PT100145B - Composicoes farmaceuticas contendo rapamicina e metodo para o tratamento de lupus erythematosus sistemico utilizando-as - Google Patents
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Description
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO RAPAMICINA E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE LUPUS ERYTHEMATOSUS SISTÉMICO UTILIZANDO-AS
MEMÓRIA DESCRITIVA
RESUMO
O presente invento diz respeito a um método para o tratamento de lupus erithematosus sistémico num mamífero necessitando de tal tratamento, que inclui a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de rapamicina. Este invento proporciona também composições farmacêuticas para o referido tratamento que incluem rapamicina e, caso seja desejado, um suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis, sendo as referidas composições adaptadas para administração oral, parentérica, intranasal, intrabronquial ou rectal.
Lupus erythematosus sistémico (systemic lupus erythematosus ou SLE), uma doença auto-imunitária que afecta principalmente mulheres jovens, caracteriza-se por uma hiperproliferação de T-linfócitos; desenvolvimento de auti-anticorpos dirigidos contra antigenes nucleares, em particular DNA de cadeia dupla; e patologia mediada por um complexo imunitário [R. Bartlett, Scand. J. Rheum., 75: 290 (1988 Supp.)]. A complexação dos auto-anticorpos nucleares com os respectivos antigenes, que são subsequentemente depositados nos pequenos vasos sanguíneos, constitui uma causa directa de muitas das manifestações clínicas de SLE.
As manifestações clínicas de SLE são observadas em quase todos os sistemas de orgãos [ver, I. McKay, Autoimmune Diseases” (Doenças Auto-imunitárias), Charles C. Thomas, edit., p.70]. Estas incluem tipicamente uma erupção eritematosa facial com uma distribuição em borboleta” (butterfly distribution) sobre o nariz e as faces. Na maioria dos doentes com SLE obser-
vam-se artrite e artralgia afectando geralmente as articulações falangeais e carpais. Em aproximadamente 70% dos doentes com SLE ocorrem problemas no funcionamento dos rins, que são considerados uma das principais causas de mortalidade devida a SLE. Glomerulonefrite secundária relativamente ã deposição do complexo auto-anticorpo-antigene nos rins origina frequentemente perturbações renais, que se manifestam por intermédio de proteinuria ou, em última análise, por interrupção do funcionamento dos rins. Também se observam manifestações clínicas de SLE nos sistemas linfático, pulmonar, gastrointestinal, hémico, vascular e nervoso central.
tratamento corrente de SLE depende da localização e gravidade da doença; sendo o método de tratamento ditado frequentemente pelo sistema de orgãos afectado. A artrite ou as f
artralgias podem muitas vezes ser controladas com aspirina ou com outros medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides. As manifestações de SLE de maior gravidade tais como anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica e poliserosite aguda têm sido tratadas com prednisona. O tratamento correntemente recomendado para problemas no funcionamento dos rins utiliza combinações de prednisona com agentes de imunossupressão tais como azatioprina ou ciclõfosfamida.
Como nenhum dos métodos de tratamento presentemente disponíveis ê totalmente satisfatório, as investigações têm-se concentrado no desenvolvimento de agentes para o tratamento de SLE. Têm sido usados diversos modelos animais para estudar a etiologia de SLE e para avaliar formas potenciais de tratamento.
rato MRL/MpJ/lpr/lpr (MRL/lpr) contitui um modelo animal corrente para SLE, em que o alelo recessivo autossómico lpr (linfoproliferação) está associado a linfadenopatia aguda, auto-anticorpos precoces, complexos imunitários circulantes, glomerulonefrite, splenomegalia, alterações artríticas, lesões pulmonares [Ύ. Kono, Int. J. Immunother. (2), 149 (1986)], alterações histopatológicas progressivas incluindo infiltrações de células linfocíticas e monocíticas, e inflamação e destruição da arquitectura normal dos tecidos, contribuindo todos os elementos referidos para uma morte precoce (aprox. 6 meses). Estas manifestações, que são pelo menos em parte provocadas pela hiperproliferação de T-linfócitos disfuncionais, começam a surgir aproximadamente às 8 semanas de vida. 0 MRL/MpJ+/+ não tem o alelo recessivo, lpr, possuindo por conseguinte um período de vida normal (2 anos) com apenas sintomas ligeiros e tardios de artrite e glomerulonefrite. 0 rato MRL/lpr caracteriza-se por linfadenopatia de linfócitos negativos duplos (L3T4-, Lit-2 ) [Kotzin, J. Exp. Med. 168: 2221 (1988)] que perderam as funções '·«
normais de T-células de reactividade relativamente a concanavalina A (Con A) e produção de interleuquina-2 (R. Cameron, Immunol 59: 187 (1986)]. Por conseguinte, uma supressão crescente de reactividade mitogénica e produção de IL-2 é observada com a progressão da doença.
Os agentes imunossupressores ciclosporina A (CsA) e FK-506 foram avaliados no modelo MRL/lpr de SLE. Observou-se um decréscimo de linfadenopatia em ratos MRL/lpr tratados com 25 mg/kg de CsA. Todavia, a esta dose não se registaram qualquer melhoria quanto à glomerulonefrite (o que se manifestou por um decréscimo da função renal e albuminúria), qualquer alteração nós níveis de auto-anticorpos anti-DNA ou anti-IgG, nem qualquer prolongamento do período de vida [J. Berden, Scand. J. Immunol. 24: 405 (1986)]. A uma dose de 40 mg/kg, a CsA diminuía a linfadenopatia, artrite e glomerulonefrite e aumentada o período de sobrevivência dos ratos MRL/lpr, mas não afectava os níveis de auto-anticorpos anti-DNA [J. Mountz, J. Immunol. 138: 157 (1987)].
Observaram-se uma diminuição da proteinuria e a progressão da neuropatia e um aumento do período de sobrevivência em ratos MRL/lpr que tinham sido tratados com 2,5 mg/kg de FK-506; todavia, não se observaram alterações nos níveis de auto-anticorpos anti-DNA [K. Takabayshi, Clin. Immunol. Immunopath. 51: 110 (1989)].
Foi demonstrado que a rapamicina, um antibiótico trieno macrocíclico produzido por Streptomvces hvgroscopicus [Patente dos E.U.A. 3,929,992] evita a formação de anticorpos humorais (do tipo IgE) em resultado da reacção a um desafio alérgico de albumina [Martel, R., Can. J. Physiol. Pharm. 55: 48 (1977)], inibe a activação de T-células murinas [Strauch, Μ., FASEB 3: 3411 (1989)], e prolonga o período de sobrevivência de enxertos ?
de orgãos em roedores histo-incompatíveis [Morris, R., Med. Sei.
Res. 17: 877 (1989)].
Este invento proporciona um método para deter o desenvolvimento ou atrasar a progressão de SLE num mamífero, que inclui rapamicina preparada por um processo em si mesmo conhecido e, caso seja desejado, um suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável; sendo a referida composição adaptada para administração por via oral, parentérica, intranasal, intrabronquial ou rectal.
efeito da rapamicina sobre SLE foi estabelecido no rato MRL/lpr, um modelo animal corrente para SLE. Os procedimentos utilizados e os resultados obtidos são descritos adiante. A
CsA foi também avaliada no rato MRL/lpr para efeitos de compara ção.
Ratos MRL/lpr fêmea foram tratados com rapamicina ou com CsA, começando esse tratamento num dos testes quando os ratos tinham a idade de 8 semanas (Teste 1), num segundo teste quando os ratos tinham 10 semanas de idade (Teste 2) e num terceiro teste quando os ratos tinham 6 semanas de idade (Teste 3). A rapamicina foi dissolvida em etanol absoluto e preparada para dar origem a uma formulação final com cremofor a 8% e etanol a 2%. A CsA foi obtida numa formulação contendo cremofor e álcool e foi diluída com água para um valor de concentração aproximadamente igual ao da solução de rapamicina. Aos ratos em cada um dos teste foram administradas compulsivamente as soluções 3 vezes por semana. Em cada um dos três testes foram usados como controlos ratos MRL/lpr tratados com o veículo e ratos MRL/lpr não tratados.
quadro que se segue mostra o efeito da rapamicina e da CsA sobre o período de sobrevivência.
EFEITO DA RAPAMICINA E DA CsA SOBRE O PERÍODO DE SOBREVIVÊNCIA+
Sobrevivência em Percentagem
Teste 1
Dia de Estudo | 190 | 250 | 281 | Mediana da Sobrevivência (dias) |
Veículo | 33 | 27 | 13 | 162 |
Ingénuo (naive) | 33 | 13 | 13 | 135 |
Rapamicina 6 mg/kg | 53 Λ | 47 * | 24 * | 237 * |
Rapamicina 12 mg/kg | 80 | 60 | 52 | 283 |
CsA 6 mg/kg | 40 | 13 | 0 | 171 |
Teste 2
Dia de Estudo
Veículo
Ingénuo (naive) Rapamicina 12,5mg/kg Rapamicina 25 mg/kg
CsA 12,5 mg/kg
CsA 25 mg/kg
129 | 136 | 181 |
58 | 42 | 17 |
25 | 25 | 0 |
83 | 65 | 46 |
** 92 | ** 92 | Λ 55 |
50 | 25 | 8 |
25 | 8 | 8 |
Teste 1 com base em 15 ratos por grupo e teste 2 com base em 12 ratos por grupo.
Sobrevivência significativamente mais longa (p<0,03) do que a de ratos tratados com veículo.
Sobrevivência significativamente mais longa (p<0,05) do que a de ratos tratados com veículo.
Estes dados demonstram que a rapamicina, a uma dose de 12 mg/kg no Teste 1 e a uma dose de 25 mg/kg no Teste 2 aumentou de modo significativo o período de sobrevivência de ratos MRL/lpr quando comparado com o de ratos MRL/lpr tratados apenas com veículo. A sobrevivência em percentagem de ratos tratados com rapamicina em cada período de tempo era também mais elevada do que aquela que se observava em ratos tratados com CsA.
Os níveis de anticorpo anti-DNA foram determinados por intermédio de um teste rádioimunitário nos ratos estudados no
Teste 2. Foi recolhido sangue com a idade de 10 semanas e depois ao fim de períodos de 4 semanas. Os soros (25 μΐ) foram incuba125 dos com 200μ1 de DNA-I durante 2 horas a 37°C num banho de água sob agitação. Adicionou-se sulfato de amónio (1 ml) a cada tubo e os tubos foram submetidos à acção de um vórtice. Cada tubo foi centrifugado durante 15 minutos a 2000 x g; o material sobrenadante foi aspirado e o precipitado foi submetido a uma contagem num aparelho de contagem de radiações gama. A quantidade de anticorpos anti-DNA de cadeia dupla foi determinada a partir de uma curva padrão.
quadro que se segue mostra os resultados obtidos com ratos MRL/lpr tratados com rapamicina ou CsA.
NÍVEIS MÉDIOS DE ANTICORPO ANTI-DNA
Unidades/ml semanas 18 semanas
Veículo | 53 | 183 |
Ingénuo (naive) | 34 | 211 |
Rapamicina 12,5 mg/kg | 28 | 68 |
Rapamicina 25 mg/kg | 49 | 63 |
CsA 12,5 mg/kg | 58 | 91 |
CsA 25 mg/kg | 28 | 240 |
Nenhuma alteraçao relativamente ao nível anterior ã colheita de sangue.
No rato MRL/lpr, as manifestações de SLE começam a surgir aproximadamente com a idade de 8 semanas e desenvolvemse progressivamente. Estes dados mostram que a rapamicina evitou a elevação dos níveis de anticorpo anti-DNA que se observaram nos controlos ou em ratos MRL/lpr tratados com CsA.
efeito da rapamicina sobre a função renal foi avaliado por intermédio da medição da albumina urinária nos ratos MRL/lpr usados no Teste 2. Níveis elevados de albumina urinária 1 indicam problemas no funcionamento dos rins. Foi utilizado o seguinte procedimento. Obteve-se urina de ratos MRL/lpr com a idade de 10 semanas e mensalmente a partir daí. A urina foi diluída l_20 em água esterilizada, e adicionaram-se 200 μΐ de bromocresol a 100 μΐ de solução de urina. 0 valor da absorção a
630 nm foi determinado. Uma solução padrão dê albumina foi tratada de modo análogo. A quantidade de albumina urinária foi determinada a partir de uma curva padrão.
quadro que se segue mostra os níveis de albumina urinária em ratos MRL/lpr tratados com rapamicina ou CsA.
NÍVEIS MÉDIOS DE ALBUMINA URINÁRIA (Mg/ml)
Idade 10 semanas Última Amostra Observada*
Veículo | 540 | 3253 |
Ingénuo (naive) | 596 | 3406 |
Rapamicina 12,5 mg/kg | 786 | 879 |
Rapamicina 25 mg/kg | 974 | 764 |
CsA 12,5 mg/kg | 699 | 837 |
CsA 25 mg/kg | 764 | 712 |
Média da última amostra mensal de urina obtida de cada rato.
Os resultados demonstram que a rapamicina evita o desenvolvimento de nefrite glomerular nos ratos MRL/lpr tal como mostram os níveis de albumina urinária que não tinham aumentado significativamente em relação aos níveis observados quando os ratos MRL/lpr tinham a idade de 10 semanas. Observaram-se resultados análogos nos ratos MRL/lpr tratados com CsA. Os níveis de albumina urinária nos ratos não tratados aumentaram de forma significativa concomitantemente com a progressão da doença.
O efeito da rapamicina na prevenção de linfadenopatia e splenomegalia, que se observam em associação com SLE, foi determinado nos ratos MRL/lpr usados no Teste 3. Após 2 meses de tratamento com rapamicina, CsA ou veículo, os ratos foram sacrificados de modo não cruel por meio de asfixia com CO . Os nódulos linfáticos do baço, inguinais e das axilas foram removidos. Os baços foram pesados e os diâmetros dos nódulos linfáticos foram medidos imediatamente. Uma extremidade do baço foi usada para exame histológico e a secção média foi usada em procedimentos experimentais farmacológicos correntes para análise da proliferação de splenócitos e produção de interleuquina-2 (IL-2).
quadro que se segue mostra os efeitos da rapamicina e de CsA nos diâmetros dos nódulos linfáticos.
DIÂMETROS DOS NÓDULOS LINFÁTICOS EM RATOS MRL/lpr
Tratamento
Ing. Esq. Ing. Dt. Axil. Esq. Axil.Dt.
Ingénuo (naive) | 6,9 | ± | 0,3 | 6,5 | + | 0,6 | 10, | 8+ | 0,7 | 11, | 0 | + | 0,7 |
Veículo | 5,0 | + | 0,5 | 4,9 | + | 0,5 | 9,3 | + | 0,7 | 10, | 0 | + | 0,6 |
Rapamicina 12,5 mg/kg | 3,0 | + | 0,3 | 2,4 | + | 0,3 | 3,5 | + | 0,4 | 4, | 1 | + | 0,3 |
Rapamicina 25 mg/kg | 2,9 | + | 0,2 | 2,7 | + | 0,2 | 3,9 | + | 0,2 | 4, | 1 | + | 0,2 |
CsA 12,5 mg/kg | 7,9 | + | 0,9 | 5,6 | + | 0,6 | 10, | 3± | 0,8 | 11, | 0 | + | 0,7 |
CsA 25 mg/kg | 6,9 | + | 0,4 | 5,8 | + | 0,6 | 10, | o± | 0,4 | 9, | 9 | + | 0,6 |
Estes resultados demonstram que a rapamicina evitou o alargamento dos nódulos linfáticos que está associado à linfadenopatia provocada por SLE. A CsA não evitou o alargamento dos nódulos linfáticos, proporcionando resultados análogos aqueles
que se obtiveram com ratos MRL/lpr ingénuos e tratados com veículo.
quadro que se segue da CsA sobre o peso do baço.
mostra o efeito da rapamicina
PESOS DOS BAÇOS DE RATOS MRL/lpr
Tratamento
Ingénuo (naive)
Veículo
Rapamicina 12,5 mg/kg
Rapamicina 25 mg/kg
CsA 12,5 mg/kg
CsA 25 mg/kg
Gramas
0,41 + 0,07
0,28 + 0,03
0,19 ± 0,01
0,14 + 0,00
0,38 ± 0,03
0,30 + 0,02
Estes resultados demonstram que a rapamicina evitou o crescimento do baço que está associado à splenomegalia provocada por SLE. A CsA não evitou o crescimento do baço, proporcionando resultádos análogos aos que se obtiveram com ratos MRL/lpr não tratados ou ratos tratados com veículo.
A progressão da SLE é acompanhada por um decréscimo na proliferação de splenócitos em resultado de uma reacção a mitogenes. Nos ratos MRL/lpr, isto corresponde a uma menor prolifera1 ção de splenócitos em resultado de uma reacção a mitogenes tais como concanavalina A (Con A), lipopolisacáridos (LPS), fitohemaglutinina (PHA) e ácido forbol mirístico (PMA). O efeito da rapamicina e da CsA sobre a proliferação de splenócitos nos ratos MRL/lpr usados no Teste 3 foi avaliado num procedimento
experi- mental farmacológico corrente de proliferação de células de baço in vivo. 0 rato MRL +/+, a estirpe selvagem que desenvolve ape- nas sintomas ligeiros de SLE devido à ausência do gene lpr foi também usado como controlo a fim de se determinarem os níveis normais de proliferação de splenócitos em resultado de uma reacção a mitogenes.
Foi usado o seguinte procedimento experimental corrente. Os baços foram removidos sob condições de esterilidade e passados através de uma peneira de malha 500 de aço inoxidável a fim de darem origem a uma única suspensão de células. Os eritrócitos foram submetidos a lise por meio da incubação das células durante quatro minutos em cloreto de amónio a 0,83& p/ve as células foram imediatamente lavadas por duas vezes com meio RPMI 1640 As células de baço foram novamente colocadas em suspensão numa concentração de 5 x 106 células/ml em meio RPMI 1640^ contendo soro de feto de vitelo a 10%, 100 unidades/ml de penicilina, estreptomicina a lOO/ig/ml,. 1-glutamina 2 mM, aminoácidos não essenciais 0,1 mM, piruvato de sódio 1 mM e 2-mercaptoetanol -5 x 10 M. As células foram incubadas a 37°C em CO^ a 5% em placas de microtitulação de 96 cavidades a uma concentração de 5 5 x 10 células/cavidade durante um período total de 72 horas. Os mitogenes foram diluídos para as concentrações apropriadas no meio atrás descrito, e adicionados as cavidades no início do período de incubação de modo a proporcionarem uma concentração final de Con A a 2,0 /zg/ml, LPS a 10 /xg/ml, PHA a 10 Mg/ml ou PMA a 10 ng/ml num volume final de 0,2 ml. A proliferação espontânea (sem mitogenes) foi também avaliada. A proliferação nas cavidades foi avaliada por meio da incorporação de [ H] timidina (1 MCi/ml) durante as últimas 18 horas de incubação. Seis animais por grupo foram analisados separadamente em cultura, com seis cavidades por animal analisado em placa e calculou-se a média para os valores de contagem por minuto para cada grupo.
quadro que se segue mostra os resultados obtidos com ratos MRL/lpr tratados com rapamicina ou CsA no procedimento experimental farmacológico corrente de proliferação de splenócitos.
PROLIFERAÇÃO DE SPLENÓCITOS EM MRL/lpr*
Mitogene
N2 Mitoqene | Con A | PHA | LPS | PMA | |
Ingénuo (naive | ) 0,75+0,1 | 3,58+0,8 | 23,54+4,0 | 7,01+1,7 | 3,63±0,4 |
Veículo | 1,05+0,1 | 6,04+0,7 | 33,19+2,1 | 10,14+1,5 | 3,66+0,3 |
(controlo) | |||||
Rapamicina | 1,54+0,1 | 27,25+2,1 | 41,73+1,5 | 24,32+1,9 | 4,49+0,3 |
12,5mg/kg | |||||
Rapamicina | 2,54+0,3 | 38,12+2,7 | 45,88+1,8 | 22,69+1,8 | 5,11+1,3 |
25 mg/kg | |||||
CsA 12,5 mg/kg | 1,13+0,0 | 5,74+1,3 | 31,75±1,8 | 8,78+2,2 | 3,49+0,2 |
CsA 25 mg/kg | 2,22+0,2 | 7,14+1,0 | 39,91+1,3 | 16,32+3,2 | 4,33+0,3 |
Rato MRL/+/+ | l,27±0,l | 48,82+4,2 | 59,11+3,5 | 49,93+2,0 | 4,45+0,4 |
Resultados expressos em contagens por minuto x 1000.
Estes resultados demonstram que a rapamicina evitou a capacidade diminuída de proliferação em resultado da reacção a mitogenes que está associada à progressão de SLE. Os splenócitos de animais tratados com CsA apresentavam uma reacção a estimulação por PHA e LPS apenas parcialmente restaurada.
A perda da capacidade para produzir interleuquina-2 (IL-2) é concomitante com o desenvolvimento de SLE. Esta manifestação também se observa em ratos MRL/lpr. 0 efeito da rapamicina e da CsA sobre a produção de IL-2 em ratos MRL/lpr usados no Teste 3 foi avaliado num procedimento experimental farmacológico corrente ex vivo usando um bioteste de células CTTL-2. Ratos MRL +/+ foram usados como controlos a fim de se determinarem os níveis normais de produção de IL-2. Utilizou-se o seguinte procedimento para medir a produção de IL-2.
Culturas de células de baço dos mesmos animais usados mo procedimento experimental corrente de proliferação de splenócitos atrás descrito foram tratadas de modo análogo ao que foi descrito nesse procedimento, com a excepção de que apenas se utilizou o mitogene Con A. As células foram incubadas a 37°C em C02 a 5% em placas de microtitulação de 96 cavidades durante 24 horas. Os materiais sobrenadantes foram recolhidos (600 μΐ/amostra) e o teor de IL-2 foi determinado como se segue. Cultivaram. 2
-se células CTTL-2 em frascos de cultura de tecidos de 75 cm que se dividiram duas vezes por semana. Cada frasco continha um volume total de 25 ml de meio RPMI 1640 com piruvato de sódio 2mM, 1-glutamina 2mM, hepes 15 mM, soro de feto de vitelo a 8%, penicilina a 100 unidades/ml, estreptomicina a 100 Mq/ml e 5-30 unidades por ml de IL-2 humana recombinante (rhIL-2). Realizaram-se sementeiras das células a valores de diluição de 1:100 ou 1:50 a partir de uma cultura saudável. Levou-se a cabo a colheita das culturas saudáveis e centrifugou-se a 1000 rpm durante 10 minutos. O meio gasto foi removido e as células foram colocadas de novo em suspensão em meio do teste (meio de manutenção de CTTL-2 menos rhIL-2). As células foram lavadas uma segunda vez (para remoção de toda a IL-2 residual) a 1000 rpm durante 10 minutos. 0 material sobrenadante foi posto de parte e as células foram de novo colocadas em suspensão em meio do teste fresco a um
valor de concentração de 5 x 10 /ml. As cavidades de uma placa de microtitulação de 96 cavidades foram primeiro enchidas com 100 μΐ de amostra a ser testada (o que foi feito em triplicado). A curva padrão foi estabelecida enchendo as cavidades apropriadas com 100 μΐ de meio do teste, e depois adicionaram-se 100 μΐ de rhIL-2 a primeira cavidade de cada coluna (o que também foi feito em triplicado). Fora feitas diluições em série para valores duplos ao longo da placa, sendo postos de parte os últimos 100 μΐ. A curva padrão começou com o valor de concentração final de 50 unidades/ml de rhIL-2 e fizeram-se oito diluições para valores duplos. Prepararam-se cavidades em triplicado contendo apenas meio. Quando todas as amostras e controlos estavam preparados, adicionaram-se 100 μΐ de suspensão de células a cada cavidade. A placa foi incubada a 37°C em C02 a 5% de um dia para o outro ou durante 20 a 24 horas. A placa foi depois submetida a um pulso (pulsed) com timidina tritiada, 20 μΐ/cavidade, de modo a dar origem a uma concentração final de 1 μθΐ/ιιι1. A placa foi incubada durante mais 8 horas e realizou-se a colheita das células para filtros de fibra de vidro que foram em seguida colocados em frascos de cintilação. Os frascos foram enchidos com 2 ml de fluido de cintilação e submetidos cada qual a uma contagem num aparelho de contagem de cintilações beta durante um minuto. Registaram-se os valores de contagens por minuto.
Os resultados obtidos no procedimento experimental farmacológico corrente de produção de IL-2 ex vivo são fornecidos no quadro que se segue.
PRODUÇÃO DE IL-2 EM MRL/lpr*
CPM | U/ml | |
Ingénuo (naive”) | 2706 + 546 | 0,191 + 0,031 |
Veículo | 3531 + 610 | 0,238 + 0,035 |
Rapamicina 12,5 mg/kg | 9166 + 602 | 0,562 + 0,037 |
Rapamicina 25 mg/kg | 8317 + 1516 | 0,535 + 0,106 |
CsA 12,5 mg/kg | 2573 ± 687 | 0,174 + 0,042 |
CsA 25 mg/kg | 2438 + 485 | 0,168 ± 0,032 |
Rato MRL/lpr | 13775 + 1273 | 0,955 + 0,144 |
Λ
Resultados expressos em contagens por minuto (CPM) e Unidades por mililitro (U/ml).
Estes resultados demonstram que a rapamicina evitou a diminuição da produção de IL-2 em resultado de uma reacção a Con A que está associada a SLE. A CsA não teve qualquer efeito positivo sobre a produção de IL-2 auqndo comparada com os valores obtidos com ratos MRL/lpr tratados com veículo.
Um exame histológico foi levado a cabo no coração, pulmões, traqueia, dois nódulos linfáticos inguinais e dois axilares, baço, fígado, ambos os rins com glândulas supra-renais, e timo de ratos MRL/lpr que foram avaliados segundo o Teste 3 após 2 meses de tratamento. Secções de tecido foram tratadas l como os corantes hematoxilina e eosina. As alterações histológicas nos ratos MRL/lpr são representativas das alterações observadas em seres humanos com SLE. Os efeitos da rapamicina e da CsA sobre as alterações associadas com SLE são descritos a seguir.
A infiltração celular mononuclear perivascular ou peribronquial focal no pulmão é um facto habitualmente verificado nos ratos MRL/lpr. Nos ratos que contituíam o controlo ingénuo a incidência desta alteração era de 100%. Todavia, a rapamicina reduziu significativamente a incidência e gravidade dessa alteração nos pulmões desses ratos. A CsA a 12,5 e 25 mg/kg agravou significativamente a infiltração celular mononuclear perivascular focal.
A incidência das alterações inflamatórias observadas no
fígado, tais como infiltração celular inflamatória perivascular ou periportal focal, reduzida em todos os inflamação focal e vasulite focal foi comparação com aquilo veículo ou ingénuo. A grupos tratados que se observou ambos os valores com rapamicina e CsA nos grupos de dosagem, tratados em com a rapamicina reduziu significativamente a infiltração celular inflamatória periportal.
A hiperplasia linfóide caracteriza-se por um aumento do número de células linfóides e/ou das dimensões dos folículos linfóides. Todos os animais dos grupos ingénuo (naive), veículo, CsA a 12,5 mg/kg e CsA a 25 mg/Kg apresentaram hiperplasia no baço, nódulos linfáticos e timo. A gravidade desta alteração era semelhante em todos os grupos afectados. Os animais tratados com rapamicina não apresentaram hiperplasia linfóide no baço e no timo; todavia, 1 rato no grupo rapamicina a 25 mg/kg apresentou esta alteração no nódulo linfático.
A ambas as doses, a rapamicina reduziu de modo significativo a infiltração celular inflamatória periportal focal. Nos rins, ambas as doses de rapamicina reduziram de modo significativo a vasculite focal, pielite focal e nefrite intersticial focal. A CsA a 25 mg/kg agravou significativamente a vasculite focal e
pielite focal. A ambas as doses, a CsA reduziu de modo significativo a nefrite intersticial. 0 grupo ingénuo (naive) apresentou valores significativamente mais elevados do que o grupo veículo para a pielite focal e valores significativamente mais baixos do que o grupo veículo para a nefrite intersticial focal.
A vacuolação focal no córtex das glândulas supre-renais é um efeito comum nos ratos MRL/lpr. Todavia, ambos os níveis de dosagem de rapamicina reduziram de modo significativo a incidência da vacuolação focal.
Os resultados do exame histológico de orgãos tipicamente afectados por SLE demonstraram que a rapamicina evitou alterações histológicas adversas indicativas da progressão de SLE.
Em resumo, os resultados destes procedimentos experimentais farmacológicos correntes usando ratos MRL/lpr, um modelo animal corrente para SLE humano, demonstram que a rapamicina é útil para deter o desenvolvimento e retardar a progressão de SLE num mamífero graças à sua capacidade para aumentar o período de sobrevivência dos ratos MRL/lpr, para evitar o aumento dos níveis de albumina urinária e de anticorpo anti-DNA, para evitar a diminuição da proliferação de splenócitos e da produção de IL-2 em resultado da resposta a mitogenes, e para deter as alterações histomorfológicas associadas à progressão de SLE.
Quando a rapamicina é utilizada para deter o desenvolvimento ou atrasar a progressão de SLE, pode ser formulada em formas de dosagem oral tais como comprimidos, cápsulas e outras análogas. A rapamicina pode ser administrada isoladamente ou em combinação com suportes convencionais tais como carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose,
carboximetilcelulose de sódio, cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e outros análogos. Podem ser usados diluentes, agentes aromatizantes, agentes de solubilização, lubrificantes, agentes de suspensão, agentes ligantes, agentes de desintegração de comprimidos e outros análogos. A rapamicina pode ser encapsulada com ou sem outros suportes. Em todos os casos, a proporção de ingredientes activos nas referidas composições tanto sólidas como líquidas será tal que lhes proporcione pelo menos a actividade desejada quando administradas por via oral. A rapamicina pode ser injectada por via parentérica, sendo neste caso usada sob a forma de uma solução esterilizada contendo outros solutos, por exemplo solução salina ou glucose em quantidades suficientes para tornar a solução isotónica. A rapamicina pode igualmente ser administrada por via rectal sob a forma de um supositório convencional. Para efeitos de administração por inalação ou insuflação intranasal ou intrabronquial, a rapamicina pode ser formulada numa solução aquosa ou parcialmente aquosa, que pode depois ser utilizada sob a forma de aerosol.
Os requisitos em termos de dosagem variarão com a composição específica utilizada, a via de administração, a gravidade dos sintomas apresentados e com o indivíduo específico a ser tratado. Com base nos resultados obtidos nos procedimentos experimentais farmacológicos correntes, as doses diárias orais projectadas situar-se-iam entre 0,01 - 75 mg/kg, de preferência entre 0,1 - 50 mg/kg, e com maior preferência entre 1-50 mg/kg. As doses diárias parentéricas projectadas de composto activo situar-se-iam entre 0,01 - 50 mg/kg, de preferência entre 0,1 10 mg/kg e com maior preferência ainda entre 0,1-1 mg/kg. 0 tratamento será, de um modo geral, iniciado com doses pequenas inferiores à dose óptima do composto. Em seguida a dosagem é aumentada até ser alcançado o efeito óptimo sob as circunstâncias que se apresentam; as doses exactas para efeitos de administra-20 ção oral, parentérica, nasal ou intrabronquial serão determinadas pelo médico assistente com base na sua experiência com o indivíduo específico a ser tratado. De um modo geral, a rapamicina é desejavelmente administrada a um valor de concentração que proporcione de um modo geral resultados eficazes sem provocar quaisquer efeitos secundários perniciosos ou deletérios, e pode ser administrada sob a forma de uma única dose unitária ou, se tal for desejado, a dose pode ser dividida em subunidades convenientes administradas em momentos adequados ao longo do dia.
Lisboa, 20 de Fevereiro de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VKJTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 LISBOA
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES ia - Composição farmacêutica para deter o desenvolvimento ou retardar a progressão de lupus erythematosus sistémico num mamífero, caracterizada por compreender rapamicina preparada por processos conhecidos per se e, caso seja desejado, um suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis, sendo a referida composição adaptada para administração oral, parentérica, intranasal, intrabronquial ou rectal.- Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1 adaptada para administração oral, caracterizada por se apresentar numa forma de dosagem unitária.
- 3a - Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, caracterizada por a quantidade de rapamicina se situar entre 0,01 e 75 mg/kg com base no peso do mamífero a ser tratado.
- 4a - Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, caracterizada por a quantidade de rapamicina se situar entre 0,1 e 50 mg/kg com base no peso do mamífero a ser tratado.
- 5a - Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, caracterizada por a quantidade de rapamicina se situar entre 1 e 50 mg/kg com base no peso do mamífero a ser tratado.
- 6® - Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1 adaptada para administração parentérica, caracterizada por se apresentar numa forma de dosagem unitária.72 - Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 6, caracterizada por a quantidade de rapamicina se situar entre 0,01 e 50 mg/kg com base no peso do mamífero a ser tratado.82 - Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 6, caracterizada por a quantidade de rapamicina se situa entre 0,1 e 10 mg/kg com base no peso do mamífero a ser tratado.92 - Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, caracterizada por a quantidade de rapamicina se situar entre 0,1 e 1 mg/kg com base no peso do mamífero a ser tratado.102 - Método para deter o desenvolvimento ou retardar a progressão de lupus erythematosus sistémico num mamífero necessitando de tal tratamento, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de rapamicina por via oral, parentérica, intranasal, intrabronquial ou rectal.lia - Método de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por compreender a administração oral de rapamicina numa dose diária situada entre 0,01 e 75 mg/kg.122 - Método de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por compreender a administração oral de rapamicina numa dose diária situada entre 0,1 e 50 mg/kg.133 - Método de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por compreender a administração oral de rapamicina numa dose diária situada entre 1 e 50 mg/kg.14a _ Método de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por compreender a administração parentérica de rapamicina numa dose diária situada entre 0,01 e 50 mg/kg.Λ15a - Método de acordo com a Reivindicação' 10, caracterizado por compreender a administração parentérica de rapamicina numa dose diária situada entre 0,1 e 10 mg/kg.16a - Método de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por compreender a administração parentérica de rapamicina numa dose diária situada entre 0,1 e 1 mg/kg.
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