KR100201517B1 - 전신 홍반성낭창 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

공지된 방법으로 제조한 라파마이신 및 필요할 경우 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는, 포유동물에서 전신 홍반성낭창의 발생지연 또는 진행 억제를 위한 본 발명은 경구, 비경구, 비강내, 기관지내 또는 직장내 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

전신 홍반성낭창 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 특히 라파마이신을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
주로 젊은 여성에게서 발생되는 자가면역 질환인 전신성 홍반성낭창(SLE: systemic lupus erythematosus)은 T-임파구의 과증식, 핵 항원, 특히 이본쇄 DNA에 대한 자가항체의 발생 및 면역 복합체 매개된 병리학이 특징적이다 [참조: R. Bartlett, Scand. J .Rheum., 75:290(1988 Supp)]. 핵 자가항체가 이들 각각의 항원과 복합체를 형성하는 것은(이는 후에 모세혈관내에 침적되게 된다) 여러 가지 SLE의 임상학적 증상의 직접적인 원인이 된다.
SLE의 임상학적 증상은 거의 모든 기관계에서 관찰된다. [참조: I. Mckay, Autoimmune Diseases, Charles, C.Thomas pup., p. 70]. 이는 전형적으로 코와 뺨에 걸친 나비 분포를 동반하는 안면부 홍반성 발진을 포함한다. 지절골 및 수근골 관절에 가장 일반적으로 영향을 미치는 관절염 및 관절통이 대다수의 SLE 환자에서 관찰된다. 약 70%의 SLE 환자에서 신장 관련성이 관찰되었으며 이는 SLE로 치사하게되는 주된 요인의 하나라고 간주되고 있다. 신장에 자가 항체-항원 복합체가 침적되어 일어나는 사구체신염은 단백뇨로부터 관찰되는 바와 같은 신장 손상을 일으키거나 궁국적으로는 신장 기능 정지를 일으키기도 한다. SLE의 임상학적 증상은 또한 임파, 폐, 위장, 혈액, 혈관 및 중추신경계에서도 관찰된다.
현재 SLE의 치료는 영향을 받는 기관 시스템에 따라 지시된 치료 방법으로 이들 질환의 부위 및 이의 심각성에 따라 결정한다. 관절염 또는 관절통은 종종 아스피린 또는 기타 다른 비-스테로이드성 소염제로 통제할 수 있다. 용혈성 빈혈, 혈소판 감소성 자반병 및 심각한 다발성장막염과 같은 보다 심각한 증상은 프레드니손(prednisone)으로 치료되어 왔다. 오늘날에 추천되고 있는 신장 장애 치료는 프레드니손과 아자티오프린 또는 사이클로포스파미드와 같은 면역억제제와의 배합물을 활용한다.
현재 활용가능한 치료법중 어느것도 완전하게 만족스럽지 못하기 때문에, 오늘날의 연구는 SLE 치료를 위한 약제 개발에 초점을 맞추고 있다. SLE의 병인학 연구 및 강력한 치료 형태를 평가하기 위해 여러 가지 동물 모델이 활용된 바 있다.
MPL/MpJ/lpr/lpr(MRL/lpr) 마우스가 SLE에 대한 표준 동물 모델인데, 여기에서 체세포성 열성 대립인자인 lpr(임파구증식)은 심각한 임파선증, 조기 자가-항체, 순환성 면역복합체, 사구체 신염, 거비증(splenomegaly), 관절상 변화, 폐장해「참조: Y. Kono, Int. J. Immunother. (2), 149(1986)], 임파구성 및 단구 세포 침윤을 포함하는 진행성 조직병리학적 변화 및 정상 조직 구조물의 염증 및 파괴와 관련 있으며, 이 모든 것은 조기 사망(약6개월)의 원인이 된다. 적어도 부분적으로는 기능 이상의 T-임파구의 과잉증식으로 인한 이와 같은 증상은 생후 약 8주 정도에서 나타나기 시작한다. MLR/MpJ+/+는 열성 유전자 lpr이 없으며, 따라서 경미하거나 늦게 나타나는 관절염 및 사구체신염 증상을 가지면서 수명은 정상(2년)이다. MRL/lpr 마우스는, 콘카나발린 A(Con A)과 반응하고 인터루킨-2를 생성하는 정상적인 T 세포의 기능을 상실한「참조: R. Cameron, Immunol. 59:187 (1986)]이중 음성(L3T4-, Lyt-2-) 임파구 「참조: Kotzin, J. Exp. Med. 168:2221(1988)의 임파선종으로 특징지워진다. 따라서, 질환의 진행에 따라서 유사분열 물질 반응성 및 IL-2 생성을 점진적으로 억제하게 된다.
면역 억제제인 사이클로스포린A (CsA)와 FK-506이 SLE의 MRL/lpr 모델에서 평가된 바 있다. 25mg/kg CsA로 처리한 MRL/lpr 마우스에서 임파선증의 감소가 관찰되었다. 그러나, 상기 투여량에서, 전혀 사구체신염의 호전(신장기능 감퇴 및 알부민뇨증에 의해 알 수 있는), 항-DNA 또는 항-IgG 자가항체 수준의 변화 및 수면 연장이 나타나지 않는다「참조: J. Berden, Scand J. Immunol. 24:405(1986)]. 40mg/kg의 투여량에서, CsA는 임파선증, 관절염 및 사구체신염을 감소시키며 MRL/lpr 마우스의 생존 시간을 증가시키나 항-DNA 자가항체 수준에는 영향을 끼치지 않는다.「참조: J. Mountz, J. Immunol. 138:157(1987)].
2.5mg/kg의 FK-506으로 처리한 MRL/lpr 마우스에서 단백뇨과 신경병 진행이 감소되고 생존 시간이 증가하는 것이 관찰되었으나, 항-DNA자가항체수준의 변화는 전혀 관찰되지 않았다 [참조: K. Takabayshi, Clin. Immunol. Immunopath. 51: 110 (1989)].
스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 생성되는 트리엔 항생제인 라파마이신「미합중국 특허 제 3,929,992호」은 알부민 알레르기성 챌린지에 반응하여 체액성 (IgE-유사) 항체 형성을 억제하고「참조: Martel, R., Can. J. Physiol., Pharm. 55:48(1977)], 뮤린 T-세포 활성화를 억제하며[참조:Strauch, M., FASEB 3:3411(1989)], 조직 부적합 설치류에서 기관 이식체의 생존 시간을 연장시킨다「참조: Morris, R., Med. Sci. Res. 17:877(1989)].
본 발명은 공지된 방법으로 제조되는 라파마이신 및 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는, 포유동물에서 SLE의 발생을 억제시키거나 또는 이의 진행을 지연시키기 위한 약제학적 조성물을 제공하며 이 조성물을 경구, 비경구, 비강, 기관지내 또는 직장내 투여에 적합하게 제형화한다.
SLE에 대한 라파마이신의 효과는 SLE의 표준 동물 모델인 MRL/lpr 마우스에서 확인되었다. 사용된 방법 및 수득된 결과는 후술된다, CsA를 또한 비교 목적으로 MRL/lpr 마우스에서 평가하였다.
암컷 MRL/LPR 마우스를 마우스가 생후 8주 되었을 때 (시험 1), 마우스가 생후 10주가 되었을때(시험 2) 및 마우스가 생후 6주가 되었을때(시험 3) 시험 시작과 함께 라파마이신 또는 CsA로 처리한다. 라파마이신을 무수 에탄올 중에 용해시키고 8% 크레모포어 및 2% 에탄올의 최종 제형으로 제조한다. CsA를 크레모포어 및 알콜을 함유하는 제형으로 수득하고 라파마이신 용액과 거의 동일한 농도까지 물로 희석시킨다. 각 시험의 마우스에 주당 3회 걸쳐 사료를 통해 투여한다. 세가지 시험 각각에 있어서, 비히클로 처리한 MRL/lpr 마우스와 미처리 MRL/lpr 마우스를 대조군으로 사용한다.
