HUT70565A - Pharmaceutical composition containing a benzimidazole derivative having antiulcer activity - Google Patents

Pharmaceutical composition containing a benzimidazole derivative having antiulcer activity Download PDF

Info

Publication number
HUT70565A
HUT70565A HU9402974A HU9402974A HUT70565A HU T70565 A HUT70565 A HU T70565A HU 9402974 A HU9402974 A HU 9402974A HU 9402974 A HU9402974 A HU 9402974A HU T70565 A HUT70565 A HU T70565A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
composition
optionally substituted
hydrogen
water
Prior art date
Application number
HU9402974A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402974D0 (en
Inventor
Naoru Hamaguchi
Akihiro Nagai
Nobuyuki Takechi
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU9402974D0 publication Critical patent/HU9402974D0/hu
Publication of HUT70565A publication Critical patent/HUT70565A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány fekélyellenes hatású benzimidazol vegyületből és vízoldékony karbonsav amidből álló gyógyszerkészítményre vonatkozik. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt fekélyellenes gyógyszerként alkalmazzák.
A gyomorsav antiszekréciós és gyomor nyálkahártya védő hatása miatt bizonyos benzimidazol vegyületek fekélyellenes gyógyszerként és/vagy a fekély kiújulásának megelőzését elősegítő szerként ismeretesek.
A fenti vegyület intravénás készítményének előállításához azt ajánlották, hogy omeprazol nátrium oldatát steril vízben kell leszűrni és liofilizálni, és visszaállítani a liofilizátumot azonnali használatra egy injekciós fokozatú polietilénglikol 400 és nátrium-dihidrogén-foszfát, valamint steril víz szűrő sterilizált elegyében (EP-A-124495), de a hatóanyag stabilitása a készítményben nem teljesen kielégítő.
Egy (a) 2-[(piridil)-metilszulfinil]-benzimidazol vegyületeket (melyek fekélyellenes szerek) és (b) egy legalább egy etanolból, propilénglikolból és polietilén-glikolból álló injektálható oldat ismeretes volt az USP 5 223 515-ből, de nem volt említés arról, hogy nikotin-amidot benzimidazol vegyületekkel alkalmaznak befecskendezhető oldathoz.
A jelen találmány célja nagy stabilitású gyógyszerkészítmény előállítása volt. A találmány szerinti megoldás előnyei a szakember számára az alábbi leírásból válnak nyilvánvalóvá.
Azt találtuk a fenti probléma évekig tartó kutatása folyamán, hogy a fekélyellenes hatású benzimidazol vegyület jól oldódik egy amid vizes oldatában, például nikotinamidban vagy benzamidban, és az ilyen oldatban elég stabil marad, és hogy a vegyület úgy állítható elő, hogy feloldjuk vizes amid oldatban, liofilizáljuk vagy permetezve szárítjuk az oldatot, és idő folyamán sem lép fel elszíneződés, és hosszú tárolási időt kapunk, valamint jó vízzel történő helyreállíthatóságot. Ezeknek az eredményeknek a további kutatásával jutottunk a találmányhoz.
A találmány szerint
1) egy gyógyszerkészítményt állítottunk elő, amely fekélyellenes hatású benzimidazolból és vízoldékony karbonsavamidből áll,
2) az 1. pont szerinti készítményben a benzimidazol vegyületet (I) általános képlettel jellemezzük, ahol az A gyűrű adott esetben szubsztituálva lehet, R1, R3 és/vagy R7 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, R2 adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, n értéke 0 vagy 1, vagy a találmány ezek sóira is vonatkozik,
3) a 2. példa szerinti készítményben, ahol R1 és R2 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, R2 csoport jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom,
4) az 1. pont szerinti készítményben a benzimidazol vegyület lehet 2- [2- [3-metil-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridil]-metilszulfonil]-benzimidazol,
5) az 1. pont szerinti készítményben a vízoldékony karbonsavamid
R5
R4 - CO - (II)
R6 általános képlettel jellemezhető, ahol R4 jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy adott esetben szubsztituált alkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy N-tartalmú heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet, R5 és R6 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy alkilcsoport,
6) az 5. pont szerinti készítményben R4 nitrogéntartalmú heterociklusos csoport lehet, amely adott esetben szubsztituált, R5 és R6 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport,
7) az 5. pont szerinti készítményben a vízoldékony karbonsavamid nikotinamid,
8) az 1. pont szerinti készítményben még legalább egy cukor is van,
9) a 8. pont szerinti készítményben a cukor cukoralkohol,
10) az 1. pont szerinti készítmény egy liofilizátum,
11) az 1. pont szerinti készítmény vizes oldat,
12) a 11. pont szerinti készítményben a vizes oldat injekciós oldat,
13) a 10. pont szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy egy fekélyellenes hatású benzimidazolt és egy vízoldékony karbonsavamidot tartalmazó lúgos vizes oldatot liofilizálunk.
A találmány szerinti fekélyellenes hatású benzimidazol ve gyület például 2-[(piridil)-metilszulfinil- vagy -metiltio]-benzimidazol-származékot és sóját tartalmazhatja. Az előnyös vegyületeket is az (I) általános képlettel jellemezhetjük, vagy ide tartoznak ezek sói, ahol az A gyűrű adott esetben szubsztituált, R1, R3, R7 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy alkil- vagy alkoxicsoport, R2 adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, és n értéke 0 vagy 1.
A vegyületek leírása például megtalálható az alábbi szabadalmi leírásokban: USP 4 045 563, USP 4 255 431, USP 4 359 465, USP 4 472 409, USP 4 508 905, JP-A-59 181277, JUSP 4 628 098, USP 4 738 975, USP 5 045 321, USP 4 786 505, USP 4 853 230, USP 4 769 456, USP 5 045 552, EP-A-295603, USP 5 312 824, EP-A166287 és EP-A-519356.
A (I) általános képletben a szubsztituens, amely adott esetben az A gyűrűn megtalálható, lehet halogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált alkenilcsoport vagy adott esetben szubsztituált alkoxicsoport, vagy ciano-, karboxil-, karbalkoxi-, karbalkoxialkil-, karbamoil-, karbamoil-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acil-, karbamoiloxi-, nitro-, aciloxi-, aril-, ariloxi-, alkil-tio- vagy alkilszulfinil-csoport.
A megfelelő szubsztituenseket az alábbiakban részletezzük.
A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az előnyös halogének lehetnek fluor- és klóratom. Legelőnyösebb a fluoratom. Az alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet, egyenes vagy elágazó, 1-10 szénatomos lehet, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil- stb. csoport. Az előnyös csoportok az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, még előnyösebbek az 1 - 3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok. Az alkilcsoport szubsztituensei lehetnek halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxil-, karboxil-, amidino-, guanidino-, karbamoil- és aminocsoportok, melyek mono- vagy diszubsztituáltak lehetnek többek között alkil- vagy acilcsoporttal. A cikloalkilcsoport, amely szubsztituálva lehet, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport lehet, cikloalkilcsoport például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptil-csoport lehet. Az ilyen cikloalkilcsoportok közűi mindegyik szubsztituálva lehet például halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, karboxil-, amidino-, guanidino-, karbamoil- és aminocsoporttal, melyek lehetnek mono- vagy diszubsztituáltak, alkil- vagy acil- vagy egyéb csoportokkal. Az alkenilcsoport, amely szubsztituálva lehet, 2-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú lehet, így például allil-, vinil-, krotil-, 2-pentén-l-il-, 3-pentén-l-il-, 2-hexén-l-il-, 3-hexén-l-il-, 2-metil-2-propén-l-il- és 3-metil-2-butén-l-il- csoport. Előnyösek a 2 - 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoportok, még előnyösebbek a 2 - 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoprotok. Az ilyen alkenilcsoportok szubsztituálva lehetnek például halogénatommal, nitro-, ciano-, amidino-, guanidino- vagy aminocsoporttal, melyek mono- vagy diszubsztituáltak lehetnek alkil-, acil- vagy egyéb csoportokkal. A fent említett alkenilcsoportok magukba foglalják az izomereket, azaz az E- és Z-formákat is a kettőskötés vonatkozásában.
Az alkoxicsoport, amely szubsztituálva lehet, lehet 1-10 szénatomos. Az alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, η-pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, hexiloxi-, heptiloxi-, oktiloxi-, noniloxi-, ciklobutoxi-, ciklopentoxi-, ciklohexiloxi-csoport stb. Előnyösek az 1 - 6 szénatomos alkoxicsoportok, még előnyösebbek az 1 - 3 szénatomos alkoxicsoportok. Az alkoxicsoportok szubsztituálva lehetnek például halogénatommal, nitro-, amidino-, guanidino-, aminocsoporttal, melyek mono- vagy diszubsztituálva lehetnek alkil-, acil- vagy egyéb csoportokkal.
Az alkil-, cikloalkil-, alkenil- vagy alkoxicsoport szubsztituenseként megjelenő halogén lehet klór-, bróm-, fluorvagy jódatom.
Alkilamino-csoport alkilcsoportja, amely szubsztituálhatja a fenti alkil-, cikloalkil-, alkenil- vagy alkoxicsoportot, lehet 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú. így például lehet metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, szek-butil-, η-pentil-, izopentil-, n-hexil-, izohexil-csoport stb. Különösen előnyösek az 1 - 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok.
A fenti alkil-, cikloalkil-, alkenil- vagy alkoxicsoportot szubsztituáló acilcsoport lehet szerves karbonsavból származó acilcsoport, az előnyös csoportok az 1 - 6 szénatomos alkanoil csoportok, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil-csoport, stb., különösen előnyösek az 1 - 4 szénatomos alkanoilcsoportok.
A fenti alkil-, cikloalkil-, alkenil- vagy alkoxicsoportok szubsztituenseinek száma 1-6, előnyösen 1-3.
A szubsztituált alkilcsoportok példái közül a következőket említjük: trifluor-metil-, trifluor-etil-, difluor-metil-, triklór-metil-, hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 2-hidroxietil-, metoxi-detil-, etoxi-etil-, 1-metoxi-etil-, 2-metoxi-etil-, 2,2-dimetoxi-etil-, 2,2-dietoxi-etil- vagy 2-dietil-foszforil-etil-csoport. Az előnyös csoportok a difluor-metil-, trifluor-metil- vagy hidroxi-metil-csoport, legelőnyösebb a trifuor-metil-csoport.
A szubsztituált cikloalkilcsoportok közül megemlíthetők a következők: 2-amino-ciklopropán-l-il-, 4-hidroxi-ciklopentán-lil- és 2,2-difluor-ciklopentán-l-il-csoport.
A szubsztituált alkenilcsoportok lehetnek például 2,2-diklór-vinil-, 3-hidroxi-2-propén-l-il- vagy 2-metoxi-vinil-csoport stb.
A szubsztituált alkoxicsoportok közül megemlíthetők a következők: difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluoretoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 4-klór-benziloxi-, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etoxi-csoport. Az előnyös a difluor-metoxi-csoport.
A karbalkoxicsoport alkoxicsoportja 1-7 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, n-pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, hexiloxi-, heptiloxi-csoport.
