HUT73789A

HUT73789A - Substituted benzoyl-guanidine derivatives, process for producing them their use for preparing medicines and diagnostica and pharmaceutical composition containing them

Info

Publication number: HUT73789A
Application number: HU9503345A
Authority: HU
Inventors: Udo Albus; Heinz-Werner Kleemann; Hans-Jochen Lang; Wolfgang Scholz; Jan-Robert Schwark; Andreas Weichert
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1994-11-24
Filing date: 1995-11-23
Publication date: 1996-09-30
Also published as: KR960017628A; HU9503345D0; AU3900895A; NO954739L; NO954739D0; PL311467A1; CA2163598A1; HRP950570A2; NZ280517A; ZA959972B; CN1132745A; DE4441880A1; IL116096A0; FI955614A0; BR9505295A; FI955614A; EP0713864A1; SI9500362A; JPH08225514A; CZ308495A3

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, előállítási eljárásuk, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.

A képletben

R(l) jelentése R(6)-CO- vagy R(7)R(8)-CO általános képletű csoport,

R(2) jelentése az R(l)-nél felsorolt szubsztituensek vagy

H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, Ci-Cg alkil-, Cf-Cg perfluor-alkil-, C₃-C₈ alkenilcsoport vagy -C_nH_2nR(15) általános képletű csoport,

R(2) jelentése SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19) vagy

-CR(18)R(19)R(20) általános képletű csoport, ahol

R(21)-SO_m vagy R(22)R(23)N-SO₂- általános képletű csoport,

-SR(40) , -OR(40), -NHR(40) , -NR(40)R(41) ,

-CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -C=CR(45), -C(46)=CR(45) vagy -(CR(47)R(48)]_U-CO-[CR(49)R(50)]_V-R(44) általános képletű csoport,

R(2) jelentése R(55)-NH-SO₂- általános képletű csoport, R(3), R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül az R(l) • · • · · ·

V

- 2 és R(2) szubsztituenseknél megadott jelentések, azzal a megkötéssel, hogy az R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legalább egy jelentése OH.

A találmány szerinti vegyületek antiarritmiás hatásúak.

Képviselő:

DANUBIA Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft.

Budapest

Helyettesített benzoil-guanidin-származékok, eljárás előálIrtásukra, alkalmazásuk gyógyszerként és diagnosztikumkent .2. dv i .ehV , és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

A találmány tárgyát az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik képezik. A képletben

R(l) jelentése R(6)-C0- vagy R(7)R(8)N-CO általános képletű csoport, ahol

R(6) jelentése Cj-Cg alkil-, Cj^-Cg perfluor-alkil-, C3-C3 alkenilcsoport vagy -C_nH2n^-R(9) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(9) jelentése C3-C3 cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok helyettesítetlenek vagy 1-3

82589-1023-SZŐ-fa

-2szubsztituenssel helyettesítettek a következők közül: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(10)R(ll) általános képletű csoport, ahol

R(10) és R(ll) jelentése H, Ci~C₄ alkilvagy C1-C4 perfluor-alkil-cso port;

R(7) jelentése H, C^-Cg alkil-, C^-Cg perfluor-alkil-, C3-Cg alkenilcsoport vagy -C_nH2n~^R(12) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(12) jelentése C3-C3 cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok helyettesítetlenek vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesítettek a következők közül: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(13)R(14) általános képletű csoport, ahol

R(13) és R(14) jelentése H, C1-C4 alkilvagy C-l~C₄ perfluor-alkil-csoport;

R(8) jelentése H, Ci~C₄ alkil- vagy C1-C4 perfluor-alkil-csoport;

vagy

R(7) és R(8) együtt 4 vagy 5 metiléncsoportot alkot, amelyek közül egy CH2~csoportot oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzil-csoport helyettesíthet;

-3R(2) vagy

R(2) vagy

R(2) jelentése az R(l)-nél felsorolt szubsztituensek vagy

H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N0₂, Cí-Cq alkil-, Cx-Cg perfluor-alkil-, C₃-C₈ alkenilcsoport vagy -C_nH_2nR(15) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(15) jelentése C₃-C₈ cikloalkil-, fenil-, bifenililvagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan helyettesítettek a következő szubsztituensekkel: F, Cl, CF₃, metil-, metoxi-csoport vagy NR(16)R(17) általános képletű csoport, ahol

R(16) és R(17) jelentése H, C1-C4 alkil- vagy ^cl^-c4 perfluor-alkil-csoport;

jelentése C^-Cg heteroarilcsoport, amely C- vagy Natomon keresztül kapcsolódik, és amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan helyettesített a következő szubsztituensekkel: F, Cl, CF₃, CF₃, metoxi-, hidroxil-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport;

jelentése SR(18), -0R(18), -NR(18)R(19) vagy —CR(18)R(19)R(20) általános képletű csoport, ahol

R(18) jelentése -C_aH_2a-C₁-Cg heteroaril-csoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan helyettesített a következő szubsztituensekkel: F, Cl, CF₃, CH₃, metoxi-, hidroxil-,

-4amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport;

a értéke nulla, 1 vagy 2;

R(19) és R(20) jelentése egymástól függetlenül az

R(18)-nál megadott szubsztituensek vagy jelentésük hidrogénatom, Cx-C₄ alkil- vagy C2-C4 perfluor-alkil-csoport;

vagy

R(2) jelentése R(21)-SO_m vagy R(22)R(23)N-SO2~ általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2;

R(21) jelentése Cx-C₈ alkil-, Cx~Cg perfluor-alkil-, Cg-Cg alkenilcsoport vagy -C_nH2_n-R(24) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(24) jelentése C₃-Cg cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok lehetnek helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(27)R(28) általános képletű csoport, ahol

R(27) és R(28) jelentése Η, CX-C4 alkilvagy CX-C4 perfluor-alkil-csoport ;

R(22) jelentése H, Cj-Cg alkil-, Cx~Cg perfluor-alkil-, C₃-Cg alkenilcsoport vagy -C_nH2n^_R(29)

-5általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(29) jelentése C₃-Cg cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok helyettesitetlenek vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(30)R(31) általános képletű csoport, ahol

R(30) és R(31) jelentése H, C1-C4 alkil-, vagy C1-C4 perfluor-alkil-csoport;

R(23) jelentése hidrogénatom, C1-C4 alkil- vagy C1-C4 perfluor-alkil-csoport;

vagy

R(22) és R(23) jelentése együtt 4 vagy 5 metiléncsoport, amelyek közül egy CH2-csoportot oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzil-csoport helyettesíthet;

vagy

R(2) jelentése (R33)X- általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxigénatom, kénatom, NR(34), (D=O)Avagy NR(34)C=MN(*)R(35)- általános képletű csoport, ahol

M jelentése oxigénatom vagy kénatom;

A jelentése oxigénatom vagy NR(34) általános képletű csoport;

D C vagy SO;

-6 —

R(33) jelentése C^-Cg alkil-, C₃-C₈ alkenilcsoport, (CH₂)b^cd^F2d+l ^vagy -C_nH_2n-R(36) általános képletű csoport, ahol

b	értéke nulla vagy 1;
d	értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7;
n	értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;
R(36)	jelentése C₃-Cg cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(37)R(38) általános képletű csoport, ahol R(37) és R(38) jelentése H, C1-C4 alkil- vagy 03-04 P®rfluor-alkil-csoport;

R(34) jelentése hidrogénatom, 0^-04 alkil- vagy ^cl^_c4 perfluor-alkil-csoport;

R(35) jelentése az R(33)-nál megadott szubsztituensek;

vagy

R(33) és R(34) együtt 4 vagy 5 metiléncsoportot jelent, amelyek közül egy CH₂-csoportot oxigénatom, kénatom, NH, NCH3 vagy N-benzil-csoport helyettesíthet, és

A és N(*) a benzoil-guanidin-váz fenilcsoportjához kö tődnek, vagy ·· ·

-7 —

R(2) jelentése -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41), -CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -ΟξΟΗ(45), -C(46)=CR(45) vagy ~[CR(47)R(48)]_U-C0-[CR(49)R(50)]_V-R(44) általános képletű csoport, ahol