다음의 표 1은 생존 시간에 대한 라파마이신과 CsA의영향을 나타낸다.
+ : 그룹당 15마리 마우스에 기초한 시험 1 및 그룹당 12마리 마우스에 기초한 시험 2.
* : 비히클- 처리한 마우스에 비해 현저하게(p0.03) 길어진 생존기간.
* * : 비히클- 처리한 마우스에 비해 현저하게(p0.05) 길어진 생존기간.
이들 데이터는, 시험 1에서 12mg/kg의 투여량 및 시험 2에서 25mg/kg의 투여량에서, 라파마이신이 단지 비히클로만 처리한 MLR/1pr 마우스와 비교할 때 MLR/1pr 마우스의 생존 기간을 현저하게 증가시킴을 보여주고 있다. 또한 각 시간대에 라파마이신으로 처리한 마우스의 퍼센트 생존률이 CsA로 처리한 마우스의 생존률 보다 컸다.
항-DNA항체 수준은 시험 2에서 평가한 마우스에서 방사선면역검정법으로 측정한다. 생후 10주부터 채혈하며 4주 간격으로 채혈한다. 혈청(25μ1)을, 진탕 수조중 37℃에서 2시간 동안 200μ1 DNA-1 와 인큐베이션한다. 각각의 시험관에 황산암모늄(1ml)을 가하고 시험관을 격렬히 진탕시킨다. 각 시험관을 2000×g에서 15분간 원심분리시키고, 상등액을 흡출하여 γ 카운터로 침전물을 카운트한다. 표준 커브로부터 항-이본쇄 DNA 항체 양을 측정한다.
다음의 표 2는 라파마이신 또는 CsA로 처리한 MLR/lpr 마우스로부터 수득된 결과를 나타낸다.
* 예비채혈 수준으로부터 변화 없음.
MLR/1pr 마우스에서, SLE의 증상은 약 8주째에 나타나기 시작하여 점진적으로 진행된다. 이들 데이터는 대조군 또는 CsA-처리된 MLR/lpr 마우스에서 관찰되는 항-DNA 항체 수준 증가를 라파마이신이 억제함을 보여주고 있다.
신장 기능에 대한 라파마이신의 효과는 시험 2에서 사용된 MLR/lpr 마우스에서 뇨 알부민을 측정함으로써 평가한다. 증가된 뇨 알부민 농도는 신장 손상을 나타내는 징표가 된다. 다음의 방법을 사용한다. 뇨를 생후 10주된 MLR/lpr 마우스로부터 취하고 이후 매달 채취한다. 뇨를 멸균수 중에서 1:20비로 희석시키고 브로모크레졸 그린 200μl을 뇨 용액 100μl에 가한다. 630nm에서의 흡광도를 측정한다. 알부민 표준 용액을 유사하게 처리한다. 뇨 알부민 양을 표준 커브로부터 측정한다.
다음의 표 3은 라파마이신 또는 CsA로 처리한 MLR/lpr 마우스에서 뇨 알부민의 농도를 나타내고 있다.
+각각의 마우스에 대해 수득한 최종 월별 뇨샘플의 평균.
이 결과는, 뇨 알부민 농도가 MLR/lpr 마우스가 생후 10주일 때 관찰된 것보다 상당히 상승하지 않은 것으로 명백해진 바와 같이, 라파마이신이 MLR/lpr 마우스에서 사구체신염의 발생을 억제함을 나타내고 있다. CsA로 처리한 MLR/lpr 마우스에서 유사한 결과가 관찰되었다. 미처리 마우스의 뇨 알부민 농도는 질병 진행과 함께 현저하게 증가한다.
SLE에 대해 관찰된, 임파선종 및 거비증 억제에 대한 라파마이신의 효과는 시험 3에서 사용된 MLR/lpr 마우스에서 측정한다. 라파마이신, CsA 또는 비히클 처리 2개월 후, 마우스를 CO로 질식시켜 절명시킨다. 비장, 사타구니 및 겨드랑이 림프절을 적출해 낸다. 비장의 중량을 재고 림프절의 직경을 즉시 측정한다. 조직학을 위해 비장의 말단 절단면을 사용하고 중간부는 비장 세포 증식 및 인터루킨2(Il-2) 생성에 대한 표준 약리학적 시험 방법에 사용한다.
다음의 표 4는 림프절 직경에 대한 라파마이신 및 CsA의 영향을 나타낸다.
이들 결과는, SLE에 의해 유발되는 임파선증과 관련된 림프절 비대가 라파마이신에 의해 억제됨을 보여주고 있다. CsA는 림프절 비대를 억제하지 못하며 무처리 및 비히클-처리한 MLR/lpr 마우스와 유사한 결과를 제공한다.
다음의 표 5는 비장 중량에 대한 라파마이신 및 CsA의 영향을 나타내고 있다.
MLR/lpr 마우스 비장 중량
이들 결과는 라파마이신이 SLE에 의해 유발되는 거비증과 관련된 비장의 비대를 억제함을 보여주고 있다. CsA는 비장 비대를 억제하지 못하며 미처리 MLR/lpr 마우스 또는 비히클 처리한 마우스와 유사한 결과를 제공한다.
SLE의 진행은 유사분열 물질과 반응하여 비장세포 증식의 감소를 동반한다. MLR/lpr 마우스에서, 이것은 콘카나발린 A(Con A), 지질다당류(LPS:lipopolysaccharide), 파이토헤마글루티닌(PHA) 및 포르볼(phorbol), 미리스트산(PMA)과 같은 유사분열 물질에 상응하는 감소된 비장세포 증식에 상응한다. 시험 3에서 사용한 MLR/lpr 마우스에서 비장세포 증식에 대한 라파마이신 및 CsA의 영향은 생체외에서 비장세포 증식 표준 약리학적 시험 방법으로 평가한다. lpr 유전자가 결여되어 있기 때문에 경미한 SLE 증상만을 나타내는 야생 균주인 MRL+/+ 마우스 역시 유사분열 물질에 상응하는 비장세포 증식의 정상적 수준을 평가하게 위해 대조군으로서 사용한다.
다음의 표준 시험 방법을 사용한다. 무균 조건하에서 비장을 적출해내고 스테인레스 강 500메쉬 스크린을 통해 압출시켜 단세포 현탁액을 생성시킨다. 0.83%w/v 염화암모늄 중에 4분간 세포를 즉시 PRMI1640매질로 2회 세척한다. 비장 세포를, 10% 태아 송아지 혈청, 100단위/ml의 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신, 2mM 1-글루타민, 0.1mM 비필수아미노산, 1mM 나트륨 피루베이트 및 5 x 10-5M 2-머캅토에탄올을 함유하는 PRMI1640매질 중에서 5 x 106세포/1ml의 농도로 재현택시킨다. 세포를 96-웰 미세역가 플레이트에서 5 x 105세포/웰의 농도로 5% CO2하에 37℃에서 총 72시간 동안 인큐베이션한다. 유사분열 물질을, 상술한 매질중에 적절한 농도까지 희석하고, 최종 용적 0.2ml 중에 2.0μg/ml Con A, 10μg/ml LPS, 10μg/ml PHA 또는 10ng/m1 PHA의 최종 농도를 제공하기 위해 인큐베이션 시작과 함께 웰에 가한다. (유사분열 물질 없는) 자발적 증식도 분석한다. 인큐베이션의 최종 18시간 동안 「3H]티미딘 혼입(1μCi/ml)을 분석하여 웰 중의 증식을 분석한다. 동물체당 6개의 웰을 플레이팅하고 그룹당 6마리의 동물체를 배양물 중에서 별도로 분석하고 각 그룹에서 분당 카운트의 평균을 구한다.
다음의 표 6은 비장세포 증식 표준 약리학적 시험 방법에서 라파마이신 또는 CsA로 처리한 MLR/lpr 마우스에서 수득한 결과를 나타내고 있다.
* 분당 카운트 수 × 1000으로 결과를 나타냄.
이들 결과는 라파마이신이, SLE 진행과 관련된 유사분열 물질에 반응하여 증식능력 감소를 억제함을 나타내 보인다. CsA-처리 동물체로부터의 비장 세포는 PHA 및 LPS 자극에 대해 부분적으로 복원된 반응을 나타낸다.
SLE의 발생과 더불어 함께 나타나는 것은 인터루킨 2(IL-2) 생산 능력의 상실이다. 이러한 증상은 MLR/lpr 마우스에서도 관찰된다. 시험 3에서 사용한 MLR/lpr 마우스에서 IL-2 생성에 대한 라파마이신 및 CsA의 영향은 CTTL-2 세포 생검을 사용하는 생체외 표준 약리학적 시험 방법으로 평가한다. IL-2 생성의 정상 수준을 측정하기 위해 MRL+/+ 마우스를 대조군으로 사용한다. IL-2 생성을 측정하기 위해 다음의 방법을 사용한다.
상기 기술한 비장 세포 증식 표준 시험 방법에서 사용한 동일한 동물체로부터의 비장세포 배양물을 유사분열 물질 CoA을 사용한것만을 제외하고 상술한것과 동일한 방법으로 처리한다. 세포를 37℃의 96-웰 미세역가 플레이트 중의 5% CO중에서 24시간 동안 인큐베이션한다. 상층액을 수거하고(600μl/ 샘플) 다음과 같은 IL-2 함량을 측정한다. CTLL-2 세포를 75㎠ 조직 배양 플라스크 중에 생육시키고 주 2회 분할시킨다. 각각의 플라스크는 2mM 나트륨 피루베이트, 2mM 1-글루타민, 15mM HEPES, 8% 태 송아지 혈청, 100단위/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신 및 5 내지 30단위/ml의 재조합 사람 IL-2(rhIL-2)와 함께 총 25ml의 RPMI 1640 매질을 함유한다. 건강한 배양물로부터 세포를 1 : 100 또는 1 : 50의 희석비로 시딩시킨다. 건강한 배양물을 수거하고 1000rpm에서 10분간 원심분리 시킨다. 사용한 매질을 제거하고 세포를 분석 매질(CTLL-2 보유 매질에서 rhIL-2를 뺀것)중에 재현택시킨다. 세포를 수초간(나머지 잔류 IL-2를 제거하기 위해)1000rpm에서 10분간 세척한다. 상층액을 제거하고 세포를 신선한 분석 매질중 5x 10 /ml로 재현탁시킨다. 96-웰 미세역가 플레이트의 웰을 먼저 100μl의 시험 샘플로 충전시킨다(3회 반복). 적절한 웰을 100μl의 분석 매질로 충전시켜 표준 커브를 세팅한 후, 각 100μl의 rhIL-2를 각 칼럼의 첫 번째 웰에 가한다(역시 3회 반복). 플레이트에 2배 연속 희석액을 가하고 최종 100μl를 버린다. rhIL-2의 최종농도 50단위/ml에서 출발한 표준 커브 및 8개의 2배 희석물을 제조한다. 삼중 매질 웰만을 세팅한다. 모든 샘플과 대조군이 위치를 잡게되면, 100μl의 세포 현탁액을 각각의 웰에 가한다. 플레이트를 37℃, 5% CO에서 밤새 또는 20 내지 24시간 인규베이션한다. 그후 플레이트를 3중 수소처리 티미딘(20μl/웰)으로 펄스시켜 1μCi/m1의 최종 농도를 제공한다. 플레이트를 추가로 8시간 인큐베이션하고 세포를 유리 섬유 필터상에 수거하고 이를 신틸레이션 용기에 침전시킨다. 이 용기를 2ml의 신틸레이션 유체로 채우고 각각β 카운터 상에서 1분간 카운트한다. 분당 카운트 수를 기록한다.
생체의 IL-2 생성 표준 약리학적 시험 방법으로 수득한 결과는 표 7과 같다.
MLR/lpr IL-2 생성
* 결과는 분당 카운트(CPM) 및 밀리리터당 단위(U/ml)로 나타낸다.
이 결과는, 라파마이신이 SLE와 관련된 Con A에 반응하는 IL-2 생성 감소를 억제함을 보여주고 있다. CsA는, 비히클로 처리한 MLR/lpr 마우스와 비교하여 IL-2 생성에 전혀 긍정적 영향을 끼치지 못한다.
심장, 폐, 기관지, 2개의 사타구니 및 겨드랑이 림프절, 비장, 간, 부신을 갖는 두 신장 및 처리후 2개월째에 시험 3에서 평가한 MLR/lpr 마우스의 흉선에 대해 조직학적 시험을 수행하였다. 조직 단편을 헤마토자일린 및 에오신으로 염색한다. MLR/lpr 마우스에서의 조직학적 변화는 SLE를 가진 사람에서 볼 수 있는 변화를 나타내는 것이다. SLE와 관련된 조직학적 변화에 대한 라파마이신 및 CsA의 영향은 다음 기술한 바와 같다.
폐에서 소상 기관지 주변 또는 혈관주변 단핵세포 침윤은 MLR/lpr 마우스에서 일반적으로 발견되는 것이다. 무처리 대조군 마우스에서 이 변화의 빈도는 100%이나, 라파마이신은 이들 마우스의 폐에서, 상기와 같은 변화의 빈도와 심각성을 현저하게 감소시킨다. 12.5 및 25mg/kg의 CsA 농도가 소상세혈관주변 단핵 세포 침윤을 현저하게 악화시킨다.
소상 문맥주변 또는 혈관주변 염증성 세포 침윤, 소상 염증 및 소상 맥관염과 같은, 간에서 나타나는 염증성 변화는 비히클-처리 또는 무처리 그룹과비교할 때 모든 라파마이신 및 CsA-처리 그룹에서 빈도가 감소하였다. 두 투여량에서 라파마이신은 문맥 염증성 세포 침윤을 현저하게 감소시킨다.
임파선 비후는 임파구 수 및/또는 임파낭 크기의 증가로 특징지워진다. 무처리, 비히클, 12.5mg/kg의 CsA 및 25mg/kg의 CsA 그룹중의 모든 동물체는 비장, 림프절 및 흉선에서 임파선 비후를 나타낸다. 이 변화의 심각성은 모든 관련 그룹에서 유사하다. 라파마이신 처리한 동물체는 비장과 흉선에서 임파선 비후증을 나타내지 않으나 25mg/kg 라파마이신 그룹에서의 1마리 마우스는 림프절에서 이와 같은 변화를 나타낸다.
두가지 투여량의 라파마이신은 소상문맥 염증성 세포 침윤을 현저하게 감소시킨다. 신장에서, 두가지 투여량의 라파마이신은 소상 주변 혈관증, 소상 신우염 및 소상간질성신장염을 현저하게 완화시킨다. 25mg/kg의 CsA 투여는 소상맥관염 및 소상 신우염을 현저하게 약화시킨다. CsA의 두가지 투여량은 간질성 신장염을 현저하게 약화시킨다. 무처리 그룹은 소상 신우염에 있어서 비히클 그룹에 비해 현저하게 높은 스코어를 나타내나 소상 간질성 신장염에 대해서는 현저하게 낮은 스코어를 나타낸다.
부신피질에서 소상 포낭형성은 MLR/lpr 마우스에서 일반적으로 발견되는 것이나, 라파마이신의 두가지 투여량은 소상 포낭형성 빈도를 현격하게 감소시킨다. 전형적으로 SLE의 영향을 받은 기관의 조직학적 시험 결과는 SLE 진행을 나타내는 악성 조직상 변화를 억제함을 보여주고 있다.
요약하면, 사람 SLE에 대한 표준 동물 모델인 MLR/lpr 마우스를 사용하는 이들 표준 약리학적 시험 방법의 결과는, 라파마이신이 MLR/lpr 마우스의 생존 시간을 증가시킬 수 있는 능력으로 인해 포유동물에서 SLE의 발생을 억제하고 이의 진행을 지연시키며, 뇨알부민 및 항-DNA 자가항체 수준 증가를 억제하고, 유사분열 물질에 반응하여 비장세포 증식 및 IL-2 생성 감소를 방지하며 SLE 진행과 관련된 조직형태학적 변화를 억제하는데 유용함을 입증해주고 있다.
라파마이신을 SLE의 발생억제 또는 진행지연의 목적으로 사용할 때, 이를 정제, 캡슐제 등과 같은 경구투여 형태로 재형화할 수 있다. 라파마이신은 단독으로 또는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 및 기타와 같은 통상적인 담체와 혼합하여 투여할 수 있다. 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 및 정제 붕해제 등이 사용될 수 있다. 라파마이신을 다른 담체와 또는 담체 없이 캡슐화할 수 있다. 모든 경우에, 고형물이거나 액체인 상기 조성물중 활성 성분의 비율은 적어도 경구투여로 조성물이 목적 활성을 부여할 수 있는 양일 것이다. 라파마이신은 비경구적으로 주입될 수 있으며, 이런 경우 이는 다른 용질, 예를 들어, 용액이 등장성이 되도록 하기에 충분한 염수 또는 글루코스를 함유하는 무균 용액 형태로 사용된다. 라파마이신은 또한 통상적인 좌약 형태로 직장내로 투여될 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 통상적인 통기법으로 투여하기 위해, 라파마이신은 수용액 또는 부분적 수용액으로 제형화할 수 있으며, 이후 이를 에어로졸 형태로 사용할 수 있다.
투여 요구 조건은, 사용되는 특정 조성물, 투여 경로, 나타난 증상의 심각성 및 특정의 치료대상 등에 따라서 다양하다. 표준 약리학적 시험 방법에서의 결과에 근거하여, 투여할 수 있는 활성 화합물의 일일 경구 투여량은 0.01 내지 75mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg/kg, 보다 바람직하게는 1 내지 50mg/kg 사이일 수 있다. 투여할 수 있는 활성 화합물의 일일 비경구 투여량은 0.01 내지 50mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1mg/kg 사이일 수 있다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 투여량보다 낮은 적은 투여량으로 시작한다. 그후부터, 특정 조건하에서 최적 효과에 도달할 때까지 투여량을 증가시킨다; 경구, 비경구, 비강 또는 기관지내 투여를 위한 정확한 투여량은 치료할 개개의 대상에 대해 경험을 바탕으로 하여 투여를 담당하는 의사의 판단으로 결정할 수 있다. 일반적으로, 라파마이신은 어떤 해롭거나 유해한 부작용을 발생시키지 않고 일반적으로 유효한 결과를 제공하는 농도에서 가장 바람직하게 투여되며, 단일 단위 투여형태로 투여할 수 있거나, 필요할 경우 하루를 통한 적절한 시간에 투여할 수 있는 편리한 소단위로 분할 투여할 수도 있다.

Claims (9)

  1. 라파마이신 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는, 포유동물에서 전신 홍반성 낭창의 진행지연 또는 발병 억제를 위한 경구, 비경구, 비강내, 기관지내 또는 직장내 투여용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 단위 투여 형태인 경구 투여용 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 라파마이신의 양이, 치료할 포유동물의 체중을 기준으로 0.01 내지 75mg/kg인 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 라파마이신의 양이, 치료할 포유동물의 체중을 기준으로 0.1내지 50mg/kg인 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 라파마이신의 양이, 치료할 포유동물의 체중을 기준으로 1내지 50mg/kg인 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 단위 투여 형태인 비경구 투여용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 라파마이신의 양이, 치료할 포유동물의 체중을 기준으로 0.01내지 50mg/kg인 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 라파마이신의 양이, 치료할 포유동물의 체중을 기준으로 0.1내지 10mg/kg인 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 라파마이신의 양이, 치료할 포유동물의 체중을 기준으로 0.1내지 1mg/kg인 약제학적 조성물
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