CZ282733B6 - Farmaceutický prostředek pro léčení diabetu - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro léčení diabetu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282733B6 CZ282733B6 CS92972A CS97292A CZ282733B6 CZ 282733 B6 CZ282733 B6 CZ 282733B6 CS 92972 A CS92972 A CS 92972A CS 97292 A CS97292 A CS 97292A CZ 282733 B6 CZ282733 B6 CZ 282733B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- iddm
- rapamycin
- days
- mice
- onset
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
Farmaceutický prostředek pro léčení diabetu, závislého na insulinu, jako účinnou složku obsahuje rapamycin spolu s farmaceutickým nosičem.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití rapamycinu pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení diabetů, závislého na insulinu.
Dosavadní stav techniky
Na insulinu závislý diabetes mellitus (insulin dependent diabetes mellitus = dále jen IDDM), je nemoc objevující se u0,3 % obecné populace, je spojena s nedostatečnou produkcí insulinu způsobující metabolické změny, jako je hyperglykemie, glykosurie a snížené jatemí hladiny glykogenu. Klinicky se nemoc nejprve projevuje neutišitelným hladem, častým močením a neuhasitelnou žízní. Dokonce při léčení exogenně podávaným insulinem se objevují komplikace jako jsou retinopatie, neuropatie, periferní vaskulámí onemocnění, atherosklerosa, ztráta hmotnosti, náhlé příhody (jako paralysa), renální selhání a koma vedoucí k smrti.
Etiologie IDDM je přičítána autoimunní odpovědi beta-buněk ostrůvků pankreatu. Pankreatické ostrůvky jsou infiltrovány lymfocyty (insulitis) a insulin produkující beta-buňky jsou zničeny. Přibližně 80 % beta-buněk je zničeno, předtím než se objeví klinicky pozorovatelné symptomy. Adoptivní přenosové studie uNOD myší (DV Serreze, Diabetes 37 : 252, 1988) ukázaly, že Tbuňkami zprostředkované děje se zpočátku objevují u IDDM, zatímco humorální abnormality (cytoplasmické ostrůvky buněk, insulinové a 64 Kd proteinové autoprotilátky) přispívají později v průběhu postupu nemoci (M. A. Atkinson, Scientific A., 62, 1990). Genetická vnímavost ovlivňující třídu II hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) zdá se mít větší úlohu v tomto autoimunním onemocnění. Přibližně 60 až 70 % této vnímavosti se nalézá v HLA oblasti (A. C. Tam, Lancet 845, 1988). Více než 95 % z těchto jedinců s IDDM jsou HLADR3 a/nebo DR4 positivní, zatímco DR2 je negativně spojena s onemocněním (K. Wilson, Ann. Rev. Med. 41 :497, 1990).
Protože léčení IDDM s doplňujícím insulinem není úplně uspokojující, současný výzkum se zaměřuje na vývoj prostředků pro léčení a prevenci IDDM. Bylo užito několik zvířecích modelů ke studiu etiologie IDDM a vyhodnocení potenciálních forem léčení a prevence.
Dva standardní zvířecí modely byly vyvinuty, které se vyrovnají lidskému IDDM. První standardní zvířecí model vyvinutý Tochinem (Experta Medica, 295, 1982), neobesní diabetická (NOD) myš, je kmen myší, u kterého spontánně vzniká IDDM. Insulitis se zpočátku pozoruje kolem asi 30 dnů věku, a kolem 140 dnů věku, přibližně 70 % samic NOD myší vykazuje IDDM. Byla také pozorována značná infiltrace mononukleámími buňkami obklopující a/nebo pronikající do Langerhansových ostrůvků se současnou destrukcí beta-buněk (Y. Moři, Diabetalogia, 29 : 244, 1986). Druhým standardním zvířecím modelem jsou Bio-pěstované (breeding = 88) krysy, které vyvíjí velké abnormality imunní odpovědi včetně T-buněčné lymfopenie přecházející a provázející nástup IDDM (C. R. Stiller, Science 223 : 1362, 1984).
Immunosupresivní látky cyklosporin A (CsA) aFK-506 byly hodnoceny u 88 krysí a NOD myšího modelu IDDM, a CsA bylo hodnoceno v klinických zkouškách u lidí. Bylo prokázáno, že CsA je účinný v proíylaktické prevenci nástupu IDDM a insulitidy jak u NOD myšího tak u 88 krysího standardního zvířecího modelu, ale byl jen částečně účinný při zmírnění IDDM, když byl poprvé aplikován po nástupu počátečních symptomů IDDM (B. Formby, J. Pharm. Exp. Ther., 241: 106, 1987, C. R. Stiller, Metabolism 32, Supp. 1 : 69, 1983 a M. A. Jaworski, Clin. Invest. Med., 10 : 488, 1987). Jedna studie uvedla, že CsA měl malý terapeutický účinek na IDDM u NOD myšího standardního modelu po nástupu IDDM (Y. Moři, Diabetologia, 29 : 244, 1986).
- 1 CZ 282733 B6
CsA byl hodnocen v několika klinických studijích u nově diagnostikovaných IDDM pacientů. Léčení CsA vykázalo snížení dávkovačích požadavků na exogenně aplikovaný insulin a vyvolalo remise (neinsulinovou závislost) asi 23 až 50 % pacientů v těchto studiích do jednoho roku. Procento remisí bylo nejvyšší u pacientů, kteří začali léčení CsA co nejčasněji po diagnose IDDM. Údaje o dlouhodobosti remise po zastavení působení CsA jsou neúplné. Jedna studie referovala o remisích trvajících výše než 9 měsíců, zatímco několik dalších studií uvedlo, že remise nepřetrvávaly po vysazení léčení CsA. (G. Feutren, Lanct 119, 1986, J. Duore, Diabetes 37 : 1574, 1989, C. R. Stiller, Science 223 : 1362, 1984, R. Lipton, Diabetes Care, 13 : 776, 1990, K. Wilson, Annu. Rev. Med. 41 : 497, 1990).
Bylo demonstrováno, že FK-506 předchází nástup IDDM jak u NOD, tak u 88 standardních zvířecích modelů IDDM. Dvě studie ukázaly, že FK-506 vyvolala prevenci IDDM trvající 45 dní a 20 týdnů respektive, později po ukončení působení FK-506 u asi 75 % zvířat se nevyvinul IDDM, když FK-506 léčení bylo skončeno. (N. Murase, Diabetes, 39 : 1584, 1990, K. Kurasawa, Clin. Immun. Immunopath., 57 : 274, 1990, J. Miyagawa, Diabetologia. 33 : 503, 1990).
Rapamycin, makrocyklické trienové antibiotikum produkované Streptomyces hygroscopicus (U. S. patent 3 929 002) má, jak bylo ukázáno, preventivní působení na vytváření humorálních (IgEpodobných) protilátek v odpovědi na albuminovou alergickou výzvu (R. Martal, Can. J. Physiol. Pharm., 55 : 43, 1977), inhibuje aktivaci myších T-buněk (M. Staruch, FASEB 3 : 3411, 1989) a prodlužuje dobu přežití u orgánových roubů u histoinkompatibilních hlodavců (R. Morris, Med. Sci. Res., 17 : 977, 1989).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití rapamycinu pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení diabetů, závislého na insulinu.
Kromě rapamycinu jako účinné látky obsahuje farmaceutický prostředek běžné farmaceutické nosiče a/nebo běžné pomocné látky.
Účinek rapamycinu na IDDM byl stanoven uNOD myší. Diabetes uNOD myší má následující podobnosti s lidskou IDDM:
1) diabetes je geneticky spojen s místy, v rozsahu hlavní histokompatibilní oblasti,
2) infiltrace pankreatických ostrůvků lymfocyty (insulitis) je spojena se selektivní destrukcí insulin sekretujících beta-buněk, a
3) autoprotilátky proti antigenům povrchu ostrůvků jsou detekovatelné v krvi (M. Fagan, Diabetes, 40: 715, 1991). NOD myší model byl také popsán jako hodnotný nejenom pro osvětlení patogenesy typu I IDDM u člověka, ale i v určení a testování účinných terapií pro prevenci IDDM (E. Leiter, Am. J. Path., 128 : 380, 1987). NOD myš je proto považována za standardní zvířecí model odpovídající IDDM u lidí.
Užité postupy a získané výsledky jsou popsány níže. CsA bylo také hodnoceno u NOD myší za identických klinických podmínek, ke srovnávacím účelům.
Samice NOD myší byly pěstovány v bariérovém zařízení a krmeny potravou a vodou ad libitum. Rapamycin byl hodnocen ve dvou testových postupech, které hodnotily různé rozsahy dávek. V prvé studii byly myši náhodně rozděleny do čtyř pokusných skupin neléčená kontrola, CsA (12 mg/kg), rapamycin (6 mg/kg) a rapamycin (12 mg/kg). Jednotlivé pokusné skupiny měly buď šest nebo sedm myší ve skupině. V druhé studii, myši byly náhodně rozděleny do pěti pokusných
-2CZ 282733 B6 skupin: neléčená kontrola, vehikulová kontrola, rapamycin (6 mg/kg), rapamycin (0,6 mg/kg) a rapamycin (0,06 mg/kg). Skupiny v druhé studii měly každá deset myší. Obě imunosupresivní látky byly rozpuštěny ve vehikulu obsahujícím 8 % cremofor EL a 2 % ethanol. V prvé studii aplikace látky začala při 56 dnech věku myší a pokračovala třikrát týdně orálně dokud myši nedosáhly 170 dní stáří. Hmotnost a spotřeba vody byly měřeny na týdenním základě. Krev byla shromažďována v pravidelných intervalech a krevní plasmatické hladiny glukosy byly měřeny enzymaticky. Plasmatické hladiny beta-hydroxybutyrátu, triglyceridy a cholesterol byly hodnoceny po konci působení v druhé studii.
Následující tabulka ukazuje střední plasmatické hladiny glukosy pro myši v každé pokusné skupině prvé studie. Plasmatické hladiny jsou v mg/dl.
Střední plasmatické hladiny glukózy (mg/dl ± SE)-studie 1
stáří myší | neléčená kontrola | Pokus, skupina Rapamycin 6 mg/kg | Pokus, skupina Rapamycin 12 g/kg | CsA 12 mg/kg |
56 dní | 130±5 | 113+3 | 114±3 | 126±2 |
66 dní | 102±4 | 128±6 | 116±10 | 106±9 |
73 dní | 119±8 | 147±13 | 128±5 | 127±6 |
85 dní | 128±8 | 138+4 | 145+14 | 128±5 |
94 dní | 128±4 | 155±8 | 143±15 | 137±4 |
108 dní | 137±10 | 134±2 | 122±6 | 130±8 |
129 dní | 398+133 | 150±7 | 141+4 | 357±0 |
143 dní | 660±101 | 133±6 | 137±9 | 404±72 |
157 dní | 483±122 | 137±6 | 129±11 | 570±75 |
171 dní | 475±69 | 151±7 | 147±7 | 562±52 |
Dále jsou uvedeny výsledky ze druhé studie.
Střední plasmatické hodnoty glukózy (mg/dl ± SE) - studie 2
Pokusná stupnice
stáří myší | neléčená kontrola | kontrola vehikulum | Rapamycin 6 mg/kg | Rapamycin 0,6 mg/kg | Rapamycin 0,06 mg/kg |
79 dní | 124±3,7 | 138±6,6 | 151±4,5 | 139±3,2 | 129+3,3 |
107 dní | 420+192 | 388±109 | 124+3,0 | 130±6,2 | 430+113 |
135 dní | 603±46 | 595±17 | 156±7,4 | 139±5,3X | 598±44 |
176 dní | 766±76 | 769±139 | 161±15 | 142±19 | 718±99 |
x Jedna z deseti myší se stala diabetickou (678 mg/dl) a zahynula ve stáří 166 dní. Tato hodnota není zahrnuta do průměru skupiny.
Kriteriem užitým k určení zřejmého nástupu IDDM byly plasmatické hladiny glukosy soustavně nad 200 mg/dl. S výjimkou jedné myši ve skupině s dávkou 0,6 mg/kg, plasmatické hladiny glukosy u myší léčených rapamycinem v orálních dávkách 12,6 a 0,6 mg/kg zůstávaly pod 200 mg/dl v průběhu vlastní periody působení a demonstrovaly, že rapamycin předchází nástupu
-3CZ 282733 B6
IDDM. Podle očekávání neovlivněné NOD myši (naivní) vyvinuly IDDM za 129 dní ve studii 1 a za 107 dní ve studii 2, jak u naivní tak u vehikulem léčených NOD myší. Tyto výsledky také ukazují, že CsA za těchto podmínek je neúčinný v prevenci nástupu IDDM; střední plasmatické hladiny glukosy byly nad 200 mg/dl za 129 dní. Rapamycin podávaný orálně v 0,06 mg/kg byl rovněž neúčinný v prevenci nástupu IDDM.
Následující tabulka ukazuje procento myší v každé pokusné skupině, u kterých vznikl IDDM. Plasmatické hladiny glukosy soustavně nad 200 mg/dl byly považovány za určující pro nástup IDDM.
Procento myší, u kterých vznikl IDDM-studie 1
Pokusná skupina
stáří myší | ne léčená kontrola | Rapamycin 6 mg/kg | Rapamycin 12 mg/kg | CsA 12 mg/kg |
129 dní | 33 % | 0% | 0% | 14% |
143 dní | 33 % | 0% | 0% | 43 % |
157 dní | 67% | 0% | 0% | 57% |
171 dní | 67% | 0% | 0% | 71 % |
Následující tabulka ukazuje výsledky získané ve druhé studii.
Procento myší u kterých vznikl IDDM-studie 2 stáří myší ne léčené kontrola
Pokusná skupina kontrola Rapamycin 6 Rapamycin 0,6 Rapamycin vehikulum mg/kg mg/kg 0,06 mg/kg
79 dní | 0% | 0% | 0% | 0% | 0% |
107 dní | 20% | 30% | 0% | 0% | 30% |
135 dní | 50% | 50% | 0% | 10% | 60% |
176 dní | 60% | 60% | 0% | 10% | 60% |
V prvé studii byl nástup IDDM pozorován za 129 dní u myší, které byly buď neléčené, nebo léčené CsA. Za 171 dní 67 % neléčených myší a 71 % myší léčených CsA vznikl IDDM. V první studii rapamycin v orálních dávkách 6 a 12 mg/kg signifikantně (p = 0,008, Fisharův přesný test) předcházel nástupu IDDM ve srovnání s kontrolní skupinou. Žádná rapamycinem léčená myš (6 mg/kg a 12 mg/kg) nevyvinula IDDM. Ve druhé studii rapamycin v orálních dávkách 6 a 0,6 mg/kg předcházel nástupu ul0zl0a9zl0 hodnocených myší respektive. Výskyt IDDM u rapamycinu léčených NOD myší v druhé studii byl signifikantně nižší (p = 0,029 pro 0,6 mg/kg a p = 0,005 pro 6 mg/kg rapamycinu), než výskyt pozorovaných neléčených nebo vehikulem léčených NOD myší. Nebyly žádné signifikantní rozdíly ve výskytu IDDM u naivních (neléčených) myší a umyší léčených vehikulem. Výsledky demonstrují, že rapamycin účinně předcházel vývoji IDDM v orálních dávkách 12,6 a 0,6 mg/kg.
Progresivní vzestup ve spotřebě vody je pozorován s nástupem IDDM jak uNOD myší, tak u lidí. Následující tabulka ukazuje střední spotřebu vody pro NOD myši v každé pokusné skupině.
-4CZ 282733 B6
Střední spotřeba vody (ml/den ± SE)-studie 1
Pokusná skupina stáří myši neléčená Rapamycin 6 Rapamycin 12 CsA 12 mg/kg kontrola mg/kg mg/kg
60 dní | 4,3±0,004 | 3,4±0,4 | 4,0±0 | 4,6±0,l |
74 dní | 5,0+0,02 | 4,5±0,l | 4,5±0,l | 4,3±0,04 |
88 dní | 5,2±0,02 | 5,0±0,l | 5,6±0,3 | 4,5±0,l |
102 dní | 5,1+0,1 | 4,3±0,2 | 5,6±0,l | 4,0±0,2 |
116 dní | 5,5±0,2 | 4,6±0,2 | 6,6±0,3 | 4,2+0,2 |
130 dní | 8,8±1,7 | 5,2±0,l | 6,6±0,2 | 4,7±0,2 |
144 dní | 17,2±5,5 | 5,2±0,2 | 6,5±0,5 | 9,5±0,5 |
158 dní | 16,7±4,9 | 4,5±0,l | 5,8±0,8 | 18,3±0,4 |
172 dní | 19,6±3,3 | 4,8±0,l | 6,9±0,6 | 24,5+0,2 |
Následující výsledky byly získány ve druhé studii.
Střední spotřeba vody (ml/den ± SE)-studie 2
Pokusná skupina
stáří myší | neléčená kontrola | kontrola vehikulum | Rapamycin 6 mg/kg | Rapamycin 0,6 mg/kg | Rapamycin 0,06 mg/kg |
75 dní | 4,4±0 | 4,4±0,l | 4,9±0 | 4,4±0,l | 4,8±0,l |
89 dní | 4,5±0,l | 4,0±0 | 4,2±0,I | 4,0±0,l | 4,2±0 |
103 dní | 7,1±1,2 | 6,3±0,9 | 4,4±0,l | 4,2±0,l | 6,9±0,8 |
117 dní | 7,5±1,2 | 8,5±1,5 | 4,7±0,l | 5,2±0,2 | 10,2+1,6 |
131 dní | 10,5±l,2 | 14,0±l,6 | 4,7±0 | 5,8±O,8 | 17,0±3,6 |
146 dní | 16,3±2,2 | 22,9±2,2 | 4,9±0,l | 8,8±2,2X | 16,1±1,3 |
159 dní | 17,2±1,5 | 20,9±2,4 | 4,8±0,l | 5,5±0,6 | 21,3±1,9 |
173 dní | 20,l±l,5 | 14,6±2,9 | 4,7±0,l | 5,2±0 | 15,4+2,3 |
x U jedné z deseti myší se rozvinul diabetes (678 mg/dl) a zahynula ve stáří 166 dní. Tato hodnota byla zahrnuta do průměru skupiny a vede ke zvýšenému průměru spotřeby vody pozorovaném za 145 dní.
Výsledky ukazují, že rapamycin v orálních dávkách 12,6 a 0,6 mg/kg zabrání progresivnímu vzestupu ve spotřebě vody, který je spojen s nástupem IDDM; spotřeba vody vzrostla jen málo v průběhu času souhlasně s normálním nárůstem hmotnosti myší. Spotřeba vody neléčených IDDM myší rostla, jak je očekáváno s nástupem IDDM. Myši léčené CsA spotřebovávaly vodu přibližně ve stejných množstvích jako neléčené myši, což znamená, že CsA za těchto podmínek nezabrání nástupu IDDM.
Ve druhé studii bylo léčení započato ve stáří myší 64 dní. Po skončení léčení ve druhé studii, když myši měly 176 dní stáří, byly měřeny plasmatické hladiny beta-hydroxybutyrátu, triglyceridů a cholesterolu. U NID myší, u kterých vznikl IDDM, hladiny beta-hydroxybutyrátu, triglyceridů a cholesterolu byly signifikantně zvýšeny ve srovnání s vehikulovou kontrolou u nediabetických myší. Podobné zvýšení hladin beta-hydroxymáselnanu, triglyceridů
-5CZ 282733 B6 a cholesterolu bylo pozorováno u lidí s IDDM. Léčení rapamycinem buď 0,6, nebo 6 mg/kg orálně, předcházelo zvýšení hladin beta-hydroxymáselnanu, triglyceridů a cholesterolu, které je spojeno s nástupem a progresí IDDM, čímž dále potvrdilo schopnost předcházet nástupu IDDM u NOD myší.
Po zastavení léčení rapamycinem v druhé studii, myši u kterých nevznikl IDDM v průběhu studie (100 % NOD myší při 6 mg/kg a 90 % NOD myší při 0,6 mg/kg) bylo hodnoceno po dalších 41 týdnů k dalšímu stanovení ochranného účinku rapamycinu. Následující tabulka ukazuje výskyt IDDM po zástavě aplikace rapamycinu u NOD myší, u kterých nevznikl IDDM v průběhu léčení io rapamycinem. Nástup IDDM byl stanoven hladinami plasmatické glukosy a ostatními klinickými znaky IDDM včetně ztráty hmotnosti a zvýšené spotřeby vody.
Výskyt IDDM po zástavě léčení - studie 2*
počet týdnů po zástavě | Rapamycin (6 mg/kg) procento IDDM | Rapamycin (0,6 mg/kg) procento IDDM |
1 | 0% | 0% |
3 | 0% | 0% |
6 | 0% | 11 % |
9 | 0% | 11 % |
15 | 0% | 11 % |
21 | 0% | 22% |
26 | 0% | 22% |
33 | 0% | 33% |
37 | 0% | 33 % |
41 | 0% | 33% |
x V hodnocení této části je zahrnuto 10 myší léčených 6 mg/kg rapamycinu, u kterých nevznikl IDDM v průběhu léčebného období a 9 myší léčených 0,6 mg/kg rapamycinu, u kterých nevznikl IDDM v průběhu léčebného období.
Tyto výsledky ukazují, že rapamycin nejen zabránil nástupu IDDM v průběhu období léčení, ale léčení rapamycinem buď redukovalo očekávané hladiny výskytu nemoci, nebo zabrání nástupu IDDM po zástavě léčení, což indikuje, že počáteční léčení rapamycinem zachovává funkci betabuněk dokonce i po zástavě léčení. Tyto údaje dále potvrzují schopnost rapamycinu profylakticky předcházet nástupu IDDM. Nadto tyto údaje vedou k domněnce, že kontinuální 25 dlouhodobé léčení nemusí být nutné, ale pravděpodobně dovoluje přerušovaný dávkový režim aplikace rapamycinu k prevenci nástupu, zklidnění vývoje nebo zpomalení progrese IDDM.
Výsledky těchto standardních farmakologických testů in vivo napodobujících IDDM u lidí demonstrují, že rapamycin účinně brání zřejmému nástupu IDDM aje proto užitečný 30 v profylaktické prevenci nástupu, zklidnění vývoje nebo zpomalení progrese IDDM.
Rapamycin (6 mg/kg) byl také aplikován přerušovaně NOD myším, u kterých se již vyvinul IDDM (130 - 144 dní stáří), a byl neschopen zvrátit průběh nemoci. Je možné, že rapamycin nemohl zvrátit průběh IDDM, protože přerušované dávkové schéma nemusí zvednout krevní 35 hladiny rapamycinu na terapeutickou úroveň tak včas, aby zrušily ohrožení zbývajících pankreatických beta-buněk T-lymfocyty. Vyšší krevní hladiny rapamycinu jsou získány, když je rapamycin aplikován parenterálně. Po nástupu IDDM rapamycin by měl být aplikován v dostatečných dávkách (výhodně cestou parenterální aplikace), a výhodně v kombinaci s insulinem ke zklidnění vývoje a zpomalení progrese IDDM, při zachování jakýchkoli beta
-6CZ 282733 B6 buněk, které dosud nebyly zničeny. Kombinační terapie v klinických studijích užívajících CsA a insulin zahájené brzo po diagnóze IDDM zvýšila četnost remisí IDDM a zvýšila funkce betabuněk v průběhu prvého roku IDDM (C. R. Stiller, Diabetes, 37 : 1574, 1988).
Jako takový bude rapamycin obecně užitečný přinejmenším ve dvou třídách lidských pacientů. Prvou skupinou jsou pacienti, u kterých se již vyvinuly klinicky pozorovatelné znaky IDDM. Jak je vidět v klinických studiích s CsA, je výhodné začít léčení s rapamycinem co nejčasněji po stanovení diagnózy, aby se ušetřily zbývající beta-buňky před zničením (J. Dupre, Diabetes 37 : 1574, 1988 a C. R. Stiller, Science 223 : 1362, 1984). U této populace pacientů je výhodné, aby rapamycin byl aplikován v kombinaci s insulinem. Nádavkem k pomoci zachování normální tolerance glukózy, současná aplikace insulinu je také považována za příčinu snížení zátěže zbývajících beta-buněk a tak má na ně šetřící účinek.
Druhou skupinou pacientů jsou takoví, u kterých se ještě nevyvinuly klinicky pozorovatelné symptomy IDDM, ale kteří jsou predisponováni k vývoj i IDDM, buď na základě subklinického vývoje IDDM, nebo pro genetické předpoklady. Klinicky pozorovatelný IDDM se nevyvíjí náhle, ale postupuje skrytě po několik roků, jak imunní systém pomalu eliminuje beta-buňky (M. A. Atkinson, Sci. Am. 60, July 1990). Zatímco klasické symptomy IDDM se objeví pouze, když nejméně 80 % beta-buněk bylo zničeno, stalo se nyní mnohem předvídatelnější určit, u kterých jedinců vznikne IDDM, dlouho před objevením klinických příznaků. Nástup IDDM se stal zvýšeně předvídatelným pro detekci s ním spojených autoprotilátek a ostatních výběrových znaků. Předvídatelnost je aplikována jak u obecné populace s nízkým rizikem, tak u příbuzných pacientů, kteří mají zvýšené riziko (N. Maclaren, Diabetes 37 : 1951, 1988). Tyto autoprotilátky a znaky zahrnuj í autoprotilátky cytoplasmatických ostrůvkových buněk (ICA), insulinové autoprotilátky (IAA), autoprotilátky na 64K protein a sníženou prvou fázi insulinu v odpovědi na intravenosní zátěž glukosou. Jak ICA tak IAA byly u lidí pozorovány desítky let před tím, než u nich vznikl IDDM (K. Wilson, Am. Rev. Med., 41 : 497, 1990). Bylo prokázáno, že jedinci s ICA mají 46 % riziko vývoje IDDM, zatímco jedinci bez ICA mají pouze 0,6 % rizika vzniku IDDM. Analýza podfrakcí ICA dále zjemnila tuto předvídatelnost. Projekty analýzy životních tabulek stanovily, že u 78 % jedinců, kteří mají positivní test na ICA fixaci komplementu, se rozvine IDDM, zatímco pouze u 3 % těch jedinců, kteří nemají ICA fixaci komplementu, dojde k rozvoji IDDM (A. C. Tam, Lancet 845, 1988). Nadto se má za to, že vnitřně 100 % z dětí a mladých dospělých bude vytvářet autoprotilátky na 64K-beta-buněčný membránový protein před nástupem IDDM (M. Maclaren, Diabetes, 37 : 1591, 1988).
Ostatní vnímaví jedinci zahrnují příbuzné prvního stupně osob s IDDM (5 % riziko vývoje IDDM) a identická dvojčata jedinců s IDDM (50 % riziko vývoje IDDM). Obě tyto kategorie mají v podstatě větší riziko vývoje IDDM než obecná populace (0,3 % riziko vývoje IDDM), (K. Wilson, Ann. Rev. Med. 41 : 497, 1990).
K profylaxi IDDM u vnímavých jedinců, rapamycin může být aplikován jako jediná aktivní složka nebo v kombinaci s insulinem. Profylaktická aplikace insulinu ukázala, že vede ke snížení výskytu vývoje IDDM u NOD myší (M. A. Atkinson, Diabetes, 39 : 933, 1990).
Ostatní skupiny vnímatelných jedinců, kterým může být podáván rapamycin profylakticky jsou zřejmé odborníkům.
Když rapamycin je užit v léčení IDDM, může být připraven v orálních dávkových formách, takových jako tablety, kapsle a podobně. Rapamycin se může podávat sám nebo v kombinaci s běžnými nosiči takovými jako uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, cukr, laktosa, pektin, dextran, škrob, želatina, tragakanth, methylcelulosa, sodná karboxymethylcelulosa, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobně. Ředidla, aromatisační činidla, solubizátory, lubrikancia, suspensní činidla, vazebná činidla, tablety desintegrující činidla a podobně se mohou také použít. Rapamycin může být uložen do kapslí bez nebo s dalšími nosiči. Ve všech
-7CZ 282733 B6 případech, podíl aktivních složek ve zmíněných přípravcích jak tekutých, tak pevných bude přinejmenším zajišťovat jejich žádanou aktivitu při orální aplikaci. Rapamycin se může také injikovat parenterálně, v těchto případech je užit ve formě sterilního roztoku obsahujícího další rozpustné látky například dosti solí nebo glukózy, aby se roztok stal isotonickým. Pro aplikaci intranasální nebo pro intrabronchiální inhalaci nebo insuflaci, rapamycin může být připraven jako vodný nebo částečně vodný roztok, který se může užít formou aerosolu.
Rapamycin může být rovněž kombinován s insulinem a výhodně aplikován parenterálně, v takovém případě je užit ve formě sterilního roztoku obsahujícího další rozpustné látky například dosti soli nebo glukózy, aby se roztok stal isotonickým.
Požadavky na dávky se mění s určitými užitými přípravky, cestou aplikace, závažnosti přítomných symptomů a určité osobě jež má být léčena. Založeno na výsledcích získaných ve standardních farmakologických testovacích postupech, projektované orální denní dávky rapamycinu k zachování normálních hladin glukózy by měly být 0,1 až 25 mg/kg, výhodně mezi 0,5 až 18 mg/kg a nej výhodněji mezi 0,5 až 12 mg/kg. Je-li rapamycin aplikován parenterálně, očekává se, že minimální dávkové požadavky budou asi desetkrát menší. Proto projektované parenterální denní dávky rapamycinu k zachování normálních hladin glukózy by měly být 0,01 až 25 mg/kg, výhodně mezi 0,05 až 18 mg/kg, nejvýhodněji mezi 0,05 až 12 mg/kg.
Když je rapamcin aplikován v kombinaci s insulinem, dávka insulinu může být buď stejná, jak je potřebné bez použití rapamycinu, nebo může být snížena pod jinak potřebné množství k zachování normálních hladin glukózy. Hladiny glukózy v kapilární krvi mohou snadno být měřeny samotným pacientem a dávky insulinu mohou být aplikovány v rozsahu nezbytném zachovat přijatelné hladiny glukózy. Rapamycin a insulin nemusí být aplikovány simultánně. Například rapamycin se může aplikovat jednou denně, několikrát za den nebo několikrát za týden, zatímco insulin může být pouze potřeba aplikovat jednou za den. Dávkové schéma se bude měnit v závislosti na individuelních potřebách pacienta. Stejné dávkové rozsahy pro rapamycin jsou aplikovatelné, když je rapamycin podáván v kombinaci s insulinem.
Léčení bude obecně zahájeno menšími dávkami, než jsou optimální dávky sloučeniny. Potom se dávkování zvyšuje dokud není dosažen za daných okolností optimální účinek, přesné dávky pro orální, parenterální, nasální nebo intrabronchiální aplikaci bude určovat ošetřující lékař a budou založeny na zkušenostech s individuelním léčeným subjektem. Účinnými dávkami budou obecně dávky při kterých jsou zachovány normální hladiny glukózy. Obecně, rapamycin je nejlépe aplikován v koncentracích, které budou obecně skýtat účinné výsledky bez působení jakýchkoli škodlivých nebo zhoubných vedlejších účinků, a může být aplikován buď v jednotkové dávkové formě, nebo je-li to žádoucí, dávkování může být rozděleno na vhodné podjednotky aplikované ve vhodných obdobích během dne nebo týdne, v závislosti na pacientovi.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (1)
- Použití rapamycinu pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení diabetů, závislého na insulinu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67970691A | 1991-04-03 | 1991-04-03 | |
US07/792,105 US5321009A (en) | 1991-04-03 | 1991-11-14 | Method of treating diabetes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ97292A3 CZ97292A3 (en) | 1993-09-15 |
CZ282733B6 true CZ282733B6 (cs) | 1997-09-17 |
Family
ID=27102296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS92972A CZ282733B6 (cs) | 1991-04-03 | 1992-04-01 | Farmaceutický prostředek pro léčení diabetu |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0507555B1 (cs) |
JP (1) | JP2535119B2 (cs) |
AT (1) | ATE139120T1 (cs) |
AU (1) | AU652037B2 (cs) |
CA (1) | CA2064678A1 (cs) |
CZ (1) | CZ282733B6 (cs) |
DE (1) | DE69211406T2 (cs) |
DK (1) | DK0507555T3 (cs) |
ES (1) | ES2089395T3 (cs) |
GR (1) | GR3020316T3 (cs) |
HK (1) | HK108797A (cs) |
HU (1) | HUT60626A (cs) |
IE (1) | IE74884B1 (cs) |
IL (1) | IL101353A0 (cs) |
MX (1) | MX9201513A (cs) |
NO (1) | NO921279L (cs) |
NZ (1) | NZ242190A (cs) |
SG (1) | SG43075A1 (cs) |
SK (1) | SK279180B6 (cs) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5378696A (en) * | 1990-09-19 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
US5256790A (en) * | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
CA2106034A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-25 | Ralph J. Russo | 21-norrapamycin |
US5480989A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480988A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5434260A (en) * | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5349060A (en) * | 1993-01-07 | 1994-09-20 | American Home Products Corporation | Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents |
US5252579A (en) * | 1993-02-16 | 1993-10-12 | American Home Products Corporation | Macrocyclic immunomodulators |
US7279561B1 (en) | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
ES2295093T3 (es) | 1993-04-23 | 2008-04-16 | Wyeth | Conjugados y anticuerpos de rapamicina. |
US5504091A (en) * | 1993-04-23 | 1996-04-02 | American Home Products Corporation | Biotin esters of rapamycin |
US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
US5391730A (en) * | 1993-10-08 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof |
US5373014A (en) * | 1993-10-08 | 1994-12-13 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
US5385908A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
US5385909A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
US5385910A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
US5389639A (en) * | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
US5525610A (en) * | 1994-03-31 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof |
US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
US5496831A (en) * | 1994-05-13 | 1996-03-05 | The General Hospital Corporation | Inhibition of insulin-induced adiposis |
US5463048A (en) * | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
US5491231A (en) * | 1994-11-28 | 1996-02-13 | American Home Products Corporation | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
US5563145A (en) * | 1994-12-07 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
US5496832A (en) * | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
TW427904B (en) * | 1995-12-07 | 2001-04-01 | American Home Prod | Neuroprotective agents |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
IL154925A0 (en) * | 2000-09-14 | 2003-10-31 | Beth Israel Hospital | Modulation of il-2 and il-15-mediated t cell responses |
DE60329724D1 (de) | 2002-06-07 | 2009-11-26 | Waratah Pharmaceuticals Inc | Methoden und Kompositionen um Diabetes zu behandeln |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
-
1992
- 1992-03-24 IL IL101353A patent/IL101353A0/xx unknown
- 1992-03-31 JP JP4076664A patent/JP2535119B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-31 DK DK92302842.7T patent/DK0507555T3/da active
- 1992-03-31 SG SG1996003300A patent/SG43075A1/en unknown
- 1992-03-31 AT AT92302842T patent/ATE139120T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-31 EP EP92302842A patent/EP0507555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-31 DE DE69211406T patent/DE69211406T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-31 ES ES92302842T patent/ES2089395T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-01 SK SK972-92A patent/SK279180B6/sk unknown
- 1992-04-01 CZ CS92972A patent/CZ282733B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-01 NZ NZ242190A patent/NZ242190A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-01 AU AU13957/92A patent/AU652037B2/en not_active Ceased
- 1992-04-01 CA CA002064678A patent/CA2064678A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-02 HU HU9201113A patent/HUT60626A/hu unknown
- 1992-04-02 NO NO92921279A patent/NO921279L/no unknown
- 1992-04-02 IE IE921055A patent/IE74884B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-02 MX MX9201513A patent/MX9201513A/es not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-20 GR GR960401686T patent/GR3020316T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-26 HK HK108797A patent/HK108797A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0507555A1 (en) | 1992-10-07 |
HK108797A (en) | 1997-08-22 |
ES2089395T3 (es) | 1996-10-01 |
HU9201113D0 (en) | 1992-06-29 |
NO921279L (no) | 1992-10-05 |
NO921279D0 (no) | 1992-04-02 |
SK279180B6 (sk) | 1998-07-08 |
ATE139120T1 (de) | 1996-06-15 |
JP2535119B2 (ja) | 1996-09-18 |
DE69211406D1 (de) | 1996-07-18 |
IE74884B1 (en) | 1997-08-13 |
AU1395792A (en) | 1992-10-08 |
NZ242190A (en) | 1997-06-24 |
GR3020316T3 (en) | 1996-09-30 |
MX9201513A (es) | 1993-04-01 |
CZ97292A3 (en) | 1993-09-15 |
EP0507555B1 (en) | 1996-06-12 |
AU652037B2 (en) | 1994-08-11 |
IL101353A0 (en) | 1992-11-15 |
DK0507555T3 (da) | 1996-07-01 |
DE69211406T2 (de) | 1996-11-28 |
IE921055A1 (en) | 1992-10-07 |
CA2064678A1 (en) | 1992-10-04 |
JPH0597688A (ja) | 1993-04-20 |
HUT60626A (en) | 1992-10-28 |
SK97292A3 (en) | 1994-11-09 |
SG43075A1 (en) | 1997-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ282733B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčení diabetu | |
US5321009A (en) | Method of treating diabetes | |
McQuarrie | Idiopathic spontaneously occurring hypoglycemia in infants: clinical significance of problem and treatment | |
Kane et al. | Loss of functional KATP channels in pancreatic β–cells causes persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy | |
Ricordi et al. | In vivo effect of FK506 on human pancreatic islets | |
Thompson et al. | Pramlintide, a synthetic analog of human amylin, improves the metabolic profile of patients with type 2 diabetes using insulin | |
Prosser et al. | Diabetes mellitus following rodenticide ingestion in man | |
Szablewski | Glucose homeostasis–mechanism and defects | |
JPS6323817A (ja) | ブロモクリプチンの新用途 | |
Buschard et al. | Prevention of diabetes mellitus in BB rats by neonatal stimulation of β cells | |
Gale | Nicotinamide: potential for the prevention of type 1 diabetes? | |
Kenmochi et al. | Protection of mouse islet isografts from nonspecific inflammatory damage by recipient treatment with nicotinamide and 15-deoxyspergualin | |
Jenner et al. | Cyclosporin A treatment of young children with newly-diagnosed Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus | |
Chen et al. | Fatty acid inhibition of glucose-stimulated insulin secretion is enhanced in pancreatic islets from insulin-resistant rats | |
Ridolfo et al. | Clinical Experiences with Carbutamide, an Orally Given Hypoglycemic Agent: Preliminary Report | |
Franzese et al. | Can glargine reduce the number of lung infections in patients with cystic fibrosis–related diabetes? | |
Murtha et al. | Neonatal and adult forebrain norepinephrine depletion and the behavioral and cortical thickening effects of enriched/impoverished environment | |
Stiller et al. | Effects of cyclosporine in recent-onset juvenile type 1 diabetes: impact of age and duration of disease | |
US20040214803A1 (en) | Use of vitamin d3 analogue for the treatment of autoimmune diabetes | |
Seemayer et al. | Spontaneous diabetes mellitus syndrome in the rat. III. Pancreatic alterations in aglycosuric and untreated diabetic BB Wistar-derived rats | |
Uma et al. | Diabetes mellitus and recent advances | |
Corkill | The influence of toxaemia on carbohydrate metabolism | |
Liu et al. | The effect of streptozotocin on the function of fetal porcine and rat pancreatic (pro-) islets | |
Krug et al. | Lymphocyte transfusion in recent onset type I diabetes mellitus—a one-year follow-up of cell-mediated anti-islet cytotoxicity and C-peptide secretion | |
Ågren et al. | Diabetogenic effect of streptozotocin on the insulin producing cells in neonatal rats |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060401 |