HUT70489A - Pharmaceutical compositions containing rapamycin for the treatment of systemic lupus erythematosus and process for preparing them - Google Patents

Pharmaceutical compositions containing rapamycin for the treatment of systemic lupus erythematosus and process for preparing them Download PDF

Info

Publication number
HUT70489A
HUT70489A HU9302383A HU9302383A HUT70489A HU T70489 A HUT70489 A HU T70489A HU 9302383 A HU9302383 A HU 9302383A HU 9302383 A HU9302383 A HU 9302383A HU T70489 A HUT70489 A HU T70489A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
rapamycin
treated
mrl
csa
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
HU9302383A
Other languages
English (en)
Inventor
Laurel Moore Adams
Linda Marie Warner
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HUT70489A publication Critical patent/HUT70489A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány gyógyászati készítményekre, különösen rapamicint tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A szisztémás lupus erythematosus (SLE) elsősorban fiatal nőknél jelentkező autoimmun betegség, amelyre a T-limfociták hiperproliferációja, nukleáris antigének, különösen a kétszálú DNS ellen irányuló autoantigének kifejlődése és immun-komplex által közvetített patológia jellemező (R. Bartlett, Scand. J. Rheum., 75:290 (1988 Suppl.)]. Sok esetben a nukleáris autoantitesteknek a nekik megfelelő antigénekkel képezett komplexei szolgáltatják az SLE klinikai megjelenésének közvetlen okát, amely komplexek a képződést követően a kis vérerekben kiválnak.
Az SLE klinikai megjelenését majdnem minden szervrendszerben megfigyelték (ld. I. McKay: Autoimmune Diseases (Autoimmun betegségek) című, Charles C. Thomas által kiadott könyvének 70. oldalát). Ezek jellemzően magukban foglalják az arcon kialakuló erythema kiütést, amely az orr körül pillangószerűen oszlik el. Az SLE betegek legtöbbjénél leginkább az ujjperc és csuklócsonti ízületeket megtámadó ízületi gyulladás és fájdalom figyelhető meg. Az SLE betegek megközelítőleg 70%-ánál a kór a vesére is kiterjed, és ezt tartják az SLE betegség által okozott halál egyik fő okának. Az autoantitest-antigén komplexek vesében való kiválását követő másodlagos glomerulonephritis gyakran vezet a veseműködés gátoltságához, proteinuriához vagy végül veseelégtelenséghez. Az SLE klinikai megjelenését a nyirok-, tüdő, gyomor-, bél-, vér-, ér- és központi idegrendszerben is megfigyelték.
Az SLE jelenlegi kezelése a betegség megjelenési helyétől és súlyosságától függ, és olyan módszerrel történik, amelyet gyakran a megtámadott szervrendszer diktál. Az ízületi gyulladást és fájdalmat gyakran aszpirinnel vagy más nem-szteroid gyulladásellenes szerrel enyhítik. Az SLE súlyosabb megjelenési formáit, így a vörösvértestoldó (hemolizáló) vérszegénységet, a trombocitopéniás purpurét és a súlyos polyserositist prednizonnal kezelik. Üjabban a veseelégtelenség kezelésére a prednizon és immunszuppresszív szerek, így az azatioprin vagy ciklofoszamid kombinációit ajánlják.
Mivel a jelenleg rendelkezésre álló kezelési módszerek egyike sem teljesen kielégítő, kutatásunkat az SLE kezelésére alkalmas szerek kifejlesztésére irányítottuk. Több állatmodellt használtunk az SLE kóroktanának tanulmányozására és a kezelés lehetséges formáinak értékelésére.
Az MRL/MpJ/lpr/lpr (MRL/lpr) egér a standard állatmodell az SLE tanulmányozásához, amelyben az autoszom recesszív alléi, lpr (lymphoproliferation) súlyos nyirokcsomó megbetegedéssel, korai autoantitestekkel, keringő immunkomplexekkel, glomerulonephritis-szel, lépnagyobbodással, izületi változásokkal, tüdőbántaImákkal [Y. Kono, Int. J. Immunother., (2), 149 (1986)], előrehaladó szövetkórtani változásokkal, így limfocita és monocita sejt-beszűrődéssel és -gyulladással, valamint a normális szövetszerkezet lebomlásával társul; ezek mindegyike hozzájárul a korai (kb. 6 hónap után bekövetkező) halál előidézéséhez. Ezek a tünetek, amelyeket legalább részben a hibásan működő T-limfociták
-4hiperproli ferációja okoz, kb. 8-hetes életkorban kezdenek megjelenni. Az MRL/MPj+/+ modellből hiányzik a recesszív gén, az lpr, és ezért az állatok várható életkora normális (2 év) , náluk az ízületi gyulladás és glomerulonephritis csak enyhe formában és későn jelentkezik. Az MRL/lpr egérre a kétszeresen negatív (L3T4-Lyt-2) limfociták nyirokcsomó-megbetegedése jellemző [Kotzin, J. Exp. Med. 168:2221 (1988)], amely limfociták elvesztették a normális T-sejt funkciói közül a konkanavalin A-val (Con A-val) szembeni érzékenységet és az interleukin-2-termelést [R. Cameron, Immunoi. 59:187 (1986)]. Ezért a mitogén érzékenység és az IL-2 termelés növekvő mértékű visszaszorulása tapasztalható a betegség kifejlődésekor.
Az immunszupresszáns ciklosporin A (CsA) és FK-506 jelű anyag hatását MRL/lpr SLE modellen értékeltük. A 25 mg/kg CsA-val végzett kezelés hatására a nyirokcsomó-gyulladás csökkenését figyeltük meg az MRL/lpr egerekben. Ez a dózis azonban nem okozott javulást a glomerulonephritis-ben (amit a veseműködés csökkenése és az albuminuria bizonyít), nem változtatta meg az anti-DNS vagy anti-IgG autoantitestszinteket, és nem hosszabbította meg az élettartamot [J. Berden, Scand. J. Immunoi. 24:405 (1986)]. 40 mg/kg-os dózisban a CsA csökkenti a nyirokcsomó-gyulladást, az ízületi gyulladást és a glomerulonephritist, és növeli az MRL/lpr egerek túlélési idejét, de nem befolyásolja az anti-DNS autoantitestek szintjét [J. Mountz, J. Immunoi. 138:157 (1987)].
A proteinuria és az idegbetegség kifejlődésének csőkké5 nését és a túlélési idő növekedését tapasztalták olyan MRL/lpr egereknél, amelyeket 2,5 mg/kg FK-506 jelű anyaggal kezeltek; azonban az anti-DNS antitestek szintjében változás nem volt megfigyelhető [K. Takabayshi, Clin. Immunoi. Immunoppath. 51:110 (1989)].
A rapamicin makrociklusos trién antibiotikumról, amelyet a Streptomyces hygroscopicus termel (3 929 992 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), kimutatták, hogy megakadályozza a humorális (IgE-szerű) antitestek albumin által kiváltott allergiás ingerre adott válaszként való termelését [Martel, R., Can. J. Physiol. Pharm. 55:48 (1977)], gátolja az egér T-sejt aktiválást [Strauch, Μ. , FASEB 3:3411 (1989)], és hisztokompatibilis rágcsálókban meghosszabbítja az átültetett szervek túlélési idejét [Morris, R., Med. Sci. Rés. 17:877 (1989)].
A jelen találmány gyógyászati készítményt bocsát rendelkezésre az SLE kifejlődésének megakadályozására vagy súlyosbodásának lassítására emlősökben. A készítmény önmagában ismert módon előállított rapamicint és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- vagy segédanyagot tartalmaz; a készítmény orálisan, parenterálisan, intranazálisan, intrabronchiálisan vagy rektálisan adagolható formában készül.
A rapamicin SLE-re gyakorolt hatását MRL/lpr egérben vizsgáltuk, amely az SLE esetében standard állatmodell. Az alkalmazott eljárásokat és a kapott eredményeket az alábbiakban írjuk le. A CsA hatását is értékeltük MRL/lpr egéren, összehasonlítás céljából.
ι
-6Nőstény MRL/lpr egereket rapamicinnel vagy CsA-val kezeltünk; a kísérletet akkor kezdtük, amikor az egerek 8hetesek (1. vizsgálat), 10-hetesek (2. vizsgálat) és 6-hetesek (3. vizsgálat) voltak. A rapamicint abszolút etanolban oldottuk, és végül olyan készítménnyé alakítottuk, amely 8% kremofort és 2% etanolt tartalmazott. A CsA-t kremofort és alkoholt tartalmazó készítmény formájában kaptuk, amelyet vízzel kürölbelül a rapamicin-oldattal azonos koncentrációjúra hígítottunk. Az egereknek minden vizsgálatban heti három alkalommal, szonda segítségével adtuk be a vizsgálandó anyagot. Hordozóval kezelt MLR/lpr egereket és kezeletlen MRL/lpr egereket használtunk kontrollként mind a három vizsgálatban.
Az alábbi 1. táblázat a rapamicinnek és a CsA-nak a túlélési időre gyakorolt hatását mutatja.
1. táblázat
Rapamicin és CsA hatása a túlélési időre4 %-os túlélés
1. vizsgálat
A vizsgálat napja 190 250 281 Átlagos túlélés
(nap)
Hordozó 33 27 13 162
Naiv 33 13 13 135
Rapamicin 6 mg/kg 53 47 24 237
Rapamicin 12 mg/kg 80* 60* 52* 283*
CsA 6 mg/kg 40 13 0 171
-7• ·· (1. táblázat folytatása)
2. vizsgálat
A vizsgálat napja
Hordozó
Naiv
Rapamicin 12,5 mg/kg
Rapamicin 25 mg/kg
CsA 12,5 mg/kg
CsA 25 mg/kg
129 136 181
58 42 17
25 25 0
83 65 46
92** 92** 55**
50 25 8
25 8 8
+ Az 1. vizsgálatban 15 egeret, a 2. vizsgálatban 12 egeret alkalmaztunk csoportonként.
* Szignifikánsan (p<0,03) hosszabb túlélési idő, mint a hordozóval kezelt egerek esetében.
** Szignifikánsan (p<0,05) hosszabb túlélési idő, mint a hordozóval kezelt egerek esetében.
Ezek az adatok azt mutatják, hogy a rapamicin az 1. vizsgálatban 12 mg/kg-os dózisban és a 2. vizsgálatban 25 mg/kg-os dózisban szignifikánsan növelte az MRL/lpr egerek túlélési idejét a csak hordozóval kezelt MRL/lpr egerekhez képest. A rapamicinnel kezelt egerek %-os túlélési ideje mindegyik vizsgálati időszakaszban nagyobb volt a CsA-val kezelt egereknél megfigyeltnél is.
Az anti-DNS antitest-szinteket radioimmunassayvel határoztuk meg olyan egerekben, amelyeket a 2. vizsgálatban értékeltünk. 10-hetes korban és aztán 4-hetes időközönként vért vettünk. 25 mikroliter szérumot 200 mikroliter DNA-I125-tel 2 órán át, 37°C-os vízfürdőben való rázás • · · · • · «
-8közben inkubáltunk. Ezután 1 ml ammónium-szulfát-oldatot adtunk minden csőhöz, és a csöveket vortexeztük. Minden csövet 15 percig 2000 g-vel centrifugáltunk; a felülúszót leszívtuk, és a csapadékot gamma-számlálóban számoltuk. Az anti-kettősszálú DNS antitestek mennyiségét standard görbe segítségével határoztuk meg.
Az alábbi 2. táblázat a rapamicinnel vagy CsA-val kezelt MRL/lpr egerekkel kapott eredményeket mutatja.
2. táblázat
Átlagos anti-DNS antitest-szintek
Egység/ml
10 hét 18 hét
Hordozó 53 183
Naiv 34 211
Rapamicin 12,5 mg/kg 28 68*
Rapamicin 25 mg/kg 49 63*
CsA 12,5 mg/kg 58 91
CsA 25 mg/kg 28 240
* Nem történt változás a vérvétel előtti
szinthez képest.
Az MRL/lpr egérben az SLE tünetei kb. 8-hetes korban jelennek meg és egyre súlyosbodnak. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a rapamicin megakadályozta az anti-DNS antitest-szintek emelkedését, amely emelkedés a kontroll vagy CsA-val kezelt MRL/lpr egereknél megfigyelhető volt.
A rapamicinnek a vese működésére kifejtett hatását a 2. vizsgálatban használt MRL/lpr egerekben a vizelet albumintartalmának mérésével értékeltük. A megemelkedett vizelet• · · · » ·»· ··· «··
-9albuminszintek a vese elégtelen működésére utalnak. A következő eljárást alkalmaztuk. MRL/lpr egerek vizeletét 10-hetes korukban és aztán havonta vizsgáltuk. A vizeletet steril vízzel 1:20 arányban hígítottuk, és 100 mikroliter vizeletoldathoz 200 mikroliter brómkrezol-zöldet adtunk. Az elnyelést 630 nm-en olvastuk le. A standard albumin-oldatot is hasonlóképpen kezeltük. A vizelet-albumin mennyiségét standard görbe segítségével határoztuk meg.
Az alábbi 3. táblázatban rapamicinnel vagy CsA-val kezelt MRL/lpr egerek vizelet-albumin szintjeit láthatjuk.
3. táblázat
Átlagos vizelet-albumin szintek (/xg/ml)
10-hetes kor Az utolsó vizsgált
minta+
Hordozó 540 3253
Naiv 596 3406
Rapamicin 12,5 mg/kg 786 879
Rapamicin 25 mg/kg 974 764
CsA 12,5 mg/kg 699 837
CsA 25 mg/kg 764 712
+ Az egyes egerektől vett utolsó havi vizeletminta átlaga.
Az eredmények azt szemléltetik, hogy a rapamicin megakadályozza az MRL/lpr egérben a glomerulonephritis kifejlődését, amit az bizonyít, hogy a vizelet-albuminszintek nem emelkedtek jelentősen a 10-hetes MRL/lpr egereknél mért értékek fölé. Hasonló eredményeket figyeltünk meg a CsA-val kezelt MRL/lpr egereknél is. A kezeletlen egerek vizelet
-10albumin szintjei szignifikánsan emelkedtek a betegség előre haladásával párhuzamosan.
A rapamicinnek az SLE esetében fellépő nyirokcsomógyulladást és lépnagyobbodást megelőző hatását a 3. vizsgálatban használt MRL/lpr egerekben határoztuk meg. Az egereket 2 hónapon át rapamicinnel, CsA-val vagy hordozóval kezeltük, majd kíméletes módon, szén-dioxiddal való fullasztással megöltük. A lépet, valamint a lágyéki és a hónalji nyirokcsomókat eltávolítottuk. A lépek tömegét és a nyirokcsomók átmérőit szakaszát szövettani, míg lépsejt-proliferációra és azonnal megmértük. A lép végső a középső szakaszát standard, a interleukin-2 (IL-2) termelésre vonatkozó farmakológiai vizsgálatok elvégzésére használtuk.
Az alábbi 4. táblázat a rapamicinnek és a CsA-nak a nyirokcsomók átmérőjére kifejtett hatását mutatja.
4. táblázat
MRL/lpr egér nyirokcsomó átmérői
Kezelés L. Ing. R. Ing. L. Axil R. Axil
Naiv 6,9 ± 0,3 6,5 ± 0,6 10, 8 ± 0,7 11,0 ± 0,7
Hordozó 5,0 ± 0,5 4,9 ± 0,5 9, 3 ± 0,7 10,0 ± 0,6
Rapamicin
12,5 mg/kg 3,0 ± 0,3 2,4 ± 0,3 3, 5 ± 0,4 4,1 ± 0,3
25 mg/kg 2,9 ± 0,2 2,7 ± 0,2 3, 9 ± 0,2 4,1 ± 0,2
CsA 12,5 mg/kg 7,9 ± 0,9 5,6 ± 0,6 10, 3 ± 0,8 11,0 ± 0,7
CsA 25,0 mg/kg 6,9 ± 0,4 5,8 ± 0,6 10, 0 ± 0,4 9,9 ± 0,6
Ezek az eredmények azt szemléltetik , hogy a rapamicin
megakadályozta a nyirokcsomóknak az SLE által okozott nyirokcsomógyulladással járó megnagyobbodását. A CsA nem akadá • · · • · ·
-11lyozta meg a nyirokcsomók megnagyobbodását, és ugyanilyen eredményt kaptunk a kezeletlen és a hordozóval kezelt MRL/lpr egerek esetében is.
Az alábbi 5. táblázat a rapamicinnek és CsA-nak a lép tömegére kifejtett hatását mutatja.
5. táblázat
MRL/lpr egerek lépének tömege
Kezelés Gramm
Naiv 0,41 ± 0,07
Hordozó 0,28 ± 0,03
Rapamicin 12,5 mg/kg 0,19 ± 0,01
Rapamicin 25 mg/kg 0,14 ± 0,00
CsA 12,5 mg/kg 0,38 ± 0,03
CsA 25 mg/kg 0,30 ± 0,02
A kapott eredmények szerint a rapamicin megakadályozta a lép tömegének az SLE által okozott lépnagyobbodással járó növekedését. A CsA nem akadályozta meg a lép megnagyobbodását, és a vele végzett kísérlet eredménye a kezeletlen vagy hordozóval kezelt MRL/lpr egerekkel kapottakhoz hasonló .
Az SLE kifejlődését a lépsejtek mitogének hatására bekövetkező proliferációjának csökkenése kíséri. Ez MRL/lpr egérben mitogének, így a konkanavalin A (Con A) , a lipopoliszacharid (LPS), a fitohemagglutinin (PHA) és a forbol-mirisztinsav (PMA) által kiváltott hatásra adott válaszként csökkent lépsejt proliferációnak felel meg. A rapamicinnek és a CsA-nak a 3. vizsgálatban használt MRL/lpr
-12egerekben a lépsejt proliferációjára gyakorolt hatását ex vivő, standard lépsejt-proliferációt vizsgáló farmakológiai eljárással határoztuk meg. Az MRL+/+ vad törzshöz tartozó egeret, amelyben az lpr gén hiányában csak enyhe SLE tünetek alakulnak ki, szintén használtuk kontrollként a mitogének által kiváltott lépsejt-proliferáció normális szintjének meghatározásához.
A következő standard eljárást alkalmaztuk. A lépeket steril körülmények között eltávolítottuk és 500 mesh száltávolságú, rozsdamentes acélból készült szitán átnyomtuk, hogy egysejt-szuszpenziót kapjunk. Az eritrocitákat oly módon hemolizáltuk, hogy a sejteket 4 percig 0,8 tömeg/térfogat%-os ammónium-klorid-oldatban inkubáltuk, majd azonnal, két alkalommal RPMI 1640R közeggel mostuk. A lépsejtekét 5 x 106 sejt/ml koncentrációban RPMI 1640 közegben ismét szuszpendáltuk; a közeg 10% fötális borjúszérumot, 100 egység/ml penicillint, 100 μg/ml sztreptomicint, 2 mM 1-glutamint, 0,1 mM nem esszenciális aminosavat, 1 mM nátrium-piruvátot és 5 x ΙΟ-5 M 2-merkapto-etanolt tartalmazott. A sejteket 37°C-on 5% CO2 jelenlétében 96 mérőhelyes mikrotiter lemezen, 5 x 105 sejt/mérőhely koncentrációjú szuszpenzió formájában 72 órán át inkubáltuk. A mitogéneket az előzőekben ismertetett közegben a megfelelő koncentrációig hígítottuk és az inkubálás kezdetén olyan mennyiségben mértük a lemez üregeibe, hogy a 0,2 μΐ végtérfogatban a ConA 2,0 μg/ml, az LPS 10 μg/ml, a PHA 10 μg/ml vagy a PMA 10 ng/ml koncentrációban legyen jelen. A spontán proliferációt (nincs mitogén) szintén meghatároztuk. A mérőhelyeken
-13a proliferációt az inkubálás utolsó 18 órájában a [3H]timidin beépülése alapján becsültük. Csoportonként hat állatot analizáltunk tenyészetben, állatonként 6 mérőhelyet felhasználva, és a percenkénti beütésszámot minden csoportra átlagoltuk.
A következő 6. táblázat a rapamicinnel vagy a CsAval kezelt MRL/lpr egerekre a lépsejtek proliferációját vizsgáló standard farmakológiai eljárásban kapott eredményeket foglalja össze.
6. táblázat
MRL/lpr lépsejt proliieráció*
Mitogén
Nincs ConA PHA LPS PMA
Naiv 0,75+0,1 3,58+0,8 23,54+4,0 7,01±l,7 3,63±0,4
Hordozó (kontroll) 1,05+0,1 6,04+0,7 33,19+2,1 10,14+1,5 3,66+0,3
Rapamicin 12,5 mg/kg 1,54+0,1 27,25+2,1 41,73±1,5 24,32+1,9 4,49±0,3
Rapamicin 25 mg/kg 2,54±0,3 38,12±2,7 45,88+1,8 22,69±1,8 5,11±1,3
CsA 12,5 mg/kg 1,13+0,0 5,74±1,3 31,75+1,8 8,78±2,2 3,49±0,2
CsA 25 mg/kg 2,22±0,2 7,14±l,0 39,91±1,3 16,32±3,2 4,33±0,3
MRL/+/+ egér l,27±0,1 48,82±4,2 59,11±3,5 44,93±2,0 4,45±0,4
* Az eredményeket beütés per perc x 1000 értékben fejeztük ki.
Ezek az eredmények azt szemléltetik, hogy a rapamicin megakadályozta az SLE kifejlődésével járó, a mitogének hatására bekövetkező proliferációs képesség csökkenést. A CsA-val kezelt állatokból származó lépsejtek csak részlegesen hely reállt mértékű választ adtak a PHA és LPS mitogénekkel való stimulálásra.
Az SLE kifejlődésével együtt jár az interleukin 2-t
-14(IL-2-t) termelő képesség elvesztése is. Ez a jelenség az MRL/lpr egérben is megfigyelhető. A rapamicinnek és a CsAnak a 3. vizsgálatban használt MRL/lpr egerekben az IL-2 termelésre kifejtett hatását ex vivő standard farmakológiai vizsgálati eljárással határoztuk meg, amelyhez CTTL-2 sejt bioassay-t használtunk. MRL +/+ egereket alkalmaztunk kontrollként az IL-2 termelés normális szintjének megállapításához. A következő eljárásnak megfelelően mértük az IL-2 termelést.
A lépsejt proliferációra vonatkozó, fentebb leírt standard vizsgálati eljáráshoz használt állatokból származó lépsejt-tenyészeteket az ott leírt módon kezeltük, azzal az eltéréssel, hogy mitogénként csak ConA-t használtunk. A sejteket
37°C-on
5% CO2 jelenlétében, mikrotiter lemezen inkubáltuk órán át.
felülúszókat összegyűj töttük (600 μΐ/minta) , és az IL-2 tartalmat a következőképpen határoztuk meg.
CTLL-2 sejteket növesztettünk 7 5 szövettenyésztő edényekben, és a tenyészetet hetente két alkalommal osztottuk. Minden edény összesen 25 ml RPMI
1640 közeget, 2mM nátrium-piruvátot, 2 mM
1-glutamint, 15 mM egység/ml penicillint,
100 Mg/ml sztreptomicint és 5-30 egység/ml rekombináns humán IL-2-t (rhIL-2-t) tartalmazott.
Egészséges tenyészetből 1:100 vagy 1:50 hígításban oltottunk le sejtekét. Az egészséges tenyészeteket összegyűjtöttük és 1000 for dulat/perc sebességgel 10 percig centrifugáltuk. A felülúszót eltávolitottuk, és a sejteket assay-közegben (CTLL-2 fenn tartó közeg mínusz rhIL-2) újra szuszpendáltuk. A sej
-15teket még egy alkalommal mostuk (az összes maradék IL-2 eltávolítására) és 100 fordulat/perc sebességgel 10 percig centrifugáltuk. A felülúszót elöntöttük, és a sejteket friss assay-közegben 5 x 104 koncentrációban szuszpendáltuk. A 96 mérőhelyes mikrotiter lemez üregeibe először 100 μΐ mintát töltöttünk (háromszoros ismétléssel). A standard görbét úgy vettük fel, hogy a megfelelő üregekbe 100 μΐ assay-közeget és azután minden oszlop első üregébe 100 μΐ rhIL-2-t mértünk (szintén háromszoros ismétléssel). A lemezen végig kétszeres sorozathí gítást végeztünk, az utolsó 100 μΐ-t elöntöttük. A standard görbe 50 egység rhIL-2/ml végkoncentrációnál kezdődött; nyolc alkalommal kétszeres hígítást végeztünk. Három üregbe csak közeget töltöttünk. Amikor minden minta és kontroll a helyén volt, 100 μΐ sejtszuszpenziót mértünk minden üregbe. A lemezt 37°C-on, 5% CO2 jelenlétében egy éjszakán vagy 20-24 órán át inkubáltuk. A lemez üregeibe ezután 20 μΐ trí ciált timidint mértünk, amely 1 μΩΐ/ταΙ végkoncentrációt eredményezett. A lemezeket még további 8 órán át inkubáltuk, és a sejteket üvegszálas szűrőre vittük, amelyeket aztán szcintillációs fiolákba helyeztünk. A fiolákba 2 ml szcintillációs folyadékot mértünk, és mindegyiket béta-számlálóban egy percig számláltuk. A percenkénti beütéseket feljegyeztük.
Az ex vivő IL-2 termelést vizsgáló standard farmakológiái eljárásban kapott eredményeket az alábbi 7. táblázatban adjuk meg.
-16•·*Ι , ί—
7. táblázat
MRL/lpr IL-2 termelés*
CPM U/ml
Naiv 2706 + 546 0,191 + 0,031
Hordozó (kontroll) 3531 + 610 0,238 + 0,035
Rapamicin 12,5 mg/kg 9166 + 602 0,562 + 0,037
Rapamicin 25 mg/kg 8317 + 1516 0,535 + 0,106
CsA 12,5 mg/kg 2573 + 687 0,174 + 0,042
CsA 25 mg/kg 2438 + 485 0,168 + 0,032
MRL+/+ egér 13775 + 1273 0,955 + 0,144
* Az eredményeket beütés per perc (counts per minute, CPM) és egység per milliliter (U/ml) értékben fejeztük ki.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az SLE-t kísérő, a ConA által kiváltott IL-2 termelés-csökkenést a rapamicin megakadályozta. A CsA nem gyakorolt pozitív hatást termelésre a hordozóval kezelt MRL/lpr egerek kapott eredményekkel összehasonlítva.
vizsgálatban használt, két hónapig kezelt az IL-2 esetében
MRL/lpr egerek szívét, tüdejét, légcsövét, két ágyéki és hónalj i nyirokcsomóját, lépét, máját, mindkét veséjét mellékvesékkel együtt és csecsemőmirigyét szövettani vizsgálatnak vetettük alá.
eozinnal festettük
A szövet-metszeteket hematoxilinnal és meg. Az MRL/lpr egérben bekövetkező szövettani változások az SLE-ben szenvedő humán betegeknél tapasztalt változásokra jellemzőek. A rapamicinnek és a CsA-nak az SLE-vel járó szövettani változásokra kifejtett hatását az alábbiakban ismertetjük.
Az MRL/lpr egér tüdejében a gócos peribronchiális vagy
perivaszkuláris mononukleáris sejtbeszűrődés gyakran előfordul. A kezeletlen kontroll egerekben ennek a változásnak a fellépése 100%-os, azonban a rapamicin szignifikánsan csökkentette ezen egerek tüdejében ennek a változásnak az előfordulását vagy súlyosságát. A CsA 12,5 és 25 mg/kg dózisban szignifikánsan súlyosbította a gócos perivaszkuláris mononukleáris sejtbeszűrődést.
A májban megfigyelt gyulladásos változások, így a gócos májkapu-körüli vagy perivaszkuláris gyulladásos sejtbeszűrődés, a gócos gyulladás és a gócos érgyulladás előfordulása minden rapamicinnel és CsA-val kezelt csoportban csökkent a hordozóval kezelt vagy kezeletlen csoportokhoz viszonyítva. A rapamicin mindkét dózisban szignifikánsan csökkentette a májkapu-körüli gyulladásos sejtbeszűrődést.
A limfoid hiperpláziát a nyiroksejtek számának és/vagy a nyiroktüszők méretének növekedése jellemzi. A kezeletlen, hordozóval, 12,5 mg/kg CsA-val és 25,0 mg/kg CsA-val kezelt csoport minden állatában limfoid hiperplázia volt felfedezhető a lépben, a nyirokcsomókban és a csecsemőmirigyben. E változás súlyossága hasonló volt minden érintett csoportban. A rapamicinnel kezelt állatok esetében a lépben és a csecsemőmirigyben nem lépett fel limfoid hiperplázia, azonban 1 egér esetében a 25 mg/kg rapamicinnel kezelt csoportban a nyirokcsomóban mutatkozott ez a változás.
A rapamicin mindkét dózisban szignifikánsan csökkentette a gócos májkapu-körüli gyulladásos sejtbeszűrődést. A vesékben a rapamicin mindkét dózisban csökkentette a gócos
-18érgyulladást, a gócos vesemedencegyulladást és a gócos szövetközi vesegyulladást. A CsA 25 mg/kg dózisban jelentősen súlyosbította a gócos érgyulladást és a gócos vesemedencegyulladást. A CsA mindkét dózisban szignifikánsan csökkentette a szövetközi vesegyulladást. A kezeletlen csoport a hordozóval kezelthez viszonyítva jelentősen magasabb értékeket mutatott a gócos vesegyulladás esetében és jelentősen alacsonyabbakat a gócos szövetközi vesemedencegyulladás esetében.
Az MRL/lpr egerekben a mellékvesekéregben gyakran lép fel gócos vakuolaképződés; azonban a rapamicin mindkét dózisszinten szignifikánsan csökkentette a gócos vakuolaképződés fellépését.
Az SLE által jellemző módon megtámadott szervek szövettani vizsgálatának eredményei azt mutatják, hogy a rapamicin meggátolja az SLE előrehaladását kísérő káros szövettani változásokat.
Összefoglalva, az MRL/lpr egerekkel a humán SLE standard állati modelljével végzett standard farmakológiai vizsgálati eljárások eredményei azt mutatják, hogy a rapamicin alkalmas az emlősökben az SLE kifejlődésének megakadályozására és súlyosbodásának lassítására azáltal, hogy képes meghosszabbítani az MRL/lpr egerek túlélési idejét, megakadályozni a vizelet-albumin és az anti-DNS autoantitestek szintjének emelkedését, valamint a mitogének által kiváltott lépsejt-proliferáció és az IL-2-termelés csökkenését és gátolni az SLE súlyosbodását kísérő szövettani változásokat.
Amikor rapamicint alkalmazunk az SLE kifejlődésének
-19megakadályozására vagy súlyosbodásának lassítására, orális dózisformákban, például tabletták, kapszulák és hasonló készítmények alakjában adagolhatjuk. A rapamicin adagolható önmagában, de a szokásos hordozóanyagokkal, például magnézium-karbonáttal, magnézium-sztearáttal, talkummal, cukorral, laktózzal, pektinnel, dextrinnel, keményítővel, zselatinnal, tragantmézgával, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi metil-cellulózzal, alacsony olvadáspontú viasszal, kakaóvajjal és hasonlókkal együtt is adagolhatjuk. Hígítószereket, ízesítő anyagokat, oldáskönnyítő és kenőanyagokat, szuszpendálőszereket, kötőanyagokat, a tabletta szétesését elősegítő szereket és hasonló anyagokat is alkalmazhatunk. A rapamicint más hordozóval együtt vagy a nélkül kapszulázhatjuk. Minden esetben a fenti szilárd és folyékony készítményekben a hatóanyag legalább olyan részarányban van jelen, hogy képes kifejteni orális adagolás esetén a kívánt hatást. A rapamicint parenterálisan injektálhatjuk; ebben az esetben steril oldat formájában alkalmazzuk, amely további anyagokat, tartalmaz például elegendő nátrium-kloridot vagy glükózt az oldat izotóniássá tétele érdekében. A rapamicint rektálisan is beadhatjuk, a szokásos kúp alakjában. Intranazális vagy intrabronchiális belélegzés vagy befúvás formájában való adagolásra a rapamicinből vi zes vagy részben vizes oldatot készítünk, amelyet azután aeroszolként alkalmazunk.
A szükséges dózis az alkalmazott késztménytől, az adagolás módjától, a tünetek súlyosságától és a kezelendő egyéntől függően változik. A standard farmakológiai vizsgá • · · · • ♦ · t
-20latok eredménye alapján a hatóanyag tervezett orális napi dózisa 0,01 és 75 mg/kg, előnyösen 0,1 és 50 mg/kg, még előnyösebben 1 és 50 mg/kg között van. Parenterális adagolás esetén a hatóanyag tervezett napi dózisa 0,01 és 50 mg/kg, előnyösen 0,1 és 10 mg/kg, még előnyösebben 0,1 és 1 mg/kg közötti. A kezelést általában kis dózisokkal, a vegyület optimálisnál kisebb dózisaival kezdjük. Ezután a dózist addig növeljük, amíg az adott körülmények közötti optimális hatást el nem érjük. Az orális, parenterális, nazális vagy intrabronchiális adagolás pontos dózisait a kezelt beteggel folytatott kísérlet alapján a gyógyszeres kezelést végző orvos határozza meg. Általában a rapamicint leginkább olyan koncentrációban adjuk be, amely általában hatást eredményez káros és egészségre ártalmas mellékhatások nélkül. Az adagolás egyetlen egységdózis vagy kívánt esetben megfelelően osztott dózis formájában, naponta több alkalommal történ-

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Gyógyászati készítmény szisztémás lupus erythematosus kifejlődésének megakadályozására vagy súlyosbodásának lassítására emlősökben, amely önmagában ismert módon előállított rapamicint és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható hordozó, hígító- vagy segédanyagot tartalmaz, és orális, parenterális, intranazális, intrabronchiális vagy rektális adagolásra alkalmas.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény orális adagolásra alkalmas dózisegység formájában.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely a kezelendő emlős testtömegére vonatkoztatva 0,01 és 75 mg/kg közötti mennyiségű rapamicint tartalmaz.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a kezelendő emlős testtömegére vonatkoztatva 0,1 és 50 mg/kg közötti mennyiségű rapamicint tartalmaz.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a kezelendő emlős testtömegére vonatkoztatva 1 és 50 mg/kg közötti mennyiségű rapamicint tartalmaz.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény parenterális adagolásra alkalmas dózisegység formájában.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a kezelendő emlős testtömegére vonatkoztatva 0,01 és 50 mg/kg közötti mennyiségű rapamicint tartalmaz.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a kezelendő emlős testtömegére vonatkoztatva 0,1 és 10 mg/kg közötti mennyiségű rapamicint tartalmaz.
    • · • · · · i
  9. 9. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a kezelendő emlős testtömegére vonatkoztatva 0,1 és 1 mg/kg közötti mennyiségű rapamicint tartalmaz.
  10. 10. Eljárás szisztémás lupus erythematosus kifejlődésének meggátlására vagy súlyosbodásának lassítására ilyen kezelést igénylő emlősben, amely abban áll, hogy a rapamicin hatásos mennyiségét orálisan, parenterálisan, intranazálisan, intrabronchiálisan vagy rektálisan beadjuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, amely abban áll, hogy a rapamicin 0,01 és 75 mg/kg közötti napi dózisát orálisan adjuk be.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, amely abban áll, hogy a rapamicin 0,1 és 50 mg/kg közötti napi dózisát orálisan adjuk be.
  13. 13. A 10. igénypont szerinti eljárás, amely abban áll, hogy a rapamicin 1 és 50 mg/kg közötti dózisát orálisan adjuk be .
  14. 14. A 10. igénypont szerinti eljárás, amely abban áll, hogy a rapamicin 0,01 és 50 mg/kg közötti napi dózisát parenterálisan adjuk be.
  15. 15. A 10. igénypont szerinti eljárás, amely abban áll, hogy a rapamicin 0,1 és 10 mg/kg közötti dózisát parenterálisan adjuk be.
  16. 16. A 10. igénypont szerinti eljárás, amely abban áll, hogy a rapamicin 0,1 és 1 mg/kg közötti napi dózisát parenterálisan adjuk be.
HU9302383A 1991-02-22 1992-02-21 Pharmaceutical compositions containing rapamycin for the treatment of systemic lupus erythematosus and process for preparing them HUT70489A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/660,470 US5078999A (en) 1991-02-22 1991-02-22 Method of treating systemic lupus erythematosus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT70489A true HUT70489A (en) 1995-10-30

Family

ID=24649665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302383A HUT70489A (en) 1991-02-22 1992-02-21 Pharmaceutical compositions containing rapamycin for the treatment of systemic lupus erythematosus and process for preparing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5078999A (hu)
EP (1) EP0572542B9 (hu)
KR (1) KR100201517B1 (hu)
AT (1) ATE202938T1 (hu)
AU (1) AU664545B2 (hu)
CA (1) CA2103568A1 (hu)
CY (1) CY2305B1 (hu)
DE (1) DE69231927T2 (hu)
DK (1) DK0572542T3 (hu)
ES (1) ES2157901T3 (hu)
GR (1) GR3036477T3 (hu)
HK (1) HK1011281A1 (hu)
HU (1) HUT70489A (hu)
IE (1) IE920556A1 (hu)
IL (1) IL100904A (hu)
MX (1) MX9200727A (hu)
NZ (1) NZ241671A (hu)
PT (1) PT100145B (hu)
SG (1) SG52404A1 (hu)
WO (1) WO1992014477A1 (hu)
ZA (1) ZA921210B (hu)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US6548640B1 (en) * 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5221670A (en) * 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5378696A (en) * 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5321009A (en) * 1991-04-03 1994-06-14 American Home Products Corporation Method of treating diabetes
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5286731A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
US5164399A (en) * 1991-11-18 1992-11-17 American Home Products Corporation Rapamycin pyrazoles
CA2086642C (en) * 1992-01-09 2004-06-15 Randall E. Morris Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5516781A (en) * 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
US5262424A (en) * 1992-02-18 1993-11-16 American Home Products Corporation Composition of sulfonylcarbamates of rapamycin and method of treating diseases requiring immunosuppression therewith
US5177203A (en) * 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
ES2089723T3 (es) 1992-03-27 1996-10-01 American Home Prod 29-demetoxirapamicina para inducir la inmunodepresion.
US5288711A (en) * 1992-04-28 1994-02-22 American Home Products Corporation Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
CA2106034A1 (en) * 1992-09-24 1994-03-25 Ralph J. Russo 21-norrapamycin
US5480988A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5434260A (en) * 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5489680A (en) * 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5262423A (en) * 1992-10-29 1993-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
US5260300A (en) * 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
US5482945A (en) * 1992-12-22 1996-01-09 American Home Products Corporation Innovative technique for immunosuppression involving administration of rapamycin loaded formed blood elements
US5349060A (en) * 1993-01-07 1994-09-20 American Home Products Corporation Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5504091A (en) * 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
AU686629B2 (en) 1993-04-23 1998-02-12 Wyeth Rapamycin Conjugates and Antibodies
US7279561B1 (en) 1993-04-23 2007-10-09 Wyeth Anti-rapamycin monoclonal antibodies
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5378836A (en) * 1993-10-08 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin oximes and hydrazones
US5373014A (en) * 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385910A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5385909A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5389639A (en) * 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5525610A (en) * 1994-03-31 1996-06-11 American Home Products Corporation 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5563145A (en) * 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
US5561138A (en) * 1994-12-13 1996-10-01 American Home Products Corporation Method of treating anemia
US5496832A (en) * 1995-03-09 1996-03-05 American Home Products Corporation Method of treating cardiac inflammatory disease
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
TW427904B (en) * 1995-12-07 2001-04-01 American Home Prod Neuroprotective agents
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
IT1289815B1 (it) * 1996-12-30 1998-10-16 Sorin Biomedica Cardio Spa Stent per angioplastica e relativo procedimento di produzione
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
AU2001249182A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Genetics Institute Inc. Use of rapamycin and agents that inhibit b7 activity in immunomodulation
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
DE60136200D1 (de) 2000-09-19 2008-11-27 Wyeth Corp Wasserlösliche rapamycin-ester
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
TWI233359B (en) * 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
TWI296196B (en) * 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
US20020198137A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-26 Wyeth Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
ES2246409T3 (es) 2001-08-22 2006-02-16 Wyeth 29-enoles de rapamicina.
CN1545512A (zh) 2001-08-22 2004-11-10 惠氏公司 雷帕霉素二醛化合物
KR101131794B1 (ko) * 2002-07-30 2012-03-30 와이어쓰 엘엘씨 Ｃｃｉ-779 공용매 농축액, 비경구 ｃｃｉ-779 제형 및 비경구 ｃｃｉ-779 제형의 제조방법
US20040077677A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-22 Wyeth Oral formulations
AU2003272471B2 (en) 2002-09-18 2010-10-07 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of inhibiting choroidal neovascularization
WO2004036221A2 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 Wyeth Compositions and methods for diagnosing and treating autoimmune disease
AR042938A1 (es) * 2003-02-06 2005-07-06 Wyeth Corp Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
CA2519338A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Wyeth Antineoplastic combinations
EP1682132A1 (en) * 2003-09-18 2006-07-26 Macusight, Inc. Transscleral delivery
BRPI0509810A (pt) * 2004-04-14 2007-09-18 Wyeth Corp método para a sìntese regioespecìfica de um 42-hemiéster de rapamicina ou um 32-hemiéster de fk-506 com um ácido dicarboxìlico, 42-hemiéster de rapamicina regioespecìfica, anticorpo de rapamicina, produto, e, 32-hemiéster de fk506 regioespecìfico
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
WO2006041942A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
AU2006213673A1 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for ocular treatment
JP2008530145A (ja) * 2005-02-15 2008-08-07 ワイス 経口投与可能なｃｃｉ−７７９製剤
CA2629714A1 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Administration of an mtor inhibitor to treat patients with cancer
CA2635797C (en) 2006-02-09 2015-03-31 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
JP5506378B2 (ja) 2006-03-23 2014-05-28 参天製薬株式会社 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法
US20100081681A1 (en) * 2006-08-16 2010-04-01 Blagosklonny Mikhail V Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases
WO2008022761A2 (en) * 2006-08-22 2008-02-28 Novartis Ag Rapamycin and its derivatives for the treatment of liver-associated fibrosing disorders
EP2702993B1 (en) 2006-09-13 2017-12-06 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
CN102231969A (zh) * 2008-10-03 2011-11-02 万能医药公司 大环内酯化合物及其使用方法
CA2743491C (en) 2008-11-11 2016-10-11 Zelton Dave Sharp Inhibition of mammalian target of rapamycin
CN102612564B (zh) 2009-04-10 2015-08-26 齐海燕 新的抗衰老试剂及其鉴别方法
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
WO2014059295A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
EP2968281B1 (en) 2013-03-13 2020-08-05 The Board of Regents of The University of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
ES2900426T3 (es) 2013-12-31 2022-03-16 Rapamycin Holdings Llc Preparaciones orales y uso de nanopartículas de rapamicina

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
JPH04230389A (ja) * 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ES2157901T3 (es) 2001-09-01
ZA921210B (en) 1993-08-19
GR3036477T3 (en) 2001-11-30
EP0572542B9 (en) 2001-11-21
EP0572542A4 (en) 1994-06-01
EP0572542B1 (en) 2001-07-11
KR100201517B1 (ko) 1999-06-15
DE69231927T2 (de) 2001-11-22
IL100904A (en) 1995-10-31
PT100145B (pt) 1999-06-30
WO1992014477A1 (en) 1992-09-03
KR930703001A (ko) 1993-11-29
DK0572542T3 (da) 2001-09-17
US5078999A (en) 1992-01-07
CA2103568A1 (en) 1992-08-23
AU1469192A (en) 1992-09-15
IL100904A0 (en) 1992-11-15
SG52404A1 (en) 1998-09-28
HK1011281A1 (en) 1999-07-09
PT100145A (pt) 1993-08-31
ATE202938T1 (de) 2001-07-15
EP0572542A1 (en) 1993-12-08
MX9200727A (es) 1992-09-01
NZ241671A (en) 1997-06-24
CY2305B1 (en) 2003-07-04
DE69231927D1 (de) 2001-08-16
AU664545B2 (en) 1995-11-23
IE920556A1 (en) 1992-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70489A (en) Pharmaceutical compositions containing rapamycin for the treatment of systemic lupus erythematosus and process for preparing them
IE83403B1 (en) Method for treating systemic lupus erythematosus
Talar-Williams et al. Cyclophosphamide-induced cystitis and bladder cancer in patients with Wegener granulomatosis
JPH07165694A (ja) Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−クロトン酸アミド
KR0134376B1 (ko) 면역 억제제로서 유용한 4-퀴놀린 카르복실산 유도체
Brand et al. Coexistent rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: clinical, serological, and phenotypic features.
Mitsusada et al. Prevention of graft rejection and graft‐versus‐host reaction by a novel immunosuppressant, FTY720, in rat small bowel transplantation
Klaus The effects of cyclosporin A on the immune system
US8394422B2 (en) Arsenic therapy for autoimmune and/or inflammatory diseases in mice and humans
JP2005512946A (ja) 選択的免疫調節法
Melink et al. Phase I Evaluation and Pharmacokinetics of Tiazofurin (2-β-d-Ribofuranosylthiazole-4-carboxamide, NSC 286193)
US8497300B2 (en) Arsenic therapy for APLS-type autoimmune lymph-oproliferative syndrome in mice and humans
CA2001790A1 (en) Pharmaceutical compositions and use thereof
CN114599356A (zh) 自身炎症性病症的治疗
EP0292660A2 (en) Alkylidenedithiobis (substituted) phenols for inhibiting interleukin-1 release and for alleviating interleukin-1 mediated conditions
Hyla-Klekot et al. Anorexia nervosa and juvenile lupus erythematosus in a 16-year-old female patient–common disease origin or random coincidence?
Confavreux et al. Emerging treatments in multiple sclerosis: Azathioprine and Mof etil
US5856330A (en) Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin
Matsuda et al. Periodic peritonitis due to familial Mediterranean fever in a patient with systemic lupus erythematosus
Kay Immunosuppressive agents in chronic severe asthma
Ridgway et al. Effects of prolonged halothane anesthesia on some cetaceans
JP4120713B2 (ja) 多発性硬化症治療剤
JPH11246435A (ja) 免疫調整剤
Schmid et al. Marrow transplantation for severe aplastic anemia associated with exposure to quinacrine
JP3006695B2 (ja) 腫瘍壊死因子産生促進剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal