 1 až 6 t atomů uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce

   7 fí s NR R -C(O)-alkylové s 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a skupin vzorce

   • · • · · ·· ··· · • • • · • · · • • · • · · 9 · · · • • • · • · • · · • e · • · · · ·· · »» ·

   OH

   I

   C=O (^C1“^C6 alkyl)—č—OO

   II

   C.

   COOH a

   7 R kde R a R° znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylsulfonylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro přípravu léčiva vhodného k ošetřování Alzheimerovy choroby.
4. 4. Použití sloučeniny podle nároku 3, která je zvolena ze souboru zahrnujícího

   N,N-dimethyl-3-[2-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy]fenyl]propionamid,

   N-methansulfonyl-3-[2-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy]fenyl]propionamid,

   N-fenylsulfonyl-3-[2-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy]fenyl]propionamid, kyselinu 8-propyl-7-[3-/4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy/propoxy ] -3 ,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylovou, kyselinu 2-[2-propyl-3-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyf enoxy/propoxy]fenoxy]ben zoovou, kyselinu 3-[2-[4-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/butoxy]fenylJpropionovou, kyselinu 2-[3-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy/-2-propylfenoxy]butanovou, kyselinu 7-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy/-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylovou, ····

   9β β ββ66

   2-fenyl-4-ethyl—5—[/6-(2H-tetrazol-5-yl)-6-methylheptyl/oxy]fenol,

   1-[5-ethyl-2-hydroxy-4-[/6-methyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)heptyl/oxy]fenyl]ethanon,

   2,4-diethyl-5-[/6-methyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)heptyl/oxy]fenol, kyselinu 2-[3-[3-/(5-ethyl-2-hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl)oxy/propoxy]-2-propylfenoxy]propanovou, kyselinu 7-karboxy-9-oxo-3-/3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy/-9H-xanthen-4-propanovou, kyselinu 3,4-dihydro-8-propyl-7-/3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-ethoxyfenoxy)propoxy/-2H-l-benzopyran-2-karboxylovou, kyselinu 2-[3-[3-/(5-ethyl-2-hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl)oxy/propoxy]-2-propylfenoxy]propanovou, kyselinu 7-karboxy-9-oxo-3-/3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy/-9H-xanthen-4-propanovou a kyselinu 3,4-dihydro-8-propyl-7-/3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-ethoxyfenoxy)propoxy/-2H-l-benzopyran-2-karboxylovou, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát některé z těchto sloučenin.
5. 5. Použití sloučeniny obecného vzorce ve kterém

   R¹ představuje atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupi80

   • • ·· • · ··· · • • • · • • · • • · • · • · · • · • • • · • · β β · • · · e β β · · · · β

   nu s 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tato fenylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním atomem halogenu jako substituentem,

   R znamena hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomů / * uhlíku, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 j atomů uhlíku,

   R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomu uhlíku nebo atom vodíku,

   A znamená skupinu vzorce -0- nebo -CH₂~, i ?

   X a X znamenají vždy skupinu vzorce -CH₂- nebo tvoři dohromady skupinu vzorce -CH=CH-, n znamená číslo 0 až 6,

   B představuje skupinu vzorce -0-, -CH₂- nebo -C(R⁵R⁶)-, kde R⁵ a R⁶ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku, * R⁴ znamená fenylovou, xantenylovou, tetrazolylovou nebo i 3,4-dihydrobenzopyranylovou skupinu, kde fenylová, xantenyůqvánebo. 3,4-dihydrobenzopyrajnylová skupina jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny a 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomů uhlíku, oxoskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce NR R -C(O)-alkylové s 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a skupin vzorce o

   7 8 kde R a R° znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylsulfonylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro přípravu léčiva vhodného k ošetřování fyziologické poruchy spojené s přebytkem fosfolipázy A₂.
6. 6. Použití sloučeniny podle nároku 5, která je zvolena ze souboru zahrnujícího

   Ν,N-dimethyl-3-[2-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy]fenyl]propionamid,

   N-methansulfonyl-3-[2-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy]fenyl]propionamid,

   N-fenylsulfonyl-3-[2-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy]fenyl]propionamid, kyselinu 8-propyl-7-[3-/4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxy82 f enoxy/propoxy]-3,4-dihydro-2H-1-ben zopyran-2-karboxylovou, kyselinu 2-[2-propyl-3-[3-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/propoxy]fenoxy]benzoovou, kyselinu 3-[2-[4-/2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy/butoxy]fenyl]propionovou, kyselinu 2-[3-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy/-2-propylfenoxy]butanovou, \ kyselinu 7-/3-(4-acetyl-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy/I ' —3,4—dihydro-8-propyl-2H-l—benzopyran-2—karboxylovou, / 2-feny1-4-ethy1-5-[/6-(2H-tetra zol-5-yl)-6-methylhepty1/oxy]Sk

   I fenol, | 1-[5-ethyl-2-hydroxy-4-[/6-methyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)I heptyl/oxy]fenyl]ethanon,

   I 2,4-diethyl-5-[/6-methyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)heptyl/oxy]I fenol, »; kyselinu 2-[3-[3-/(5-ethyl-2-hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl)oxy/propoxy]-2-propylfenoxy]propanovou, kyselinu 7-karboxy-9-oxo-3-/3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy/-9H-xanthen-4-propanovou, kyselinu 3,4-dihydro-8-propyl-7-/3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-ethoxyfenoxy)propoxy/-2H-l-benzopyran-2-karboxylovou, kyselinu 2-[3-[3-/(5-ethyl-2-hydroxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl)oxy/propoxy]-2-propylfenoxy]propanovou, kyselinu 7-karboxy-9-oxo-3-/3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenyl$ fenoxy)propoxy/-9H-xanthen-4-propanovou a _A kyselinu 3,4-dihydro-8-propyl-7-/3-(2-ethyl-5-hydroxy-4!, -ethoxyfenoxy)propoxy/-2H-l-benzopyran-2-karboxylovou, o

   nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát některé z těchto sloučenin.
7. 7. Použití sloučeniny podle nároku 5, kde fyziologická porucha spojená s přebytkem fosfolipázy A₂ je spojována

   1 ’ ·· ···*

   - 83 ·· · · • · ·· ·

   I cíf?

   s cytosolovou fosfolipázou A₂.
8. 8. Použití sloučeniny projevující účinek jako inhibitor aktivity fosfolipázy A₂ nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu tohoto inhibitoru pro přípravu léčiva vhodného k ošetřování Alzheimerovy choroby.
9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde inhibitor aktivity fosfolipázy A₂ je specifický pro cytosolovou fosfolipázu A₂.