CZ308495A3 - Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation as well as a medicament containing thereof - Google Patents
Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation as well as a medicament containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ308495A3 CZ308495A3 CZ953084A CZ308495A CZ308495A3 CZ 308495 A3 CZ308495 A3 CZ 308495A3 CZ 953084 A CZ953084 A CZ 953084A CZ 308495 A CZ308495 A CZ 308495A CZ 308495 A3 CZ308495 A3 CZ 308495A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- atom
- methyl
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 86
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 81
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 59
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 124
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 91
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 72
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 47
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 47
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 41
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 35
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 23
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 claims description 3
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 12
- NPDLYUOYAGBHFB-WDSKDSINSA-N Asn-Arg Chemical group NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NPDLYUOYAGBHFB-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 2
- 125000006664 (C1-C3) perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 abstract 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- AYKUIRSGEMLIFT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)-3,5-dichloro-n-[3-(1-methylethoxy)phenyl]benzamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(Cl)C(OCCN)=C(Cl)C=2)=C1 AYKUIRSGEMLIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBXWXGOFQSROI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1O FPBXWXGOFQSROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 241000549435 Pria Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VORIUEAZEKLUSJ-UHFFFAOYSA-M [(6-chlorobenzotriazol-1-yl)oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;trifluoroborane;fluoride Chemical compound [F-].FB(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 VORIUEAZEKLUSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940052296 esters of benzoic acid for local anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- FPYAQSSSRQZXMS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 FPYAQSSSRQZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUCFCAIVBNFCSY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyl-5-bromo-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(C(C)=O)=C1 RUCFCAIVBNFCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- FQIYBGJSPWHUQN-UHFFFAOYSA-N sulfanyloxymethane Chemical class COS FQIYBGJSPWHUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
’ 1 g u a ni d i ny, z p'ů s o b -j e j leh wjfjsn b - jejich, nebo diagnostický prostředek jakož i lé_Suostátuovane jeazo TáČÍ.VO '1, >Ο ivo,
-- - j Bocstaea 'vT.21.22U vnalez anidinů obecného vzo
Rit)
R(4) 0 ve xterem znamena:
.7(1) 7(3)-00 nebe R( 7 ) R( c ) b-02,
R(c) alkylovou skupina obsahující i až uhlíku, oerfluoralkylovou skucinu atomu cí 1 až c atomů uhlíku, alkenylcvcu skupinu obsahující 3 až 3 atomů uhlíku nebo
-0 E„ -λ(9), n zn n nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,
R(S) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 3 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromáty nejsou substituovány nebo jsou substituovány l substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskuyiny a L!R( 1O)R( 11),
R(1O) a R(ll) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku
R(7) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující ac 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou sku pinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo -C H,-R(12), n zn n- nulu,· číslo jedna; dvs,tři nebo čtyři ,
R(12) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu bifenylylovcu skupinu nebo naftylovoi skupinu, přičemž aromáty nejsou substituovány nebo jsou substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, mečhcxysxupinv a NR(13)R(14),
R(13) a R(14) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R(8) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo
R(7) a R(8) dohromady nebo 3 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena
J
R( 2 ) atomem kysliKu, abonem síry, iminoskuuinou, skuoinou 2-02- nebo 2-benzylovou skupinou, jak je definováno 2(1) nebo atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, perfluoralkyiovcu skupinu obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, alxenylovou skupinu obsahující 3 až 3 atomů uhlíku nebo -0 ti- 2(15), n zn n nulu, číslo 1, dva, tři nebo čtyři,
2(15) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 3 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromáty nejsou substituovány nebo jsou substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávájící·z·atomu fluoru, atomu chloru, skuuiny 02-, methylové skupiny, metnoxysxupany 1(13) a 2(17) a 22(13)2(17) , atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkyiovcu skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku něco
2(2) která je propečena pres at až 3 atomů uhlíxu, nebo ořeš atom duněco
R(2) síku a je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny 02^, methylové skupiny, mathoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylamincskupiny a dimethylaminoskupiny
-32(13), -02(13), -22(13)2(13) nebo -C2(13)2(13)2(20),
2(18) —0 2--(0., -0,)-hateroarylovou skuoinu, a 2a 1 9 která je nesubstituovaná nebo sui .tuovany sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny 02-, methylové skupiny, methoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mechylaminoskupiny, dimethylamínoskupiny,
3(2)
3(221 a nulu, číslo jedna naho dva,
3.(12) a 3 ( 20) nezávislá na soba jak js definováno 3(18) nebo atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až i atomy uhlíku nebo perfluoralkylcvou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku
3(21)-30 nebo 3(22)3(23)3-33--, m z m číslo jedna nebo dva,
3(21) alkylovou skupinu obsahující 1 až „8 atomů uhlíku, . peříluctalkylovou skupinu obsahující 1 až o atomů uhlíku, alkzr.y levou skupinu obsahující 3 až C atomů uhlíku nebo -2^3^-3( 24), n nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,
3(24) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovcu skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromáty nejsou substituovány nebo jsou substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny C7-, methylové skupiny, methcxyskupiny a 33(27)3(23),
3(27) a 3(23) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomu uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atcmů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 3 atomů uhlíku nebo C H„ -3(23), n zn n nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,
3(23) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 3 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromáty nejsou substituovány nebo jsou substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny C?^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(30)R(31),
R(30) a R(31) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perflucralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R(23) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkvlovou skupinu obsahující 1 až 3 atcmy uhlíku nebo
R(2
2) a R(23) dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou nebo
R(2)
R( i3)X-, atom kyslíku, atom síry, ÍIR(34), (D=0)A- nebo NR(34){*}R(35)-,
Z-i atom kyslíku nebo atom síry,
A atom kyslíku nebo NR(34),
D atom uhlíku nebo SO,
R(33) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 3 atomů uhlíku, (CH.,). C nebe -C h,, R(35), z o d za+1 n zn b nulu nebo číslo jedna, d číslo jedna, dvě, tři, čtyři, pět, šest nebo sedm, n nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři ,
R(3G) cykloalkylovou skupinu obsahující 3
- δ až 3 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebe naftýlovcu skupinu, přičemž aromáty nejsou substituovány nebo jsou substituovány 1 až 3 substituenty zvolanými z= skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny 07-, methylová skupiny, methonyskupiny a 07(37)7(33), 7(37) a 7(33) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nabo oerfluoralkylovou janu obsenusaca 1 as *± atomy unlamu, 7(34) atom vodáku, alkylovou skucinu obsahující až 4 atomy uhlíku nabo peříluoralkylovou skupinu obsahující 1 ač 4 atomy uhlíku,
7(35) definovaný jako 7(53) nebo
7(33) a 7(34) dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z guanacanove
| nachz jed hražena a | na methylenev torném kyslíku |
| skupinou, | skupinou 7-C: |
| skuoinou, | |
| N jsou | vázány na fa. |
| základní | kostry, |
ádl • ,'*' ''V— r1 neoo
7(2) -S7(40), -07(40), -077(40), -77(40)7(41), -077(40)7(42),
-07(42)7(43)07, -0=07(45), -07(45)=07(45) nebe
-(07(47)7(43))-00-(0(749)7(50))-7(44) ,
U v
7(40) a 7(41) nezávisle na sobě -(Cák) .-(0707) .,-(37.,) ^-(0727) p-7(51) nebo-(C70). -0-( 0?;„-07-0) _7(51) ,
7(51) atom vodíku nebo methylovou skupinu číslo jedna, dví, tři nebo čtyři, /
nulu, čísle jedna, dvě, tři nebe čtyři, ?, c a z nezávisle na sodě nulu, číslo jedna, cvěy tři nebo čtyři, o číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři, £(42) a £(43) nezávisle na sobě atom vodíku nebe alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomu uhlíku £(42) a £(43) dohromady s atomem uhlíku, kterým jsou neseny, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 2 atomů uhlíku, £(44) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylcvcu skupinu obsahující 3 až 3 atomů uhlíku, -Cj;Oss-£( 45) , e nulu, caslo jscr.a, ave, tru neoo otyri, £(45) fenylovců skupinu, která je nesubstituovaná nebo skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny C?_, methylové skupiny, methouyskupiny a Li£ ( 5 2 ) £ ( 5 3 ) , £(52) a £(53) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo £(45) heteroarylovou skupinu obsahující 1 až S atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebe substituovaná jako fenylová skupina, nebo £(45) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 hydrouylovými skupinami, £(45), £(47), £(43), £(45) a £(50) nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu nebe
R/2)
R( 35) R( 55)
V
A( 35) nebe
?.( 55 )R( 57 )!:-(C=Y) -, atom kyslíku, atom síry nebo Ii-P(53) , a R(57) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až o atomu uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až δ atomů uhlíku nebo “Cf^2f~ -R(5S), f nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,
P.(5S) cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny C?_, methoxyskupiny a alkylová skupiny obsahující 1 až 4 atomv uhlíku,
3(3) ,
ΣΊΞΟΟ
R( 55) a R( 57) dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichžjedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou
N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou,
P(3o) jako je definováno R(56) nebo se rovná amidinu, R(4) a R(5) jsou nezávisle na sobě definovány jako ?.(1)
?.(2) , přičemž však alespoň jeden ze substituentů R(2), R(3), P(4) a ΰ(5) sa musí rovnat hydroxylově skupině, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
vyneune znamená:
jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém _ o _
R(l) R(6)-C0 nebo R( 7 ) R( 8 )h:-CO, ,i R(6) alkylovou skupinu obsahující 1 až tí atomů ku, CF^z alkenylovou skupinu obsahující 2 až tí atomů uhlíku, -C K„ -R(tí), π z n n nulu nebo číslo ječná,
R(9) cvkloalkylovou skupinu obsahující 2 ač 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo js subssituovaná i ač 3 substituenty ze skupiny sestávající z etomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF-, methylové skupiny, methoxyskupiny a UR(10)R(11),
R(1Q) a R(ll) atom vodíku nebo methylovou skupinu, R(7) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující i ač 2 atomů uhlíku, CF-, alk-er.yiov·:
až tí atomů uhlíku nebe —0 h_ R(12), n nulu nebe číslo
R(12) cyklcaikylov-:
snu o mu ;anu_ici o a:
tomů uhlíku, fenvievou skuoinu, která není substituenty za skupiny sesoavajica z a* fluoru, atomu chloru, skupiny CFvé skupiny, methoxyskuciny a hR(12)R(14), R(12) a R(14) atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R(8) atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R(2) jako je definováno R(l) nabo atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jedu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou : hující 1 až tí atomů uhlíku, CF,, alkenyiov;
sáhující 3 až o atomů uhlíku nebo -Z m h(lt), n nulu, číslo 1 nebo 2,
R(15) cykloalkylovou skupinu obsahující 2 až tí atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty
Lpmu oasa“ skuoinu ob- 10 ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu cul lnethýlovo_skuplňy7 methoxyskupi skupiny CF_, neoo
R(2) neoo
R(2) neoo
R(2) ru, ny a MR(16)2(17),
R(1S) a R(17) atom vodíku naho methylovou skupinu, heteroarylovcu skupinu obsahující i až 9 atomu uhlíku, která je připojena přes auom uhlíku .nehc atom dusíku a která ja nesubstitucvaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny sestávající o atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF,, methylová skupiny, methoxyskupiný hvdroxylcvé skupiny, aminoskupiny, methylamincskupiny a dimethylamincskupiny
-SR(IS), -Ok(lí), -uR(13)R(lS) nebo -Ch ( i J ) R (13 ) R ( 20 ) , R(l«) -CnH,=-(C,-Cc)-hatercarylovou skupinu, která je nesubstitucvaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF,, methylové skupiny, methoxy skupiny , hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylamincskupiny, d i m e t hy1ami noskupi ny,
| a | nulu nebo | číslo jedna, | |
| R(1S) | a R(2C) | ||
| nezávisle | na sobě jako | je definováno R(12) | |
| nebo atom | vodíku nebo m | -ethvlovou skuoinu |
R(21)-SOm nebo R( 22)R(23)R-SC,-, m číslo dvě,
R(21) alkylovou skupinu obsahující 1 až o atomu uhlíku
CF,, alkenyiovou skupinu obsahující 3 až 3 atomu uhlíku nebo -0 h„ -R(24), n an n nulu nebe číslo jedna,
R(24) cykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 3 atomu uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituent, zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru,
| atomu chloru, skupiny CF^, methylová skupiny, nethoxyskupiny a 33(27)3(23), 3(27) a 3(23) | |
| 3(22) | atom vodíku nebo methylovou skupinu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomu uhlíku, skupinu CF-, alkenylovou skupinu * j obsahující 3 až 3 atomů uhlíku nebo -C H_ 3(29), n zn n nulu nebo číslo jedna, 3(23) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 3 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF-,ř |
| 3(22) | methylové skupiny, methouyskupiny a 33(20)3(31) , 3(20) a 3(21) atom vodíku nebo methylovou skupinu, atom vodíku nebo methylovou skupinu |
| něco | |
| 3(22) | a 3(23) dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomam kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou X-CK-, nebo L-T-bsnzylovou skupinou |
| nebo | |
| 3(2) 3(32) X | A-” atom kyslíku, atom síry, ITR(34), (C=O)A- nebo Χ3(34)ε=::χ(±)3(35)-, LI atom kyslíku, A atom kyslíku nebo 33(34), |
| 3(32) | alkylovou skupinu obsahující 1 až o atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 3 atomů kyslíku, (Cí-í„ ), C . nebo -C - 3(33), 1 z o a za+1 n 2n b nulu nebo číslo jedna, d číslo jedna, dva, tři, čtyři, pčt, šest nebo s a am, |
nulu nebo číslo jedna,
2(35) cykloa1kylovou skupinu obs ahu jicí u a z _ — atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny C?q, methylová skupiny, methoxyskupiny a 12(37)2(38),
R(37) a 1(38) atom vodíku nebo methylovou skupinu,
2(34) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
2(35) jako je definováno 2(33) nebo
2(33) a 2(34) dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž j ay neoo u meznyren; edna methylenová sku- a muce ry;
hražena atomem kyslíku, atomem síry, im; skuoinou, skuoinou 1-01- nebo l-benzyl<
sxuoinout >rice.7i sou vázánv na fenylová já;
eoo (2) zoylcuanidinové základní kostry,
-32(40), -02(40), -112(40), -12(40)2(41), -012(40) -02(42)2(43)01, -0=02(45), -02(45)=02(45) nebo -(02(47)2(43))^-00-(0(242)2(50))y-2(44) ,
2(40) a 2(41) nezávisle na sobě -(02-),-(0101) -(C!„) -(01C u -- c z r
-2(51) nebo -(02-) -0-( 01--02-,0) >2( 51) ,
Z p Z í. C
2^l) atom voaaku nebo methylovou skuoinu, u' číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři, v nulu, čísle jedna, dvě, tři n-ebo čtyři, ρ, car nezávisle na sobě nulu, číslo je; dvě, tři nebe čtyři, t číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,
2(42) a 3(43)
3(44) nebo
3(2) 3(55)
R(55) nezávisle na sobě atom vodíku .nebo aikylovc pinu obsahující 1 až 3 atomů uhlíku nebo s; ně s atomem, kterým jsou neseny, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 ač 3 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 ač 5 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 ač 5 atomů uhlíků nebo-C -3(45), e nulu, číslo ječná, dvě, tři nebo čtyři,
3(45) fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny 07-, methylové skupiny, methoxyskupiny a 33(52)3(53), 3(52) a 3(33) atom vodíku nebo methylovou skupinu, n sbo
3(45) hetercarylovců skupinu obsahující 1 ač 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jako fenylcvá skupina, nebo 3(45)
Ikyicvou skupinu obsahuj, hlíku, která je nesubstit’ tuovaná 1 až 3 hyčroxylovými skupinami, 3(45), 3(47), 3(43), 3(49) a 3(50) nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,
-ÍIH-50--,
3(55)3(57)3-(0=7)-,
Y atom kyslíku, atom síry nebo 3-3(55),
3(55) a 3(57) nezávisle na sobě atom vodíku, alnyicvcu 3ku oinu obsahující i ač 5 atomů uhií.cu, alkenylovou skupinu obsahující 3 ač 5 atomů uhlíku nebo -0_H2f-3(59 ) ,
| f nulu nebo číslo jedna, £Co^T cý.uloaiuýlovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaní 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z aternu fluoru, atomu chloru, skupiny C£_, methcuyskupiny a alkylová skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo £(55) a £(57) dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupincu, skupinou ZZ-CZi, nebe LT-benzylovců skupinou, £(5u) jako je definováno £(55), | |
| £(3), £(4) | a £(5) nezávisle na sobě |
| jdi\C | je definováno £(1) nebo £(2), |
| přičemž vs = | u alespoň jeden ze substituentů £(2), £(3), £(4) |
| a £(5) mas: | í být hyárouylcvá skupina, |
| jakož i je; | jich farmaceuticky přijatelných solí. |
| Zejme | ína výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve |
| kterem z na.- | aená: |
| £(1) £(3)- | -CG nebo £( 7 ) £( 3 ) Zí-CC, |
| £(5) | alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, C7- nebo -C_H?^-£(9), n nulu, £(5>) cykloalkylcvcu skupinu obsahující 3 až t atomů uhlíku nebe fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná |
až 3 substituenty zvolenými ze skupiny £(7) sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a íi£( 1O)£( 11) , £(10) a £(11) nezávisle na sobe atom vodíku nebo methylovou skupinu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, CF-, nebo -C ř' -£(12), n nulu, £(12) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 3 atoraů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestány Cí_, metnýrove stopiny, metnoxysxupiny, 1 ( i j) a £(14) atom vodíku nebe methylovou skupinu, £(3) atom vodíku nebo methylovou skupinu, £(2) jako je definováno £(1) nebo atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jealkylovou skuoinu obsahující 1 až 3 atomu uhlíku, nebo -C H- 4(15), n zn neuč £(2) n nulu, číslo jedna nebo dvě, £(15) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 3 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstitova.ná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny C?Q, methylové skupiny, methexyskupiny a N£(16)£(17), £(15) a £(17) atom vodíku nebo methylovou skupinu chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrrolylo vou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou přípoje
1δ ny přes atom uhlíku nebo atom dusíku a které jsou ne-substituovunénebo substituované 1 až 3 ~subs~títaent7 zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, aromu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimethylaminoskupiny nebo
R(2)
SR(13), -0R(16) nebo -ZIR( 13 )R(19) , (18) chinolylovou skupinu, isochinolylovou pyrrolylovou skupinu nebo pyridylovou které jsou připojeny přes -atom uhlíku dusíku a které jsou nesubstitucvané n tuované 1 až 3 substituenty zvolenými sestávající z atomu fluoru, atomu chl skupinu,
Λ-J / aton substi- >·* z - — X fluormethylové skupiny, methylové skupi xyskupiny, hydroxylové skupiny, aminosk t h y1ami no s kupiny a dime thy1am i no skupi ny ne tho nebo
R(2)
R(33)XX atom kyslíku, atom síry nebo ZTRC34),
R(33) alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomu uhlíku (CH_), C.F_,. nebo -C -3(55), z o c zd+1 n zn b nulu nebo číslo jedna, d číslo jedna, dvě, tři, čtyři, pět, sest nebo sedm, n nulu nebo číslo jedna,
R(36) fenylovou skupinu, která není substituován, nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a HR(37)R(3c),
R(37) a R(33) atom vodíku nebo methylovou skupinu, R(34) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující t o m v uh láku neao
2(2)
2( 3) neoo
2(3) nace
2(3)
-C=C2(45),
2(45) fér.ylovou skupinu, která je nesubstituovaná ne be substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými z: skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifiucrmathylové skupiny, methylová skupiny, methoxyskupiny a 22(52)2(52),
2(52) a 2(52) atom vodíku nebo methylovou skupinu, jak je definováno 2(1)' nebo atom vodáku, hvdroxylovou skuoinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, trifiuornsthylovcu skuoi.nu nebo -C 2(13), “ - n 2n jeana nebí ave .-.(15) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 3 atomů uhlíku nebo fenylovcu skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifiuermethylove skupiny, methylová skupiny, methoxyskupiny a 22(15)2(17), 2(15) a 2(17) atom vodíku nebo methylovou skupinu chinolylcvcu skupinu, iscchinolylovou skupinu, pyrroivlovou skupinu nebo pvridylovou skupinu, které jsou připojeny přes atom uhlíku nebo atom dusíku a které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými za skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifiucrmathylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny, hydrcxylové skupiny, anineskupiny, me™ thvlaminoskuuinv a dimathvlaminoskuoinv
2(21)-30^ nebo 2(22) 2(23)2-352-, čísli ave
Ιό
-2.t.2.l.)__alky lovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
2(22) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo
Cd -2(29),
Π £ .1 n nulu nebo číslo jedna,
2(29) fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo ja substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifIuormethyiové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a N2(30)2(31),
2(30) a 2(31) atom vodíku nebo methylovou ix U '3 2. ÍI / a a cm vodíku nebe methvlcvou skulinu
2(23) atom neoc
2(3)
2(4)
2(45) fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifiuormethyiové skupiny, methylové skupiny, meohexyskupiny a 22(52)2(53),
2(52) a 2(53) atom vodíku nebo methylovou skupinu, a 2(5) nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylovou skupinu neoc 2n2(),
2(50) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, vsak alespoň jeden ze substituentů 2(2), 2(3), 2(4' a 2(5) se musí rovnat hydroxylové skupině, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I,
IS
-ve-k t er ám známen á: R(l) R(Ú)-CO,
R(2) n—oo R(2)
R(6) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, jako je definováno R(l) nebo atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až tí atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu
-SR(ltí) nebo -OR(ltí),
R(18) pyridylovou skupinu, která je připojena přes ator uhlíku nebo'atom dusíku a která ja nesubstituovana nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atom; chloru, trifluormethylová skupiny, methylová skupiny, methoxyskupiny, hydrcxylová skupiny, amineskupiny, methyiamincskupiny a dimethylaminoskuciny
R(2) S(33)X-,
X atom kyslíku nebo atom síry,
R(33) alkylovou skupinu obsahující 1 až u atomů uhlíxu nebo -CnH2 -R(36), n nulu nebo číslo jedna,
R(3S) fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylová sku piny, methylová skupiny, methoxyskupiny a XR(37)R(3tí),
R(37) a R(3tí) atom vodíku nsbo methylovou sxupinu, R(3) atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom hromu, atom jodu, alkylovou skupinu o.usahující 1 až tí atomů uhlíku, trifluormethylovou skupipinu nebo -C R(15), n tín
- zG nulu, číslo jedna nauč dvě,
37(151 “fenylovou skupinu, která není 5ΰ53Έΐ£ΰ c vatra—rrebo- j-e substituovaná 1 ač 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chlo ru, triflucrmethylová skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a 1-13(15)3(17),
3(15) a 3(17) neoo
3(3) 3(21)-SC , lil číslo dve,
3(21) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
3(4) a 3(5) nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylovou skupinu neoo ( UU ) ,
3(50) alkylovou skupinu obsahující i až 4 atomy uhlíku, přičemž však alespoň jeden ze substituent! 3(2), 3(3), 3(4) a 3(5) se musí rovnat hydroxylové skupině, jakož i jejich farmaceuticky při 4.= t-i ^úc:
Pod pojmem heteroarylová skupina obsahující i mu uhlíku se rozumí zejména zbytky, které se odvozují od fenylu nebo naftyiu, ve kterých je jedna nebo více CH skupin nahrazeno atomem dusíku nebo/a ve kterých jsou nejméně dvě sousední CH skuoiny nahraženv (za tvorbv oětičlenného arcmaticksho kruhu) atomem síry,HH Dále mohou též být jeden nebo skupinou nebo atomem kyslíku, oba atomy kondenzačního místa nahraž, bicyklických zbytku (jako v ináolizinyicvém zbytku) atomy dusíku.
Jako heteroarylová skupiny přicházejí v úvahu zejména furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolvlová skupina, imiáazolylová skupina, oyrazolylová skupina, triazolylová
- Z1 skupina, cetrazoiylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylcvá skupina, thiazolylcvá skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, oyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolvlová skupina, i.odazolylcvá sxupina, chinolylova skupina, isocninolylová skupina, ftalazinyiová skupina, chinoxalinylcvá skupina, chinazolinyIcvá skuoina, cinnoiinvlová skuoina.
nauč více screcu asymetrií 3 tak taká 7. Sloučaniny : séry,
| ubsti | tuantů 7(1) | až 7(SQ) jed | an |
| mohou | tyto být v | konfiguraci | jak |
| mohou | vyskytovat | jako optické | izo |
| ko ra | camáty nebo | jako jejich | smě |
Uvedené aikylov: větvený řetězec.
-i .x Li -j my noňou nit jar sňav c· :oz7 v Lili i. o ;
dála tvká způsobu vyrouy sloučeniny obacnánc vz;
vzore;
, který speervá v ten, že se sloučenina obecného
R(4) 0 va bia
7(1) a nachá (3) nají shora uvedený význam a je lehca nukiaofilně substituovatslná odstupující skupina, gcvat s guanidinem.
___________________Aktivované deriváty kyseliny^obecného......vzorce—-I-I7—ve—kterém L znamená alkoxyskupinu, s výhodou methoxyskupinu, fs.noxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskuoinu, 2-pvridylthioskupinu, dusíkatý heterocyklus, 3 výhodou 1-imidazolyl, se s výhodou získají o sobě známým způsobem z příslušných chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená atom chloru, která se opět získávají o sobč známým způsobem z příslušných karboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, například s thionylohloridsm.
Kromě chloridů karboxylové kyseliny obecného vzorce ve kterém L znamená atom chloru, j:
icznc vyrooii tivované deriváty kyseliny obecného vzorce II o sobě známým způsobem přímo z příslušných derivátů benzoové kyseliny onacnénc vzorce II, ve kterém L znamená OK,, jako například methyiesterv ooscne:
vzorce xx, ve xoerum znamene ním plynného chlorovodíku v methanolu, imidazolidy obecného vzor ce II působením karbonyldiimidazoiu (L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 357 (1962)), smíšené anhydrity obecného vzorce II pomocí Cl—CCOC^H- nebo tosylchlcridu v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, jakož i aktivace benzoových kyselin dicyklohexylkarbcdiimidsm (ICC) nebo O-((kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amine)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem (TCTU ) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1390, vydavatelé Ξ. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Řada vhcdných metod pro výrobu aktivovaných derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce II je uvedena s odkazem na literární prameny v J. í-larch, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Kiley and Sons, 1935) str. 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem probíhá o sobě známým způsobem v erotickém nebo aprotickém polárním ale inertním organickém rozpouštědle» Přitom se při reakci _.methyles tem kyeelíny henzoové obecného vzorce II, ve kterém L znamená Cělu, s guanidinem osvědčil methanol, isopropancl nebo tetrahydrofuran o 20 °C až teplotě varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce 11 s guanidinem prostým soli se cra covalo s výhodou v aprotických inertních rozpouštědlech jako tetrahydrofuranu, cimethoxyethanu nebe dioxanu. Při reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem se však může použít také voda s použitím báze, jako například, hydroxidu sodného, jako rozpouštědlo.
Když L znamená atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku sloučeniny vázající kyselinu, například ve formě pře bytečneho guanidinu k vázání kyseliny halegenvodíkové.
'sl vzorce II je známa a v literatur :cpsana. uezaacs sucucsniny obecného vzorce II mohou být vyrobeny podle metod známých z literatury. Získaná benzoové kyseliny se nechají zreagovat podle některé ze shora popsaných variant způsobu na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Zavedení substituentů do polohy 3, 4 a 5 se daří z literatury známými metodami palladiem zprostředkovaného oress-couplingu arylhalogenidů popřípadě aryltriflatů například s organostartnany, kyselinami organického boru, organoberany, sici ceninami organické mědi, popřípadě organického zinku.
Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slaoé bá ze a mohou vázat kyseliny za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v .úvahu soli všech farmakologicky přija telných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, laktaty, sulfáty, citráty, tartraty, acetaty, fosfáty, methyl sulfenaty, p-toluensulf o.naty.
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou substituovaná acylguanidiny.
7ejvýznačnžjším zástupcem acylguanidinu je pyrazinderi ván amiloric, úterý nachází využití v medicíno jako diuretikum šetřící kalium. V literatuře je popsána řada dalších slo cenin amiloridcvého typu, jako například dimethylamiiorid ne do ethvlisoorooylamilorid.
NH II II C k
C c NH nh2 N N NH, amilorid; 7 , 7'' znamená atom vodíku dimethylamiiorid: 7 , 7 znamená methylovou skupinu ehhyliscpropylamilcriu: 7'znamená ethylovou skupinu, znamená isopropylovou skupinu kromě toho jsou známy pokusy, které poukazují na antiarythmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257 až 5: 1939). Jeho širokému využití jako antiarytmika však brání skutečnost, že tento účinek je jen málo výrazný a je doprovázen účinkem saiuretickým a snižujícím krevní tlak, přičemž tyto vedlejší účinky jsou při léčbě poruch srdečního rvtmu nežádoucí.
Antiarytmické vlastnosti amiloridu byly zjištěny také pri pokusech na izolovaných zvířecích srdcích (Sur.
Geart. J. 9 (dodat. 1), 1G7 (193U) (book of abstracts)). Tak bylo například zjištěno na krysích- šfdcícnV ze-umelě~vyvóianá fibrilaca komor mohla být amiloridem zcela potlačena. Jas tě silnější než amilorid byl při tomto pokusu shora uvedený derivát amilcridu ethylisopropylamilorid.
V US patentovém spisu 5 091 394 (ΗΟΣ U9/7 23 J) jsou popsány benzcylguanidiny, které nesou v poloze odpovídající zbytku £(1) atom vodíku. V německé patentové přihlášce 9 42 04 575.4 (ΗΟΞ 92/F 034) jsou navrženy benzoylguanidiny, ve kterých však substituenty nemají význam nárokovaný'podle přítomného vynálezu.
V US patentu 3 780 027 jsou nárokovány acylguanidiny, které jsou strukturálně podobné sloučeninám obecného vzorce a jscu odvozeny od kličkových diuretik jako bumetanidu. 7 sc ladu s tím se o těchto sloučeninách uvádí, že mají silnou sč lidiuretickou účinnost.
Bylo proto překvapující , že sloučeniny podle vynálezu nemají žádné nežádoucí a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, avšak mají velmi dobré antiarytmická vlastnosti, které jsou důležité prc léčbu nemocí, které se vyskytují například při výskytu nedostatku kyslíku. Sloučeniny podle vynálezu se v d: sledku svých farmakologických vlastností znamenitě hodí jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou pro profylaxi infarktu a léčbu infarktu jakož i pro léčbu angíny pectoris, přičemž také preventivně potlačují nebo silně omezují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vyvolání ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem k jejich ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I v důsledku inhice buněčného výměnného mechanismu Ga^/íí7 použity jako léčiva k léčbě akutních nebo sekundárně indukovaných nemocí. To se týká_jejich použití jako léčiva pro chirurgklad při transplantacích orgánu, přičemž tyto být použity jak pro ochranu orgánů v dárci p ru,’pto ochranu odebraných orgánu například cování fyziologickou lázní nebo uložení ve f toku. Sloučeniny podle vynálezu jsou též cen působícími léčivy při provádění angicplastic výkonů například na srdci jakož i na perife i c ká—v-ýk s-ny-:-n-a-pří -—
pri 30310.1 zprayziclogickém režnými, ochranně dam ke svému ochrannému pu poškozením se sloučeniny p k léčbě nervového systému, tému, přičemž se hodí např dému .mozku, kromě toho; se .sobení proti iscke cele vynálezu hcdí zejména centrální . k léčbě záchvatu slcučeninv obecněn·
též jako léčiva ho nervového svsvynálezu hodí t alergického, ke šeku.
léčbě r*.
O kb .rtvice neoo evzorce I podle ko namří.-ílaě igenneho, hyp kimo to se vyznačují sloučenin;/ obecného vzorce 1 sedle vynálezu silně inhibičním účinkem na prcliferaci buněk, například buněčnou oroliferaci fibrebiastů a prcliferaci buněk hladkých svalů cév. Ξ tcho důvodu přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná léčiva pro nemoci, u koerých představuje buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto použita jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním jako fibroee plic, fibrose jater nebo fibrose ledvin, hypertrofiím a hyperplasiim organu, zejmona pri trofii prostaty.
hyperplasii prostaty,
Sloučeniny pocle vynalezu jsou účinnými inhibitor·/ buněčného ant i porteru natrium-protonů ( ka^/d^-euchang-er) , kte-v u ^.ady cnoroo (esenciální hypertonie, ateroskleróza, cukrovka a>·' zvýšen i v takových buňkách, které jezu snadno přístupné pro měření, jako například v erytrocytěch, trombocytech nebo leu27
V J.
kocytech. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí jako vyniíoí a jednoduchá vědecké nástroje, například při jejich použití jako diagnostika ke zjištění a rozlišení určitých forem hypertonie ale též aterosklerózy, cukrovky, proliferativ nich onemocnění atd. kromě toho se sloučenin·/ obecného v ce 1 nozi pro preventivní terapii k zamezeni vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hyoertonia.
Oproti známým sloučeninám jsou sloučeniny podle vynálezu výrazně lépe rozpustné va vodě. Froto se podstatně lépe hodí pro nitrožilní aplikace.
Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, se mohou přitom aplikovat orálně, oarenterálně, intravenozne, rektálně nebo inhalací, přičemž vhodná forma aplikace závisí cd příslušného stave onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu se mohou přitom používat samotné nebo společně s pomocnými farmaoeutic.rými látkami, a sioa jak ve veterinární tak také v humánní medicíně.
néáCromě rozpouštědel, oro mocné látky jsou pro žádanou formu léčiva vho; orníka vzhledem k jeho odborným znal želatinačníoh prostředků, základů čípky, tabletovaoíoh pomocných látek a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxidační prostředky, dispergační prostředky, emulgátory, odoěňovače, chutove hori“ ge.ncie, konzervační prostředky, solubilizátcry nebo barviva.
Fro orální aplikační formu se aktivní r.iny smíchají s vhodnými pomocnými látkami, jako nosiči, stabilizátory nebo inertními ředidly , a odvyklými metodami se zpracují na vhodné aplikační formy, jako tablety, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosič s·: může použít například arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan draselný, mléčný pukr, glukosa nebo ;kroe, zejmena ruturizny škrobu Přitom muže byt pripravex jar formě suchého tak také vlhkého granulátu. Jako olejovité nosiče nabo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebe živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí
Pro subkutánní nebo intravenozní aplikaci se aktivní sloučeniny rozpustí, suspendují nebe emulgují, popřípadě s s k tomu obvyklými látkami, jako solubilizátory, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami. Jako rozpouštědlo přichází v úvahu například: voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, napi ethanol, propanol, glycerin, kromě toho též roztoky cukru, jako roztoky glukosy nebo mannitolu, ale také směs různých druhu uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutický přípravek pro aplikaci va formě aerosolu nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze něco emulze účinné lásky obecného vzorce I ve farmaceuticky neškodném rozpouštědle, jako zejména v ethanolu nebo ve vodě nebo ví směsi těchto rozpouštědel.
Přípravek může obsahovat podle potřeby také ještě jiné farmacautické pomocné látky, jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory jakož i nosný plyn. Jakový přípravek obsahuje účinnou lánku orvykle v koncentraci přibližně 0,1 až 10, zejména přibližně 0,3 až 3 hmotnostních %.
Dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a četnost aplikace závisí na síla a dálce účinnosti použitých sloučenin, kromě toho též od druhu a závažnosti léčené nemoci jakož i od pohlaví, stáří, hmotnosti a individuálních příznaků savce, který má být léčen.
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I pro pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,C0l mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až maximálně 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotností. Při akutním vypuknutí nemoci, například bezprostředně po srdečním infarktu, mohou být zapotřebí i výší a především častější dávky, např. až do -i jednotlivých dávek za den. Zejména při intravenózním použití, jako při pacientu s infarktem na stanici intenzivní péče, mlže cýt zapotř· bí až do 20C mg za den.
Experimentální část
Obecný předpis pro výrobu benzoylguanidinu obecného vzorce 1 Varianta A: z benzoových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu ekvivalent derivátu benzoové kyselinv obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v bezvcdém tairakydrz furanu (5 ml/mmol) a pak se smísí s 1,1 ekvivalentu karbcnvldiimidazolu. Směs se míchá 2 hodiny načež se dc reakčního- roztoku vnese
Míchá se přes noc a pak se oddestiluje tetrahydrcfuran za sníženého tlaku v rotační odparce, smíchá se s vodou, pomocí 21 HCl se uoraví na pti 6 ekvivalentu cuanidinu.
a vytvořený benzoyiguanidin obec neno vzore;
odfiltruje. Takto získané oenzoyiguanidiny se monou prevest pusoeenam vodné, mathanolicke nebo ethericke kyseliny solné nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin na příslušné soli.
Obecný předpis pro výrobu benzoylguanidinu obecného vzorce I Varianta Ξ: z alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém L znamená G-alkvlovcu skuoinu tm, 7* z.
ekvivalent alkylesterů benzoové kyeliny obecného vzorce II jakož i 5 ekvivalentů guanidinu vs rozpustí v isopropanolu nebo tetrahydrofuranu a vař. úplného zreagování (kontrola chromatografií na tenké vrstvě) pod zpětným chladičem (reakční doba 2 až 5 hodin). Aozpcuětědlo se oddestiluje za sníženého tlaku v rotační odparce, vyjme '>a do ethylacetátu a promyje se třikrát liči tanu sodného, se oddestiluje ve použitím vhodného
7y susiATs e“nacT^ síra nem vakuu a chromatografuj elučního činidla, např roztokem hydrogenuhsodným, rozpouštědlo e se na silikagelu íklad směsi ethylace· •tátu s methaňolem v poměru 5:1. (Tvorba soli viz varianta A) ;rovedení vynaíe:
Pria
a)
4-acetcxybenzoová ;lina byla převedena Friesovým pře smykem pcmccí 3 ekvivalentu chloridu hlinitého při 14C
3-acetyl-i-hydroxybenzoovou kyselinu.
b) ekvivalent 3-acetyl-4-hydroxybenzoové kyseliny se nechal reagovat podie varianty A s 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu a 5 ekvivalenty guanidinu.
bezbarvé krystaly, teplota tání 21C ač 221 °C i-acstyl-G-hydroxybenzoylguanidinhydrcchlorid
ekvivalent 3-acatyl-5-hydroxybenzoové kyseliny se nechal r agovat nedle varianty A s 1,1 ekvivalentu karboaiimidazolu a 5 ekvivalenty guanidinu a . izoloval se va formě hydrochloridu.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 170 až 180 °C u-ace cm-4-hydroxybenzoylguanidinhydrochlorid
a)
Methylester 3-acetyl-4-hydroxybenzoové kyseliny se nechal reagovat v chlorbenzenu s 1,1 ekvivalentu N-bromsukcinimidu a stopovým množstvím azebisisobutyronitrilu na methylester 3-acetyl-5-brom-4-hydro:cybenzoové kyseliny.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 106 až 108 °C
Ester ze stupně 3 a) byl převeden podle varianty 3 na guanidid a izoloval se ve formě hydrochloridu.
Krystaly, teplota tání za rozkladu
Příklad 4
3-acetyl-5-chlor-4-hydroxybenzoyIcuanidinhydrochlcrid
ekvivalent 4-acetoxy-3-cklcrbenzocvé kvselinv se smísil s 3 ekvivalenty chlori při 140 °C nurmteno a zanrrvau se noci;
Zpracovaném s 21: HCl se -4-hydroxyoenzoová kyselina.
Žluté krystaly, teplota tání 225 až 2'.
b)
Benzoová kyselina ze stupně 4 a) se převedla podle vč rianty A na guanidid a izolovala se jako hydrochlorid. Nažloutlé krystaly, teplota tání 193 až 203 C
Farmakolcgické údaje:
Inhibice exchanperu Ha+/HT králičích erytrocytů
Sílí novozélandští králíci dostali standardní % cholesterolu po dobu šesti týdnu, aby se zaktivizovala výměna Ha /H a tak se mohl stanovit plamenným fotometrem pří 4* 4” >
vod Ha do erytrocytů cestou výměny Ha /ti . krev byla odebraná
- J J z usních tepen a byla učiněna nasráživou pomocí 25 IE draselné soli_ heparinu.__ylást _každéh.Q__vzorku byla ooužita k dvojitému stanovení hematokritu odstředěním. Alikvotní podíly po ICO pul sloužily k měření výchozího obsahu .ia'r erytrocytu.
le stanovení přivedu sodíku senzitivního na amilorid bylo 100 jsi každého krevního vzorku inkubováno v 5 ml hyperosmolárního sclncsacharoscvéhc média (mmcl/1: 140 IlaCl, 3 KC1, 150 saoharosy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminonethanu) při ph 7,4 a 37 ^0. žrytrocyty se pak oromyly třikrát ledovým roztokem hcOl- a cuabainu (mmcl/1: 112 hcOl-, 0,1 cuabainu) a hemolyzovaly se v 2 ml destilované vody. Vnitrobunečný obsah dusíku bvl stanoven plamenným fotometrem.
** . - v *1* w
Cisty přívod ha byl vypočten z rozdílu mezi výchozími hodnotami sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci, i-milcridem inhibcvatelný přívod sodíku byl zjištěn z rozdílu obsahu sodíku v erytrocytech po inkubaci s nebo bez amilcridu 3 x 10 * mol/1. Tímto způsobem bylo též postupováno u sloučenin pcdle vynálezu.
Claims (19)
- PATE Ν ϊ Ο V É LI Λ 7 Ο λ Υ1. Substituovaný benzoylguanidin obočného vzore;.NHNH ve kterém znamená:R(l) R(6)-CO nebo R(7)R(8)N-CO,R(6) alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující I až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo-C Ho -R(9), n 2n n nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,R(9) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromáty nejsou substituovány nebo jsou substituovány 1-3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(lO)R(ll),R(7)R( 8) nebo R( 7)R(1O) a R(ll) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo -C H- -R(12), n zn n nulu, číslo jedna./, d^ěitři nebo čtyři,R(12) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromáty nejsou substituovány nebo jsou substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylove skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(13)R(14),R(13) a R(14) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1.až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R(8) dohromady4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry,___Iminoskupinou, skupinou N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou,R(2) jak je definováno R(l) nebo atom vodíku, hydroxylovou skupinu,atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo -CnH2nR(15), n nulu, číslo 1, dvě, tři nebo čtyři,R(15) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, nebo naftylovou skupinu, přičemž aromáty nejsou substituovány nebo jsou substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající-zr.atomu fluoru, atomu.čhloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(16)R(17),R(16) a R(17) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku neboR(2) heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny á dimethylaminoskupiny neboR(2) -SR(18), -0R(18), -NR(18)R(19) nebo -CR(18)R(19)R(20) , R(18) -CaH2a-(C1-Cg)-heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, me37 thylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny,_____________ a nulu, číslo jedna nebo dvě,R(19) a R(20) nezávisle na sobě jak je definováno R(18) nebo atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku neboR(2) R(21)-S0-nebo R(22)R(23)N-S0o-, m z m číslo jedna nebo dvě,R(21) alkylovou skupinu gbsáhůjící 1 až ..8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů.uhlíku nebo ~c h2 -r(24), n nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,R(24) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromáty nejsou substituovány nebo jsou substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(27)R(28),R(27) a R(28) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R(22) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující.'! až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo C H_ -R(29), n zn n nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,R(29) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu ----------- -----------------nebo naftylovou skupinu, přičemž aromáty nejsou substituovány nebo jsou substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CFg, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(3O)R(31),R(30) a R(31) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R(23) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku-nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku neboR(22) a R(23) dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH.^ nebo N-benzylovou skupinou neboR(2) R(33)X-,X atom kyslíku, atom síry, NR(34), (D=O)A- nebo NR(34)C=MN(±)R(35)-,M atom kyslíku nebo atom síry,A atom kyslíku nebo NR(34),D atom uhlíku nebo SO,R(33) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 ato-mů uhlíku, (CHn), C-F- .,, nebo -C H„ R(36), z o a za+± n zn b nulu nebo číslo jedna* d číslo jedna, dvě, tři, čtyři, pět, šest nebo sedm, n nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,R(36) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 ___________ ______________________________________________________________až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, .bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromáty nejsou substituovány nebo jsou substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(37)R(38),R(37) a R(38) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R(34) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R(35) definovaný jako R(33) neboR(33) a R(34) dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem.síry, iminoskupinou, skupinou N-CH^ nebo N-benzylovou skupinou, přičemž A a jsou vázány na fenylové jádro benzoylguanidinové základní kostry, neboR(2) -SR(4O), -0R(40), -NHR(4O), -NR(40)R(41), -CHR(40)R(42),-CR(42)R(43)0H, -CaCR(45), -CR(46)=CR(45) nebo -(CR(47)R(48))u-C0-(C(R49)R(5O) )y-R(44) ,R(40) a R(41) nezávisle na sobě -(CH9) -(CHOH) -(CH?) -(CHOH) te kJ vJ te L V*-R(51) nebo-(CH,) -O-(CH,-CH,O) R(51),
- 2 p Z Z qR(51) atom vodíku nebo methylovou skupinu u číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři, v_____________nulu, číslo jedna, dvě, třinebo čtyři, p, q a r nezávisle na sobě nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři, t číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,R(42) a R(43) nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboR(42) a R(43) dohromady s atomem uhlíku, kterým jsou neseny* cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uh.. líku,R(44) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující
- 3 až 8 atomů uhlíku, -C H_ -R(45), e ze e nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,R(45) fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(52)R(53),R(52) a R(53) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, neboR(45) heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jako fenylová skupina, neboR(45) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 hydroxylovými skupinami,R(46), R(47), R(48), R(49) a R(50) nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu , nebo .....* ' ’ -.......—__________________________________________________________________________________ ·R{2) R( 55 ) -NH-SO2-.R(55) R(56)R(57)N-(C=Y)-,Y atom kyslíku, atom síry nebo N-R(58),R(56) a R(57) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo -R(59), f nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,R(59) cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru,· skupiny CF^, methoxyskupiny a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, neboR(56) a R(57) dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichžjedna methylenová skupina může být nahražena atomem kyslíkuΛ atomem síry, iminoskupínou, skupinou N-CHg nebo N-benzylovou skupinou,R(58) jako je definováno R(56) nebo se rovná amidinu, R(3), R(4) a R(5) jsou nezávisle na sobě definovány jako R(l) nebo R(2), přičemž však alespoň jeden ze substituentů R(2), R(3), R(4) a R(5) se musí rovnat hydroxyiové skupině, jakož i jene farmaceuticky přijatelná soli.2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku I, ve kterém znamená:R(l)R(2)R(6)-C0 nebo R(7)R(8)N-CO, _________________________________________________R(6) alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, CF-j, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -C H-. -R(9), n zn n nulu nebo číslo jedna,R(9) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupina, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CFg, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(lO)R(ll),R(1O) a R(ll) atom vodíku 'nebo methylovou skupinu, R(7) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, CF^, alkenylovou skupinu obsahující3 až 8 atomů uhlíku nebo -C H_ R(12), n Zn n nulu nebo číslo jedna,R(12) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomu uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(13)R(14),R(13) a R(14) atom vodíku nebo methylovou skupinu,R(8) atom vodíku nebo methylovou skupinu, jako je definováno R(l) nebo atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, CFg, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo -C Ho R(15), n zn n nulu, číslo 1 nebo 2,R(15) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty ____________________ze skupiny sestáva.jící z atomu fluoru, atomu chlo ru, skupiny QF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(16)R(17),R(16) a R(17) atom vodíku nebo methylovou skupinu, neboR(2) heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomu uhlíku, která je připojena přes atom uhlíku nebo atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny sestávající □ atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimethylaminoskupiny neboR(2) -SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19) nebo -CR(18)R(19)R(20),R(18) -C^-ÍCpCg)-heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny, a nulu nebo číslo jedna,R(19) a R(20) nezávisle na sobě jako je definováno R(18) nebo atom vodíku nebo methylovou skupinu.heboR(2) R(21)-S0 nebo R(22)R(23)N-SO_-, m z m číslo dvě,R(21) alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,CF^, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo -C Hn -R(24), n zn n nulu nebo číslo jedna,R(24) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CFg, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(27)R(28),R(27) a R(28) atom vodíku nebo methylovou skupinu,R(22) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupinu CF^, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo -CnH2nR(29), n nulu nebo číslo jedna,R(29) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(3O)R(31),R(30) a R(31) atom vodíku nebo methylovou skupinu, R(23) atom vodíku nebo methylovou skupinu neboR(22) a R(23) dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH^ nebo N-benzylovou skupinou neboR(2) R(33)XX atom kyslíku, atom síry, NR(34), (C=O)A- neboNR(34)C=MN(4)R(35)-,M atom kyslíku,A atom kyslíku nebo NR(34),R(33) alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až δ atomů kyslíku, <CH2)bCdF2d+l nebo CnH2nR(36}' b nulu nebo číslo jedna, d číslo jedna, dvě, tři, čtyři, pět, šest nebo sedm, n nulu nebo číslo jedna,R(36) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CFg, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(37)R(38),R(37) a R(38) atom vodíku nebo methylovou skupinu,R(34) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R(35) jako je definováno R(33) neboR(33) a R(34) dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH^ nebo N-benzylovou skupinou, přičemž A a N*) jsou vázány na fenylové jádro benzoylguanidinové základní kostry, neboR(2) -SR(4O), -0R(40), -NHR(40), -NR(40)R(41), -CHR(40)R(42),-CR(42)R(43)OH, -C=CR(45), -CR(46)=CR(45) nebo -(CR(47)R(48))u-CO-(C(R49)R(5O))v“R(44),R(40) a R(41) nezávisle na sobě -(CHjíp-lCHOH)^—(CH^)r“(CHOH)^-R(51) nebo -(CH.,) -O-(CH~-CH~O) -R(51) , z p z z q ®Í5l) atom vodíku nebo methylovou skupinu, u číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři, v nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři, p, q a r nezávisle na sobě nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři, t číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,R(42) a RC431_______________________________ ____________________________________________________________________ nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo společně s atomem, kterým jsou neseny, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,R(44) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíků nebo-CeH2e-R(45), e nulu, číslo jedna, dvě, tři nebo čtyři,R(45) fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(52)R(53), R(52) a R(53) atom vodíku nebo methylovou skupinu, neboR(45) heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která není substituovaná nebo je substituovaná jako fenylová skupina, neboR(45) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 hydroxylovými skupinami,R(46), R(47), R(48), R<49) a R(50) nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, neboR(2) R(55)-NH-SO2-,R(55) R(56)R(57)N-(C=Y)-,Y atom kyslíku, atom síry nebo N-R(58),R(56) a R(57) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou sku pinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo -CfH2f-R(59), f nulu nebo číslo jedna,R(59) cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou sku pinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z a tomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methoxyskupiny a alkylové skupí ny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku neboR(56) a R(57) dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin# z nichž jedna methylenová skupina může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, i~ minoskupinou, skupinou N-CH^ nebo N-benzylovou skupinou,R(58) jako je definováno R(56),R(3), R(4) a R(5) nezávisle na sobě jako je definováno R(l) nebo R(2).3’. Sloučenina obecného vz; rám znamená:podle nároku 1, ve kteR(l) R(6)-C0 nebo R(7)R(8)N-CO,R(6) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíkuCP3 nebo -cnH2n-R(9), n nulu,R(9) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(1O)R(11),R(1O) a R(ll) nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,R{7) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, CF^ nebo -CnH2n“R(12), n nulu,R(12) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny, R(13)'a R(14) atom vodíku nebo methylovou skupinu, R(8) atom vodíku nebo methylovou skupinu,R(2) jako je definováno R(l) nebo atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,CF3 nebo -CnH2nR(15)‘, n nulu, číslo jedna nebo dvě,R(15) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstitovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru,-atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(16)R(17),R(16) a R(17) atom vodíku nebo methylovou skupinu neboR(2) chinolylovou skupinu, isochinolýlovou skupinu, pyrrolylo vou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou přípoje _____ny přes atom uhlíku nebo atom dusíku a které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifIuormethyiové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methy lamino skup iny a dimethylaminoskupiny neboR(2) -SR(18), -0R(18) nebo -NR(18)R(19),R(18) chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou připojeny přes.-atom uhlíku nebo atom dusíku a které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifIuormethyiové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimethylaminoskupiny neboR(2) R(33)XX atom kyslíku, atom síry nebo NR(94),R(33) alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (CS2>bCdF2d+l nebo -CnH2n-R(36)' b nulu nebo číslo jedna, d číslo jedna, dvě, tři, čtyři, pět, šest nebo sedm, n nulu nebo číslo jedna,R(36) fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifIuormethyiové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(37)R(38),R(37) a R(38) atom vodíku nebo methylovou skupinu, R(34) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nebo R( 3) ____________________________1 až 4 atomy uhlíku______________________________________________________________ neboR(2) -C=CR(45),R(45) fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chlo ru, trifluormethylové skupirý, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(52)R(53),R(52) a R(53) atom vodíku nebo methylovou skupinu,R(3) jak je definováno R(l) nebo atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo -CnH2nR(15), n nulu, číslo jedna nebo dvě,R(15) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uh líku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(16)R(17), R(16) a R(17) atom vodíku nebo methylovou skupinu neboR(3) chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou připojeny přes- atom uhlíku nebo atom dusíku a které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimethylaminoskupinyR(21)-SOm nebo R(22)R(23)N-SO2-, číslo dvě, ____________R(21) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,R(22) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo CnH2n-R(29), n nulu nebo číslo jedna,R(29) fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(3O)R(31),R(30) a R(31) atom vodíku nebo methylovou skupinu,R(23) atom vodíku nebo methylovou skupinu neboR(3) -C-CR(45),R(45) fenylovou·skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(52)R(53),R(52) a R(53) atom vodíku nebo methylovou skupinu,R(4) a R(5) nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo NHR(6O),R(60) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 4. Slouče ječného vzo;Ι52 ve kterém znamená:________________________________________________________________________________________________________________R(l) R(6)-C0,R(6) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluorraethylovou skupinu,R(2) jako je definováno R(l) nebo atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu·obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu neboR(2) -SR(18) nebo -0R(18),R(18) pyridylovou skupinu, která je připojena přes atom uhlíku nebo atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny, hydroxyiové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimethylaminoskupiny neboR(2) R(33)X-,X atom kyslíku nebo atom síry,R(33) alkylovou skupinu obsahující 1 až'8 atomů uhlíku nebo cnH2n“R^í>)/ n nulu nebo číslo jedna,R(36) fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(37)R(38),R(37) a R(38) atom vodíku nebo methylovou skupinu, R(3) atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupipinu nebo cnH2n R^^)/ __________η_____________nulu, číslo jedna nebo dvě,------------------------------R(15) fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chlo ru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny a N7(16)R(17),R(16) a 7(17) atom vodíku nebo methylovou- skupinu neboR(3) R(21)-SOm, m číslo dvě,R(21) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,7(4) a R(5) nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo NH7(6O),R(60) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 5. sucucenma obecného vzorce Z podle nároku i, v v z nač u jící se tím, že maximálně dva ze substituentů 7(2), 7(3) , 7(4) a 7(5) jsou hydroxyiové skupiny.5. Zousoo vyroby slo roku 1, vyznačují nina obecného vzorce IZ eniny obecného vzorce I pcdle ná· t í m, za se siouce-R ( 4) 0R(l) až R(5) mají shora uvedený význam aL je lehce nukleofilně substituovatelná odstupující skupina, nechá reagovat s guanidinem.
- 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu arytmií.
- 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčbě arytmií.
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi srdečního infarktu.
- 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi angíny pectoris.
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavu srdce.
- 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice .
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu stavů šoku.
- 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro použití při chirurgických výkonech a transplantacích orgánů.
- 16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro konzervování a uložení transplantátů pro chirurgické výkony.
- 17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění, při . kterých představuje primární nebo sekundární příčinu proliferace buněk.
- 18. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako antiaterosklerotikum, prostředek proti pozdním komplikacím cukrovky, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako fibrose plic, fibrose jater nebo fibrose ledvin, či hyperplasii prostaty.
- 19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě vědeckého nástroje pro inhibici Na*/H+-exchangeru k diagnose hypertonie a proliferativních onemocnění.
- 20. Léčivo obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4441880A DE4441880A1 (de) | 1994-11-24 | 1994-11-24 | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ308495A3 true CZ308495A3 (en) | 1996-06-12 |
Family
ID=6534070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953084A CZ308495A3 (en) | 1994-11-24 | 1995-11-22 | Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation as well as a medicament containing thereof |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0713864A1 (cs) |
| JP (1) | JPH08225514A (cs) |
| KR (1) | KR960017628A (cs) |
| CN (1) | CN1132745A (cs) |
| AU (1) | AU3900895A (cs) |
| BR (1) | BR9505295A (cs) |
| CA (1) | CA2163598A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ308495A3 (cs) |
| DE (1) | DE4441880A1 (cs) |
| FI (1) | FI955614A7 (cs) |
| HR (1) | HRP950570A2 (cs) |
| HU (1) | HUT73789A (cs) |
| IL (1) | IL116096A0 (cs) |
| NO (1) | NO954739L (cs) |
| NZ (1) | NZ280517A (cs) |
| PL (1) | PL311467A1 (cs) |
| SI (1) | SI9500362A (cs) |
| ZA (1) | ZA959972B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| DE19738604A1 (de) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe |
| US6919364B2 (en) | 2001-06-28 | 2005-07-19 | Solution Biosciences, Inc. | Microbiological control in animal processing |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| EP0556673B1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-09-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| ES2107698T3 (es) * | 1993-02-20 | 1997-12-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas sustituidas, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento, como inhibidores del intercambio celular de na+/h+ o como agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1994
- 1994-11-24 DE DE4441880A patent/DE4441880A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-11-20 EP EP95118191A patent/EP0713864A1/de not_active Withdrawn
- 1995-11-21 HR HRP4441880.9A patent/HRP950570A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-11-22 CN CN95119760A patent/CN1132745A/zh active Pending
- 1995-11-22 IL IL11609695A patent/IL116096A0/xx unknown
- 1995-11-22 JP JP7304163A patent/JPH08225514A/ja active Pending
- 1995-11-22 AU AU39008/95A patent/AU3900895A/en not_active Abandoned
- 1995-11-22 FI FI955614A patent/FI955614A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-11-22 CZ CZ953084A patent/CZ308495A3/cs unknown
- 1995-11-22 NZ NZ280517A patent/NZ280517A/en unknown
- 1995-11-23 BR BR9505295A patent/BR9505295A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-23 NO NO954739A patent/NO954739L/no unknown
- 1995-11-23 CA CA002163598A patent/CA2163598A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-23 ZA ZA959972A patent/ZA959972B/xx unknown
- 1995-11-23 PL PL95311467A patent/PL311467A1/xx unknown
- 1995-11-23 HU HU9503345A patent/HUT73789A/hu unknown
- 1995-11-24 KR KR1019950043461A patent/KR960017628A/ko not_active Withdrawn
- 1995-11-24 SI SI9500362A patent/SI9500362A/sl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3900895A (en) | 1996-05-30 |
| FI955614A7 (fi) | 1996-05-25 |
| FI955614A0 (fi) | 1995-11-22 |
| CA2163598A1 (en) | 1996-05-25 |
| BR9505295A (pt) | 1997-10-21 |
| SI9500362A (en) | 1996-06-30 |
| DE4441880A1 (de) | 1996-05-30 |
| NO954739L (no) | 1996-05-28 |
| IL116096A0 (en) | 1996-01-31 |
| PL311467A1 (en) | 1996-05-27 |
| ZA959972B (en) | 1996-06-04 |
| HU9503345D0 (en) | 1996-01-29 |
| NZ280517A (en) | 1996-09-25 |
| NO954739D0 (no) | 1995-11-23 |
| EP0713864A1 (de) | 1996-05-29 |
| CN1132745A (zh) | 1996-10-09 |
| HRP950570A2 (en) | 1997-08-31 |
| HUT73789A (en) | 1996-09-30 |
| KR960017628A (ko) | 1996-06-17 |
| JPH08225514A (ja) | 1996-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2085555C1 (ru) | Аминозамещенные бензоилгуанидины и способ их получения | |
| NO179946B (no) | Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter | |
| EP0686627B1 (de) | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| NO300416B1 (no) | 3,5-substituerte aminobenzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum | |
| CZ287263B6 (en) | Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof | |
| CZ291622B6 (cs) | Guanididy alkenylkarboxylových kyselin substituovaných fluorfenylovými skupinami, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo nebo diagnostické činidlo, jakož i léky, které je obsahují | |
| CA2140989C (en) | Phenyl-substituted alkylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnosticagent, and a medicament containing them | |
| CZ169295A3 (en) | Ortho-amino substituted benzyl guanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation and medicament in which said compounds are comprised | |
| CZ308495A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation as well as a medicament containing thereof | |
| CZ280896A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines | |
| RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
| RU2159762C2 (ru) | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат | |
| CZ332596A3 (cs) | Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| SK282351B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| RU2212400C2 (ru) | Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства | |
| SK12797A3 (en) | Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| SK148796A3 (en) | Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them | |
| SK23797A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same |