SK279180B6 - Použitie rapamycínu alebo jeho kombinácie s inzulí - Google Patents
Použitie rapamycínu alebo jeho kombinácie s inzulí Download PDFInfo
- Publication number
- SK279180B6 SK279180B6 SK972-92A SK97292A SK279180B6 SK 279180 B6 SK279180 B6 SK 279180B6 SK 97292 A SK97292 A SK 97292A SK 279180 B6 SK279180 B6 SK 279180B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- iddm
- rapamycin
- insulin
- mice
- onset
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia rapamycínu alebo jeho kombinácie s inzulínom na výrobu farmaceutického prostriedku, určeného na liečenie od inzulínu závislého diabetes mellitus.
Doterajší stav techniky
Od inzulínu závislý diabetes mellitus (insulin dependent diabetes mellitus = ďalej len IDDM), je choroba, objavujúca sa u 0,3 % všeobecnej populácie, je spojená s nedostatočnou produkciou inzulínu, spôsobujúcou metabolické zmeny, ako je hyperglykémia, glykozúria a znížené pečeňové hladiny glykogénu. Klinicky sa choroba najskôr prejavuje neutíšiteľným hladom, častým močením a neuhasiteľným smädom. Dokonca pri liečení exogénne podávaným inzulínom sa objavujú komplikácie ako sú retinopatia, neuropatia, periférne vaskuláme ochorenia, ateroskleróza, strata hmotnosti, náhle príhody (ako paralýza), renálne zlyhanie a kóma vedúca k smrti.
Etiológia IDDM je pripisovaná autoimunitnej odpovedi beta-buniek ostrovčekov pankreasu. Pankreatické ostrovčeky sú infiltrované lymfocytmi (insulitis) a inzulín produkujúce beta-bunky sú zničené. Približne 80 % beta-buniek je zničených, predtým ako sa objavia klinicky pozorovateľné symptómy. Adoptívne prenosové štúdie u NOD myší (DV Serreze, Diabetes 37:252, 1988) ukázali, že T-bunkami sprostredkované deje sa spočiatku objavujú u IDDM, zatiaľ čo humorálne abnormality (cytoplazmické ostrovčeky buniek, inzulínové a 64 Kd proteínové autoprotilátky) prispievajú neskoršie v priebehu postupu choroby (M. A. Atkinson, Scientific A., 62 1990). Genetická vnímavosť ovplyvňujúca triedu II hlavného histokompatibilného komplexu (MHC) sa zdá mať väčšiu úlohu v tomto autoimunitnom ochorení. Približne 60 až 70 % tejto vnímavosti sa nachádza v HLA oblasti (A. C. Tam, Lancet 845, 1988). Viac než 95 % z týchto jedincov s IDDM sú HLADR3 a/alebo DR4 pozitívni, zatiaľ čo DR2 je negatívne spojená s ochorením (K. Wilson, Ann. Rev. Med. 41:497, 1990).
Pretože liečenie IDDM s doplňujúcim inzulínom nie je úplne uspokujujúce, súčasný výskum sa zameriava na vývoj prostriedkov na liečenie a prevenciu IDDM. Bolo použitých niekoľko zvieracích modelov na štúdium etiológie IDDM a vyhodnotenie potenciálnych foriem liečenia a prevencie.
Boli vyvinuté dva štandardné zvieracie modely, ktoré sa vyrovnajú ľudskému IDDM. Prvý štandardný zvierací model vyvinutý Tochinom (Experta Medica, 295, 1982), neobézna diabetická (NOD) myš, je myšací kmeň, u ktorého spontánne vzniká IDDM. Insulitis sa zo začiatku pozoruje asi v 30 dňoch veku a asi v 140 dňoch veku, približne 70% samíc NOD vykazuje IDDM. Bola tiež pozorovaná značná infiltrácia mononukleámymi bunkami obklopujúcimi a/alebo prenikajúcimi do Langerhansových ostrovčekov so súčasnou deštrukciou beta-buniek (Y. Mori, Diabetalogia, 29:244, 1986). Druhým štandardným zvieracím modelom sú Bio-pestované (breeding = 88) potkany, ktoré vyvíjajú veľké abnormality imunitnej odpovede vrátane Tbunkovej lymfopénie prechádzajúcej a sprevádzajúcej nástup IDDM (C. R. Stiller, Science 223:1362, 1984).
Imunosupresívne látky cyklosporín A (CsA) a FK-506 boli hodnotené u 88 potkanov a u NOD myšacieho modelu
IDDM a CsA bolo hodnotené v klinických skúškach u ľudí. Bolo dokázané, že CsA je účinný v profylaktickej prevencii nástupu IDDM a insulitidy u NOD myšacieho ako aj u 88 potkaních štandardných zvieracích modeloch, ale bol len čiastočne účinný pri zmiernení IDDM, keď bol prvýkrát aplikovaný po nástupe počiatočných symptómov IDDM (B. Formby, J. Pharm. Exp. Ther., 241:106, 1987, C. R. Stiller, Metabolism 32, Supp. 1:69, 1983 a M. A. Jaworski, Clin. Invest. Med., 10:488, 1987). Jedna štúdia uviedla, že CsA mal malý terapeutický účinok na IDDM u NOD myšacieho štandardného modelu po nástupe IDDM (Y. Mori, Diabetológia, 29:244, 1986).
CsA bol hodnotený v niekoľkých klinických štúdiách u novo diagnostikovaných IDDM pacientov. Liečenie CsA vykázalo zníženie dávkovacích požiadaviek na exogénne aplikovaný inzulín a vyvolalo remisie (neinzulínovú závislosť) asi 23 až 50 % pacientov v týchto štúdiách do jedného roka. Percento remisií bolo najvyššie u pacientov, ktorý začali liečenie CsA čo najskoršie po diagnóze IDDM. Údaje o dlhodobosti remisie po zastavení pôsobenia CsA sú neúplné. Jedna štúdia referovala o rcmisiách trvajúcich viac ako 9 mesiacov, zatiaľ čo niekoľko ďalších štúdií uviedlo, že remisie nepretrvávali po vysadení lieku CsA. (G. Feutren, Lanct 119, 1986, J. Duore, Diabetes 37:1574, 1989, C. R. Stiller, Science 223:1362, 1984, R. Lipton, Diabetes Čare, 13:776, 1990, K. Wilson, Annu. Rev. Med. 41:497, 1990).
Bolo demonštrované, že FK-506 predchádza nástup IDDM tak u NOD, ako aj u 88 štandardných zvieracích modeloch IDDM. Dve štúdie ukázali, že FK-506 vyvolala prevenciu IDDM trvajúcu 45 dní a 20 týždňov respektíve, neskoršie po skončení pôsobenia FK-506 u asi 75 % zvierat sa nevyvinul IDDM, keď FK-506 liečenie bolo skončené. (N. Murase, Diabetes, 39:1584, 1990, K. Kurasawa, Clin. Immun. Immunopath., 57:274, 1990, J. Miyagawa, Diabetelogia 33:503,1990).
Rapamycín, makrocyklické triénové antibiotikum produkované Streptomyces hygroseopieus (U. S. patent 3 929 002) má, ako bolo ukázané, preventívne pôsobenie na vytváranie humorálnych (IgE-podobných) protilátok v odpovedi na albumínovú alergickú výzvu (R. Martal, Can. J. Physiol. Pharm., 55:43, 1977), inhibuje aktiváciu myšacích T-bunick (M. Staruch, FASEB 3:3411, 1989) a predlžuje dobu prežitia u orgánových štepov u histoinkompatibilných hlodavcov (R. Morris, Med. Sci. Res., 17:977, 1989).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí použitie rapamycínu alebo jeho kombinácie s inzulínom na výrobu farmaceutického prostriedku, určeného na liečenie od inzulínu závislého diabetes mellitus.
Okrem rapamycínu ako účinnej látky obsahuje farmaceutický prostriedok bežné farmaceutické nosiče a/alebo bežné pomocné látky.
Účinok rapamycínu na IDDM bol stanovený u NOD myší. Diabetes u NOD myší má nasledujúce podobnosti s ľudskou IDDM.
1) diabetes je geneticky spojený s miestami, v rozsahu hlavnej histokompatibilnej oblasti,
2) infiltrácia pankreatických ostrovčekov lymfocytmi (insulitis) je spojená so selektívnou deštrukciou inzulín sekretujúcich beta-buniek a
3) autoprotilátky proti antigénom povrchu ostrovčekov sú detegované v krvi (M. Fagan, Diabetes, 40:715, 1991). NOD myšací model bol tiež opísaný ako hodnotný nielen na objasnenie patogenézy typu IIDDM u človeka, ale aj v určení a testovaní účinných terapií na prevenciu IDDM (E. Leiter, Am. J. Path., 128:380, 1987). NOD myš je preto považovaná za štandardný zvierací model zodpovedajúci IDDM u ľudí.
Použité postupy a získané výsledky sú opísané. CsA bolo tiež hodnotené u NOD myší za identických klinických podmienok na porovnávacie účely.
Samice NOD myši boli pestované v bariérovom zariadení a kŕmené potravou a vodou ad litum. Rapamycín bol hodnotený v dvoch testovacích postupoch, ktoré hodnotili rôzne rozsahy dávok. V prvej štúdii boli myši náhodne rozdelené do štyroch pokusných skupín neliečená kontrola, CsA (12 mg/kg), rapamycín (6 mg/kg) a rapamycín (12 mg/kg). Jednotlivé pokusné skupiny mali buď šesť alebo sedem myší v skupine. V druhej štúdii, myši boli náhodne rozdelené do piatich pokusných skupín: neliečená kontrola, vehikulová kontrola, rapamycín (6 mg/kg), rapamycín (0,6 mg/kg) a rapamycín (0,06 mg/kg). Skupiny v druhej štúdii mali každá desať myší. Obe imunosupresívne látky boli rozpustené vo vehikule, obsahujúcom 8 % cremofor EL a 2 % etanol. V prvej štúdii aplikácia látky začala pri 56 dňoch veku myší a pokračovala trikrát týždenne orálne pokiaľ myši nedosiahli 170 dní veku. Hmotnosť a spotreba vody boli merané na týždennom základe. Krv bola zhromažďovaná v pravidelných intervaloch a krvné plazmatické hladiny glukózy boli merané enzymaticky. Plazmatické hladiny beta-hydroxybutyrátu, triglyceridy a cholesterol boli hodnotené po konci pôsobenia v druhej štúdii.
Nasledujúca tabuľka ukazuje stredné plazmatické hladiny glukózy pre myši v každej pokusnej skupine prvej štúdie. Plazmatické hladiny sú v mg/dl.
Stredné plazmatické hladiny glukózy (mg/dl±SE)-štúdia 1
wkayil | nelietal kontrola | pokoni ahiplM Iipeeycin í •tAg | pekotni únjina BapMjda U qAl | CU12M/k| |
» Oni | 130±5 | 11343 | 11443 . | 11Í41 |
H 04 | 19214 | 12149 | 119410 | 1094 |
73 44 | 11H9 | 147113 | 11U5 | 1274 |
is ω | 1294 | 13144 | 145414 | 1H4 |
94 44 | 12944 | 1554 | 143415 | 1374 |
1« ω | 13740 | 1344 | 1224 | 13041 |
Uf dní | 1991133 | 15447 | 14144 | 3574 |
143 faí | 9904101 | 13349 | 1374 | 404472 |
157 dní | 4831122 | 1374 | .119111 | nws |
171 bi | 47549í | 15147 | 14747 | 592452 |
Ďalej sú uvedené výsledky z druhej štúdie.
Stredné plazmatické hodnoty glukózy (mg/dl±SE)-štúdia 2
VtkqU | nlietai kontrola | kaatrola vakiknln | pohni dhpin lapaqoífl 9 ag/k| | pokoná itopine hpuydn | pohni abfii* lapaqicio MOiK/ki |
19 04 | 12143.7 | 13149.9 | 15144.5 | 1394.2 | 1294.3 |
107 04 | 420492 | 3U4M | 1244,0 | 13049.2 | 430413 |
135 44 | HM49 | 59547 | 1547,4 | 13945,3· | |
179 04 | JU47Í | 744139 | 101115 | 14249 | 119499 |
* Jedna z desiatich myší sa stala diabetickou (678 mg/dl) a zahynula vo veku 166 dní. Táto hodnota nie je zahrnutá do priemeru skupiny.
Kritériom použitým na určenie zrejmého nástupu IDDM boli plazmatické hladiny glukózy sústavne nad 200 mg/dl. S výnimkou jednej myši v skupine s dávkou 0,6 mg/kg, plazmatické hladiny glukózy u myší liečených rapamycínom v orálnych dávkach 12, 6 a 0,6 mg/kg zostávali pod 200 mg/dl v priebehu vlastnej periódy pôsobenia a demonštrovali, že rapamycín predchádza nástupu IDDM. Podľa očakávania neovplyvnené NOD myší (naivné) vyvinuli IDDM za 129 dni v štúdii 1 a za 107 dní v štúdii 2, tak u naivných ako aj vehikulom liečených NOD myší. Tieto výsledky tiež ukazujú, že CsA za týchto podmienok je neúčinný v prevencii nástupu IDDM; stredné plazmatické hladiny glukózy boli nad 200 mg/dl za 129 dní. Rapamycín podávaný orálne v 0,06 mg/kg bol taktiež neúčinný v prevencii nástupu IDDM.
Nasledujúca tabuľka ukazuje percento myši v každej pokusnej skupine, u ktorých vznikol IDDM. Plazmatické hladiny glukózy sústavne nad 200 mg/dl boli považované za určujúce pre nástup IDDM.
Percento myší, u ktorých vznikol IDDM-štúdia 1
vei aylí | nelietaä kontrola | pohni ekupine Itpayrin 9 im | pohni itapioa hpaaycin U iá< | C412 |
1» 44 | 33 1 | 0» | 09 | 141 |
143 44 | 33 Γ | 0» | 01 | 431 |
157 44 | <7 9 | 01 | 09 | 57 9 |
171 dní | 97» | 01 | 09 | 71 9 |
Nasledujúca tabuľka ukazuje výsledky získané v druhej štúdii.
Percento myší, u ktorých vznikol IDDM-štúdia 2
vek ayíi | nelietai kontrola | km rola vddhli· | priami ikapin hpujrcii i ag/kf | pohni ikapin hpeaycin 0,0 >1/4 | pohni atapi* hRCÍl |
79 44 | 09 | 01 | 09 | 0 l | |
107 ta | 20 9 | 309 | 09 | 09 | M i |
135 dd | 50 9 | »9 | 09 | 10 9 | 90 1 |
17« dni | »9 | 909 | 01 | 101 | W 1 |
V prvej štúdii bol nástup IDDM pozorovaný za 129 dní u myší, ktoré boli buď neliečené, alebo liečené CsA. Za 171 dní 67 % neliečených myší a 71 % myší liečených CsA vznikol IDDM. V prvej štúdii rapamycín v orálnych dávkach 6 a 12 mg/kg signifikantne (p = 0,008, Fisharov presný test) predchádzal nástupu IDDM v porovnaní s kontrolnou skupinou. Žiadna rapamycínom liečená myš (6 mg/kg a 12 mg/kg) nevyvinula IDDM. V druhej štúdii rapamycín v orálnych dávkach 6 a 0,6 mg/kg predchádzal nástupu u 10 z 10 a 9 z 10 hodnotených myši. Výskyt IDDM u rapamycínom liečených NOD myší v druhej štúdii bol signifikantne nižší (p = 0,029 pre 0,6 mg/kg a p = 0,005 pre 6 mg/kg rapamycínu), ako výskyt pozorovaných neliečených alebo vehikulom liečených NOD myší. Neboli žiadne signifikantné rozdiely vo výskyte IDDM u naivných (neliečených) myší a u myší liečených vehikulom. Výsledky demonštrujú, že rapamycín účinne predchádzal vývoju IDDM v orálnych dávkach 12,6 a 0,6 mg/kg.
Progresívny vzostup v spotrebe je pozorovaný s nástupom IDDM tak u NOD myší, ako aj u ľudí. Nasledujúca tabuľka ukazuje strednú spotrebu vody pre NOD myši v každej pokusnej skupine.
Stredná spotreba vody (ml/deň±SE)-štúdia 1
*ek «yií | neliečená tatroli | pokoná nkupina hpaayclid 0/U | pofaeaá thflM lipnych 12 lAo | Crill^/ki |
M dal | 4,34,004 | 3,4*0,4 | 4,04 | 4,14,1 |
74 dri | 5,04,02 | 4,34,1 | 4,54,1 | 4,34,04 |
M dri | 5,24,02 | 5.W.1 | 5.64,3 | 4,54,1 |
102 dri | 5,l±0,l | 4,34,2 | 5,64,1 | 4,04,2 |
11í dri | 5,54,2 | 4,64,2 | 6,64,3 | 4.24,2 |
130 dri | O.fcl.7 | 5,24,1 | 6,64,2 | 4,74,2 |
144 dri | 17,215,5 | 5,24,2 | 6,54,5 | 0.54,5 |
130 dri | 16,7*4,1 | 4,54,1 | 5,64,0 | 10,3*0,4 |
172 Ad | »,6*3,3 | 4,04.1 | 6,04,6 | 24,54,2 |
Nasledujúce výsledky boli získané v druhej štúdii.
Stredná spotreba vody ( ml/deň±SE)-štúdia 2
wlayil | xlicteri kontrola | kontrola vchiiuloi | pohtiri iknpin Onpayrfn 6 | pchaní ntayiat O^nojrin •.í iíh | poknad ihpun lapayrin |
73 dri | 4,04 | 4,410,1 | 4. M | 4.44,1 | 4,14,1 |
11 dri | 4.34,1 | 4. 04 | 4.24.1 | 4.04,1 | 4.24 |
103 dri | 7.1H.2 | 6.54,0 | 4,44,1 | 4,210,1 | 6,14,1 |
117 dri | 7,5*1.2 | 1,511.5 | 4.74,1 | 3,24,2 | ío.bi.í |
131 dri | 10,3*1,2 | 14,0*1,6 | 4,74 | 5,04,1 | 1T.W.Í |
146 dri | 16,3*2,2 | 22,1*2,2 | 4,04,1 | 0,012,2* | 16,111,3 |
151 dri | 17,211.5 | 20,112,4 | 4,04,1 | 5,34,4 | 21.311,1 |
173 dri | 20,1*1,5 | 14,612,0 | 4,74,1 | 3,24 | 15.4*2.3 |
* Jedna z desiatich myší sa stala diabetickou (678 mg/dl) a zahynula vo veku 166 dní. Táto hodnota nie je zahrnutá do priemeru skupiny a vedie k zvýšenému priemeru spotreby vody pozorovanom za 145 dní.
Výsledky ukazujú, že rapamycín v orálnych dávkach 12,6 a 0,6 mg/kg zabránil progresívnemu vzostupu v spotrebe vody, ktorý je spojený s nástupom IDDM, spotreba vody vzrástla len o málo v priebehu času súhlasne s normálnym nárastom hmotnosti myší. Spotreba vody neliečených IDDM myší rástla, ako je očakávané s nástupom IDDM. Myši liečené CsA spotrebovávali vodu približne v rovnakých množstvách ako neliečené myši, čo znamená, že CsA za týchto podmienok nezabráni nástupu IDDM.
V druhej štúdii bolo liečenie začaté vo veku myší 64 dní. Po skončení liečenia v druhej štúdii, keď mali myši vek 176 dní, boli merané plazmatické hladiny beta-hydroxybutyrátu, triglyceridov a cholesterolu. U NOD myší, u ktorých vznikol IDDM, hladiny beta-hydroxybutyrátu, triglyceridov a cholesterolu boli signifíkantne zvýšené v porovnaní s vehikulovou kontrolou u nediabetických myší. Podobné zvýšenie hladín beta-hydroxymaslanu, triglyceridov a cholesterolu bolo pozorované u ľudí s IDDM. Liečenie rapamycínom buď 0,6 alebo 6 mg/kg orálne, predchádzalo zvýšeniu hladín beta-hydroxymaslanu, triglyceridov a cholesterolu, ktoré je spojené s nástupom a progresíou IDDM, čím ďalej potvrdilo schopnosť predchádzať nástupu IDDM u NOD myší.
Po zastavení liečenia rapamycínom v druhej štúdii myší, u ktorých vznikol IDDM v priebehu štúdie (100 % NOD myší pri 6 mg/kg a 90 % NOD myší pri 0,6 mg/kg) bolo hodnotené po ďalších 41 týždňov na ďalšie stanovenie ochranného účinku rapamycínu. Nasledujúca tabuľka ukazuje výskyt IDDM po zastavení aplikácie rapamycínu u NOD myší, u ktorých vznikol IDDM v priebehu liečenia rapamycínom. Nástup IDDM bol stanovený hladinami plazmatickej glukózy a ostatnými klinickými znakmi IDDM vrátane straty hmotnosti a zvýšenej spotrebe vody.
Výskyt IDDM po zastavení liečenia - štúdia 2*
ροδοτ týždňov po zastavení | Rapamycín (6 ng/kg) percento IDDM | Rapamycín (0.6 ng/kg) percento IDDM |
1 | 0 % | 0 % |
3 | 0 * | 0 * |
6 | 0 * | 11 % |
9 | 0 % | 11 » |
15 | 0 % | 11 % |
21 | 0 % | 22 % |
26 | 0 % | 22 % |
33 | 0 % | 33 % |
37 | 0 « | 33 % |
41 | 0 % | 33 % |
* V hodnote tejto časti je zahrnutých 10 myší liečených 6 mg/kg rapamycínu, u ktorých nevznikol IDDM v priebehu liečebného obdobia a 9 myší liečených 0,6 mg/kg rapamycínu, u ktorých nevznikol IDDM v priebehu liečebného obdobia.
Tieto výsledky ukazujú, že rapamycín nielen zabránil nástupu IDDM v priebehu obdobia liečenia, ale liečenie rapamycínom buď redukovalo očakávané hladiny výskytu chorôb, alebo zabráni nástupu IDDM po zastavení liečenia, čo indikuje, že počiatočné liečenie rapamycínom zachováva funkciu beta-buniek dokonca aj po zastavení liečenia. Tieto údaje ďalej potvrdzujú schopnosť rapamycínu profylaktický predchádzať nástupu IDDM. Ďalej tieto údaje vedú k domnienke, že kontinuálne dlhodobé liečenie nemusí byť nutné, ale pravdepodobne dovoľuje prerušovaný dávkový režim aplikácie rapamycínu na prevenciu nástupu, upokojenie vývoja alebo spomalenia progresie IDDM.
Výsledky týchto štandardných farmakologických testov in vivo napodobňujúcich IDDM u ľudí demonštrujú, že rapamycín účinne bráni zrejmému nástupu IDDM a je preto užitočný v profylaktickej prevencii nástupu, upokojeniu vývoja alebo spomaleniu progresie IDDM.
Rapamycín (6 mg/kg) bol tiež aplikovaný prerušovane NOD myšiam, u ktorých sa už vyvinul IDDM (vek 130 až 144 dní) a bol neschopný stratiť priebeh choroby. Je možné, že rapamycín nemohol zvrátiť priebeh IDDM, pretože prerušovaná dávková schéma nemusí zdvihnúť krvné hladiny rapamycínu na terapeutickú úroveň tak včas, aby zrušili ohrozenie zvyšných pankreatických beta-buniek T-lymfocytmi. Vyššie krvné hladiny rapamycínu sú získané, keď je rapamycín aplikovaný parenterálne. Po nástupe IDDM rapamycín by mal byť aplikovaný v dostatočných dávkach (výhodne cestou parenterálnej aplikácie) a výhodne v kombinácii s inzulínom na upokojenie vývoja a spomalenie progresie IDDM, pri zachovaní akýchkoľvek beta-buniek, ktoré dosiaľ neboli zničené. Kombinačná terapia v klinických štúdiách používajúcich CsA a inzulín, začatá hneď po diagnóze IDDM zvýšila početnosť remisií IDDM a zvýšila funkciu beta-buniek v priebehu prvého roku IDDM (C. R. Stiller, Diabetes, 37:1574,1988).
Sám osebe bude rapamycín všeobecne použiteľný prinajmenšom v dvoch triedach ľudských pacientov. Prvou skupinou sú pacienti, u ktorých sa už vyvinuli klinicky pozorovateľné znaky IDDM. Ako je vidieť v klinických štúdiách s CsA, je výhodné začať liečenie s rapamycínom čo najčastejšie po stanovení diagnózy, aby sa ušetrili zvyšné beta-bunky pred zničením (J. Dupre, Diabetes 37:1574, 1988 a C. R. Stiller, Science 223:1362, 1984). U tejto populácie pacientov je výhodné, aby rapamycín bol aplikovaný v kombinácii s inzulínom. Prídavkom na pomoc zachovania normálnej tolerancie glukózy, súčasná aplikácia in zulínu je tiež považovaná za príčinu zníženia záťaže zvyšných beta-buniek a tak má na ne šetriaci účinok.
Druhou skupinou pacientov sú takí, u ktorých sa ešte nevyvinuli klinicky pozorovateľné symptómy IDDM, ale ktorí sú predisponovaní k vývoju IDDM, buď na základe subklinického vývoja IDDM, alebo pre genetické predpoklady. Klinicky pozorovateľný IDDM sa nevyvíja náhle, ale postupuje skryto počas niekoľkých rokov, ako imunitný systém pomaly eliminuje beta-bunky (M. A. Atkinson, Sci. Am. 60, July 1990). Zatiaľ čo klasické symptómy IDDM sa objavujú len, keď najmenej 80 % beta-buniek bolo zničených, stalo sa teraz oveľa predvídavej šie určiť, u ktorých jedincov vznikne IDDM, dlho pred objavením klinických príznakov. Nástup IDDM sa stal zvýšene predvídateľným na detekciu s ním spojených autoprotilátok a ostatných výberových znakov. Predvídavosť je aplikovaná tak u všeobecnej populácie s nízkym rizikom, ako aj u príbuzných pacientov, ktorí majú zvýšené riziko (N. Maclaren, Diabetes 37:1951, 1988). Tieto autoprotilátky a znaky zahrnujú autoprotilátky cytoplazmatických ostrovčekových buniek (ICA), inzulínové autoprotilátky (IAA), autoprotilátky na 64K proteín a zníženú prvú fázu inzulínu v odpovedi na intravenóznu záťaž glukózou. Tak ICA ako aj IAA boli u ľudí pozorované desiatky rokov predtým, ako u nich vznikol IDDM (K. Wilson, Am. Rev. Med., 41:497, 1990). Bolo dokázané, že jedinci s ICA majú 46% riziko vývoja IDDM, zatiaľ čo jedinci bez ICA majú len 0,6% riziko vzniku IDDM. Analýza podfrakcií ICA ďalej zjemnila túto predvídavosť. Projekty analýzy životných tabuliek stanovili, že u 78 % jedincov, ktorí majú pozitívny test na ICA fixáciu komplementu, sa rozvinie IDDM, zatiaľ čo len u 3 % tých jedincov, ktorí nemajú ICA fixáciu komplementu, dôjde k rozvoju IDDM (A. C. Tam, Lancet 845, 1988). Ďalej sa predpokladá, že vnútorne 100 % z deti a mladých dospelých jedincov bude vytvárať autoprotilátky na 64K-beta-bunkový membránový proteín pred nástupom IDDM (M. Maclaren, Diabetes, 37:1591, 1988).
Ostatní vnímaví jedinci zahrnujú príbuzných prvého stupňa osôb s IDDM (5% riziko vývoja IDDM) a identické dvojčatá jedincov s IDDM (50% riziko vývoja IDDM). Obe tieto kategórie majú v podstate väčšie riziko vývoja IDDM ako všeobecná populácia (0,3% riziko vývoja IDDM), (K. Wilson, Ann. Rev. Med. 41:497, 1990).
Na profylaxiu IDDM u vnímavých jedincov, rapamycín môže byť aplikovaný ako jediná aktívna zložka alebo v kombinácii s inzulínom. Profylaktická aplikácia inzulínu ukázala, že vedie k zníženiu výskytu vývoja IDDM u NOD myší (M. A. Atkinson, Diabetes, 39:933, 1990).
Ostatné skupiny vnímateľných jedincov, ktorým môže byť podávaný rapamycín profylaktický, sú zrejmé odborníkom.
Keď rapamycín je použitý na liečenie IDDM, môže byť pripravený v orálnych dávkových formách, takých ako sú tablety, kapsuly a podobne. Rapamycín sa môže podávať sám alebo v kombinácii s bežnými nosičmi takými ako je uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrán, škrob, želatína, tragakant, metylcelulóza, sodná karboxymetylcelulóza, nízkotopiaci vosk, kakaové maslo a podobne. Riedidlá, aromatické činidlá, solubilizátory, lubrikanty, suspenzné činidlá, väzbové činidlá, tablety dezintegrujúce činidlá a podobne sa môžu tiež použiť. Rapamycín môže byť uložený do kapsúl bez alebo s ďalšími nosičmi. Vo všetkých prípadoch podiel ak tívnych zložiek v uvedených prípravkoch tak tekutých, ako aj tuhých bude prinajmenšom zaisťovať ich žiadanú aktivitu pri orálnej aplikácii. Rapamycín sa môže tiež injikovať parenterálne, v týchto prípadoch je použitý vo forme sterilného roztoku, obsahujúceho ďalšie rozpustné látky, napríklad dosť soli alebo glukózy, aby sa roztok stal izotonickým. Na aplikáciu intranazálnu alebo na intrabronchiálnu inhaláciu alebo insufláciu, rapamycín môže byť pripravený ako vodný alebo čiastočne vodný roztok, ktorý sa môže použiť formou aerosólu.
Rapamycín môže byť tiež kombinovaný s inzulínom a výhodne aplikovaný parenterálne, v takom prípade je použitý vo forme sterilného roztoku, obsahujúceho ďalšie rozpustné látky, napríklad dosť soli alebo glukózy, aby sa roztok stal izotonickým.
Požiadavky na dávky sa menia s určitými použitými prípravkami, cestou aplikácie, so závažnosťou prítomných symptómov a určitou osobou, ktorá má byť liečená. Založené na výsledkoch, získaných v štandardných farmakologických testovacích postupoch, projektované orálne denné dávky rapamycínu na zachovanie normálnych hladín glukózy by mali byť 0,1 až 25 mg/kg, výhodne medzi 0,5 až 18 mg/kg a najvýhodnejšie medzi 0,5 až 12 mg/kg. Ak je rapamycín aplikovaný parenterálne, očakáva sa, že minimálne dávkové požiadavky budú desaťkrát menšie. Preto projektované parenterálne denné dávky rapamycínu na zachovanie normálnych hladín glukózy by mali byť 0,01 až 25 mg/kg, výhodne medzi 0,05 až 18 mg/kg, najvýhodnejšie medzi 0,05 až 12 mg/kg.
Keď je rapamycín aplikovaný v kombinácii s inzulínom, dávka inzulínu môže byť rovnaká, ako je potrebné bez použitia rapamycínu, alebo môže byť znížená pod inak potrebné množstvo na zachovanie normálnych hladín glukózy. Hladiny glukózy v kapilárnej krvi môžu ľahko byť merané samotným pacientom a dávky inzulínu môžu byť aplikované v rozsahu nevyhnutnom zachovať prijateľné hladiny glukózy. Rapamycín a inzulín nemusí byť aplikovaný simultánne. Napríklad rapamycín sa môže aplikovať raz denne, niekoľkokrát za deň alebo niekoľkokrát za týždeň, zatiaľ čo inzulín môže byť potrebné aplikovať len raz za deň. Dávková schéma sa bude meniť v závislosti od individuálnych potrieb pacienta. Rovnaké dávkové rozsahy pre rapamycín sú aplikovateľné, keď je rapamycín podávaný v kombinácii s inzulínom.
Liečenie bude všeobecne začaté s menšími dávkami, ako sú optimálne dávky zlúčeniny. Potom sa dávkovanie zvyšuje, dokiaľ nie je dosiahnutý za daných okolnosti optimálny účinok, presné dávky na orálnu, parenterálnu, nazálnu alebo intrabronchiálnu aplikáciu bude určovať ošetrujúci lekár a budú založené na skúsenostiach s individuálnym subjektom. Účinnými dávkami budú všeobecne dávky, pri ktorých sú zachované normálne hladiny glukózy. Všeobecne, rapamycín je najlepšie aplikovaný v koncentráciách, ktoré budú všeobecne poskytovať účinné výsledky bez pôsobenia akýchkoľvek škodlivých alebo zhubných vedľajších účinkov a môže byť aplikovaný buď v jednotkovej dávkovej forme, alebo ak je to žiaduce, dávkovanie môže byť rozdelené na vhodné podjednotky aplikované vo vhodných obdobiach počas dňa alebo týždňa, v závislosti od pacienta.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYPoužitie rapamycínu alebo jeho kombinácie s inzulínom na výrobu farmaceutického prostriedku, na profylaxiu a na spomalenie progresie od inzulínu závislého diabetes mellitus u cicavov.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67970691A | 1991-04-03 | 1991-04-03 | |
US07/792,105 US5321009A (en) | 1991-04-03 | 1991-11-14 | Method of treating diabetes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK97292A3 SK97292A3 (en) | 1994-11-09 |
SK279180B6 true SK279180B6 (sk) | 1998-07-08 |
Family
ID=27102296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK972-92A SK279180B6 (sk) | 1991-04-03 | 1992-04-01 | Použitie rapamycínu alebo jeho kombinácie s inzulí |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0507555B1 (sk) |
JP (1) | JP2535119B2 (sk) |
AT (1) | ATE139120T1 (sk) |
AU (1) | AU652037B2 (sk) |
CA (1) | CA2064678A1 (sk) |
CZ (1) | CZ282733B6 (sk) |
DE (1) | DE69211406T2 (sk) |
DK (1) | DK0507555T3 (sk) |
ES (1) | ES2089395T3 (sk) |
GR (1) | GR3020316T3 (sk) |
HK (1) | HK108797A (sk) |
HU (1) | HUT60626A (sk) |
IE (1) | IE74884B1 (sk) |
IL (1) | IL101353A0 (sk) |
MX (1) | MX9201513A (sk) |
NO (1) | NO921279L (sk) |
NZ (1) | NZ242190A (sk) |
SG (1) | SG43075A1 (sk) |
SK (1) | SK279180B6 (sk) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5378696A (en) * | 1990-09-19 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
US5256790A (en) * | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
CA2106034A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-25 | Ralph J. Russo | 21-norrapamycin |
US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5434260A (en) * | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480989A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480988A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5349060A (en) * | 1993-01-07 | 1994-09-20 | American Home Products Corporation | Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents |
US5252579A (en) * | 1993-02-16 | 1993-10-12 | American Home Products Corporation | Macrocyclic immunomodulators |
US5504091A (en) * | 1993-04-23 | 1996-04-02 | American Home Products Corporation | Biotin esters of rapamycin |
US7279561B1 (en) | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
EP0710110B1 (en) | 1993-04-23 | 2002-03-06 | Abbott Laboratories | Antibodies of ring opened rapamycins |
US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
US5373014A (en) * | 1993-10-08 | 1994-12-13 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
US5391730A (en) * | 1993-10-08 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof |
US5385909A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
US5385910A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
US5385908A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
US5389639A (en) * | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
US5525610A (en) * | 1994-03-31 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof |
US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
US5496831A (en) * | 1994-05-13 | 1996-03-05 | The General Hospital Corporation | Inhibition of insulin-induced adiposis |
US5463048A (en) * | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
US5491231A (en) * | 1994-11-28 | 1996-02-13 | American Home Products Corporation | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
US5563145A (en) * | 1994-12-07 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
US5496832A (en) * | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
BE1009856A5 (fr) | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
TW427904B (en) * | 1995-12-07 | 2001-04-01 | American Home Prod | Neuroprotective agents |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
US20020114781A1 (en) * | 2000-09-14 | 2002-08-22 | Strom Terry B. | Modulation of IL-2- and IL-15-mediated T cell responses |
US7560425B2 (en) | 2002-06-07 | 2009-07-14 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition consisting of rapamycine and gastrin 17(LEU15) and a method for treating diabetes |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
-
1992
- 1992-03-24 IL IL101353A patent/IL101353A0/xx unknown
- 1992-03-31 DK DK92302842.7T patent/DK0507555T3/da active
- 1992-03-31 AT AT92302842T patent/ATE139120T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-31 JP JP4076664A patent/JP2535119B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-31 ES ES92302842T patent/ES2089395T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-31 EP EP92302842A patent/EP0507555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-31 SG SG1996003300A patent/SG43075A1/en unknown
- 1992-03-31 DE DE69211406T patent/DE69211406T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-01 AU AU13957/92A patent/AU652037B2/en not_active Ceased
- 1992-04-01 CZ CS92972A patent/CZ282733B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-01 SK SK972-92A patent/SK279180B6/sk unknown
- 1992-04-01 NZ NZ242190A patent/NZ242190A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-01 CA CA002064678A patent/CA2064678A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-02 MX MX9201513A patent/MX9201513A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-02 IE IE921055A patent/IE74884B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-02 HU HU9201113A patent/HUT60626A/hu unknown
- 1992-04-02 NO NO92921279A patent/NO921279L/no unknown
-
1996
- 1996-06-20 GR GR960401686T patent/GR3020316T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-26 HK HK108797A patent/HK108797A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE74884B1 (en) | 1997-08-13 |
AU1395792A (en) | 1992-10-08 |
EP0507555B1 (en) | 1996-06-12 |
AU652037B2 (en) | 1994-08-11 |
NO921279D0 (no) | 1992-04-02 |
SK97292A3 (en) | 1994-11-09 |
CZ97292A3 (en) | 1993-09-15 |
MX9201513A (es) | 1993-04-01 |
CA2064678A1 (en) | 1992-10-04 |
JP2535119B2 (ja) | 1996-09-18 |
ATE139120T1 (de) | 1996-06-15 |
NO921279L (no) | 1992-10-05 |
DE69211406T2 (de) | 1996-11-28 |
IE921055A1 (en) | 1992-10-07 |
GR3020316T3 (en) | 1996-09-30 |
DK0507555T3 (da) | 1996-07-01 |
HUT60626A (en) | 1992-10-28 |
IL101353A0 (en) | 1992-11-15 |
ES2089395T3 (es) | 1996-10-01 |
CZ282733B6 (cs) | 1997-09-17 |
HK108797A (en) | 1997-08-22 |
SG43075A1 (en) | 1997-10-17 |
DE69211406D1 (de) | 1996-07-18 |
JPH0597688A (ja) | 1993-04-20 |
EP0507555A1 (en) | 1992-10-07 |
NZ242190A (en) | 1997-06-24 |
HU9201113D0 (en) | 1992-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK279180B6 (sk) | Použitie rapamycínu alebo jeho kombinácie s inzulí | |
US5321009A (en) | Method of treating diabetes | |
Kane et al. | Loss of functional KATP channels in pancreatic β–cells causes persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy | |
Ricordi et al. | In vivo effect of FK506 on human pancreatic islets | |
Nussenblatt et al. | Cyclosporine: immunology, pharmacology and therapeutic uses | |
Prosser et al. | Diabetes mellitus following rodenticide ingestion in man | |
Lytle et al. | Ontogeny of amphetamine anorexia and insulin hyperphagia in the rat. | |
Ramirez et al. | Abnormalities in the regulation of growth hormone in chronic renal failure | |
EP2046341B1 (en) | Compositions and methods for treating diabetes and neuropsychological dysfunction | |
Trimble et al. | Importance of cholinergic innervation of the pancreas for glucose tolerance in the rat | |
Gale | Nicotinamide: potential for the prevention of type 1 diabetes? | |
Hellman et al. | The cytoplasmic Ca2+ response to glucose as an indicator of impairment of the pancreatic β‐cell function | |
US5665387A (en) | Methods and compositions for primary and secondary prevention of autoimmune diabetes | |
Kenmochi et al. | Protection of mouse islet isografts from nonspecific inflammatory damage by recipient treatment with nicotinamide and 15-deoxyspergualin | |
Chen et al. | Fatty acid inhibition of glucose-stimulated insulin secretion is enhanced in pancreatic islets from insulin-resistant rats | |
Seemayer et al. | Spontaneous diabetes mellitus syndrome in the rat. III. Pancreatic alterations in aglycosuric and untreated diabetic BB Wistar-derived rats | |
Chlouverakis | Insulin resistance of parabiotic obese-hyperglycemic mice (obob) | |
Flechtner et al. | Diabetes in very young children and mutations in the insulin-secreting cell potassium channel genes: therapeutic consequences | |
Corkill | The influence of toxaemia on carbohydrate metabolism | |
Schober et al. | HLA-DR antigens in insulin-dependent diabetes. | |
Lahmann et al. | DEND Syndrome: Developmental Delay, Epilepsy, and Neonatal Diabetes, a Potassium Channelopathy | |
Rubin et al. | Mivacurium: A novel, short-acting, nondepolarizing muscle relaxant | |
Johnsen | Endogenous insulin fluctuations during glucose-induced paralysis in patients with familial periodic hypokalemia | |
Wildberger et al. | Effects of sulfonylurea drugs in hospitalized diabetic patients | |
Basabe et al. | Diabetic lymphocytes transfer and beta cell functions |