R(40) és R(41) jelentése egymástól függetlenül

-(CH₂)_p-(CHOH)_q-(CH₂)r“(CHOH)_t-R(51) vagy

- (CH₂)p-O-(CH₂-CH₂O)q-R(51) általános képletű csoport, ahol

R(51) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

u értéke 1, 2, 3 vagy 4;

v értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

p, q és r értéke egymástól függetlenül nulla,

1, 2, 3 vagy 4;

t értéke 1, 2, 3 vagy 4;

R(42) és R(43) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C^-Cg alkilcsoport;

vagy

R(42) és R(43) a közbezárt szénatommal együtt C₃-Cg cikloalkilcsoportot jelent;

R(44) jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkil-, C₃-Cg cikloalkilcsoport vagy -C_eH_2e-R(45) általá— nos képletű csoport, ahol e értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(45) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan helyettesített a következő szubsztituensek egyikével: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(52)R(53)

-8általános képletű csoport, ahol

R(52) és R(53) jelentése H vagy C₁-C4 alkil-csoport;

vagy

R(45) jelentése C^-Cg heteroaril-csoport, amely helyettesítetlen vagy a fenilcsoportnál megadott módon helyettesített;

vagy

R(45) jelentése C^-Cg alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan OH-csoporttal helyettesített;

R(46) , R(47), R(48), R(49) és R(50) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport ;

vagy

R(2) jelentése R(55)-NH-SO2- általános képletű csoport, ahol

R(55) jelentése R(56)R(57)N-(C=Y)- általános képletű csoport, ahol

Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy N-R(58) általános képletű csoport;

R(56) és R(57) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C^-Cg alkil-, C3-C5 alkenilcsoport vagy -CfH₂f-R(59) általános képletű csoport, ahol f értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(59) jelentése C5-C7 cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-há-

-9 — romszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metoxi- vagy C1-C4 alkilcsoport;

vagy

R(56) és R(57) jelentése együtt 4 vagy 5 metiléncsoport, amelyek közül egy CH2-csoportot oxigénatom, kénatom, NH-, N-CH3- vagy N-benzil-csoport helyettesíthet;

R(58) jelentése az R(56) szubsztituensnél megadott jelentések vagy jelentése amidin;

R(3), R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül az R(l) és R(2) szubsztituenseknél megadott jelentések, azzal a megkötéssel, hogy az R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legalább egy jelentése OH.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyeknek képletében

R(l) jelentése R(6)-C0 vagy R(7)R(8)N-CO általános képletű csoport, ahol

R(6) jelentése C^-Cg alkil-, CF3, C3~Cg alkenilcsoport, -C_nH2_n-R(9) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla vagy 1;

R(9) jelentése C₃-C₈ cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxi-10csoport vagy NR(10)R(ll) általános képletű csoport, ahol

R(10) és R(ll) jelentése H vagy CH3;

R(7) jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkil-, CF3, C3-C3 alkenilcsoport vagy -C_nH2_n ^-R(¹²) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla vagy 1;

R(12) jelentése C3~Cg cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(13)R(14) általános képletű csoport, ahol

R(13) és R(14) jelentése H vagy CH3;

R(8) jelentése hidrogénatom vagy vagy CH3;

R(2) jelentése az R(l) szubsztituensnél megadott definíciók vagy H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C^-Cg alkilcsoport, CF3, C3~Cg alkenilcsoport vagy -C_nH2_nR(15) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1 vagy 2;

R(15) jelentése C3~Cg cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(16)R(17) általános képletű csoport, ahol

R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

vagy

R(2) jelentése C^-Cg heteroaril-csoport, amely C- vagy N♦ «I • ·« vagy

R(2) vagy

R(2)

-11atomon keresztül kapcsolódik, és amely helyettesitetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, CH3, metoxi-, hidroxil-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport;

jelentése -SR(18), -0R(18), -NR(18)R(19) vagy —CR(18)R(19)R(20) általános képletű csoport, ahol R(18) jelentése -C_aH2_a-(C1-C9)-heteroaril-csoport, amely helyettesitétlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, CH3, metoxi-, hidroxil-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport, ahol a értéke nulla vagy 1;

R(19) és R(20) jelentése egymástól függetlenül az (R18) szubsztituensnél megadott definíciók vagy jelentésük hidrogénatom vagy Cinjelentése R(21)-SO_m vagy R(22)R(23)N-SO2~ általános képletű csoport, ahol m értéke 2;

R(21) jelentése C^-Cg alkil-, CF3, C3-C3 alkenilcsoport vagy -C_nH2_n-R(24) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla vagy 1;

R(24) jelentése C3-C3 cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-há• ·· vagy

R(2) romszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(27)R(28) általános képletű csoport, ahol

R(27) és R(28) jelentése hidrogénatom vagy

CH₃;

R(22) jelentése hidrogénatom, Cj-C₈ alkil-, CF₃, C₃-C₈ alkenilcsoport vagy -C_nH2_n-R(29) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla vagy 1;

R(29) jelentése C3-C3 cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(30)R(31) általános képletű csoport, ahol

R(30) és R(31) jelentése hidrogénatom vagy CH₃;

R(23) jelentése hidrogénatom vagy CH₃;

vagy

R(22) és R(23) együtt 4 vagy 5 metiléncsoportot jelent, amelyek közül egy CH₂-csoportot oxigénatom, kénatom, NH-, N-CH₃vagy N-benzil-csoport helyettesíthet;

jelentése R(33)X- általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxigénatom, kénatom, NR(34), (C=O)A- vagy

-13NR(34)C=MN(*)R(35) általános képletű csoport, ahol

M jelentése oxigénatom;

A jelentése oxigénatom vagy NR(34) általános képletű csoport;

R(33) jelentése C^-Cg alkil-, C3-C3 alkenilcsoport, (^CH2)b^cd^F2d+l vagy ~^cn^H2n^-R(³⁶) általános képletű csoport, ahol b értéke nulla vagy 1;

d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7;

n értéke nulla vagy 1;

R(36) jelentése Cg-Cg cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(37)R(38) általános képletű csoport, ahol

R(37) és R(38) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

R(34) jelentése hidrogénatom vagy C1-C4 alkilcsoport;

R(35) jelentése az R(33) szubsztituensnél megadott definíciók, vagy

R(33) és R(34) együtt 4 vagy 5 metiléncsoportot jelent, amelyek közül egy CH₂-csoportot oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzil-csoport helyettesíthet, és

-14ahol A és N(*) a benzoil-guanidin váz fenilcsoportjához kapcsolódik, vagy

R(2) jelentése -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41),

-CHR(40) R(42) , -CR(42)R(43)OH, -C=CR(45) ,

-CR(46)=CR(45) vagy -(CR(47)R(48)]_u-C0-[C(R(49)R(50)]_V-R(44) általános képletű csoport, ahol és R(41) jelentése egymástól függetlenül ^-CH₂)p-(CHOH)_q-(CH₂)_r-(CHOH)_t-R(51) vagy -(CH₂)_p-0

-(CH₂-CH₂O)qR(51) általános képletű csoport, ahol

R(51) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport ;

u értéke 1, 2, 3 vagy 4;

v értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

p, q és r értéke egymástól függetlenül nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

t értéke 1, 2, 3 vagy 4;

R(42) és R(43) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Ci-Cg alkilcsoport vagy a közbezárt szénatommal együtt C3-C3 cikloalkilcsoportot jelentenek;

R(44) jelentése Οχ-Οβ alkil-, C3-C8 cikloalkilcsoport vagy -C_eH_2e-R(45) általános képletű csoport, ahol e értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(45) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a kö• · · · • · · · · · • «· ···* · • · · · · · • · · · ·· ·· · — 15 — vetkező szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(52)R(53) általános képletű csoport, ahol

R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

vagy

R(45) jelentése C^Cg heteroaril-csoport, amely helyettesítetlen vagy a fenilcsoportnál megadott módon helyettesített;

vagy (45) jelentése C^Cg alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-három OH-csoporttal helyettesített;

R(46), R(47), R(48), R(49) és R(50) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;

vagy

R(2) jelentése R(55)-NH-SO₂- általános képletű csoport, ahol

R(55) jelentése R(56)R(57)N-(C=Y)- általános képletű csoport, ahol

Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy N-R(58) általános képletű csoport;

R(56) és R(57 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C^-Cg alkil-, C3-C5 alkenilcsoport vagy -CfH₂f-R(59) általános képletű csoport, ahol «

• · · · · · • · · ···» · ··· · ·· ·· ·

-16f értéke nulla vagy 1;

R(59) jelentése C5-C7 cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metoxicsoport vagy C1-C4 alkilcsoport;

vagy

R(56) és R(57) együtt 4 vagy 5 metiléncsoportot jelent, amelyek közül egy CH₂ csoportot oxigénatom, kénatom, NH-, N-CH3 vagy N-benzil-csoport helyettesíthet;

R(58) jelentése az R(56) szubsztituensnél megadott definíciók;

R(3), R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül az R(l) és R(2) szubsztituenseknél megadott definíciók, azzal a megkötéssel, hogy az R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legalább egy jelentése OH.

Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyeknek képletében

R(l) jelentése R(6)-C0 vagy R(7)R(8)N-CO általános képletű csoport, ahol

R(6) jelentése Ci~C₄ alkil-csoport, CF3 vagy -C_nH_2n-R(9) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla,

R(9) jelentése C3~Cg cikloalkil- vagy fenilcso— 17 — port, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(10)R(ll) általános képletű csoport, ahol

R(10) és R(ll) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy CH3;

R(7) jelentése hidrogénatom, C^-C₄ alkilcsoport, CF3 vagy -C_nH2_n-R(12) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla,

R(12) jelentése C3~C₈ cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(13)R(14) általános képletű csoport, ahol

R(13) és R(14) jelentése hidrogénatom vagy

CH₃;

R(8) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

R(2) jelentése az R(l)-nél megadott szubsztituensek vagy jelentése H, OH, F, Cl, Br, I, C^-Cg alkilcsoport, CF3 vagy -C_nH2_nR(15) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1 vagy 2;

R(15) jelentése C₃-C₈ cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport • · · · · · vagy

R(2) vagy

R(2)

-18vagy NR(16)R(17) általános képletű csoport, ahol

R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

jelentése kinolil-, izokinolil-, pirrolil- vagy piridilcsoport, amelyek C- vagy N-atomon keresztül kapcsolódnak, és amelyek helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: F, Cl, CF3, CH3, metoxi-, hidroxil, amino, metil-amino vagy dimetil-amino-csoport;

jelentése -SR(18), -0R(18) vagy -NR(18)R(19) általános képletű csoport, ahol

R(18) jelentése kinolil-, izokinolil-, pirrolil- vagy piridilcsoport, amelyek C- vagy N-atomon keresztül kapcsolódnak, és amelyek helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: F, Cl, CF3, CH3, metoxi-, hidroxil, amino, metil-amino vagy dimetil-amino-csoport;

jelentése R(33)X- általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR(34) általános képletű csoport,

R(33) jelentése C^-Cg alkilcsoport, (CH2)b^cd^F2d+l ^vaŰY -C_nH₂n -R(36) általános képletű csoport, ahol b értéke nulla vagy 1;

d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7;

-19vagy

R(2)

R(3) n értéke nulla vagy 1;

R(36) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(37)R(38) általános képletű csoport, ahol

R(37) és R(38) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

R(34) jelentése hidrogénatom vagy C1-C4 alkilcsoport, jelentése -C^CR(45) általános képletű csoport, ahol R(45) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(52)R(53) általános képletű csoport, ahol

R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom vagy CH3; jelentése az R(l) szubsztituensnél megadott definíciók, vagy jelentése H, OH, F, Cl, Br, I, C^-Cg alkilcsoport, CF3 vagy -C_nH2_nR(15) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1 vagy 2;

R(15) jelentése C3-C3 cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(16)R(17) általános képletű csoport, ahol • «· ♦ ··

-20vagy

R(3) vagy

R(3)

R(16) és R(17) jelentése H vagy CH3;

jelentése kinolil-, izokinolil-, pirrolil- vagy piridilcsoport, amelyek C- vagy N-atomon keresztül kapcsolódnak és helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: F, Cl, CF3, CH3, metoxi-, hidroxil-, amino-, metil-aminovagy dimetil-amino-csoport, jelentése R(21)-SO_m vagy R(22)R(23)N-SO₂- általános képletű csoport, ahol m értéke 2;

R(21) jelentése C1-C4 alkilcsoport vagy CF3;

R(22) jelentése hidrogénatom, C1-C4 alkilcsoport, CF3 vagy C_nH_2n-R(29) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla vagy 1;

R(29) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(30)R(31) általános képletű csoport, ahol

R(30) és R(31) jelentése H vagy CH₃;

R(23) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

jelentése -CΞCR(45) általános képletű csoport, ahol

R(45) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztitu- • · · w · »* * · ···♦ •« · · · · • ·· ···« · • · · « · · « · · · «· ·

-21ensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(52)R(53) általános képletű csoport, ahol

R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, OH vagy NHR(60) általános képletű csoport, ahol R(60) jelentése alkilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy az R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legalább az egyik jelentése OH.

Rendkívül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknek képletében

R(l) jelentése R(6)-CO általános képletű csoport, ahol

R(6) jelentése Cj_-C₄ alkilcsoport vagy CF3;

R(2) jelentése az R(l)-nél megadott szubsztituensek vagy H,

OH, F, Cl, Br, I, Cj-Cg alkilcsoport vagy CF₃; vagy

R(2) jelentése -SR(18) vagy -0R(18) általános képletű csoport, ahol

R(18) jelentése piridilcsoport, amely C- vagy N-atomon keresztül kapcsolódik, és helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, CH3, metoxi-, hidroxil-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport;

vagy

R(2) jelentése R(33)X- általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxigénatom vagy kénatom;

— 22 —

R(33) jelentése C^-Cg alkil-csoport vagy C_nH2_n-R(36) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla vagy 1;

R(36) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(37)R(38) általános képletű csoport, ahol

R(37) és R(38) jelentése hidrogénatom vagy

CH₃;

R(3) jelentése H, OH, F, Cl, Br, I, C^-Cg alkilcsoport, CF3 vagy -C_nH2_n ^R(l⁵) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1 vagy 2;

R(15) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(16)R(17) általános képletű csoport, ahol

R(16) és R(17) jelentése H vagy CH3;

vagy

R(3) jelentése R(21)-SO_in általános képletű csoport, ahol m értéke 2;

R(21) jelentése Cjl-C₄ alkilcsoport vagy CF3;

R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

OH vagy NHR(60) általános képletű csoport, ahol

R(60) jelentése C1-C4 alkilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy az R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legalább egy jelentése OH.

A Οχ-Cg heteroaril-csoport fenil- vagy naftilcsoportból levezethető csoportot jelent, amelyben egy vagy több CH-csoportot N-atom helyettesít és/vagy amelyben legalább két szomszédos CH-csoportot (öttagú aromás gyűrű képződése közben) S, NH vagy O helyettesít. A biciklusos csoportok (például imidazolinil-csoport) kondenzációs helyein lévő egy vagy mindkét atomot is helyettesítheti N-atom.

Heteroarilcsoportként megemlítjük a furanil-, tienil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, indolil-, indazolil-, kinolil-, izokinolil-, ftalazinil-, kinoxalinil-, kinazolinil- és cinnolinil-csoportot.

Ha az R(l)-R(60) szubsztituensek egy vagy több aszimmetria központot tartalmaznak, ezek lehetnek S- vagy R-konfigurációjúak. A vegyületek előfordulhatnak optikai izomerekként, diasztereomerekként, racemátokként vagy ezeknek keverékeként .

Az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.

Találmányunk tárgyát képezi eljárás is az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R(l)-R(5) jelentése a megadott, és L jelentése nukleofil könnyen helyettesíthető lehasadó csoport, guanidinnel reagáltatunk.

-24Α (II) általános képletű aktivált savszármazékokat, ahol R jelentése alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, fenoxicsoport, fenil-tio, metil-tio, 2-piridil-tio-csoport vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, előnyösen 1-imidazolil-csoport, előállíthatjuk előnyösen ismert módon a megfelelő karbonsav-kloridokból [a (II) általános képletben L = Cl), ezeket pedig ismert módon a megfelelő karbonsavakból [a (II) általános képletben L = OH], állíthatjuk elő például tionil-kloriddal.

A (II) általános képletű karbonsav-kloridok (L = Cl) mellett más (II) általános képletű aktivált savszármazékok is ismert módon állíthatók elő a megfelelő benzoesav-származékokból [a (II) általános képletben L =OH], így például a (II) általános képletű metil-észter, ahol L = OCH3 előállítható metanolban HCl-gázzal történő kezeléssel, a (II) általános képletű imidazolid előállítható karbonil-diimidazolból [L = 1-imidazolil-csoport, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], a (II) általános képletű vegyes anhidridek előállíthatok Cl-COOC₂H5-tel vagy tozil-kloriddal trietil-amin jelenlétében inért oldószerben, valamint a benzoesav-származékoknak diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy 0-{[ciano-(etoxi-karbonil)]-metilén-amino}-l,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-boráttal (TOTU) történő aktiválással [Procedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt és D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. A (II) általános képletű aktivált karbonsav—származékok előállítására számos eljárást ismertetnek a J. March, Advanced Organic Chemistry, harmadik ki-

-25adás (John Wiley & Sons, 1985) 350. oldalán megadott irodalmi helyek.

A (II) általános képletű aktivált karbonsav-származéknak guanidinnel lefolytatott átalakítását ismert módon protikus vagy aprotikus poláros inért szerves oldószerben folytatjuk le. A benzoesav-metil-észternek [a (II) általános képletben L = OMe] guanidinnel végbemenő reakcióját metanolban, izopropanolban vagy THF-ban folytatjuk le 20 °C hőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületeknek sómentes guanidinnel történő átalakítását előnyösen aprotikus inért oldószerben, így tHF-ban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban folytatjuk le. Bázis, így például NaOH alkalmazása esetén vizet is használhatunk oldószerként a (II) általános képletű vegyületnek guanidinnel térténő átalakítása során. Ha L = = Cl, előnyösen savmegkötőszer, például a guanidin feleslege jelenlétében dolgozunk a keletkező hidrogén-halogenid megkötésének céljából.

A megfelelő (II) általános képletű benzoesav-származékok egy része irodalomból ismert. A még nem ismert (II) általános képletű vegyületek irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő. A kapott benzoesav-származékokat az előzőekben ismertetett eljárások egyikével alakítjuk az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületekké.

A 3-, 4- vagy 5-helyzetbe a szubsztituenseket irodalomból ismert módon visszük be aril-halogenideknek, illetve aril-trifIátoknak, például szerves ón vegyületekkel, szerves bórsav-származékokkal, szerves boránokkal vagy szerves réz-, illetve cinkvegyületekkel palládiummal közvetített keresztkapcsolása útján.

Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és sóképzés közben savakat kötnek meg. Savaddiciós sóként minden gyógyászatilag elfogadható savval képzett só szóba jöhet, ilyenek a halogenidek, különösen a hidrokloridok, a laktátok, a szulfátok, a citrátok, a tartarátok, az acetátok, a foszfátok, a metilszulfonátok és a p-toluolszulfonátok.

Az (I) általános képletű vegyületek helyettesített acil-guanidin-származékok.

Az acil-guanidin-származékok kiemelkedő képviselőjeként megemlítjük az amiloridot, amely pirazin-származék, ezt a gyógyászatban kis káliumkiválasztású diuretikumként alkalmazzák. Számos egyéb amilorid típusú vegyület ismert az irodalomból, így például a dimetil-amilorid és az etil-izopropil-amilorid. Az említett vegyületek a (III) általános képletnek felelnek meg, ahol amilorid esetén R' és R'· jelentése hidrogénatom, dimetil-amilorid esetén R' és R’' jelentése metilcsoport, etil-izopropil-amilorid esetén R' jelentése etilcsoport, R jelentése izopropilcsoport.

Ismertek vizsgálatok amilorid antiarritmiás tulajdonságára vonatkozóan [Circulation 79, 1257-63 (1989)]. A vegyület antiarritmiás szerként történő alkalmazását azonban akadályozza, hogy ez a tulajdonsága csak kis mértékben mutatkozik meg, és emellett vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatás lép fel, ezek a mellékhatások azonban szívritmuszavarok

-27kezelése során nemkívánatosak.

Az amilorid antiarritmiás hatását izolált állatszíven vizsgálták [Eur. Heart. J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. így például patkányszíveken vizsgálva azt tapasztalták, hogy mesterségesen kiváltott kamralebegés amiloriddal teljesen visszaszorítható. Az amiloridnál erősebb hatást mutatott ebben a vizsgálatban az előbb említett etil-izopropil-amilorid.

Az US-PS 5 091 394 helyen olyan benzoil-guanidin-származékokat írnak le, amelyek az R(l) szubsztituensnek megfelelő helyen hidrogénatomot tartalmaznak. A P 42 04 575.4 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben olyan benzoil-guanidin-származékokat ismertetnek, amelyekben a szubsztituensek jelentése a jelen találmányban igényelt körtől eltérő.

Az US-PS 3 780 027 helyen acil-guanidin-származékokat írnak le, ezek szerkezeti szempontból hasonlóak az (I) általános képletű vegyületekhez, és a kereskedelemben hozzáférhető hurokdiuretikumból, a bumetanidból vezethetők le. Ezt a vegyületet erős szalidiuretikus hatással jellemezték.

A fentiek alapján meglepő volt, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak nemkívánt hátrányos szalidiuretikus hatást, ugyanakkor nagyon jó antiarritmiás hatásúak, ami szükséges például az oxigénhiánnyal összekötött megbetegedések kezelésére. A vegyületek antiarritmiás tulajdonságuk révén kardioprotektív hatásuk következtében kiválóan alkalmazhatók az infarktus megelőzésére és kezelésére, valamint az angina pectoris kezelésére, ennek során az isémiásan ki-

··· ·

-28váltott károsodások, különösen az isémiásan kiváltott szívarritmia révén bekövetkező patofiziológiai folyamatokat preventív gátolják vagy erősen visszaszorítják. Mivel a patológiás hipoxiás és isémiás esetekben védőhatást mutatnak, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a sejtbeli Na⁺/H⁺ kicserélődési mechanizmus gátlása révén alkalmazhatók gyógyszerként minden akut vagy krónikus isémia által kiváltott károsodás és ennek következtében primer vagy szekunder kialakult megbetegedés kezelésére. így a vegyületek alkalmazhatók gyógyszerként operációs beavatkozásoknál, például transzplantációknál, ahol a vegyület mind a donornak a szervét védi a kivétel előtt és alatt, mind a fogadó személy szervét védi fiziológiai fürdőfolyadékban történő kezelés vagy pedig tárolás során, és ezt a hatását a fogadó egyénbe kerülő szerv beültetése során is kifejti. A vegyületek értékes protektív hatású gyógyszerek angioplasztikus operációs műveletek során, például a szíven, valamint a perifériás érrendszerben végzett beavatkozásoknál. Isémiásan kiváltott károsodásokkal szembeni védőhatásuk révén a vegyületek alkalmasak gyógyászati készítményként az idegrendszer, különösen a központi idegrendszer isémiáinak a kezelésére, például agyvérzés vagy agyödéma esetén alkalmazható kezelésre. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a különböző sokkok, így például az allergiás, kardiogén, hipovolémiás és bakteriális sokk kezelésére.

A leírtak alapján a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erős gátló hatásúak a sejtszaporodással, például a kötőszöveti sejtszaporodással és a sima érizomsej·· ··· · • · · · · · · • · · · · · * · · · · * · · · · · ··· · ·· ·· ·

-29tek szaporodásával szemben. Az (I) általános képletű vegyületek ezért értékes gyógyhatásúak olyan betegségeknél, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder kiváltó ok, így alkalmazhatók a vegyületek érelmeszesedés, diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus megbetedések, így tüdőfibrózis, májfibrózis, vesefibrózis, hipertrófiás és hiperpláziás esetekben, különösen a prosztata hiperplázia és a prosztata hipertrófia kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek hatásosan gátolják a sejtbeli nátrium-proton-antiportereket (Na⁺/H⁺ kicserélődés) , amelyeknek mennyisége számos megbetegedés (például alapvető hipertónia, érelmeszesedés, diabétesz) esetén olyan sejtekben is megnő, amelyek mérések számára nem hozzáférhetők, ilyenek például az eritrociták, a trombociták és a leukociták. A találmány szerinti vegyületek kiválóan és egyszerűen alkalmazhatók például diagnosztikumként a magas vérnyomás különböző formáinak a meghatározására és megkülönböztetésére, továbbá az érelmeszesedés, a diabétesz, a sejtburjánzásos megbetegedések meghatározására és megkülönböztetésére. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a magas vérnyomás, így például az alapvető hipertónia kialakulása megakadályozásának megelőzésére.

Az ismert vegyületekkel szemben a találmány szerinti vegyületek lényegesen jobb vízoldhatóságúak. így lényegesen jobban alkalmazhatók intravénásán.

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket adagolhatjuk orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhalálással, az előnyös ··· ♦

-30adagolási mód mindig az adott megbetedéstől függ. Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal mind az állat-, mind a humán gyógyászatban.

Az adott gyógyászati készítményhez alkalmazható segédanyagok a szakember számára ismertek. Az oldószerek, gélképzőszerek, kúp alapanyagok, tablettázási segédanyagok és más hatóanyaghordozó segédanyagok mellett alkalmazhatók például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habzásgátlók, ízjavítóanyagok, konzerválószerek, oldást közvetítő anyagok és színezékek.

Orális adagolás céljából a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel keverjük össze, és ismert módon alakítjuk a megfelelő adagolási formává, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, vizes, alkoholos vagy olajos oldatokká. Inért hordozóanyagként például gumiarábikumot, magnézium-oxidot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, különösen kukoricakeményítőt alkalmazunk. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajokat, így napraforgóolajat vagy csukamájolajat alkalmazhatunk.

Szubkután vagy intravénás alkalmazás esetén a hatóanyagokat kívánt esetben a szokásos anyagokkal, így oldást közvetítő anyagokkal, emulgeátorokkal és további segédanyagokkal alakítjuk oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá. Oldószerként például vizet, fiziológiai konyhasóoldatot vagy ··· ·

-31alkoholokat, például etanolt, propanolt, glicerint, továbbá cukoroldatokat, így glükóz- vagy mannitoldatot vagy a felsorolt különböző oldószerek elegyét használhatjuk.

Aeroszolok vagy sprayek formájában történő alkalmazás esetén például az (I) általános képletű hatóanyagnak gyógyászatilag elfogadható oldószerben, különösen etanolban vagy vízben vagy ilyen oldószerek elegyében készített oldatát, szuszpenzióját vagy emulzióját alkalmazzuk.

A készítmények szükség esetén más gyógyászati segédanyagot, így tenzideket, emulgeátorokat és stabilizátorokat, továbbá hajtógázt tartalmazhatnak. A készítmények a hatóanyagot szokásos módon mintegy 0,1-10, különösen mintegy 0,3-3 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.

Az (I) általános képletű hatóanyag adagolási mennyisége és az adagolás gyakorisága függ az alkalmazott vegyület hatáserősségétől és hatástartamától, ezen kívül a betegség fajtájától és súlyosságától, a kezelt beteg nemétől, korától, testtömegétől és az egyedi viselkedésétől. Az (I) általános képletű vegyület adagolási mennyisége mintegy 75 kg testtömegű beteget számítva legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg, legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen 1 mg/kg testtömeg. Akut betegségek esetén, például szívinfarktust követően, nagyobb mennyiségek is alkalmazhatók, vagy pedig gyakoribb adagolás szükséges, például naponta 4 egységnyi adag. Különösen intravénás alkalmazás esetén, például intenzív osztályon fekvő infarktusos betegeknél a napi mennyiség 200 mg-ig is terjedhet.

·· « ·

Leírásunkban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

MeOH	metanol
DMF	N,N-dimetil-formamid
El	elektron impakt
DCI	deszorpciós-kémiai ionizálás
RT	s z obahőmérséklet
EE	etil-acetát (EtOAc)
op	olvadáspont
HEP	n-heptán
ES	elektronspray
FAB	gyors atom bombázás
ch₂ci₂	diklór-metán
THF	tetrahidrofurán
eq.	ekvivalens
mól%	mólszázalék
(dppf)	1,1-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén
AIBN	azo-biszizobutiro-nitril

Kísérleti rész

Általános előírás az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok előállítására

A eljárás: benzoesavakból [a (II) általános képletben L = = OH]

1,0 eq. (II) általános képletű benzoesav-származékot feloldunk, illetve szuszpendálunk vízmentes THF-ben (5 ml/ ····

-33/mmól) , majd 1,1 eq. karbonil-diimidazollal elegyítünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd beadagolunk 5,0 eq. quanidint. Egy éjszakán át történő keverés után a THF-t csökkentett nyomáson ledesztilláljuk (rotációs bepárlóberendezés), a visszamaradó anyagot vízzel elegyítjük, pH-értékét 2 n HCl-oldattal 6-7-re állítjuk be, és a megfelelő benzoil-guanidin-származékot [(I) általános képletű vegyület] kiszűrjük. A kapott benzoil-guanidin-származékot vizes, metanolos vagy éteres sósav-oldattal vagy más gyógyászati szempontból elfogadható savval a megfelelő sóvá alakítjuk.

B eljárás: benzoesav-alkil-észterekből [a (II) általános képletekben L = O-alkil-csoport].

1,0 eq. (II) általános képletű benzoesav-alkil-észert, valamint 5,0 eq. guanidint (szabad bázis) izopropanolban oldunk és THF-ban szuszpendálunk, majd teljes átalakulásig (vékonyrétegkromatográfia) visszafolyatás közben főzünk (a reakcióidő általában 2-5 óra). Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk (rotációs bepárlóberendezés), a viszszamaradó anyagot felvesszük EE-ben és háromszor NaHCOg-oldattal mossuk. A kapott terméket Na2SO4 felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és kovasavgélen megfelelő futtatószerrel, például EE/MeOH 5:1 eleggyel kromatografáljuk.

(A sóképzést az A eljáráshoz hasonlóan végezzük.) • · V

4· · ·

1. példa

3-Acetil-4-hidroxi-benzoil-guanidin (1) képletű vegyület la)

4-Acetoxi-benzoesavat 3 eq. AlClg-mal 140 °C hőmérsékleten Fries-átrendeződéssel a 3-acetil-4-hidroxi-benzoesawá alakítunk.

lb)

1,0 eq. 3-acetil-4-hidroxi-benzoesavat az A eljárás szerint

1,1 eq. karbonil-diimidazollal és 5 eq. guanidinnel reagáltatunk.

Színtelen kristályok, op.: 218-221 °C.

2. példa

3-Acetil-6-hidroxi-benzoil-quanidin-hidroklorid (2) képletű vegyület

1,0 eq. 3-acetil-6-hidroxi-benzoesavat az A eljárás szerint 1,1 eq. karbonil-diimidazollal és 5 eq. guanidinnel reagáltatunk, majd a vegyületet hidrokloridjaként izoláljuk. Színtelen kristályok, op.: 170-180 °C.

3. példa

3-Acetil-5-bróm-4-hidroxi-benzoil-guanidin-hidroklorid (3) képletű vegyület

3a)

3-Acetil-4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert klór-benzolban

1,1 eq. N-bróm-szukcinimiddel és nyomnyi AIBN-nel 3-acetil• ···· *« • V · · • ··....

• · · · * « ··· · ·· ·· ·

-35-5-bróm-4-hidroxi-benzoesav-metil-észterré alakítunk.

Színtelen kristályok, op.: 106-108 °C.

3b)

A 3a) szerint előállított észtert a B eljárás szerint alakítjuk guanidid származékává, és hidrokloridjaként izoláljuk.

Kristályos anyag, op.: 230 °C bomlás közben.

4. példa

3-Acetil-5-klór-4-hidroxi-benzoil-guanidin-hidroklorid (4) képletű vegyület

4a) eq. 4-acetoxi-3-klór-benzoesavat 3 eq. AlClg-mal keverünk el, és az elegyet 1 órán át 140 °C hőmérsékleten melegítjük.

n HCl-oldattal történő feldolgozás után kapjuk a 3-acetil-5-klór-4-hidroxi-benzoesavat.

Sárga kristályok, op.: 226-234 °C.

4b)

A 4a) szerinti benzoesavat az A eljárás szerint alakítjuk guanidid származékává, és hidrokloridjaként izoláljuk. Sárga kristályok, op.: 198-203 °C.

• ·<·

-36Farmakológiai eredmények

Az Na⁺/H⁺-kicserélődés gátlása nyúl eritrocitáknál

Fehér új-zélandi nyulaknak (Ivanovas) szokásos 2% koleszterint tartalmazó táplálékot adtunk 6 héten át, hogy az Na⁺/H⁺-kicserélődést aktiváljuk, és így az eritrocitákba történő Na⁺ beáramlást az Na⁺/H⁺-kicserélődés révén lángfotometriásan meghatározzuk. A fül artériákból vért vettünk, és 25 IE kálium-heparin adagolásával alvadásképtelenné tettük. Minden próbának egy részét a hematokrit kétszeres meghatározásához használtuk centrifugálás útján. 100 μΐ-nyi mennyiségeken mértük az eritrociták Na⁺ kiindulási tartalmát.

Az amilorid-érzékeny nátrium-beáramlás meghatározására a 100 μΐ-es vérpróbákat 5 ml hiperozmoláris só-szukróz-közegben (140 mmól/1 NaCl, 3 mmól/1 KC1, 150 mmól/1 szukróz, 0,1 mmól/1 ouabain, 20 mmól/1 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) 37 °C hőmérsékleten 7,4 pH-érték mellett inkubáltuk. Az eritrocitákat háromszor jéghideg MgC12~ouabain-oldattal (112 mmól/1 MgCl₂, 0,1 mmól/1 ouabain) mostuk, és 2,0 ml desztillált vízzel hemolizáltuk. A sejtközi nátriumtartalmat lángfotometriásan határoztuk meg.

A Na⁺-nettobeáramlást a kiindulási nátrium mennyiségnek és az eritrocitákban az inkubálás után jelenlévő nátrium mennyiségnek a különbségéből számítottuk. Az amiloriddal gátolt nátriumbeáramlást az eritrocitáknak az inkubálás utáni nátriumtartalmának amilorid nélkül, illeve 3 x 10“⁴ mól/1 • · · ·

-37 — amilorid alkalmazásával kapott értékének különbségéből szá mítottuk. Hasonló módon dolgoztunk a találmány szerinti ve gyületek esetén.

Eredmények

Az Na⁺/H⁺-kicserélődés gátlása

A példa száma

IC₅₀ mól/1

1.

4.

2,0 x 10^-6

X 10“⁶ >10 X 10^-6

2-3 X 10^-6

Claims

Szabadalmi igénypontok ahol

R(l)

1. (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok, a képletben jelentése R(6)-CO- vagy R(7)R(8)N-CO általános képletű csoport, ahol

R(6) jelentése C^-Cg alkil-, C^-Cg perfluor-alkil-,

Cg-Cg alkenilcsoport vagy -C_nH2_n-R(9) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(9) jelentése C3~C₈ cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok helyettesítetlenek vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesítettek a következők közül: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(10)R(ll) általános képletű csoport, ahol

R(10) és R(ll) jelentése H, C1-C4 alkilvagy ¢^¢4 perfluor-alkil-csoport;

R(7) jelentése H, Cj-Cg alkil-, Cj-Cg perfluor-alkil-, C₃-C₈ alkenilcsoport vagy -C_nH2n^-R(¹²) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(12) jelentése C₃-C₈ cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok helyettesítetlenek vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesítettek a követ-39kezők közül: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(13)R(14) általános képletű csoport, ahol

R(13) és R(14) jelentése H, Cj-C₄ alkilvagy C₁-C₄ perfluor-alkil-csoport;

R(8) jelentése H, Cx~C₄ alkil- vagy Cj-C₄ perfluor-alkil-csoport;

vagy

R(7) és R(8) együtt 4 vagy 5 metiléncsoportot alkot, amelyek közül egy CH2~csoportot oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzil-csoport helyettesíthet;

R(2) jelentése az R(l)-nél felsorolt szubsztituensek vagy

H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N0₂, Οχ-Cg alkil-, Οχ-Cg perfluor-alkil-, C3~Cg alkenilcsoport vagy -C_nH2_n ^R(¹⁵) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(15) jelentése C3~Cg cikloalkil-, fenil-, bifenililvagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan helyettesítettek a következő szubsztituensekkel: F, Cl, CF3, metil-, metoxi-csoport vagy NR(16)R(17) általános képletű csoport, ahol

R(16) és R(17) jelentése H, Cx~C₄ alkil- vagy ^cl~^c4 periluor-alkil-csoport;

vagy

R(2) jelentése C1-C9 heteroarilcsoport, amely C- vagy N-40vagy

R(2) vagy

R(2) • « · · • · · · · · « • · · · atomon keresztül kapcsolódik, és amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan helyettesített a következő szubsztituensekkel: F, Cl, CF₃, CH₃, metoxi-, hidroxil-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport;

jelentése SR(18), -0R(18), -NR(18)R(19) vagy

-CR(18)R(19)R(20) általános képletű csoport, ahol

R(18) jelentése “C_aH2_a-Ci-C9 heteroaril-csoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan helyettesített a következő szubsztituensekkel: F, Cl, CF₃, CH₃, metoxi-, hidroxil-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport;

a értéke nulla, 1 vagy 2;

R(19) és R(20) jelentése egymástól függetlenül az

R(18)-nál megadott szubsztituensek vagy jelentésük hidrogénatom, C1-C4 alkil- vagy C1-C4 perfluor-alkil-csoport;

jelentése R(21)-SO_m vagy R(22)R(23)N-SÖ2- általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2;

R(21) jelentése Cj-Cg alkil-, C^-Cg perfluor-alkil-, C₃-Cg alkenilcsoport vagy -C_nH2_n~^R(²⁴) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(22)

R(23) • ♦··« ·· ·· ···· • · · · · · « ·· ···· « « · · · « ·

-41R(24) jelentése Cg-Cg cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok lehetnek helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(27)R(28) általános képletű csoport, ahol

R(27) és R(28) jelentése H, C3-C4 alkilvagy C3-C4 perfluor-alkil-csoport;

jelentése H, Cj-Cg alkil-, C^-Cg perfluor-alkil-, Cg-Cg alkenilcsoport vagy - C_nH_2n-R(29) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(29) jelentése C₃-Cg cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensek kel helyettesítettek: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(30)R(31) általános képletű csoport, ahol

R(30) és R(31) jelentése H, C3-C4 alkil-, vagy C3-C4 perfluor-alkil-csoport;

jelentése hidrogénatom, ¢3-04 alkil- vagy C3-C4 perfluor-alkil-csoport;

vagy

R(22) és R(23) jelentése együtt 4 vagy 5 metiléncsoport, amelyek^amelyekközül egy CH2-csoportot oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 v^gy N-benzil-csoport helyttesíthet;

-42vagy

R(2) jelentése (R33)X- általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxigénatom, kénatom, NR(34), (D=O)Avagy NR(34)C=MN(*)R(35)- általános képletű csoport, ahol

M jelentése oxigénatom vagy kénatom;

A jelentése oxigénatom vagy NR(34) általános képletű csoport;

D C vagy SO;

R(33) jelentése C^-Cg alkil-, C₃-Cg alkenilcsoport, (CH₂)b^cd^F2d+l ^vaŰY ^_cn^H2n-^R(³⁶) általános képletű csoport, ahol b értéke nulla vagy 1;

d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7;

n értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(36) jelentése C3-C3 cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(37)R(38) általános képletű csoport, ahol R(37) és R(38) jelentése H, C1-C4 • · • ·

-43alkil- vagy C^-C^ perfluor-alkil-csoport;

R(34) jelentése hidrogénatom, ¢^-04 alkil- vagy C1-C4 perfluor-alkil-csoport;

R(35) jelentése az R(33)-nál megadott szubsztituensek;

vagy

R(33) és R(34) együtt 4 vagy 5 metiléncsoportot jelent, amelyek közül egy CH2-csoportot oxigénatom, kénatom, NH, NCH3 vagy N-benzil-csoport helyettesíthet, és

A és N(*) a benzoil-guanidin-váz fenilcsoportjához kötődnek , vagy

R(2) jelentése -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41), -CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -0ξ0Η(45), -C(46)=CR(45) vagy -[CR(47)R(48)]_U-C0-[CR(49)R(50)]_V-R(44) általános képletű csoport, ahol

R(40) és R(41) jelentése egymástól függetlenül (CH₂)_p-(CHOH)_q-(CH₂)_r-(CHOH)_tR(51) vagy

-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)g-R(51) általános képletű csoport, ahol

R(51) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport ;

u értéke 1, 2, 3 vagy 4;

v értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

p, q és r értéke egymástól függetlenül nulla,

1, 2, 3 vagy 4;

t értéke 1, 2, 3 vagy 4;

-44R(42) és R(43) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Cj-Cg alkilcsoport;

vagy

R(42) és R(43) a közbezárt szénatommal együtt Cg-Cg cikloalkilcsoportot jelent;

R(44) jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkil-, C3~Cg cikloalkilcsoport vagy -C_eH2e^-R(⁴⁵) általános képletú csoport, ahol e értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(45) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan helyettesített a következő szubsztituensek egyikével: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(52)R(53) általános képletű csoport, ahol

R(52) és R(53) jelentése H vagy C1-C4 alkil-csoport;

vagy

R(45) jelentése C^-Cg heteroaril-csoport, amely helyettesítetlen vagy a fenilcsoportnál megadott módon helyettesített;

vagy

R(45) jelentése C^-Cg alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan OH-csoporttal helyettesített;

R(46), R(47), R(48), R(49) és R(50) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;

vagy

-45R(2) jelentése R(55)-NH-SO₂- általános képletű csoport, ahol

R(55) jelentése R(56)R(57)N-(C=Y)- általános képletű csoport, ahol

Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy N-R(58) általános képletű csoport;

R(56) és R(57) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C^-Cg alkil-, C3-C5 alkenilcsoport vagy -CfH2f-R(59) általános képletű csoport, ahol f értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(59) jelentése C5-C7 cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metoxi- vagy ^cl^-c4 alkilcsoport;

vagy

R(56) és R(57) jelentése együtt 4 vagy 5 metiléncsoport, amelyek közül egy CH₂-csoportot oxigénatom, kénatom, NH-, N-CH3- vagy N-benzil-csoport helyettesíthet;

R(58) jelentése az R(56) szubsztituensnél megadott jelentések vagy jelentése amidin;

R(3), R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül az R(l) és R(2) szubsztituenseknél megadott jelentések, azzal a megkötéssel, hogy az R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legalább egy jelentése OH, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.

• · · ·
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben

R(l) jelentése R(6)-C0 vagy R(7)R(8)N-CO általános képletű csoport, ahol

R(6) jelentése Cg-Cg alkil-, CF3, C3-C3 alkenilcsoport, -C_nH2n^-R(⁹) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla vagy 1;

R(9) jelentése Cg-Cg cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(10)R(ll) általános képletű csoport, ahol

R(10) és R(ll) jelentése H vagy CH3;

R(7) jelentése hidrogénatom, C₄-C₈ alkil-, CF₃, Cg-Cg alkenilcsoport vagy -C_nH2_n-R(12) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla vagy 1;

R(12) jelentése C3~Cg cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(13)R(14) általános képletű csoport, ahol

R(13) és R(14) jelentése H vagy CH₃;

R(8) jelentése hidrogénatom vagy vagy CH3;

R(2) jelentése az R(l) szubsztituensnél megadott definíci-

-4Ίvagy

R(2) vagy

R(2) ók vagy H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, Ci-Cg alkilcsoport, CF3, C3~Cg alkenilcsoport vagy -C_nH2_nR(15) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1 vagy 2;

R(15) jelentése C3~Cg cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(16)R(17) általános képletű csoport, ahol

R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

jelentése C^-Cg heteroaril-csoport, amely C- vagy Natomon keresztül kapcsolódik, és amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, CH3, metoxi-, hidroxil-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport;

jelentése -SR(18), -0R(18), -NR(18)R(19) vagy -CR(18)R(19)R(20) általános képletű csoport, ahol

R(18) jelentése -C_aH_2a-(C^-Cg)-heteroaril-csoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF₃, CH₃, metoxi-, hidroxil-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport, ahol a értéke nulla vagy 1;

R(19) és R(20) jelentése egymástól függetlenül az (R18) szubsztituensnél megadott defini-

-48ciók vagy jelentésük hidrogénatom vagy

CH₃;

vagy

R(2) jelentése R(21)-S0_m vagy R(22)R(23)N-SO₂- általános képletű csoport, ahol m értéke 2;

R(21) jelentése C^-Cg alkil-, CF₃, C₃-Cg alkenilcsoport vagy -C_nH_2n-R(24) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla vagy 1;

R(24) jelentése C₃-Cg cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(27)R(28) általános képletű csoport, ahol

R(27) és R(28) jelentése hidrogénatom vagy

CH₃;

R(22) jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkil-, CF₃, C₃-Cg alkenilcsoport vagy -C_nH_2n-R(29) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla vagy 1;

R(29) jelentése C₃-Cg cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(30)R(31) általános képletű

-49csoport, ahol

R(30) és R(31) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

R(23) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

vagy

R(22) és R(23) együtt 4 vagy 5 metiléncsoportot jelent, amelyek közül egy CH2-csoportot oxigénatom, kénatom, NH-, N-CH3 vagy N-benzil-csoport helyettesíthet;

vagy

R(2) jelentése R(33)X- általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxigénatom, kénatom, NR(34), (C=O)A- vagy

NR(34)C=MN(*)R(35) általános képletű csoport, ahol M jelentése oxigénatom;

A jelentése oxigénatom vagy NR(34) általános képletű csoport;

R(33) jelentése Cf-Cg alkil-, C₃-C₈ alkenilcsoport, (^ch2 ) b^cd^F2d+l ^va,Jy -^cn^H2n^_R(³⁶) általános képletű csoport, ahol b értéke nulla vagy 1;

d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7;

n értéke nulla vagy 1;

R(36) jelentése C₃-C₈ cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(37)R(38) általános képletű csoport, ahol • ·« · ·«· ·

-50R(37) és R(38) jelentése hidrogénatom vagy CH₃;

R(34) jelentése hidrogénatom vagy C1-C4 alkilcsoport;

R(35) jelentése az R(33) szubsztituensnél megadott definíciók, vagy

R(33) és R(34) együtt 4 vagy 5 metiléncsoportot jelent, amelyek közül egy CH₂-csoportot oxigénatom, kénatom, NH, N-CH₃vagy N-benzil-csoport helyettesíthet, és ahol A és n(*) a benzoil-guanidin váz fenilcsoportjához kapcsolódik, vagy

R(2) jelentése -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41),

-CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -C>CR(45),

-CR(46)=CR(45) vagy -[CR(47)R(48)]_U-CO-[C(R(49)R(50)]_V-R(44) általános képletű csoport, ahol

R(40) és R(41) jelentése egymástól függetlenül -CH₂)p-(CHOH)_q-(CH₂)_r-(CHOH)_t-R(51) vagy -(CH₂)_p-O-(CH₂-CH₂O)gR(51) általános képletű csoport, ahol

R(51) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport ;

u értéke 1, 2, 3 vagy 4;

v értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

p, q és r értéke egymástól függetlenül

-51nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

t értéke 1, 2, 3 vagy 4;

R(42) és R(43) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Cj^-Cg alkilcsoport vagy a közbezárt szénatommal együtt Οβ-Οθ cikloalkilcsoportot jelentenek;

R(44) jelentése Cj-Cg alkil-, C3-C3 cikloalkilcsoport vagy -C_eH_2e-R(45) általános képletű csoport, ahol e értéke nulla, 1, 2, 3 vagy 4;

R(45) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(52)R(53) általános képletű csoport, ahol

R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom vagy CH₃;

vagy

R(45) jelentése C1-C9 heteroaril-csoport, amely helyettesítetlen vagy a fenilcsoportnál megadott módon helyettesített;

vagy (45) jelentése C^-Cg alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-három OH-csoporttal helyettesített;

R(46), R(47), R(48), R(49) és R(50) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

-52metilesöpört;

vagy

R(2) jelentése R(55)-NH-SO₂- általános képletű csoport, ahol

R(55) jelentése R(56)R(57)N-(C=Y)- általános képletű csoport, ahol

Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy N-R(58) általános képletű csoport;

R(56) és R(57 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C^-Cq alkil-, C3-C5 alkenilcsoport vagy -CfH2f-R(59) általános képletű csoport, ahol f értéke nulla vagy 1;

R(59) jelentése C5-C7 cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metoxiesoport vagy C1-C4 alkilcsoport ;

vagy

R(56) és R(57) együtt 4 vagy 5 metiléncsoportot jelent, amelyek közül egy CH₂ csoportot oxigénatom, kénatom, NH-, N-CH3 vagy N-benzil-csoport helyettesíthet;

R(58) jelentése az R(56) szubsztituensnél megadott definíciók;

R(3) , R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül az R(l)

-53és R(2) szubsztituenseknél megadott definíciók.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben

R(l) jelentése R(6)-C0 vagy R(7)R(8)N-CO általános képletű csoport, ahol

R(6) jelentése alkil-csoport, CF3 vagy -C_nH2_n~

-R(9) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla,

R(9) jelentése C3~Cg cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(10)R(ll) általános képletű csoport, ahol

R(10) és R(ll) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy CH3;

R(7) jelentése hidrogénatom, C1-C4 alkilcsoport, CF3 vagy -C_nH2_n ^-R(¹²) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla,

R(12) jelentése C₃-Cg cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(13)R(14) általános képletű csoport, ahol

R(13) és R(14) jelentése hidrogénatom vagy

CH₃;

R(8) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

♦♦·· ··

R(2) vagy

R(2) vagy

R(2) jelentése az R(l)-nél megadott szubsztituensek vagy jelentése H, OH, F, Cl, Br, I, C^-Cg alkilcsoport, CF₃vagy -C_nH2_n ^R(15) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1 vagy 2;

R(15) jelentése C₃-C₈ cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(16)R(17) általános képletű csoport, ahol

R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy CH₃;

jelentése kinolil-, izokinolil-, pirrolil- vagy piridilcsoport, amelyek C- vagy N-atomon keresztül kapcsolódnak, és amelyek helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: F, Cl, CF₃, CH₃, metoxi-, hidroxil, amino, metil-amino vagy dimetil-amino-csoport;

jelentése -SR(18), -0R(18) vagy -NR(18)R(19) általános képletű csoport, ahol

R(18) jelentése kinolil-, izokinolil-, pirrolil- vagy piridilcsoport, amelyek C- vagy N-atomon keresztül kapcsolódnak, és amelyek helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: F, Cl, CF₃, CH₃, metoxi-, hidroxil, amino, metil-amino vagy dimetil-amino-csoport ;

···· ·· < · ·«·· • · · 4 • · · ··· · • · · · ·

-55vagy

R(2) jelentése R(33)X- általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR(34) általános képletű csoport,

R(33) jelentése Cj-Cg alkilcsoport, (CH₂)b^cd^F2d+l vagy -c_nH_2n-R (36) általános képletű csoport, ahol b értéke nulla vagy 1;

d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7;

n értéke nulla vagy 1;

R(36) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(37)R(38) általános képletű csoport, ahol

R(37) és R(38) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

R(34) jelentése hidrogénatom vagy C1-C4 alkilcsoport, vagy

R(2) jelentése -C^CR(45) általános képletű csoport, ahol

R(45) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(52)R(53) általános képletű csoport, ahol

R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom vagy CH3;

R(3) jelentése az R(l) szubsztituensnél megadott definíciók, vagy jelentése H, OH, F, Cl, Br, I, C^-Cg alkil« ···« ·· ·· *··· ·· · · · · • ·«···* · • · · · · · ·4· · ·· ·« ·

-56csoport, CF₃ vagy -C_nH_2nR(15) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1 vagy 2;

R(15) jelentése C₃-C₈ cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(16)R(17) általános képletű csoport, ahol R(16) és R(17) jelentése H vagy CH₃;

vagy

R(3) jelentése kinolil-, izokinolil-, pirrolil- vagy piridilcsoport, amelyek C- vagy N-atomon keresztül kapcsolódnak és helyettesítetlenek vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: F, Cl, CF3, CH3, metoxi-, hidroxil-, amino-, metil-aminovagy dimetil-amino-csoport, vagy

R(3) jelentése R(21)-SO_m vagy R(22)R(23)N-SO₂- általános képletű csoport, ahol m értéke 2;

R(21) jelentése C1-C4 alkilcsoport vagy CF₃;

R(22) jelentése hidrogénatom, C1-C4 alkilcsoport, CF₃vagy C_nH_2n-R(29) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla vagy 1;

R(29) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy *·· ·«·· *· · · ·*« • » · · • · * ··* <

• · « · · • 99 ·· ·

-57NR(30)R(31) általános képletű csoport, ahol

R(30) és R(31) jelentése H vagy CH3;

R(23) jelentése hidrogénatom vagy CH₃;

vagy

R(3) jelentése -C=CR(45) általános képletű csoport, ahol

R(45) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, metil-, metoxicsoport vagy NR(52)R(53) általános képletű csoport, ahol

R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom vagy CH₃;

R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, OH vagy NHR(60) általános képletű csoport, ahol R(60) jelentése ¢3-04 alkilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben

R(l) jelentése R(6)-C0 általános képletű csoport, ahol

R(6) jelentése C3-C4 alkilcsoport vagy CF3 ;

R(2) jelentése az R(l)-nél megadott szubsztituensek vagy H,

OH, F, Cl, Br, I, C3~C₈ alkilcsoport vagy CF₃;

vagy

R(2) jelentése -SR(18) vagy -0R(18) általános képletű csoport, ahol

R(18) jelentése piridilcsoport, amely C- vagy N-atomon keresztül kapcsolódik, és helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF3, CH3, • *·♦· «· ·· ·«·· ·· » · · · • · · · ··» ·

Χ· · · · · • · ·· ·♦ ·

-58metoxi-, hidroxil-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport;

vagy

R(2) jelentése R(33)X- általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxigénatom vagy kénatom;

R(33) jelentése C^-Cg alkil-csoport vagy C_nH_2n-R(36) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla vagy 1;

R(36) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(37)R(38) általános képletű csoport, ahol

R(37) és R(38) jelentése hidrogénatom vagy

CH₃;

R(3) jelentése H, OH, F, Cl, Br, I, C^-Cg alkilcsoport, CF₃vagy -C_nH2_nR(15) általános képletű csoport, ahol n értéke nulla, 1 vagy 2;

R(15) jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy-háromszorosan a következő szubsztituensekkel helyettesített: F, Cl, CF₃, metil-, metoxicsoport vagy NR(16)R(17) általános képletű csoport, ahol

R(16) és R(17) jelentése H vagy CH₃;

vagy

R(3) jelentése R(21)-SO_m általános képletű csoport, ahol m értéke 2;

r ·· *«···

-59R(21) jelentése C1-C4 alkilcsoport vagy CF3;

R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, OH vagy NHR(60) általános képletű csoport, ahol

R(60) jelentése C1-C4 alkilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol az R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legfeljebb kettő jelentése OH-csoport.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jelle mezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R(l)-R(5) jelentése az 1. igénypontban megadott, és L jelentése nukleofil könnyen helyettesíthető lehasadó csoport, guanidinnel reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása arritmia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
8. Eljárás arritmia kezelésére, azzal j ellemezv e, hogy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét szokásos adalékanyagokkal elegyítjük, és megfelelő adagolási forma formájában beadagoljuk.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása szívinfarktus kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve gyületek alkalmazása angina pectoris kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.

• · ·«*· «· ·· • *· ·

4 ·· ··· • 99··
11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a szív isémiás állapotainak a kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a perifériális és központi idegrendszer isémiás állapotainak és az agyvérzésnek a kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a perifériális szervek és a végtagok isémiás állapotainak kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása sokkos állapotok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása műtéti beavatkozásoknál és szervátültetéseknél alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására.
16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása műtéti beavatkozásoknál alkalmazott transzplantátumok konzerválására és tárolására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve gyületek alkalmazása olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder szerepet játszik, és így a

I»

-61— vegyületek alkalmazása érelmeszesedés, diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus megbetegedések, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis és prosztata hiperplázia kezelésére.
18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása az Na⁺/H⁺-kicserélődés gátlására, a hipertónia és a sejttúlburjánzásos megbetegedések diagnózisára alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
19. Gyógyászati készítmények, amelyek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák.