HUT71604A - Pharmaceutical composition for treating osteoporosis - Google Patents
Pharmaceutical composition for treating osteoporosis Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71604A HUT71604A HU9501043A HU9501043A HUT71604A HU T71604 A HUT71604 A HU T71604A HU 9501043 A HU9501043 A HU 9501043A HU 9501043 A HU9501043 A HU 9501043A HU T71604 A HUT71604 A HU T71604A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- acids
- treatment
- active ingredient
- humulone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A találmány tárgya csontritkulás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény.
Japán most egy olyan előrehaladott korú társadalomba érkezett, amelyet a múltban sohasem tapasztalt, és ez egyidejűleg komoly problémát számának növekedése miatt. A száma, akik csonttörés jelent a csontritulásos paciensek olyan idősebb korúak megnövekedett miatt ágyhozkötöttek, hatalmas növekedést okoz az egészségügyi kiadásokban.
Az oszteoporózis gyógyszereként Japánban D vitamin készítményeket, kalcitonin készítményeket és ipriflavon készítményeket használtak és használnak.
Nem alakítottak ki azonban egy olyan módszert, amellyel radikálisan lehetne az oszteoporózist kezelni, egyszerűen ebben a stádiumban tüneti kezelést alkalmaznak.
Oszteoporózis fejlődik ki, ha a csontképződés és a csontfelszívódás közötti egyensúly megszűnik, és következésképpen úgy tartj ák, hogy az oszteoporózist úgy lehet megelőzni, ha elősegítik a csontképződést vagy gátolják a csontfelszívódást.
A találmány tárgya tehát oszteoporózis kezelésére szolgáló új gyógyszerkészítmény. Azt találtuk számos tanulmány eredményeképpen, hogy az a tény, hogy az a-savak és az izo oísav-származékok, melyek komiókivonatokban fordulnak gátló hatást mutatnak csontfelszívódás ellen, és ezt a felismerést találmánnyá dolgoztuk ki.
A komló (Humulus lupulus L.) eredetileg mint gyógyfű volt ismeretes, és hosszú ideig használták sörfőzéshez. Az izo-cesav-származékok olyan vegyületek, melyek sörfőzés közben • · • · · ·
keletkeznek az a-savakból izomerizálással (a komló főzési lépése alatt), és a sör tartalmazza ezen származékokat keserű komponens hatóanyagaként. A fentiekből következik, hogy az oisavak és izo-α-sav-származékok elég alacsony toxicitásúak. Ismeretes, hogy az α-savakhoz tartozik főleg a humulon [(I) képletü vegyület], továbbá a kohumulon [(II) képletü vegyület] és az adhumulon [ (III) képletü vegyület], míg az izo-a-savszármazékokhoz főleg az izohumulon [(IV) képlet], izokohumulon [(V) képlet] és az izoadhumulon [(VI) képlet] tartozik.
A találmány tehát gyógyszerkészítményre voantkozik oszteoporózis kezelésére, és ez a készítmény hatóanyagként egy vagy több alábbi vegyületet tartalmaz: humulon, kohumulon, adhumulon, izohumulon, izokohumulon és/vagy izoadhumulon.
Kifejlesztettünk egy oszteoporózis kezelésére alkalmas gyógyszert is, és megvizsgáltuk az anyagokat csontfelszívódás gátló hatásra.
A csontfelszívódást elősegítő tényezők közül viszont a prosztaglandin E2~t említik [IGAKU NO AYUMI (Journal of Clinical and Experimental Medicine) , (1993), 165. kötet, 568. oldal], és úgy tartják, hogy a csontképző sejtekben termelt prosztaglandin E2 fontos szerepet játszik a csontképződésben, és a csontielszívódás a sejtekre hatván elősegíti a csontielszívódást. Ha sikerül egy olyan anyagot találni, amely képes meggátolni vagy antagonizálni a prosztaglandin E2 hatását, akkor ez az anyag alkalmas volna csontritkulás kezelésére. Ezért számos tanulmány eredményeképpen arra koncentráltuk a figyelmünket, hogy a komlókivonatokban lévő a savak és izo-α-sav-származékok hasonló szerkezetűek, mint a prosztaglandin E2, vagyis telítetlen karbonilcsoportot tartalmazó 6- vagy 5-tagú gyűrűvel rendelkeznek, és tisztított α-savak és izo-a-sav-származékok, majd megvizsgáltuk ezen vegyületeket csontfelszívódás gátló hatásukra lyukképződési kísérlettel. Eredményként azt találtuk, hogy az α-savak és az izo-a-sav-származékok 1 x 109 mól koncentrációban már gátolják a csontfelszívódást. Az a tény, hogy az asavak és az izo-α-sav-származékok rendelkeznek lyukképzés gátló hatással, nem szerepelt eddig az irodalomban.