A karbalkoxi-alkilcsoport alkoxicsoportja 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-csoport, stb. A karbalkoxi-alkilcsoport alkilcsoportja 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport. A közelebbi csoportok például a következők lehetnek: karbometoximetil-, 2-karbometoxi-etil-, 2-karbometoxi-propil-, karbetoxi-metil-, 2-karbetoxi-etil-, 1-karbometoxi-propil-, karbopropoxi-metil-, karbobutoxi-metil-csoport.
A karbamoil-alkilcsoport alkilcsoportja lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport stb.
A hidroxi-alkil-csoport alkilcsoportja 1-7 szénatomos, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butikl-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, heptil-csoport.
A z aciloxicsoport acilcsoportja és az acilcsoport 1-4 szénatomos alkanoilcsoportokból állnak, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-csoport.
Az ariloxicsoport arilcsoportja és az arilcsoport lehet 6 - 12 szénatomos arilcsoport, például fenil- vagy naftilcsoport.
Az alkiltio- vagy alkilszulfinilcsoprotban lévő alkilcsoport 1-6 szénatomos, például metil-, etil-, η-propil-, izo propil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil-, neopentil-, hexilcsoport.
Az A szubsztituált gyűrű szubsztituenseinek száma előnyösen 1-4, még jobb, ha 1 - 2. Az ilyen szubsztituensek helyzete a benzolgyűrűn lehet például 4- és 5-helyzet, előnyös az 5-helyzet.
Az előnyös A gyűrű, amely adott esetben szubsztituálva lehet, i) halogénatommal, ii) adott esetben szubsztituált alkilcsoporttal, iii) adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoporttal, iv) adott esetben szubsztituált alkenilcsoporttal, vagy v) adott esetben szubsztituált alkoxicsoporttal.
R1, R3 vagy R7 jelentésében az alkilcsoport 1-10 egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decilcsoport stb. Többek között az 1 - 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok az előnyösek, és különösen kívánatosak az 1 - 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok.
R1, R3 vagy R7 jelentésében az alkoxicsoport 1-10 szénatomos lehet, példaképpen említhetők a következők: metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi-, terc-butoxi-, η-pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, hexiloxi-, heptiloxi-, oktiloxi-, noniloxi-, ciklobutoxi-, ciklopentoxi-, ciklohexiloxi-csoport. Előnyösek az 1 - 6 szénatomos, és még előnyösebbek az 1 - 3 szénatomos alkoxicsoportok.
• «
- 11 Az R2 jelentésében a szénhidrogéncsoport, amely adott esetben szubsztituált lehet, 1-13 szénatomos szénhidrogéncsoport lehet, például 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil-, izopentil- vagy hexilcsoport, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, például vinil-, allil-, 2-butenil-, metil-allil-, 3-butenil-, 2pentenil-, 4-pentenil-, 5-hexenil-csoport, stb, vagy 2-6 szénatomos alkinil-, például etinil-, propargil-, 2-butin-l-il-, 3-butin-2-il-, l-pentin-3-il-, 3-pentin-l-il-, 4-pentin-2-il-, 3-hexin-l-il-csoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy 3-6 szénatomos cikloalkenil-, például ciklobutenil-, ciklopentenil-, ciklohexenil-, ciklohexadienil-csoport, stb., vagy 7-13 szénatomos aralkil-, például benzil-, 1-fenetil-, 2-fenetil-csoport, stb., vagy 6-10 szénatomos aril-, például fenil-, vagy naftilcsoport, többek között az 1 - 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil-, izopentil- vagy hexilcsoport, különösen előnyösek az 1 - 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok.
A szubsztituált szénhidrogéncsoport szubsztituense lehet például 6-10 szénatomos aril-, például fenil- vagy naftilcsoport, amino-, 1-6 szénatomos alkil-aminmo-, például metil-amino-, etil-amino-, izopropil-amino-csoport, di-(l-6 szénatomos alkil)-amino-, például dimetil-amino-, dietil-amino-, N-aralkil-, N-cikloalkil-amino-, például Ν-benzil-, N ciklohexil-amino-csoport, N-aralkil-N-alkil-amino-, például N(1-naftil-metil)-N-etil-amino-csoport, azido-, nitro-csoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxicsoport, 6-10 szénatomos ariloxi-, például fenoxi-, naftiloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkiltio-, például metiltio-, etiltio-, propiltio-csoport, 6-10 szénatomos ariltio-, például feniltio-, naftiltio-csoport, ciano-, karbamoil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport, 7-11 szénatomos ariloxi-karbonil-, például fenoxi-karbonil-, 1-naftiloxi-karbonil-, 2-naftiloxi-karbonil-csoport, karboxi-1-4 szénatomos alkoxi-, például karboxi-metoxi-, 2-karboxi-etoxi-csoport,
1- 6 szénatomos alkanoil-, például formil-, acetil-, propionil-, izopropionil-, butiril-, pentanoil-, hexanoil-csoport, 7-11 szénatomos aroil-, például benzoil-, 1-naftoil-,
2- naftoil-csoport, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-, például benzil-szulfonil-, 1-naftil-szulfonil-, 2-naftil-szulfonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, például metil-szulfinil-, etil-szulfinil-csoport, 6-10 szénatomos arilszulfinil-, például benzolszulfinil-, 1-naftil-szulfinil-, 2-naftil-szulfinil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-csoport, 1-4 heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, például 2furil-, 2-tienil-, 4-tiazolil-, 4-imidazolil-, 4-piridil-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-, l-metil-5-tetrazolil-csoport, 1-4 • · ·
- 13 heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos karbonilcsoport, például 2-furoil-, 2-tenoil-, nikotinoil-, izonikotinil-, 5nikotinoil-csoport, vagy 1-4 heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos tiocsoport, például 4-piridil-tio-, 2-pirimidil-tio-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-tio-, l-metil-5-tetrazolil-tio-csoport. Az egyes heterociklusos tiocsoportok biciklusos fuzionált szerkezetet képezhetnek egy benzolgyuruvel, például 2-benzotiazolil-tio-, 8-kinolil-tio-csoport. Előnyös szubsztituensek a halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-csoport.
A szubsztituensek száma lehet 1-5, előnyösen 1-3.
R1 jelentése előnyösen hidrogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, előnyösebben 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, különösen 1-3 szénatomos alkilcsoport.
R^ jelentése előnyösen hidrogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, előnyösen hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebb, ha hidrogénatom.
R2 előnyösen adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet 1) halogénatom, 2) hidroxilcsoport, vagy 3) 1-4 szénatomos alkoxicsoport, még előnyösebben 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal.
R7 jelentése előnyösen hidrogénatom.
n értéke előnyösen 1.
A benzimidazol vegyület előnyösen a következő lehet: 2-[2-[3-(metil-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridil]-metil-szulfinil] benzimidazol (lansoprazol), 2-[(2-piridil)-metil-szulfinil]benzimidazol (timoprazol), 2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi-piridil)-metil-szulfinil]-5-metoxi-lH-benzimidazol (omeprazol), 2-[2-[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridil]-metil-szulfinil]-1H-benzimidazol nátriumsója, 2-[2-(3,4-dimetoxi-piridil)-metilszulf inil]-5-difluor-metoxi-lH-benzimidazol (pantoprazol), 2[2-[3-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-piridil]-metil-tio]-benzimidazol stb.
A találmány szerinti benzimidazol vegyületet vagy sóját többek között a japán és európai közzétett szabadalmakban, valamint az amerikai szabadalmakban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő, vagy ezekkel analóg eljárások segítségével.
A benzimidazol vegyület sója előnyösen fiziológiailag ártalmatlan só. A fiziológiailag ártalmatlan só lehet szervetlen bázisokkal képezett só, szerves bázisokkal képezett só vagy bázikus aminosavakkal képezett só. A szervetlen bázisok sói közül megemlíthetők az alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók, az alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók. A szerves bázisok lehetnek trimetil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, N,N-dibenzil-etilén-diamin, etanolamin, dietanol-amin, trisz-hidroxi-metil-amino-metán, diciklohexil-amin stb. A bázikus aminosavak lehetnek arginin, lizin, stb.
Ezeket a sókat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például az EP-A-295603 és az USP 4 738 974 szerinti eljárásokkal, vagy ezek analógiájára.
A találmány szerinti vízoldékony karbonsav-amid olyan vegyület, amelynek vízoldékonysága legalább 0,1 tömeg/tömegfc, előnyösen olyan vegyület, amelynek vízoldékonysága legalább 1 tömeg/tömeg%. Előnyösebb, ha a vízoldékony karbonsav-amid (II) képletű vegyület, ahol R4 jelentése hidrogénatom, amino- vagy alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituált, vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált N-tartalmú heterociklusos csoport. R5 vagy R6 azonos vagy különböző, lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport.
Az alkilcsoport, amely szubsztituálva lehet, R4 jelentésében azonos jelentésű az A gyűrű szubsztituenseivel. Az adott esetben szubsztituált arilcsoport R4 jelentésében 6-12 szénatomos lehet, például fenil- vagy naftilcsoport.
Az adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport R4 jelentésében 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely 1-4 heteroatomot, például nitrogén-, oxigén-, kénatomot tartalmazhat gyűrűtágként, például 2-piridil-, 3-piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, piperazinil-, furil-, tiazolil-, oxazolil-, tienil-, pirrolil-, furil-, piranilcsoport.
Az aril- vagy szubsztituált heterociklusos csoport szubsztituensei lehetnek 6 szénatomos aril-, például fenil- vagy naftilcsoport, amino-, például fluor-, klór-, bróm- vagy nitrocsoport, halogénatom, jódatom, hidroxil-, ciano-, karboxilcsoport.
·· · « · · 9 • ··· · *4* • 4 » ·* **«··« « 4·«·
R4 előnyösen hidrogénatom, aminocsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy piridilcsoport.
R5 vagy R6 jelentésében az alkilcsoport ugyanaz, mint az R1 vagy R2 jelentésében.
R5 vagy R^ előnyösen hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A vízoldékony karbonsav-amidokra példaképpen megemlíthetők a nikotinamin, dimetil-acetamid, dimetil-formamid, benzoil-amid, karbamid, stb. Előnyös a nikotinamid. Az ilyen amidok önmagukban vagy kombinálva használhatók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény lehet folyékony vagy szilárd. A folyékony készítmény lehet például a fekélyellenes hatású benzimidazol vegyületet és a vízoldékony szerves karbonsav-amidot tartalmazó vizes oldadt. A szilárd készítmény lehet például szilárd készítmény, amely előállítható fagyasztva szárítással vagy permetezve szárítással a fenti vizes oldatból, vagy a fekélyellenes hatású benzimidazol-vegyület és a vízoldékony karbonsav elegyéből, amely szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú. Az előnyös szilárd készítmény egy liofilizátum. A vizes készítmény az ilyen szilárd készítmény vizes oldatát tartalmazza. A szilárd készítmény lehet egy kit formájában is, ahol a szilárd készítményt és egy infúziót külön készítmények formájában szerelnek ki.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításának technológiáját az alábbiakban részletezzük.
A vizes oldatot például úgy állítjuk elő, hogy a fekélyellenes hatású benzimidazol vegyületet és a vízoldékony szerves karbonsavamidot önmagában feloldjuk. A vizes oldat előnyös lúgos. A vizes oldat pH-ja előnyösen 9-12, még jobb, ha
9,5 - 11 között van. A vizes oldat lúgosítására használható bázis előnyösen erős bázis, például alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid-, kálium-hidroxid, alkálifém-karbonát, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, stb., vagy arginin, előnyösek az alkálifém-hidroxidok.
Ha egy erős bázist használunk, akkor az oldat pufferezésére egy savat adhatunk hozzá. Használható savak például a glicin, nátrium-dihidrogén-foszfát, nátrium-citrát, stb.
A vizes oldatban a benzimidazol-vegyület koncentrációja lehet például 2 - 3 0 mg/ml, előnyösen 5-30 mg/ml. Éppen elegendő, hogyha ez a koncentráció a következő lépésben elősegíti a sikeres liofilizálást.
A szilárd gyógyszerkészítmény előállításával kapcsolatban a liofilizátum előállítása például úgy történhet, hogy vizes oldatot, előnyösen a fekélyellenes hatású benzimidazol vegyület és a vízoldékony karbonsav-amid lúgos vizes oldatát önmagában ismert módon fagyasztva szárítjuk. Például -25 °C hőmérsékleten fagyasztjuk a vizes oldatot, és a fagyasztva szárító belső negatív nyomását 0,1 torr-on vagy ennél alacsonyabban tartjuk, és a lemez hőmérsékletét 5-20 °C-onként emeljük óránként a végső 25 - 40 °C hőmérsékletig.
Amikor a liofilizálást végrehajtjuk, a fekélyellenes hatású benzimidazol vegyület vizes oldatához egy forma szabályozót adagolunk a liofilizátum morfológiájának javítása céljából. A fenti forma szabályzó lehet különböző cukrokból, például cukoralkohol, például mannit, xilit, inozit, szorbit, stb., hexózalapú diszacharidokból, például maltóz, szacharóz, laktóz, és monoszacharidok, például glükóz, semleges aminosavakból, például glicin, alanin, prolin, valin, metionin vagy borostyánkősav alkálifémsóiból, például nátrium-szukcinát. A forma szabályozók közül előnyösek a cukrok, különösen a cukoralkoholok.
Amikor a végtermék permetezve szárított készítmény, akkor a fenti oldatot önmagában ismert módon permetezve szárítjuk. Például a vizes oldatot egy permetezve szárító fúvókából köd formájában bocsátjuk ki, például iker fúvókából vagy nyomás alatti fúvókából, vagy pedig rotációs lemezt alkalmazunk, ebből vezetjük az anyagot a szárító kamrába 5-20 ml/perc áramlási sebességgel, például a szárító kamra belépő és kilépő hőmérséklete 80 - 120 és 30 - 50 °C közötti, a levegő áramlási sebessége 70 - 100 kg/óra.
A fagyasztva szárított vagy permetezve szárított terméket a fent leírt módon fehér tömeg vagy por formájában kaphatjuk, amely idővel megváltozik külső megjelenésében, és ily módon hosszú tárolási időt biztosít a benzimidazol vegyületnek.
Ha a találmány szerint alkalmazott vízoldékony karbonsavamid szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú, akkor közvetlenül összekeverhető a fekélyellenes hatású benzimidazol vegyülettel. A keverési módszer nem döntő, és bármilyen ismert eljárást lehet alkalmazni.
Ha ilyen szilárd gyógyszer készítményt vizes oldattá alakítunk, akkor ezt előnyösen közvetlenül a felhasználás előtt • · ·
- 19 oldjuk fel vagy hígítjuk.
Ha a találmány szerinti gyógyszerkészítmény vizes oldat, akkor a fekélyellenes hatású benzimidazol vegyület koncentrációja az oldatban 0,03 - 20 mg/ml, előnyösen 0,1 - 15 mg/ml, és még jobb eredményt kapunk, ha a koncentráció 2-10 mg/ml.
A vízoldékony karbonsav-amid aránya 1 - 300 mól, előnyösen 2 - 200 mól, még előnyösebben 5-85 mól 1 mól benzimidazol vegyűletre vonatkoztatva. A benzimidazol vegyület oldékonyságának és/vagy stabilitásának fokozására vagy a gyógyszer felszívódás továb bi javítására felületaktív anyagot is használhatunk a találmány szerint. Felületaktív anyagként megemlíthetők a nemionos felületaktív anyagok, például szorbitán zsírsav-észterek, például szorbitán-monopalmitát, szorbitán-szeszkvisztearát, stb., valamint a glicerin zsírsavészterek, például gliceril-monosztearát, önemulgeáló típus, valamint propilénglikol zsírsav-észterek, például propilénglikol monosztearát, polioxietilén-glicerin-zsírsavészterek, például polioxietilén(15)-gliceril-monosztearát, polietilénglikol zsírsav-észterek, például polioxietilén(10)-monosztearát, PEG disztearát, stb.], polietilén-alkil-éterek [például polioxietién(21) lauril-éter, polioxietilén(20) sztearil-éter], polioxietilén hidrogénezett ricinus olaj [például polioxietilén(80) hidrogénezett ricinus olaj, HCO 60 és HCO 50, (védjegy, Nikko Chemicals Co.), stb.], polioxietilén-szorbit méhviasz származékok [például polioxietilén(20) szorbit méhviasz, stb.], polioxietilén lanolin alkohol [például polioxietilén(20) lanolin alkohol], polioxi etilén szorbit zsírsav-észterek [például polioxietilén(60) szorbit hexasztearát], Pluron-sorozathoz tartozó felületaktív anyagok [például Pluronic F68, (Polioxietilén[160]polioxipropilén[30]glikol], Pluronic F127 (polioxietilén[196]polioxipropilén[67]glikol)], stb., anionos felületaktív anyagok, például alkálifélm-dodecil-szulfátok [példáuol nátrium-dodecil-szulfát, stb.], alkálifém-sztearátok [például nátrium-sztearát], alkálifém-palmitátok [például nátrium-palmitát], és folyékony felületaktív anyagok [például nátrium-palmitát], és folyékony felületaktív anyagok [például Tween 20 és Tween 80 (Astla Powder Co., USA). Többek között előnyös egy nemionos felületaktív anyag, még előnyösebb a pluron sorozathoz tartozó felületaktív anyag. Ezeket önmagukban vagy megfelelő arányban több felület aktív anyaggal együtt is alkalmazhatjuk.
A felületaktív anyag illetve anyagok mennyisége 1 mg benzimidazol vegyületre vonatkoztatva 0,01 - 10 mg, előnyösen 0,05 - 5 mg, még előnyösebben 0,1 - 1 mg.
Továbbá a benzimidazol vegyület oldékonyságának vagy stabilitásának javítására különböző sókat is alkalmazhatunk, például szerves savak sóit, például nátrium-citrátot, nátrium-tartarátot, nátrium-benzoátot és/vagy stabilizálókat, például bázikus szervetlen sókat, péIdául magné z ium-karbonátot, ka1c ium-karbonátot, magnéz ium-hidrogén-karbonátot, kalcium-h idrogén-karbonátot is adhatunk hozzá.
Szükség esetén egy izotóniás szert, például nátrium-kloridot is hozzáadhatunk az ozmotikus nyomás beállításra, és/vagy adagolhatunk egy nyugtató vagy helyi érzéstelenítő szert, például glükózt, szorbitot, mannitot, benzil-alkoholt, mepivalakin hidrokloridot, xilokain-hidrokloridot, stb.
Kis mennyiségben szükség szerint adagolhatunk még hozzá konzerválószert és pH-beállító szert is.
A konzerválóanyagok közül megemlíthetjük a parabéneket, például metil-p-hidroxi-benzoátot, propil-p-hidroxi-benzoátokat, alkoholokat, például klór-butanolt, kvaterner ammóniumsókat, például benzalkónium-kloridot, benzetónium-kloridot, cetrimidet, szorbinsavat, klór-hexidineket, timerosalt, stb. Előnyösek a parabének.
A pH-ellenőrző szerek közül megemlíthetők a különböző savak, például szervetlen savak, például sósav, bórsav, foszforsav, karbonsav, hidrogén-karbonsav, például szerves savak, például mono- vagy polikarbonsavak, aminosavak, különböző bázisok, például alkálifém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, alkálifém-hidrogén-karbonátok, például nátrium-(hidrogén)-karbonát, nátrium-karbonát, stb.
Ezeket az adalékokat önmagukban vagy másokkal együtt használhatjuk, és hozzáadhatjuk 0,01 - 10 mg, előnyösen 0,01 5 mg arányban 1 mg benzimidazol vegyületre nézve. A benzimidazol oldékonyságának fokozására hozzáadhatunk megfelelő sókat, például nátrium-kloridot, magnézium-kloridőt, kálium-kloridot, stb. Ezeket a sókat 0,1 - 30 mg, előnyösen 1-20 mg, még előnyösebben 1 - 10 mg arányban használhatjuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket általában orálisan vagy parenterálisan adagoljuk olyan dózis formában, amelyet úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot farmakológiailag elfogadható hordozóanyaggal vagy segédanyaggal összekeverjük.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a következőképpen használhatjuk fel. Ha például szilárd készítményt alkalmazunk, akkor a felhasználás előtt feloldhatjuk steril desztillált vízben, vagy infúziós folyadékban, például fiziológiás sóoldatban, glükóz infúzióban, stb., és használhaj tűk pédlául intravénás, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás csepegtetési fecskendezéssel vagy szemészeti oldat formájában.
Az ilyen injekció előállítását előnyösen önmagában ismert módon aszeptikus eljárással hajijuk végre. A találmány szerinti gyógyászati készítmény igen hasznos a fekélyek megelőzésében és gyógyításában (például gyomorfekély, nyombélfekély, anasztomotikus fekély, Zollinger-Ellison szindróma, gasztritisz, reflux esophagitis, stb., és az operáció utáni gyomorbél vérzések kezelésénél emlős állatoknál, például egér, patkány, nyúl, macska, kutya, szarvasmarha, ló, kecske, juh, szamár, továbbá az embernél.
A találmány szerinti készítmény igen alacsony toxicitású, és ezért biztonságosan adagolható embernek, háziállatnak perorálisan vagy parenterálisan.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény dózisa függ a dózisformától, a terápiás tartománytól, a hatóanyagtól és más tényezőktől. Ha például vizes készítményt veszünk példaképpen, a fekélyellenes hatású benzimidazol napi dózisa felnőtt férfinél előnyösen 5 - 100 mg, még előnyösebben 10 - 50 mg.
A találmány szerint a fekélyellenes hatású vízoldékony
- 23 benzimidazol vegyületet feloldhatjuk és stabil gyógyszerkészítményt kapunk. A szilárd gyógyászati készítményt felhasználás előtt oldjuk fel steril desztillált vízben vagy infúzióban, például fiziológiás sóoldatban vagy glükóz infúzióban, és könnyen alkalmazhatjuk injekció formájában.
A találmány további részleteit a következő kísérleti és munka példákkal illusztráljuk.
1. Kísérleti példa
Az 1. példa szerint kapott liofilizátumot, melynek leírása az alábbiakban következik, feloldunk 5 ml injekciós vízben. A feloldást követően, azonnal és 4, 8 és 24 órával később
megvizsgáljuk az oldat lansoprazol tartalmát és megjelenését
(lásd 1. táblázat). Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
1. Táblázat
Oldás 4 óra 8 óra 24 óra
után
közvetlenül múlva
Találmány szerinti
megjelenés színtelen, színtelen, színtelen, színtelen,
tiszta tiszta tiszta tiszta
Tartalom, (%)
100
98,4
97,0
99,0
A találmány szerinti gyógyászati készítmény az oldás után 24 óráig megjelenésében és tartalmában nem változik, a kiváló stabilitás következtében.
2. Kísérleti példa
A 4., 5. és 6. példa szerint kapott liofilizátumot, lásd alább, feloldjuk desztillált vízben 6 mg lansoprazol/ml végső koncentráció mellett, és így az A, B és C-vel jelzett készítményeket kapjuk. Ugyanakkor feloldunk 3 g lansoprazolt 115 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd elegendő mennyiségű desztillált vízzel a térfogatot 200 ml-re feltöltjük. Az oldatot bakteriális szűrőn keresztül leszűrjük, a szűrletet ampullákba töltjük és liofilizáljuk. A liofilizátumot desztillált vízben 6 mg lansoprazol/ml végső koncentrációnál feloldjuk, és a D-vel jelzett készítményt kapjuk.
Az A, B, C és D készítményeket egymással összehasonlítjuk szín és tisztaság szempontjából. Az eredményeket a 2. táblázat mutatj a.
2. Táblázat
Oldás után közvetlenül 4 óráv; 8 al az oldás 24 után
Találmány
szerinti -
A készítmény színtelen, színtelen , színtelen, színtelen,
tiszta tiszta tiszta tiszta
B készítmény színtelen, színtelen , színtelen, színtelen,
tiszta tiszta tiszta tiszta
C készítmény színtelen, színtelen , színtelen, színtelen,
tiszta tiszta tiszta tiszta
Kontroll
D készítmény színtelen, mikrofinom kevés csapadék
tiszta oldhatatlan csapadé- és zava-
anyagot kot ta- rosság
találtunk Iáltunk
Az A, B és C készítmények lansoprazol tartalmát
megvizsgáltuk az oldás után 24 órával. 100 % közvetlen az oldás után, és mindegyik tartalom legalább 99 % volt.
Az A, B és C találmány szerinti készítmények teljesen elfogadhatók maradtak mind megjelenésben, mind tartalomban legalább 24 óráig a feloldás után, azt mutatva, hogy a hatóanyag stabilitása mindegyik készítményben teljesen kielégítő.
1. Példa
Injekciós vízben feloldunk 375 mg glicint, 12,5 g nikotin-amidot, 300 mg nátrium-hidroxidot, majd 1000 mg lansoprazolt és 1,5 g mannitot adunk hozzá, és feloldva 50 ml-t kapunk. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk, és a szűrletet 1,5 ml-es adagokban 9 cm3-es ampullákba töltjük és fagyasztva szárítjuk rutin módszerrel, és így a lansoprazolt tartalmazó liofilizátumot kapunk.
2. Példa
1000 mg lansoprazolt, 300 mg metil-glukamint és 15 g nikotinamint összekeverünk és injekciós vízben feloldunk. Az oldatot 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 10,5-re állítjuk, és a térfogatot 50 ml-re töltjük fel. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk, és a szűrletet permetezve szárítva lansoprazolt tartalmazó permetezve szárított készítményt kapunk.
3. Példa
3000 mg lansoprazolt összekeverünk 60 g dimetil-acetamiddal, és az elegyet injekciós vízben feloldjuk. Az oldatot pH 10,7-re állítjuk, és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 500 ml-re töltjük fel. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk, és a szűrletet 5 ml-es adagokban 10 cm3-es fiolákba töltjük, és így lansoprazolt tartalmazó vizes készítményt kapunk.
4. Példa
3000 mg lansoprazolt, 18 g nikotin-amidot és 1 g Pluron F68-at por formájában összekeverünk, és ezután feloldunk 115 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban, 200 ml-t kapunk. Az olda tót bakteriális szűrőn keresztül leszűrjük, a szűrletet 2 ml-es adagokban 17 cm2-es ampullákba töltjük és ismert módon liofilizálva lansoprazolt tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk.
5. Példa
3000 mg lansoprazolt és 9 g nikotinamidot por formájában összekeverünk és 115 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldva 200 ml-t kapunk. Az oldatot bakterális szűrőn keresztül leszűrjük, a szűrletet 2 ml-es adagokban 17 cm2-es ampullákba töltjük, és ismert módon liofilizálva lansoprazolt tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk.
6. Példa
3000 mg lansoprazolt feloldunk 40 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban, az oldathoz 9 g nikotin-amidot, 0,5 g Pluron F68-at, 1,1 g citromsavat, 5 g dinátrium-hidrogénfoszfátot és 1,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot, valamint 7 g mannitot adunk. Az elegyet elegendő desztillált vízzel hígítjuk, és 300 ml oldatot kapunk, melyet bakteriális szűrőn keresztül leszűrünk, és a szűrletet 3 ml-es adagokban 17 cm2-es ampullákba töltjük. Ismert módon liofilizálva lansoprazolt tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk.

Claims (13)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy fekélyellenes hatású benzimidazol vegyületet és vízoldékony karbonsavamidot tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű benzimidazol vegyületben az A gyűrű adott esetben szubsztituálva lehet, R1, R3, R7 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, R2 adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, n értéke 0 vagy 1, vagy ezek sói.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy R1 és R3 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, R2 jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált
    1-4 szénatomos alkilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a benzimidazol vegyület 2-[2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-piridil]-metilszulfinil]-benzimidazol.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a vízoldékony karbonsavamid (II) általános képletű vegyület, ahol R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, vagy aminocsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált Ntartalmú heterociklusos csoport, R5 és R6 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy R4 nitrogéntartalmú, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, R5 és R6 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a vízoldékony karbonsavamid nikotinamid.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy még legalább egy cukrot tartalmaz.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a cukor cukoralkohol.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy liofilizátum.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy vizes oldat.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a vizes oldat injekció útján beadható oldat.
  13. 13. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy előállítása fekélyellenes hatású benzimidazol vegyületet és vízoldékony karbonsavamidot tartalmazó lúgos vizes oldat liofilizálásával történik.
HU9402974A 1993-10-15 1994-10-14 Pharmaceutical composition containing a benzimidazole derivative having antiulcer activity HUT70565A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25865593 1993-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402974D0 HU9402974D0 (en) 1995-02-28
HUT70565A true HUT70565A (en) 1995-10-30

Family

ID=17323272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402974A HUT70565A (en) 1993-10-15 1994-10-14 Pharmaceutical composition containing a benzimidazole derivative having antiulcer activity

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5536735A (hu)
EP (1) EP0649655A1 (hu)
KR (1) KR950010895A (hu)
BR (1) BR9404114A (hu)
CA (1) CA2118195A1 (hu)
FI (1) FI944832A (hu)
HU (1) HUT70565A (hu)
NO (1) NO943888L (hu)
TW (1) TW280770B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
EP0880969A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-02 Applied Research Systems ARS Holdings N.V. Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium
US7230014B1 (en) * 1997-10-14 2007-06-12 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US7396841B2 (en) 2000-08-18 2008-07-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injections
MY137726A (en) 2000-11-22 2009-03-31 Nycomed Gmbh Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection
JP3648531B2 (ja) * 2000-12-22 2005-05-18 山之内製薬株式会社 ファモチジン注射液
JP4162491B2 (ja) 2001-01-25 2008-10-08 アメリカ合衆国 ボロン酸化合物製剤
US20020182237A1 (en) * 2001-03-22 2002-12-05 The Procter & Gamble Company Skin care compositions containing a sugar amine
KR100467100B1 (ko) * 2002-03-20 2005-01-24 일양약품주식회사 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1Ｈ-피롤-1-릴)-1Ｈ-벤즈이미다졸 또는 이의 Ｎа염을 함유하는주사제의 제조방법
EP1603537A4 (en) * 2003-02-20 2009-11-04 Santarus Inc IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
AU2004257864A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005016225A2 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Bakulesh Mafatlal Khamar Stable pharmaceutical composition of rabeprazole
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
DK1713476T3 (da) * 2003-11-05 2010-08-09 Lyka Labs Ltd Et nyt medicinindgiftssystem til protonnpumpehæmmere og proces dertil
JP2007522217A (ja) * 2004-02-10 2007-08-09 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および非ステロイド系抗炎症薬の組み合わせ
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2086543A2 (en) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
ES2439497T3 (es) * 2007-09-04 2014-01-23 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Preparación de una inyección, de una solución para inyección y de un kit de inyección
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
GB1592053A (en) * 1976-12-16 1981-07-01 Norbrook Lab Ltd Oxytetracycline compositions
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
US4490533A (en) * 1980-12-22 1984-12-25 Merck & Co., Inc. Aminoalkyl pyridine derivatives
US4472409A (en) 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
US4738975A (en) 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
CA1276017C (en) 1986-02-13 1990-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfenamide derivatives and their production
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
FI96860C (fi) 1987-06-17 1996-09-10 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
JPH01139528A (ja) * 1987-11-24 1989-06-01 Showa Denko Kk 抗潰瘍剤
US5223515A (en) 1988-08-18 1993-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole
DK399389A (da) * 1988-08-18 1990-02-19 Takeda Chemical Industries Ltd Injicerbare oploesninger
EP0481764B1 (en) 1990-10-17 2000-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola

Also Published As

Publication number Publication date
NO943888L (no) 1995-04-18
KR950010895A (ko) 1995-05-15
BR9404114A (pt) 1995-06-13
FI944832A (fi) 1995-04-16
CA2118195A1 (en) 1995-04-16
EP0649655A1 (en) 1995-04-26
US5536735A (en) 1996-07-16
HU9402974D0 (en) 1995-02-28
TW280770B (hu) 1996-07-11
FI944832A0 (fi) 1994-10-14
NO943888D0 (no) 1994-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70565A (en) Pharmaceutical composition containing a benzimidazole derivative having antiulcer activity
KR100258423B1 (ko) 오메프라졸 및 그의 동족체를 함유하는 주사제 및 주사제 키트
US6319904B1 (en) Formulation comprising antibacterial substance and antiulcer substance
US20090036406A1 (en) Injection
US8754108B2 (en) Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection
WO2006082490A1 (en) Injectable formulations of benzimidazole compounds
KR100785603B1 (ko) 치환된 벤즈이미다졸의 제제
WO1996038175A1 (en) Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimidazole
SK285766B6 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca nukleotidový analóg a spôsob jej prípravy
KR20190005674A (ko) 주사용 조성물
US20070191286A1 (en) Injectable composition
JP3954115B2 (ja) 注射剤および注射剤キット
US20060252804A1 (en) Flupirtin injectable galenic form
JPH07157440A (ja) 医薬用組成物
US20090137633A1 (en) Stable pharmaceutical composition of rabeprazole
JPH0948730A (ja) 水溶性の改善されたベンズイミダゾール系抗潰瘍剤含有安定組成物
AU2022415785A1 (en) Dosage regimen for fexuprazan injection composition
KR20240121186A (ko) 주사용 조성물, 이를 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조 방법
JPH08283158A (ja) 肝疾患治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee