JP2535119B2 - インスリン依存性糖尿病の治療用医薬組成物 - Google Patents
インスリン依存性糖尿病の治療用医薬組成物Info
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はインスリン依存性糖尿病
の発達を阻止しまたは進行を遅らせるのに使用する医薬
組成物に関する。
の発達を阻止しまたは進行を遅らせるのに使用する医薬
組成物に関する。
【０００２】
【従来技術および課題】人口の０．３％に生じる疾患で
あるインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、高血糖
症、糖尿および肝グリコーゲン濃度の減少のような代謝
性変化に起因する不十分なインスリン生成を伴う。臨床
的に、該疾患は、第１に、強度の空腹、頻繁な排尿およ
び抑えられない渇きを引き起こすことで観察される。外
因的にインスリン治療を施す場合であっても、網膜症、
神経障害、末梢血管障害、アテローム性動脈硬化症、体
重減少、発作、腎不全および死に至る昏睡のような合併
症が生じる。
あるインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、高血糖
症、糖尿および肝グリコーゲン濃度の減少のような代謝
性変化に起因する不十分なインスリン生成を伴う。臨床
的に、該疾患は、第１に、強度の空腹、頻繁な排尿およ
び抑えられない渇きを引き起こすことで観察される。外
因的にインスリン治療を施す場合であっても、網膜症、
神経障害、末梢血管障害、アテローム性動脈硬化症、体
重減少、発作、腎不全および死に至る昏睡のような合併
症が生じる。
【０００３】ＩＤＤＭの病因は、β−島細胞に対する自
己免疫応答に帰する。膵島はリンパ球で浸潤され（イン
スリン炎）、インスリン−生成のβ−細胞が破壊され
る。臨床的に観察される徴候が現れるまでに、約８０％
のβ−細胞が破壊される。ＮＯＤマウスにおける養子免
疫伝達の研究［ディ・ブイ・セリーズ（ＤＶ Ｓerrez
e）、ジアベティス（Ｄiabetes）３７：２５２（１９８
８）］は、体液異常性（細胞質島細胞、インスリン、お
よび６４Ｋｄタンパク自己抗体）が疾患の進行の間の終
わり近くに寄与するが［エム・エイ・アトキンソン（Ｍ
Ａ Ａtkinson）、サイエンティフィック・アメリカン
（Ｓcientific Ａm．）６２（１９９０）］、Ｔ−細胞
媒介事象はＩＤＤＭの初期に起きることを明らかにし
た。遺伝感受性を包含するクラスＩＩの主要組織適合性
複合体（ＭＨＣ）が該自己免疫疾患において主要な役割
を果しているようである。この感受性の約６０〜７０％
はＨＬＡ領域に存する。［エイ・シー・ターン（Ａ．
Ｃ．Ｔarn）、ランセット（Ｌancet）８４５（１９８
８）］。ＩＤＤＭであるヒトの９５％以上がＨＬＡＤＲ
３および／またはＤＲ４陽性であるのに対し、ＤＲ２は
該疾患を伴うことに陰性である。［ケー・ウィルソン
（Ｋ．Ｗilson）、アン・レブ・メド（Ａnn．Ｒev．Ｍe
d．）４１：４９７（１９９０）］。
己免疫応答に帰する。膵島はリンパ球で浸潤され（イン
スリン炎）、インスリン−生成のβ−細胞が破壊され
る。臨床的に観察される徴候が現れるまでに、約８０％
のβ−細胞が破壊される。ＮＯＤマウスにおける養子免
疫伝達の研究［ディ・ブイ・セリーズ（ＤＶ Ｓerrez
e）、ジアベティス（Ｄiabetes）３７：２５２（１９８
８）］は、体液異常性（細胞質島細胞、インスリン、お
よび６４Ｋｄタンパク自己抗体）が疾患の進行の間の終
わり近くに寄与するが［エム・エイ・アトキンソン（Ｍ
Ａ Ａtkinson）、サイエンティフィック・アメリカン
（Ｓcientific Ａm．）６２（１９９０）］、Ｔ−細胞
媒介事象はＩＤＤＭの初期に起きることを明らかにし
た。遺伝感受性を包含するクラスＩＩの主要組織適合性
複合体（ＭＨＣ）が該自己免疫疾患において主要な役割
を果しているようである。この感受性の約６０〜７０％
はＨＬＡ領域に存する。［エイ・シー・ターン（Ａ．
Ｃ．Ｔarn）、ランセット（Ｌancet）８４５（１９８
８）］。ＩＤＤＭであるヒトの９５％以上がＨＬＡＤＲ
３および／またはＤＲ４陽性であるのに対し、ＤＲ２は
該疾患を伴うことに陰性である。［ケー・ウィルソン
（Ｋ．Ｗilson）、アン・レブ・メド（Ａnn．Ｒev．Ｍe
d．）４１：４９７（１９９０）］。
【０００４】インスリン補足によるＩＤＤＭの治療は全
く満足するものではないため、最近の研究は、ＩＤＤＭ
を治療および予防する薬剤の開発に焦点を合わせてい
る。数種の動物モデルを用いてＩＤＤＭの病因を研究
し、可能な治療および予防形態を評価した。
く満足するものではないため、最近の研究は、ＩＤＤＭ
を治療および予防する薬剤の開発に焦点を合わせてい
る。数種の動物モデルを用いてＩＤＤＭの病因を研究
し、可能な治療および予防形態を評価した。
【０００５】ヒトＩＤＤＭを模倣する２種の標準動物モ
デルが開発された。トチノ（Ｔochino）［イクサープタ
・メディカ（Ｅxerpta Ｍedica），２９５（１９８
２）］によって開発された第１標準動物モデルである非
−肥満性糖尿病（ＮＯＤ）マウスは、自発的にＩＤＤＭ
を発達させるマウス系である。インスリン炎が、最初、
約３０日齢で観察され、１４０日齢までに約７０％の雌
のＮＯＤマウスがＩＤＤＭに発達する。さらに、ランゲ
ルハンス島を取り囲みおよび／または侵略するマークし
た単核細胞浸潤が、β−細胞破壊と共に観察される。
［ワイ・モリ（Ｙ．Ｍori）、ジアベトロジア（Ｄiabet
ologia）２９：２４４（１９８６）］。第２標準動物モ
デルは、Ｔ−細胞減少を包含し、ＩＤＤＭの罹患を付随
するグロス異常性の免疫応答を発達させるバイオ・ブリ
ーディング（ＢＢ）ラットである。［シー・アール・ス
ティラー（Ｃ．Ｒ．Ｓtiller）、サイエンス（Ｓcienc
e）２２３：１３６２（１９８４）］。
デルが開発された。トチノ（Ｔochino）［イクサープタ
・メディカ（Ｅxerpta Ｍedica），２９５（１９８
２）］によって開発された第１標準動物モデルである非
−肥満性糖尿病（ＮＯＤ）マウスは、自発的にＩＤＤＭ
を発達させるマウス系である。インスリン炎が、最初、
約３０日齢で観察され、１４０日齢までに約７０％の雌
のＮＯＤマウスがＩＤＤＭに発達する。さらに、ランゲ
ルハンス島を取り囲みおよび／または侵略するマークし
た単核細胞浸潤が、β−細胞破壊と共に観察される。
［ワイ・モリ（Ｙ．Ｍori）、ジアベトロジア（Ｄiabet
ologia）２９：２４４（１９８６）］。第２標準動物モ
デルは、Ｔ−細胞減少を包含し、ＩＤＤＭの罹患を付随
するグロス異常性の免疫応答を発達させるバイオ・ブリ
ーディング（ＢＢ）ラットである。［シー・アール・ス
ティラー（Ｃ．Ｒ．Ｓtiller）、サイエンス（Ｓcienc
e）２２３：１３６２（１９８４）］。
【０００６】免疫抑制剤であるシクロスポリンＡ（Ｃｓ
Ａ）およびＦＫ−５０６を、ＩＤＤＭのＢＢラットおよ
びＮＯＤマウスのモデルにて評価し、ＣｓＡをヒト臨床
実験にて評価した。ＣｓＡはＮＯＤマウスおよびＢＢラ
ットの標準動物モデルの両方においてＩＤＤＭおよびイ
ンスリン炎の罹患を予防するのに効果的であるが、ＩＤ
ＤＭの初期徴候の罹患後に初めて投与した場合、ＩＤＤ
Ｍを治療するにほんの部分的に効果的であるにすぎない
ことがわかった。［ビー・フォームバイ（Ｂ．Ｆormb
y）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊ．Ｐha
rm．Ｅxp．Ｔher．）２４１：１０６（１９８７）；シ
ー・アール・スティラー、メタボリズム（Ｍetabolis
m）３２Ｓupp１：６９（１９８３）；およびエム・エイ
・ジャウォルスキー（Ｍ．Ａ．Ｊaworski）、クリニカ
ル・アンド・インベスティゲイティブ・メディシン（Ｃ
lin．Ｉnvest．Ｍed．）１０：４８８（１９８７）］。
１の研究は、ＣｓＡが、ＩＤＤＭの罹患後、ＮＯＤマウ
ス標準動物モデルのＩＤＤＭに対してほとんど治療効果
を有しないことを報告した。［ワイ・モリ、ジアベトロ
ジア，２９：２４４（１９８６）］。
Ａ）およびＦＫ−５０６を、ＩＤＤＭのＢＢラットおよ
びＮＯＤマウスのモデルにて評価し、ＣｓＡをヒト臨床
実験にて評価した。ＣｓＡはＮＯＤマウスおよびＢＢラ
ットの標準動物モデルの両方においてＩＤＤＭおよびイ
ンスリン炎の罹患を予防するのに効果的であるが、ＩＤ
ＤＭの初期徴候の罹患後に初めて投与した場合、ＩＤＤ
Ｍを治療するにほんの部分的に効果的であるにすぎない
ことがわかった。［ビー・フォームバイ（Ｂ．Ｆormb
y）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊ．Ｐha
rm．Ｅxp．Ｔher．）２４１：１０６（１９８７）；シ
ー・アール・スティラー、メタボリズム（Ｍetabolis
m）３２Ｓupp１：６９（１９８３）；およびエム・エイ
・ジャウォルスキー（Ｍ．Ａ．Ｊaworski）、クリニカ
ル・アンド・インベスティゲイティブ・メディシン（Ｃ
lin．Ｉnvest．Ｍed．）１０：４８８（１９８７）］。
１の研究は、ＣｓＡが、ＩＤＤＭの罹患後、ＮＯＤマウ
ス標準動物モデルのＩＤＤＭに対してほとんど治療効果
を有しないことを報告した。［ワイ・モリ、ジアベトロ
ジア，２９：２４４（１９８６）］。
【０００７】新たに診断するＩＤＤＭ患者におけるいく
つかの臨床実験にてＣｓＡを評価した。ＣｓＡ治療は、
外因的に投与するインスリンの必要な用量の減少を示
し、１年までの間のこれらの実験において、約２３〜５
０％の患者にて緩解（非−インスリン依存性）を誘発し
た。ＩＤＤＭ診断後に最も早くＣｓＡ治療を開始した患
者における緩解の割合が最高であった。ＣｓＡ治療の中
止後、緩解の持続性に対するデータは決定的でない。１
の研究は９カ月以上持続する緩解を報告しているのに対
して、別のいくつかの研究はＣｓＡ治療の中止後、緩解
が維持されなかったと報告している。［ジー・フュート
レン（Ｇ．Ｆeutren）、ランセット １１９：（１９８
６）；ジェイ・デュプレ（Ｊ．Ｄupre）、ジアベティス
３７：１５７４（１９８８）；シー・アール・スティ
ラー、サイエンス ２２３：１３６２（１９８４）；ア
ール・リプトン（Ｒ．Ｌipton）、ジアベティス・ケア
ー（Ｄiabetes Ｃare），１３：７７６（１９９０）；
ケイ・ウィルソン（Ｋ．Ｗilson）、アンヌ・レブ・メ
ド（Ａnnu．Ｒev．Ｍed．)４１：４９７（１９９
０）］。
つかの臨床実験にてＣｓＡを評価した。ＣｓＡ治療は、
外因的に投与するインスリンの必要な用量の減少を示
し、１年までの間のこれらの実験において、約２３〜５
０％の患者にて緩解（非−インスリン依存性）を誘発し
た。ＩＤＤＭ診断後に最も早くＣｓＡ治療を開始した患
者における緩解の割合が最高であった。ＣｓＡ治療の中
止後、緩解の持続性に対するデータは決定的でない。１
の研究は９カ月以上持続する緩解を報告しているのに対
して、別のいくつかの研究はＣｓＡ治療の中止後、緩解
が維持されなかったと報告している。［ジー・フュート
レン（Ｇ．Ｆeutren）、ランセット １１９：（１９８
６）；ジェイ・デュプレ（Ｊ．Ｄupre）、ジアベティス
３７：１５７４（１９８８）；シー・アール・スティ
ラー、サイエンス ２２３：１３６２（１９８４）；ア
ール・リプトン（Ｒ．Ｌipton）、ジアベティス・ケア
ー（Ｄiabetes Ｃare），１３：７７６（１９９０）；
ケイ・ウィルソン（Ｋ．Ｗilson）、アンヌ・レブ・メ
ド（Ａnnu．Ｒev．Ｍed．)４１：４９７（１９９
０）］。
【０００８】ＦＫ−５０６はＩＤＤＭのＮＯＤおよびＢ
Ｂ標準動物モデルの両方においてＩＤＤＭの罹患を妨げ
ることがわかった。２つの研究は、ＦＫ−５０６処理を
中止した場合にＩＤＤＭに発達しなかった約７５％の動
物において、ＦＫ−５０６がＦＫ−５０６処理の終了
後、各々、４５日および２０週間連続してＩＤＤＭの予
防を誘発することを示した。［エヌ・ムラセ（Ｎ．Ｍur
ase）、ジアベティス３９：１５８４（１９９０）；ケ
イ・クラサワ（Ｋ．Ｋurasawa）、クリニカル・イムノ
ロジー・アンド・イムノパソロジー（Ｃlin．Ｉmmun．
Ｉmmunopath．）５７：２７４（１９９０）；ジェイ・
ミヤガワ（Ｊ．Ｍiyagawa）、ジアベトロジア ３３：
５０３（１９９０）］。
Ｂ標準動物モデルの両方においてＩＤＤＭの罹患を妨げ
ることがわかった。２つの研究は、ＦＫ−５０６処理を
中止した場合にＩＤＤＭに発達しなかった約７５％の動
物において、ＦＫ−５０６がＦＫ−５０６処理の終了
後、各々、４５日および２０週間連続してＩＤＤＭの予
防を誘発することを示した。［エヌ・ムラセ（Ｎ．Ｍur
ase）、ジアベティス３９：１５８４（１９９０）；ケ
イ・クラサワ（Ｋ．Ｋurasawa）、クリニカル・イムノ
ロジー・アンド・イムノパソロジー（Ｃlin．Ｉmmun．
Ｉmmunopath．）５７：２７４（１９９０）；ジェイ・
ミヤガワ（Ｊ．Ｍiyagawa）、ジアベトロジア ３３：
５０３（１９９０）］。
【０００９】ストレプトミセス・ヒグロスコピカス（Ｓ
treptomyces hygroscopicus）によって生成される大環
状トリエン抗生物質であるラパマイシン［米国特許第３
９２９９９２号］は、アルブミンアレルギー性攻撃に対
して体液（ＩｇＥ様）抗体の形成を予防し［マーテル・
アール（Ｍartel，Ｒ．）、カナディアン・ジャーナル
・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー
（Ｃan．Ｊ．Ｐhysiol．Ｐharm．）５５：４８（１９７
７）］、ネズミのＴ−細胞活性化を抑制し［スタルッチ
・エム（Ｓtaruch，Ｍ．）、ＦＡＳＥＢ３：３４１１
（１９８９）］、および組織不適合性齧歯動物における
器官移植組織の生存期間を延長させること［モリス・ア
ール（Ｍorris，Ｒ）、メド・サイ・レス（Ｍed．Ｓc
i．Ｒes）１７：８７７（１９８９）］が示されてい
る。
treptomyces hygroscopicus）によって生成される大環
状トリエン抗生物質であるラパマイシン［米国特許第３
９２９９９２号］は、アルブミンアレルギー性攻撃に対
して体液（ＩｇＥ様）抗体の形成を予防し［マーテル・
アール（Ｍartel，Ｒ．）、カナディアン・ジャーナル
・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー
（Ｃan．Ｊ．Ｐhysiol．Ｐharm．）５５：４８（１９７
７）］、ネズミのＴ−細胞活性化を抑制し［スタルッチ
・エム（Ｓtaruch，Ｍ．）、ＦＡＳＥＢ３：３４１１
（１９８９）］、および組織不適合性齧歯動物における
器官移植組織の生存期間を延長させること［モリス・ア
ール（Ｍorris，Ｒ）、メド・サイ・レス（Ｍed．Ｓc
i．Ｒes）１７：８７７（１９８９）］が示されてい
る。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、インスリン依
存性糖尿病の発達を阻止しまたは進行を遅らせることを
要する哺乳動物において、インスリン依存性糖尿病の発
達を阻止するかまたは進行を遅らせるのに使用するラパ
マイシンと医薬上許容される担体とからなる医薬組成物
を提供する。ラパマイシンをＩＤＤＭの発達を阻止する
かまたはその進行を遅らせるのに用いる場合、該ラパマ
イシンはインスリンと組み合わせて投与することが好ま
しい。その投与は、例えば、経口的、非経口的、鼻腔
内、気管支内または直腸内になされる。
存性糖尿病の発達を阻止しまたは進行を遅らせることを
要する哺乳動物において、インスリン依存性糖尿病の発
達を阻止するかまたは進行を遅らせるのに使用するラパ
マイシンと医薬上許容される担体とからなる医薬組成物
を提供する。ラパマイシンをＩＤＤＭの発達を阻止する
かまたはその進行を遅らせるのに用いる場合、該ラパマ
イシンはインスリンと組み合わせて投与することが好ま
しい。その投与は、例えば、経口的、非経口的、鼻腔
内、気管支内または直腸内になされる。
【００１１】ＩＤＤＭに対するラパマイシンの効果はＮ
ＯＤマウスにて確立された。ＮＯＤマウスの糖尿病は、
ヒトＩＤＤＭと次に示す類似点を有する：１）糖尿病
は、遺伝的に、主要組織適合性領域内の位置とリンクし
ている；２）リンパ球による膵島の浸潤（インスリン
炎）は、インスリン分泌のβ−細胞の選択的破壊を伴
う；および３）膵島表面抗原に対する自己抗体が血液中
に検出される。［エム・ファガン（Ｍ．Ｆagan）、ジア
ベティス ４０：７１５（１９９１）］。また、ＮＯＤ
マウスモデルは、ヒトにおけるタイプＩ ＩＤＤＭの病
因の解明だけでなく、ＩＤＤＭの予防に対する有効な治
療法を設計し、試験することにおいても有用であると記
載されている。［イー・レイター（Ｅ．Ｌeiter）、ア
メリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａm，Ｊ．
Ｐath．）１２８：３８０（１９８７）］。したがっ
て、ＮＯＤマウスは、ヒトのＩＤＤＭを模倣する標準動
物モデルであると考えられる。
ＯＤマウスにて確立された。ＮＯＤマウスの糖尿病は、
ヒトＩＤＤＭと次に示す類似点を有する：１）糖尿病
は、遺伝的に、主要組織適合性領域内の位置とリンクし
ている；２）リンパ球による膵島の浸潤（インスリン
炎）は、インスリン分泌のβ−細胞の選択的破壊を伴
う；および３）膵島表面抗原に対する自己抗体が血液中
に検出される。［エム・ファガン（Ｍ．Ｆagan）、ジア
ベティス ４０：７１５（１９９１）］。また、ＮＯＤ
マウスモデルは、ヒトにおけるタイプＩ ＩＤＤＭの病
因の解明だけでなく、ＩＤＤＭの予防に対する有効な治
療法を設計し、試験することにおいても有用であると記
載されている。［イー・レイター（Ｅ．Ｌeiter）、ア
メリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａm，Ｊ．
Ｐath．）１２８：３８０（１９８７）］。したがっ
て、ＮＯＤマウスは、ヒトのＩＤＤＭを模倣する標準動
物モデルであると考えられる。
【００１２】用いた操作および得られた結果は以下のと
おりである。さらに、ＣｓＡを、同一条件下、比較する
目的でＮＯＤマウスにて評価した。
おりである。さらに、ＣｓＡを、同一条件下、比較する
目的でＮＯＤマウスにて評価した。
【００１３】雌のＮＯＤマウスを仕切り部屋に収容し、
食物および水を自由に与えた。ラパマイシンを、異なる
用量範囲を評価する一連の２種類の試験操作にて評価し
た。第１の実験においては、マウスを無作為に４つの処
理群：無経験対照、ＣｓＡ（１２ｍｇ／ｋｇ）、ラパマ
イシン（６ｍｇ／ｋｇ）およびラパマイシン（１２ｍｇ
／ｋｇ）に分けた。処理群は、１群当たり６または７匹
いずれかのマウスを有した。第２の実験においては、マ
ウスを無作為に５つの処理群：無経験対照、ビヒクル対
照、ラパマイシン（６ｍｇ／ｋｇ）、ラパマイシン
（０．６ｍｇ／ｋｇ）およびラパマイシン（０．０６ｍ
ｇ／ｋｇ）に分けた。第２の実験の処理群は、１群当た
り１０匹のマウスを有した。両方の免疫抑制剤を８％ク
レモファー（cremophor）ＥＬおよび２％エタノールを
含有するビヒクルに溶解した。第１の実験においては、
薬剤投与を５６日齢にて開始し、マウスが１７０日齢に
達するまで、１週間に付き３回経口投与を続けた。第２
の実験においては、薬剤投与を６４日齢で開始し、マウ
スが１７６日齢に達するまで、１週間当たり３回経口投
与を続けた。体重および水消費量は週単位をベースに測
定した。血液を一定間隔で採集し、血漿中のグルコース
濃度を酵素的に測定した。第２の処理の最後にβ−ヒド
ロキシブチレート、トリグリセリドおよびコレステロー
ルの血漿中濃度を評価した。ラパマイシンでの処理を中
止した後のＩＤＤＭの発生率もまた第２の実験において
評価した。
食物および水を自由に与えた。ラパマイシンを、異なる
用量範囲を評価する一連の２種類の試験操作にて評価し
た。第１の実験においては、マウスを無作為に４つの処
理群：無経験対照、ＣｓＡ（１２ｍｇ／ｋｇ）、ラパマ
イシン（６ｍｇ／ｋｇ）およびラパマイシン（１２ｍｇ
／ｋｇ）に分けた。処理群は、１群当たり６または７匹
いずれかのマウスを有した。第２の実験においては、マ
ウスを無作為に５つの処理群：無経験対照、ビヒクル対
照、ラパマイシン（６ｍｇ／ｋｇ）、ラパマイシン
（０．６ｍｇ／ｋｇ）およびラパマイシン（０．０６ｍ
ｇ／ｋｇ）に分けた。第２の実験の処理群は、１群当た
り１０匹のマウスを有した。両方の免疫抑制剤を８％ク
レモファー（cremophor）ＥＬおよび２％エタノールを
含有するビヒクルに溶解した。第１の実験においては、
薬剤投与を５６日齢にて開始し、マウスが１７０日齢に
達するまで、１週間に付き３回経口投与を続けた。第２
の実験においては、薬剤投与を６４日齢で開始し、マウ
スが１７６日齢に達するまで、１週間当たり３回経口投
与を続けた。体重および水消費量は週単位をベースに測
定した。血液を一定間隔で採集し、血漿中のグルコース
濃度を酵素的に測定した。第２の処理の最後にβ−ヒド
ロキシブチレート、トリグリセリドおよびコレステロー
ルの血漿中濃度を評価した。ラパマイシンでの処理を中
止した後のＩＤＤＭの発生率もまた第２の実験において
評価した。
【００１４】次の表は、第１の実験の各処理群のマウス
についての平均血漿中グルコース濃度を示す。
についての平均血漿中グルコース濃度を示す。
【表１】 平均血漿中グルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ±ＳＥ）−実験１ 処理群 無経験 ラパマイシン ラパマイシン ＣｓＡ マウスの齢 （6mg／kg） （12mg／kg） （12mg／kg） 56日 130±5 113±3 114±3 126±2 66日 102±4 128±6 116±10 106±9 73日 119±8 147±14 128±5 127±6 85日 128±8 138±4 145±14 128±5 94日 128±4 155±8 143±15 137±4 108日 137±10 134±2 122±6 130±8 129日 398±133 150±7 141±4 357±0 143日 660±101 133±6 137±9 404±72 157日 483±122 137±6 129±11 570±75 171日 475±69 151±7 147±7 562±52
【００１５】第２の実験において得られた結果を以下に
示す。
示す。
【表２】 平均血漿中グルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ±ＳＥ）−実験２ 処理群 マウス 無経験 ビヒクル ラパマイシン ラパマイシン ラパマイシン の齢 （6mg/kg） （0.6mg/kg） （0.06mg/kg） 79日 124±3.7 138±6.6 151±4.5 139±3.2 129±3.3 107日 420±192 388±109 124±3.0 130±6.2 430±113 135日 603±46 595±17 156±7.4 139±5.3* 598±44 176日 766±76 769±139 161±15 142±19 718±99 ＊；１０匹のうち１匹のマウスは糖尿病（６７８ｍｇ／
ｄｌ）になり、１６６日齢で死んだ。この値は該群の平
均に含めていない。
ｄｌ）になり、１６６日齢で死んだ。この値は該群の平
均に含めていない。
【００１６】血漿中グルコース濃度が一貫して２００ｍ
ｇ／ｄｌ以上であることが、ＩＤＤＭの明らかな罹患を
測定するのに用いた判断基準であった。０．６ｍｇ／ｋ
ｇの群中の１匹のマウスを除いて、１２、６および０．
６ｍｇ／ｋｇの経口投与量でラパマイシン処理したマウ
スの血漿中グルコース濃度は、処理期間全体を通して２
００ｍｇ／ｄｌ以下を保持し、ラパマイシンがＩＤＤＭ
の罹患を妨げることを示した。予測した通り、非処理Ｎ
ＯＤマウス（無経験）は、第１の実験において１２９日
までに、第２の実験においては無経験およびビヒクル処
理ＮＯＤマウスの両方にて１０７日までにＩＤＤＭに発
達した。無経験およびビヒクル処理ＮＯＤマウスの間で
違いは観察されなかった。これらの結果はまた、ＣｓＡ
がこの条件下でＩＤＤＭの罹患を予防するのに非効果的
であり；平均血漿中グルコース濃度が１２９日までで２
００ｍｇ／ｄｌを越えることを示している。０．０６ｍ
ｇ／ｋｇの濃度でラパマイシンを経口投与した場合もＩ
ＤＤＭの罹患を妨げるに非効果的であった。
ｇ／ｄｌ以上であることが、ＩＤＤＭの明らかな罹患を
測定するのに用いた判断基準であった。０．６ｍｇ／ｋ
ｇの群中の１匹のマウスを除いて、１２、６および０．
６ｍｇ／ｋｇの経口投与量でラパマイシン処理したマウ
スの血漿中グルコース濃度は、処理期間全体を通して２
００ｍｇ／ｄｌ以下を保持し、ラパマイシンがＩＤＤＭ
の罹患を妨げることを示した。予測した通り、非処理Ｎ
ＯＤマウス（無経験）は、第１の実験において１２９日
までに、第２の実験においては無経験およびビヒクル処
理ＮＯＤマウスの両方にて１０７日までにＩＤＤＭに発
達した。無経験およびビヒクル処理ＮＯＤマウスの間で
違いは観察されなかった。これらの結果はまた、ＣｓＡ
がこの条件下でＩＤＤＭの罹患を予防するのに非効果的
であり；平均血漿中グルコース濃度が１２９日までで２
００ｍｇ／ｄｌを越えることを示している。０．０６ｍ
ｇ／ｋｇの濃度でラパマイシンを経口投与した場合もＩ
ＤＤＭの罹患を妨げるに非効果的であった。
【００１７】以下の表は、ＩＤＤＭに発達した各処理群
におけるマウスの割合を示す。一貫して２００ｍｇ／ｄ
ｌを越える血漿中グルコース濃度は、ＩＤＤＭの罹患が
決定的であると考えられる。
におけるマウスの割合を示す。一貫して２００ｍｇ／ｄ
ｌを越える血漿中グルコース濃度は、ＩＤＤＭの罹患が
決定的であると考えられる。
【００１８】
【表３】 ＩＤＤＭに発達したマウスの割合−実験１ 処理群 無経験 ラパマイシン ラパマイシン ＣｓＡ マウスの齢 （6mg／kg） （12mg／kg） （12mg／kg） 129日 ３３％ ０％ ０％ １４％ 143日 ３３％ ０％ ０％ ４３％ 157日 ６７％ ０％ ０％ ５７％ 171日 ６７％ ０％ ０％ ７１％
【００１９】以下の表は、第２の実験において得られた
結果を示す。
結果を示す。
【表４】 ＩＤＤＭに発達したマウスの割合−実験２ 処理群 マウス 無経験 ビヒクル ラパマイシン ラパマイシン ラパマイシン の齢 （6mg/kg） （0.6mg/kg） （0.06mg/kg） 79日 ０％ ０％ ０％ ０％ ０％ 107日 ２０％ ３０％ ０％ ０％ ３０％ 135日 ５０％ ５０％ ０％ １０％ ６０％ 176日 ６０％ ６０％ ０％ １０％ ６０％
【００２０】第１の実験で、ＩＤＤＭの罹患は、未処理
またはＣｓＡで処理したいずれかのマウスにて１２９日
までに観察された。１７１日までに、未処理マウスの６
７％が、ＣｓＡ処理マウスの７１％がＩＤＤＭに発達し
た。第１の実験において、６および１２ｍｇ／ｋｇの経
口投与量でのラパマイシンが、対照群と比較して、有意
に（ｐ＝０．００８、フィッシャー試験）ＩＤＤＭの罹
患を妨げた。ラパマイシン処理マウス（６ｍｇ／ｋｇお
よび１２ｍｇ／ｋｇ）はＩＤＤＭに発達しなかった。第
２の実験において、０．６および６ｍｇ／ｋｇの経口投
与量でのラパマイシンが、各々、評価した１０匹中１０
匹、１０匹中９匹のマウスのＩＤＤＭの罹患を妨げた。
第２の実験におけるラパマイシン処理ＮＯＤマウスのＩ
ＤＤＭの発生率は、無経験またはビヒクル処理のＮＯＤ
マウスで観察されるよりも有意に低かった（０．６ｍｇ
／ｋｇラパマイシンでｐ＝０．０２９、および６ｍｇ／
ｋｇラパマイシンでｐ＝０．００５）。無経験マウスと
ビヒクル処理マウスのＩＤＤＭの発生率の間には有意な
差異はなかった。これらの結果は、ラパマイシンが１
２、６および０．６ｍｇ／ｋｇの経口投与量でＩＤＤＭ
の発達を効果的に妨げることを示す。
またはＣｓＡで処理したいずれかのマウスにて１２９日
までに観察された。１７１日までに、未処理マウスの６
７％が、ＣｓＡ処理マウスの７１％がＩＤＤＭに発達し
た。第１の実験において、６および１２ｍｇ／ｋｇの経
口投与量でのラパマイシンが、対照群と比較して、有意
に（ｐ＝０．００８、フィッシャー試験）ＩＤＤＭの罹
患を妨げた。ラパマイシン処理マウス（６ｍｇ／ｋｇお
よび１２ｍｇ／ｋｇ）はＩＤＤＭに発達しなかった。第
２の実験において、０．６および６ｍｇ／ｋｇの経口投
与量でのラパマイシンが、各々、評価した１０匹中１０
匹、１０匹中９匹のマウスのＩＤＤＭの罹患を妨げた。
第２の実験におけるラパマイシン処理ＮＯＤマウスのＩ
ＤＤＭの発生率は、無経験またはビヒクル処理のＮＯＤ
マウスで観察されるよりも有意に低かった（０．６ｍｇ
／ｋｇラパマイシンでｐ＝０．０２９、および６ｍｇ／
ｋｇラパマイシンでｐ＝０．００５）。無経験マウスと
ビヒクル処理マウスのＩＤＤＭの発生率の間には有意な
差異はなかった。これらの結果は、ラパマイシンが１
２、６および０．６ｍｇ／ｋｇの経口投与量でＩＤＤＭ
の発達を効果的に妨げることを示す。
【００２１】水消費量の進歩的増加が、ＮＯＤマウスお
よびヒトの両方にてＩＤＤＭの罹患と共に観察された。
以下の表は、各処理群におけるＮＯＤマウスについての
平均水消費量を示す。
よびヒトの両方にてＩＤＤＭの罹患と共に観察された。
以下の表は、各処理群におけるＮＯＤマウスについての
平均水消費量を示す。
【００２２】
【表５】 平均水消費量（ｍｌ／日±ＳＥ）−実験１ 処理群 無経験 ラパマイシン ラパマイシン ＣｓＡ マウスの齢 （6mg／kg） （12mg／kg） （12mg／kg） 60日 4.3±0.04 3.4±0.4 4.0±0 4.6±0.1 74日 5.0±0.02 4.5±0.1 4.5±0.1 4.3±0.04 88日 5.2±0.02 5.0±0.1 5.6±0.3 4.5±0.1 102日 5.1±0.1 4.3±0.2 5.6±0.1 4.0±0.2 116日 5.5±0.2 4.6±0.2 6.6±0.3 4.2±0.2 130日 8.8±1.7 5.2±0.1 6.6±0.2 4.7±0.2 144日 17.2±5.5 5.2±0.2 6.5±0.5 9.5±0.5 158日 16.7±4.9 4.5±0.1 5.8±0.8 18.3±0.4 172日 19.6±3.3 4.8±0.1 6.9±0.6 24.5±0.2
【００２３】第２の実験において、以下の結果を得た。
【表６】 平均水消費量（ｍｌ／日±ＳＥ）−実験２ 処理群 マウス 無経験 ビヒクル ラパマイシン ラパマイシン ラパマイシン の齢 （6mg/kg） （0.6mg/kg） （0.06mg/kg） 75日 4.4±0 4.4±0.1 4.9±0 4.4±0.1 4.8±0.1 89日 4.5±0.1 4.0±0 4.2±0.1 4.0±0.1 4.2±0 103日 7.1±1.2 6.3±0.9 4.4±0.1 4.2±0.1 6.9±0.8 117日 7.5±1.2 8.5±1.5 4.7±0.1 5.2±0.2 10.2±1.6 131日 10.5±1.2 14.0±1.6 4.7±0 5.8±0.8 17.0±3.6 145日 16.3±2.2 22.9±2.2 4.9±0.1 8.8±2.2* 16.1±1.3 159日 17.2±1.5 20.8±2.4 4.8±0.1 5.5±0.6 21.3±1.9 173日 20.1±1.5 14.6±2.9 4.7±0.1 5.2±0 15.4±2.3 ＊；１０匹のマウスのうち１匹は糖尿病（６７８ｍｇ／
ｄｌ）になり、１６６日齢で死んだ。この値を該群の平
均に含めており、それが１４５日で観察された平均水消
費量が高い原因である。
ｄｌ）になり、１６６日齢で死んだ。この値を該群の平
均に含めており、それが１４５日で観察された平均水消
費量が高い原因である。
【００２４】これらの結果は、ラパマイシンが１２、６
および０．６ｍｇ／ｋｇの経口投与量で、ＩＤＤＭの罹
患に伴う水消費量の進歩的増加を妨げ、マウスの正常な
体重増加に付随する期間にわたってほんのわずかに水消
費量が増加しただけであった。未処理ＮＯＤマウスの水
消費量は、予想通りＩＤＤＭの罹患と共に増加した。Ｃ
ｓＡ処理マウスは、未処理マウスとほぼ同量の水を消費
し、すなわち、ＣｓＡは、この条件下でＩＤＤＭの罹患
を妨げなかったことを示す。
および０．６ｍｇ／ｋｇの経口投与量で、ＩＤＤＭの罹
患に伴う水消費量の進歩的増加を妨げ、マウスの正常な
体重増加に付随する期間にわたってほんのわずかに水消
費量が増加しただけであった。未処理ＮＯＤマウスの水
消費量は、予想通りＩＤＤＭの罹患と共に増加した。Ｃ
ｓＡ処理マウスは、未処理マウスとほぼ同量の水を消費
し、すなわち、ＣｓＡは、この条件下でＩＤＤＭの罹患
を妨げなかったことを示す。
【００２５】第２の実験においては、マウスが６４日齢
になった時に処理を開始した。第２の実験における処理
を中止した後、マウスが１７６日齢になった時に、β−
ヒドロキシブチレート、トリグリセリドおよびコレステ
ロールの血漿中濃度を測定した。ＩＤＤＭに発達したＮ
ＯＤマウスにおいては、ビヒクル対照の非糖尿病マウス
と比較して、β−ヒドロキシブチレート、トリグリセリ
ドおよびコレステロールの濃度は有意に高かった。同様
の高さのβ−ヒドロキシブチレート、トリグリセリドお
よびコレステロール濃度がＩＤＤＭのヒトにおいても観
察される。０．６または６ｍｇ／ｋｇのラパマイシンで
の経口処理は、ＩＤＤＭの罹患および進行に付随するβ
−ヒドロキシブチレート、トリグリセリドおよびコレス
テロール濃度の高度化を妨げ、さらにＮＯＤマウスにお
けるＩＤＤＭの罹患を予防する能力を有することを確認
した。
になった時に処理を開始した。第２の実験における処理
を中止した後、マウスが１７６日齢になった時に、β−
ヒドロキシブチレート、トリグリセリドおよびコレステ
ロールの血漿中濃度を測定した。ＩＤＤＭに発達したＮ
ＯＤマウスにおいては、ビヒクル対照の非糖尿病マウス
と比較して、β−ヒドロキシブチレート、トリグリセリ
ドおよびコレステロールの濃度は有意に高かった。同様
の高さのβ−ヒドロキシブチレート、トリグリセリドお
よびコレステロール濃度がＩＤＤＭのヒトにおいても観
察される。０．６または６ｍｇ／ｋｇのラパマイシンで
の経口処理は、ＩＤＤＭの罹患および進行に付随するβ
−ヒドロキシブチレート、トリグリセリドおよびコレス
テロール濃度の高度化を妨げ、さらにＮＯＤマウスにお
けるＩＤＤＭの罹患を予防する能力を有することを確認
した。
【００２６】第２の実験において、ラパマイシンでの処
理を中止した後、実験の間にＩＤＤＭに発達しなかった
マウス（各々、６ｍｇ／ｋｇのラパマイシンで１００％
ＮＯＤマウス、０．６ｍｇ／ｋｇで９０％ＮＯＤマウ
ス）をさらに４１週間評価し、ラパマイシンの保護作用
を確立した。以下の表は、ラパマイシンでの処理の間に
ＩＤＤＭに発達しなかったＮＯＤマウスにおける、ラパ
マイシン中止後のＩＤＤＭの発生率を示す。ＩＤＤＭの
罹患は、血漿中グルコース濃度ならびに体重減少および
水消費量増加を包含する他の臨床徴候で測定した。
理を中止した後、実験の間にＩＤＤＭに発達しなかった
マウス（各々、６ｍｇ／ｋｇのラパマイシンで１００％
ＮＯＤマウス、０．６ｍｇ／ｋｇで９０％ＮＯＤマウ
ス）をさらに４１週間評価し、ラパマイシンの保護作用
を確立した。以下の表は、ラパマイシンでの処理の間に
ＩＤＤＭに発達しなかったＮＯＤマウスにおける、ラパ
マイシン中止後のＩＤＤＭの発生率を示す。ＩＤＤＭの
罹患は、血漿中グルコース濃度ならびに体重減少および
水消費量増加を包含する他の臨床徴候で測定した。
【００２７】
【表７】 処理中止後のＩＤＤＭの発生率−実験２＊ 中止後の週数 ラパマイシン（６mg／kg） ラパマイシン（０.６mg／kg） ＩＤＤＭの割合 ＩＤＤＭの割合 １ ０％ ０％ ３ ０％ ０％ ６ ０％ １１％ ９ ０％ １１％ １５ ０％ １１％ ２１ ０％ ２２％ ２６ ０％ ２２％ ３３ ０％ ３３％ ３７ ０％ ３３％ ４１ ０％ ３３％ ＊該実験において評価したマウスは、処理期間の間にＩ
ＤＤＭに発達しなかった、ラパマイシン６ｍｇ／ｋｇで
処理した１０匹のマウスと、処理期間の間にＩＤＤＭに
発達しなかった、ラパマイシン０．６ｍｇ／ｋｇで処理
した９匹のマウスを包含した。
ＤＤＭに発達しなかった、ラパマイシン６ｍｇ／ｋｇで
処理した１０匹のマウスと、処理期間の間にＩＤＤＭに
発達しなかった、ラパマイシン０．６ｍｇ／ｋｇで処理
した９匹のマウスを包含した。
【００２８】これらの結果は、ラパマイシンが、処理期
間の間、ＩＤＤＭの罹患を妨げるだけでなく、ラパマイ
シンでの処理が、発病率の予想レベルを減少させるか、
または処理を終えた後のＩＤＤＭの罹患を妨げるかのい
ずれかであり、それは処理を終えた後でさえ、最初のラ
パマイシン処理がβ−細胞機能を保護することを示す。
さらに、これらのデータは、ラパマイシンがＩＤＤＭの
罹患を予防する能力を有することを確認する。加えて、
これらのデータは、ＩＤＤＭの罹患を予防し、進行を阻
止し、進行を遅らせるのに、連続的な長期間の処理を必
要とせず、おそらく、ラパマイシンの断続的投与の方法
が可能であることを示唆する。
間の間、ＩＤＤＭの罹患を妨げるだけでなく、ラパマイ
シンでの処理が、発病率の予想レベルを減少させるか、
または処理を終えた後のＩＤＤＭの罹患を妨げるかのい
ずれかであり、それは処理を終えた後でさえ、最初のラ
パマイシン処理がβ−細胞機能を保護することを示す。
さらに、これらのデータは、ラパマイシンがＩＤＤＭの
罹患を予防する能力を有することを確認する。加えて、
これらのデータは、ＩＤＤＭの罹患を予防し、進行を阻
止し、進行を遅らせるのに、連続的な長期間の処理を必
要とせず、おそらく、ラパマイシンの断続的投与の方法
が可能であることを示唆する。
【００２９】ヒトのＩＤＤＭを模倣するこのイン・ビボ
標準薬理試験方法の結果は、ラパマイシンがＩＤＤＭの
明白な罹患を効果的に妨げ、したがって、予防的にＩＤ
ＤＭの罹患を妨げ、発達を阻止し、進行を遅らせるのに
有用であることを示す。
標準薬理試験方法の結果は、ラパマイシンがＩＤＤＭの
明白な罹患を効果的に妨げ、したがって、予防的にＩＤ
ＤＭの罹患を妨げ、発達を阻止し、進行を遅らせるのに
有用であることを示す。
【００３０】ラパマイシン（６ｍｇ／ｋｇ）を、すでに
ＩＤＤＭに発達しているＮＯＤマウス（１３０〜１４４
日齢）に断続的に投与しても、該疾患の進行を逆にする
ことはできなかった。おそらく、断続的投与計画では、
残っている膵β−細胞に対するＴ−リンパ球による攻撃
を排除するのに十分な治療範囲までラパマイシンの血中
濃度が増加していないため、ラパマイシンはＩＤＤＭの
進行を逆にすることができなかったと考えられる。ラパ
マイシンを非経口投与した場合、より高いラパマイシン
血中濃度が得られる。ＩＤＤＭの罹患後、まだ破壊され
ていないいずれのβ−細胞をも保護する一方で、ＩＤＤ
Ｍの発達を阻止し、その進行を遅らせるのに、ラパマイ
シンを十分な用量にて（好ましくは、非経口投与を介し
て）、好ましくはインスリンと組み合わせて投与すべき
である。ＩＤＤＭの診断直後に開始したＣｓＡとインス
リンを用いる臨床実験の組み合わせ療法は、ＩＤＤＭの
緩解速度を増大させ、ＩＤＤＭの最初の年におけるβ−
細胞機能を強化した。
ＩＤＤＭに発達しているＮＯＤマウス（１３０〜１４４
日齢）に断続的に投与しても、該疾患の進行を逆にする
ことはできなかった。おそらく、断続的投与計画では、
残っている膵β−細胞に対するＴ−リンパ球による攻撃
を排除するのに十分な治療範囲までラパマイシンの血中
濃度が増加していないため、ラパマイシンはＩＤＤＭの
進行を逆にすることができなかったと考えられる。ラパ
マイシンを非経口投与した場合、より高いラパマイシン
血中濃度が得られる。ＩＤＤＭの罹患後、まだ破壊され
ていないいずれのβ−細胞をも保護する一方で、ＩＤＤ
Ｍの発達を阻止し、その進行を遅らせるのに、ラパマイ
シンを十分な用量にて（好ましくは、非経口投与を介し
て）、好ましくはインスリンと組み合わせて投与すべき
である。ＩＤＤＭの診断直後に開始したＣｓＡとインス
リンを用いる臨床実験の組み合わせ療法は、ＩＤＤＭの
緩解速度を増大させ、ＩＤＤＭの最初の年におけるβ−
細胞機能を強化した。
【００３１】ラパマイシン自体、一般に、少なくとも２
種類のヒト患者を治療するのに有用である。第１群の患
者は、ＩＤＤＭの臨床的に観察しうる徴候にすでに発達
しているヒトである。ＣｓＡでの臨床実験で明らかなよ
うに、診断後の早期時点でラパマイシンによる治療を開
始し、残っているβ−細胞を破壊から保護することが好
ましい［ジェイ・デュプレ（Ｊ．Ｄupre）、ジアベティ
ス３７：１５７４（１９８８）；シー・アール・スティ
ラー、サイエンス ２２３：１３６２（１９８４）］。
この患者の場合、ラパマイシンをインスリンと組み合わ
せて投与することが好ましい。正常なグルコース耐性の
維持を助成することに加えて、一緒に行うインスリン投
与はさらに、残っているβ−細胞の負担を軽減し、かく
してそれらを保護する効果があると考えられる。
種類のヒト患者を治療するのに有用である。第１群の患
者は、ＩＤＤＭの臨床的に観察しうる徴候にすでに発達
しているヒトである。ＣｓＡでの臨床実験で明らかなよ
うに、診断後の早期時点でラパマイシンによる治療を開
始し、残っているβ−細胞を破壊から保護することが好
ましい［ジェイ・デュプレ（Ｊ．Ｄupre）、ジアベティ
ス３７：１５７４（１９８８）；シー・アール・スティ
ラー、サイエンス ２２３：１３６２（１９８４）］。
この患者の場合、ラパマイシンをインスリンと組み合わ
せて投与することが好ましい。正常なグルコース耐性の
維持を助成することに加えて、一緒に行うインスリン投
与はさらに、残っているβ−細胞の負担を軽減し、かく
してそれらを保護する効果があると考えられる。
【００３２】第２群の患者は、まだ臨床的に観察される
ＩＤＤＭ徴候に発達していないが、ＩＤＤＭの潜在的発
達に基づくか、または遺伝的素因のため、ＩＤＤＭに発
達する素因のあるヒトである。臨床観察されるＩＤＤＭ
は突然に発達しないが、免疫系のように数年間静かに進
行し、β−細胞を排除する。［エム・エイ・アトキンソ
ン（Ｍ．Ａ．Ａtkinson）、サイエンティフィック・ア
メリカン（Ｓci．Ａm．）６０，１９９０年７月］。Ｉ
ＤＤＭの典型的徴候は、少なくとも８０％のβ−細胞が
破壊された場合にのみ現れるが、現在では、臨床徴候が
明らかとなるかなり以前に、個人がＩＤＤＭに発達する
かどうかを決定することがより予測可能となっている。
ＩＤＤＭの罹患は、その付随する自己抗体および他の選
択的マーカーの検出を介してますます予測可能となる。
該予測性を、危険性の低い一般の人、ならびにより危険
性の高い身内に適用する。［エヌ・マクラーレン（Ｎ．
Ｍacleren）、ジアベティス ３７：１５９１（１９８
８）］。これらの自己抗体およびマーカーは、細胞質島
細胞自己抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡ
Ａ）、６４Ｋタンパクに対する自己抗体、および静脈内
グルコース負荷（ＩＶＧＴＴ）に応答した第１段階のイ
ンスリン減少を包含する。ＩＣＡおよびＩＡＡは共に、
ＩＤＤＭに発達する１０年前にヒト中に観察される。
［ケー・ウィルソン（Ｋ．Ｗilson）、アン・レブ・メ
ド（Ａnn．Ｒev．Ｍed．）４１：４９７（１９９
０）］。ＩＣＡを有するヒトは、ＩＤＤＭに発達する危
険性が４２％であるのに対して、ＩＣＡのないヒトはＩ
ＤＤＭに発達する危険性が０．６％であることがわかっ
た。さらに、ＩＣＡ−サブフラクションの分析は、この
予測性を正確にした。生命表分析は、補体固定ＩＣＡに
対して陽性であるヒトの７８％がＩＤＤＭに発達するの
に対して、非補体固定ＩＣＡではわずかに３％のヒトが
ＩＤＤＭに発達すると予測する。［エイ・シー・ターン
（Ａ．Ｃ．Ｔarn）、ランセット ８４５（１９８
８）］。加えて、実質的には１００％の子供および若成
人が、ＩＤＤＭの罹患前に６４Ｋβ−細胞膜タンパクに
対する自己抗体を発達させると考えられている。［エヌ
・マクラーレン、ジアベティス ３７：１５９１（１９
８８）］。
ＩＤＤＭ徴候に発達していないが、ＩＤＤＭの潜在的発
達に基づくか、または遺伝的素因のため、ＩＤＤＭに発
達する素因のあるヒトである。臨床観察されるＩＤＤＭ
は突然に発達しないが、免疫系のように数年間静かに進
行し、β−細胞を排除する。［エム・エイ・アトキンソ
ン（Ｍ．Ａ．Ａtkinson）、サイエンティフィック・ア
メリカン（Ｓci．Ａm．）６０，１９９０年７月］。Ｉ
ＤＤＭの典型的徴候は、少なくとも８０％のβ−細胞が
破壊された場合にのみ現れるが、現在では、臨床徴候が
明らかとなるかなり以前に、個人がＩＤＤＭに発達する
かどうかを決定することがより予測可能となっている。
ＩＤＤＭの罹患は、その付随する自己抗体および他の選
択的マーカーの検出を介してますます予測可能となる。
該予測性を、危険性の低い一般の人、ならびにより危険
性の高い身内に適用する。［エヌ・マクラーレン（Ｎ．
Ｍacleren）、ジアベティス ３７：１５９１（１９８
８）］。これらの自己抗体およびマーカーは、細胞質島
細胞自己抗体（ＩＣＡ）、インスリン自己抗体（ＩＡ
Ａ）、６４Ｋタンパクに対する自己抗体、および静脈内
グルコース負荷（ＩＶＧＴＴ）に応答した第１段階のイ
ンスリン減少を包含する。ＩＣＡおよびＩＡＡは共に、
ＩＤＤＭに発達する１０年前にヒト中に観察される。
［ケー・ウィルソン（Ｋ．Ｗilson）、アン・レブ・メ
ド（Ａnn．Ｒev．Ｍed．）４１：４９７（１９９
０）］。ＩＣＡを有するヒトは、ＩＤＤＭに発達する危
険性が４２％であるのに対して、ＩＣＡのないヒトはＩ
ＤＤＭに発達する危険性が０．６％であることがわかっ
た。さらに、ＩＣＡ−サブフラクションの分析は、この
予測性を正確にした。生命表分析は、補体固定ＩＣＡに
対して陽性であるヒトの７８％がＩＤＤＭに発達するの
に対して、非補体固定ＩＣＡではわずかに３％のヒトが
ＩＤＤＭに発達すると予測する。［エイ・シー・ターン
（Ａ．Ｃ．Ｔarn）、ランセット ８４５（１９８
８）］。加えて、実質的には１００％の子供および若成
人が、ＩＤＤＭの罹患前に６４Ｋβ−細胞膜タンパクに
対する自己抗体を発達させると考えられている。［エヌ
・マクラーレン、ジアベティス ３７：１５９１（１９
８８）］。
【００３３】他の感受性のあるヒトは、ＩＤＤＭを有す
るヒトの一親等（ＩＤＤＭに発達する危険性５％）およ
びＩＤＤＭを有するヒトの一卵性双生児（ＩＤＤＭに発
達する危険性５０％）を包含する。これらの範疇に属す
るヒトは、実質的に一般のヒト（ＩＤＤＭに発達する危
険性０．３％）よりもＩＤＤＭに発達する危険性が大き
い。［ケー・ウィルソン、アン・レブ・メド ４１：４
９７（１９９０）］。
るヒトの一親等（ＩＤＤＭに発達する危険性５％）およ
びＩＤＤＭを有するヒトの一卵性双生児（ＩＤＤＭに発
達する危険性５０％）を包含する。これらの範疇に属す
るヒトは、実質的に一般のヒト（ＩＤＤＭに発達する危
険性０．３％）よりもＩＤＤＭに発達する危険性が大き
い。［ケー・ウィルソン、アン・レブ・メド ４１：４
９７（１９９０）］。
【００３４】感受性のあるヒトにてＩＤＤＭを予防する
場合、ラパマイシンをその単独活性成分として、または
インスリンと組み合わせて投与してもよい。インスリン
の予防的投与は、ＮＯＤマウスにおけるＩＤＤＭの発達
の発生率を低下させると報告されている。［エム・エイ
・アトキンソン、ジアベティス ３９：９３３（１９９
０）］。
場合、ラパマイシンをその単独活性成分として、または
インスリンと組み合わせて投与してもよい。インスリン
の予防的投与は、ＮＯＤマウスにおけるＩＤＤＭの発達
の発生率を低下させると報告されている。［エム・エイ
・アトキンソン、ジアベティス ３９：９３３（１９９
０）］。
【００３５】ラパマイシンを予防的に投与してもよい他
の感受性のあるヒトは、その分野における当業者にとっ
て明らかである。
の感受性のあるヒトは、その分野における当業者にとっ
て明らかである。
【００３６】ラパマイシンをＩＤＤＭの治療に用いる場
合、錠剤、カプセル等の経口投与形に処方することがで
きる。ラパマイシンは単独で、またはそれを炭酸マグネ
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、、ショ
糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等の従
来の担体と組み合わせて投与することができる。希釈
剤、フレーバ剤、可溶化剤、滑剤、沈殿防止剤、結合
剤、錠剤−崩壊剤等を用いてもよい。ラパマイシンは、
他の担体と共にまたはなしでカプセル化してもよい。あ
らゆる場合で、固体および液体の組成物中の活性成分の
割合は、少なくとも、経口投与に対して所望の効果を付
与する割合である。さらに、ラパマイシンは非経口的に
注射してもよく、その場合、等張溶液を製造するため
に、他の溶質、例えば、十分なセラインまたはグルコー
スを含有する滅菌溶液の形態にて用いる。鼻腔内または
気管支吸入または通気法による投与の場合、ラパマイシ
ンを水性または一部水性溶液に処方し、ついでエアロゾ
ル形にて用いることができる。
合、錠剤、カプセル等の経口投与形に処方することがで
きる。ラパマイシンは単独で、またはそれを炭酸マグネ
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、、ショ
糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等の従
来の担体と組み合わせて投与することができる。希釈
剤、フレーバ剤、可溶化剤、滑剤、沈殿防止剤、結合
剤、錠剤−崩壊剤等を用いてもよい。ラパマイシンは、
他の担体と共にまたはなしでカプセル化してもよい。あ
らゆる場合で、固体および液体の組成物中の活性成分の
割合は、少なくとも、経口投与に対して所望の効果を付
与する割合である。さらに、ラパマイシンは非経口的に
注射してもよく、その場合、等張溶液を製造するため
に、他の溶質、例えば、十分なセラインまたはグルコー
スを含有する滅菌溶液の形態にて用いる。鼻腔内または
気管支吸入または通気法による投与の場合、ラパマイシ
ンを水性または一部水性溶液に処方し、ついでエアロゾ
ル形にて用いることができる。
【００３７】ラパマイシンはまたインスリンと組み合わ
せることができ、好ましくは非経口的に投与し、その場
合、等張溶液を製造するため、他の溶質、例えば、十分
なセラインまたはグルコースを含有する滅菌溶液の形態
にて用いる。
せることができ、好ましくは非経口的に投与し、その場
合、等張溶液を製造するため、他の溶質、例えば、十分
なセラインまたはグルコースを含有する滅菌溶液の形態
にて用いる。
【００３８】必要な用量は、用いる個々の組成物、投与
経路、現れている症状の重篤度および治療すべき個々の
患者によって変化する。標準薬理試験操作にて得られた
結果に基づいて、正常なグルコース濃度を維持するのに
予測されるラパマイシンの１日の経口用量は、０．１〜
２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜１８ｍｇ／ｋｇ、
さらに好ましくは０．５〜１２ｍｇ／ｋｇである。ラパ
マイシンを非経口投与した場合、必要な最小用量は、約
１０倍少ないと思われる。したがって、正常なグルコー
ス濃度を維持するのに予測されるラパマイシンの１日の
非経口用量は０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０．０５〜１８ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．０５
〜１２ｍｇ／ｋｇである。
経路、現れている症状の重篤度および治療すべき個々の
患者によって変化する。標準薬理試験操作にて得られた
結果に基づいて、正常なグルコース濃度を維持するのに
予測されるラパマイシンの１日の経口用量は、０．１〜
２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜１８ｍｇ／ｋｇ、
さらに好ましくは０．５〜１２ｍｇ／ｋｇである。ラパ
マイシンを非経口投与した場合、必要な最小用量は、約
１０倍少ないと思われる。したがって、正常なグルコー
ス濃度を維持するのに予測されるラパマイシンの１日の
非経口用量は０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０．０５〜１８ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．０５
〜１２ｍｇ／ｋｇである。
【００３９】ラパマイシンをインスリンと組み合わせて
投与する場合、インスリン用量は、ラパマイシン処理を
行わない際の必要な量と同じであるか、または正常なグ
ルコース濃度を維持するのに必要な量以下に減少させる
かのいずれであってもよい。自己決定の毛細血管中グル
コース濃度は容易に測定することができ、インスリン
を、許容される血中グルコース濃度を維持するのに必要
な範囲まで投与することができる。ラパマイシンとイン
スリンを同時に投与する必要はない。例えば、ラパマイ
シンは、１回／日、数回／日または数回／週投与する
が、インスリンは単に１回／日投与であってもよい。投
与計画は、個々の患者の必要性に依存して変化する。ラ
パマイシンをインスリンと組み合わせて投与する場合、
ラパマイシンについての同一の用量範囲が適用できる。
投与する場合、インスリン用量は、ラパマイシン処理を
行わない際の必要な量と同じであるか、または正常なグ
ルコース濃度を維持するのに必要な量以下に減少させる
かのいずれであってもよい。自己決定の毛細血管中グル
コース濃度は容易に測定することができ、インスリン
を、許容される血中グルコース濃度を維持するのに必要
な範囲まで投与することができる。ラパマイシンとイン
スリンを同時に投与する必要はない。例えば、ラパマイ
シンは、１回／日、数回／日または数回／週投与する
が、インスリンは単に１回／日投与であってもよい。投
与計画は、個々の患者の必要性に依存して変化する。ラ
パマイシンをインスリンと組み合わせて投与する場合、
ラパマイシンについての同一の用量範囲が適用できる。
【００４０】治療は、一般に、化合物の最適用量よりも
少ない用量で始められる。その後、該状況下にて最適の
効果が達成されるまで用量を増加させる；経口、非経
口、鼻腔、気管支内投与の正確な用量は、治療する個々
の患者についての経験に基づき、顧問医が決定する。一
般に、ラパマイシンは、いずれの有害または有毒な副作
用ももたらすことなく、一般に効果的な結果が得られる
濃度にて投与することが最も好ましく、単一単位用量と
して、または所望により、用量を患者に依存して１日ま
たは１週を通して適当な回数投与する通常のサブユニッ
トに分割して投与することもできる。
少ない用量で始められる。その後、該状況下にて最適の
効果が達成されるまで用量を増加させる；経口、非経
口、鼻腔、気管支内投与の正確な用量は、治療する個々
の患者についての経験に基づき、顧問医が決定する。一
般に、ラパマイシンは、いずれの有害または有毒な副作
用ももたらすことなく、一般に効果的な結果が得られる
濃度にて投与することが最も好ましく、単一単位用量と
して、または所望により、用量を患者に依存して１日ま
たは１週を通して適当な回数投与する通常のサブユニッ
トに分割して投与することもできる。
【００４１】
【発明の効果】本発明によれば、哺乳動物のインスリン
依存性糖尿病の発達阻止または進行遅延に有用な医薬組
成物が得られる。
依存性糖尿病の発達阻止または進行遅延に有用な医薬組
成物が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スレンドラ・ネイス・セーガル アメリカ合衆国08540ニュージャージー 州プリンストン、セイレ・ドライブ４番 (72)発明者 ローレル・ムーア・アダムス アメリカ合衆国27717ノースカロライナ 州ダーラム、ホーソーン・ドライブ８番 (72)発明者 トーマス・ジョゼフ・カッジアーノ アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州 モリスビル、ストックハム・アベニュー 350番
Claims (3)
- 【請求項１】 インスリン依存性糖尿病の発達を阻止し
または進行を遅らせることを要する哺乳動物において、
インスリン依存性糖尿病の発達を阻止するかまたは進行
を遅らせるのに使用するラパマイシンと医薬上許容され
る担体とからなる医薬組成物。 - 【請求項２】 インスリンが組成物成分である請求項１
記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 正常なグルコース濃度を維持するのに必
要なインスリン量が、インスリンの単独投与により正常
なグルコース濃度を維持するのに要する量よりも少ない
請求項２記載の医薬組成物。
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|---|---|---|---|
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| US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
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| US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5480988A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5434260A (en) * | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5349060A (en) * | 1993-01-07 | 1994-09-20 | American Home Products Corporation | Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents |
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| ES2295093T3 (es) | 1993-04-23 | 2008-04-16 | Wyeth | Conjugados y anticuerpos de rapamicina. |
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| US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
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| US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
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| US5385909A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
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