Mint említettük, az izo a-sav-származékok θ'-savakból keletkeznek izomerizálódással, és ezért az a-savak izomerizálódása izo-oí-sav-származékokká folyamatosan megy végbe izolálás és tisztítás közben. Ugyanakkor a Merek AG-től vásárolt foszfomolibdénsav hatékonynak bizonyult mint színezőszer, amely sárgásszürke színt fejleszt ki mind az asavaknál, mind az izo-α-sav-származékoknál, és ezt a színezőszert használtuk azonosítószerként az a-savakra és izoa-sav-származékokra.
Az α-savakat és izo-α-sav-származékokat tisztítással lehet előállítani természetes komlóból, de előállítható ismert módszerrel az ismert kémiai szerkezet organoszintézisével is.
Az a-savak vagy izo-α-sav-származékok adagolása klinikai használatban bár függ az adagolás módjától, rendszerint 0,1 gtól 2 g-ig terjed felnőtt esetében naponta (1,5 mg-30 mg/kg/nap). Adagolható intravénásán, intramuszkulárisan, orálisan és intrarektálisan. Intravénás adagolás esetében • · · · » «
intravénsá csepegtetést alkalmazhatunk a szokásos intravénás injekción kívül.
Az ο-savakat vagy izo-a-sav-származékokat tartalmazó készítményeket szokásos módon, a szokásos segédanyagok és adalékok alkalmazásával állíthatjuk elő.
Az injektálható készítmények előállítása például inj ektálható porok formájában történhet. Ilyen esetben a porokat úgy állítjuk elő, hogy egy vagy több megfelelő vízoldékony segédanyagot adagolunk, például mannitot, szacharózt, laktózt, maltózt, glükózt, fruktózt, stb. a hatóanyaghoz, feloldjuk az elegyet vízben, fiolákba vagy ampullákba töltjük, majd liofilizáljuk és lezárjuk.
Orális készítményt szokásos tabletta, kapszula, granula, finomgranula, vagy por formájában, vagy enteroszolvens készít menyek formájában állíthatunk elő.
hogy egy hatóanyaghoz segédanyagokat, például mannitot, szacharózt, laktózt, maltózt, keményítőt, kovasavanhidridet, kalcium-foszfátot adagolunk, továbbá használhatunk csúszást elősegítő szert, például talkumot, magnézium-sztearátot, kötőanyagot, például karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, zselatint, gumiarábikumot, szétesést elősegítő szert, például kalcium-karboxi-metil-cellulózt, stb., szükség esetén tabletta, granula, finomgranulátum stb. előállítására, és ehhez továbbá egy vagy több enteroszolvens alapanyagot, például cellulózacetát-ftalátot, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot, hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetil-szukcinátot, polivinilalkohol-ftalátot, sztirol-maleinsavanhidrid kopolimert, sztirol-maleinsav kopolimert, metil-metakrilát-metakrilsav kopolimert, metil-akrilát-metakrilsav-kopolimert adagolhatunk, és szükség esetén hozzáadhatunk szinezőszert, például titán-oxidot és ilyenkor bevont készítményt kapu nk. A fent leírt módon kapott enteroszolvens granulátumot vagy finomgranulátumot kapszulává alakíthatjuk.
Ezenkívül a kapszulák előállítása ismert módon történhet, és ezeket bevohatjuk a fenti enteroszolvens alapanyagokkal, és így enteroszolvens kapszulát kapunk. Más módszer szerint az enteroszolvens kapszulákat előállíthatjuk úgy is, hogy a fent felsorolt enteroszolvens bázisból készítünk egyedül kapszulát, vagy zselatinnal összekeverve.
A kúpok előállítása úgy történhet, hogy egy hatóanyaghoz liofil alapanyagot, például fél-szintetikus alapanyagot adagolunk, ahol a kakaóvajat vagy zsírsav-trigliceridet összekeverjük zsírsav-monogliceriddel vagy zsírsavdigliceriddel különböző arányban, vagy hidrofil alapanyagot használunk, például polietilén-glikolt vagy glicero-zselatint, melegítés közben feloldjuk, és így homogén elegyet kapunk, majd ezt az elegyet formába öntve állíjtuk elő a kúpot.
A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük.
Példák
1. Példa (1) a-savak tisztítása komlóból
250 g kereskedelmi forgalomban lévő Rupofresh Co. Inc.-tói • ·
• · ·« vásárolt komlót hozzáadunk 500 ml acetonhoz, és a szűrési és extrahálási lépést 1 órán keresztül végezve összesen háromszor megismételjük. A kapott acetonos extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és így 50 g fekete szirupot kapunk. 17,5 g-ot a kapott szirupból feloldunk 500 ml 0,5 % ecetsavat és 80 % metanolt tartalmazó elegyben, és Dowex-1 anioncserélő gyantán előhívjuk (térhálósodási fok x4, részecskenagyság 200-400 mesh, ecetsav típus, The Dow Chemical Co.), 5 cm átmérőjű és 27,5 cm hosszúságú oszlopot használunk, 3 ml/perc áramlási sebesség mellett.
Az adszorbeált komló extraktumot fokozatosan eluáljuk ecetsav és metanol elegyével az irodalom alapján [Agric Bioi. Chem., 49. kötet, 300-403. oldal, (1985)], és az eluátumot 10 g-os adagokban frakciónáljuk a folyadék tömegére vonatkoztatva egy frakció összegyűjtő segítségével. Először 1 liter 0,5 % ecetsavat és 80 % metanolt, 2 liter 5 % ecetsavat és 80 % metanolt tartalmazó elegyet használunk eluálás céljából.
μΐ-es mintákat vettünk az 1-300-as számú frakciókból minden 10 g frakcióból frakcionálva, és a mintákat szilikagél vékonyrétegen megvizsgáltuk (a szilikagél 5715 számú lemezt a Merek AG-tól szereztük), majd vegyes szerves oldószerrel előhívtuk (etil-acetát:metanol = 30:1). A szilikagél lemezre a Merek AG 4 %-os metanolos foszfomolibdénsav oldatát szórtuk a fenolos hidroxilcsoport szín reakció folyadékaként, majd ezt érintkezésbe hoztuk ammóniagázzal, hogy előidézzük. Az α-sav frakció sárgásszürke színezési reakciót alkalmaztuk az a-sav a színeződést lett, és ezt a frakció további • * · ·
- 8 azonosításához .
Az α-sav frakciókat tartalmazó 232-240 számú frakciókat, melyeket Dowex 1 oszlopkromatográfiásan eluáltunk, tovább tisztítottuk gélszúrési kromatografálási módszerrel: Sephadex LH-20 (5 cm átmérő x 39 cm hosszúság, Pharmacia AB) . Minden 5 g-s adagot frakcionáltunk, eluálószerként metanolt használtunk, és frakció gyűjtőt alkalmaztunk. Eredményképpen az a-savakat a 39-60 számú frakciókból eluáltuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk, szárítottuk, 150 mg olajos anyagot kaptunk. A számítás szerint 100 g komlóra 170 mg α-savnak kell keletkezni.
(2) a-Savak szerkezeti meghatározása
Az így frakcionált és tisztított α-savak szerkezeti vizsgálatát szín reakció alkalmazásával proton és 13C magmágneses rezonancia spektrummal, tömegspektrummal és ultraibolya abszorpció spektrummal végeztük. Eredményként azt találtuk, hogy az a-sav frakciók főleg humulont, továbbá kohumulont és adhumulont tartalmaznak.
(3) α-savak szín reakciója vasklorid (FeC13) alkalmazásával
Wako Pure Chemicals Ltd.-től származó 2 %-os vas-klorid etanolos oldatát szilikagél lemezen lévő a-savakra permetezzük, hogy hasonló kékesfekete tónust kapjunk, mint ami az irodalomban szerepel [Agric. bioi. Chem., loc cit.]. Az asavak színe megfelelt az irodalomban szereplő színnek.
(4) 1H-NMR spektrum
Deuteriometanolban 20 mg a-savat oldunk, és az -'-H-NMR színkép elemzést 400 MHz-nél mértük [JEOL Ltd., JNM-GSX400, Jeol Ltd.]. Az eredményeket az alábbiakban közöljük. Belső standardként TMS-t használtunk.
^H-NMR | (CD3OD): 0,928 | (3H, | d, | J = | 6,8 Hz, | CH3), 0,950 (3H, d, J | |||
= 6,8 | Hz, CH3) | , 1,508 | (3H, | s, | CH3) | / | 1,632 | (3H, | s, CH3 x 2), |
1,704 | (3H, s, | CH3), 2, | 048 | (1H, | m, | J | = 6,8 | Hz, | -CH<), 2,415 (3H, |
d, J = 7,2 Hz, -CH2-), 2,632 (1H, d, J = 6,0 HBz, -CH<), 2,737 (1H, d, J = 7,6 Hz, -CH<), 2,924 (1H, d, J = 6,8 Hz, -CH<),
2,991 (1H, d, J = 7,6 Hz, -CH<), 5,095 (1H, t, J = 6,8 Hz, -CH=) , 5,125 (1H, t, J = 7,2 Hz, -CH=) .
Ezek az értékek megfelelnek az irodalomban leírt humulon értékeinek [Wallestein Láb. commun., 27. kötet, 19-28. oldal (1964)] .
(5) 13C-NMR spektrum
Deuteriometanolban 20 mg α-savat oldunk, és a 13C-NMR spektrumot 100 MHz-nél mértük (JEOL Ltd. JNM-GSX400, JEOL Ltd.). Az eredményeket az alábbiakban közöljük. Belső standardként TMS-t használtunk.
13C-NMR δ (CD3OD): 18,063, 18,154, 22,283, 23,315, 23,437, 26,275, 27,702, 36,111, 444,384, 83,819, 104,189, 119,566, 125,971, 130,267, 135,397, 182,574, 193,230, 198,937, 199,544.
• · (6) Ultraibolya abszorpciós spektrum μ9/ιη1 a-sav metanolos oldatának ultraibolya abszorpciós spektrumát mértük. A maximális abszorpció Ε (1 %, 1 cm) : 236,
283, 323), ez megfelelt az irodalomban szereplő adatoknak.
[Bull. Soc. Chim. Béig., 72. kötet, 60-68. oldal, 72. kötet].
(7) Tömegspektrum
EIMS m/z: 362 (M+), 344, 248, 234, 233, 215, 191, 149, 114, 69.
A különböző fenti 4-7. színképelemzések eredményei azt mutatják, hogy az a-sav frakció főleg humulont, továbbá kohumulont és adhumulont tartalmaz, melyeknek humulonra jellemző közös mátrixuk van, és a humulonból származó különböző rövidszénláncú alkilcsoportokat is jelöl.
2. Példa a-savak csontfelszívódást gátló hatásának meghatározása (1) Sejt előállítása
10-11 napos ICR egerekből (Charles River Inc.) kivettük a combcsontot, és a sípcsontot, melyeket ezután ollóval felvágva ce-MEM közegbe helyeztünk (Flow Labortories Inc.), amely 5 %
FBS-t tartalmaz (Irving Scientific Inc.), valamint 100 U/ml penicillint és 100 μg/ml sztreptomicint is tartalmaz. A kapott felülúszót továbbá pipettálással visszanyerjük, a közeggel mossuk, majd 5 % FBS-t tartalmazó o?-MEM közegben szuszpendáljuk, hogy a csontképző sejteket tartalmazó csontsejtet képezzünk. Az így kapott csontsejt szuszpenziót 1 hétig inku• · « ·
báljuk a patkány mellékvese hormont tartalmazó közegben. Az inkubálás befejezése után a sejteket 0,05 % tripszin EDTA-PBS alkalmazásával visszanyerjük és lyuk képzési vizsgálat alá vetjük.
(2) Lyukképzési kísérlet
Egy elefántcsont darabot 150 μτη vastagságúra vágunk precíziós alacsony sebességű vágó segítségével (Bühler GmbH), majd 6 mm átmérőjű kerek darabokat vágunk egy egylyukú lyukasztó segítségével. Ezeket az elefántcsont darabokat 70 %os etanolba mártjuk, kétszer 5 percig ultrahangos kezeléssel kezeljük, majd háromszor steril PBS-sel és kétszer a közeggel mossuk. Ezeket az elefántcsont darabokat egy tenyésztőlemezre helyezzük (Falcon Inc.), és a különböző koncentrációjú gyógyszereket tartalmazó 100 liter közeget adunk hozzá. Ezután a fent előállított 1
105 csontsejtet tartalmazó 100 μΐ közeget adunk minden üregbe.
Az inkubálást 37 °C-on 2 napig végezzük, %-os szén-dioxid inkubátorban. Az inkubálás befejezése után az elefántcsont darabon lévő sejtet eltávolítjuk, és az abszorpciós üregeket
Coomassie Brillient
Blue festékkel megfestjük, és megszámoljuk mikroszkóp alatt az így képződött abszorpciós üregeket. Az eredményeket az 1.
táblázat mutatja.
Az a-savak a csontfelszívódást dózisfüggő módon gátolják, a fél-maximális gátlási dózis (ΙΌβθ) 1,2 x 10“® mól.
• ·· « • · ····
1. Táblázat
Gyógyszer koncentráció (mól) | Abszorpciós üregek száma (Átlacr + SD) | Gátlási mérték (%) |
0 | 224,0 ± 17,4 | - |
1 χ 103 4 | 0 | 100 |
1 x 105 | 12,3 ± 7,3 | 94,5 |
1 χ 106 | 21,5 ± 9,1 | 90,4 |
1 χ 107 | 32,0 ± 9,3 | 85,7 |
1 χ 108 | 81,5 ± 14,7 | 63,6 |
1 χ 109 | 107,0 ±29,1 | 52,2 |
1 χ 10“10 | 188,5 ± 57,2 | 15,8 |
3. Példa
Szintetikus a-savval végzett lyukképzési kísérlet
Szerves szintetikus humulont állítunk elő Obara H. és munkatársai, Bull. Chem. Soc., Jpn, 62. kötet, 3034-3035. (1989) szerint. Az így kapott szerves szintetikus humulon csontfelszívódást gátló hatását és az 1. példa szerint előállított a-savak csontfelszívódást gátló hatását a 2. példa (2) pontjában leírt kísérlet segítségével határozzuk meg.
Ennek eredményeképpen meghatározzuk az 50 %-os gátló értékeket (ID5Q), és ez azt mutatja, hogy a szerves szintetikus humulon és az 1. példa szerinti α-savak a csontfelszívódást már
1,3 x 10“7 mól és 3,5 x 107 mól koncentrációnál gátolják.
Ugyanakkor a 2. példa szerint előállított α-savak ID5Q értéke, melyeket 10 hónapig tároltunk, 3,5 x 107 mól, körülbelül háromszor alacsonyabb, mint a 2. példában kapott érték. A sz szerves szintetikus humulon alacsonyabb hatásának oka feltehetőleg az alacsonyabb stabilitás.
4. Példa la-savakból kapott természetes humulon tisztítása
Az 1. példában kapott α-savakból származó természetes humulont ismert módszerekkel tisztítjuk [Bér. Chem. 49. kötet, 780-794. oldal (1916) és J. Chem. Soc., 1906-1914. oldal (1952)] . A humulon kémiai adatai a következők:
1) | Móltömeg: | 362 |
2) | Olvadáspont: | 63 °C |
3) | [a]D | -206°C (c = 0,38, MeOH) |
4) | IR | vmax cm-1 (KBR) 3370, 1670, 1630, |
1530, 1470, 1350 | ||
5) | UV | max nm (sav EtOH) (e) 234 (® 7300), |
324, 360 (sd) | ||
6) | 1H-NMR (CC14:CDC13 | = 4:1) |
Ö: 0,99, 1,03 (mind 3H, d, J = 7 Hz), C9-(CH3)2), 1,54,
1,68, 1,70, 1,73 (mindegyik 3H, s, C14-(CH3)2, C19(CH3)2), 2,10-2,20 (1H, nonet, C9-H), 2,43, 2,53 (mind 1H, dd, J = 8, 14 Hz, C12 vagy C17-H2), 2,70-2,80 (2H, oktet, C8-H2), 2,99, 3,07 (mind 1H, dd, J = 7, 14Hz, C12 vagy C17-H2), 5,00, 5,11 (mind 1H, triplet-szerű, C13 és C18-H) ♦ · · «
- 14 - |
7) 13C-NMR
Atomszám | a-savak adatai |
1 | 191,0 |
2 | 106,0 |
3 | 194,8 |
4 | 78,8 |
5 | 167,4 |
6 | 109,6 |
7 | 199,1 |
8 | 46,4 |
9 | 26,1 |
10 | 22,9 |
11 | 23,1 |
12 | 21,3 |
13 | 121,6 |
14 | 132,0 |
15 | 18,0 |
16 | 26,3 |
17 | 43,0 |
18 | 116,5 |
19 | 137,6 |
20 | 18,1 |
21 | 26,5 |
Az adatok az | Organic Mangetic Resonance, 7. kötet, 415- |
417. oldalán (1975) szereplőkkel megegyeznek.
• « · · ** ·· ···«
5. Példa
Természetes humulon csontfelszívódást gátló hatásának meghatározása
A 4. példa szerint kapott természetes humulon csontfelszívódást gátló hatását és a 3. példa szerint kapott szintetikus humulon csontfelszívódás gátló hatását a 2. példa (2) pontjában leírt módszerrel határoztuk meg. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
A természetes humulon és a szerves szintetizált humulon ID5Q értékei, azaz 50 %-os gátló értékei csontfelszívódás gátlásnál már 5,9 x 10-9 mól, illetve 2,5 x 10-8 mól koncentrációnál jelentkeztek.
2. Táblázat
Szintetikus humulon és természetes humulon hatása a lyukképződésre
Szerves szintetikus humulon Természetes humulon
Dózis Lyukak száma Gátlás Lyukak száma Gátlás
(Átlag | + SD) | (%) | (Átlag | + SD) | (%) | |
0 | 328 ± 51,0 | 328,0 ± | 51,0 | |||
10-11 | 281,3 ± | 38,1 | 14,2 | 274,3 ± | 91,6 | 16,4 |
10-10 | 221,3 ± | 54,1 | 32,5 | 274,3 ± | 54,9 | 16,4 |
10-9 | 221,8 ± | 88,3 | 32,4 | 251,5 ± | 135,4 | 23,3 |
10-8 | 217,1 ± | 89,1 | 33,8 | 128,5 ± | 23,1 | 60,8 |
10-7 | 70,7 ± | 9,3 | 78,4 | 34,5 ± | 7,4 | 89,5 |
106 | 33,7 ± | 20,2 | 89,7 | 6,5 ± | 3,8 | 98,0 |
10-5 | 6,8 ± | 5,3 | 97,9 | 0,3 ± | 0,5 | 99,9 |
• ·
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Gyógyászati készítmény oszteoporózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként hatékony mennyiségű egy vagy több vegyületet tartalmaz az alábbiak közül: humulon, kohumulon, adhumulon, izohumulon, izokohumulon és izoadhumulon, gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal együtt.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény oszteoporózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként humulont tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény oszteoporózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként kohumulont tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény oszteoporózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként adhumulont tartalmaz.
- 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény oszteoporózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként izohumulont tartalmaz.
- 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény oszteoporózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként izokohumulont tartalmaz.
- 7. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény oszteoporózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként izoadhumulont tartalmaz.
- 8. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény oszteoporózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként humulon, kohumulon, adhumulon, izohumulon, izokohumulon és izoadhumulon keverékét tartalmazza.
- 9. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény oszteoporózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként humulon, kohumulon, adhumulon, izohumulon, izokohumulon és izoadhumulon keverékét tartalmazza, amely komló extrahálásával állítható elő.
- 10. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény oszteoporózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként humulont, kohumulont és adhumulont tartalmaz, melyek komló extrahálásával állíthatók elő.
- 11. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény oszteoporózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként izohumulont, izokohumulont és izoadhumulont tartalmaznak, melyeket komló extrahálásával állíthatunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7323094 | 1994-04-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9501043D0 HU9501043D0 (en) | 1995-06-28 |
HUT71604A true HUT71604A (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=13512179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9501043A HUT71604A (en) | 1994-04-12 | 1995-04-11 | Pharmaceutical composition for treating osteoporosis |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5604263A (hu) |
EP (1) | EP0677289B1 (hu) |
KR (1) | KR950031059A (hu) |
AT (1) | ATE175575T1 (hu) |
AU (1) | AU696334B2 (hu) |
CA (1) | CA2146820A1 (hu) |
DE (1) | DE69507185T2 (hu) |
DK (1) | DK0677289T3 (hu) |
ES (1) | ES2129691T3 (hu) |
FI (1) | FI951702A (hu) |
HU (1) | HUT71604A (hu) |
NO (1) | NO951422L (hu) |
TW (1) | TW427901B (hu) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7205151B2 (en) * | 2001-06-20 | 2007-04-17 | Metaproteomics, Llc | Complex mixtures exhibiting selective inhibition of cyclooxygenase-2 |
US7901713B2 (en) * | 2001-06-20 | 2011-03-08 | Metaproteomics, Llc | Inhibition of COX-2 and/or 5-LOX activity by fractions isolated or derived from hops |
US8206753B2 (en) * | 2001-06-20 | 2012-06-26 | Metaproteomics, Llc | Anti-inflammatory botanical products for the treatment of metabolic syndrome and diabetes |
US20040219240A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-11-04 | Babish John G. | Anti-inflammatory pharmaceutical compositions for reducing inflammation and the treatment or prevention of gastric toxicity |
US20040115290A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-06-17 | Tripp Matthew L. | Modulation of inflammation by hops fractions and derivatives |
US8168234B2 (en) | 2001-06-20 | 2012-05-01 | Metaproteomics, Llc | Compositions that treat or inhibit pathological conditions associated with inflammatory response |
US7718198B2 (en) * | 2001-06-20 | 2010-05-18 | Metaproteomics, Llc | Treatment modalities for autoimmune diseases |
US7666449B2 (en) * | 2001-06-20 | 2010-02-23 | Metaproteomics, Llc | Anti-inflammatory pharmaceutical compositions for reducing inflammation and the treatment or prevention of gastric toxicity |
US8142819B2 (en) * | 2002-10-21 | 2012-03-27 | Metaproteomics, Llc | Synergistic compositions that treat or inhibit pathological conditions associated with inflammatory response |
US7270835B2 (en) * | 2001-06-20 | 2007-09-18 | Metaproteomics, Llc | Compositions that treat or inhibit pathological conditions associated with inflammatory response |
US7901714B2 (en) * | 2001-06-20 | 2011-03-08 | Metaproteomics, Llp | Treatment modalities for autoimmune diseases |
US20090263522A1 (en) * | 2001-10-26 | 2009-10-22 | Babish John G | Curcuminoid Compositions Exhibiting Synergistic Inhibition Of The Expression And/Or Activity Of Cyclooxygenase-2 |
US7279185B2 (en) | 2001-10-26 | 2007-10-09 | Metaproteonics, Llc | Curcuminoid compositions exhibiting synergistic inhibition of the expression and/or activity of cyclooxygenase-2 |
US8158160B2 (en) | 2001-11-13 | 2012-04-17 | Eric Hauser Kuhrts | Anti-inflammatory cyclooxygenase inhibitors |
US20060233902A1 (en) * | 2002-02-14 | 2006-10-19 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Compositions and foods for improving lipid metabolism |
CA2503196C (en) * | 2002-10-21 | 2011-08-02 | Metaproteomics, Llc | Compositions that treat or inhibit pathological conditions associated with inflammatory response |
JP2005104951A (ja) * | 2003-01-17 | 2005-04-21 | Kirin Brewery Co Ltd | 血圧降下用組成物および血管柔軟性改善用組成物並びにこれらの機能が付与された食品 |
ATE421357T1 (de) * | 2003-05-22 | 2009-02-15 | Metaproteomics Llc | Entzündungshemmende arzneizubereitungen zur entzündungsverminderung und die therapie oder die prophylaxe von der gastrischen toxizität |
US7914831B2 (en) | 2004-02-27 | 2011-03-29 | Metaproteomics, Llc | Synergistic anti-inflammatory pharmaceutical compositions and related methods using curcuminoids or methylxanthines |
US20050192356A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-01 | Babish John G. | Synergistic anti-inflammatory pharmaceutical compositions and methods of use |
JP2009504657A (ja) * | 2005-08-09 | 2009-02-05 | メタプロテオミクス,エルエルシー | ホップ及びアカシア産物によるプロテインキナーゼ調節 |
EP1976552A4 (en) * | 2005-12-09 | 2009-09-16 | Metaproteomics Llc | MODULATION OF PROTEIN KINASE WITH HOP AND ACACIA PRODUCTS |
TW200817027A (en) * | 2006-06-20 | 2008-04-16 | Metaproteomics Llc | Isoalpha acid based protein kinase modulation cancer treatment |
US20080051466A1 (en) * | 2006-06-20 | 2008-02-28 | Metaproteomics, Llc | Isoalpha acid based protein kinase modulation cancer treatment |
WO2008115783A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Metaproteomics, Llc | Methods and compositions for promoting bone and joint health |
KR20100029201A (ko) | 2007-05-11 | 2010-03-16 | 메타프로테오믹스, 엘엘씨 | 중금속 해독 방법 및 조성물 |
MX2010006425A (es) * | 2007-12-10 | 2010-08-31 | Metaproteomics Llc | Moduladores de proteina cinasa de objetivos multiples 1,3-ciclopentadiona-substituida de cancer, angiogenesis y las trayectorias inflamatorias asociadas con los mismos. |
EP2268600A4 (en) * | 2008-04-02 | 2012-03-21 | Metaproteomics Llc | ENDOTHELIAL INFLAMMATION MITIGATED BY SUBSTITUTED 1,3-CYCLOPENTADIONE AND ENDOTHELIUM-MONOCYTE INTERACTIONS |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3892808A (en) * | 1965-11-17 | 1975-07-01 | Carlton & United Breweries | Hop extracts |
DE1901277A1 (de) * | 1969-01-10 | 1970-08-06 | Partipharm Ag | Mittel zur Kompensation uebermaessigen Zigarettenkonsums |
US5370863A (en) * | 1992-12-16 | 1994-12-06 | Miller Brewing Company | Oral care compositions containing hop acids and method |
JPH06312924A (ja) * | 1993-04-28 | 1994-11-08 | Asahi Breweries Ltd | 抗酸化作用を有するフムロン類の利用 |
-
1995
- 1995-04-06 DK DK95105177T patent/DK0677289T3/da active
- 1995-04-06 ES ES95105177T patent/ES2129691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 DE DE69507185T patent/DE69507185T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-06 EP EP95105177A patent/EP0677289B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 AT AT95105177T patent/ATE175575T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 US US08/420,728 patent/US5604263A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-10 FI FI951702A patent/FI951702A/fi unknown
- 1995-04-11 CA CA002146820A patent/CA2146820A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-11 NO NO951422A patent/NO951422L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-04-11 AU AU16384/95A patent/AU696334B2/en not_active Ceased
- 1995-04-11 HU HU9501043A patent/HUT71604A/hu unknown
- 1995-04-11 KR KR1019950008333A patent/KR950031059A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-05-05 TW TW084104477A patent/TW427901B/zh active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69507185D1 (de) | 1999-02-25 |
NO951422L (no) | 1995-10-13 |
EP0677289A2 (en) | 1995-10-18 |
ATE175575T1 (de) | 1999-01-15 |
FI951702A (fi) | 1995-10-13 |
EP0677289B1 (en) | 1999-01-13 |
FI951702A0 (fi) | 1995-04-10 |
TW427901B (en) | 2001-04-01 |
NO951422D0 (no) | 1995-04-11 |
CA2146820A1 (en) | 1995-10-13 |
AU1638495A (en) | 1995-10-19 |
AU696334B2 (en) | 1998-09-10 |
KR950031059A (ko) | 1995-12-18 |
HU9501043D0 (en) | 1995-06-28 |
DK0677289T3 (da) | 1999-09-06 |
EP0677289A3 (en) | 1996-10-23 |
DE69507185T2 (de) | 1999-09-09 |
US5604263A (en) | 1997-02-18 |
ES2129691T3 (es) | 1999-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT71604A (en) | Pharmaceutical composition for treating osteoporosis | |
EP0679393B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating osteoporosis containing xanthohumol | |
US9126913B2 (en) | Diarylalkanes as potent inhibitors of binuclear enzymes | |
CA1308661C (en) | AGENT FOR INHIBITING BINDING OF 5.alpha.-DIHYDRO-TESTOSTERONE WITH ANDROGEN RECEPTOR AS WELL AS PROCESS FOR OBTAINING SAME | |
Li et al. | The bioavailability of ginkgolides in Ginkgo biloba extracts | |
Xu et al. | Natural terpenoids as neuroinflammatory inhibitors in LPS-stimulated BV-2 microglia | |
JP3814309B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
CN1304314A (zh) | 贯叶金丝桃提取物及其制剂 | |
Peng et al. | Biologically active secoiridoids: A comprehensive update | |
Nyasse et al. | Trypanocidal activity of bergenin, the major constituent of Flueggea virosa, on Trypanosoma brucei | |
KR980008225A (ko) | 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 하는 항암제 | |
CN115894418B (zh) | 蒙古蒿内酯a-f及其药物组合物和其制备方法与应用 | |
JP2003516328A (ja) | 細胞死疾患および炎症を治療するための方法 | |
US4831053A (en) | Composition for prophylaxis and therapy of hepatitis | |
EP0317453B1 (fr) | Compositions médicamenteuses à base de flavonoides et de saponines extraits de chrysanthellum, leur procédé de préparation et applications thérapeutiques | |
US4465673A (en) | Pentagalloylglucose antiviral composition | |
US6242483B1 (en) | Selectively cytotoxic acetogenin compounds | |
JP3753284B2 (ja) | 逆転写酵素阻害剤 | |
KR100588477B1 (ko) | 퇴행성 중추신경계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
JPS62207213A (ja) | 抗癌剤 | |
Miao | Bolivian medicinal herbs as source of leads for anti-tumor and anti-HIV drugs | |
US20030144348A1 (en) | Cytotoxic annonaceous acetogenins from annona muricata | |
US5180748A (en) | Avarone and its pharmaceutical compositions and use as an antiviral agent | |
JPH07285877A (ja) | Hiv−1の逆転写酵素阻害剤 | |
JPH0967360A (ja) | 癌遺伝子機能抑制剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |