HUT70197A - New benzamide derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
New benzamide derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70197A HUT70197A HU9401041A HU9401041A HUT70197A HU T70197 A HUT70197 A HU T70197A HU 9401041 A HU9401041 A HU 9401041A HU 9401041 A HU9401041 A HU 9401041A HU T70197 A HUT70197 A HU T70197A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- lower alkyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Új benzamid-származékok, azok előállítása és készítmények
Fujisawa Pharmaceutical Co., LTD., OSAKA, JAPÁN gyógyászati
| Feltalálók: | Hiroyuki Setoi, | IBARAKI, | |
| Takehiko Ohkawa, | IBARAKI, | ||
| Tatsuya Zenkoh, | IBARAKI, | ||
| Keiji Hemmi, | IBARAKI, | ||
| Hirokazu Tanaka, | HYOGO, | ||
| JAPÁN | |||
| A bejelentés | ; napja: 1994. 04. | 12 . | |
| Elsőbbsége: | 1993. 04. | 13 . | (9307527-3) |
NAGY-BRITANNIA
A találmány tárgya új benzamid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
Részletesebben a találmány tárgya új benzamid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek vazopresszin antagonista aktivitással, értágító hatással, vérnyomáscsökkentő hatással, szacharid májbani kibocsátás inhibiáló hatással, mesagiumsejt növekedés inhibiáló hatással, vizkiválasztó diuretikum hatással, vérlemezke kicsapódás inhibiáló hatással, oxitocin antagonista hatással és hasonló hatásokkal rendelkeznek, valamint gyógyszerkészítmény, amely a fenti hatóanyagot tartalmazza és eljárás ezzel a gyógyszerkészítménnyel magas vérnyomás, szívelégtelenség, veseelégtelenség, ödéma, has-vízkór, vazopresszin paraszekriciós szindróma, máj zsugor, alacsony vér-nátriumszint, csökkent vér-káliumszint, diabetikus betegségek, keringési rendellenségek, oxitocin kapcsolatos betegségek (pl. koraszülés, menstruációs zavar, méh nyálkahártya-gyulladás, stb.) és hasonlók kezelésére emberekben vagy állatokban.
A találmány tárgya új benzamid-származékok, amelyek a fenti célokra alkalmazhatók.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti benzamid-származékok és sóik előállítására.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a fenti benzamid-származékokat és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazza.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerészeti eljárás a fenti betegségek emberekben és állatokban történő kezelésére és/vagy megelőzésére a fenti benzamid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmazásával.
Néhány benzamid-származékot leírtak, mint vazopresszin antagonista vagy oxitocin antagonista hatású anyagokat, pl. a wo 91/05549 számú és WO 94/011113 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben és az 5-132466 számú, valamint az 5-320135 számú Japán szabadalmi bejelentésekben.
A találmány szerinti benzamid-származékokat az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, halo-kis szénatomszámú alkil-csoport, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy együttesen oxo-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, védett-hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált lehet,
R^ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy acilcsoport,
A jelentése az (IVe), (Ve), (VIe), (Vlle), (Vilié) általános képletű csoport, ahol ezekben a csoportokban
R7 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben halogénatom, aminocsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, védett-aminocsoport, acilcsoport, heterociklusos-csoport, hidroxilcsoport vagy védett-hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaz hat vagy acilcsoport; és
.......... ..·
R8 és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy együttesen oxocsoport vagy tioxo-csoport; vagy
R7 és R8 jelentése együttesen egykötés; és
R^ jelentése kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, N-kis szénatomszú alkil-piperazinil-csoport vagy kis szénatomszámú alkiltio-csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált lehet ;
R48 jelentése hidrogénatom; v
R44 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben acilcsoporttal szubsztituált lehet; vagy
R48 és R44 jelentése együttesen oxo-csoport vagy kis szénatomszámú alkoxi-imino-csoport, amely kívánt esetben acilcsoporttal szubsztituált lehet;
R42 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben acilcsoporttal szubsztituált lehet; és
R48 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
X1 jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom,
X2 jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom,
Y jelentése (IX) általános képletű csoport vagy (X) általános képletű csoport, ahol
R44 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport,
R48 jelentése ariloxi-csoport, naftilcsoport, fenilcsoport, amely szubsztituált lehet és több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szén • « atomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, halo-kis szénatomszámú alkil-csoport, hidroxilcsoport, amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, azido-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, acil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, hidroxi-kis szénatbmszámú alkil-csoport, cianocsoport és acilcsoport, vagy egy heterociklusos-csoport és
R48 jelentése arilcsoport, és n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik az alábbi reakcióvázlatok szerint állíthatók elő.
A fenti reakcióvázlatokban R1, R2, R2, R4, R8, R8, A, X4,
X2, Y és n jelentése a fent megadott.
Aa jelentése az (IVaa) általános képletű csoport, az (Vaa) általános képletű csoport, vagy az (Vlaa) általános képletű csoport, ahol az általános képletben
R8 és R^ jelentése a fent megadott;
R7 a jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely karboxil-csoport szubsztituenst tartalmaz,
R48 a jelentése hidrogénatom,
R44 a jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz,
R48a és R44a jelentése együttesen kis szénatomszámú alkoxi-imino-csoport, amely karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, és
R12 a jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz,
Ab jelentése az (IVb) általános képletű csoport, az (Vbb) általános képletű csoport vagy az (VIbb) általános képletű csoport, ahol az általános képletben
R8 és R9 mindegyikének jelentése a fent megadott;
R7^ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely karbamoil-csoport szubsztituenst tartalmaz, ahol ez utóbbi szubsztituált lehet kis szénatomszámú alkilcsoporttal, kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, heterociklusos-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, acil-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal vagy heterociklusos-csoporttal vagy N-tartalmú heterociklusos-karbonil-csoporttal,
R10b jelentése hidrogénatom,
R11^ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely karbamoil-csoport szubsztituenst tartalmazhat, amely utóbbi szubsztituált lehet kis szénatomszámú alkilcsoporttal, kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkilcsoporttal, valamely heterociklusos-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, acil-kis szénatomszámú alkil-csoporttal vagy lehet N-tartalmú heterociklusos-karbonil-csoport; vagy
R18^ és R11^ jelentése együttesen kis szénatomszámú alkoxi-imino-csoport, amely karbamoil-csoport szubsztituenst tartalmaz, amely utóbbi szubsztituált lehet kis
• · - 7 szénatomszámú alkilcsoporttal, kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, heterociklusos-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, acil-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal vagy egy heterociklusos-csoporttal vagy lehet N-tartalmú heterociklusos-karbonil-csoport; és
R4^ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely karbamoil-csoport szubsztituenst tartalmaz, ahel az utóbbi szubsztituált lehet kis szénatomszámú alkilcsoporttal, kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoporttal egy heterociklusos-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, acil-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal vagy egy heterociklusos-csoporttal vagy lehet N-tartalmú heterociklusos-karbonil-csoport;
R7 c jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely védett aminocsoporttal szubsztituált vagy N-védett-piperazinil-karbonil-csoport,
R7^ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely aminocsoporttal szubsztituált vagy piperazinil-karbonil-csoport,
R45 a jelentése fenilcsoport, amely azido-kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált,
R45^ jelentése fenilcsoport, amely amino-kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált,
R4^c jelentése fenilcsoport, amely acil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált,
R15j jelentése fenilcsoport, amely kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált,
R7 e jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely aminocsoporttal szubsztituált,
R7 f jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált,
R14 a jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport,
R14b jelentése hidroxilcsoport,
Ac jelentése az (IVcc) általános képletű csoport, az (Vcc) általános képletű csoport vagy az (Vicc) általános képletű csoport, ahol az általános képletben r8 és R^ mindegyikének jelentése a fent megadott;
R7 g jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely észterezett karboxilcsoporttal szubsztituált vagy N-(észterezett karboxi-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoport;
R10 c jelentése hidrogénatom;
R11 c jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely észterezett karboxilcsoporttal szubsztituált; vagy
R1^ és r11 c jelentése együttesen kis szénatomszámü alkoxi-imino-csoport, amely észterezett karboxilcsoporttal szubsztituált, és
R12 c jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely észterezett karboxilcsoporttal szubsztituált;
Aj jelentése az (IVd) általános képletű csoport, az (Vd) általános képletű csoport, az (VId) általános képletű csoport, • · * · ahol az általános képletben
R®, R^, R1^, R11a és R1^a mindegyikének jelentése a fent megadott,
R7^ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely karboxilcsoporttal vagy N-(karboxi-kis szénatomszámú alkil) -piperazinil-karbonil-csoporttal szubsztituált,
R·1-^ jelentése fenilcsoport, amely karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, jelentése fenilcsoport, amely észterezett?'karboxilcsoporttal szubsztituált,
Ae jelentése az (IVe) általános képletű csoport, (Vee) általános képletű csoport, (VIe) általános képletű csoport vagy (Vlle) általános képletű csoport, ahol az általános képletben
R7, R®, , R12 és R43 mindegyikének jelentése a fent megadott,
R^O^ és jelentése együttesen kis szénatomszámú alkoxi-limino-csoport, amely kívánt esetben acilcsoporttal szubsztituált,
R4^g jelentése fenilcsoport, amely karboxilcsoporttal vagy észterezett karboxilcsoporttal szubsztituált,
R15 h jelentése fenilcsoport, amely hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált,
R -j_ jelentése kis szénatomszámu alkilcsoport, amely vedett hidroxilcsoporttal szubsztituált,
R j jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal szubsztituált,
R7 X jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely formilcsoporttal szubsztituált,
R7 X jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal vagy N-tartalmú heterociklusos-csoporttal szubsztituált,
R7 m jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely N-(hidroxi-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoporttal szubsztituált,
R7 n jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport amely N-(aciloxi-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoporttal szubsztituált,
R8 a jelentése kis szénatomszámú alkiltio-csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált,
R8 a jelentése hidroxilcsoport,
R5 b jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált ,
R8 a jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy acilcsoport,
R7 O jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely N-kis szénatomszámú alkil-piperazinil-karbonil-csoporttál szubsztituált, és
R7p jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely N,N-di-kis szénatomszámú alkil-piperazinil-karbonil-csoporttal szubsztituált.
A találmány fenti és ezt követő leírásában a megfelelő példákban különféle elnevezéseket alkalmazunk, amelyek a találmány tárgykörének leírására szolgálnak, ezek értelmezését az alábbiakban részletesen megadjuk.
A kis szénatomszámú elnevezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk, hacsak másképp nem jelezzük.
Alkalmas kis szénatomszámú alkilcsoport, ill. alkilcsoport, a halo-kis szénatomszámú alkil-csoport, amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, N-kis szénatomszámú alkil-piperazinil-csoport, kis szénatomszámú-alkiltio-csoport , N- (éa-zterezett karboxi-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoport, N-(karboxi-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoport, N-(hidroxi-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoport , N-(aciloxi-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoport , N-kis szénatomszámú alkil-piperazinil-karbonil-csoport, N,N-di-kis szénatomszámú alkil-piperazinil-karbonil-csoport, heterociklusos-kis szénatomszámú alkil-csoport, N-(amino-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoport, N-(védett amino-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoport , kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, azido-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, acil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, hidroxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, acil-kis szénatomszámú alkil-csoport és kis szénatomszámú alkil-amino-csoport elnevezésekben lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok, amelyek lehetnek pl. metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport, butil-csoport, izobutil-csoport, terc-butil-csoport, pentil-csoport, hexil-csoport vagy hasonló csoportok, amelyek közül előnyösek az 1-4 szénatomszámú alkilcsoportok, mint pl. a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, az izobutil-csoport vagy a terc-butil-csoport.
Az alkalmas arilcsoport vagy arilegység az ariloxi-csoportban és aril-szulfonil-csoportban lehetnek fenilcsoport, naftil-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, (pl. tolil-csoport, xilil-csoport, mezitil-csoport, kumenil-csoport, di-terc-butil-fenil-csoport, stb.) és hasonló csoportok, előnyös ilyen csoportok a fenilcsoport vágy a tolil-csoport.
Alkalmas halogénatom lehet pl. a fluoratom, klóratom, brómatom és jódatom, előnyösen fluoratom és klóratom.
Alkalmas kis szénatomszámú alkoxi-csoport lehet, ill. a kis szénatomszámú alkoxi-imino-csoportban szereplő alkoxicsoport lehet metoxicsoport, etoxicsoport, propoxi-csoport, izopropoxi-csoport, butoxi-csoport és hasonló csoportok, előnyösen metoxicsoport vagy propoxi-csoport.
Az alkalmas kis szénatomszámú alkil-amino-csoport lehet mono- vagy di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, mint pl. metil-amino-csoport, etil-amino-csoport, propil-amino-csoport, izopropil-amino-csoport, butil-amino-csoport, terc-butil-amino-csoport, izobutil-amino-csoport, pentil-amino-csoport, hexil-amino-csoport, dimetil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, dipropil-amino-csoport, dibutil-amino-csoport, dizopropil-amino-csoport, dipentil-amino-csoport, dihexil-amino-csoport, N-metil-etil-amino-csoport vagy hasonló csoportok, előnyösen dimetil-amino-csoport.
• ·
Alkalmas kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport lehet mono- vagy di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport, mint pl. metil-amino-metil-csoport, metil-amino-etil-csoport, metil-amino-propil-csoport, metil-amino-butil-csoport, metil-amino-hexil-csoport, etil-amino-metil-csoport, etil-amino-etil-csoport, etil-amino-propil-csoport, etil-amino-butil-csoport, etil-amino-hexil-csoport, dimetil-amino-metil-csoport, dimetil-amino-etil-csoport, dimetil-amino-propil-csoport, dim&til-amino-butil-csoport, dimetil-amino-hexil-csoport, dietil-amino-metil-csoport, dietil-amino-etil-csoport, dietil-amino-propil-csoport, dietil-amino-butil-csoport, dietil-amino-hexil-csoport és hasonló csoportok, előnyösen dimetil-amino-etil-csoport, dimetil-amino-propil-csoport vagy dimetil-amino-butil-csoport.
Alkalmas halo-kis szénatomszámú alkil-csoport lehet pl. klór-metil-csoport, fluor-metil-csoport, bróm-metil-csoport, difluor-metil-csoport, diklór-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, triklór-metil-csoport, 2-fluor-etil-csoport és hasonlók, előnyösen trifluor-metil-csoport.
Alkalmas heterociklusos-csoport, ill. a heterociklusos-kis szénatomszámú alkil-csoportban és a heterociklusos-karbonil-csoportban, a heterociklusos csoport lehet legalább egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos-csoport, ahol a heteroatom lehet nitrogénatom, kénatom és oxigénatom és lehet telített vagy telítetlen, monociklusos vagy policiklusos, heterociklusos-csoport, előnyösen a heterociklusos-csoport lehet N-tartalmú heterociklusos-csoport, mint pl. telítetlen 3-6 tagú hetero-monociklusos-csoport, amely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz, pl. pirro14 lil-csoport, pirrolinil-csoport, imidazolil-csoport, pirazolil-csoport, piridil-csoport, pirimidinil-csoport, pirazinil-csoport, piridazinil-csoport, triazolil-csoport (pl. 4H-1,2,4-triazolil-csoport, 1H-1,2,3-tirazolil-csoport, 2H-1,2,3-triazolil-csoport, stb.), tetrazolil-csoport (pl. 1H-tetrazolil-csoport, 2H-tetrazolil-csoport, stb.), stb.;
telített 3-7 tagú hetero-monociklusos-csoport, amely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz (pl. pirrolidinil-csoport, imidazolidinil-csoport, piperidinil-csoport, piperazinil-csoport, homopiperazinil-csoport, stb.);
telített hetero-policiklusos-csoport, amely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz pl. quinuklidinil-csoport, stb.;
telítetlen, kondenzált heterociklusos-csoport, amely 1-5 nitrogénatomot tartalmaz, pl. indolil-csoport, izoindolil-csoport, indolizinil-csoport, benzimidazolil-csoport, kinolil-csoport, izokinolil-csoport, indazolil-csoport, benzotriazolil-csoport, tetrazolo-piridazinil-csoport [pl. tetrazolo(1,5-b)piridazinil-csoport, stb.], stb.;
telítetlen 3-6 tagú hetero-monociklusos-csoport, amely oxigénatomot tartalmaz, pl. piranil-csoport, furil-csoport, stb.;
telítetlen 3-6 tagú hetero-monociklusos-csoport, amely 1-2 kénatomot tartalmaz, pl. tienil-csoport, stb.;
telítetlen 3-6 tagú hetero-monociklusos-csoport, amely 1-2 oxigénatomot tartalmaz és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, pl. oxazolil-csoport, izoxazolil-csoport, oxadiazolil-csoport (pl.
1,2,4-oxadiazolil-csoport, 1,3,4-oxadiazolil-csoport, 1,2,5-oxadiazolil-csoport , stb.), stb.;
telített 3-6 tagú hetero-monociklusos-csoport, amely 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz (pl. morfolinil-csoport, stb.);
telítetlen kondenzált heterociklusos-csoport, amely 1-2-oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz (pl. benzofurazonil-csoport, benzoxazolil-csoport, benzoxadiazolil-csoport, stb.);
telítetlen 3-6 tagú hetero-monociklusos-csoport, amely 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, pl. tiazolil-csoport, tiadiazolil-csoport (pl. 1,2,4~ tiadiazolil-csoport ,v 1,3,4-tiadiazolil-csoport, 1,2,5-tiadiazolil-csoport, stb.), stb.; telített 3-6 tagú hetero-monociklusos-csoport, amely 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz (pl. tiazolidinil-csoport, stb.);
telítetlen kondenzált heterociklusos-csoport, amely 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz (pl. benzotiazolil-csoport, benzotiadiazolil-csoport, stb.);
telítetlen kondenzált heterociklusos-csoport, amely 1-2 oxigénatomot tartalmaz (pl. benzofuranil-csoport, benzodioxolil-csoport, stb.) és hasonló csoportok.
A heterociklusos-csoport szubsztituált lehet kis szénatomszámú alkilcsoporttal, amely kívánt esetben hidroxilcsoport, aciloxi-csoport, aminocsoport, védett-aminocsoport, acilcsoport, arilcsoport vagy metiléndioxi-fenil-csoport szubsztituenst tartalmazhat; továbbá szubsztituált lehet acilcsoporttal vagy heterociklusos-csoporttal, amelyek közül előnyös a piperazinil-csoport, a N-metil-piperazinil-csoport, a N,N-dimetil-piperazinio-csoport, a N-metil-homopiperazinil-csoport, a N-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-csoport, N-(2-acetoxi-etil)-piperazinil-cso16 port, a N-(3-ftálimido-propil)-piperazinil-csoport, a N-(3-amino-propil)-piperazinil-csoport, a N-(pirrolidinil-karbonil-metil)-piperazinil-csoport, a N-(metiléndioxi-fenil-metil)-piperazinil-csoport, a N-(etoxi-karbonil)-piperazinil-csoport, a N-karboxi-piperazinil-csoport, a N-(terc-butoxi-karbonil)-piperazinil-csoport, a N-piridil-piperazinil-csoport, a dimetil-amino-piperidil-csoport, a pirrolil-csoport, a piridil-csoport, a piperidil-csoport, a morfolinil-csoport vagy a quinuklidinil-csoport.
Alkalmas acilcsoport, ill. az acil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoporban, acil-kis szénatomszámú alkil-csoportban és az N-(aciloxi-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoportban található acilcsoport lehet, pl. karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport, karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkanoil-csoport, aroil-csoport, heterociklusos-karbonil-csoport, kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport és hasonló csoportok.
Az észterezett karboxilcsoport lehet szubsztituált vagy nem szubsztituált, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport (pl. metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, butoxi-karbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-csoport, hexiloxi-karbonil-csoport, 2-(dimetil-amino)-etoxi-karbonil-csoport, 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan ariloxi-karbonil-csoport (pl. fenoxi-karbonil-csoport, 4-nitro-fenoxi-karbonil-csoport, 2-naftiloxi-karbonil-csoport, stb.), szubsztituált vagy nem szubsztituált ar-kis szénatomszámú al• ··
- 17 koxi-karbonil-csoport (pl. benziloxi-karbonil-csoport, fenil-etiloxi-karbonil-csoport, benzhidriloxi-karbonil-csoport, 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, stb.) és hasonló csoportok, előnyös ilyen csoport a kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport vagy a 2-(dimetil-amino)-etoxi-karbonil-csoport.
A kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoportok lehetnek monovagy di-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, mint pl. metil -karbamoil -csoport , etil-karbamoil-csoport, propil-karbamoil-csoport, dimetil-karbamoil-csoport, dietil-karbamóil-csoport, N-metil-N-etil-karbamoil-csoport és hasonló csoportok.
A kis szénatomszámú alkanoil-csoport lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan ilyen csoport, mint pl. formilcsoport, acetilcsoport, propionil-csoport, butiril-csoport, izobutiril-csoport, valeril-csoport, izovaleril-csoport, bivaloil-csoport, hexanoil-csoport, trifluor-acetil-csoport vagy hasonló csoportok, előnyösen lehet formilcsoport vagy acetilcsoport.
Az aroil-csoport lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan és lehet, pl. benzoil-csoport, naftoil-csoport, toluloil-csoport, di-tere-butil-benzoil-csoport, tőül-benzoil-csoport, amino-benzoil-csoport , tolil-benzoil-amino-benzoil-csoport és hasonló csoportok.
A N-tartalmú heterociklusos-csoport a N-tartalmú heterociklusos-karbonil-csoportban olyan csoport lehet, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz és a fent leír csoportok valamelyike előnyösen lehet piperazinil-karbonil-csoport, N-metil-piperazinil-karbonil-csoport, N,N-dimetil-piperazinio-karbonil-csoport, N-metil-homopiperazinil-karbonil-csoport, N- (2-hidroxi-etil)-piperazinil-karbonil-csoport, N-(2-acetoxi-etil)-piperazinil-kar»-·'·-« 4 ν-4 »<·*4»<
*· « 4 4 ·« • « «··» ··· • ♦ · · · · ·· «4« »4·· *4«·«
- 18 bonil-csoport, Ν-(3-ftálimido-propil)-piperazinil-karbonil-csoport, Ν-(3-amino-propil)-piperazinil-karbonil-csoport, N-(pirrolidinil-karbonil-metil)-piperazinil-karbonil-csoport, N-(metiléndioxi-fenil-metil)-piperazinil-karbonil-csoport, N-(etoxi-karbonil) -piperazinil-karbonil-csoport, N-karboxi-piperazinil-karbonil-csoport és N-(terc-butoxi-karbonil)-piperazinil-karbonil-csoport .
A kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport lehet metilszulfonil-csoport, etilszulfonil-csoport, propil-szulföhil-csoport, butil-szulfonil-csoport és hasonló csoport.
Az arilszulfonil-csoport lehet szubsztituált vagy nem szubsztituált csoport, mint pl. fenil-szulfonil-csoport, tolil-szulfonil-csoport, dimetoxi-fenil-szulfonil-csoport vagy hasonló csoport, előnyösen dimetoxi-fenil-szulfonil-csoport.
A N-védőcsoport, a védett aminocsoport elnevezésben szokásos N-védőcsoport lehet, mint pl. szubsztituált vagy nem szubsztituált kis szénatomszámú alkanoil-csoport (pl. formilcsoport, acetilcsoport, propionil-csoport, trifluor-acetil-csoport, stb.), ftaloil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport (mint pl. terc-butoxi-karbonil-csoport, terc-amiloxi-karbonil-csoport, stb.), szubsztituált vagy nem szubsztituált aralkoxi-karbonil-csoport (pl. benziloxi-karbonil-csoport, p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, stb.), szubsztituált vagy nem szubsztituált arén-szulfonil-csoport (pl. benzolszulfonil-csoport, tozil-csoport, stb.), nitro-fenil-szulfenil-csoport, aralkil-csoport (pl. tritil-csoport, benzilcsoport, stb.) vagy hasonló csoport, ahol előnyösen alkalmazható ilyen csoport a ftaloil-csoport vagy a terc-butoxi-karbonil-csoport.
ff • ·· 4 « 4 ·« • 9 «······ * · · ··
- 19 A N-védőcsoport jelentése N-védett-piperazinil-karbonil-csoportban szokásosan alkalmazott N-védőcsoport lehet, mint pl. szubsztituált vagy nem szubsztituált kis szénatomszámú alkanoil-csoport (pl. formilcsoport, acetilcsoport, propinoil-csoport, trifluor-acetil-csoport, stb.), kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport (mint pl. terc-butoxi-karbonil-csoport, terc-amiloxi-karbonil-csoport, stb.), szubsztituált vagy nem szubsztituált araloxi-karbonil-csoport (pl. benziloxi-karbonil-csoport, p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, stb.), szubsztituált’’vagy szubsztituálatlan arilszulfonil-csoport (pl. benzolszulfonil-csoport, tozil-csoport, stb.), nitro-fenil-szulfenil-csoport, aralkil-csoport (pl. tritil-csoport, benzilcsoport, stb.) vagy hasonló csoport, ahol előnyös ilyen csoport a terc-butoxi-karbonil-csoport.
A védett hidroxilcsoport lehet szokásosan védett hidroxilcsoport, mint pl. szubsztituált kis szénatomszámú alkoxi-csoport, mint pl. kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi-csoport (pl. metoxi-metoxi-csoport, stb.), kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú-kis szénatomszámú alkoxi-csoport (pl. metoxi-etoxi-metoxi-csoport, stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan ar-kis szénatomszámú alkoxi-csoport (pl. benziloxi-csoport, nitro-benziloxi-csoport, stb.), stb. aciloxi-csoport, mint pl. kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport (pl. acetoxi-csoport, propinoiloxi-csoport, bivanoil-csoport, stb.), aroiloxi-csoport (pl. benzoiloxi-csoport, fluorén-karboniloxi-csoport, stb.), kis szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-csoport (pl. metoxi-karboniloxi-csoport, etoxi-karboniloxi-csoport, propoxi-karboniloxi-csoport, izopropoxi-karboniloxi-csoport, bútoxi-karboniloxi-csoport, izobutoxi-karboniloxi-csoport, tere-butoxi-karboniloxi-csoport, pen• · • 4 «
tiloxi-karboniloxi-csoport, hexiloxi-karboniloxi-csoport, stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan ar-kis szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-csoport (pl. benziloxi-karboniloxi-csoport, bróm-benziloxi-karboniloxi-csoport, stb.), stb., tri-kis szénatomszámú-alkil-szililoxi-csoport (pl. trimetil-sziloxi-csoport, stb.) és hasonlós csoport.
Alkalmas savmaradék lehet halogénatom (pl. fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom), arén-szulfoniloxi-csoport (benzolszulfoniloxi-csoport, toziloxi-csoport, stb.), alkáh-szulfoniloxi-csoport (pl. meziloxi-csoport, etánszulfoniloxi-csoport, stb.) és hasonló csoport, előnyösen ilyen csoport halogénatom.
Az R18 csoport esetében a fenilcsoport lehet szubsztituált és 1-5 szubsztituenst tartalmazhat a fentieknek megfelelően a szubsztituensek száma előnyösen 1 vagy 2.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben η
R jelentese hidrogénatom,
R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy halogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom,
R8 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport,
jelentése hidrogénatom, jelentése (IVf) általános képletű csoport (ahol R7 jelentése az általános képletben kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben aminocsoporttal, kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal, védett aminocsoporttal, acilcsoporttal *
vagy piperidino-csoporttal szubsztituált) vagy (Vf) általános képletű csoport (ahol az általános képletben R44 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, vagy acii-kis szénatomszámú alkil-csoport),
X1 jelentése CH-csoport,
X^ jelentese CH-csoport,
Y jelentése (IX) általános képletű csoport (ahol az általános képletben R48 jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, halo-kis szénatomszámú alkil-csoport, hidroxilcsoport, amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, azido-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, acil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, hidroxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, cianocsoport és acilcsoport) és n jelentése 0, 1 vagy 2.
Előnyösebb (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben az általános képletben
-|
R jelentése hidrogénatom,
R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy halogénatom,
RJ jelentese hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom,
R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport ,
R jelentése hidrogénatom,
A jelentése az (IVf) általános képletű csoport (ahol az általános képletben R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, ··*··» · · • · ··· ··· • · · · »·· ·«·· ··· ··
| amely N-kis szénatomszámú alkil-piperazinil-karbonil-csoporttal szubsztituált vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amely di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált) vagy (Vf) általános képletű csoport (ahol az általános képletben R41 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely N-kis szénatomszámú alkil-piperazinil-karbonil-csoporttal szubsztituált), | |
| X1 | jelentése CH-csoport, |
| X2 | jelentése CH-csoport, *' |
| Y | jelentése (IX) általános képletű csoport (ahol.az általános képletben R15 jelentése fenilcsoport, amely kis szénatomszámú alkilcsoport vagy di-kis szénatomszámú alkil-csoport szubsztituenst tartalmaz), |
| n | jelentése 0, 1 vagy 2. A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek, azok ame- |
lyekben az általános képletben
| R1 | jelentése hidrogénatom, |
| R2 | jelentése hidrogénatom, |
| R3 | jelentése hidrogénatom, |
| R4 | jelentése hidrogénatom, |
| R5 | jelentése hidrogénatom, |
| R6 | jelentése hidrogénatom, |
| A | jelentése (IVf) általános képletű csoport (ahol az általános képletben R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely N-kis szénatomszámú alkil-piperazinil-karbonil-csoporttal szubsztituált), |
| X1 | jelentése CH-csoport, |
| X2 | jelentése CH-csoport, |
.ι Γ • · · · · ♦
- 23 Υ jelentése (IX) általános képletű csoport (ahol az általános képletben R15 jelentése fenilcsoport, amely kis szénatomszámú alkilcsoport vagy di-kis szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmaz), n jelentése 1.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható sói a szokásosan nem toxikus sók és ezek lehetnek savaddíciós sók, amelyeket pl. szervetlen savakkal képezünk (pl. hidroklorid, hidrobromid, szTilfát, foszfát, stb.) vagy szerves savakkal képzünk (pl. formiét, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, stb.), továbbá lehetnek fémsók, amelyek lehetnek pl. alkálifém-sók (pl. nátrium-só, kálium-só, stb.) és lehetnek alkáliföldfém-sók (pl. kálciumsó-só, magnézium-só, stb.) és hasonló sók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállítási eljárását az alábbiakban részletesen ismertetjük.
1. eljárás
A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületet vagy sóját állíthatjuk elő úgy, hogy az (II) általános képletű vegyúletet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy karboxilcsoportján reaktív származékával vagy sójával reagáltatjuk .
Alkalmas (I), (II) és (III) általános képletű vegyület sók és reaktív származékok a karboxilcsoporton ugyanazok lehetnek, mint amelyeket megadtunk az (I) általános képletű vegyúletre.
«··
- 24 Az (III) általános képletű vegyület karboxilcsoporton reaktív származéka lehet, pl. savhalogenid, savanhidrid, amely intramolekuláris vagy intermolekuláris, ill. kevert savanhidrid lehet, aktivált amid, aktivált észter és hasonló származék. Alkalmas reaktív származékok pl. a savklorid, a savazid, a kevert savanhidrid, amelyet más savval képzünk, ahol a másik sav lehet pl. szubsztituált foszforsav (pl. dialkil-foszforsav, fenil-foszforsav, difenil-foszforsav, dibenzil-foszforsav, halogénezett-foszforsav, stb.), dialkil-foszforossav, kénessav, thiokénsav, kénsav, szulfonsav (pl. metánszulfonsav, stb.), alifáskarbonsav (pl. ecetsav, propionsav, butánsav, izobutánsav, pivalinsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-butánsav, triklór-ecetsav, stb.) vagy aromás karbonsav (pl. benzoesav, stb.); szimmetrikus savanhidrid aktivált imidazollal, 4-szubsztituált-imidazollal, dimetilpirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett amid; vagy aktivált észter [pl. ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, di-
4 metil-imino-metil-észter /(DH3)2N=CH-/ vinil-észter, propargil-
-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azofenil-észtér, fenil-tioésztér, p-nitro-fenil-tioésztér, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter, stb.] vagy N-hidroxi-vegyülettel képzett észter (pl. N,N-dimetil-hidroxil-aminnal képzett, l-hidroxi-2-(1H)-piridonnan képzett, N-hidroxi-szukcinimiddel képzett, N-hidroxi-ftálimiddel képzett, 1-hidroxi-ΙΗ-benzotriazollal képzett észter, stb.) és hasonlók. Ezek a reaktív származékok kívánt esetben aszerint választhatók meg, hogy az (III) általános képletű vegyületek közül mely típusokat • n • WW · · 9 W· V · * · • · · 4 · · * • · · ··· • 4 · · · «« ·*» *«<· «*· ·
- 25 alkalmazzuk.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerekben, mint pl. vízben, alkoholban (pl. metanolban, etanolban, stb.), acetonban, dioxánban, acetonitrilban, kloroformában, diklórmetánban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etilacetátban, N,N-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más inért, szerves oldószerben hajthatjuk végre. Ezek a szokásosan alkalmazott oldószerek továbbá alkalmazhatók vízzel képzett elegy formában is.
A reakcióban az (III) általános képletű vegyületek szabad sav vagy só formában alkalmazzuk és a reakciót előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószer N,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid, N,N'-dietil-karbodiimid, N,N'-diizopropilkarbodiimid, N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, N,N'-karbonil-bisz-(2-metil-imidazol) , pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenil-ketén-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-l-klór-etilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszfor-oxiklorid (foszforil-klorid), foszfor-triklorid, difenil-foszforilazid, difenil-klór-foszfát, difenil-foszfinsav-klorid, tionilklorid, oxalilklorid, kis szénatomszámú alkil-haló-formiét (pl. etil-klór-formiát, izopropil-klór-formiát, stb.), trifenil-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazolinium só, 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazolinium hidroxid, intramolekuláris só, 1-(p-klór-benzolszulfoniloxi)-6-klór-lH~benzotriazol, Vilsmeier reagens, amelyet Ν,Ν-dimetil-formamid és tionilklorid vagy foszfén-triklór-metil-formiát, főszfor-oxiklorid, stb. reakciójával állítunk elő; vagy hasonlók jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót szerves vagy szervetlen bázis, mint pl. alkálifém-hidrogénkarbonát, tri-kis szénatomszámú alkil-amin, piridin,
4-dimetil-amino-piridin, N-kis szénatomszámú alkil-morfolin, N,N-di-kis szénatomszámú alkil-anilin (pl. N,N-dimetil-anilin, stb.), N,N-di-kis szénatomszámú alkil-benzil-amin vagy hasonlók jelenlétében is végezhetjük.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük.
A reakcióba amennyiben intramolekuláris savanhidridet (pl. difénsav-anhidridet, stb.) alkalmazunk reaktív származékként az (III) általános képletű vegyület karboxilcsoportján az olyan (la) általános képletű vegyületet nyerünk, amely az R15 csoportban fenilcsoporttal szubsztituált karboxilcsoportot tartalmaz. Amenynyiben olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az A csoport jelentésében R7 jelentése amino-benzoil-csoport a kiindulási anyagból eredően olyan (la) általános képletű terméket nyerünk, amely a A csoportban R7 csoportként amino-benzoil-csoportot tartalmaz, olyan aminocsoportot, amely a -C(O)-Y általános képletű csoporttal szubsztituált. A fenti eseteket is beleértjük a találmány tárgykörébe.
2. eljárás
Az (Ic) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját állítjuk elő úgy, hogy az (Ib) általános képletű vegyületet vagy karboxilcsoporttal reaktív származékát vagy sóját valamely aminnal reagáltatjuk.
«·· • ···· w ··*··* · · • · « · ·4 ··· • · · · · · • · ·«· ·««· ·*· ·«
- 27 Az (Ic) és (lb) általános képletű vegyületek alkalmas sói és karboxilcsoporton reaktív származékai ugyanazok lehetnek, mint amelyek az (I) általános képletre megadtunk.
Az alkalmas amin, amelyet a reakcióban alkalmazhatunk lehet ammónia, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált, kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált, heterociklusos-kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált, acil-kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált, kis szénatomszámú a’lkil-amino-csoporttal szubsztituált vagy heterociklusos-csoporttal szubsztituált, N-tartalmú heterociklusos-vegyület és hasonló vegyületek .
A kis szénatomszámú alkil-csoporttal, kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, heterociklusos-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, acil-kis szénatomszámú alkil-csoporttal, kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal vagy heterociklusos-csoporttal szubsztituált ammónia lehet a fent megadottak szerinti szubsztituált vegyület.
A nitrogéntartalmú heterociklusos-vegyület lehet telített
5-7 tagú, N- vagy N- és S- vagy N- és O-heterociklusos vegyület, mint pl. pirrolidin, imidazolidin, szubsztituált vagy nem szubsztituált piperidin, szubsztituált vagy nem szubsztituált piperazin, szubsztituált vagy nem szubsztituált homopiperazin, morfolin, tiomorfolin, quinuklidin vagy hasonló vegyület, amelyek közül előnyös a piperazin, a N-metil-piperazin, a N-metil-homopiperazin, a N-(2-hidroxi-etil)-piperazin, N-(3-ftálimido-propil)-piperazin, a N-(2-acetoxi-etil)-piperazin, N-(pirrolidinil-karbonil-metil)-piperazin, a N-(metiléndioxi-fenil-metil)-piperazin, ··»·♦« · · • » 9 *·< ··· • · · · · · «· ·*» ··>· ·«· ♦ »
- 28 a Ν-(etoxi-karbonil)-piperazin, a N-karboxi-piperazin, a N-terc-butoxi-piperazin, a N-piridil-piperazin vagy a dimetil-amino-piperidin.
A reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az 1. eljárás szerinti reakciót, ennélfogva a reakció körülményei és végrehajtása (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet stb.), ebben az eljárásban megegyeznek és előnyösen azonosak az 1. eljárásra leírtakkal.
3. eljárás
A találmány szerinti (le) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Id) általános képletű vegyületből vagy sójából a N-védőcsoportot eltávolítjuk.
Az (Id) és (le) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletre megadtunk .
A reakciót szokásos eljárásnak megfelelően hajtjuk végre, amely lehet pl. hidrolízis, redukció vagy hasonló eljárás.
A hidrolízis eljárást előnyösen bázis vagy sav jelenlétében, amelyekbe a Lewis savakat is beleértjük hajtjuk végre.
Alkalmazható bázisok, pl. a szervetlen bázisok és a szerves bázisok, mint pl. valamely alkálifém (pl. nátrium, kálium, stb.) vagy alkáliföldfém (pl. magnézium, kálcium, stb.) hidroxidja vagy karbonátja vagy hidrogén-karbonátja, továbbá a hidrazin, a trialkil-aminok (pl. trimetil-amin, trietil-amin, stb.), a pikolin, az 1,5-diazabiciklo(4.3.0)non-5-én, az 1,4-diazabiciklo (2.2.2)oktán, az 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-én vagy hasonlók.
• · · ··· • · · · « *· ··· ·>·· ··· ♦·
- 29 Alkalmazható savak, pl. a szerves savak (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, stb.), a szervetlen savak (pl. a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav, a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a hidrogén-fluorid, stb.) és a savaddiós só vegyületek (pl. a piridinium-hidroklorid, stb.).
A trihalo-ecetsavat (pl. triklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat, stb.) alkalmazó eliminációs reakció vagy hasonló reakciókat előnyösen kation megkötő szerek (pl. anizol, fenol, stb.) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában valamely oldószerben végezzük, amely lehet, pl. víz, valamely alkohol (pl. metanol, etanol, stb.), diklórmetán, kloroform, tetraklór-metán, tetrahidrofurán ezek keveréke vagy bármely más oldószer, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja. Oldószerként ugyancsak alkalmazható valamely folyékony bázis vagy sav vegyület is. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezhetjük. Az eliminációs reakcióban alkalmazható redukciós eljárás lehet kémiai redukció és katalitikus redukció.
A kémiai redukciós eljárásban alkalmazható redukáló reagensek lehetnek, pl. valamely fém (pl. ón, cink, vas, stb.) vagy fém-vegyület (pl. króm-klorid, króm-acetát, stb.) és valamely szerves vagy szervetlen sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, stb.) kombinációj a.
A katalitikus redukálási eljárásban alkalmazható katalizátorok a szokásosan alkalmazottak lehetnek, mint pl. platina katalizátorok (pl. platina lemezek, platina szivacs, fekete platina, kolloid platina, platina-oxid, platina szálak, stb.), palládium ··« ··
- 30 katalizátorok (pl. palládium szivacs, palládium fekete, palládium-oxid, aktív szénre felvitt palládium, kolloid palládium, bárium-szulfátra felvitt palládium, bárium-karbonátra felvitt palládium, stb.), nikkel katalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney nikkel, stb.), kobalt katalizátorok (pl. redukált kobalt, Raney kobalt, stb.), vas katalizátorok (pl. redukált vas, Raney vas, stb.), réz katalizátorok (pl. redukált réz, Raney réz, Ullman réz, stb.) és hasonlók.
Amennyiben a N-védőcsoport, benzilcsoport a re&ukciót előnyösen palládium katalizátorok (pl. palládium fekete, aktív szénre felvitt palládium, stb.) és hangyasav vagy sója (pl. ammónium-formiát, stb.) elegyével hajtjuk végre.
A redukciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben végezzük, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja és lehet pl. víz, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetil-formamid vagy ezek keveréke.
Ezen túlmenően amennyiben a fent említett savakat kémiai redukcióban alkalmazzuk és ezek folyékony halmazállapotúak ezeket egyben oldószerként is alkalmazhatjuk. Továbbá a katalitikus redukcióban alkalmazható oldószer lehet a fent említett oldószerek bármelyike és más szokásosan alkalmazott oldószer, mint pl. dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, stb. vagy ezek keveréke.
A redukció hőmérséklete nem kritikus befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
4, eljárás
Az (lg) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (If) általános képletű vegyület vagy sója redukálásával .· ’ί * ·* »·. *··· *··* ··· ···· ···* ··
- 31 állíthatjuk, elő.
Az (If) és az (lg) általános képletű vegyületek sói azonosak lehetnek, mint az (I) általános képletű vegyületre megadott sók.
A redukció lehet kémiai redukció és katalitikus redukció, amelyeket a szokásos eljárásoknak megfelelően hajtunk végre.
A kémiai redukálásban alkalmazható redukálószerek, pl. fémek (pl. ón, cink, vas, stb.) az ilyen fémek és/vagy fém-vegyületek (pl. króm-klorid, króm-acetát, stb.) és szerves”'vagy szervetlen savak (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, stb.) kombinációi, ilyen fémek és/vagy fém-vegyületek és bázis (pl. ammónia-ammónium-klorid, nátrium-hidroxid, stb.) kombinációi, valamely fém-hidrid vegyület, mint pl. alumínium-hidrid-vegyület (pl. lítium-alumínium-hidrid, nátrium-alamínium-hidrid, aluminíum-hidrid, lítium- t ríme toxi- alumínium- hidrid, lítium-tri-tere-butoxi-alumínium-hidrid, stb.), bórhidrid-vegyületek (pl. nátrium-bórhidrid, 11tium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, tetrametil-ammónium-bórhidrid, bonán, diborán, stb.), valamely forfor vegyületek (pl. foszfor-triklorid, foszfor-tribromid, trifenil-foszfin, trietil-foszfin, stb.) és hasonló anyagok.
A katalitikus redukciós eljárásban alkalmazható katalizátorok a szokásosan alkalmazott fajták, mint pl. a platina katalizátorok (pl. platina lemezek, platina szivacs, platina fekete, kolloid platina, platina-oxid, platina szál, stb.), palládium katalizátorok (pl. palládium szivacs, palládium fekete, palládium-oxid, aktív szénre felvitt palládium, kolloid palládium, bárium-szulfátra felvitt palládium, bárium-karbonátra felvitt pal32 ládium, stb.), nikkel katalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney nikkel, stb.), kobalt katalizátorok (pl. redukált kobalt, Raney kobalt, stb.), vas katalizátorok (pl. redukált vas, Raney vas, stb.), réz katalizátorok (pl. redukált réz, Raney réz, Ullman réz, stb.) vagy hasonlók.
A redukciót általában oldószerben végezzük. Alkalmas oldószer lehet, pl. a víz, valamely alkohol (pl. metanol, etanol, propanol, stb.), az acetonitril vagy bármely alkalmas szerves oldószer, mint pl. dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, stb. vagy ezek keveréke.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót előnyösen hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
5. el]árás
A találmány szerinti (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatjuk.
Az (lg) általános képletű vegyület alkalmas sói azonosak lehetnek, mint amelyeket megadtunk az (I) általános képletű vegyületre.
Az (Ih) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azon savaddiciós sók, amelyeket az (I) általános képletű vegyületre megadtunk.
Az alkalmazott acilezőszerek lehetnek szerves savak, amelyek az R17-OH általános képletű vegyületek, ahol R17 jelentése az általános képletben a fent megadott acilcsoport vagy ezek reaktív származékai.
A szerves savak alkalmas reaktív származékai lehet szokásos származékok, mint pl. savhalogenid (pl. savklorid, savbromid, stb.), továbbá sav-azid, sav-anhidrid, aktivált-amid, aktivált-észter vagy hasonló származékok.
Amennyiben acilező reagensként szabad savat alkalmazunk az acilezést előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószer, mint pl. Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében vagy hasonló más szer jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben végezzük, amely lehet, pl. víz, aceton, dioxán, kloroform, diklórmetán, acetonitril, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etilacetát, N,N-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más olyan szerves oldószer, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja vagy ezek keverékei.
A reakciót továbbá előnyösen végrehajthatjuk valamely szokásosan alkalmazott bázis, mint pl. trietil-amin, piridin, nátrium-hidroxid vagy hasonlók jelenlétében.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezhetjük.
6. eljárás
Az (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját az (lg) általános képletű vegyület vagy sója alkilezőszerrel történő reakciózával állíthatjuk elő.
Az (lg) és az (Ii) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek azok a sók, amelyeket az (I) általános képletű vegyületre megadtunk.
Alkalmazható alkilező reagensek lehetnek kis szénatomszámú alkil-halogenidek (pl. metil-jodid, etil-bromid, stb.), karbonil-vegyület kombináció, mint pl. alifás-keton (pl. eceton, etil-metil-ketón, stb.), karbaldehid (pl. formaldehid, etanal, stb.), ortokarboxil-sav (pl. trietil-ortoformiát, stb.) vagy hasonlók és redukálószer, amely lehet kémiai és katalitikus redukálószer (pl. hangyasav, nátrium-bórhidrid, aktív szénre felvitt palládium, stb.).
Amennyiben alkilezőszerként kis szénatomszámú alkil-halogenidet alkalmazunk a reakciót általában előnyösen valamely bázis jelenlétében hajtjuk végre, amely lehet, pl. alkálifém (pl. nátrium-kálium, stb.), alkáliföldfém (pl. magnézium, kálcium, stb.), hidrid, vagy hidroxid, vagy karbonát, vagy hidrogén-karbonát, továbbá lehet tri-kis szénatomszámú alkil-amin, N,N-di-kis szénatomszámú alkil-amilin vagy hasonló vegyületek.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben hajtjuk végre, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja. Ilyen oldószer lehet, pl. a víz, tíoxán, valamely alkohol (pl. metanol, etanol, stb.), acetonitril, tetrahidrofurán, ecetsav, N,N-dimetil-formamid vagy ezek keveréke.
Ezen túlmenően amennyiben a fent említett acilezőszer vagy bázis folyékony halmazállapotú ezt oldószerként is alkalmazhatjuk.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre. A reakcióban amennyiben az (lg) általános képletű vegyület az R7 csoportként, az A általános képletű csoportban kis szénatomszámú aminocsoporttal szubsztituált, alkilcsoport jelentésű kiindulási anyagként az • · « ♦ ♦ ·
- 35 (Ii) általános képletű vegyületek, amelyben a A csoportban a R7 általános képletű csoport kis szénatomszámú alkil-amino-csoportot jelent, amely csoport kis szénatomszámú alkilcsoport szubsztituense, állíthatjuk elő a reakció körülményei között. Az ilyen reakciót is beleértjük a találmány szerinti eljárás tárgykörébe.
7. eljárás
Az (Ik) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Ij) általános képletű vegyület vagy sója és egy alkilezőszer reakciójával állíthatjuk elő.
Az (Ij) és (Ik) általános képletű vegyületek alkalmas sói megfelelnek az (I) általános képletű vegyületre megadott sóknak.
A reakciót általában a 6. eljárásnak megfelelő eljárás szerint hajthatjuk végre, ennélfogva a reakció körülményei és a reakció végrehajtásai (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megfelelnek a 6. eljárásnak megadottaknak.
A reakcióban amennyiben az (Ij) általános képletű vegyület egy fenilcsoportot tartalmaz, amely R48 általános képletű csoportra vonatkozóan amino-kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált, az Y általános képletű csoportban az (Ik) általános képletű vegyületetet nyerjük, amely egy R48 általános képletű csoportot tartalmaz, ahol ezen csoport jelentése fenilcsoport, amely kis szénatomszámú alkil-amino-alkil-csoporttal szubsztituált. A fenti esetet is a találmány tárgykörébe értjük.
8. eljárás
Az (lm) általános képletű vegyületeket vagy sóikat az (II) általános képletű vegyületek vagy sóik dezalkilezési eljárásával • · • « « állíthatjuk elő.
Az (II) általános képletű és (lm) általános képletű vegyületek alkalmas sói azonosak az (I) általános képletű vegyületekre megadott sókkal.
A reakciót szokásos eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre, amely lehet hidrolízis és hasonló eljárás.
A hidrolízis eljárást előnyösen valamely sav jelenlétében hajtjuk végre, amely sav lehet Lewis sav (pl. sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, bór-tribromid, bór-triklorid, stb.) vagy tri-kis szénatomszámú alkil-szilil-jodid (pl. trimetil-szilil-jodid, stb.) jelenlétében végezzük.
A reakciót általában megfelelő oldószerben hajtjuk végre, amely lehet pl. víz, ecetsav, diklórmetán, tetrahidrofurán, ezeknek keveréke vagy bármely olyan oldószer, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.
9. eljárás
Az (Io) általános képletű vegyületet vagy sóját az (In) általános képletű vegyület vagy sója dez-észterezési reakciójával állítjuk elő.
Az (In) és (Io) általános képletű vegyületek alkalmas sói azonosak lehetnek az (I) általános képletű vegyületre megadottal.
A reakciót általában szokásos eljárással, mint pl. hidrolízissal, redukcióval vagy hasonló eljárással hajtjuk végre.
A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav jelenlétében, amelybe beleértjük a Lewis savakat is hajtjuk végre. Alkalmas bázisok le-
hetnek szervetlen és szerves bázisok, mint pl. alkálifém (pl. lítium, nátrium, kálium, stb.), alkáliföldfém (pl. magnézium, kálcium, stb.), hidroxidok, vagy karbonátok, vagy hidrogén-karbonátok, továbbá trialkil-aminok (pl. trimetil, amin, trietil-amin, stb.), tikolin, 1,5-diazabiciklo(4.3.0)-non-5-én, 1,4-diazabiciklo (2.2.2)-oktán, 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-én vagy hasonlók. Alkalmas savak lehetnek valamely szerves savak (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, stb.), valamely szervetlen savak (pl. sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, stb.) és Lewis savak (pl. bór-tribromid, stb.).
A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre, amely lehet pl. víz, valamely alkohol (pl. metanol, etanol, stb.), xilol, dietilén-glikol-monometil-etil-éter, diklórmetán, tetrahidrofurán ezek keveréke vagy bármely olyan oldószer, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
A redukciót abból a célból alkalmazhatjuk, hogy pl. az alábbi észter egységeket eltávolítsuk: 4-nitro-benzil-csoport, 2-jód-etil-csoport, 2,2,2-triklór-etil-csoport vagy hasonló csoportok. A redukciós eliminációs eljárás lehet kémia redukció vagy katalitikus redukció eljárás.
Alkalmazható redukálószerek a kémia redukciós eljárásban lehetnek egy fém (pl. ón, cink, vas, stb.) vagy fém-vegyület (pl. króm-klorid, króm-acetát, stb.) és valamely szerves vagy szervetlen sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, stb.) elegyei.
• · « · • ·
A katalitikus redukciós eljárásban alkalmazható katalizátorok a szokásos katalizátorok, mint pl. a platina katalizátorok (pl. platina lemezek, platina szivacs, fekete platina, kollodiális platina, platina-oxid, platina szálak, stb.), palládium katalizátor (pl. palládium szivacs, palládium fekete, palládium-oxid, aktív szénre felvitt palládium, kollodiális palládium, palládium báriumszulfát-szulfátra felvitt formája, bárium-karbonátra felvitt palládium, stb.), nikkel katalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney nikkel, stb.), kobalt katalizátorok (pl. redukált kobalt, Raney kobalt, stb.), vas katalizátorok (pl. redukált vas, Raney vas, stb.), réz katalizátorok (pl. redukált réz, Raney réz, Ullman réz, stb.) vagy hasonlók.
A redukciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben hajtjuk végre, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja. Az oldószer lehet, pl. víz, valamely alkohol (pl. metanol, etanol, propanol, stb.), N,N-dimetil-formamid vagy ezek keveréke. Ezen túlmenően amennyiben a fenti kémiai redukcióan alkalmazott savak folyékony halmazállapotúak ezek egyben oldószerként is szolgálhatnak. Továbbá a katalitikus redukcióban alkalmazható oldószer lehet a fenti oldószer és további szokásosan alkalmazott oldószer, mint pl. dietil-éter, bioxán, tetrahidrofurán, stb. vagy ezek keveréke.
A redukció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajthatjuk végre.
10. eljárás
Az (Iq) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Ip) általános képletű vegyület karboxilcsoporton reaktív származéka
- 39 vagy sója és valamely hidroxilcsoport tartalmú vegyület reakciójával állíthatjuk elő. Az (Iq) és (Ip) általános képletű vegyületek, ill. karboxilcsoporttal reaktív származékaik alkalmas sói lehetnek azok a sók, amelyeket az (I) általános képletű vegyületre megadtunk.
Az (Ip) általános képletű karboxilcsoporttal reaktív származéka lehet savhalogenid (pl. savklorid, savbromid, stb.) és hasonló vegyületek.
Az alkalmazható hidroxilcsoport tartalmú vegyületek lehetnek alkohol (pl. metanol, etanol, propanol, benzilalkohol, 2-dimetil-amino-etanol, stb.), fenol, naftol és hasonlók.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerekben hajtjuk végre, amelyek lehetnek pl. dietil-éter, tetrahidrofurán, bioxán, diklórmetán vagy bármely más olyan szerves oldószer, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja.
Ezen túlmenően amennyiben a fent leírt hidroxil-csoportot tartalmazó vegyület folyékony, ezt oldószerként is alkalmazhatjuk.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakció általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
Amennyiben az (Ip) általános képletű vegyületet szabadsav formában alkalmazzuk a reakcióban a reakciót előnyösen valamely sav, vagy valamely kondenzáló reagens jelenlétében hajtjuk végre, amint ezt az 1. eljárás leírásában bemutattuk.
Alkalmazható savak lehetnek, pl. szerves savak (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, stb.), szervetlen savak (pl. hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, stb.) és Lewis savak (pl. bór-tribromid, stb.).
. :·*· .·· • *· ·· ·· 9 ···· • i . ·· «···>'.
A reakció esetében amennyiben a reakciót kondenzáló reagens jelenlétében hajtjuk végre a reakció körülményei és végrehajtási módja (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet) azonosak, mint amelyeket leírtunk az 1. eljárás leírásában.
11. eljárás
Az (Is) általános képletű vegyületet vagy sóját az (ír) általános képletű vegyület vagy sója redukálószerrel történő reakciójával állíthatjuk elő.
Az (ír) és az (Is) általános képletű vegyületek sói azonosak mint amelyeket megadtunk az (I) általános képletű vegyületre.
Alkalmazható redukálószerek a reakcióban a diborán, a lítium-alumínium-hidrid és hasonló redukálószerek.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben, mint pl. dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy bármely más a reakció ellentétesen nem befolyásoló szerves oldószerben hajthatjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
12. eljárás
Az (In) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Io) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója hidroxil-vegyülettel történő reakciójával állítjuk elő.
Az (In) és az (Io) általános képletű vegyületek alkalmas sói vagy karboxilcsoporton reaktív származékai megegyeznek az (I) általános képletű vegyületre megadottakkal.
• 4 4·«« • * « .
·»· • 4« · ·*
- 41 A reakciót általában a 10. eljárás szerinti módon hajthatjuk végre, ennélfogva a reakció körülményei, ill. feltételei (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek a 10. eljárásban megadott feltételekkel.
13, eljárás
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (IV) általános képletű vegyület vagy sója és az (V) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporttal reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
Az (IV) és az (V) általános képletű vegyületek alkalmas sói, ill. karboxilcsoporton reaktív származékai megegyeznek az (I) általános képletű vegyületekre megadott hasonló származékokkal.
A reakciót lényegében az 1. eljárás eljárás szerinti megvalósításnak megfelelően hajthatjuk végre, ennélfogva a reakció körülményei és végrehajtásai (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet) megegyeznek az 1. eljárásra megadott körülményekkel.
14. eljárás
Az (Iu) általános képletű vegyületet vagy sóit az (It) általános képletű vegyület vagy sói reakciójával állíthatjuk elő, amely reakció során a vegyületből a hidroxilcsoport-védőcsoportot eltávolítj uk.
Az (It) és az (Iu) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek azok a sók, amelyeket az (I) általános képletű vegyületre korábban megadtunk.
A reakciót szokásosan szakirodalomban alkalmazott eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre, amely eljárás lehet hidrolízis vagy hasonló eljárás.
A hidrolízis eljárást előnyösen bázis vagy valamely sav beleértve a Lewis savakat, jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmazható bázisok, pl. lehetnek szervetlen bázisok és szerves bázisok, mint pl. alkálifém (pl. lítium, nátrium, kálium, stb.), alkáliföldfém (pl. magnézium, kálcium, stb.), hidroxidok- vagy karbonátok vagy hidrogén-karbonátok, továbbá lehet trialkil-amin (pl. trimetil-amin, trietil-amin, stb.), pikolin, 1,5-diazabiciklo (4.3.0)non-5-én, 1,4-diazabiciklo(2.2.2.)oktán, 1,e^diazabiciklo (5.4.0)undec-7-én vagy hasonlók. Alkalmazható savak lehetnek szerves savak (pl. hangyasav, sav, trifluor-ecetsav, stb.), rogén-bromid, hidrogén-jodid, ecetsav, propionsav, triklór-ecet szervetlen savak (pl. sósav, hidkénsav, stb.) és Lewis savak (pl.
bór-tribromid, stb.).
A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre, amely lehet pl. víz, valamely alkohol (pl. metanol, etanol, stb.), xilol, di-etilén-glikol-monometil-éter, diklórmetán, tetrahidrofurán, ezek keveréke vagy bármely más olyan oldószer, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
15. eljárás
A (Iw) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (Iv) általános képletű vegyület vagy sója redukálószerrel történő reakciója segítségével állítjuk elő.
Az (Iv) általános képletű vegyület és az (Iw) általános képletű alkalmas sói megegyeznek az (I) általános képletű vegyü• « · ··*·*· · · • · ···· · · · • · · · « · • · ··· · · » · ··· ··
- 43 letre megadott sókra.
Alkalmazható redukálószer lehet az alkálifém-bórhidrid (pl. nátrium-bórhidrid, stb.) és hasonló reagensek.
A reakciót általában szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely lehet, pl. alkohol (pl. metanol, etanol, stb.), víz vagy bármely más olyan oldószer, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja, ill. ezen oldószerek keveréke.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre. ·'
16. eljárás
Az (Ix) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (Iu) általános képletű vagy sója oxidálószerrel történő reakciójával állíthatjuk elő.
Az (Iu) és a (Ix) általános képletű vegyületek megfelelő sói lehetnek azok a sók, amelyeket az (I) általános képletű vegyületre megadtunk.
Az alkalmazható oxidálószer lehet, pl. dimetil-szulfoxid, további dimetil-szulfoxid és oxalil-klorid keveréke, valamint hasonló oxidálószerek.
A reakciót előnyösen alkálifém-jodid (pl. nátrium-jodid, stb.) és valamely alkálifém-karbonát (pl. nátrium-karbonát) vagy tri-kis szénatomszámú alkil-amin (pl. trietil-amin, stb.) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában valamely oldószerben végezzük, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja és amely lehet, pl. bimetoxi-etán, diklórmetán és hasonló oldószer. Ezen túlmenően abban az esetben amennyiben a fenti oxidálószer folyékony halmazálla• · 4 · ♦ ·* · 4* ··*· **· ·· ·4 4 · · » · ··· ·*
- 44 potú ezt az oxidálószert is alkalmazhatjuk oldószerként.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
17. eljárás
Az (ly) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (Ix) általános képletű vegyület vagy sója di-kis szénatomszámú alkil-amin vagy N-tartalmú heterociklusos-vegyület reakciójával állítjuk elő redukálószer jelenlétében·:
Az (Ix) és az (ly) általános képletű vegyületek alkalmas sói azonos sók lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületre megadtunk.
Az alkalmazható di-kis szénatomszámú alkil-amin-vegyületek, amelyekben a kis szénatomszámú alkilcsoport azonos vagy eltérő lehet lehetnek, pl. dimetil-amin, dietil-amin, N-metil-N-etil-amin és hasonló vegyületek. Alkalmas N-tartalmú heterociklusos vegyületek lehetnek a 3. eljárásban leírt vegyületek.
Alkalmas redukálószerek lehetnek kémiai és katalitikus redukálószerek (pl. hangyasav, nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, aktív szénre felvitt palládium, stb.).
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerekben végezzük, amelyek a reakciót ellentétesen nem befolyásolják és amelyek lehetnek, pl. víz, dioxán, valamely alkohol (pl. metanol, etanol, stb.), acetonitril, tetrahidrofurán, ecetsav, Ν,Ν-dimetil -formamid vagy ezek keveréke.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót melegítés vagy hűtés közben hajthatjuk végre.
•··· | *· ····»♦ • « · · ♦ · ··« • · · · A · • · »········· ··
18. eljárás
Az (1-1) általános képletű vegyületet vagy sóját az (íz) általános képletű vegyület vagy sója acilezési reakciójával állíthatjuk elő.
Az (íz) és az (1-1) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek azok a sók, amelyeket az (I) általános képletű vegyületre megadtunk.
A reakciót lényegében az 5. eljárásnak megfelelő módon hajtjuk végre, ennélfogva a reakció körülményei és jellemzői (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megfelelnek az 5. eljárásban megadott reakció körülményeknek.
19. eljárás
Az (1-3) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (1-2) általános képletű vegyület vagy sói és valamely kis szénatomszámú alkil-halogenid vagy sói, ahol a kis szénatomszámú alkilcsoport kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált lehet, reakciójával állítjuk elő valamely bázis jelenlétében .
Alkalmazható (1-2) és (1-3) általános képletű vegyület sók megegyeznek az (I) általános képletű vegyületre fent megadott sókkal.
A kis szénatomszámú alkil-halogenid, amelyekben a kis szénatomszámú alkilcsoport kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált alkalmas sói lehetnek savaddiciós sók, amelyek az (I) általános képletű vegyületre fent megadtunk.
Alkalmazható bázisok lehetnek alkálifém (pl. lítium, kálium, nátrium, stb.), hidroxid- vagy karbonát vagy hidrogén-karbonát • · · · · · ·
- 46 sók (pl. nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, kálium-hidrogénkarbonát, stb.), alkáliföldfém (pl. kálcium, magnézium, stb.) vegyületek alkálifém-hidridek (pl. nátrium-hidrid, stb.), alkáliföldfém-hidridek (pl. kálcium-hidrid, stb.), alkálifém-alkoxidok (pl. nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-tere-butoxid, stb.), alkáliföldfém-alkoxidok (pl. magnézium-metoxid, magnézium-etoxid, stb.) vagy hasonló vegyületek.
A reakciót továbbá előnyösen alkálifém-jodid (pl. nátrium-jodid, kálium-jodid, stb.) vagy hasonló vegyület jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószer jelenlétében végezzük, amely lehet, pl. tetrahidrofurán, dioxán, aromás szénhidrogén (pl. benzol, toluol, xilol, stb.), N,N-dimetil-formamid, aceton, ezek keveréke vagy bármely olyan oldószer, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
20. eljárás
Az (1-5) általános képletű vegyületet vagy sóját az (1-4) általános képletű vegyület vagy sója és valamely kis szénatomszámú alkil-halogenid vagy sója, ahol a kis szénatomszámú alkilcsoport kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált lehet reakciójával állítjuk elő valamely bázis jelenlétében.
Az (1-4) és az (1-5) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amely sókat az (I) általános képletű vegyületre megadtunk.
• · ·
- 47 A kis szénatomszámú alkil-halogenid, ahol a kis szénatomszámú alkilcsoport kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált, alkalmas sói lehetnek savaddíciós sók, amelyeket az (I) általános képletű vegyületen korábban megadtunk.
A reakciót lényegében úgy hajtjuk végre, mint a 19. eljárás reakcióját, ennélfogva a reakció körülményei és feltételei (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek a 19. eljárásban leírtakkal.
21, eljárás
Az (1-6) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit állítjuk elő úgy, hogy az (la) általános képletű vegyületet vagy sóit alkilező vagy acilező reagenssel reagáltatjuk.
Az (la) és az (1-6) általános képletű vegyületek alkalmas sói megegyeznek az (I) általános képletű vegyületre leírt sókkal.
A reakcióban alkalmazható alkilező reagens lehet, pl. kis szénatomszámú alkil-halogenid (pl. metil-jodid, etil-bromid, stb.) és hasonló vegyület.
Alkalmas acilező reagens, amelyet az eljárásban alkalmazhatunk az 5. eljárásban bemutatott reaktív-származéka lehet.
A reakciót előnyösen valamely bázis, mint pl. alkálifém (pl. nátrium, kálium, stb.), valamely alkáliföldfém (pl. magnézium, kálcium, stb.), hidrid, vagy hidroxid, vagy karbonát, vagy hidrogénkarbonát jelenlétében végezzük, vagy bázisként alkalmazhatunk tri-kis szénatomszámú alkil-amint, N,N-di-kis szénatomszámú alkil-anilint, 4-di-kis szénatomszámú alkil-amino-piridint (pl. 4-dimetil-amino-piridint, stb.) vagy hasonló vegyületet.
♦ · • · • ·
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint pl. acetonban, dioxánban, kloroformban, diklórmetánban, acetonitrilben, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etilacetánban, N,N-dimetil-formamidban, piridinben hajtjuk végre vagy bármely más olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót ellentétesen nem befolyásolja, ill. alkalmazhatunk oldószerkeveréket is.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót előnyösen hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.
»'
22, eljárás
Az (1-8) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (1-7) általános képletű vegyület vagy sója és kis szénatomszámú alkil-halogenid reakciójával állítjuk elő.
Az (1-7) általános képletű vegyület alkalmas sója lehet a (I) általános képletű vegyületre megadott savaddíciós sók bármelyike .
Az (1-8) általános képletű vegyület alkalmas sója valamely halogenid só lehet.
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint pl. acetonban, dioxánban, kloroformban, diklórmetánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy bármely más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló szerves oldószerben vagy ezen oldószerek keverékében hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót előnyösen hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.
A kiindulási (II) , (Ha) , (IVa) , (IVb) , (IVc) és (V) általános képletű vegyületeket vagy sóikat az alábbi eljárások segítségével állíthatjuk elő (A-I eljárás), : .j
• · « · • · · · ·'
| ahol | az általános képletekben R1, R2, R2, R4, R2, R2, A, X1, X2, |
| Y és | n jelentése a fent megadott, |
| jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, aminocsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, védett aminocsoport, acilcsoport, heterociklusos-csoport, hidroxilcsoport vagy védett hidroxilcsoport, | |
| z1 | jelentése savmaradék-csoport, |
| r!8 R a | jelentése karboxilcsoport vagy észterezett karboxilcsoport, |
| R18b | jelentése karboxilcsoport vagy észterezett karboxilcsoport, |
| R7 r | jelentése acilcsoport, |
| R19a z2 | jelentése észterezett karboxilcsoport, és jelentése savmaradék-csoport. A kiindulási anyagok előállítási eljárásait az alábbiakban |
részletesen ismertetjük.
A eljárás
Az (VII) általános képletű vegyületet vagy sóit az (IV) általános képletű vegyület vagy sói és az (VI) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporttal reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
Alkalmazható (IV) általános képletű vegyület és (VII) általános képletű vegyület sók azok, amelyek az (I) általános képletre megadottak.
Az (VI) általános képletű vegyület alkalmas sói és karboxilcsoporton reaktív származékai azok a bázikus sók, amelyeket az (I) általános képletű vegyületre megadtunk.
• · · · ♦ ♦
- 50 - ..............
A reakciót lényegében az 1. eljárásnak megfélőén hajtjuk végre, ennélfogva a reakció körülményei és végrehajtási módja (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyezik az 1. eljárásban leírtakkal.
A reakcióban abban az esetben, amennyiben az (IV) általános képletű vegyületben A jelentés -HN-CI^-csoport és (VI) általános képletű kiindulási vegyületként nitro-benzoesavat alkalmazunk olyan terméket nyerünk, amelyben az általános képletben A jelentése az (IVg) általános képletű csoport (ahol az általános képletben R7 jelentése nitro-benzoil-csoport). Ezt az esetet is beleértjük a jelen eljárás tárgykörébe.
B eljárás
Az (Vllb) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Vlla) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VIII) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk .
Az (Vlla) általános képletű vegyület sói az (I) általános képletű vegyületre megadott savaddíciós sók lehetnek.
Az (Vllb) és (VIII) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletre megadott sók lehetnek.
A reakciót lényegében a 6. eljárásnak megfelelően hajtjuk végre, ennélfogva a reakció végrehajtási módja és körülményei (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek a 6. eljárásban leírtakkal.
A reakcióban amennyiben az (VIII) általános képletű vegyületben R7g jelentése acilcsoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport és Z1 jelentése klóratom (azaz a vegyület pl.
metil-klór-acetát, stb.), a reakciót előnyösen alkálifém-jodid jelenlétében (pl. nátrium-jodid, kálium-jodid, stb.) hajtjuk végre.
C eljárás
Az (II) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk.
Az (II) és (VII) általános képletű vegyületek -.alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületre megadott sók.
A reakciót lényegében a 4. eljárásnak megfelelően hajtjuk végre ennélfogva a reakció végrehajtási módja és reakció körülményei (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek a 4. eljárásban leírtakkal.
A reakcióban amennyiben az (VII) általános képletű vegyületben a A jelentése az (IVg) általános képletű csoport (ahol az általános képletben R7 jelentése nitro-benzoil-csoport) a nyert (II) általános képletű vegyületben az általános képletben A jelentése az (IVg) általános képletű csoport (ahol az általános képletben R7 jelentése amino-benzoil-csoport) és ezt az esetet is beleértjük a jelen reakció tárgykörébe.
A reakcióban amennyiben az (VII) általános képletű kiindulási anyagban az általános képletben R5 jelentése védett-hidroxilcsoport, olyan (II) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben az általános képletben R5 jelentése hidroxilcsoport, ezt a reakciót is beleértjük a jelen eljárás tárgykörébe.
D eljárás
Az (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, hogy az (XI) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk.
Az (Ila) általános képletű vegyület alkalmas sója lehet az (I) általános képletű vegyületre megadott savaddíciós sók bármelyike .
Az (IX) általános képletű vegyület alkalmas sója lehet az (I) általános képletű vegyületre megadott bázikus sók bármelyike .
A reakciót lényegében a 4. eljárás szerinti módon hajtjuk végre, ennélfogva a reakció végrehajtása, a reakció körülményei (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek a 4. eljárásban megadottakkal.
E eljárás
Az (IVa) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, hogy az (X) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálj uk.
Az (IVa) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületre megadott savaddíciós sók.
Az (X) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületre megadott sók.
A reakciót lényegében a 4. eljárás szerinti módon hajtjuk végre, ennélfogva a reakció végrehajtása és a reakció körülményei (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek a 4. eljárásban megadottakkal.
F eljárás
Az (IVc) általános képletű vegyületet vagy sóját állíthatjuk elő úgy, hogy az (IVb) általános képletű vegyületet vagy sóját acilező reagenssel reagáltatjuk.
Az (IVb) és (IVc) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületre megadott savaddíciós sók.
A reakciót lényegében az 5. eljárás szerintieknek megfelelően hajtjuk végre, ennélfogva a reakció módja és reakció körülményei (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek az 5. eljárásban megadottakkal.
G eljárás
Az (XIII) általános képletű vegyületet vagy sóját állíthatjuk elő úgy, hogy a (XI) általános képletű vegyületet vagy sóját az (XI) általános képletű vegyülettel vagy karboxilcsoporton reaktív származékával vagy sójával reagáltatjuk.
Az (XI) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületre megadott savaddíciós sók.
Az (XIII) és (XII) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek karboxilcsoporton reaktív származékai lehetnek az (I) általános képletre megadott származékok és sók.
A reakciót lényegében az 1. eljárásnak megfelelő módon hajtjuk végre, ennélfogva a reakció végrehajtása és a reakció körülményei (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek az 1. eljárásban leírtakkal.
A reakcióban amennyiben az (XI) általános képletű vegyületben R6 jelentése hidrogénatom és az (XII) általános képletű ve- 54 -
gyületben Y jelentése tolil-fenil-csoport, ilyen kiindulási anyagok felhasználásakor olyan (XIII) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben az általános képletben R8 jelentése tolil-benzoil-csoport. Ezt a reakciót is beleértjük az eljárás tárgyköréH eljárás
Az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját állíthatjuk elő úgy, hogy az (XIII) általános képletű vegyületet vagy sóját dezészterezési reakcióban reagáltatjuk.
Az (V) és (XIII) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületre megadott sók.
A reakciót lényegében a 9. eljárásnak megfelelően hajtjuk végre, ennélfogva a reakció végrehajtása és a reakció körülményei (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek a 9. eljárásban leírtakkal.
A reakcióban amennyiben az (XIII) általános képletű vegyületben R8 jelentése acilcsoport és ilyen kiindulási anyagot alkalmazunk a reakcióban olyan (V) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben az általános képletben R8 jelentése hidrogénatom. Ezt a reakciót is beleértjük a találmány tárgykörébe.
I eljárás
Az (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját állíthatjuk elő úgy, hogy az (XIV) általános képletű vegyületet vagy sóját az (XV) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Az (XIV) általános képletű vegyület alkalmas sója lehet az (I) általános képletű vegyületre megadott bármely savaddíciós só.
♦ -*· ·
- 55 Az (XV) általános képletű vegyület alkalmas sója lehet az (I) általános képletű vegyületre megadott bármely bázikus só.
Az (IX) általános képletű vegyület alkalmas sója lehet az (I) általános képletű vegyületre megadott bármely só.
A reakciót lényegében a 6. eljárásnak megfelelően hajtjuk végre, ennélfogva a végrehajtása és a reakció körülményei (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek a 6. eljárásban leírtakkal.
A fenti eljárásokban nyert vegyületeket szokásos eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk, amelyek lehetnek porítás, átkristályosítás, oszlopkromatográfia, csapadékként történő leválasztás vagy hasonlók és kívánt sóvá alakíthatjuk szokásos eljárásokkal, amennyiben ezt szükségesnek tartjuk.
Megjegyezendő, hogy az (I) általános képletű vegyületek és más vegyületek egy vagy több sztereoizomert jelenthetnek, mint pl. optikai izomereket és geometriai izomereket, mivel bennük asszimetrikus szénatomok és kettős kötések vagy kettős kötés található és valamennyi ilyen izomert és izomerkeveréket a találmány tárgykörébe beleértünk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyülete és gyógyszerészetileg elfogadható sóik vazopresszin antagonista hatással, értágítóhatással, vérnyomáscsökkentő hatással, májban szacharid kibocsátást inhibiáló hatással, mesangium sejt növekedés inhibiáló hatással, víz diuretikus hatással, vérlemez aglunáció inhibiáló hatással, oxitocin antagonista hatással és hasonló hatásokkal rendelkezik, ennélfogva alkalmas a magas vérnyomás, a szívelégtelenség, a veseelégtelenség, az ödéma, a hasvízkór, a vazopresszin kiválasztási zavar szindróma, máj zsugor, az ···» ·· alacsony vér nátriumszint, az alacsony vér káliumszint, a diabetikus megbetegedés, a keringési rendellenesség, az oxitocinnal kapcsolatos betegségek (pl. koraszülés, mestruációs zavar, méh nyálkahártya gyulladás, stb.) és hasonló betegségek kezelésére emberben és állatokban.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek aktivitását és az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai adatait az alábbiakban részletesebben bemutatjuk.
V
1. tesztvizsgálat
Vazopresszin 1 (VI) receptor kötődés (i) Tesztvizsgálati eljárás:
A patkánymájat kimetszük, majd 10-szeres térfogatú jéggel hűtött 250 mmol szukróz bufferben homogenizáljuk, amely buffer 25 mmol Tris-HCl (pH 7.4), 5 mmol MgCl2 és 0,1 mmol fenil-metil-szulfonil-fluorid (PMSF) tartalmú. A homogenátumot 10 percen át 1000 xg erő alkalmazásával centrifugáljuk. A felúszó frakciót elválasztjuk, majd 30 percen át 45000 xg erőalkalmazásával centrifugáljuk. A maradó labdacsot 10-szeres térfogatú jéggel hűtött 100 mmol Tris-HCl (pH 7.4) bufferben újra szuszpendáljuk (amely buffer 5 mmol MgCl2, 0,1% marhaszérum albumin és 0,1 mmol PMSF tartalmú) ezután a szuszpenziót 30 percen át ismét 45000 xg alkalmazásával centrifugáljuk. A végső labdacsot 100 mmol Tris-HCl bufferben szuszpendáljuk. A kapott membrán preparátumot alkalmazzuk közvetlenül a kötési tesztvizsgálatban.
Kompetitív kötési próbát végzünk egyensúly állapotban (60 perc, 25 °C hőmérsékleten) 0,5 nM 3H-vazopresszin [(fenil-alanil-3,4,5-2H)-vazopresszin; 40-87 Ci/mmol; New England Nuclear]
100 mmol Tris-HCl töménységű (pH 7.4) bufferben. A nem specifikus kötődést 1 pm [d(CH2) 5« Tyr2 * * *(Me), Arg8]-vazopresszin (Peptide institute, Japán) alkalmazásával. Az inkubálás után a reakciót 5 ml jéggel hűtött 100 pm töménységű Tris-HCl (pH 7.4) buffer adagolásával leállítjuk, majd az elegyet gyorsan Whatman üvegszűrőn (GF/C) leszűrjük. A szűrletet kétszer 5 ml ugyanilyen bufferrel mossuk. Az üvegszűrőt ezután folyékony szintillációs eleggyel elegyítjük, majd a radioaktivitás a folyékony szintillációs számláló segítségével (TRI-CARB 4530, Packard) meghatározzuk. A tesztvizsgálati vegyület kompetitiv aktivitását IC5Q értékkel adjuk meg.
(ii) Tesztvizsgálat eredményei:
| Tesztvizsgálati vegyület (példák száma) | IC50(M) |
| 2-2) | 3.9 x 10'9 |
| 2-21) | 4.4 x 10~9 |
tesztvizsgálat
Vazopresszin 2 (V2) receptor kötődés (i) Tesztvizsgálati eljárás:
Hím patkány veséjéből a velő-szemölcsös területet kimetszük, majd 10-szeres térfogatú, jegesen hűtött 250 mmol-os szukróz bufferben homogenizáljuk, amely buffer 25 mmol Tris-HCl (pH • »<· · · · ···« ·· · · _ · < ·♦·· · · · • · · » ♦ 4 ·· *·· «·*· ··« «·
- 58 7.4), 5mmol MgCl2 és 0,1 mmol fenil-metil-szulfonil-fluorid (PMSF) tartalmú. A homogenátumot 5 percen át xg erő mellett centrifugáljuk. A felúszó frakciót elválasztjuk, majd 30 percen át 45000 xg erő mellett centrifugáljuk. A maradó labdacsot 10-szeres térfogatú, jegesen hűtött, 100 mmol-os Tris-HCl (pH 7.4) bufferben újra szuszpendáljuk (a buffer 5 mmol MgCl2, 0,1% marhaszérum albumin és 0,1 mmol PMSF tartalmú), ezután a szuszpenziót 30 percen át ismét 45000 xg erő alkalmazásával centrifugáljuk. A végső labdacsot 100 mmol-os Tris-HCl bufferben újra szuszpendáljuk. A kapott membrán preparátumot a kötési kísérletben közvetlenül alkalmazzuk.
Kompetitív próbát végzünk egyensúlyi állapotban (2 óra °C-on) 0,5 mmol 3H-vazopresszin [ (fenil-alanil-3,4,5-3H)-vazopresszin; 40-87 Ci/mmol; New England Nuclear] 100 mmol-os Tris-HC1 (pH 7.4) bufferben. Nem specifikus kötődést 1 gmol [d(CH2)5, D-Ile2, He4, Arg®]-vazopresszin alkalmazásával határozzuk meg (Peninsula Laboratories, USA). Az inkubálás után a reakciót 5 ml jeges hűtött 100 mmol-os Tris-HCl (pH 7.5Í4) buffer adagolásával leállítjuk, majd az elegyet gyorsan Whatman üvegszűrőn (GF/C) leszűrjük. A szűrlet kétszer 5 ml ugyanilyen bufferrel mossuk. Az üvegszűrőt ezután folyékony szintillációs eleggyel elegyítjük, majd a radioaktivitást folyadék szintillációs számlálóval meghatározzuk (TRI-CARB 4530, Packard).
A tesztvizsgálati vegyület kompetitív aktivitását IC^q értékekkel adjuk meg.
• * ·
(ii) Tesztvizsgálat eredményei:
| Tesztvizsgálati vegyület példa száma | IC50(M) |
| 2-4) | 3 . 0 x 109 |
| 15 | 1.8 x 10’9.- |
| 16-3) | 2.3 x 10’9 |
| 16-9) | 3.3 x 10’9 |
| 16-14) | 2.7 x 10-9 |
| 16-69) | 5.1 x 109 |
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket terápiás célra gyógyszerkészítmény formában alkalmazhatjuk, amely gyógyszerkészítmény a fenti vegyületek egyikét aktív hatóanyagként tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal keverékben, amely utóbbi lehet szerves vagy szervetlen szilárd, félszilárd vagy folyékony kiszerelő anyag, amely alkalmas orális, parenterális vagy külső (helyi) adagolás céljára. A gyógyszerkészítmények lehetnek kapszula, tabletta, drazsé, granulátum, kúp, oldat, lemosó folyadék, szuszpenzió, emulzió, kenőcs, kenet, gél vagy hasonló formák. Amennyiben kívánatos a készítmények segédanyagokat tartalmazhatnak, amelyek lehetnek stabilizálószerek, nedvesítő vagy emulzifikálószerek, bufferek és más szokásosan alkalmazott adalékanyagok.
Az (I) általános képletű vegyület dózisa függ attól, hogy a beteg állapota milyen súlyos, az átlagos dózis egyetlen dózis esetében azonban kb. 0,1 mg, lmg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg és 1000 mg (I) általános képletű anyagot tartalmazhat és ez hatásos lehet a fent említett betegségek kezelésében. Általában a napi dózis kb. 0,1 mg/testtömeg, kb. 1000 mg/testtömeg közötti .
Az alábbi előállításokban és példákban a találmány szerinti eljárást részletesen bemutatjuk.
Az alábbi előállításokban Kieselgel Art. 5715 (Trademark: E. Merek terméke) (vastagság: 0,25 mm) lemezeket alkalmazunk vékony réteg kromatográfiás analízis lemezeiként.
* « «· • · · ··» ·»· • · ♦ · « « ·· ··· »·*· ·«· ··
1. előállítás
0,87 g 1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on és 0,55 g trietil-amin 5 ml diklór-metánban készült oldatához 1,00 g 4-nitrobenzoil-klorid 5 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk szobahőmérsékleten. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 0,5 n sósavval, ezt követően telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, majd végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott elegyet dietil-éter-diizopropil-éter (1:1) eleggyel eldolgozzuk és így enyhén barnás, porszerű 5-(4-nitrobenzoil)-
1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-ont nyerünk.
Op.: 225-230°C.
2. előállítás
Az alábbi vegyületeket az 1. előállítás szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
1) 5-(Nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-
-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 2.61-3.00 (2H, m), 3.90 (1H, br ) ,
4.89 (1H, br), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, t,
J=8Hz), 7.01-7.77 (2H, m), 7.35 (2H, d,
J=8.5Hz), 8.02 (2H, d, J=8.5Hz), 8.52 (1H, s)
2) 4-(4-Nitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (DMSO-dg, 0) : 4.43 (2H, s), 6.73 (2H, br),
7.00-7.16 (2H, m), 7.64 (2H, d, J=8.5Hz), 8.20 (2H, d, J=8.5Hz),
3) 4-(3-Metoxi-4-nitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-
2-on
NMR (CDC13, δ) : 3.85 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.65 (1H, br), 6.83 (1H, ddd, J=9, 9, 1Hz), 6.94 (1H, dd, J=9, 1Hz), 7.02 (1H, dd, J=8, 1Hz), 7.10-7.21 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=8Hz), 9.35 (1H, s).
V
4) 7-Metil-5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzo- diazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.05 (3H, s), 2.60-2.90 (2H, m),
3.80-3.93 (1H, br), 4.78-4.98 (1H, br), 6.52 (1H, s), 7.02 (2H, s), 7.37 (2H, d, J=10Hz), 8.03 (2H, d, J=10Hz), 8.07-8.17 (1H, br s).
5) 8-Klór-5 -(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzo- diazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.70-2.86 (2H, m) , 3.80-3.95 (1H, br), 4.75-4.96 (1H, br), 6.67 (1H, d, J=9Hz),
6.89 (1H, dd, J=1, 9Hz), 7.16 (1H, d, J=lHz),
7.38 (2H, d, J=9Hz), 8.07 (3H, d, J=9Hz).
6) 8-Metil-5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzo- diazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.30 (3H, s), 2.60-2.92 (2H, m),
3.78-3.95 ( 1H, m) , 4.77-4.97 (ΙΗ,.ιη), 6.59 (1H, d, J-8Hz), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 6.94 (1H, s),
7-36 (2H, d, J=9Hz),.8.03 (2H, d, J=9Hz), 8.26-8.32 (1H, br s).
7) 8-Metoxi-5 -(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzo- diazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.60-2.74 (1H, m) , 2.75-2.92 (1H,
m), 3.77 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J=5, 12Hz),
4.78-4.96 (1H, m), 6.42 (1H, dd, J=3, 9Hz),
6.59-6.66 (2H, m) , 7.36 (2H, d, J=9Hz), 8.02 (2H, d, J=9Hz), 8.04-8.11 (1H, br s).
<··· ·· ···· *«
8) 5 -(2-Klór-4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzo- diazepin-2(2H)-on
NMR (CDCl^, ó) : 2.60-3.04 (2H, m) , 3.69-4.06 (1H,
m), 4.87-5.22 (1H, m) , 6.84-7.15 (3H, m),
7.15-7.47 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=9Hz), 8.11 (1H, s), 8.49 (1H, s).
9) 5 -(4-Nitrobenzoil)-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin-
-2(2H)-tion
NMR (CDC13, δ) : 3.00-3.40 (2H, m) , 3.85-4.10 (1H,
m), 4.80-5.09 (1H, m) , 6.76 (1H, br d, J=9Hz), 6.96-7.06 (1H, m), 7.19-7.46 (4H, m) , 8.02 (2H, d, J=9Hz).
10) 4-Metoxi-5 -(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzo- diazepein-2(2H)-on
Rf: 0,53 (10 % metanol tartalmú kloroform).
11) 5-(4-Nitrobenzoil)-8-trifluor-metil-1,3,4,5-tetrahidro-
- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
| (CDC13, δ) : 2.76-2.85 (2H, br), 3.85-3.96 (1H, | |||
| br) , | 4.80-4.95 (1H, br), 6.87 | (1H, d, J=8Hz), | |
| 7.18 | (1H, | d, J=8Hz ),-7.40 ( 2H, | d, J=10Hz), 7.41 |
| (1H, | s) , | 8.06 (2H, d, J=10Hz), | 8.28-8.32 (1H, br |
| s) | — |
·· * · «
12) 7,8-Dimetil-5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzo64
| diazepin-2 | (2H)-on | |||
| NMR (CDC13, <5) | : 1.96 ( | 3H, s), 2.20 | (3H, | s) , |
| 2.57-2.93 | (2H, m), | 3.86 (1H, m)z | 4.87 | (1H, m) , |
| 6.46 (1H, | s) , 6.92 | (1H, s), 7.39 | (2H, | d, |
| J=8.5Hz), | 8.03 (2H, | d, J=8.5Hz), | 8.63 | (1H, s). |
13) 5-(3-Metil-4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 2.46 (3H, s), 2.60-3.00 (2H, m),
3.83 (1H, m) , 4.84 (1H, m), 6.72 (1H, d,
J=7.5Hz), 6.87-7.00 (2H, m), 7.17-7.31 (2H, m),
7.68 (1H, d, J=7.5Hz), 8.45 (1H, s).
3. előállítás
800 mg 3-metoxi-4-nitrobenzoesav és katalitikus mennyiségű
N,N-dimetil-formamid 8 ml diklór-metánban készült oldatához 0°C hőmérsékleten 0,7 ml oxalil-kloridot adagolunk, majd az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószereket elpárologtatjuk és így nyers, savkloridot nyerünk. 658 mg 1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on és 821 mg trietil-amin 4 ml diklór-metánban készült oldatához szobahőmérsékleten a fenti savklorid 4 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet leszűrjük, majd a szilárd anyagot vízzel, és ezt követően dietil-éterrel mossuk. így 1,29 g színtelen prizmás, kristályos 5-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-ont nyerünk.
Op.: 195-200°C.
*··: .j .-.:··· .·% • . * .· ·»\ ··:
·· ··· ···· ... ..
4. előállítás
595 mg 4-(4-nitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához 80 mg (60 %-os olajos szuszpenzió) nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz 537 mg
3-bróm-propil-ftálimidot -adagolunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot sorrendben vízzel, híg sósavval, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével (1 % metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával) tisztítjuk és így 452 mg halványsárga szilárd 4-(4-nitrobenzoil)-1- (3-ftaloil-amino-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-ont nyerünk.
NMR (CDC13, ő) : 2.16 (2H, tt, J=7.5, 7.5Hz), 3.79 (2H, t, J=7.5Hz), 4.18 (2H, t, J=7.5Hz), 4.58 (2H, s), 6.62 (1H, br), 6.81 (1H, t, J=7Hz), 7.08-7.24 (2H, m), 7.67 (2H, d, J=8.5Hz), 7.74 (2H, m), 7.86 (2H, m), 8.82 (2H, d, J=8.5Hz).
5. előállítás
Az alábbi vegyűleteket a 4. előállítás szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
1) 1-(Dimetil-amino-etil)- 5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5 -tetrahidro
-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Op.: 128-131°C.
NMR (CDC13, ó) : 2.26 (6H, s), 2.58-2.83 (4H, m),
3.80-4.00 (2H, m), 4.08-4.24 (1H, m), 4.78 (1H, ddd, J=5, 13, 13HZ), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 6.91 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7.25-7.35 (1H, m) , 7.43 (1H dd, J=1, 8Hz), 7.63 (2H, d, J=9Hz), 8.02 (1H d' J=9Hz). ' ' '
2) 1- (Diniétil-amino-etil) - 5 - (3-metoxi-4-nitrobenzoil) -1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Op.: 98-102°C.
3) 1-(2-Etoxi-karbonil-etil)- 5 -(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.52-3.10 (4H,
m), 3.70-3.97 (1H, m), 4.02-4.40 (4H, m) , 4.60-4.95 (1H, m), 6.58-6.82 (1H, m) , 6.85-7.10 (1H, m), 7.20-7.72 (4H, m), 7.95-8.20 (2H, m).
4) 1-(3-Etoxi-karbonil-propil)-5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.96-2.31 (2H,
m), 2.36-2.55 (2H, m), 2.56-2.85 ( 2H, m) , 3.76-4.13 (3H, m), 4.62-4.92 ( 1H, m) , 6.62-6.82 (1H, m), 6.85-7.09 (1H, m), 7.26-7.65 (4H, m), 8.06 (2H, br d, J=9Hz).
5) 1-(1-Etoxi-karbonil-etil)- 5 -(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, 0) : 1.17 (5/7 x 3H, t, J=7Hz), 1.33 (2/7 x 3H, t, J=7Hz), 1.67-1.92 ( 3H, m) , 2.50-2.88 (2H, m) , 3.75-3.96 (1H, m) , 4.00-4.42 (2H, m) , 4.43-4.70 (1H, m) , 4.70-4.96 (1H, itt),
6.69 (1H, br d, J=9Hz), 6.80-7.11 (1H, m) , 7.20-7.66 (4H, m), 8.02 (2H, br d, J=9Hz).
• · ·
- 67 6) 1-(tere-Butoxi-karbonil-metil)-4 -(4-nitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, ő) : 1.52 (9H, s) , 4.68 (4H, s), 6.62 (1H, br), 6.81 (1H, t, J=8Hz), 6.93 (1H, dd,
J=l, 8Hz), 7.18 (1H, dt, J= 1, 8Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5Hz), 8.17 '(1H, d, J=8.5Hz).
) 5 - (4-Nitrobenzoil) - 1 - (4-ftaloil-amino-buti1) - , 3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, <5 ) : 1.73-1.92 (4H, m) , 2.57-2.71 (2H,
m), 3.70-3.88 (4H, m), 4.09 (1H, m), 4.75 (1H,
m), 6.63 (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, t, J=8Hz), 7.23-7.40 (4H, m) , 7.64-7.73 (2H, m) , 7.78-7.86 (2H, m), 8.08 (2H, d, J=8.5Hz).
8) 1-(3 -Dimetil-amino-propil)-4-(4-nitrobenzoil)-1,2,4,4-
-tetrahidro-kinoxalin-2-on
| (CDC1. | r <5) | 1.82-2.02 | (2H, m) | , 2.26 | (6H, s), | |
| 2.39 | (2H, | t, | J-7Hz), 4. | 08 (2H, | t, J= | 7Hz), 4.58 |
| ( 2H, | s) , | 6.60 | (1H, br), | 6.80 ( | 1H, br | t, J=8Hz), |
| 7.22 | (2H, | dd, | J=l, 8Hz) | , 7.53 | (2H, d | , J=8.5Hz), |
| 8.17 | (2H, | d, | J=8.5Hz). |
9) 1-(2-Dimetil-amino-etil)-4 -(4-nitrobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin- 2 -on
NMR (CDC13, 6) : 2.30 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7Hz),
4.19 (1H, t, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.58 (1H, br), 6.80 (1H, m), 7.19 (2H, d, J=4Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5Hz), 8.15 (2H, d, J=8.5Hz).
10) 1-(3-Dimetil-amino-propil)-5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.88-2.10 (3H, m) , 2.27 (6H, s),
2.43 (2H, d, J=7Hz), 2.57-2.86 (2H, m) ,
3.78-3.90 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=7Hz), 4.78 (1H, m) , 6.67 (1H, d, J=8Hz), 6.93 (1H, t, j=8Hz), 7.25-7.42 (4H, m), 8.03 (2H, d, J=8.5Hz).
11) 1-(4-Dimetil-amino-etil)-4-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-1,2,3,4-
-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, ő) : 2.30 (6H, s), 2.61 (2H, t, J=7Hzj,
3.90 (3H, s), 4.18 (2H, t, J=7Hz), 4.57 (2H, s),
6.67 (1H, br), 6.80-6.94 (2H, m) , 7.20-7.28 (3H, m), 7.68 (1H, d, J=8Hz).
12) 4-(4-Nitrobenzoil)-1-(3-piperidino-propil)-1,2,3,4- tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, δ) : 1.46 (2H, m), 1.53-1.69 ( 4H, m) ,
1.78-2.02 (2H, m) , 2.31-2.48 (6H, m) , 4.09 (2H, t, J=7Hz), 4.56 (2H, s), 6.60 (1H, br), 6.78 (1H, t, J=8Hz), 7.16-7.33 (2H, m) , 7.52 (2H, d,
J=8.5Hz), 8.17 (2H, d, J=8.5Hz).
13) 7,8-(Dimetil-1-etoxi-karbonil-metil)- 5 -(4-nitrobenzoil)-
-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,71 (10 % metanol tartalmú kloroform).
14) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-7-metil-5 -(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.31 (3H, t, J=8Hz), 2.07 (3H, s),
2.60-2.89 (2H, m), 3.87 (1H, dd, J=5, 14Hz), 4.27 (2H, dg, J=l, 7Hz), 4.46 (1H, d, J=17Hz), 4.69-4.89 (1H, m), 4.66 (1H, d, J=17Hz), 6.48-6.52 (1H, br s), 7.05-7.18 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=9Hz), 8.05 (2H, d, J=9Hz).
15) 8-(Klór-1-etoxi-karbonil-metil)- 5 -(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.34 (3H, t, J=8Hz), 2.67-2.89 (2HZ
m), 3.82-3.93 (1H, m), 4.29 (2H, q, J=7Hz), 4.50 (1H, d, J=16Hz), 4.65 (1H, d, J=16Hz), 4.67-4.88 (1H, m) , 6.60-6.69 (1H, br d, J=8Hz), 6.90-6.98 (1H, br d, J=8Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=9Hz), 8.08 (2H, d, J=9Hz).
V
16) 8-(Klór-1-etoxi-karbonil-metil)-5-(3-metil-4-nitrobenzoil)-
-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,73 (10 % metanol tartalmú kloroform).
17) 8-(Klór-1-etoxi-karbonil-metil)-5-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-
-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,74 (10 % metanol tartalmú kloroform).
18) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-8-
-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,79 (10 % metanol tartalmú kloroform).
19) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-8-metil-5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC1 ő) : 1.32
2.59-2.86 (2H, m)
4.22-4.36 (2H, m) (3H, t, J=7Hz), 2.31 (3H, s),
3.86 (1H, dd, J=5, 13Hz),
4.45 (1H, d, J=17Hz), 4.68 (1H, d, J=17Hz), 4.70-4.89 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=8Hz), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 7.03 (1H, s), 7.49 (2H, d, J=9Hz), 8.03 (2H, d, J=9Hz).
20) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-8-metil-5-(3-metil-4-nitrobenzoil)-
-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on * · ·
R^: 0,67 (10 % metanol tartalmú kloroform).
21) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-8-metoxi-5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,72 (10 % metanol tartalmú kloroform).
22) 5-(2-Klór-4-nitrobenzoil)-1-etoxi-karbonil-metil-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, Ő) : 1.36 (3H, t, J=7Hz), 2.59-2.92 (2H,
m), 3.77-4.00 (1H, m), 4.12-4.38 (1H, m), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 4.74 (1H, d, J=16Hz), 4.98 (1H, dt, J=5, 14Hz), 6.90-7.08 (2H, m), 7.14-7.61 (3H, m), 7.92 (1H, d, J=9Hz), 8.12 (1H, s).
23) 5-(3-Benzil-oxi-4-nitrobenzoil)-1-etoxi-karbonil-metil-
-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 2.57-2.86 (2H,
m), 3.78-3.93 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.38 (1H, d, J=llHz), 4.62 (1H, d, J=llHz), 4.67-4.88 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J=9Hz), 5.10 (1H, d,
J=9Hz), 6.66 (1H, br d, J=9Hz), 6.87 (1H, br d,
J=9Hz), 6.92-7.04 ( 1H, m) , 7.15-7.46 (8H, m),
7.60 (1H, br d, J=9Hz).
24) 4,4-(Dimetil-1-etoxi-karbonil-metil)-5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,72 (10 % metanol tartalmú kloroform).
25) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-4-metil-5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,64 (10 % metanol tartalmú kloroform).
26) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-(4-nitrobenzoil)-8-trifluor-metil-
-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, <5) : 1.34 (3H, t, J=8Hz), 2.70-2.79 (2H,
m), 3.88-3.98 (IH, br), 4.29 (2H, dd, J=8, 15Hz), 4.62 (2H, s}, 4.65-4.83 (IH, br), 7.19-7.27 (IH, br), 7.50-7.60 (3H, m), 8.00-8.12 (3H, m).
27) 5-(4-Nitrobenzoil)-1-(3-piridil-metil)-1,3,4,?-tetrahidro-
-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, <5) : 2.68-2.81 (2H, m) , 3.65-3.84 (IH,
m), 4.69-4.87 (IH, m), 4.79 (IH, d, J=14Hz), 5.64 (IH, d, J=14Hz), 6.58 (IH, d, J=7.5Hz),
6.69 (IH, d, J=7.5Hz), 6.93 (IH, t, J=7.5Hz), 7.22-7.37 (3H, m), 7.48 (IH, dd, J=7.5, 1.5Hz),
7.77-7.89 (3H, m), 8.50-8.61 (2H, m).
28) 7,8-(Dimetil-1-etoxi-karbonil-metil)-5-(4-nitrobenzoil)-
-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
| NMR | (CDC13, <5) : 1.31 | (3H, t, J=7.5Hz), | 1.96 | ( 3H, |
| s), 2.19 (3H, s), | 2.58-2.90 (2H, m) | , 3.84 | (IH, | |
| m), 4.27 (2H, m), | 4.42 (IH, d, J=15 | .5Hz), | 4.67 | |
| (IH, d, J=15.5Hz), | 4.80 (IH, m), 6. | 43 (IH | , s) , | |
| 7.00 (IH, s), 7.51 | (2H, d, J=8.5Hz) | , 8.05 | (2H, | |
| d, J=8.5Hz) | ||||
| 29) | 1-(6-Klór-hexil)-5 | - (4-nitrobenzoil)· | -1,3,4, | 5-tetrahidro |
-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.36-1.57 (4H, m) , 1.70-1.87 (4H,
m), 2.55-2.79 (2H, m), 3.53 (2H, t, J=7.5Hz),
3.78-4.00 (3H, m), 4.78 (1H, m), 6.67 (1H, d,
J=7.5Hz), 6.91 (1H, m) , 7.27-7.41 (4H, m) , 8.04 (2H, d, J=8.5Hz)
30) 1-(Etoxi-karbonil-metil)- 5 -(3-metil-4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.30 (3H, t, J=7.5Hz), 2.46 (3H,
s), 2.60-2.89 (2H, m), 3.88 (1H, m) , 4.25 (2H,
m), 4.43 (1H, d, J=17Hz), 4.71 (1H, d, J=17Hz),
4.78 (1H, m) , 6.70 (1H, d, J=7.5Hz), 6.97 (1H,
m), 7.10-7.32 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.72 (1H* d, J=7.5Hz)
31) 1-(Metoxi-karbonil-metil)- 5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetra- hidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (DMSO-dg, δ) : 2.45-2.80 (2H, m), 3.70 (3H, s),
3.78 (1H, m) , 4.52 (1H, d, J=17.2Hz), 4.60 (1H, m) , 4.78 (1H, d, J=17.2Hz), 6.90-7.06 (2H, m), 7.25-7.50 (2H, m), 7.47 (2H, d, J=8.7Hz), 8.04 (2H, d, J=8.7Hz)
6. előállítás
154 mg (60 %-os olajos szuszpenzió) nátrium-hidrid 4 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 800 mg 5-(4-nitro~ benzoil)- 1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on 6 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk 0°C hőmérsékleten, majd az elegyet 5 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 472 mg etil-bróm-acetátot adagolunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reak• · · • 4
- 73 ciót telített ammónium-klorid vizes oldat adagolásával leállítjuk, és a kapott elegyet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ezt követően telített sóoldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Enyhén sárgás, amorf 691 mg 1-(etoxi-karbonil-metil)-5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, ő) : 1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.62-2.90 (2H,
m), 3.90 (1H, ddd, J=l, 7, 13Hz), 4.29 (2H, ddd,
J=l, 7, 15Hz), 4.50 (1H, d, J=16Hz), 4.70 (1H, d, J=16Hz), 4.65-4.90 (1H, m), 6.72 (1H, d,
J=9Hz), 6.90-7.02 (1H, br), 7.23-7.37 (2H, m),
7.50 (2H, d, J=9Hz), 8.03 (2H, d, J=9Hz).
7. előállítás
667 mg l-(etoxi-karbonil-metil)-5-(4-nitrobenzoil)-l,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on 469 mg vaspor, 10 ml metanol és 1 ml ecetsav elegyét 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd celite szűrési segédanyagon leszűrjük. Ezt követően a szürletből a metanolt elpárologtatjuk. A maradékot kloroformmal hígítjuk, majd az elegyhez telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatot adunk és a keveréket 10 percen át keverjük. A kapott elegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szerves fázist
- 74 telített sóoldattal mossuk. A szürletet, azaz a szerves fázist megszárítjuk, majd a kloroformot elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket diizopropil-éter és n-hexán (1:1) eleggyel eldolgozzuk, és így 610 mg enyhén barnás, porszeru 5-(4-amino-benzoil)-1-etoxi-karbonil-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
Op.: 80-83°C.
NMR (CDC13Z ő) : 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.56-2.88 (2H,
m) , 3.78-3.90 (3H, br s), 4.15-4.35 (3H, m),
4.60-4.80 (1H, m) , 4.83 (1H, dz J=16Hz), 6.39 (2H, d, J=9Hz), 6.80 (1H, dz J=9Hz), 6.95-7.05 (2H, m) , 7.03 (1H, d, J=9Hz) , 7.26 (2H, s).
8. előállítás
Az alábbi vegyületeket a 7. előállítás eljárásának megfelelően állítjuk elő:
1) 5 -(4-Amino-benzoil)-1-dimetil-amino-etil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.39 (6H, s), 2.50-2.75 (4HZ m),
3.77-3.90 (3H, br), 3.92-4.15 (2HZ m) , 4.56-4.78 (1H, m), 6.40 (1H, d, J=9Hz), 6.79 (1H, d,
J=9Hz), 6.99 (1H, dt, J=l, 8Hz), 7.12-7.26 (1H,
m), 7.15 (1H, d, J=9Hz), 7.29 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7.42 . (1H, dd, J=l, 8Hz).
2) 5-(4-Amino-benzoil)-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5 -benzodiazepin-
- 2(2H)-on • ·
Op.: 216-221°c.
3) 5 -(4-Amino-3-metoxi)-1-dimetil-amino-etil-1,3,4,5-benzo- diazepin-2(2H)-on (Enyhén sárgás olaj).
4) 5-(4-Amino-3-metoxi-benzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzo- diazepin-2(2H)-on (Enyhén sárgás olaj).
5) 5-(4-Amino-benzoil)-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin-
-2(2H)-on
NMR (CDC13, Ó) : 2.67 (2H, br), 3.90-4.80 (2H, br), 6.38 (2H, d, J=8.5Hz), 6.78 (1H, dd, J=l, 8Hz), 6.90-7.24 (5H, m).
6) 5-(4-Amino-benzoil)-1-(2-etoxi-karbonil-etil)-1,3,4,5-tetra- hidro- 1 ,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.45-2.77 (2H,
m), 2.78-3.00 (2H, m) , 3.71-4.05 (2H, m), 4.05-4.37 (5H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=9Hz), 6.82 (1H, br d, J=9Hz), 6.94-7.20 (3H, m) , 7.20-7.46 (3H, m)·
7) 5-(4-amino-benzoi1)- 1-(3-etoxi-karbonil-propil)-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.63-2.81 (6H,
m), 3.68-4.25 (5H, m), 4.52-4.78 (1H, m), 6.41 (2H, d, J=9Hz), 6.80 (1H, d, J=9Hz), 6.90-7.15 (3H, m) , 7.21-7.46 (2H, m).
• ·
8) 5-(4-Amino-benzoil)-1-(1-etoxi-karbonil-etil)-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.13 (5/7 X 3H, t, J=7Hz), 1.31 (2/7 x 3H, t, J=7Hz), 1.72 (3H, d, J=7Hz), 2.41-2.83 (2H, m) , 3.70-4.85 (7H, m), 6.32-6.53 (2H, m) , 6.70-6.91 (1H, m), 6.92-7.53 (5H, m)
9) 4-(4-Amino-benzoil)-1-(terc-butoxi-karbonil-metil)-
-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC1,, <5) : 1.46 (9H, s), 3.97 (2H, s) , 4.58 •J V (2H, s), 4.62 (2H, s), 6.52 (2H, d, J=8.5Hz),
6.77-6.88 (3H, m), 7.09 (1H, m), 7.27 (2H, d, J=8.5Hz).
10) 5-(4-Amino-benzoil)-1-(3-dimetil-amino-propil)-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.87-2.03 (3H, m), 2.23 (6H, s),
2.35-2.46 (2H, m), 2.51-2.64 (2H, m) , 3.35-3.89 (3H, m), 4.03 (1H, m) , 4.65 (1H, m) , 6.40 (2H, d, J=8.5Hz), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 6.98 (1H, ddd, J=8, 8, 1Hz), 7.07 (2H, d, J=8.5Hz), 7.20-7.35 (2H, m).
11) 5 -(4-Amino-benzoil)-1-(4 -ftaloil-amino-butil)-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.70-1.89 (4H, m), 2.48-2.72 (2H,
m), 3.68-3.89 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.08 (1H, m), 4.64 (1H, m), 6.40 (2H, d, J=8.5Hz), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 6.98 (1H, ddd, J=8, 8, 1Hz), 7.07 (2H, d, J=8.5Hz), 7.19-7.35 (2H, m) , 7.65-7.76 (2H, m), 7.79-7.86 (2H, m) • »« ·
12) 4-(4-Amino-benzoil)-1-(3-ftaloil-amino-propil)-1,2,3,4-
-tetrahidro-kinoxalin-2-on
13) 4-(4-Amino-benzoil)-1-(3-dimetil-amino-propil)-1,2,3,4-
-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDCl^, δ) : 1.82-1.98 (2H, m), 2.23 (6H, s),
2.38 (2H, t, J=7Hz), 3.96 (2H, s), 4.06 (2H, t, J=7Hz), 4.51 (2H, s), 6.52 (2H, d, J=8.5Hz),
6.78-6.84 (2H, m), 7.06-7.15 (2H, m) , 7.72 (2HZ d, J=8.5Hz)
14) 4-(4-Amino-benzoil)-1-(2-dimetil-amino-etil)-1,2,3,4-
-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, ó) : 2.32 (6H, s), 2.61 (2H, t, J=7Hz),
3.94 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=7Hz), 4.53 (2H, s),
6.52 (2H, d, J=8.5Hz), 6.74-6.87 (2H, m) , 7.09-7.18 (2H, m), 7.25 (2H, d, J=8.5Hz).
15) 1-(2-Dimetil-amino-etil)-4-(4-amino-3-metoxi-benzor±) -
-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, 6) : 2.31 (6H, s), 2.60 (2H, t, J=7Hz),
3.74 (2H, s), 4.10 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=7Hz),
4.54 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=8Hz), 6.78-6.85 (3H, m) , 6.97 (1H, d, J=lHz), 7.08-7.19 (2H, m).
16) 4-(4-Amino-benzoil)-1-(3-piperidino-propil)-1,2,3,4-tet- rahidro-kinoxalin-2 -on
NMR (CDC13, δ) : 1.39-1.50 (2H, m) , 1.53-1.66 (4H,
m), 1.85-2.00 (2H, m) , 2.33-2.49 (6H, m), 3.96 (2H, s), 4.06 (2H, t, J=7Hz), 4.50 (2Η, s), 6.52 (2H, d, J=8.5Hz), 6.75-6.86 (2H, m) , 7.06-7.28 (4H, m).
17) 5-(4-Amino-benzoil)-7,8-dimetil-1-etoxi-karbonil-metil-
-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
R^: 0,60 (10 % metanol tartalmú kloroform).
18) 5-(4-Amino-benzoil)-1-etoxi-karbonil-metil-7-metil-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.29 (3H, t, J=8Hz), 2.13 (3H, s),
2.52-2.83 (2H, m) , 3.73-3.88 (2H, br s),
4.10-4.36 (3H, m) , 4.50-4.82 (2H, m), 4.80 (1H, d, J=15Hz), 6.30-6.45 (2H, m), 6.59 (1H, s), 7.00-7.16 (4H, m).
19) 5-(4-Amino-benzoil)-8-klór-1-etoxi-karbonil-metil-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.32 (3H, t, J=8Hz), 2.62-2.79 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 4.15-4.35 (3H, m) ,
4.54-4.90 (2H, m), 6.43 (2H, d, J=10Hz), 6.73 (1H, d, J=9Hz), 6.98 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7.05 (2H, d, J=10Hz), 7.27 (1H, d, J=2Hz).
20) 5-(4-Amino-3-metil-benzoil)- 8-klór-1-etoxi-karbonil-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,56 (10 % metanol tartalmú kloroform).
21) 5-(4-Amino-3-metoxi-benzoil)-8-klór-l-etoxi-karbonil-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,58 (10 % metanol tartalmú kloroform).
22) 5-(4-amino-3-metoxi-benzoil)-l-etoxi-karbonil-metil-8-
-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,65 (10 % metanol tartalmú kloroform).
23) 5-(4-Amino-benzoil)-1-etoxi-karbonil-metil-8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, 6) : 1.30 (3H, t, J=8Hz), 2.32 (3H, s),
2.52-2.85 (2H, m), 3.73-3.88 (2H, br), 4.12-4.43 (4H, m), 4.55-4.90 (2H, m), 6.33-6.45 (2H, m), 6.67 (1H, d, J=8Hz), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 7.04-7.13 (3H, m).
24) 5-(4-Amino-3-metil-benzoil)-l-etoxi-karbonil-metil-8-metil-
-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,55(10 % metanol tartalmú kloroform).
25) 5-(4-Amino-benzoil)-1-(etoxi-karbonil-metil)-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,52 (10 % metanol tartalmú kloroform).
26) 5-(4-Amino-2-klór-benzoil)- 1-etoxi-karbonil-metil-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.32 (3H, t, J=7Hz), 2.49-2.91 (2H, m), 3.70-4.07 (4H, m), 4.20-4.40 (2H, m),
4.74-4.99 (2H, m), 6.28 (1H, d, J=9Hz), 6.46 (1H, br s), 6.72-7.46 (5H, m),
27) 5-(4-Amino-3-metoxi-benzoil)-1-etoxi-karbonil-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1-29 (3H, t, J=7Hz), 2.52-2.91 (2H,
m), 3.66 (3H, s), 3.77-3.94 (1H, m), 4.00 (2H, br s), 4.13-4.38 (3H, m) , 4.59-4.80 (1H, m),
4.82 (1H, d, J=16Hz), 6.37 (1H, d, J=9Hz), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 6.78-6.87 (2H, m), 6.96-7.09 (1H, m), 7.22-7.32 (2H, m).
28) 1-(4-Amino-benzoil)-3-metil-1,2,3,5-tetrahidro-1, 3-benzo- diazepin-4(4H)-on
NMR (CDC13, Ó) : 3.06 (3H, s), 3.96 (2H, br s), 4.09 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44 (2H, d, J=9Hz), 6.71 (1H, d, J=9Hz), 6.91-7.26 (5H, m).
29) 5-(4-Amino-benzoil)-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin-
-2(2H)-tion
NMR (DMSO-dg, ő) : 2.91 (2H, m) , 3.81-4.45 (2H, m),
5.53 (2H, s), 6.26 (2H, d, J=9Hz), 6.78 (3H, m), 7.05 (1H, dd, J=9, 9Hz), 7.20 (1H, d, J=9Hz), 7.28 (1H, dd, J=9, 9Hz).
30) 1-(4-Amino-benzoil)-5-etoxi-karbonil-metoxi-imino-2,3,4,5-
-tetrahidro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, ő) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.60-2.13 (2H,
m), 2.77-3.00 (2H, m), 3.68-3.96 (1H, br s), 4.21 (2H, q, J=7Hz), 4.11-4.33 (1H, m), 4.79 (2H, s), 6.37 (2H, d, J=8Hz), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 7.05 (2H, d, J=8Hz), 7.10-7.28 (2H, m), 7.49 (1H, d, J=8Hz)
31) 5-(4-Amino-benzoil)- 8-metoxi-11-oxo-6,11-dihidro-
-dibenz[b,e]-azepin
NMR (CDC13, <5) : 3.70-3.93 ( 2H, br s), 3.91 (3H, s) ,
5.00-5.45 (2H, br s), 6.38 (2H, d, J=8Hz), 6.72-7.35 (7H, m), 8.20-8.42 (2H, m).
32) 1-(4-Amino-benzoil)-5-metil-2,3,4,5 -tetrahidro-pirido[3,2-b][1,4]diazepin
NMR (CDC13, <5) : 1.96-2.18 (2H, br s), 3.15 (3H, s),
2.97-3.52 (2H, m), 3.78 (3H, br s), 4.43-4.80 (1H, m), 6.30-6.48 (3H, m), 6.77 (1H, br d,
J=9Hz), 7.12 (2H, d, J=9Hz), 7.96-8.03 (1H, m).
33) 5- (4-Amino-benzoil) -4,4-dimetil-1-etoxi-karbonil-metil-
-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H) -on
NMR (CDC13, ó) : 1.31 (3H, t, J=8Hz) , 1.57 (3H, s),,
1.90 (3H, s), 2.27 (1H, d, J=13Hz), 2.53 (1H, d, J=13Hz), 3.70-3.79 (2H, br s), 4.19-4.35 (3H, m), 4.89 (1H, d, J=18Hz), 6.35 (2H, d, J=9Hz), 6.78 (2H, d, J=10Hz), 7.02-7.20 (4H, m).
34) 5-(4-Amino-benzoil)-4-metil-l-(etoxi-karbonil-metil)-
-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,58 (10 % metanol tartalmú kloroform).
35) 5-(4-Amino-benzoil)-1-(3,4-dimetoxi-benzolszulfonil)-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin
Rf: 0,58 (10 % metanol tartalmú kloroform).
36) 5-(4-Amino-benzoil)-l-etoxi-karbonil-metil-8-trifluor-
-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.32 (3H, t, J=8Hz), 2.65-2.75 (2H, br), 3.86-3.90 (2H, s), 4.22-4.34 (4H, m), 6.41 (2H, d, J=8Hz), 6.93 (1H, d, J=9Hz), 7.06 (2H, d, J=8Hz), 7.26-(lH, d, J=9Hz), 7.53 (1H, s).
37) 5 -(4-Amino-benzoilT-1-(3-piridil-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDCl^, δ) : 2.61-2.80 (2H, m) , 3.74-3.90 (3H,
m), 4.67 (1H, m), 4.79 (1H, d, J=15Hz), 5.60 (1H, d, J=15Hz), 6.19 (2H, d, J=8.5Hz), 6.44 (1H, d, J=8.5Hz), 6.69 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 6.97 (1H, dt, J=1.5, 7.5Hz), 7.14-7.31 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 7.86 (1H, m) , 8.43-8.53 ( 2H, m)·
38) 5-(4-Amino-benzoil)-7,8-dimetil-1-etoxi-karboriil-metil-
-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 1.28 (3H, t, J=7.5Hz), 2.01 (3H,
s), 2.20 (3H, s), 2.50-2.83 (2H, m) , 3.26 (1H, m), 3.32 (2H, br), 4.57 (1H, m), 4.80 (1H, d, J=15.5Hz), 6.39 (2H, d, J=8.5Hz), 6.53 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz).
39) 5-(4-Amino-bezoil)-1- (etoxi-karbonil-metil)-2,3,4,5-
-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin
NMR (CDC13, δ) : 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 2.01 (2H,
m), 3.20 (2H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 4.06 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=7.5Hz), 4.67 (1H, m), 6.38 (2H, d, J=8.5Hz), 6.53-6.62 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=7.5Hz), 7.00 (1H, m) , 7.15 (2H, d, J=8.5Hz).
40) 5-(4-Amino-benzoil)-1-(6-ftalimido-hexil)-1,3,4,5- tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H) -on
A terméket a következő lépésben tisztítás nélkül alkalmazzuk.
···· « V» ·Χ«·· ·«····· v • · · é····· • · · · ·9 ·· ««W ···* ···«4
41) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-(4-amino-3-metil-benzoil)-
-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.30 (3H, t, J=7.5Hz), 2.02 (3H, s), 2.53-2.87 (2H, m), 3.69-3.90 (3H, m) ,
4.12-4.33 (3H, m), 4.69 (1H, m), 4.88 (1H, d,
J=17Hz), 6.43 (1H, 'd, J=7.5Hz), 6.80 (1H, d, J=7.5Hz), 6.99 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.16-7.27 (3H, m).
42) 1-(4-Amino-benzoi1)- 7-klór-5-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-
-tetrahidro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, δ) : 1.26 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31-2.14 (4H, m), 2.59-3.01 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.78 (2H, br), 4.03-4.27 (3H, m), 4.52 (1H, m), 6.38 (2H, d, J=8.5Hz), 6.68 (1H, d, J=7.5Hz), 6.95 (1H, m) , 7.03-7.20 (3H, m).
43) 1-(4-amino-benzoi1)- 5-etoxi-karbonil-metil-2,3-dihidro-1H-
-1-benzazepin
NMR (CDC13, δ) : 1.23 (3H, t, J=7.5Hz), 2.37 (1H,
m), 2.58 (1H, m), 3.34-3.50 (2H, m), 3.68-3.82 (3H, m), 4.11 (2H, m), 4.77 (1H, m) , 6.24 (1H, d, J=5Hz), 6.38 (2H, d, J=8.5Hz), 6.72 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 6.97 (1H, dt, J=1.5, 7.5Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.16 (1H, dt, J=1.5, 7.5Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
44) 5“(4-Amino-benzoil)-2-(4-metil-1-piperazinil)-3,4-dihidro-5H-1,5-benzodiazepin • · _· ·
NMR (CDC13, δ) : 2.33 (3H, s), 2.68 (2H, m),
3.58-3.91 (5H, m), 4.62 (2H, m) , 6.38 (2H, d, J=8.5Hz), 6.61-6.72 (2H, m), 7.01 (1H, d,
J=7.5Hz), 7.05-7.17 (3H, m).
45) 1-(4-Amino-benzoil)-2,3-dimetil-indolin
NMR (CDC13, δ) : 1.10 (3H, d, J=6.5Hz), 1.27 (3H, d,
J=6.5Hz), 3.55 (1H, dg, J=6.5, 6.5Hz), 3.94 (2H, br), 4.74 (1H, dg, J=6.5, 6.5Hz), 6.66 (2H, d,
J=8.5Hz), 6.93-7.03 (3H, m), 7.14 (1H, m),'7.47 (2H, d, J=8.5Hz).
6) 5 -(4-Amino-benzoil)-1-metoxi-karbonil-metil-1,3,4,5-tetra- hidro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (DMSO-dg, δ) : 2.35-2.70 (2H, m), 3.60 (3H, s),
3.60 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.47 (1H, d,
J=16.6Hz), 4.75 (1H, d, J=16.6Hz), 5.50 (2H, s),
6.27 (2H, d, J=8.6Hz), 6.82 (1H, m), 6.88 (2H, d, J=8.6Hz), 7.04 (1H, m), 7.25-7.38 (2H, m).
9. előállítás
500 mg N-(etoxi-karbonil-metil)-N-(4-nitro-benzoil)-2-nitroanilin 374 mg vaspor, 10 ml etanol és 1 ml ecetsav elegyében készült keverékét 3 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml kloroformban oldjuk, majd az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát segítségével semleges pH értékre állítjuk be. Az oldatot celite szűrési segédanyagon le
- 85 - ..............
szűrjük, majd a szerves szürletet telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldósztert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyers, olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével (10 g, 2 % metanol tartalmú kloroform eluens) tisztítjuk. így halványsárga porszerű 58 mg 4-(4-aminő-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on vegyületet nyerünk.
V
NMR (DMSO-d,, ó) : 4.31 (2H, s), 5.71 (2H, br),’ b
6.43 (2H, d, J=8.5Hz), 6.69-6.83 (2H, m),
6.98-7.09 (4H, m).
10. előállítás
11,25 g N-(2-etoxi-karbonil-etil)-4-metil-2-nitroanilin és
12,45 g vaspor, 70 ml metanol és 7 ml ecetsav elegyében készült keverékét 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml kloroformmal elegyítjük és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal bázikus pH értékre lúgosítjuk. Az oldatot ezután celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szerves fázist telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 8,00 g maradékot nyerünk, amelyet 16 ml tömény sósav és 12 ml víz elegyében 1 órán át visszafolyatás mellett forralunk. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük,” majd tömény ammónium-hidroxid segítségével meglúgosítjuk. Ezután a kapott oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket dietil-éter-izopropil-éter 1:1) eleggyel eldolgozzuk és így parna, porszerű 1,26 g 8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
| NMR (CDC13, ő) | : 2 | .26 | (3H, s), 2.70 (2H, t, J=7Hz), |
| 3.58-3.70 | (1H, | br) | , 3.66 (2H, t, J=7Hz), |
| 6.63-6.69 | (2H, | m) , | 6.80 (1H, dd, J=l, 8Hz), |
| 7.52-7.60 | (1H, | br) |
11. előállítás
Az alábbi vegyületeket a 10. előállításnak megfelelő eljárással állítjuk elő:
1) 7-Metil-l,2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.27 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=6Hz),
3.67 (2H, t, J=6Hz), 3.69-3.82 (1H, br), 6.56 (1H, s), 6.62 (1H, dd, J=1, 8Hz), 6.74 (1H, d, J=8Hz) , 7.58-7.67 (1H, br).
8-Klór-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC1 , δ) : 2.71 (2H, t, J=6Hz), 3.67 (2H, t,
J=6Hz), 3.70-3.95 (1H, br), 6.68 (1H, d, J=9Hz),
6.88 (1H, d, J=9Hz), 6.95 (1H, sj, 7.82-7.94 (1H, br).
2) • · ·
3) 8-Metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,29 (etil-acetát)
4) 8-Trifluor-metil-l,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-
-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 2.79 (2H, t, J=5Hz), 3.69 (2H, dd,
J=5, 10Hz), 4.21-4.29 (1H, br), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8Hz), 7.58-7.64 (1H, br s)
12. előállítás
1,0 g 4,4-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on 20 ml N, N-dimetil-anilinben készült oldatához szobahőmérsékleten 0,98 g 4-nitro-benzoil-kloridot adagolunk. Az elegyet 9 órán át 150°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a kapott keveréket kloroformmal elegyítjük, majd a szerves fázist sorrendben 1 n sósavval és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk, majd leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket kromatográfia segítségével szilikagélen (1 % metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával) tisztítjuk, és így enyhén sárgás, szilárd 195 mg 4,4-dimetil-5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, <5) : 1.65 (3H, s) , 2.02 (3H, s), 2.29 (1H, dd, J=l, 19Hz), 2.70 (1H, d, J=19Hz),
6.70-6.90 (2H, m) , 7.03-7.20 (2H, m), 7.35 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (2H, d, J=9Hz).
···· · · · ·a · · * a a a * » · · · · • a · · a a *·• · · · · · ·· ·········· ··
13. előállítás
700 mg 1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on 10 ml piridinben készült oldatához 1,07 g 3,4-dimetoxi-benzolszulfonil-kloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves oldatot sorrendben 0,5 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpáV rologtatjuk. A kapott nyersterméket dietil-éter és n-hexán (1:1) eleggyel eldolgozzuk és így sárga porszerű 1,33 g 5-(3,4-dimetoxi-benzolszülfőni1)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-ont kapunk.
NMR (CDC13, ó) : 2.51 (2H, t, J=8Hz), 3.77 (3H, s),
3.87 (3H, s), 4.32 (2H, t, J=8Hz), 6.80 (1H, d,
J=8Hz), 6.88 (2H, dd, J=3, 10Hz), 7.20 (2H, dd,
J=2, 10Hz), 7.25-7.39 (2H, m), 7.67 (1H, dd,
J=l, 8Hz).
14. előállítás
736 mg 2,3-dimetil-indolin és 0,836 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánban készült elegyéhez 928 mg p-nitrobenzoil-kloridot adagolunk, majd az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután sorrendben 1 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot n-hexán segítségével megszilárdítjuk és így 83,2 mg
2,3-dimetil-l-(4-nitro-benzoil)-indolint nyerünk.
NMR (CDCl^, 6) : 1.18 (3H, d, J=6.5Hz), 1.31 (3H, d,
J=6.5Hz), 3.59 (IH, dq, J=6.5, 6.5Hz), 4.77 (IH, dq, J—6.5, 6.5Hz), 7.15-7.45 (6H, m), 7.63 (IH, d, J=8.5Hz).
15. előállítás
Az alábbi vegyületeket a 14. előállításnak megfelelő eljárás szerint állítjuk elő:
1) 3-Metil-1-(4-nitrobenzoil)-1,2,3,5 -tetrahidro-1,3-benzodiazepin-4(4H)-on
NMR (CDC13, δ) : 3.15 (3H, s), 4.13 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.54 (IH, d, J=9Hz), 6.94 (IH, t,
J=9Hz), 7.14 (IH, t, J=9Hz), 7.25 (IH, d,
J=9Hz), 7.42 (2H, d, J=9Hz), 8.1.0 (2H, d, J=9Hz).
2) 1-(3,4-Dimetoxi-benzolszülfonil)-5-(4-nitrobenzoil) -2,3,4,5-
-tetrahidro-IH-1,5-benzodiazepin
Rf: 0,67 (10 % metanol tartalmú kloroform).
3) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro- IH-1,5-benzodiazepin
NMR (CDC1 δ) : 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 1.98 (IH,
m), 2.16 (IH, m), 3.04-3.23 (2H, m), 3.61 (IH,
m), 3.98 (IH, d, J=17Hz), 4.19 (IH, d, J=17Hz),
4.28 (2H, q, J=7.5Hz), 4.70 (IH, m), 6.59 (2H, d, J=5Hz), 6.77(1H, d, J=7.5Hz), 7.08 (IH, m),
7.51 (2H, d, J=8.5Hz), 8.00 (2H, d, J=8.5Hz).
• ··
4) 7-(Klór-5-etoxi-karbonil-metil)-1-(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5-
-tetrahidro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, ő) : 1.26 (3H, t, J=7.5Hz), 2.72 (2H, dd, J=6, 16Hz), 2.98 (2H, dd, J=6, 16Hz), 4.22 (2H, q, J=7.5Hz), 1.20-4.52 (7H, m), 6.75 (1H, d, J=7.5Hz), 6.95 (1H, m), 7.13 (1H, m) , 7.52 (2H, d, J=8.5Hz), 8.02 (2H, d, J=8.5Hz).
5) 2-(4-Metil-1-piperazinil)-5-(4-nitrobenzoil)- 3,4-dihidro-
5H-1,5-benzodiazepin
NMR (CDC13, ő) : 1.83 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.73 (1H, m), 3.62-3.92 (5H, m) , 4.77 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=7.5Hz), 6.64 (1H, t,
J=7.5Hz), 7.02 (1H, d, J=7.5Hz), 7.15 (1H, t,
J=7.5Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5Hz), 8.00 (2H, d,
J=8.5Hz).
16. előállítás
300 mg 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin és 615 mg trietil-amin 5 ml diklór-metánban készült oldatához hozzácsepegtetjük 789 mg 4-nitrobenzoil-klorid 5 ml diklór-metánban készült oldatát. A becsepegtetést szobahőmérsékleten végezzük, majd az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot ezután diklór-metánnal hígítjuk, majd a szerves fázist sorrendben 0,5 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal· mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket dietil-éter és n-hexán (1:1) eleggyel eldolgozzuk, és így 790 mg sárga, porszeru 1,5-bisz(4-nitrobenzoil)-1,3,4,591
-tetrahidro-1Η-1,5-benzodiazepint nyerünk.
Rf: 0,68 (10 % metanol tartalmú kloroform).
17. előállítás
150 mg 8-metoxi-11-oxo-6,11-dihidro-dibenz[b,e]azepin 1 ml
N,N-dimetil-anilinban készült oldatához 110°C hőmérsékleten 140 mg 4-nitrobenzoil-kloridót adagolunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk.
Az oldatot ezután sorrendben híg sósavval, majd telített
V sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 240 mg nyers, 8-metoxi-5-(4-nitrobenzil)-ll-oxo-6,11-dihidro-dibenz-[b,e]-azepint nyerünk.
NMR (CDCl^, ó) : 3.93 (3H, s), 4.80-5.90 (2H, br s),
6.70 (1H, br d, J=8Hz), 6.91-7.08 (2H, m),
7.20-7.46 (4H, m) , 8.03 (2H, d, J=8Hz),
8.23-8.35 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=8Hz).
18. előállítás
Az alábbi vegyületeket a 3. előállítás szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
1) 5 -(3-Benziloxi-4-nitrobenzoil)-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzo- diazepin-2 (2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.54-2.66 (1H, m) , 2.71-2.88 (1H,
m), 3.76-3.91 (lH,m), 4.71-4.92 (1H, m),
4.94-5.17 (2H, m), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.78 (ÍH? d, J=9Hz), 6.92 (1H, m), 6.99-7.11 (2H, m),
7.20-7.29 (1H, m), 7.33-7.45 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=9Hz).
2) 5-(3-Metil-4-nitrobenzoil)- 8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-
-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 2.32 (3H, s), 2.49 (3H, s),
2.60-2.89 (2H, m) , 3.78-3.92 (1H, m) , 4.74-4.93 (1H, m) , 6.60 (1H, d, J=8Hz), 6.72 (1H, d,
J=8Hz), 6.94 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=10Hz), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=10Hz), 8.22-8.27 (1H, br s).
3) 5 -(3-Metoxi-4-nitrobenzoil)- 8-metil-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5 -benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 2.32 (3H, s), 2.58-2.90 (2H, m),
3.75-3.93 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.73-4.92 (1H, m), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=lHz), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 8.31 (1H, s).
4) 8-Klór-5 -(3-metoxi- 4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-
-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,44 (10 % metanol tartalmú kloroform).
5) 8-Klór-5 -(3-metil-4-nitrobenzoil)-1,3,4,5 -tetrahiro-1,5 -
-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC1 δ) : 2.50 (3H, s), 2.60-2.84 (2H, m),
3.78-3.93 (1H, m), 4.76-4.90 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=9Hz), 6.92 (1H, d, J=9Hz), 7.00 (1H, d, J=9Hz), 7.16 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.73 (1H, d, j=9Hz), 8.45-8.52 (1H, br s).
19. előállítás
2,12 g 2-(2-metil-fenil)-benzoesav 20 ml diklór-metánban készült oldatához 0°C hőmérsékleten 1,7 ml oxalil-kloridot és 2 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adagolunk. Az elegyet ezután 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a diklór-metánt vákuumban elpárologtatjuk és így olajos savkloridot nyerünk, majd ezt a savkloridot 1,99 g etil-4-amino-3-klór-benzoát 1,58 g piridin 15 ml diklór-metánban készült oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet 1 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően sorrendben híg sósavval, vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 4,0 g etil-3-klór-4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoátot nyerünk. NMR (CDC13, ó) : 1.37 (3H, t, J=7Hz), 2.18 (3H, s),
4.34 (2H, q, J=7Hz), 7.17-7.37 (5H, m),
7.45-7.64 (2H, m), 7.82 (1H, br s), 7.85-7.95 (2H, m) , 8.02 (1H, d, J=9Hz), 8.59 (1H, d, J=9Hz).
20. előállítás
Az alábbi vegyületeket a 19. előállítás eljárásának megfelelően állítjuk elő.
1) Etil-3-klór-4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoát
NMR (CDC13, δ) : 1.38 (3H, t, J=7Hz), 2.14 (3H, s),
2.33 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7Hz), 7.02-7.13 (2H, m) , 7.15-7.36 (2H, m) , 7.43-7.65 (2H, m), 7.82-7.96 (3H, m), 8.02 (1H, d, J=8Hz), 8.63 (1H, d, J=8Hz).
• · «
2) Etil-4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]- 3-nitrobenzoát
NMR (CDC1.J, ő) : 1.40 (3H, t, J=7Hz), 2.24 (3H, s),
4.38 (2H, q, J=7Hz), 7.11-7.30 (4H, m), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.45-7.66 (2H, m), 7.86 (1H, d, j=8Hz), 8.21 (1H, d, J=8Hz), 8.73 (1H, s), 8.86 (1H, d, J=8Hz), 10.16 (1H, br s).
3) Etil-4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-2-nitrobenzoát
NMR (CDC13, ó) : 1.32 (3H, t, J=7Hz), 2.06 (3H, s),
2.45 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7Hz), 6.94-7.13 (1H, m), 7.16-7.40 (5H, m), 7.42-7.73 (4H, m),
8.16 (1H, d, J=9Hz).
21, előállítás
2,12 g 2-(4-metil-fenil)-benzoesav 20 ml diklór-metánban készült oldatához 2,02 g oxalil-kloridot és néhány csepp N,N-dimetil-formamidot adagolunk, majd a reakcióelegyet 1 órán szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, igy savkloridot nyerünk. A kapott savkloridot 761 mg metil-6-amino-nikotinát és 2,09 ml trietil-amin 30 ml diklór-metánban készült oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szerves oldatot vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott szirupos anyagot dietil-éter segítségével megszilárdítjuk, így 2,22 g metil-6-(N,N-di-[2-(4-metil-fenil)-benzoil]-amino}-nikotinátot nyerünk. —
NMR (CDC13, ő) : 2.41 (6H, s), 3.87 (3H, s), 6.77 (2H, d, J=7.5Hz), 7.06 (2H, dt, J=1.5, 7.5Hz),
7.15-7.34 (9H, m), 7.43 (4H, d, J=8.5Hz), 8.22 ( 1H, m) , 8.78 ( 1H, m).
22. előállítás
1,38 g 2-nitro-anilin és 1,67 ml trietil-amin 30 ml diklór-metánban készült keverékéhez 1,85 g 4-nitrobenzoil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot sorrendben 1 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologhatjuk. A maradékot n-hexán segítségével megszilárdítjuk, így '1,82 g 2-nitro-N-(4-nitrobenzoil)-anilint nyerünk.
NMR (CDC13; ó) : 7.64-7.83 (2H, m), 8.01 (2H, d,
J=8.5Hz), 8.17-8.44 (4H, m).
23. előállítás
Az alábbi vegyületet a 22. előállítás szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
2-Klór-3-(4-nitrobenzoil)-amino-piridin
NMR (CDC13, <5) : 7.36 (1H, m) , 8.10 (2H, d, J=9Hz),
8.20 (1H, m), 8.40 (2H, d, J=9Hz), 8.43 (1H, br
s) , 8.88 (1H, d, J=9Hz).
24. előállítás
10,0 g 4-metil-2-nitroanilin és 9,87 g etil-akrilát ml tömény sósav és 8,5 ml víz elegyében készült keverékét 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatot tömény ammónium-hidroxid segítségével meglúgosítjuk, majd a kapott oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Vörös, olajos 11,3 g • · * ·· ··«« «4 • · · ♦ · · • « · ··« · · ·
Ν-[(etoxi-karbonil)-etil]-4-metil-5-nitroanilint nyerünk.
Rf: 0,79 (10 % metanol tartalmú kloroform).
25. előállítás
Az alábbi vegyületeket a 24. előállításnak megfelelő eljárás szerint állítjuk elő.
V
1) 4-Klór-N-(2-etoxi-karbonil-etil)-2-nitroanilin
R^: 0,78 (10 % metanol tartalmú kloroform).
2) N-(2-Etoxi-karbonil-etil)-4-metoxi-2-nitroanilin
Rf: 0,85 (10 % metanol tartalmú kloroform).
3) N-(4-Etoxi-karbonil-etil)-2-nitro-4-trifluor-metil-anilin
Rf: 0,75 (10 % metanol tartalmú kloroform).
26. előállítás
3,00 g 5-metil-2-nitro-anilin 5,35 g etil-bróm-propionát és
8,18 g kálium-karbonát 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült elegyét 4 órán át 150°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, majd leszűrjük és a szürletet etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot sorrendben telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket dietil-éter-n-hexán (1:1) eleggyel eldolgozzuk, így 2,83 g sárga prizmás, kristályos N-[2-(etoxi-karbonil) -etil]-5-metil-2-nitroanilint nyerünk.
NMR (CDC13, δ) : 1.30 (3H, t, J=8Hz), 2.37 (3H, s),
2.70 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (2H, g, J=7Hz), 4.21 (2H, q, J=8Hz), 6.49 (1H, dd, J=1, 9Hz) , 6.64 (1H, d, J=lHz), 8.07 (1H, d, J=9Hz), 8.18-8.28 (1H, br).
27. előállítás
910 mg 2-nitro-N-(4-nitrobenzoil)-anilin 20 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához 127 mg (60 %-os olajos szuszpenzió) nátrium-hidridet adagolunk, majd az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldathoz 0,351 ml etil-bróm-acetátot adagolunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd sorrendben 1 n sósavval, vízzel és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az olajos maradékot dietil-éter segítségével megszilárdítjuk és így 565 mg [N-(etoxi-karbonil)-metil-N-(4nitorbenzoil)] -2-nitroanilint nyerünk.
NMR (CDC13, ó) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 3.93 (1H, d,
J=17.5Hz), 4.24 (2H, m), 5.15 (1H, d, J=17.5Hz),
7.38-7.52 (4H, m), 7.60 (1H, ddd, J=1, 8, 8Hz),
7.88 (1H, dd, J=l, 8Hz), 8.04 (2H, d, J=8.5Hz)
28. előállítás
1,93 g 2-klór-3-[ (4-nitrobenzoil)-amino]-piridin 13 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához 585 mg (60 %-os olajos • · szuszpenzió) nátrium-hidridet adagolunk, majd az oldatot 10 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldathoz 1,16 g 3 -(dimetil-amino)-propil-klorid-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet ezt követően 3 órán át 150°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, majd sorrendben vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével (80 g, etil-acetát:n-hexán-1:3 eluens) tisztítjuk. így 450 mg 1-(4-nitrobenzoil)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-piridio[3,2-b][1,4]diazepint nyerünk.
NMR (CDC13, ő) : 2.01-2.28 (2H, br s), 3.17 (3H, s),
3.11-3.40 (2H, m), 3.73-3.96 (1H, m), 4.58-4.82 (1H, m), 6.35 (1H, dd, J=9, 9Hz), 6.71 (1H, d, J=9Hz), 7.38 (2H, d, J=9Hz), 7.34-7.56 (1H, m), 8.03 (2H, d, J=9Hz).
29. előállítás
465 mg 1 - (4-nitrobenzoil) -2 , 3., 4,5 - tetrahidro- 1H-2-benzazepin-5-on 209 mg hidroxilamin-hidroklorid és 237 mg piridin 10 ml etanolban készült elegyét 1,5 órán át 90°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot sorrendben vízzel és telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárolog99 tatjuk. 500 mg nyerstermék 5-(hidroxi-imino)-1-(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepint nyerünk.
NMR (CDC13, ó) : 1.60-2.23 (2H, m) , 2.80-3.05 (2H, ni), 3.31-3.56 (1H, m) , 4.42-4.73 (1H, m) , 6.69 (1H, d, J=8Hz), 7.04-7.20 (1H, m), 7.20-7.33 (1H m), 7.38 (2H, d, J=8Hz), 7.51 (1H, d, J=8Hz) , 7.98 (2H, d, J=8Hz), 9.09 (1H, br s).
30. előállítás
V
500 mg 5-(hidroxi-imino)-1-(4-nitrobenzoil)-2,j,4,5-tetrahidro- 1H- 1 -benzazepin 10 ml N, N-dimetil-formamidban ·. készült oldatához 0°C hőmérsékleten 72 mg (60 tömeg%-os ásványi olajos szuszpenzió) nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 5 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd 30 percen át szobahőmérsékleten elegyítjük. Ezt követően az elegyhez 301 mg etil-bróm-acetátot adagolunk, majd a keveréket 2 órán át keverjük. A reakciót vizes sósav adagolással leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist sorrendben 0,5 n sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 5-[ (etoxi-karbonil)-metoxi-imino]- 1-(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepint nyerünk. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben (700 mg).
NMR (CDC13, δ) : 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.62-2.18 (2H,
m) , 2.86-3.02 (2H, m), 3.28-3.61 (1H, m), 4.25
| (2H, | q, J=7Hz), 4.46-4.76 | (1H, | m) , 4.80 | (2H, | s) , |
| 6.68 | (1H, d, J=8Hz), 7.04 | -7.32 | (2H, m), | 7.39 | |
| ( 2H, | d, J=8Hz), 7.40-7.56 | (1H, | m), 7.99 | (2H, | d, |
J-8Hz).
100 ····
31. előállítás
173 mg 1-(etoxi-karbonil-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,5 ml (10 mólos oldat) diborán-dimetil-szulfid komplexet adagolunk. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot, sorrendben vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maraV dékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és így 125 mg halványbarna olajos 1-(etoxi-karbonil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepint nyerünk.
NMR (CDC13, δ) : 1.30 (3H, t, J=7.5Hz), 1.86 (2H,
m), 3.16 (2H, t, J=5Hz), 3.27 (2H, t, J=5Hz),
3.97 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7.5Hz), 6.62-6.82 (4H, m)·
32. előállítás
15,5 g naftalin 100 ml dimetoxi-etánban készült oldatához
0°C hőmérsékleten részletekében 2,79 g nátriumfémet adagolunk. Ezután az oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott naftilid vegyületet 9,89 g 7-klór-5-(etoxi-karbonil-metil) -1-(p-toluolszulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin 400 ml dimetoxi-etánban készült oldatához adagoljuk. Az adagolást -60°C hőmérsékleten végezzük, majd az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakciót ezután víz adagolásával leállítjuk, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd a szerves oldatot
101 magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott nyers olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 2,31 g 7-klór-5-(etoxi-karbonil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepint nyerünk.
NMR (CDC13, <5) : 1.18 (3H, t, J=7.5Hz), 1.51-2.04 (4H, m), 2.67-2.90 (3H, m), 3.26 (1H, m) , 3.44 (1H, m), 4.04 (2H, q, J=7.5Hz), 6.70 (1H, d, J=7.5Hz), 6.82 (1H, dt, J=1.5, 7.5Hz), 7.04 _(1H, dt, J=1.5, 7.5Hz), 7.14 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
33. előállítás
6,10 g etil-dietil-foszfono-acetát 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 599 mg (60 %-os olajos szuszpenzió) nátrium-hidridet adagolunk, majd az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldathoz 3,10 g l-(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot vízbe öntjük. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd ezt követően telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (100 g, 1 % metanolt tartalmú kloroform eluens). 689 mg 5-(etoxi-karbonil-metilén)-1-(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepint és 905 mg 5-(etoxi-karbonil-metil)-1-(4-nitrobenzoil)- 2,3-dihidro-1H-1-benzazepint nyerünk.
5-(Etoxi-karbonil-metilén)- 1-(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5 -tetra·· » • ♦· ·♦ ♦♦♦♦ • » • ·<
V « ·
102 hidro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, ó) : 1.37 (3H, t, J=7.5Hz), 1.72-2.20 (2H, m), 2.39-2.80 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.36 (1H, m) , 4.06-4.26 (2H, m) , 4.50-4.98 (1H, m) ,
6.10 (1H, d, J=15Hz), 6.63 (1H, d, J=7.5Hz),
7.04 (1H, m), 7.18--7.37 (3H, m) , 7.59 (1H, d,
J=8Hz), 8.00 (2H, d, J=8.5Hz).
5- (Etoxi-karbonil-metil) -1- (4-nitrobenzoil) -2,3,-dihidro- 1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, <5) : 1.27 (3H, t, J=7.5Hz), 2.41 (1H,
m), 2.68 (1H, m) , 3.94 (1H, d, J=17Hz), 3.55 (1H, m), 3.84 (1H, d, J=17Hz), 4.16 (2H, m) ,
| 4.80 | (1H, | m) , 6.26 | (1H, | t, J=5Hz), 6.63 (1H, d, | ||
| J=7 . | 5Hz) , | 6.93 | (1H, | t, | J=7.5Hz), | 7.21 (1H, t, |
| J=7. | 5Hz) , | 7.36 | (1H, | d, | J=7.5Hz), | 7.53 (2H, d, |
| J=8 . | 5Hz) , | 8.01 | ( 2H, | d, | J=8.5Hz). |
34. előállítás
671 mg
5-(etoxi-karbonil-metilén-1-(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5 -tetrahidro-
-1H-1-benzazepin és 419 mg nikkel-klorid-hexahidrát 25 ml metanol és 25 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához 601 mg nátrium-bór-hidridet adagolunk 0°C hőmérsékleten részletekben. A reakcióelegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk,
103 • · · majd az oldatot vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (30 g, 1 % metanol tartalmú kloroform eluens). 500 mg 1-(4-amino-benzoil)-5-(etoxi-karbonil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepint nyerünk.
FAB-MÁSS-spektrum (m/z): 353 (M+l).
35. előállítás
168 mg lítium-alumínium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 800 mg 5-(3,4-dimetoxi-benzolszulfonil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on oldatát. A becsepegtetést 0°C hőmérsékleten végezzük, majd az elegyet 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakciót metanol adagolásával leállítjuk, majd a kapott keverékhez 5 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk. Az elegyet ezután 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szürletet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk (1 % metanol tartalmú kloroform eluens) és így sárga, porszerű 435 mg 1-(3,4-dimetoxi-benzolszulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepint nyerünk.
NMR (CDC13, δ) : 1.80 (2H, q, J=6Hz), 2.94 (2H, t, _
J=6Hz), 3.50-3.54 (1H, br), 3.74 (3H, s),
3.75-3.82 (2H, br), 3.92 (3H, s), 6.65 (1H, d, * * « ·
J=8Hz), 6.84 (1H, d, J-8Hz), 6.86 (1H, t, j=8Hz), 6.95 (1H, d, J=4Hz), 7.08 (1H, dd, J=6, 8Hz), 7.35 (1H, dd, J=4, 8Hz), 7.41 (1H, d, J=8Hz).
36. előállítás
737 mg 1,5-bisz(4-nitrobenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin és 738 mg vaspor 10 ml etanolban készült elegyéhez 1 ml ecetsavat adagolunk, majd a kapott keveréket 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd leszűrjük celite szűrési segédanyag alkalV mazásával és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, majd az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk. A kapott oldatot celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szürletet telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk (eluens: 2 % metanol tartalmú kloroform). Enyhén sárgás porszerű 1,5-bisz(4-amino-benzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepint nyerünk.
NMR (CDC13, ő) : 1.60-1.65 (4H, br s), 1.84-1.98 (2H, br), 3.80-3.88 (4H, br s), 6.49 (4H, d, J=8Hz), 7.02-7.10 (4H, br s), 7.26 (4H, d, J=8Hz)· , előállítás
2,2 g 5-(3-benziloxi-4-nitrobenzoil)-l-(etoxi-karbonil-
-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on 220 mg 10 %-os aktív szénre felvitt palládium és~30 ml etanol, valamint 15
105 “· · * · · · • · ··« Wf *·· **♦. ·*»· .a4 ml 1,4-dioxán elegyét 4 atm. (4xl05 Pa) hidrogénnyomás alkalmazásával szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (SiO2 60 g, eluens etil-acetát:n-hexán = 2:1). 1,5 g 5 -(4-amino-3-hidroxi-benzoil)-1-(etoxi-karbonil-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, δ) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 2.54-2.67 (1H,
m), 2.69-2.84 (1H, m) , 3.78-4.03 (3H, m),
4.16-4.32 (3H, m), 4.41 (1H, d, J=10Hz),
4.60-4.77 (1H, m), 4.79 (1H, d, J=10Hz), 6.30 (1H, d, J=7Hz), 6.38 (1H, d, J=7Hz), 6.83 (1H, d, J=7Hz), 6.95-7.06 (1H, m) , 7.16-7.33 (3H, m).
38. előállítás
4,0 g etil-[3-klór-4-[2-(2-metil-fenil)-benzil]-amino]-benzoát 15 ml 1 n nátrium-hidroxid vizes oldat és 30 mel etanol elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éter segítségével mossuk. A kapott szerves fázist 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk, majd ezután etil-acetáttal hígítjuk. A kapott szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldaott leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. 3,1 g nyerstermék 3-klór-4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoesavat nyerünk.
NMR (CDC13 + CD-jOD, δ) : 2.19 (3H,_s), 3.06 (2H, br
s), 7.19-7.37 (5H, m) , 7.45-7.66 (2H, m),
7.85-8.05 (3H, m) , 8.57 (1H, d, J=9Hz).
- 106 • ♦ · ·
39. előállítás
Az alábbi vegyületeket a 38. előállítás szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
1) 3-Klór-4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoesav
NMR (CDC13, ó) : 2.16 (3H, s), 2.33 (3H, s),
6.99-7.14 (2H, .m), 7.15-7.36 (2H, m) , 7.43-7.66 (2H, m) , 7.89-8.11 (4H, m) , 8.67 (IH, d, J=8Hz).
2) 4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]- 3-nitrobenzoesav
NMR (DMSO-dg, ó) : 2.10 (3H, s), 3.13-3.60 (2H, br
s), 7.08-7.26 (4H, m), 7.28-7.40 (IH, m),
7.52-7.87 (4H, m), 8.18 (IH, d, J=8Hz), 8.37 (IH, s).
3) 4-[2-(2,4-Dimetil-fenil)-benzoil-amino]-2-nitrobenzoesav
NMR (CDC13 + CD3OD, Ő) : 2.06 (3H, s), 2.42 (3H, s),
7.12-7.25 (3H, m), 7.26-7.38 (2H, m) , 7.46 (IH, d, J=2Hz), 7.49-7.66 (2H, m), 7.75 (IH, d, J=9Hz), 8.06 (IH, dd, J=2, 9Hz)
40. előállítás
2,10 g metil-6-(N,N-di-[2-(4-metil-fenil)-benzoil]-amino)-nikotinét 40 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat és 40 ml metanol elegyében készült oldatát 6 órán át 70°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A vizes oldat pH értékét 1 n sósav segítségével 5 értékre állítjuk be, majd a kivált csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel, majd ezt követően dietil-éterrel mossuk. így 831 mg 6-(4-metil-fenil)-benzoil-amino-nikotinsavat nyerünk.
| - 107 - | ···: :*·· ,··. • í .· ···. ··; ·· ·*· ··*« | |||
| NMR (CDC13 + CD3OD, | δ) : | 2.43 (3H, s | ), 6. | 80 (1H, d, |
| J=7.5Hz), 7.08 | (1H, | dt, J=1.5, 7 | . 5Hz) | , 7.15-7.60 |
| (7H, m), 8.20 | (1H, | m) , 8.77 (1H, | m). |
41, előállítás
675 mg 1-(6-klór-hexil)-5-(4-nitrobenzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on és 291 mg kálium-ftálimid ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült elegyét 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd sorrendben 1 n sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 758 mg 5-(4-nitrobenzoil)-1-(6-ftálimido-hexil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDCl-j, ő) : 1.36-1.52 (4H, m) , 1.63-1.89 (4H,
m), 2.55-2.80 (2H, τη) , 3.67 (2H, t, J=7.5Hz), 3.77-3.97 (3H, m), 4.78 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=7.5Hz), 6.91 (1H, m), 7.24-7.40 (4H, m) , 7.65-7.75 ( 2H, m) , 7.78-7.90 (2H, m), 8.04 (2H, d, J=8.5Hz).
1, példa
140 mg 2-(4-metil-fenil)-benzoesav 5 ml diklór-metánban készült oldatához 133 mg oxalil-kloridot és néhány csepp N,N-di metil-formamidot adagolunk, majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a diklór-metánt vákuumban elpáro logtatjuk és így olajos savklorid terméket nyerünk. A kapott savklorid terméket 166 mg 1-(4-amino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahid ro-kinolin és 0,14 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánban készült *
·· ···
108 • · oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően sorrendben híg sósavval, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (30 g, 1 % metanol tartalmú kloroform eluens). Amorf, szilárd 202 mg 1-(4-(2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin terméket nyerünk.
NMR (CDC13, ó) : 2.03 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.36 (3H,
s), 2.82 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (2H, t, J=7Hz),
6.67 (1H, d, J=8Hz), 6.87 (1H, dt, J=15, 8Hz),
6.95-7.60 (14H, m) , 7.86 (1H, dd, J=1.5, 8Hz).
2. példa
Az alábbi vegyületeket az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
1) 5-(Dimetil-amino)-1-{4.[2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin
NMR (CDC13, ő) : 1.30-3.05 (6H, m), 2.09 (3H, s),
2.32 (3H, s), 2.37 (3H, s),.4.07 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=8Hz), 6.83-7.58 (15H, m), 7.83 (1H, d, J=8Hz),
2) 1-(4-(2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-2,3,4,5-
-tetrahidro-lH-benzazepin
NMR (CDC13, ó) :
2.33 (3H, s
1.49 (1Ή, m), 1.81-2.17 (3H, m),
2.64-3.10 (3H, m), 5.00 (1H, m),
6.61 (1H, d, J=8Hz), 6.82-7.55 (15H, m), 7.84 (1H, d, J=8Hz).
109
3) 1-{4-[2-(4-Trifluor-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-
1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 1.99 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.81 (2H, t, J=7Hz), 3.86 (2H, t, J=7Hz), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 6.85 (1H, dt, J=1.5, 8Hz), 6.99 (1H, dt, J=l, 8Hz), 7.04-7.26 (6H, m) , 7.39-7.65 (7H, m), 7.78 (1H, dt, J=l, 8Hz).
4) 1-{4- [2 - (4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-
-tetrahidro-kinoxalin-3-on
NMR (CDC13, ő) : 2.36 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 6.79 (1H, ddd, J=1, 8, 8Hz) ,
7.93 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7.00-7.13 (3H, m), 7.19-7.59 (9H, m), 7.88 (1H, dd, J=l, 8Hz), 8.57 (1H, br).
5) 1-{4 - [2-(4-Klór-fenil)-benzoil-amino] -benzoil)-1,2,3,4-
-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 2.03 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.81 (2H, t, J=7Hz), 3.86 (2H, t, J=7Hz), 6.67 (1H, d, J=8Hz), 6.89 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.00 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.06-7.20 (4H, m), 7.21-7.32 (2H, m),
7.33-7.61 (6H, m) , 7.77 (1H, dd, J=8, 2Hz).
6) 1-{4 -[2-(4-Metoxi-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-
-tetrahidro-kinolin
NMR ( CDCJ_3 , ó) : 2.02 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.82 (2H, t, J=7Hz), 3.81 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=7Hz), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 6.81-7.20 (8H, m), 7.25
110 (2Η, d, J=8Hz), 7.33-7.65 (5H, m) , 7.85 (1H, dd,
J=8, 2Hz)
7) 1-(4-[4-Metoxi-2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 2.02 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.48 (3H,
s), 2.81 (2H, t, J=7Hz), 3.87 (3H, s), 3.87 (2H, t, J=7Hz), 6.67 *(1H, d, J=8Hz), 6.80-7.08 (7H, m) , 7.09-7.38 (7H, m) , 7.88 (1H, d, J=8Hz).
8) 1-{4-[2-(2,4-Dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 2.03 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.06 (3H,
s), 2.37 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=7Hz), 3.86 (2H, t, J=7Hz), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 6.78-7.06 (4H, m), 7.07-7.31 (8H, m) , 7.42-7.63 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J=8, 2Hz).
9) 1-{4-[2-(3,4-Dimetil-fenil)-benzoil-amino)-benzoil}-1,2,3,4
-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 2.04 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.23 (3H,
s), 2.27 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=7Hz), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 6.86 (1H, dd, J=8, 8Hz), 6.92-7.06 (4H, m) , 7.10-7.30 (5H, m) ,
7.34-7.60 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J=8, 2Hz)
10) 1-{4-[2-(4-Hidroxi-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,2,3,4-
-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 2.02 (2H, tt, J=7, 7Hz) , 2.30 (1H, br s), 2.83 (2H, t, J=7Hz), 3.86 (2H, t, J=7Hz),
6.68 (1H, d, J=8Hz), 6.77-7.33 (12H, m) ,
7.35-7.58 ( 3H, m) , 7.81 (1H, d, J=8Hz),
11) 1-(4-[2-(1-Naftil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,2,3,4- ~
-tetrahidro-kinolin
111
NMR (CDC13, δ) : 1.98 (2H, tt, J=7, 7Hz) , 2.78 (2H, t, J—7Hz), 3.82 (2H, t, J=7Hz), 6.51-6.68 (3H, m), 6.81 (1H, dd, J=8, 8Hz), 6.89-7.20 (5H, m), 7.37-7.76 (8H, m) , 7.85-8.00 (2H, m), 8.05-8.19 (1H, m),
12) 1- {4- [3-Metoxi-2- (4-inetil-fenil) -benzoil-amino] -benzoil] -
-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 2.03 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.35 (3H,
s), 2.82 (2H, t, J=7Hz), 3.78 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=7Hz), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 6.80-7.52 , (14H,
m).
13) 1-{4-[2-(2-Piridil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-
- tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 2.04 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.83 (2H, t, J=7Hz), 3.89 (2H, t, J=7Hz), 6.72 (1H, d,
J=7Hz), 6.87 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.00 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.21-7.65 (9H, m), 7.66-7.88 (2H, m), 8.55-8.66 (1H, m), 8.96 (1H, br s).
14) 1-{4-[2-(4-Etil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-
-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 1.22 (3H, t, J=8Hz), 2.04 (2H, tt,
J=7, 7Hz), 2.67 (2H, q, J=8Hz), 2.72 (2H, t,
J=7Hz), 3.88 (2H, t, J=7Hz), 6.67 (1H, d, J=8Hz), 6.81-7.08 (5H, m), 7.09-7.63 (10H, m),
7.90 (1H, d, J=8Hz).
15) 1-(4-(2 - (4 - Propil - fenil) -benzoil-amino] -benzoil] -1,2_, 3,4 -tetrahidro-kinolin
112
NMR (CDC13, δ) : 0.93 (3H, t, J=8Hz), 1.63 (2H, tq,
J=8, 8Hz), 2.04 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.61 (2H, t, J=8Hz), 2.84 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (2H, t, J=7Hz), 6.67 (1H, d, J=8Hz), 6.81-7.06 (5H, m) ,
7.11-7.61 (1OH, m), 7.92 (1H, d, J=8Hz).
16) 5-(Dimetil-amino)-l-{4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin
NMR (CDC13, ő) : 1.10-2.50 (16H, m), 2.53-3.62 (2H,
m), 3.90-5.25 (1H, m) , 6.40-7.62 (15H, m) , 8.00-8.15 (1H, m).
17) 5-(Dimetil-amino)-1-(4- [2-(2-piridil)-benzoil-amino]-
-benzoil}-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin
NMR (CDC13, δ) : 1.11-2.54 (10H, m) , 2.56-3.68 (2H,
m), 3.94-5.25 (1H, m) , 6.50-8.97 (17H, m).
18) 1- {4-[2-(2-Azido-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-
1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 2.02 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.82 (2H, t, J=7Hz), 3.86 (2H, t, J=7Hz), 4.34 (1H, d, J=12Hz), 4.60 (1H, d, J=12Hz), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 6.79-7.47 (UH, m) , 7.49-7.60 (2H, m) , 7.74 (1H, br s), 7.88-7.98 (1H, m).
19) 1-{4-[2-Fenoxi-benzoil-amino]-benzoil}-1,2,3,4 -tetrahidro-
-kinolin
NMR (CDC13, ő) : 2.05 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.82 (2H,
113 t, J=7Hz), 3.90 (2H, t, J=7Hz), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 6.79-6.93 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.06-7.62 (12H, m), 8.32 (1H, dd, J=8, 2Hz) , 9.73 (1H, br s).
20) 1-[4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-
-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 2.04 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.10 (3H,
s), 2.80 (2H, t, J=7Hz), 3.86 (2H, t, J=7Hz),
6.68 (1H, d, J=8Hz), 6.79-7.05 (4H, m), 7.08-7.45 (9H, m), 7.46-7.63 (2H, m) , 8.11 (1H, dd, J=8, 2Hz).
21) 5- (Dimetil-amino) -1- {4- [2- (2-metil-fenil) -benz’oil-amino] -
-benzoil]-2,3,4,5 -tetrahidro-lH-benzazepin
NMR (CDC13, δ) : 1.10-2.80 (13H, m), 2.95-3.65 (2H,
m), 3.95-5.20 (1H, m), 6.48-6.77 (1H, m), 6.77-7.80 ( 15H, m) , 8.07 (1H, br d, J=8Hz).
22) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro,1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Op.: 120-125°C.
NMR (CDC13, δ) : 1.32 (3H, t, J=8Hz), 2.37 ds 2.40
3H, s), 2.25-2.90 (2H, m), 3.83 (1H, dd, J=6, 13Hz), 4.18-4.35 (3H, m), 4.60-4.90 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=8Hz), 6.95 (4H, d, J=9Hz), 7.08-7.58 (11H, m), 7.82 (1H, dd, J=l, 9Hz)
23) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Op.: 127-130°C. 114
NMR (CDC13, δ) : 1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.08 (3H, s),
2.55-2.88 (2H, m) , 3.85 (1H, dd, J=5, 11Hz),
4.17-4.35 (3H, m), 4.60-4.83 (1H, m), 4.7Ö (1H, d, J=17Hz), 6.73 (1H, d, J=9Hz), 6.85-7.04 (1H, m), 6.86 (2H, d, J=9Hz), 7.03-7.19 (3H, m), 7.20-7.43 (6H, m), 7.52 (1H, dt, J=6, 13Hz), 7.53 (1H, dt, J=6, 13Hz), 8.08 (1H, dd, J=1, 8Hz).
24) 1-(2-Dimetil-amino-étil)-5-{4-[2-(4-inetil-fenil) -benzoil-
-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Op.: 178-181°C.
NMR (CDC13, δ)
2.50-2.75
3.90-4.19 : 2.29 (6H, s), 2.36 (3H, s), (4H, m), 3.80 (1H, dd, J=5, 13Hz), (2H, m), 4.68 (1H, dt, J=5, 13Hz),
6.70 (ΙΗ,-d, J=7Hz), 6.90-7.12 (4H, br s),
7.18-7.60 (10H, m) , 7.85 (1H, d, J=7Hz).
25) 1-(2-Dimetil-amino-etil)-5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Op.: 210-213°C.
NMR (CDC13, (5) : 2.10 2í> 2.11 ( Öuszíü 3H, s) , 2.29 (6H, s), 2.50-2.75 (4H, m) , 3.70-4.20 (3H, m), 4.65 (1H, dt, J=5, 12Hz), 6.60-6.72 (1H, br), 6.80-7.00 (3H, m), 7.10-7.52 (12H, m), 8.08 (1H, dd, J=l, 7Hz)
26) 5-{4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
115
Op.: 155-160°C.
NMR (CDC1,, ó) : 2.10 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m),
3.75-3.95 (1H, m), 4.65-4.83 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=8Hz), 6.78-6.92 (3H, m), 7.00-7.15 (3H, m) , 7.17-7.40 (6H, m), 7.53 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.56 (1H, dt, J=l, 7Hz), 8.02 (1H, dd, J=l, 7Hz).
27) 1-(2-Dimetil-amino-etil)-5-{3-metoxi-4-[2-(4-metil-fenil)
-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoV diazepin-2(2H)-on
Op.: 93-95°C.
NMR (CDC13, ő) : 2.29 (6H, s), 2.39 (3H, s),
2.50-2.78 (4H, m), 3.50 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J=5, 13Hz), 3.92-4.05 (2H, m), 4.69 (1H, dt, J=5, 12Hz), 6.60-6.80 (2H, m), 6.90-7.05 (2H, m), 7.15 (2H, d, J=9Hz), 7.23-7.58 (6H, m), 7.78 (2H, dd, J=7, 10Hz), 8.18 (1H, d, J=9Hz).
28) 1-(2-Dimetil-amino-metil)-5-{3-metoxi-4-[2-(2-metil-fenil)
-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Op.: 173-175°C.
NMR (CDC1 <5) : 2.10 2.18 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.50-2.78 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J=5, 12Hz), 3.90-4.03 (2H, m) , 4.68 . (1H, dt, J=5, 12Hz), 6.55-6.76 (2H, m),
6.87-7.00 (8H, m) , 7.15-7.33 (5H, m), 7.40-7.58 (3H, m), 7.78-7.87 (1H, br), 7.95 (1H, dd, J=l, “ 8Hz), 8.15 (1H, d, J=9Hz).
• · ·
116
29) 5-{3-Metoxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-
-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Op.: 126-129°C.
| (CDC1~, ő) | s) , | 2.35 (3H, s), 2.62-2.80 ( 2H, br) , 3.75-4.40 (1H, m), 4.65-4.90 (1H, | |||
| 3.40 | (3H, | ||||
| m) , | 6.68 | (1H, | d, J=8Hz), 6. | 75 (2H, | d, J=8Hz), |
| 6.92 | (1H, | dd, | J=l, 9Hz), 7. | 07-7.58 | (7H, m), 7.68 |
| (1H, | s) , | 7.80 | (1H, dd, J=l, | 6Hz) , | 7.96 (1H, s), |
| 8.20 | (1H, | d, | J=9Hz ). |
1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-(4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2 (2H)-on
| (CDC13 | , ó) : | 1.39 (3H, | t, J=7.5H | z) , | 2.00 és | |
| 2.03 | ( öeS/óá 3 | H, s), 3. | 37 (3H, s) | , 2 | .52-2.85 | ( 2H, |
| m) , 3 | .81 (1H, | m), 4.18 | -4.34 (3H, | m) | , 4.62-4. | 83 |
| (2H, | m), 6.71 | (1H, m), | 6.86 (2H, | d, | J=8.5Hz) | l |
| 6.97 | (1H, m), | 7.08-7.2 | 8 (8H, m), | 7. | 44-7.59 ( | 2H, |
| m) , 8 | .07 (1H, | dd, J=8, | 1Hz )- |
31) 5-(4-(2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.33 (3H, s), 2.69 (2H, br),
3.73-4.01 (1H, br), 4.53-4.94 (1H, br), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 6.85-7.54 (14H, m) , 7.80 (1H, dd, J=8, 1Hz), 8.22 (1H, s),
32) 1-(2-Etoxi-karbonil-etil)-5-(4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin2 -(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.27 (3H, t, J=7Hz), 2.00-2.17 (3H,
m), 2.43-2.75 (2H, m) , 2.76-2.97 (2H, m) , 3.673.95 (1H, m), 4.05-4.38 ( 4H, m) , 4.48-4.80 (1H, m), 6.60-7.70 (16H, m), 8.09 (1H, br d, J=9Hz)117
33) 1-(3-Etoxi-karbonil-propil)-5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.82-2.80 (9H,
m), 3.80-4.23 (5H, m) , 4.50-4.83 (1H, m), 6.60-7.75 (16H, m), 8.07 (1H, br d, J=9Hz).
34) 1-(1-Etoxi-karbonil-etil)-5- (4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.13 (5/7 x 3H, t, J=7Hz), 1.31 (2/7 x 3H, t, J=7Hz), 1.72 (3H, d, J=7Hz), 2.00-2.16 (3H, m) , 2.43-2.80 (2H, m) , 3.68-4.85 (5H, m), 6.55-7.68 (16H, m), 8.09 (1H, br d, J=9Hz).
35) 1-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-4-{4-[2-(4-metil-fenil)-
-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, δ) : 1.50 (9H, s), 2.38 (3H, s), 4.59 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.69-6.89 (3H, m), 7.02-7.57 (13H, m) , 7.86 (1H, dd, J=8, 1Hz).
36) 1-(3-Dimetil-amino-propil)-5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-
- amino]-benzoil)-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin-
- 2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.87-1.99 (2H, m), 2.05 2.08 (<Wft 3H, s), 2.23 (6H, s), 2.35-2.47 (2H, m), 2.53-2.73 (2H, m), 3.73-4.00 (3H, m), 4.66 (1H, m), 6.70 (1H, br), 6.82-6.99 (2H, m) , 7.04-7.15 (2H, m) , 7.21-7.38 (8H, m), 7.45-7.61 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=8Hz).
118
37) 5-{4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-(4-
-ftaloil-amino-butil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.73-1.89 (4H, m), 2.06 2.08 (Ői&rtó 3H, s), 2.45-2.72 (2H, m), 3.67-4.01 (5H, m), 4.65 (1H, m), 6.69 (1H, br), 6.86 (2H, d, J=8.5Hz), 6.94 (1H, m) , 7.02-7.13 (3H, m)/' 7.19-
7.35 (7H, m), 7.45-7.59 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m) , 7.78-7.85 (2H, m) , 8.07 (1H, dd, J=8, 1Hz),
38) 4-(4-[2- (4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-(3-
-ftaloil-amino-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, δ) : 2.16 (2H, tt, J=7.5, 7.5Hz), 2.33 (3H, s), 3.81 (2H, t, J=7.5Hz), 4.12 (2H, t, J=7.5Hz), 4.51 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 6.80 (1H, dt, J=l, 8Hz), 7.01-7.55 (3H, m), 7.73 (2H, m), 7.80-7.88 (4H, m).
39) 1-(3-Dimetil-amino-propil)-4 -{4 -[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, δ) : 1.86 (2H, tt, J=7.5, 7.5Hz), 2.22 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7.5Hz), 4.05 (2H, t, J=7.5Hz), 4.54 (2H, s), 6.69-6.87 (2H, m) , 7.01-7.57 (14H, m), 7.86 (1H, d, J=8Hz).
40) 1-(3-Dimetil-amino-propil)-4-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-
-amino] -benzoil} -1,2,3,4-tetrahidro-k.inoxalin-2-on
119
NMR (CDC13, Ó) : 1.80-1.95 (2H, m) , 2.10 (3H, s),
2.24 (6H, s), 2.37 (2H, t, J=7Hz), 4.06 (2H, t, J=7Hz), 4.51 (2H, s), 6.67-6.84 (2H, m) , 6.98 (2H, d, J=8.5Hz), 7.08-7.40 (10H, m), 7.48-7.61 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J=2, 8Hz).
41) 1-(2-Dimetil-amino-etil)-4-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, <5) : 2.30 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=7Hz) , 4.15 (2H, t, J=7Hz), 4.52 H2H, s), 6.70 (1H, d, J=8Hz), 6.81 (1H, m), 7.02-7.58 (14H, m), 7.88 (1H, dd, J=l, 8Hz).
42) 1-(2-Dimetil-amino-etil)-4-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil)-1,2,3,4 -tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, ó) : 2.11 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.60 (2H, t, J=7Hz), 4.15 (2H, t, J=7Hz), 4.52 (2H, s), 6.67-6.84 (2H, m), 6.98 (2H, d, J=8.5Hz),
7.12-7.40 (10H, m), 7.48-7.61 (2H, m) , 8.12 (1H, dd, J=8, 2Hz).
43) 1-(2-Dimetil-amino-etil)-4-[3-metoxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, δ) : 2.15 (3H, s), 2.32 (6H, s), 2.61 (2H, t, J=7Hz), 3.53 (3H, s), 4.15 (2H, t,
J=7Hz), 4.53 (2H, m), 6.68-6.86 (3H, m), 6.93 (1H, d, J=lHz), 7.13-7.17 (2H, m) , 7.21-7.30 (4H, m), 7.43-7.57 (2H, m), 7.87 (1H, s), 7.99 (1H, dd,“J=8, 1Hz), 8.31 (1H, d, J=8Hz),
120
44) 4-{4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-(3-
-piperidino-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, δ) : 1.40-1.50 (2H, m) , 1.55-1.72 (4H,
| m), 1.84-2.00 | (2H, | m), 2.09 | (3H, s), 2.35-2.46 | ||
| (6H, m), 4.04 | (2H, | t, J=7Hz) | , 4.52 | (2H, s), | |
| 6.68-6.82 (2H, | m) , | 6.98 (2H, | d, J=8 | •5Hz), | |
| 7.01-7.41 (9H, | m) | 7.48-7.61 | (2H, m | ), 8.12 | (1H, |
| dd, J=1, 8Hz). |
45) 1-{-[2-(4-Fluor-2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil) -
- 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 1.96-2.11 (2H, m) , 2.11 (3H, s),
2.84 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (2H, t, J=7Hz), 6.67 (1H, d, J=8Hz), 6.86 (1H, dd, J=8, 8Hz),
6.94-7.42 (UH, m) , 7.45-7.65 (2H, m) , 7.98-8.10 (1H, m).
46) 1-{4-[2-(2-Etil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,5-
-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 1.00 (3H, t, J=8Hz), 2.02 (2H, tt,
J=7, 7Hz), 2.44 (2H, q, J=8Hz), 2.82 (2H, t,
J=7Hz), 3.87 (2H, t, J=7Hz), 6.66 (1H, d,
J=9Hz), 6.77-7.06 (5H, m) , 7.07-7.64 (10H, m), 8.06-8.23 (1H, m).
47) 1-{4-[2-Fluor-6-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-
-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 2.03 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.16 (3H,
s), 2.81 (2H, t, J=7Hz), 3.86 (2H, t, J=7Hz), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 6.88 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.00 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.05-7.63 (13H, m).
121
48) 1-{4-[2-(2,6-Dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-
-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, ó) : 2.03 (6H, s), 1.95-2.14 (2H, m) ,
2.82 (2H, t, J=7Hz), 3.85 (2H, t, J=7Hz), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 6.80-7.05 (4H, m) , 7.10-7.40 (7H, m), 7.42-7.68 (3H, m) , 8.31 (1H, d, J=8Hz),
49) 1-{4-[2-(2-Ciano-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-
-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 1.90-2.14 (2H, m) , 2.84 (2H, t,
J=7Hz), 3.87 (2H, t, J=7Hz), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 6.88 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.00 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.14 (1H, d, J=8Hz), 7.20-7.85 (13H, m).
50) 7,8-Dimetil-(1-etoxi-karbonil-metil)-5-{4-[2-(4-metil-
-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,2,3,4-tetrahidro-1,5 -benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,64 (10 % metanol tartalmú kloroform).
51) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-7-metil-5-(4-[2-(4-metil-fenil) -benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.30 (3H, t, J=8Hz), 2.10 (3H, s),
2.38 (3H, s), 2.53-2.85 (2H, m) , 3.80 (1H, dd,
J=5, 12Hz), 4.13-4.33 (3H, m), 4.59-4.78 (1H,
m), 4.77 (1H, d, J=17Hz), 6.50-6.59 (1H, br),
6.90-7.33 (10H, m) , 7.38-7.59 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J=l, 8Hz).
52) 8-Klór-l-(etoxi-karbonil-metil)-5-(4-[2-(4-metil-fenil)-
-benzoil-amino]-benzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodia zepin-2(2H)-on
122
NMR (CDC13, ő) : 1.32 (3H, t, J=8Hz), 2.38 (3H, s),
2.60-2.80 (2H, m), 3.74-3.88 (1H, m) , 4.15-4.36 (3H, m), 4.56-4.80 (1H, m) , 4.76 (1H, d, J=17Hz), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 6.92-7.04 (4H, m) , 7.12 (2H, d, J=8Hz), 7.18-7.37 (4H, m) , 7.38-7.58 (3H, m), 7.84 (1H, dd, J=l, 8Hz).
53) 8-Klór-l-(etoxi-karbonil-metil)-5-{3-metil-4-[2-(4-metil-
-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5 -benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,74 (10 % metanol tartalmú kloroform).
54) 8-Klór-l-(etoxi-karbonil-metil)-5-(3-metoxi-4-[2-(4-metil-
-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5Rr: 0,68 (10 % metanol tartalmú kloroform).
-benzoil-amino]-benzoil]- 8-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (CDC13, δ)
2.36 (3H,
3.80 (1H,
4.60-4.82
NMR
NMR
1.32 (3H, t, J=8Hz), 2.33 (3H, s),
2.54-2.89 ( 2H, m) , 3.49 (3H, s) ,
J=5, 13Hz), 4.15-4.36 (3H, m), , m), 4.77 (1H, d, J=17Hz), , m), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 6.94 (1H, s), 7.11-7.34 (3H, m),
m), 7.73-7.85 (2H, m) , 8.17 (1H, d, J=9Hz),
5-{4-[2-(2,4-Dimetil-fenil)-benzoil-amino]-3-metoxi
-benzoil}-1-etoxi-karbonil-metil-8-metil-1,3,4,5 -tetrahidro-
1,5-benzodiazepin-2(2H)-on (CDC13, δ) : 1.30 (3H, t, J=8Hz), 2.05 2.13 (ŐáCZeG 3H, s) , 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s),
2.54-2.82 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.72-3.86 (1H,
123 • · · ♦ · · • · · « ♦ · · ♦ · · * « • ♦ · · · ·
m), 4.14-4.33 (3H, s), 4.60-4.82 (1H, m), 4.76 (1H, d, J=16Hz), 6.45-6.66 (2H, m) , 6.76 (1H, d, J=8Hz), 6.89-7.30 (4H, m), 7.42-7.55 (3H, m), 7.86-8.02 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=8Hz).
57) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-8-metil-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodia zepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, Ő) : 1.30 *(3H, t, J=8Hz), 2.32 (3H, s),
2.36 (3H, s), 2.55-2.84 (2H, m), 3.72-3.87 (1H, m), 4.15-4.34 (3H, m) , 4.60-4.83 (1H, m), 4.79 (1H, d, J=17Hz), 6.56-6.65 (1H, m), 6.72-6.8-2 (1H, m), 6.90-7.58 (12H, m) , 7.84 (1H, dd, J-l, 8Hz).
58) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-8-metil-5-(3-metil-4-[2-(4-metil-
-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rj=: 0,64 (10 % metanol tartalmú kloroform).
59) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-8-metoxi-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2 (2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.31 (3H, t, J=8Hz), 2.38 (3H, s),
2.55-2.84 (2H, m) , 3.63-3.80 (1H, m), 3.75 (3H,
s), 4.10-4.32 (3H, m) , 4.60-4.82 (1H, m), 4.80 (1H, d, J=17Hz), 6.45-6.70 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.92-7.57 (UH, m) , 7.83 (1H, dd, J=l, 8Hz).
60) 5-{2-Klór-4-[2 - (2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-
- 1-etoxi-karbonil-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2 (2H)-on ·
- 124 -
NMR (CDC13, δ) : 1.34 (3H, t, J=7Hz), 2.02 4s. 2.06 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.52-2.89 (2H, m), 3.72-3.88 (IH, m), 4.00 (IH, d, J=16Hz), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 4.84 (IH, d, J=16Hz), 4.77-5.01 (IH, m), 6.68-7.68 (14H, m), 8.01-8.11 (IH, m).
61) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-{3-metoxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 1.30 (3H, t, J=7Hz),.2.34 (3H, s),
2.52-2.92 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.74-3.95 (1H, m), 4.15-4.37 (3H, m) , 4.57-4.89 (2H, m), 6.61 (IH, d, J=9Hz), 6.76 (IH, d, J=9Hz), 6.91 (IH, s), 6.94-7.07 (IH, m), 7.09-7.67 (9H, m), 7.74 (IH, br s), 7.81 (1H, d, J=9Hz), 8.19 (IH, d, J=9Hz).
62) 1-(Etoxi-karbonil-metil-5-(3-metoxi-4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.08 2.13 ( 3H, s), 2.52-2.90 (2H, m), 3.48 (3H, s),
3.74-3.92 (IH, m), 4.10-4.37 (3H, m), 4.57-4.89 (2H, m) , 6.43-7.59 (13H, m) , 7.81 (IH, br s), 7.96 (IH, d, J=9Hz), 8.18 (IH, d, J=9Hz)
63) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-(3-metoxi-4-[2-(2,4-dimetil-
-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on «
• *
125 ♦
·· ·<
NMR (CDC13, δ) : 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.04 2.10 (ös^s3H, s), 2.34 (3H, s), 2.50-2.92 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.74-3.94 (1H, m), 4.13-4.40 (3H, m), 4.57-4.91 (2H, m), 6.46-6.68 (1H, m), 6.68-7.34 (8H, m), 7.34-7.59 (3H, m), 7.88 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=9Hz), 8.22 (1H, d, J=9Hz).
64) 5-{4-[2-(2,6-Dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-(etoxi-karbonil-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,57 (10 % metanol tartalmú kloroform).
65) 3-Metil-l-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-
-1,2,3,5-tetrahidro-l,3-benzodiazepin-4(4H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.08 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.07
| ( 2H, | s) | , 5.35 | (2H, | s) | , 6.60 (1H, d, J=9Hz), |
| 6.84· | -7 . | 00 (3H, | m) , | 7. | 04-7.44 (10H, m), 7.45-7.65 |
| (2H, | m) | , 8.11 | (1H, | d, | J=9Hz). |
66) 3-Metil-l-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-
1,2,3,5-tetrahidro-l,3-benzodiazepin-4(4H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.36 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.08 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=9Hz),
6.89-7.60 (15H, m), 7.85 (1H, d, J=9Hz).
67) 5-{4-[2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-2,3,4,5-
-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-tion
NMR (CDC13, δ.) : 2.35 _(3H, s), 2.94-3.23 ( 2H, m) ,
3.70-3.83 (1H, m), 4.66-4.90 (1H, m), 6.68-6.80 (1H, m) , 6.85-7.62 (15H, m), 7.79 (1H, d, J=9Hz).
···
- 126 «» ···· • · · · * · • « · · · ♦ • » · · 4 ·· »»»» *«· ··
68) 5 -(Etoxi-karbonil-metoxi-imino)-1-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, δ) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.61-2.17 (2H,
m) , 2.36 (3H, s), 2.74-3.06 (2H, m), 3.15-3.50 (1H, br s), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 4.31-4.63 (1H, br s), 4.78 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=8Hz),
6.79-7.63 (15H, ni), 7.82 (1H, d, J=8Hz).
69) 8-Metoxi-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino] -benzoil}-ll-oxo-6,11-dihidro-dibenz[b,e]azepin
NMR (CDC13 + CD3OD, δ) : 2.32 (3H, s), 3.92 (3H, s),
4.75-5.90 (2H, br s), 6.72 (1H, d, J=8Hz),
6.90-7.20 (8H, m) , 7.23-7.59 (8H, m), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 8.27 (1H, d, J=8Hz), 8.38 (1H, d,
J=8Hz).
70) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5- { 3-hidroxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.38 (3H, s),
2.54-2.66 (1H, m) , 2.66-2.84 (1H, m), 2.86-2.97 (1H, m), 3.72-3.89 (1H, m), 4.18-4.36 (3H, m),
4.60-4.77 (1H, m), 4.81 (1H, d, J=10Hz), 6.26 (1H, d, J=8Hz), 6.56-7.06 (4H, m) , 7.12-7.88 (UH, m),
71) 5-Metil-1-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-
-2,3,4-tetrahidro-pirido[3,2-b] [1,4]diazepin
- 127
NMR (CDC13, δ) : 1.96-2.19 (2H, m), 2.36 (3H, s),
3.14 (3H, s), 2.98-3.38 ( 2H, m) , 3.70-3.96 (1H, m), 4.38-4.78 (1H, m), 6.30-6.39 (1H, m) ,
6.66-6.75 (1H, m), 6.85-7.01 (3H, m), 7.06-7.23 (4H, m) , 7.24-7.35 (2H, m) , 7.36-7.56 (3H, m),
7.85 (1H, d, J=9Hz), 7.97-8.03 (1H, m).
72) 4,4-Dimetil-1-(etoxi-karbonil-metil)-5-{4-[2-(4-metil-
-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,78 (10 % metanol tartalmú kloroform).
3) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-4-metil-5-{4-[2-(4-metil-fenil) -benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,70 (10 % metanol tartalmú klorform).
74) 1-(3,4 -Dimetoxi-benzolszulfonil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-
-benzoil-amino]-benzoil]-2,3,4,5 -tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin
NMR (CDC13, δ)
2.81-2.92
4.02-4.18 : 1.81-1.92 (2H, m), 1.86 (3H, s), (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), (2H, m), 6.68-6.73 (1H, br), 6.87-7.03 (6H, m), 7.17-7.60 (12H, m) , 7.83 (1H, d, J=8Hz).
75) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]- 8-trifluor-metil-1,3,4,5-tetrahidro-l, 5 -benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,76 (10 % metanol tartalmú kloroform).
76) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-{4-[2-(3-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-
-2 (2H) -on ····
128 ··
NMR (CDC13, δ) : 1.30 (3H, t, J=7.5Hz), 2.30 (3H,
s), 2.56-2.89 (2H, m) , 3.82 (1H, m) , 4.17-4.33 (3H, m), 4.62-4.84 (2H, m) , 6.72 (1H, d, J=7.5Hz), 6.89-7.01 (4H, m) , 7.08-7.57 (11H, m),
7.85 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz).
77) 5-{4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-(3-
-píridil-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
V
NMR (CDC13, ő) : 2.07 (3H, s), 2.58-2.83 (2H, m),
3.82 (1H, m), 4.69 (1H, m), 4.92 (1H, dd, J=9, 15Hz), 5.42 (1H, dd, J=5, 15Hz), 6.49-6.72 (4H, m), 6.92 (1H, t, J=7.5Hz), 7.10 (1H, s), 7.17-7.40 (9H, m) , 7.48-7.61 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=7.5Hz), 8.08 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 8.46 (1H, m), 8.57 (1H, m).
78) 7,8-Dimetil-5-{4-[2-(2,6-dimetil-fenil) -benzoil-amino]-
-benzoil]-1-(etoxi-karbonil-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.29 (3H, t, J=7.5Hz), 1.96 (3H,
s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.47-2.82 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.12-4.33 (3H, m), 4.65 (1H, m), 4.78 (1H, d, J=15Hz), 6.46 (1H, br), 6.85 (2H, d, J=8.5Hz), 6.98 (1H, s), 7.08-7.36 (6H, m), 7.43 (1H, s), 7.48-7.62 (2H, m), 8.27 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
79) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin ···· ·· ···» • · · ··» • 9 •••· ··*
WW * l ···
129
| NMR (CDC13, δ) | : 1.31 | (3H, | t, J- | =7. | 5Hz), 1.95 | (1H, |
| m), 2.09 | (1H, m), | 2.33 | (3H, | s) | , 3.08-3.23 | (2H, |
| m) , 3.65 | (1H, m), | 3.98 | (1H, | d, | J=17.5Hz), | 4.12 |
(1H, d, J=17.5Hz), 4.26 (2H, q, J=7.5Hz), 4.68 (1H, m), 6.54 (2H, m) , 6.71 (1H, d, J=7.5Hz), 6.86-6.93 (3H, m) , 7.03 (1H, m) , 7.14-7.55 (10H, m), 7.82 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
80) 1-(3-Dimetil-amino-propil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepinV
2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.86-2.05 (2H, m), 2.23 (6H, s),
2.37 (3H, s), 2.37-2.42 (2H, m) , 2.50-2.76 (2H,
m), 3.23-4.02 (3H, m) , 4.57 (1H, m), 6.72 (1H, br), 6.90-7.02 (3H, m) , 7.02-7.56 (13H, m), 7.84 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
81) 5-{4-[2-(2,6-Dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-(etoxi-
-karbonil-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC1 , δ) : 1.27 (3H, t, J=7.5Hz), 2.05 (3H,
s), 2.21 (3H, s), 2.47-2.85 (2H, m), 3.77 (1H,
m) , 4.15-4.37 (3H, m), 4.66 (1H, m), 4.76 (1H, d, J=15Hz), 6.46 (1H, br), 6.87 (2H, d,
J=8.5Hz), 6.98 (1H, s), 7.11-7.35 (6H, m), 7.44 (1H, s), 7.50-7.63 (2H, m), 8.25 (1H, dd, J=1.5,
7.5Hz),
82) 5-{4-[2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-(6-ftál- imido-hexil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H) -on • * · · · ·
NMR (CDC13, ő) : 1.32-1.47 (4H, m) , 1.57-1.78 (4H,
m) , 2.33 (3H, s), 2.50-2.72 (2H, m) , 3.60-3.99 (4H, m), 4.63 (1H, m), 4.65 (1H, m) , 6.74 (1H, d, J=7.5Hz), 6.95 (1H, m) , 7.06-7.64 (UH, m) ,
7.72-7.89 (4H, m).
) 1-(2-Acetoxi-etil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]
-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
130
NMR (CDC13, ő) : 2.03 (3H, s), 2.36 (3H, s),
2.50-2.78 (2H, m) , 3.80 (1H, dd, J=6, 12.5Hz),
4.15 (2H, m), 4.41 (2H, m), 4.69 (1H, dt, J=6,
12.5Hz), 6.76 (1H, d, J=7.5Hz), 6.92-7.03 (ÍH,
m), 7.10-7.57 (11H, m), 7.82 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
84) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-{4-[2-(2-trifluor-metil-fenil) -benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2 (2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 1.31 (3H, t, 7.5Hz), 2.52-2.88 (2H,
m), 3.81 (1H, ni), 4.15-4.82 (3H, m) , 4.68 (1H,
m), 4.78 (1H, d, J=17Hz), 6.70 (1H, d, J=7.5Hz),
6.90-7.36 (7H, m) , 7.43-7.58 (4H, m), 7.77 (2H,
m).
85) 1-(Etoxi-karbonil-metil)- 5 -{4-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-
-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2 (2H)-on
| (CDC13, <5) | : 1.31 | (3H, | t, | =7.5Hz), | 1. | 93 (3H, |
| s), 1.97 | (3H, s), | 2.37 | (3H, | s) , 2.52 | -2 | .89 (2H, |
| m) , 3.82 | (1H, m), | 4.14' | -4.33 | (3H, m), | 4 | .70 (1H, |
| m) , 4.81 | (1H, d, | J=17Hz), 6 | .72 (1H, | d, | J=7.5Hz), | |
| 6.85 (1H, | d, J=8. | 5Hz) , | 6.97 | (1H, m), | 7 | .01-7.17 |
(4H, m), 7.26 (2H, d, J=8.5Hz), 7.27 (1H, s),
7.44-7.60 (3H, m) , 8.27 (1H, m),
131 • ·
86) 1-{4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-2,3,4,5-
-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-on
NMR (CDC13, ő) : 2.06 (3H, s), 2.06-2.21 (3H, m),
2.77-2.96 (3H, m) , 6.68 (1H, d, J=7.5Hz), 6.81 (2H, d, J=8.5Hz), 7.07 (2H, d, J=8.5Hz),
7.12-7.37 (7H, m) , 7.43-7.62 (2H, m) , 7.83 (1H,
m) , 8.10 (1H, m).'
87) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-{3-metil-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino] -benzoil} -1,3,4,5-tetrahidro -15-benzodia-
Mr' zepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.33 (3H, t, J=7.5Hz), 1.43 (3H,
s), 2.35 (3H, s), 2.53-2.88 (2H, m), 3.82 (1H,
m) , 4.15-4.34 (3H, m) , 4.70 (1H, m), 4.82 (1H, d, J=17Hz), 6.70-6.85 (3H, m), 6.97 (1H, m),
7.11-7.55 (9H, m) , 7.83 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 8.02 (1H, d, J=7.5Hz).
88) 7-Klór-5-(etoxi-karbonil-metil)-1-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, Ő) : 1.27 (3H, t, J=7.5Hz), 2.33 (3H,
s), 2.71 (1H, dd, J=6, 17.5Hz), 9.91 (1H, dd,
J=6, 17.5Hz), 4.19 (1H, q, J=7.5Hz), 1.3-4.5 (7H, m), 6.53 (1H, d, J=7.5Hz), 6.86-6.95 (4H,
m), 7.07-7.56 (10H, m), 7.84 (1H, d, J=7.5Hz).
89) 5-(Etoxi-karbonil-metil)-1- {4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-2,3,4,5 -tetrahidro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, ó) : 1.25 (3H, t, J=7.5Hz), 1.37 (1H,
m), 1.78-2.09 (2H, m) , 2.35 (3H, s), 2.64-3.00
132 (3Η, m), 3.13 (1H, m), 3.51-3.79 (1H, m), 4.17 (2H, ni), 4.51 (1H, m), 6.60 (1H, d·, J=7.5Hz), 6.84-6.98 (4H, m) , 7.10-7.55 (11H, m), 7.82 (1H, d, J=7.5Hz).
90) 5-(Etoxi-karbonil-metil)-1-{4- [2-(2-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, 5) : 1.27 (3H, t, J=7.5Hz), 2.08 (3X1/2H, s), 2.11 (3xl/2H, s), 2.67-3.01 (2H,
m), 4.17 (2H, q, J=7.5Hz), 1.25-4.55 (7H, m),
6.59 (1H, d, J=7.5Hz), 6.81 (2H, d, J=8.5Hz),
6.91 (1H, m), 7.03-7.32 (10H, m) , 7.44-7.59 Ϊ2Η, m), 8.07 (1H, d, J=7.5Hz),
91) 5-(Etoxi-karbonil-metil)-1-{4-[2-(4-metil-fenil) -benzoil-
-amino]-benzoil)-2,3-dihidro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, ő) : 1.23 (3H, t, J=7.5Hz), 2.32 (3H,
s), 2.37 (1H, m) , 2.60 (1H, m), 3.40 (1H, d,
J=17.5Hz), 3.46 (1H, m), 3.75 (1H, d, J=17.5Hz),
4.14 (2H, m) , 4.75 (1H, m) , 6.22 (1H, t, J=5Hz),
6.64 (1H, d, J=7.5Hz), 6.84-6.97 (3H, m), 7.10-7.57 (12H, m) , 7.81 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
92) 2- (Dimetil-amino-5- {4- [2- (4-metil-fenil) -benzoil-amino] -
-benzoil)- 3,4-dihidro-5H-1,5-benzodiazepin
NMR (CDC13, Ó) : 2.36 (3H, s), 2.57-2.69 (2H, m),
3.16 (6H, s), 3.85 (1H, dd, J=6, 16Hz), 4.67 (1H, dt, J=6, 16Hz), 6.55 (1H, d, J=7.5Hz), 6.64 (1H, t, J=7.5Hz), 6.86-6.93 (3H, m), 6.53 (1H, d, J=7.5Hz), 7.60-7,68 (5H, m), 7.29 (2H, d, J=8.5Hz), 7.39 (1H, t, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=7.5Hz), 7.52 (1H, t, J=7.5Hz), 7.84 (1H, d, J=7.5Hz).
133
93) 5-{4-[2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-2-(4-metil-
-1-piperazinil)-3,4-dihidro-5H-1,5-benzodiazepin
NMR (CDC13, δ) : 2.32 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.69 (2H, m) , 3.54-3.90 (5H, ni), 4.66 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=7.5Hz), 6.67 (1H, d, J=7.5Hz), 6.85-7.51 (12H, m) , 7.84 (1H, d, J=7.5Hz ).
94) 1-{4-[1-(4-Metil-fenil)-2-naftolamino]-benzoil}-1,2,3,4-
-tetrahidro-kinolin
NMR (CDC13, δ) : 2.03 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.44 (3H,
s), 2.83 (2H, t, J=7Hz), 3.86 (2H, t, J=7Hz),
6.66 (1H, d, J=8Hz), 6.86 (1H, dd, J=8, 8Hz), 6.93-7.07 (3H, m) , 7.10-7.28 (4H, m) , 7.35 (4H, s), 7.44 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.56 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.66 (1H, d, J=8Hz), 7.84-8.02 (3H, m).
95) 2,3-Dimetil-1-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil]-amino-benzoil}-
-indolin
NMR (CDC13, δ) : 1.05 (3H, d, J=6.5Hz), 1.09 (3H, d,
J=6.5Hz), 2.38 (3H, s), 3.58 (1H, dg, J=6.5, 6.5Hz), 4.72 (1H, dq, J=6.5, 6.5Hz), 6.97-7.59 (16H, m), 7.99 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz),
96) 5-(Dimetil-amino)-1-{6 - [2-(4-metil-fenil)-benzoil] -amino- nikotinoii}- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin
NMR (CDC13, δ) : 1.30-3.00 (6H, m), 2.08 (3H, s),
2.30 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.06 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=8Hz), 6.95-8.20 (16H^m), • · · • ♦ · · · ·
134
97) 1-(Metoxi-karbonil-metil) -5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (DMSO-dg, δ) : 2.28 (3H, s), 2.40-2.75 (2H, m),
3.68 (3H, s), 3.72 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.51 (1H, d, J=17.1Hz)4.76 (1H, d, J=17.1Hz),
6.80-7.40 (16H, m) , 10.3 (1H, s).
3. példa
206 mg 2-(1-pirrolil) -benzoesav 325 mg difenil->klór-foszfát
277 mg 1-(4-amino-benzoil)-1,2 , 3,4-tetrahidro-kinolin 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 333 mg trietil-amint adagolunk 0°Chőmérsékleten. A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk és a kapott oldatot vízzel, majd ezt követően telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 280 mg l-{4-[2-(1-pirrolil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint nyerünk.
NMR (DMSO-dg, δ) : 1.94 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.81 (2H, t, J=7Hz), 3.74 (2H, t, J=7Hz), 6.17 (2H, dd, J=2, 2Hz), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 6.86-7.10 (4H, m), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (2H, d,
J=8Hz) , 7.40-7.70 (6H, m).
4. példa
100 mg 1-(karboxi-metil)-4-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil135
-amino]-benzoil}- 1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on 10 ml diklór-metánban készült oldatához 0,030 ml trietil-amint és 54,7 mg difenil-foszfin-kloridot adagolunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldathoz további 0,030 ml trietil-amint és 0,32 ml 1-metil-piperazint adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerve soldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen>oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (10 g, 2 % metanol tartalmú kloroform eluens). A kívánt frakciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éter segítségével megszilárdítjuk. 77,0 mg fehér, porszeru 1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-4-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, δ) : 2.32 (3H, s), 2.34 (3H, (2H, t, J=5Hz), 2.51 (2H, t, J=5Hz), (4H, m), 4.62 (2H, s), 4.77 (2H, s),
s), 2.43
3.58-3.70
6.68-6.88 (2H, m), 7.00-7.58 (14H, m) , 7.86 (1H, dd, J=1,
5. példa
800 mg 4-{4 -[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-(4 -ftaloil-amino-butil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on és 296 mg hidrazin-monohidrát 20 ml etanolban készült elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a csapa dékot leszűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A mara* · · · • ♦ «
- 136 dékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (20 g, 2 % metanol tartalmú kloroform eluens). így halványsárga amorf434 mg 1-(4-amino-butil)-5-(4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, ó) : 1.33-1.59 (4H, m), 1.67-1.85 (2H, m),
2.06 and 2.09 (totál 3H, s), 2.44-2.77 (4H, m), 3.71-3.87 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.65 (1H, m), 6.69 (1H, br), 6.81-6.95 (3H, m), 7.03-7.36 (9H, m), 7.40-7.60 (2H, m), 8.07 (1H, dd, J=8, 1Hz),
6. példa
Az alábbi vegyületeket az 5. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
1) 1-(3-Amino-propil)-4-(4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13 + CD3OD, ő) : 2.00 (2H, tt, J=7.5,
7.5Hz), 2.35 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=7.5Hz),
3.41 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=7.5Hz), 4.55 (2H, s), 6.72-6.90 (2H, m) , 7.17-7.58 (12H, m), 7.73-7.84 (2H, m), 8.21 (1H, m)
2) 1-{[4-(3-Amino-propil)-1-piperazinil]-karboxi-metil}-
-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,13 (10 % metanol tartalmú kloroform).
FAB-MASS-spektrum (m/z): 659 (M++l).
3) 1-(6-Amino-hexil)-5-(4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
A vegyületet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül
137 • ·· ·«·« ·· • · · · · · · • · ··· ··· • · · · ··· ♦··· ··· 9 9 használjuk fel.
7. példa
535 mg l-[4-[2-(2-azido-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin 35 ml metanolés 4 ml dioxán keverékében készült oldatát, amely 60 mg aktív szénre felvitt palládium katalizátort tartalmaz atmoszférikus nyomáson hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. 3 óra elteltével a reakcióelegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. 395 mg 1-{4-[2-(2-amino-metil-fenil)-benzoil-amino] -benzoil} -1,2,3,4-tetrahidro-kinolint'1 nyerünk. A kapott terméket etil-acetát és dietil-éter oldószerelegyből átkristályosítj uk.
NMR (CDC13, ó) : 1.68 (2H, br s), 2.01 (2H, tt, J=7,
7Hz), 2.80 (2H, t, J=7Hz), 3.77 (1H, d, J=13Hz),
3.85 (2H, t, J=7Hz), 4.04 (1H, d, J=13Hz), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 6.87 (1H, dd, J=8, 8Hz), 6.98 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.05-7.37 (11H, m),
7.40-7.59 (2H, m) , 7.73-7.87 (1H, m).
8. példa
100 mg 1-{4-[2-(2-amino-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil} -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-kinolin 5 ml diklór-metánban készült oldatához 45 mg piridint, 23 μΐ ecetsav-anhidridet és katlítikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridint adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, és így 90 ··· · * »♦ »··· ·· ··♦··· « · • ·. : .· ···. ·♦:
·· ··· ·«·· ··· ·· mg 1-{4-[2-(2-acetil-amino-metil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint nyerünk.
138
| CDC13 | , <5) : | 1.81 | (3H, s) | , 2. | 02 (2H, tt, | J=7, |
| 7Hz) , | 2.83 | (2H, t, | J=7Hz) | , 3. | 86 (2H, dt, | J=3, |
| 7Hz) , | 4.20 | (1H, dd | , J=15, | 6Hz | ), 4.32 (1H, | dd, |
| J=15, | 6Hz) , | 6.55-6 | .76 (2H | , m) | , 6.87 (1H, | dd, |
| J=8, | 8Hz) , | 6.98 ( | 1H, dd, | J=8 | , 8Hz), 7.06 | -7.65 |
| (12H | , m) , | 7.73-7. | 86 (1H, | m) , | 8.30 (1H, b | r s). |
9. példa
180 mg l-{4-[2-(2-amino-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin 75μ1 37 %-os formaldehid és 5 ml metanol oldatához, amely 0, 1 ml ecetsavat tartalmaz, 54 mg nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk. A kapott elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatot adunk hozzá. Ezután az oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk. 90 mg 1-{4-[2-(2-dimetil-amino-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint nyerünk.
NMR (CDC1 ő) : 1.96 (6H, s), 2.00 (2H, tt, J=7,
| 7Hz), 2.81 (2H, t, J=7Hz), 2.85 (1H, d, J=13Hz), |
| 3.84 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (1H, d, J=13Hz), 6.75 |
| (1H, d, J=8Hz), 6.82-7.05 (2H, m), 7.73-7.87 |
| (1H, m), 10.10 (1H, br s). |
10. példa
Az alábbi vegyületeket a 9. példa szerinti eljárásnak
- 139
megfelelően állítjuk elő:
1) 1-(4-Dimetil-amino-butil)-5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.59 (2H, m) , 1.68 (2H, m), 2.05 and 2.07 (totál 3H, s), 2.28 (6H, s), 2.38 (2H, t, J=7Hz), 2.48-2.70 (2H, m) , 3.72-4.03 (3H, m}, 4.63 (1H, m), 6.71 (1H, br), 6.86 (2H, d, J=8.5Hz), 6.93 (1H, m), 7.05-7.16 (3H, m),
7.21-7.38 (7H, m), 7.46-7.59 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J=8Hz),
2) 1-(3-Dimetil-amino-propil)-4-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on
NMR (CDC13, <5) : 1.86 (2H, tt, J=7.5, 7.5Hz), 2.22 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7.5Hz), 4.05 (2H, t, J=7.5Hz), 4.54 (2H, s) , 6.69-6.87 (2H, m), 7.01-7.57 (14H, m) , 7.86 (1H, d, J=8Hz).
3) 1-(6-Dimetil-amino-hexil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 1.29-1.55 (6H, m), 1.60-1.81 (2H,
m), 2.20-2.37 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.49-2.74 (2H, m) , 3.71-3.86 (2H, m), 4.01 (1H, m), 4.65 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=7.5Hz), 6.91-7.03 (3H, m), 7.08-7.57 (12H, m), 7.82 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz),
11. példa
380 mg 1-(4-[4-metoxi-2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]
-benzoil} -1 ,3,4-tetrahidro-kinolin 15 ml diklór-metánban készült « ·
140 • · • · «4 V« · * • · · V · ·« « ·· t · •» · · ♦ ·· · · · 4 · · 44 · oldatához -7 8°C hőmérsékleten 2,4 ml 1,0Γ4 bór-tribromid diklór-metános oldatot adagolunk. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 12 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd vizet adunk hozzá. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal mossuk, majd celite szűrési segédanyagon leszűrjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, így 30 mg 1-{4-[4-hidroxi-2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil) -1,2,3,4-tetrahidro-kinolint nyerünk.
NMR (CDC13, ő) : 2.02 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.36 (3H,
s), 2.82 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (2H, t, J=7Hz),
6.49 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 6.77-6.93 (3H, m), 6.92-7.06 (4H, m), 7.09-7.35 (7H, m),
7.78 (1H, d, J=8Hz)
12. példa
240 mg 1-(etoxi-karbonil-metil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzol -amino] -benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H) -on 2 ml 1 n nátrium-hidroxid vizes oldat és 5 ml etanol elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 2 ml 1 n sósav hozzáadásával leállítjuk, majd az etanolt elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk és az oldatot telített sóoldattal· mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket diizopropil-éter és dietil-éter (1:1) eleggyel eldolgozzuk, és így 217 mg fehér, porszerű l-(karboxi-metil)-5 -{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-ont nyerünk.
·<* »* ··♦··· « a . * ♦ ··· ·*·
141
Op.: 175-183°c.
NMR (CDC13, ő) : 2.36 (3H, s), 2.52-2.82 (2H, m),
3.82 (1H, dd, J=6, 13Hz), 4.42 (1H, d, J=17Hz),
4.55-4.86 (2H, m), 6.65-6.80 (1H, m) , 6.90-7.58 (14H, m), 7.75 (1H, d, J=8Hz).
13. példa
Az alábbi vegyületeket a 12. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
1) 1-(Karboxi-metil)-5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Op.: 200-205°C.
NMR (CDC13, 0) : 2.10 (3H, s), 2.58-2.85 (2H, m),
3.80 (1H, dd, J=5, 11Hz), 4.38 (1H, d, J=17Hz), 4.60-4.90 ( 3H, m) , 6.65-6.75 (1H, br s), 6.80-7.60 (14H, m) , 8.00 (1H, d, J=8Hz).
2) 1-(Karboxi-metil)-5-{4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.00 2.04 3H, s) , 2.35 (3H, s), 2.54-2.86 (2H, m), 3.80 (1H, m), 4.32 (1H, d, J=17.5Hz), 4.68 (1H, m), 4.82 (1H, d, J=17.5Hz), 6.28 (2H, br), 6.72 (1H, m), 6.87 (2H, d, J=8.5Hz), 6.95 (1H, m), 7.02-7.39 (8H, m), 7.42-7.58 (2H, m), 7.99 (1H, d, J=8Hz).
3) 1-(2-Karboxi-etil)-5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 2.08 (3H, br s), 2.42-2.76 (2H, m),
2.78-3.01 (2H, m), 3.70-4.83~(4H, m), 6.63-7.68 (16H, m) , 8.05 (1H, br d, J=9Hz).
···· • · ♦ · 4 ··» «44 • 4 ·
I ««44 III 4·
- 142 ···· ·*
4) 1-(3-Karboxi-propil)-5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.68-2.80 (9H, m) , 3.60-4.16 (3H,
m), 4.45-4.80 (IH, m), 6.60-7.65 (16H, m), 8.06 (IH, br d, J=9Hz).
5) 1-(1-Karboxi-metil)-7,8-dimetil-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.56-1.80 (3H, m) , 1.96-2.15 (3H’,
m), 2.51-2.78 (2H, m) , 3.65-5.04 (3H, m) , 6.00-7.68 (16H, m) , 7.95-8.15 (1H, m).
6) 1-(Karboxi-metil-7,8-dimetil)-5-(4-(2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino] -benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.99 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.48-2.79 (2H, m), 3.55-3.80 (IH, m), 4.39 (IH, d, J=18Hz), 4.52-4.75 (IH, m) , 4.68 (IH, d, J=18Hz), 6.43-6.52 (IH, br), 7.01 (3H, s), 7.08-7.57 (10H, m), 7.78 (IH, d, J=8Hz).
7) 1- (Karboxi-metil-7-metil) -5- {'4- [2- (4-metil-fenil) -benzoil-
-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.10 (3H, s), 2.35 (3H, s),
2.50-2.75 (2H, m), 3.15-3.34 (IH, br), 3.78 (IH, dd, J=5, 13Hz), 4.38 (IH, d, J=16Hz), 4.54-4.72 (IH, m),_4.70 (IH, d, J=16Hz), 6.49-6.58 (IH, br
s), 6.95-7.32 (10H, m), 7.36-7.56 (3H, m), 7.77 (IH, d, J=8Hz).
- 143
8) 1-(Karboxi-metil-8-klór)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.39 (3H, s), 2.55-2.76 (2H, m) ,
3.79 (1H, dd, J=5, 13Hz), 4.42 (1H, d, J=17Hz),
4.52-4.73 (1H, m),'4.67 (1H, d, J=17Hz),
6.63-6.73 (1H, m) , 6.92-7.33 (10H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 7.78 (1H, d, J=7Hz),
V
9) 1-(Karboxi-metil-8-klór)-5-{3-metil-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf : 0,75 (kloroform:metanol:ecetsav = 8:2:1).
10) 1-(Karboxi-metil-8-klór)-5-{3-metoxi-4-[2-(4-metil-fenil)benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,06 (10 % metanol tartalmú kloroform).
11) 1-(Karboxi-metil)-5-{3-metoxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoilamino] -benzoil]-8-metil-l,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2 ( 2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.32 (3H, s), 2.33 (3H, s),
2.55-2.80 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.80 (1H, dd,
J=5, 13Hz), 4.29 (1H, d, J=18Hz), 4.58-4.78 (1H,
m), 4.82 (1H, d, J=18Hz), 6.54-6.68 (2H, m),
6.79 (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, s), 7.07 (1H, s),
7.15 (2H, d, J=8Hz), 7.25-7.59 (4H, m),
7.74-7.83 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=9Hz).
144
12) 1-(Karboxi-metil)-5-{4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-
-amino]- 3-metoxi-benzoil}-8-metil-l,3,4,5-tetrahidro-1,5benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: ű,09 (10 % metanol tartalmú kloroform),
0,89 (kloroform:metanol:ecetsav = 8:2:1).
13) 1-(Karboxi-metil-8-metil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, Ő) : 2.36 (3H, s), 2.39 (3H, s),
2.55-2.86 (2H, m) , 3.70-3.85 (1H, m) , 4.40 (1H’, d, J=17Hz), 4.56-4.76 (1H, m), 4.73 (1H, d,
J=17Hz), 6.55-6.67 (1H, m), 6.74-6.82 (1H, m) ,
6.95-7.54 (12H, m), 7.79 (1H, d, J=7Hz)
14) 1-(Karboxi-metil-8-metil)-5-(3-metil-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-!,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2 (2H)-on
Rf: 0,06 (10 % metanol tartalmú kloroform),
0,79 (kloroform:metanol:ecetsav - 8:2:1).
15) 1-(Karboxi-metil-8-metoxi)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-
- 2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.36 (3H, s), 2.53-2.79 (2H, m),
3.05-3.25 (1H, m), 3.68-3.84 (1H, m) , 3.78 (3H,
s), 4.38 (1H, d, J=17Hz), 4.55-4.78 (1H, m) ,
4.70 (1H, d, J=17Hz), 6.46-6.70 (2H, m), 6.78 (1H, m), 6.95-7.54 (UH, m) , 7.78 (1H, d, J=7Hz).
16) 1- (Karboxi-metil) - 5-'{ 3-klór-4- [2- (2-metil-fenil) -benzoil-
-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDCl^, δ) : 2.13 2.15 (öö^eS, 3H, s), 2.562.90 (2H, m), 3.75-3.92 (1H, m) , 4.32 (1H, d, J=17Hz), 4.69 (1H, dt, J=5, 13Hz), 4.87 (1H, d, J=17Hz), 6.67-6.84 (1H, m) , 6.86-7.12 (2H, m), 7.16-7.40 (7H, m) , 7.42-7.63 (3H, m) , 7.68 (1H, br s), 7.94 (1H, d, J=8Hz), 8.10-8.45 (2H, m).
17) 1-(Karboxi-metil)-5-{3-klór-4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-
-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.07 éG 2.15 (3H, s), 2.32' (3H, s), 2.55-2.90 (2H, m) , 3.75-3.92 (1H, m)
4.32 (1H, d, J=17Hz), 4.58-4.80 (1H, m), 4.88 (1H, d, J=17Hz), 6.68-6.85 (1H, m), 6.86-7.48 (8H, m), 7.50-7.62 (2H, m), 7.74 (1H, br s), 7.88-8.00 (2H, m), 8.20-8.36 (1H, m),
18) 1-(Karboxi-metil)-5-{2-klór-4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-
- 2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 1.99 ki 2.05 ( 3H, s), 2.40 (3H, s), 2.52-2.88 (2H, m), 3.69-3.88 (1H, m), 3.97-4.16 (1H, m), 4.85 (1H, d, J=16Hz), 4.77-4.98 (1H, m), 6.39-7.68 (15H, m) , 7.96-8.12 (1H, m).
19) 1-(Karboxi-metil)-5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-
3-nitrobenzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-
2(2H)-on
NMR (CDClj, ó) : 2.17 2.2 2 (ösSdtó 3H, s),
2.56-2.92 (2H, m), 3.77-3.95 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=16Hz), 4.62-4.85 (1H, m), 4.82 (1H, d,
146 • ·
J=16Hz), 6.65-6.82 (1H, m), 6.93-7.68 (11H, m),
7.74-7.90 (2H, m), 8.60 (1H, d, J=9Hz), 10.03 (1H, br s).
20) 1-(Karboxi-metil)-5-{4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-
2-nitrobenzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.00 tó 2.02 (3H, s),
2.52-2.86 (2H, m) , 3.72-3.90 (1H, m) , 4.13-4.30 (1H, m) , 4.80 (1H, d, J=16Hz), 4.76-5.00 (1H,
m) , 6.85-7.63 (15H, m) , 8.01 (1H, d, J=9Hz).
21) 1-(Karboxi-metil)-5-{3-metoxi-4- [2- (4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.34 (3H, s), 2.55-2.91 (2H, m) ,
3.42 (3H, s), 3.76-3.95 (1H, m) , 4.30 (1H, d,
J=16Hz), 4.60-4.82 (1H, m), 4.84 (1H, d, j=16Hz), 6.58-7.08 (3H, m), 7.10-7.60 (10H, m), 7.71-7.87 (2Ή, m), 8.19 (1H, d, J=9Hz).
22) 1-(Karboxi-metil)-5-{3-metoxi-4- [2- (2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-
-2(2H)-on
NMR (CDC13, <5) : 2.07 és- 2.12 ( őj&ícs 3H, s),
2.53-2.88 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.75-3.94 (1H,
m), 4.27 (1H, d, J=16Hz), 4.59-4.80 (1H, m),
4.84 (1H, d, J=16Hz), 6.50-7.06 (4H, m),
7.12-7.67 (10H, m), 7.84 (1H, br s), 7.96 (1H, d, J=9Hz), 8.20 (1H, d, J=9Hz).
23) 1-(Karboxi-metil)-5-{3-metoxi-4-[2-(2,4-dimetil-fenil) -
-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodia- 147 zepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.04 ic 2.09 (ftstss 3H, s) , 2.33
| (3H, s) | , 2 | .56-2.92 | (2H, | m) , | 3.47 (3H, s), |
| 3.76-3. | 94 | (1H, m), | 4.28 | (1H, | d, J=16Hz), |
| 4.60-4. | 84 | (1H, m), | 4.86 | UH, | d, J=16Hz), |
| 6.51-6. | 70 | (1H, m), | 6.71- | -6.94 | (2H, m), 6.94-7.40 |
| (6H, m) | , 7 | .40-7.65 | (3H, | m) , | 7.90 (1H, br s), |
7.97 (1H, d, J=9Hz), 8.22 (1H, d, J=9Hz)
24) 1-(Karboxi-metil)-5-(4-(2-(2,6-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
V
Rf: 0,08 (10 % metanol tartalmú kloroform),
0,75 (kloroform.-metanol: ecetsav = 8:1:1).
25) 5-(Karboxi-metoxi-imino)-1-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil- amino] -benzoil}- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC1 ő) : 1.56-1.84 (1H, br s), 1.89-2.15 (1H, br s), 2.34 (3H, s), 2.71-2.98 (2H, m) ,
3.12-3.45 (1H, br s), 4.26-5.11 (3H, m), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 6.80-7.58 (15H, m), 7.73 (1H, d,
J=8Hz)
26) 1-(Karboxi-metil)-5-{3-hidroxi-4 -[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin- 2(2H)-on
NMR (CDC1?, δ) : 2.09 (3H, s), 2.33 (2H, s),
2.43-2.60 (1H, m), 2.62-2.78 (1H, m), 3.69-3.84
UH, m) , 4.34-4.49 ( 1H, m), 6.52-7.81 (16H, m)
27) 1-(Karboxi-metil)-4,4-dimetil-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil
-amino]-benzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5 -benzodiazepin-2(2H)-on “ • * · * · _ , « · *····*· ··
- 148 Rf: 0,06 (10 % metanol tartalmú kloroform).
28) 1-(Karboxi-metil-4-metil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,09 (10 % metanol tartalmú kloroform).
29) 1-[(4-Karboxi-metil-l-piperazinil)-karbonil-metil]-5-{4-
-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (DMSO-dg, δ) : 2.28 (3H, s), 2.43-2.63 (6H, m) ,
3.20-3.60 (7H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 4.45 (1H, d, J=17Hz), 5.00 (1H, d, J=17Hz), 6.80 (1H, d,
J=6Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.12 ( 4H, d, J=8Hz),
7.26 (4H, d, J=8Hz), 7.35-7.57 (6H, m).
30) 1-(Karboxi-metil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-8-trifluor-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rj: 0,10 (10 % metanol tartalmú kloroform).
31) 1-(Karboxi-metil)-5-{2-metoxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-
-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 2.30 (3x3/4H, s), 2.34 (3xl/4H, s),
2.53-2.75 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.70-4.40 (2H,
m), 4.87 (2H, m) , 6.19 (1H, d, J=7.5Hz),
6.72-7.02 (3H, m) , 7.10-7.57 (UH, m) , 7.78 (1H, d, J=7.5Hz),
32) 1-(Karboxi-metil)-5-{6-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]nikotinoil}-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on
149
NMR (CDC13, δ) : 2.29 (3H, s), 2.52-2.82 (2H, m) ,
3.75-3.89 (1H, m) , 4.41-4.78 (3H, m), 6.74 (1H, d, J=7.5Hz), 7.01 (1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 7.12 (2H, d, J=8.5Hz), 7.18-7.51 (7H, m), 7.57-7.18 (2H, m) , 7.90 (1H, d, J=1.5Hz), 8.09 (1H, d,
J=7.5Hz) , 8.82 (1H, br).
33) 1-(Karboxi-metil)-5-{4-[2-(3-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.27 (3H, s), 2.50-2.82 (2H, m),
3.80 (1H, dd, J=6, 12.5Hz), 4.38 (1H, d,
J=17.7Hz), 4.53-4.81 (2H, m), 5.48 (1H, br), -
6.71 (1H, d, J=7.5Hz), 6.96 (2H, d, J=8.5Hz)z.
7.03-7.29 (10H, m), 7.34-7.53 (3H, m), 7.87 (1H, d, J=7.5Hz).
34) 1-(Karboxi-metil-7,8-dimetil)-5-{4-[2-(2,6-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin- 2 (2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.98 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.45-2.82 (2H, m), 3.72 (1H, m), 4.18 (1H, d, J=15Hz), 4.65 (1H, m),
4.72 (1H, d, J=15Hz), 6.85 (2H, d, J=8.5Hz),
6.98 (1H, s), 7.05-7.41 (7H, m), 7.48 (1H, s),
7.48-7.60 (2H, m) , 8.21 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
35) 1-(Karboxi-metil)-5-{4-[2- (4-metil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin
NMR (CDC13 + CD3OD, δ) : 1.95 (1H, m), 2.10 (1H, m),
2.34 (3H, s), 3.06-3.27 (2H, m), 3.65 (1H, m),
3.92 (1H, d, J=17.5Hz), 4.10 (1H, d, 1=17^.5Ηζ),
4.51 (1H, m) , 6.51 (2H, m), 6.80 (1H, d,
J=7.5Hz), 7.01-7.31 (10H, m), 7.39-7.55 (3H, m),
7.65 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
36) 1-(Karboxi-metil)-5-(4-(2-(2,6-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, 6) : 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s),
150
| 2.48 | -2.83 (2H, m), 3.71 | (1H, | m) , | 4.15 (1H, d, |
| J=15) | Hz), 4.65 (1H, m), | 4.74 | (1H, | d, J=15Hz), |
| 6.86 | (2H, d, J=8.5Hz), | 6.96 | (1H, | s), 7.02-7.48 |
| (7H, | m), 7.51 (1H, s), | 7.45- | 7.62 | (2H, m), 8.24 |
| (1H, | dd, J=1.5, 7.5Hz). |
37) 1-(Karboxi-metil)-5-{4-[N-2-(4-metil-fenil)-benzoil-N-metil]-amino-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, Ó) : 2.39 (3H, s), 2.55-2.82 (2H, m) ,
3.10 (3H, s), 3.79 (1H, m), 4.28 (1H, d,
J=17Hz), 4.66 (1H, m) , 4.82 (1H, d, J=17Hz),
6.01 (2H, d, J=8.5Hz), 6.63-6.85 (4H, m),
6.94-7.09 (4H, m) , 7.20-7.34 (5H, m), 7.48 (1H,
m).
38) 1-(Karboxi-metil)-5-{4-[2-(2-trifluor-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-
-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.50-2.80 (2H, m), 3.76 (1H, m),
4.40 (1H, dd, J=4.5, 17.5Hz), 4.59 (1H, m), 4.70 (1H, d, J=17.5Hz), 5.74 (2H, br), 6.72 (1H, m),
6.96 (1H, m) , 7.02-7.13 ( 3H, m), 7.20-7.34 (5H,
m), 7.43-7.56 ( 4H, m) , 7.64-7.73 (3H, m),
39) 1-(Karboxi-metil)-5-(4-(2-(2,4,6 -trimetil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5 -benzodiazepin-2(2H)-on ~
151
NMR (CDCl^, δ) : 1.94 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.53-2.90 (2H, m), 3.80 (1H, m), 4.39 (1H, d, J=17Hz), 4.57-4.96 (2H, m), 6.72 (1H, d, J=7.5Hz), 6.87 (1H, d, J=8.5Hz), 6.92-7.17 (5H, m), 7.27 (1H, s), 7.29 (2H, d, J=8.5Hz), 7.32-7.60 (3H, m) , 8.21 (1H, m).
40) 1-(Karboxi-metil)-5-{3-metil-4-[2-(4-metil-fenil) -benzoil-
-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.45 (3H, s), 2.37 (3H, s),
2.52-2.86 (2H, m) , 3.82 (1H, m), 4.20 (1H, d,
J=17Hz), 4.70 (1H, m) , 4.83 (1H, d, J=17Hz), 6.69-5.85 (3H, m), 6.95 (1H, m) , 7.09-7.56 (9H, m), 7.83 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 8.00 (1H, d, J=7.5Hz).
41) 1-(Karboxi-metil-7-klór)-1-[4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-
-amino]-benzoil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin
| (CDC13, δ) | : 2 | .33 | ( 3H, | s), 2.29 (1H, | dd, J=6, |
| 17.5Hz), | 3.00 | (1H, | dd, | J=6, 17.5Hz), | 1.25-4.50 |
| (7H, m), | 6.53 | (1H, | d, | J=7.5Hz), 6.87 | -7.01 (4H, |
| m), 7.18- | 7.52 | (10H | , m) | , 7.74 (1H, d, | J=7.5Hz). |
42) 1-(Karboxi-metil)-1-[4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, ó) : 1.35 (1H, m) , 1.78-2.05 (2H, m) ,
2.35 (3H, s), 2.64-3.80 (5H, m), 4.51 (1H, m),
6.60 (1H, d, J=7.5Hz), 6.84-6.98 (4H, m) ,
7.10-7.55 (UH, m) , 7.82 (1H, d, J=7.5Hz),
43) 1-(Karboxi-metil)-1-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin
152
NMR (CDC13, δ) : 2.06 (3H, s), 2.73-3.10 (2H, m),
1.25-4.55 (7H, m), 6.59 (1H, d, J=7.5Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5Hz), 6.92 (1H, m), 7.03-7.40 (10H, m), 7.44-7.58 (2H, m) , 8.02 (1H, d, J=7.5Hz).
44) 5- (Karboxi-inetil) -1- {4- [2- (4-metil-fenil) -benzoil-amino] -
-benzoil]-2,3-dihidro-lH-l-benzazepin
NMR (CDC13, ő) : 2.31 (3H, s), 2.37 (1H, m) , 2.55 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.44 (1H, d, J=17.5Hz), 3.84 (1H, d, J=17.5Hz), 4.70 (1H, m), 6.20 (1H, t, J=5Hz), 6.59 (1H, d, J=7.5Hz), 6.79-6.94 (3H, m), 7.02-7.54 (12H, m) , 7.54 (1H, d, J=7.5Hz).
14. példa
370 mg 1-(terc-butoxi-karbonil-metil)-4-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-2-on 15 ml vizes trifluor-ecetsavban készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével (2 % metanol tartalmú kloroform eluens) tisztítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot dietil-éter segítségével megszilárdítjuk. 283 mg fehér, porszerű 1-(karboxi-metil)-4-(4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,2,3,4 -tetrahidro-kinoxalin-2-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13 + CD3OD, ő) ; 2.36 (3H, s), 4.60 (2H, s),
4.73 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=8Hz), 6.82 (1H, t, J=8Hz), 6.97 (1H, d, J=8Hz), 7.10-7.57 (13H, m), 7.76 (1H, d, J=8Hz),
153
15. példa mg 1-(karboxi-metil)-5-(4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on 17 mg N-metil-piperazin és 27 mg 1-hidroxi-benzotriazol 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához szobahőmérsékleten 39 mg 1- [3- (dimetil-amino) -p'ropil] - 3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd a keveréket etil-acetáttal hígítjuk. A kapott
V szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket dietil-éter és n-hexán (1:1) eleggyel eldolgozzuk. 100 mg fehér, porszerű 5-(4-(2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-[(4-metil-l-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
Op.: 161-163°C.
NMR (CDC13, ő) : 2.35 (3H, s), 2.39 (3H, s),
2.40-2.95 ( 6H, m) , 3.55-3.90 (5H, m), 4.10 (1H, d, J=16Hz), 4.71 (1H, dt, J=5, 10Hz), 5.18 (1H, d, J=16Hz), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 6.88-7.60 (14H,
m), 7.80 (1H, dd, J=l, 8Hz).
16. példa
Az alábbi vegyületeket a 15. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
1) 5-(4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-
-((4 -metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5 -tetrahid154 ro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Op.: 150.154°C.
| NMR (CDC13, δ) | : 2 | .07 | és 2. | 10 (összes 3H, | s) , 2.38 |
| (3H, s), 2 | . 40- | 2.68 | (4H, | m), 2.72-2.95 | (1H, m), |
| 3.56-3.88 | (6H, | m) , | 4.09 | (1H, dd, J=l, | 15Hz), |
| 4.60-4.80 | (1H, | m) , | 5.18 | (1H, dd, J=l, | 15Hz), |
| 6.65-6.75 | (1H, | br) | , 6.82 | -7.00 (3H, m) | , 7.06 (2H |
d, J=8Hz), 7.17-7.40' (7H, m), 7.53 (2H, ddt,
J=l, 9, 15Hz), 8.10 (1H, d, J=7Hz).
2) 1- (3-Dimetil-propil-amino-karbonil-metil) -5- [4-,[2- (2-metil
-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Op.: 115-120°C.
NMR (CDC13, δ) : 1.60-1.75 (2H, m), 2.08 (3H, s),
2.20 (3H, s), 2.38 (2H, t, J=6Hz), 2.55-2.80 (2H, m), 3.30-3.55 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J=5, 13Hz), 4.03 (1H, d, J=16Hz), 4.60-4.80 (1H, m), 4.83 (1H, d, J=16Hz), 6.70 (1H, d, J=8Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 6.90-7.40 (8H, m), 7.48-7.62 (3H, m), 7.68-7.80 (1H, br), 8.10 (1H, dd, J=l, 8Hz).
3) 5-{4-[2-(2,4-Dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-
-[(4-metil-l-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahid ro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.97 2.01 ( 3H, s), 2.33 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.42-2.56 (5H, m), 2.81 (1H, m), 3.56-3.87 (5H, m), 4.05 (1H, d,
J=17.5Hz), 4.71 (1H, m), 5.69 (1H, d, J=17.5Hz),
6.69 (1H, br), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz), 6.93 (1H,
155 ni), 7.02-7.26 (8H, m) , 7.36 (1H, dd, J=8, 1Hz),
7.44-7.60 (2H, m), 8.06 (1H, d, J=8Hz).
4) 5-{4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-
-[2-(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-etil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.08 (3H, br s), 2.30 (3H, s),
2.22- 3.02 (8H, m) , 3.40-3.90 (5H, m) , 4.05-4.33 (2H, m) , 4.52-4.82 (1H, m), 6.60-7.22 (5H, m),_
7.23- 7.67 (UH, m) , 8.09 (1H, br d, J=9Hz).
5) 5-{4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-
-{3 - (4-metil-1-piperazinil)-karbonil-propil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.89-2.80 (13H, m), 2.28 (3H, s),
3.31-3.51 (2H, m), 3.51-3.68 (2H, m), 3.70-3.87 (1H, m), 3.88-4.10 (2H, m), 4.50-4.80 (1H, m),
6.53-7.66 (16H, m) , 8.07 (1H, br d, J=9Hz).
6) 5-{4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-
-[1-(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-etil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5 -benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.24-1.43 (3H, m), 1.97-2.15 (3H,
m) , 2.36 (3H, s), 2.38-2.77 (6H, m), 3.43-4.06 (5H, m), 4.45-4.71 (1H, m), 5.64 (1H, q, J=8Hz), 6.56-7.67 (15H, m), 7.95-8.18 (2H, m),
7) 7,8-Dimetil-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.98 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.40-2.63 (5H, m) , 2.69-2.88 (1H, m) , 3.55-3.83 ( 5H, m), 4.05 (1H, d, J=16Hz), 4.57-4.78 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=16Hz), 6.41-6.47 (1H, br s), 6.99 (3H, d, J=8Hz), 7.09-7.36 (7H, m) , 7.38-7.59 (3H, m) , 7.83 (1H, dd, J=1, 7Hz).
8) 7-Metil-5- {4- [2- (4-metil-fenil) -benzoil-amino] -benzoil] -
1-[(4-metil.-1-piperazinil)-karbonil-metil]- 1, 3.,, 4 ,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
| NMR (CDC13, δ) | : 2.09 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.38 |
(3H, s), 2.40-2.63 (5H, m) , 2.72-2.90 (1H, m) ,
3.56-3.86 (5H, m), 4.06 (1H, d, J=16Hz),
| 4.60-4.78 | (1H, m), 5.12 (1H, d, J=16Hz), |
| 6.48-6.53 | (1H, br s), 6.96-7.36 (11H, m), |
| 7.38-7.59 | (3H, m), 7.83 (1H, dd, J=1, 8Hz). |
9) 8-Klór-5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-
-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC1 δ) : 2.38 (3H, s), 2.39 (3H, s),
2.44-2.92 (6H, m) , 3.58-3^87 (5H, m), 4.06 (1H, d, J=16Hz), 4.59-4.77 (1H, m), 5.03 (1H, d, J=16Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 6.89-7.35 (UH, m), 7.39-7.59 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J=l, 8Hz).
10) 8-Klór-5-[3-metil-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil)-1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on • · ·
157
NMR (CDC13, δ) : 1.46 (3H, s) , 2.37 (6H, s),
2.42-2.90 (6H, m) , 3.49-3.87 (5H, m), 4.05 (1H, d, J=15Hz), 4.59-4.78 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=15Hz), 6.61-6.74 (2H, m), 6.89-6.98 (2H, m),
7.18-7.58 (8H, m), 7.84 (1H, dd, J=l, 8Hz), 8.08 (1H, d, J=8Hz).
11) 8-Klór-5-{3-metoxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil}-1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil] -1,3,4,5tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.38 (6H, s), 2.40-2.80 (6H, mj*',
3.50-3.88 (5H, m), 3.54 (3H, s), 4.06 (1H, d, J=15Hz), 4.58-4.76 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=15Hz), 6.42 (1H, d, J=8Hz), 6.68 (1H, d, J=9Hz), 6.94 (1H, dd, J=1, 9Hz), 7.04 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=8Hz), 7.26-7.59 (5H, m), 7.80 (2H, d, J=8Hz), 8.20 (1H, d, J=9Hz).
12) 5-(3-Metoxi-4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-
8-metil-l-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.29
2.43-2.67 (5H, (5H, m), 3.57
4.60-4.79 (1H,
m) , ( 3H,
m) , (3H, s), 2.36 (6H, s),
2.73-2.92 (1H, m), 3.50-3.84
s), 4.04 (1H, d, J=16Hz),
5.14 (1H, d, J=16Hz), 6.39 (1H, d, J=8Hz), 6.60 (1H, d, J=8Hz), 6.75 (1H, d, J=8Hz), 7.08 (1H, d, J=lHz), 7.16 (3H, d, J=6Hz), 7.25-7.32 (2H, m) , 7.38-7.59 (3H, m),
7.77-7.82 (2H, m) , 8.16 (1H, d, J=9Hz),
13) 5-(4-(2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino)-3-metoxi-benzoil}- — -8-metil-l-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on « · *
158
| NMR (CDC13, Ó) | : 2.03 | fa 2.13 | (3H, s) , | 2.29 |
| (3H, s), 2.32 | (3H, s), | 2.33 (3H, | s), 2.43-2.66 | (5H, |
| m), 2.72-2.91 | (1H, m), | 3.50-3.86 | (5H, m) , 3.57 | (3H, |
s), 4.03 (1H, d, J=15Hz), 4.59-4.78 (1H, m), 5.15 (lHf dd, J=5, 15Hz), 6.26-6.41 (1H, br), 6.58 (1H, d, J=8Hz), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 6.99-7.26 (6H, m), 7.40-7.58 (2H, m), 7.88-7.95 (1H, br s), 7.94 (1H, dd, J=l, 6Hz), 8.08 (1H, d, J=8Hz).
14) 8-Metil-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-
-[(4-metil-l-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, <5) : 2.30 (3H, s) , 2.37 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.41-2.67 (5H, m) , 2.70-2.91 (1H, m),
3.57-3.84 (5H, m), 4.06 (1H, d, J=16Hz),
4.60-4.79 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=16Hz), 6.59 (1H, d, J=8Hz), 6.74 (1H, d, J=8Hz), 6.94-7.04 (3H, m), 7.07-7.35 (7H, m), 7.38-7.59 (3H, m),
7.82 (1H, dd, J=1, 7Hz).
15) 8-Metil-5-{3-metil-4- [2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H) -on
NMR (CDC13, <5) : 1.46 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.37 (6H, s), 2.40-2.68 (6H, m), 3.55-3.86 (5H, m) ,
4.06 (1H, d, J=15Hz), 4.60-4.78 (1H, m) , 5.18 (1H, d, J=15Hz), 6.55-6.80 (3H, m), 6.90 (1H,
s), 7.19 (3H, d, J=9Hz), 7.22-7.59 (5H, m), 7.82 (1H, dd, J=l, 8Hz), 8.02 (1H, d, J=9Hz).
16) 8-Metoxi-5-(4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-
-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil] -1,3,4, 5-tetrahid-
ro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.37 (3H, s), 2.39 (3H, s),
2.40-2.67 (5H, m) , (5H, m), 3.78 (3H, 4.60-4.78 (1H, m) ,
2.73-2.92 (1H, m) , 3.55-3.82
S), 4.04 (1H, d, J=16Hz),
5.15 (1H, d, J=16Hz), 6.48 (1H, d, J=8Hz), 6.60 (1H, d, J=8Hz), 6.92-7.13 (6H, m), 7.18-7.36 (4H, m) , 7.38-7.58 (3H, m) ,
7.82 (1HZ dd, J=1, 8Hz)
17) 5-{3-Klór-4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-
-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.13 és 2.15 (összes 3H, s), 2.36 (3H, s), 2.41-2.72 (5H, m) , 2.84 (1H, dt, J=7, 14Hz), 3.48-3.91 (5H, m), 4.07 (1H, d, J=16Hz),
4.70 (1H, dt, J=7, 14Hz), 5.16 (1H, d, J=16Hz), 6.65-7.11 (3H, m), 7.16-7.64 (10H, m), 7.69 (1H, br s), 7.94 (1H, d, J=8Hz), 8.25 (1H, d, J=8Hz)
18) 5-{3-Klór-4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-
-[(4-dimetil-1-piperidil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.38-2.05 (4H, m), 2.11 ts 2.14 (ó-Síiíes 3H, s), 2.34 (6H, s), 2.30-2.52 (1H, m) ,
2.53-2.97 (3H, m), 3.01-3.34 (1H, m), 3.70-4.20 (3H, m), 4.56-4.80 (2H, m), 5.09-5.28 (1H, m), 6.64-7.04 (3H, m), 7.12-7.63 (10H, m), 7.69 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 8.25 (1H, d, J=8Hz)
19) 5-{3-Klór-4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5 -benzodiazepin-2(2H)-on ·· »*··
NMR (CDC13, ő) : 2.06 és 2.12 ( 3H, s), 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.40-2.71 (5H, m) , 2.83 (1H, dt, J=13, 6Hz), 3.48-3.90 (5H, m) , 4.08 (1H, d, J=16Hz), 4.70 (1H, dt, J=13, 6Hz), 5.16 (1H, d, J=16Hz), 6.64-7.61 (12H, m) , 7.69-7.80 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 8.27 (1H, d,
J=8Hz).
20) 5-{2-Klór-4-[2-(2,4^dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-
-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
| NMR (CDC13, δ) : | 1.98 és | 2.02 (diszíS 3H, s), | 2.36 |
| (3H, s), 2.41 | (3H, s) | , 2.27-2.70 (5H, m), | 2.82 |
| (1H, dt, J=7, | 14Hz), | 3.44-3.96 (6H, m), 4. | .89 |
| (1H, dt, J=7, | 14Hz), | 5.16 (1H, d, J=16Hz’ | I, |
6.62 7.03 (4H, m) , 7.04-7.33 (8H, m), 7.43-7.63 (2H, m), 8.05 (1H, d, J=9Hz)·
21) 5-{4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]- 3-nitrobenzoil]-1-
-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-l , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.16 és 2.18 (tegzes 3H, s),
2.36 (3H, s), 2.39-2.75 (5H, m), 2.87 (1H, dt,
J=7, 14Hz), 3.48-3.95 (5H, m), 4.26 (1H, d,
J=16Hz),
4.73 (1H, dt, J=7, 14Hz), 5.13 (1H, d,
J=16Hz),
6.71 (1H, d, J=9Hz),
6.88-7.42 (8H, m),
7.43-7.69 (3H, m),
7.72-7.91 (2H, m), 8.63 (1H, d, J=9Hz) , 10.02 (1H, s).
22) 5-{4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-2-nitrobenzoil}-1-
-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-l , 5 -benzodiazepin- 2 ( 2H) -on —
NMR (CDC13, δ) : 2.00 As 2.03 (c.%xe5 3H, s), 2.36 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.30-2.70 (5H, m), 2.82 (IH, dt, J=6, 15Hz), 3.46-3.90 (5H, m), 3.95 (IH, d, J=16Hz), 4.94 (IH, dt, J=5, 13Hz), 5.17 (IH, d, J=16Hz), 6.80-7.07 (2H, m), 7.11-7.72 (12H, m), 8.10 (IH, d, J=9Hz).
23) 5-{3-Metoxi-4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 2.09 2.16 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.40-2.72 (5H, m) , 2.84 (IH, dt, J=7,
13Hz), 3.57 (3H, s), 3.51-3.91 (5H, m) , 4.06 (IH, d, J=16Hz), 4.71 (IH, dt, J=7, 13Hz), 5.21 (IH, d, J=16Hz), 6.29-6.48 (IH, m), 6.65-6.78 (IH, m), 6.86-7.07 (2H, m) , 7.14-7.33 (6H, m),
7.35 (IH, d, J=9Hz), 7.43-7.60 (2H, m), 7.85 (IH, br s), 7.95 (IH, d, J=9Hz), 8.16 (IH, d,
J=9Hz).
24) 5-{3-Metoxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5 -benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.36 (6H, s), 2.41-2.72 (5H, m),
2.85 (IH, dt, J=7, 14Hz), 3.53 (3H, s),
3.55-3.92 (5H, m), 4.06 (IH, d, J=16Hz), 4.72 (IH, dt, J-5, 14Hz), 5.19 (IH, d, J=16Hz), 6.42 (IH, d, J=9Hz), 6.74 (IH, d, J=9Hz), 6.90-7.07 (2H, m), 7.11-7.22 (2H, m), 7.23-7.60 (7H, m) ,
7.73-7.86 (2H, m), 8.16 (IH, d, J=9Hz),
25) 1-[(4-Dimetil-amino-1-piperidil)-karbonil-metil]- 5 -{3-
-metoxi-4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-1,3,4,5··
162 *
·· * tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2Η)-on λ· «·«« «Ζο· ··· «·
| (CDC13, | Ő) : 1 | .36-2 | .20 (4H, | m), 2.09 2.16 |
| ( ősstes | 3H, s), | 2.34 | (6H, s), | 2.30-2.97 (10H, m) |
| 3.02-3 . | 32 (1H, | m) , | 3.53 Ás | 3.56 (őSSZcs 3H, s), |
| 3.66-4. | 18 (3H, | m) , | 4.57-4.81 | (2H, m), 5.07-5.31 |
| (1H, m) | , 6.26- | 6.48 | (1H, m), | 6.64-6.78 (1H, m), |
| 6.85-7. | 07 (2H, | m) , | 7.08-7.41 | (7H, m), 7.42-7.60 |
| (2H, m) | , 7.85 | (1H, . | br s), 7. | 95 (1H, d, J=9Hz), |
| 8.15 (1 | H, d, J | = 9Hz) |
26) 5-{3-Metoxi-4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-[(4-metil-l-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ö) : 2.03 és 2.12 3H, s), 2.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.40-2.72 (5H, m) ,
2.73-2.96 (1H, m), 3.47-3.92 (5H, m), 3.56 (3H,
s), 4.05 (1H, d, J=16Hz), 4.71 (1H, dt, J=5,
14Hz), 5.20 (1H, d, J=16Hz), 6.28-6.46 (1H, m),
6.65-6.79 (1H, m), 6.86-7.30 (7H, m), 7.36 (1H, d, J=9Hz), 7.40-7.58 (2H, m) , 7.84-8.00 (2H, m) ,
8.18 (1H, d, J=9Hz).
27) 1-(Karbamoil-metil)-karbamoil-metil-5 -{4-[2-(2,4-dimetilfenil) -benzoil-amino]- 3-metoxi-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro- 1, 5-benzodiazepin-2(2H)-on ,
NMR (CDC13, ő) : 2.04 és 2.10 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.47-2.88 (2H, m), 3.48 and 3.50 (totál
3H, s), 3.73-3.96 (2H, m) , 4.02-4.33 (2H, m),
4.56-4.81 (2H, m), 5.69 (1H, br s), 6.49-6.93 (3H, m), 6.94-7.38 (6H, Hl) , 7.40-7.60 (3H, m) ,
7.89 (1H, br s), 7.97 (1H, d, J=9Hz), 8.22 (1H, d, J=9Hz).
28) 1-[(4-Dimetil-amino-l-piperidil)-karbonil-metil]-5-(3-
163
-metoxi-4-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoil-amino] -benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
| NMR (CDC13, <5) | : 1 | .37-2.15 (4H, m) ,2.04 és | 2.13 |
| (ÓG&tZS 3H, | s), | 2.34 (9H, s), 2.38-2.99 | (4H, m), |
| 3.04-3.32 | (1H, | m) , 3.56 és' 3.59 ( díszes | 3H, s), |
| 3.72-4.19 | (3H, | m), 4.56-4.82 (2H, m), 5 | .09-5.30 |
(1H, m), 6.25-6.50 (1H, m) , 6.64-6.70 (1H, m), 6.88-7.60 (10H, m), 7.83-8.02 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=9Hz).
29) 1-[(4-Dimetil-amino-1-piperidil)-karbonil-metij] -5-{4-[2-
-(2,6-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
30) 5-(4-(2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil] -metil-1-
-piperazinil)-karbamoil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.06 (3H, s), 2.31 λ 2.36 (összes
3H, s), 2.52-2.90 (8H, m) , 3.04-3.38 (2H, m),
3.81 (1H, dd, J=5, 11Hz), 4.07 (1H, d, J=16Hz),
4.60-4.78 (1H, m), 5.38 (1H, d, J=16Hz),
6.38-6.43 (1H, br s), 6.63-6.75 (1H, br),
6.82-7.17 (5H, m), 7.18-7.46 (6H, m), 7.48-7.64 (3H, m), 8.02-8.12 (1H, m).
···· • · ·· < ♦· ί··· · *· « V ··· ·♦· • · * · ··· ,«·· »·· *·
164
31) 1-[(2-Dimetil-amino-etil)-karbamoil-metil]-5-{4-[2-(2-metilfenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.08 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.41 (2H, t, J=6Hz), 2.53-2.84 (2H, m) , 3.27-3.45 (2H, m) , 3.82 (1H, dd, J=5, 12Hz), 4.21 (1H, d,
J=15Hz), 4.60-4.77 (1H, m), 4.72 (1H, d,
J=15Hz), 6.70 (1H, d, J=7Hz), 6.82-7.12 (7H, m),
7.23-7.39 (4H, m) , 7.48-7.60 (3H, m), 8.08 (1H, dd, J=l, 7Hz).
32) 5-{4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-1-{[2-(4-morfolinil)-etil]-karbamoil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-l , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.09 (3H, s), 2.35-2.50 (6H, m),
2.56-2.83 (2H, m), 3.20-3.48 (2H, m), 3.70 (4H, t, J=5Hz), 3.82 (1H, dd, J=5, 12Hz), 4.24 (1H, dd, J=3, 15Hz), 4.63-4.80 (2H, m), 6.71 (1H, d,
J=9Hz), 6.80-7.16 (7H, m), 7.22-7.39 (4H, m),
7.48-7.60 (3H, m) , 8.08 (1H, dd, J=l, 7Hz).
33) 5-{4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-1-
-[(4-morfolinil)-karbamoil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.03-2.10 (3H, br s), 2.53-2.88 (5H, m) , 3.74-3.94 ( 5H, m), 4.10 (1H, d, J=15Hz), 4.60-4.78 (2H, m), 5.38 (1H, d, J=15Hz), 6.43-6.48 (1H, br s), 6.65-6.76 (1H, br), 6.90 (2H, d, J=8Hz), 7.00-7.13 (3H, m),
7.16-7.46 (7H, m), 7.50-7.61 (3H, m), 8.07 (1H, dd, J=l, 8Hz).
165
34) 5-{4-12-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-{[2-
-1-piperidil)-etil]-karbamoil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.40-1.78 (6H, m), 2.08 (3H, s),
2.35-2.49 (6H, m) , 2.57-2.85 (2H, m) , 3.30-3.50 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J=5, 13Hz), 4.14 (1H, d, J=15Hz), 4.62-4.80 (1H, m), 4.81 (1H, d, J=15Hz), 6.70 (1H, d, J=8Hz), 6.86 (2H, d, J=9Hz), 6.90-7.18 (5H, m), 7.22-7.38 (4H, m), 7.47-7.62 (3H, m) , 8.08 (1H, dd, J=l, 7Hz)/
35) 5- {4- [2- (2-Metil-fenil) -benzoil-amino] -benzoil}·-1- [ (1-
-piperidil)-karbamoil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 1.55-1.80 (6H, m), 2.07 (3H, s),
2.30-2.90 (5H, m) , 3.81 (1H, dd, J=8, 14Hz), 4.08 (1H, d, J=16Hz), 4.60-4.80 (2H, m), 5.38 (1H, d, J=16Hz), 6.36 (1H, s), 6.62-6.76 (1H, br), 6.82-7.43 (12H, m), 7.46-7.65 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=7Hz).
36) 1-[(4-Dimetil-amino-1-piperidil)-karbonil-metil]-5-{4-[2-
-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5 -tetrahidro-
1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.40-1.70 (2H, m), 1.80-2.05 (2H,
m), 2.08 (3H, d, J=7Hz), 2.30 (6H, s), 2.25-2.90 (4H, m), 3.05-3.32 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J=5, 13Hz), 3.88-4.20 ( 2H, m) , 4.55-4.70 (2H, m), 5.10-5.30 (1H, m) , 6.60-6.75 (1H, br), 6.90 (2H, d, J=8Hz), 7.05 (2H, d, J=8Hz), 7.15-7.41 (8H, m), 7.55 (2H, ddd, J=l, 7, 14Hz), 8.08 (1H, d, J=7Hz)· »··· • ·· ·
* ···· ···
- 166
37) 1-[(4-Dimetil-amino-l-piperidil)-karbonil-metil]-5-{4-[2-
-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
| NMR (CDC13, δ) : | 1.42-1.73 | (2H, m), 1.80-2.11 | (2H, |
| m), 2.28-2.50 | (1H, m), | 2.30 (6H, s), 2.38 | (3H, |
| s), 2.56-2.93 | (3H, m), | 3.05-3.30 (1H, m), | 3.82 |
| (1H, dd, J=5, | 13Hz), 3. | 90-4.19 (2H, m), |
4.58-4.80 (2H, m) , 5.21 (1H, dd, J=10, 16Hz),
6.70 (1H, d, J=9Hz), 6.89-7.04 (4H, m), 7.09 (2H, d, J=8Hz), 7.15-7.60 (8H, m), 7.83 (1H, dd, J=l, 8Hz).
38) 1-[(2-Dimetil-amino-etil)-karbamoil-metil]-5-{4-Metoxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.20 (6H, s), 2.32-2.41 (2H, m) ,
2.36 (3H, s), 2.55-2.86 (2H, m) , 3.23-3.41 (2H,
m), 3.83 (1H, dd, J=5, 13Hz), 4.22 (1H, d, J=15Hz), 4.60-4.72 (1H, m), 4.70 (1H, d, J=15Hz), 6.72 (1H, d, J=9Hz), 6.80-6.89 (1H, br), 6.92-7.03 (4H, m), 7.08 (2H, d, J=9Hz),
7.16-7.25 (2H, m), 7.26-7.59 (5H, m), 7.82 (1H, dd, J=l, 7Hz).
39) 1-[(Ν',N'-Dimetil-hidrazino)-karbonil-metil]-5-{4-[2-(4-
-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.38 ib 2.39 (őextó 3H, s), 2.55 λ 2.65 (óméi 6H, s), 2.66-2.90 (2H, m), 3.82 (1H, dd, J=6, 13Hz), 4.15 (1H, d, J=17Hz),
4.54-4.81 (2H, m), 5.36 (1H, d, J=17Hz), 6.35 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 6.90-7.59 (14H,
m), 7.82 (1H, dd, J=l, 8Hz)
40) 5 -{4 -[2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-
-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1, 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.30 ω 2.32 (3H, s) , 2.38 έ* 2.39 3H, s), 2.52-2.91 (8H, m)
| 3.04· | -3.08 (2H, m), | 3.82 | (1H, dd, J=5, | 12Hz)’, |
| 4.09 | (1H, d, J=17Hz), 4 | .60-4.80 (1H, | m), 5.37 | |
| (1H, | d, J=17Hz), 6. | 38-6 | .41 (1H, br s) | , 6.68-6.76 |
| (1H, | m), 6.90-7.07 | ( 4H, | m), 7.08-7.61 | (10H, m), |
| 7.82 | (1H, dd, J=l, | 8Hz) |
41) 5-{4-[2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-{[2-
-(4-morfolinil)-etil]-karbamoil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5 -benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.38 (3H, s), 2.38-2.48 (6H, m),
2.56-2.88 (2H, m), 3.20-3.48 (2H, m), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.84 (1H, dd, J=5, 13Hz), 4.27 (1H, d, J=15Hz), 4.62-4.83 (2H, m) , 4.70 (1H, d,
J=15Hz), 6.72 (1H, d, J=7Hz), 6.85-7.12 (6H, m), 7.20 (2H, d, J=9Hz), 7.24-7.59 (6H, m), 7.83 (1H, dd, J=l, 8Hz)
42) 5-{4-[2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-
-[(4-morfolinil)-karbamoil-metil]-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.37 2.38 ( 3H, s),
2.53-2.92 (5H, m) , 3.00-3.33 (1H, m), 3.72-3.95 (4H, m) , 4.13 (2H, d, J=17Hz), 4.58-4.80 (2H, m), 5.37 (1H, d, J=17Hz), 6.48 (1H, s),
- 168 6.68-6.78 (1Η, br), 6.90-7.09 (4H, m) , 7.10-7.60 (10H, m) , 7.82 (1H, dd, J=l, 8Hz).
43) 1-{4-[2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-5-[(4-metil-
-1-piperazinil)-karbonil-metoxi-imino]-2,3,4,5 -tetrahidro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, ó) : 1.60-1.88 (1H, br s), 1.90-2.21 (1H, br s), 2.28 (3Ή, s), 2.36 (3H, s),
2.21- 2.54 (4H, m), 2.70-3.05 (2H, br s),
3.21- 3.75 (5H, m), 4.30-4.65 (1H, br s), 4.90 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 6.86-7.60 (15H,* m), 7.80 (1H, d, J=8Hz).
44) 5-{3-Hidroxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-
-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.32 (3H, s), 2.36 (3H, s),
2.20-2.66 (5H, m), 2.79 (1H, m), 3.50-3.88 (5H, m), 4.46 (1H, d, J=15Hz), 4.64 (1H, m), 4.96 (1H, d, J=15Hz), 6.62-6.84 (3H, m) , 6.90-7.08 (2H, m) , 7.09-7.60 (10H, m), 7.78 (1H, d, J=9Hz).
45) 4,4-Dimetil-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-
-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.56 (3H, s), 1.62 (3H, s) , 1.93 (3H, s) , 2.20-2.60 ( 5H, m), 2.36 (3H, s), 2.70 (1H, d, J=13Hz), 3.60-3.8-3 (4H, m) , 4.10 (1H, d, J=15Hz), 5.24 (1H, d, J=15Hz), 6.69 (1H, dd,
J=l, 8Hz), 6.83-6.97 ( 4H, m), 7.04-7.32 (7H, m) ,
7.37-7.57 (3H, m) , 7.80 (1H, dd, J=l, 8Hz)„
46) 4-Metil~5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5 -tetrahid- ro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
Rf: 0,33 (10 % metanol tartalmú kloroform).
NMR (CDC13, ó) : 1.27 (3H, d, J=6Hz), 2.38 (3H, s),
2.39 (3H, s), 2.40-2.64 (7H, m), 3.55-3.80 (4H,
m), 3.98 (1H, d, J=16Hz), 5.13-5.30 (1H, br),
5.24 (1H, d, J=16Hz), 6.64-6.72 (1H, br) ,
6.92-7.02 (5H, m), 7.17-7.55 (8H, m), 7.80 (1H, d, J=8Hz),
47) 1-{[4-Hidroxi-etil)-1-piperazinil]-karbonil-metil}-5-{4-[2 -(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
R^: 0,19 (kloroform:metanol:ecetsav = 8:2:1),
0,21 (10 % metanol tartalmú kloroform).
NMR (CDC13, δ): 2.40 (3H, s), 2.55-2.85 (8H, m) ,
3.60-3.88 (7H, m), 4.10 (1H, d, J=15Hz),
4.62-4.80 (1H, m), 5.16 (1H, d, J=15Hz), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 6.90-7.15 (6H, m) , 7.17-7.55 (8H, m) , 7.82 (1H, dd, J=1, 8Hz).
48) 5-(4-(2 - (4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-(((4-
-1-pirrolidinil-karbonil-metil]-1-piperazinil]-karbonil-metil}- 1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.82-2.04 (4H, m), 2.38 (3H, s),
2.58-2.85 (6H, m), 3.20 (2H, s), 3.49 (4H, dd,
J=8, 13Hz), 3.62-3.88 (5H, m), 4.10 (1H, d,
J=16Hz), 4.63-4.80 (lH,'m), 5.16 (1H, d,
J=16Hz), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 6.93-7.15 (4H, m),
7.18-7.58 (10H, m) , 7.82 (1H, d, J=8Hz),
49) 1-{[4-(3,4-Metiléndioxi-benzil)-1-piperazinil]-karbonil-
-metil}-5-(4-(2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on • · · ·
NMR (CDC13, δ) : 2.37 (3H, s), 2.41-2.68 (5H, m),
2.74-2.85 (1H, m) , 3.43-3.86 (8H, m), 4.08 (1H, d, J=16Hz), 4.62-4.79 (1H, m) , 5.15 (1H, d,
J=16Hz), 5.96 (2H, s), 6.68-6.78 (3H, m) ,
6.85-7.02 (5H, m) , 7.08 (2H, d, J=9Hz),
7.17-7.58 (8H, m) , 7.82 (1H, dd, J=l, 8Hz).
50) 5- {4- [2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-{[4-(2-
-piridil)-1-piperazinil]-karbonil-metil}-1,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.39 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J'=5,
14Hz), 2.78-2.87 (1H, m), 3.59-3.88 (9H, mj, 4.14 (1H, d, J=15Hz), 4.65-4.78 (1H, m), 5.21 (1H, d, J=15Hz), 6.67-6.73 ( 3H, m) , 6.95-7.02 (4H, m), 7.11 (2H, d, J=8Hz), 7.19-7.33 (4H, m),
7.38-7.58 (5H, m), 7.82 (1H, d, J=8Hz),
8.21-8.24 (1H, m).
51) 1-[(4-Metil-1-homopiperazinil)-karbonil-metil]-5-{4-[2-(4-
-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.92-2.11 (2H, m), 2.38 (3H, s),
2.4 2 c5 2.44 3H, s), 2.59-2.72 (4H, m),
2.77-2.89 (2H, m) , 3.63-3.87 (5H, m), 4.02 (1H, dd, J=6, 15Hz), 4.64-4.78 (1H, m), 5.18 (1H, dd, J=2, 15Hz), 6.69-6.74 (1H, br), 6.92-7.01 (4H, m), 7.10 (2H, d, J=8Hz ) ,. 7.18-7.32 (5H, m) ,
7.39-7.57 (4H, m), 7.83 (1H, d, J=8Hz).
52) 1-[(4-terc-Butoxi-karbonil-l-piperazinil)-karbonil-metil]5- {4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahi ro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on • ·
Rf: 0,79 (10 % metanol tartalmú kloroform).
53) 1-[(4-Etoxi-karbonil-metil-l-piperazinil)-karbonil-metil] -
5-(4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-1,3,4,5tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.31 (3H, t, J=8Hz), 2.38 (3H, s),
2.59-2.80 (6H, m), 3.28 ( 2H, s), 3.63-3.88 (5H, m), 4.17 (1H, d, J=15Hz), 4.21 (2H, dd, J=7, 15Hz), 4.62-4.81 (1H, m) , 5.17 (1H, d, J=15Hz), 6.68-6.76 (1H, br), 6.93-7.02 (3H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.18-7.59 (10H, m), 7.83 (1H, dd,vJ=l, 8Hz).
54) 5-(4-(2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-1-((4- (3-ftálimido-propil)-1-piperazinil]-karbonil-metil)-
1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.90 (2H, q, J=7Hz), 2.38 (3H, s),
2.40-2.67 (7H, m), 2.73-2.92 (1H, m), 3.40-3.58 (4H, m), 3.79-3.88 (3H, m), 4.02 (1H, d, J=15Hz), 4.62-4.79 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=15Hz), 6.68-6.76 (1H, m) , 6.95-7.15 (6H, m),
7.19- 7.58 (9H, m), 7.70-7.79 (2H, m) , 7.80-7.90 (3H, m).
55) 5-(4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-
-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-8-trifluor-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, <5) : 2.37 (3H, s), 2.38 (3H, s),
2.42-2.78 ( 6H, m), 3.60-3.78 (4H, m) , 3.80-3.92 (1H, m), 4.12 (1H, d, J=15Hz), 4.62-4.73 (1H, m), 5.15 (1H, d, J=15Hz), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 6.98-7.06 (3H, m), 7.14 (2H, d, J=9Hz),
7.19- 7.34 (4H, m), 7.39-7.57 (3H, s), 7.67 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=8Hz).
• · · · ·· *·· · • · ·
172
56) 5-{2-Metoxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.37 (3H, s), 2.38 (3H, s),
2.75-2.64 (6H, m), 2.80 (1H, m) , 3.50-3.86 (5H,
m), 3.69 (1H, s), 4.88 (1H, dt, J=5, 15Hz), 5.71 (1H, d, J=16Hz), 6.40 (1H, d, J=7.5Hz),
6.70-6.79 (1H, m), 6.85-6.94 (2H, m), 7.06-7.56 (11H, m), 7.82 (1H, d, J=7.5Hz).
57) 5-{6- [2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-nikotinoil}-1-
-(4-metil-l-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, s),
2.40- 2.68 (5H, m) , 2.83 (1H, m), 3.57 (2H, m),
3.71 (2H, m), 3.84 (1H, m), 4.18 (1H, d,
J=16Hz), 4.72 (1H, dt, J=5, 13Hz), 5.07 (1H, d,
J=16Hz), 6.72 (1H, d, J=7.5Hz), 6.98 (1H, m),
7.16 (2H, d, J=8.5Hz), 7.23-7.55 (9H, m), 7.70 (1H, m), 7.97 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=7.5Hz).
58) 5-{4-[2-(3-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-
-(4-metil-l-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.29 (3H, s') , 2.36 (3H, s),
2.41- 2.67 (5H, m), 2.82 (1H, m), 3.56-3.87 (5H,
m) , 4.07 (1H, d, J=16Hz), 4.71 (1H, dt, J=5,
13Hz), 5.70 (1H, d, J=16Hz), 6.69 (1H, d,
J=7.5Hz), 6.88-7.00 (3H, m), 7.08 (2H, d,
J=8.5Hz) , 7.17-7.58 (10H, m), 7.86 (1H, m).
17*3 ·· *··· · · • · · · · • · · · · · ·
59) 7,8-Dimetil-5-{4-[2-(2,6-dimetil-fenil)-benzoil-amino]-
-benzoil]-1-(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
| NMR (CDC1 | 3 ' | δ) : | 1.95 | (3H, | s) , 1.99 | (3H, s), 2.02 |
| (3H, | S ) | , 2.19 | (3H, | s) , | 2.35 (3H, | s), 2.43-2.61 |
| (5H, | m) | , 2.79 | (1H, | m), | 3.50-3.86 | (5H, m) , 4.01 |
| (1H, | d, | J=15. | 5Hz) , | 4.64 | (1H, m), | 5.13 (1H, d, |
J=15.5Hz), 6.44 (1H, br), 6.87 (2H, d, J=8.5Hz), 7.06-3.37 (6H, m), 7.54 (1H, s), 7.55-7.64 (2H, m), 8.28 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
60) 5-{4-[2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]- 1-
-(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-2,3,4,5 -tetrahidro-ΙΗ-1,5-benzodiazepin
NMR (CDC13, δ) : 1.80-2.18 (2H, m) , 2.25-3.56 (4H,
Hl), 2.29 (3H, s), 2.39 (3H, s) , 3.00-3.27 (2H,
m), 3.41-3.88 (5H, m), 3.98 (1H, d, J=17.5Hz), 4.16 (1H, d, J=17.5Hz), 4.62 (1H, m), 6.52-6.65 (2H, m) , 6.82 (1H, d, J=7.5Hz), 6.87-6.96 (3H, m) , 7.05-7.55 (10H, m), 7.83 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
61) 5-{4-[2-(2,6-Dimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-
-(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.99 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.43-2.68 (5H, m), 2.81 (1H, m), 3.56-3.86 (5H, m), 4.05 (1H, d, J=16Hz), 4.69 (1H, m), 5.18 (1H, d, J=16Hz), 6.69 (1H, d, J=7.5Hz), 6.82-6.96 (3H, m), 7.07 (2H, d, J=8.5Hz), 7.12-7.37 (7H, m), 7.44-7.64 (2H, m), 8.28 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
• · · ·
62) 5-{4-[Ν-2 -(4-Metil-fenil)-benzoil-N-metil]-amino-benzoil}-1-
-(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ó) : 2.35 (3HZ s), 2.38 (3H, s),
2.38-2.88 (6H, m), 3.11 (3H, s), 3.47-3.86 (5H, m), 4.02 (1H, dz J=17Hz), 4.67 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=17Hz), 5.97 (2HZ d, J=8.5Hz), 6.62 (1H, m), 6.69-6.87 (3H, m) , 6.94-7.12 (4H*'Z m) ,
7.21-7.48 (6H, m).
63) 5-{4-[2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-
-(3-kinuklidinil)-karbamoil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
FAB-MASS-spektrum (m/z): 642 (M+l).
64) 1-{4-[2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-5-
-(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro- 1 , 5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.26 (3H, s), 2.34 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.53 (2HZ tz J=7.5Hz), 3.33 (2HZ m), 3.50-3.62 (4H, m), 3.82 (2H, s), 4.87 (2HZ m), 6.95-7.23 (9H, m), 7.35-7.56 (7H, m), 7.88 (1H, dd, J=1.5 , 7.5Hz ).
65) 1-(4-Metil- 1-piperazinil-karbonil)-metil-5-{4-[2-(2-
-trifluor-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.37 (3H, s), 2.40-2.66 (5H, m),
2.82 (1H, m) , 3.58 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.77 (1H, m) , 4.05 (1H, d, J=16Hz), 4.70 (1H, m), 5.69 (1HZ d, J=16Hz), 6.70 (1H, d, J=7.5Hz),
6.93 (1H, t, J=7.5Hz), 7.00-7.11 (4H, m) , 7.15-7.36 (5H, m), 7.43-7.60 (4H, m) , 7.73-7.81 (2H, m).
• ·
66) 1-(4-Metil-1-piperazinil-karbonil)-metil-5-{4-(2-(2,4,6-
-trimetil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.92 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.42-2.67 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.8OV(1H, m), 4.04 (1H, d, J=17Hz), 4.70 (1H, m), 5.20 (1H, d, J=17Hz), 6.69 (1H, d, J=7.5Hz), 6.75 (2H, d, J=8.5Hz), 6.92 (1H, m), 7.02-7.23 (5H, m), 7.34 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 7.44-7.60 (3H, m), 8.25 (1H, dd, J=1.5, 7.5Hz).
67) 5-{2-Metil-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-
-(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil] -1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
FAB-MÁSS-spektrum (m/z): 630 (M+l).
68) 7-Klór-l-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-5-
-(4-metil-1-piperazinil)-karbonil)-metil]-2,3,4,5 -tetrahid ro-1H-1-benzazepin
NMR (CDC13, <5) : 2.35 (6H, sx2), 2.41 (2H, t,
J=5Hz), 2.48 (2H, t, J=5Hz), 3.55-3.72 (4H, m), 1.25-4.50 (7H, m), 6.52 (1H, d, J=7.5Hz), 6.86-7.08 (4H, m), 7.14-7.54 (10H, m), 7.83 (1H, d, J=7.5Hz).
69) 1-{4-[2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-5-(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-2,3,4,5-tetrahid- ro- 1H- 1 -benzazepin ··« ·· ··· ···· ·«« «·
- 176 FAB-MASS-spektrum (m/z): 601 (M+l).
70) 1-(4-[2-(2-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-5-
-(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-2,3,4,5-tetrahidro- 1H- 1-benzazepin
FAB-MASS-spektrum (m/z) : 601 (M+l) .
71) 1-(4-[2-(4-Metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-5-
-(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]- 2,3-dihidro-1H-1-benzazepin
FAB-MASS (m/z): 599 (M+l).
17. példa
252 mg 1-(4-amino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin 224 mg difénsav-anhidrid 202 mg trietil-amin és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin 15 ml diklór-metánban készült elegyét 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk és az etil-acetátos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, ezt követően telített sóoldattal mossuk.A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal eldolgozzuk, így 400 mg 1-(4-(2-(2-karboxi-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint nyerünk.
NMR (CDC13 + CD3OD, ó) : 1.92-2.13 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7Hz), 3.85 (2H, t, J=7Hz), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 6.85 (1H, dd, J=9, 9Hz), 7.00 (1H, dd, J=9, 9Hz), 7.07-7.26 (8H, m), 7.31-7.57 (5H,
m), 7.65-7.77 (1H, m) , 7.77-7.86 (1H, m)
177
18. példa ml acetil-klorid 20 ml metanolban készült oldatához 0°C hőmérsékleten 350 mg 1-{4-[2-(2-karboxi-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}- 1,2,3,4-tetrahidro-kinolint adagolunk. A kapott oldatot 30 peren át ugyanezen a hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot diklór-metánnal eldolgozzuk. 300 mg 1-(4-(2-(2-metoxi-karbonil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]*1,2,3,4tetrahidro-kinolint nyerünk.
| CDC13, 6) | : 1.95-2.11 | (2H, m), 2.81 (2H, | t, |
| J=7Hz), 3, | .83 (3H, s), 3 | .78-3.95 (2H, m), | |
| 6.66 (1H, | br d, J=9Hz), | 6.85 (1H, dd, J=9, | 9Hz) , |
| 6.99 (1H, | dd, J=9, 9Hz) | , 7.03-7.29 (6H, m) | / |
| 7.32-7.60 | (5H, m), 7.72 | -7.83 (2H, m), 8.68 | (1H, |
| br s). |
19. példa
300 mg l-(4-[2-(2-metoxi-karbonil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin 15 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 46 mg litium-aluminium-hidridet adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten tartjuk, majd a reakciót 1 n sósav adagolásával leállítjuk. A kapott elegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfia segítségével (szilikagél, 15 g; etil-acetát-n-hexán, 1:2 eluens) tisztítjuk. 80 mg amorf 1-{4-[2-(2-hidroxi-metil178
-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint nyerünk.
NMR (CDC13, ó) : 1.90-2.10 (2H, m) , 2.83 (2H, t,
J=7Hz) , 2.96 (1H, br s), 3.84 (2H, t, J=7Hz),
4.51 (1H, br d, J=llHz), 4.93 (1H, br d,
J=llHz), 6.66 (lH,.d, J=8Hz), 6.85 (1H, dd, J=8,
8Hz), 6.98 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.05-7.86 (13H,
m), 8.86 (1H, br s),
20. példa
Az alábbi vegyületet a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-(4-
-piridil-karbamoil)-metil-1,,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s),
2.41-2.67 (5H, m), 2.82 (1H, m), 3.56-3.87 (5H,
m), 4.07 (1H, d, J=16Hz), 4.71 (1H, dt, J=5,
13Hz), 5.70 (1H, d, J=16Hz), 6.69 (1H, d,
J=7.5Hz), 6.88-7.00 (3H, m), 7.08 (2H, d,
J=8.5Hz), 7.17-7.58 (10H, m), 7.86 (1H, m).
21, példa
220 mg 1-(karboxi-metil)-5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on 37 mg 2-(dimetil-amino)-etanol és 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 5 ml diklór-metánban készült oldatához szobahőmérsékleten 102 mg diciklohexil-karbodiimidet adagolunk, majd a reakcióelegyet 30
- 179’*- ..........
órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a kapott elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal mossuk.
A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (3 % metanol tartalmú kloroform eluens). Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éter segítségével megszilárdítjuk. 86 mg fehér por 1-[(2-dimetil-amino-etoxi)-karbonil-metil]-5-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, ő) : 2.08 (3H, s), 2.30 (6H, s),
2.55-2.85 (4H, m), 3.72-3.88 (1H, m), 4.22 (1H, d, J=18Hz), 4.33 (2H, dz J=6Hz), 4.70 (1H, dt,
J=5, 14Hz), 4.90 (1H, d, J=18Hz), 6.65-7.62 (15H, m) , 8.10 (1H, d, J=9Hz).
22. példa
Az alábbi vegyületet a 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
1-[(2-Dimetil-amino-etoxi)-karbonil-metil]-5-{4- [2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-l,5 -benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 2.32 (6H, s), 2.37 (3H, s),
2.56-2.81 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=5Hz), 3.83 (1H, dd, J=5, 11Hz), 4.25 (1H, d, J=18Hz), 4.34 (2H, t, J=5Hz), 4.61-4.80 (1H, m), 4.89 (1H, d,
J=18Hz), 6.74 (1H, d, J=8Hz), 6.96 (4H, d,
J=9Hz), 7.10 (2H, d, J=8Hz), 7.16-7.36 (5H, m),
7.38-7.59 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J=l, 8Hz).
« ·
- 180 -
23. példa
240 mg 2-(4-metil~fenil)-benzoesav 5 ml diklór-metánban készült oldatához 0,2 ml oxalil-kloridot és néhány csepp N,N-dimetil-formamidot adagolunk. Az elegyet 30 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a diklór-metánt vákuumban elpárologtatjuk, így nyers savkloridot kapunk, amely olajos anyag. A nyers savkloridot 218 mg 1,5-bisz(4-amino-benzoil)-2,3,4,5 - tétrahidro-ΙΗ-1,5-benzodiazepin és 171 mg trietil-amin 5 ml diklór-metánban készült oldatához adagoljuk. Az adagolást' 0°C hőmérsékleten végezzük, majd az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a kapott reakcióelegyet sorrendben 0,5 n sósavval és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (eluens: 1 % metanol tartalmú kloroform). 300 mg fehér por 1,5-bis{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepint nyerünk.
Rf: 0,61 (10 % metanol tartalmú kloroform).
NMR (DMSO-dg, ő) : 2.23-2.45 (6H, m), 2.28 (6H, s),
7.12-7.26 (6H, m), 7.28-7.40 (6H, m), 7.42-7.60 (16H, m).
24. példa
309 mg 3-klór-4-[2-(2-inetil-fenil) -benzoil] -benzoesav 251 mg difenil-klór-foszfát, 210 mg 1-(etoxi-karbonil)-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on 15 ml tetrahidrofuránban
181 készült oldatához 0°C hőmérsékleten 172 mg trietil-amint adagolunk. A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot vízzel, majd híg sósavval és végül telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 390 mg 5-{3-klór-4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-(etoxi-karbonil-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk. A terméket etil-acetát és n-hexán oldószerelegyből átkristályosífással tisztítjuk.
NMR (CDC13, δ) : 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.12 & 2.14 (ii^ 3H, s) , 2.52-2.89 ( 2H, m) , 3.72-3.93 ( 1H, m), 4.15-4.40 (3H, m), 4.56-4.89 (2H, m), 6.72 (1H, br d, J=8Hz), 6.84-7.09 (2H, m), 7.11-7.40 (8H, m), 7.42-7.76 (3H, m) , 7.95 (1H, d, J=8Hz), 8.16-8.35 (1H, m).
25. példa
Az alábbi vegyületeket a 24. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
1) 5-{3-Klór-4-[2-(2,4-dimetil-fenii)-benzoil-amino]-benzoil}-
-1-etoxi-karbonil-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5 benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, δ) : 1.31 (3H,. t, J=7Hz) , 2.08 ά 2.11
3H, s), 2.33 (3H, s), 2.54-2.90 ( 2H, m),
3.74-3.92 (1H, m), 4.17-4.40 (3H, m), 4.60-4.86 (1H, m), 4.78 (1H, d, J=17Hz), 6.75 (1H, br d, J=8Hz), 6.85-7.41 (8H, m), 7.41-7.63 (2H, m), 7.72 (1H, br s), 7.90-8.01 (2H, m), 8.22-8.37 (1H, m).
• ·
- 182 -
2) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-{4-[2-(2-metil-feni!)-benzoil-
-amino]-3-nitrobenzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.17 ώ 2.18
3H, s), 2.58-2.92 (2H, m), 3.77-3.95 (IH,
m), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 4.41 (IH, d, J=16Hz), 4.63-4.82 (IH, m), 4.77 (IH, d, J=16Hz), 6.71 (IH, br d, J=8Hz), 6.92-7.73 (11H, m) , 7.75-7.93 (2H, m) , 8.62 (IH, d, J=8Hz), 10.02 (IH, br s).
3) 1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-(4-(2-(2,4-dimetil-fenil)-
-benzoil-amino]-2-nitrobenzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.35 (3H, t, J=7Hz), 2.01 és 2.03 (ΰΐΛζ,^Λ 3H, s), 2.45 (3H, s) , 2.55-2.89 ( 2H, m) ,
3.73-3.92 (IH, m), 4.18-4.39 (3H, m), 4.84 (IH, d, J=16Hz), 4.82-5.03 (IH, m), 6.84-7.00 (IH,
m), 7.03-7.68 (13H, m), 8.08 (IH, d, J=9Hz).
26. példa
332 mg 6-(2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-nikotinsav 5 ml diklór-metánban készült oldatához 153 mg oxalil-kloridot és néhány csepp N,N-dimetil-formamidot adagolunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a diklór-metánt vákuumban elpárologtatjuk, igy olajos savkloridot nyerünk. Az olajos anyagot 249 mg 1-(etoxi-karbonil-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5 -benzodiazepin-2(2H)-on és 0,167 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánban készült oldatához adagoljuk. Az elegyet 2 órán át
183 szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően sorrendben 1 n sósavval, vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk (30 g, 2 % metanol tartalmú kloroform eluens). 250 mg 1-(etoxi-karbonil-metil) -5-{6-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-nikotinoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-ont nyerünk.
NMR (CDC13, ő) : 1.15-1.33 (3H, m), 2.34 (3H, s),
2.54-2.88 (2H, m), 3.85 (1H, m), 4.17-4.40 (3H,
m), 4.65-4.82 (2H, m), 6.74 (1H, d, J=7.5Hz),
7.00 (1H, m) , 7.16 (2H, d, J=8.5Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.48-7.58 (2H, m),
7.70 (1H, m) , 7.87 (1H, s), 7.98-8.07 (2H, m).
27. példa
Az alábbi vegyületet a 26. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
1-(Etoxi-karbonil-metil)-5-(2-metoxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on
NMR (CDC13, ő) : 1.27-1.40 (3H, m), 2.33-2.42 (3H,
m), 2.52-2.90 (2H, m) , 3.40-3.95 (5H, m),
4.20-4.40 ( 2H, m) , 4.77-5.01 (2H, m), 6.77-7.93 (16H, m),
28. példa
450 mg 1-(2-acetoxi-etil)- 5 -{4 -[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on és
184
117 mg kálium-karbonát 15 ml metanolban készült elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután kloroformmal hígítjuk, majd a szerves oldatot vízzel, és ezt kővetően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 430 mg l-(2-hidroxi-etil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino] -benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2 (2H)-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, 6) : 2.36 (3H, s), 2.42-2.76 (2H, m) ,
3.75-4.20 (5H, m), 4.63 (1H, m), 6.93-7.10 (3H,
m) , 7.07-7.58 (13H, m) , 7.81 (1H, d, J=7.5Hz).
29. példa
620 mg l-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-5-on 20 ml metanolban készült oldatához 49,4 mg nátrium-bórhidridet adagolunk, majd az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket kloroformmal hígítjuk és a szerves oldatot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyert szirupszerű maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (30 g, 1 % metanol tartalmú kloroform eluens).
580 mg 5-hidroxi-1-{4-[2-(2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepint nyerünk.
NMR (CDC13, ó) : 1.61-1.89 (2H, m), 2.04 (3H, s),
2.21 (1H, m), 2.50 (1H, m) , 2.76 (1H, m),
4.73-5.65 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=7.5Hz), 6.81 (2H, d, J=8.5Hz), 6.90-7.37 (UH, m) , 7.44-7.66 (3H, m) , 8.08 (1H, d, J=7.5Hz).
185
30. példa
0,134 ml oxalil-klorid 10 ml diklór-metánban készült oldatához -78°C hőmérsékleten 0,109 ml dimetil-szulfoxidot adagolunk, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. 10 perc elteltével az oldathoz -78°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 400 mg 1-(2-hidroxi-etil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil} -1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on 10 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 0,537 ml trietil-amint adagolunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 301 mg nem stabil, olajos 1-(formil-metil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk. Az olajos anyagot további tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben.
31. példa
380 mg 1-(formil-metil)-5-{4-[2-4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on és
73,4 mg 4-metil-piperazin 10 ml metanolban készült elegyéhez, amely 0,5 ml ecetsavat tartalmaz, 46,1 mg nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk, majd az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután kloroform és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyébe öntjük. Ezt követően az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott • · «
- 186 keveréket kloroformmal extraháljuk, majd a szeres oldatot telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezuátn magnézium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (20 g, 5 % metanol tartalú kloroform eluens). Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, igy szilárd terméket nyerünk. 115 mg 5-(4-(2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-[2-(4-metií-l-piperazinil)-etil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H) - on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, ő) : 2.30 (3H, s), 2.38 (3H, s) ,
2.41-2.91 (12H, m) , 3.78 (1H, dd, J=6, 12.5Hz), 4.00 (2H, m), 4.67 (1H, dt, J=6, 12.5Hz), 6.72 (1H, br d, J=7.5Hz), 6.90-7.02 (3H, m), 7.10-7.56 (UH, m) , 7.83 (1H, dd, J=1.5, 7.dHz).
32. példa
150 mg 1-[(4-tere-butoxi-karbonil-1-piperazinil)-karbonil-metil] -5-(4-(2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on 5 ml etil-acetátban készült oldatához 4 n töménységű etil-acetátos sósav oldatot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk. Ezután a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket kromatográfia segítsé187
gével szilikagélen tisztítjuk (20 % metanol tartalmú kloroform eluens). 58 mg fehér por 5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}- 1-[(1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, ő) : 2.38 '(3H, s), 2.63 (1H, dd, J=3,
15Hz), 2.77-3.06 (5H, m), 3.53-3.60 (2H, br),
3.66-3.72 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J=7, 14Hz),
4.08 (1H, d, J=15Hz), 4.66-4.78 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=15Hz), 6.68-6.75 (1H, br), 6.93-7.01 (3H, m), 7.09 (2H, d, J=8Hz), 7.20 (2H, d,
J=9Hz), 7.24-7.32 (3H, m) , 7.35-7.43 (3H, m),
7.45-7.57 (2H, m) , 7.82 (1H, dd, J=1, 8Hz).
33. példa
178 mg 1-{[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil]-karbonil-metil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on és 31 mg trietil-amin ml diklór-metánban készült oldatához 31 mg ecetsav-anhidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 10 mg ecetsav-anhidridet adagolunk, majd az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet diklór-metánnal hígítjuk, majd a szerves fázist'sorrendben telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket dietil-éter és n-hexán (1:1) eleggyel eldolgozzuk és így 205 mg halványsárga por 1-((4-(2• ·
- 188 -acetoxi-etil)-1-piperazinil]-karbonil-metil)-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}- 1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2 (2H)-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, 0) : 2.09 (3H, s), 2.39 (3H, s),
2.54-2.90 (8H, m) , 3.58-3.88 (5H, m), 4.10 (1H, d, J=16Hz), 4.23 (2H, t, J=6Hz), 4.63-4.80 (1H,
m), 5.16 (1H, d, J=16Hz), 6.72 (1H, d, J=8Hz),
6.90-7.15 (7H, m) , 7.18-7.58 (7H, m), 7.82 (1H, dd, J=l, 8Hz).
34. példa
460 mg 5-{4-[2-(4-metil~fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-tion, 740 mg 3-(dimetil-amino)-propil-klorid-hidroklorid 1,29 g kálium-karbonát és katalitikus mennyiségű nátrium-jodid 40 ml acetonban készült oldatát 19 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével (SiO2 30 g, 5 % metanol tartalmú kloroform eluens) tisztítjuk. 200 mg 2-(3 -(dimetil-amino)-propil-tio]-5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-4,5-dihidro-3H-1,5-benzodiazepint nyerünk.
NMR (CDC13, δ) : 1.92 (2H, s), 2.24 (6H, s), 2.35 (3H, s) , 2.32-2.50 ( 2H, m) , 2.54-2.94 ( 2H, m) ,
3.17 (2H, t, J=7Hz), 3.79-3.94 ( 1H, m) ,
4.66-4.88 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=9Hz), 6.77 (1H, dd, J=9, 9Hz), 6.87-7.32 (UH, m) ,
7.33-7.57 (3H, m), 7.80 (1H, d, J=9Hz).
189
35. példa
350 mg 5-(3-hidroxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}- 1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzoidazepin-2(2H)-on, 96,4 mg 3-(dimetil-amino)-propil-klorid-hidroklorid és 230 mg kálium-karbonát 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatát 4 órán át 80°C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, majd a keveréket vízzel, ezt követően telített vizes nátrí'um-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (SiO2 10 g, 15 % metanol tartalmú kloroform eluens). 150 mg
5-{3-dimetil-amino)-propoxi-4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-1-[(4-metoxi-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, ő) : 1.74 (2H, s), 2.15 (6H, s), 2.32
| (3H, | s) , | 2.33 (3H, | s) , | 2.08-2.67 (7H, | m) | , 2. | 82 |
| (1H, | m) , | 3.46-3.92 | (7H, | m), 4.06 (1H, | d, | ||
| J=15Hz), | 4.69 (1H, | m) , | 5.18 (1H, d, J | =15 | Hz) , | ||
| 6.43 | (1H, | br d·, J=9 | Hz) , | 6.72 (1H, br | d, | J=9H | z) , |
| 6.96 | (1H, | dd, J=9, | 9Hz) | , 7.00-7.56 (1 | OH, | m) , | |
| 7.68 | ( 1H, | d, J=9Hz) | , 7. | 86 (1H, s), 8. | 16 | (1H, | d, |
| J=9Hz). | • |
36. példa
377 mgl-(etoxi-karbonil-metil)-5-(4-(2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-
- 190 -2(2Η)-οη 5 ml Ν,N-dimetil-formamidban készült oldatához 19,3 mg (60 %-os olajos szuszpenzió) nátrium-hidridet adagolunk, majd az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldathoz 143 mg metil-jodidot adagolunk, majd a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves oldatot sorrendben 1 n sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (20 g, 1 % metanol tartalmú kloroform eluens). 390 mg 1-(etoxi-karbonil-métil)-5-(4-[N-2-(4-metil-fenil)-benzoil-N-metil]-amino-benzoil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, δ) : 1.33 (3H, t, J=7.5Hz), 2.39 (3H,
s), 2.52-2.82 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.77 (1H,
m), 4.08-4.34 (3H, m), 4.66 (1H, m) , 4.78 (1H, d, J=17Hz), 5.99 (2H, d, J=8.5Hz), 6.61-6.84 (4H, m) , 6.93-7.10 (4H, m), 7.21-7.33 (5H, m),
7.47 (1H, m).
37, példa
130 mg 5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-[4 -metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on 150 mg di-tere-butil-dikarbonát 64 mg trietil-amin és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin 10 ml acetonban készült oldatát 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután vízzel, majd telített nátrium-hid·♦·
- 191 rogén-karbonát vizes oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (30 g, 5 % metanol tartalmú kloroform eluens). 120 mg 5 -{4 -[N-tere-butoxi-karbonil-2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on vegyületet nyerünk.
NMR (CDC13, δ) : 1.12 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.4Ϊ (3H, s), 2.38-2.69 (5H, m), 2.76-2.94 (1H, m) ,
3.51-3.71 (3H, m) , 3.72-3.90 ( 2H, m), 4.07 (1H, d, J=15Hz), 4.64-4.83 (1H, m), 5.14 (1H, d, J=15Hz), 6.60-6.80 (3H, m), 6.88-7.01 (1H, m) ,
7.12-7.53 (12H, m).
38. példa
110 mg 5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-[(4-metil-1-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on és 76,1 mg metil-jodid 10 ml diklór-metánban készült elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kivált csapadékot leszűrjük, így 118 mg 4-{5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-oxo-l,3,4,5-tetrahidro -2H-1,5-benzoidazepin-1-il]-1,1-dimetil-piperazinium-jodidot nyerünk.
NMR (DMSO-άθ, δ) : 2.29 (3H, s), 2.44-2.71 (2H,
m), 3.19 (6H, s), 3.38-3.56 (4H, m), 3.72 (1H,
m), 3.87-4.02 (4H, m) , 4.41 (1H, m), 4.48 (1H, d, J=17.5Hz), 5.60 (1H, d, J=17.5Hz), 6.84 (1H, d, J=7.5Hz), 7.02 (1H, m), 7.08-7.17 (4H, m),
7.25-7.31 (4H, m) , 7.37-7.56 (7H, m).
«··· ·*
V * ····
192
39. példa
12,2 g 5-(4-[2-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-(4-
-metil-1-piperazinil-karbonil)-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on 125 ml forró etanolban készült oldatához 972 mg kénsav 10 ml etanolban készült oldatát adagoljuk, majd az elegyet 1 órán át 80°C hőmérsékleten enyhén keverjük. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. 12,1 g 5-,{4- [2- (4metil-fenil)-benzoil-ar^o]-benzoil)-1-(4-metil-l-piperazinil-karbonil)-metil-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on 1/2 szulfát vegyületet nyerünk.
NMR (DMSO-άθ, <5) : 2.28 (3H, s), 2.43-3.81 (UH,
m), 2.59 (3H, s), 4.45 (1H, m), 4.52 (1H, d,
J=17.5Hz), 5.07 (1H, d, J=17.5Hz), 6.82 (1H, d, J=7.5Hz), 7.01 (1H, m), 7.07-7.60 (15H, m).
40. példa
12,2 g 5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil} -1-(4-metil-1-piperazinil-karbonil)-metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5benzodiazepin-2(2H)-on 125 ml etanolban készült oldatához 1,90 g metánszulfonsav 10 ml etanolban készült oldatát adagoljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. így 13,7 g 5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil}-1-(4-metil-1-piperazinil-karbonil)-metil-1,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzodiazepin-2(2H)-on -metánszulfonát sót nyerünk.
«··· ··
- 193
NMR (DMSO-cL·, <5) : 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s) ,
2.43-3.60 (10H, m), 2.73 (3H, s), 3.71 (1H, m),
4.36-4.57 (2H, m), 5.10 (1H, d, J=17.5Hz), 6.80 (1H, d, J=7.5Hz), 7.00 (1H, m), 7.09-7.58 (15H, m), 9.80 (1H, br).
Claims (10)
1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, halo-kis szénatomszámú alkil-csoport, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy együttesen oxo-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, védett-hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált lehet,
R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy acilcsoport,
A jelentése az (IVe), (Ve), (VIe), (Vlle), (Vilié) általános képletű csoport, ahol ezekben a csoportokban
R7 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben halogénatom, aminocsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, védett-aminocsoport, acilcsoport, heterociklusos-csoport, hidroxilcsoport vagy védett-hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmazhat vagy acilcsoport; és
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy együttesen oxocsoport vagy tioxo-csoport; vagy
R7 és R8 jelentése együttesen egykötés; és
R9 jelentése kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, N-kis • · · « • · szénatomszü alkil-piperazinil-csoport vagy kis szénatomszámü alkiltio-csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált lehet;
rIG jelentése hidrogénatom;
R1-'- jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben acilcsoporttal szubsztituált lehet; vagy rIO és R11 jelentése együttesen oxo-csoport vagy kis szénatomszámü alkoxi-imino-csoport, amely kívánt esetben acilcsoporttal szubsztituált lehet;
R12 jelentése kis szénatomszámü alkilcsoport, amely kívánt esetben acilcsoporttal szubsztituált lehet; és
R12 jelentése kis szénatomszámü alkilcsoport;
χΐ jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom,
X2 jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom,
Y jelentése (IX) általános képletű csoport vagy (X) általános képletű csoport, ahol
R14 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport vagy kis szénatomszámü alkoxi-csoport,
R1^ jelentése ariloxi-csoport, naftilcsoport, fenilcsoport, amely szubsztituált lehet és több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámü alkilcsoport, kis szénatomszámü alkoxi-csoport, halogénatom, halo-kis szénatomszámü alkil-csoport, hidroxilcsoport, amino-kis szénatomszámü alkil-csoport, azido-kis szénatomszámü alkil-csoport, kis • · • · · • ·
196 szénatomszámú alk.il-amino-k.is szénatomszámú alkil-csoport, acil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, hidroxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, cianocsoport és acilcsoport, vagy egy heterociklusos-csoport és
R16 jelentése arilcsoport, és n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy halogénatom,
R8 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom,
R8 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport,
R8 jelentése hidrogénatom,
A jelentése (IVf) vagy (Vf) általános képletű csoport, ahol az általános képletben
R7 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben aminocsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, védett aminocsoport, acilcsoport vagy heterociklusos csoport szubsztituenst tartalmazhat; és
R11 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy acil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport;
χΐ jelentése CH-csoport,
- 197 X2 jelentése CH-csoport,
Y jelentése (IXe) általános képletű csoport, ahol
R·'·4 és r!5 jelentése a fent megadott, és n jelentése 0, 1 vagy 2.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben
A jelentése (IVf) vagy (Vf) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben aminocsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, védett aminocsoport, acilcsoport vagy piperidinocsoport szubsztituenst tartalmazhat, és
RÍ1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy acil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, és
Y jelentése (IXee) általános képletű csoport, ahol
R15 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituens(eke)t tartalmaz, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, haló-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, hidroxilcsoport, amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, azido-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, kis szénatomszámú alkil-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, acil-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, cianocsoport és acilcsoport.
• · · ·«· ··« • · · · · « • · »········· ··
- 198 -
• · · • •
4
- 199 R15 jelentése fenilcsoport, amely kis szénatomszámú alkilcsoport vagy di(kis szénatomszámú)-alkil-csoport szubsztituenst tartalmaz, és n jelentése 1.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy ez az
5-{4-[2-(4-metil-fenil)-benzoil-amino]-benzoil]-1-[(4-metil-l-piperazinil)-karbonil-metil]-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2(2H)-on.
7. Eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol
R·*· jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, halo-kis szénatomszámú alkil-csoport, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy együttesen oxo-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, védett-hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált lehet,
R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy acilcsoport,
A jelentése az (IVe), (Ve), (VIe), (Vlle), (Vilié) általános képletű csoport, ahol ezekben a csoportokban
200
R7 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben halogénatom, aminocsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, védett-aminocsoport, acilcsoport, heterociklusos-csoport, hidroxilcsoport vagy védett-hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmazhat vagy acilcsoport; és
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy együttesen oxocsoport vagy tioxo-csoport; vagy
R7 és R8 jelentése együttesen egykötés; és
R9 jelentése kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, N-kis szénatomszú alkil-piperazinil-csoport vagy kis szénatomszámú alkiltio-csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal szubsztituált lehet ;
R10 jelentése hidrogénatom;
R44 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben acilcsoporttal szubsztituált lehet; vagy
R40 és R44 jelentése együttesen oxo-csoport vagy kis szénatomszámú alkoxi-imino-csoport, amely kívánt esetben acilcsoporttal szubsztituált lehet;
R42 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben acilcsoporttal szubsztituált lehet; és
R43 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
X1 jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom,
X2 jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom,
Y jelentése (IX) általános képletű csoport vagy (X) általános • 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 99
99 »99 99·9 99999
- 201 képletű csoport, ahol
vagy eljárás sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
általános képletű vegyülettel vagy karboxilcsoporton reaktív származékával vagy sójával reagáltatjuk, és így az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol az általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, A, X1, X2, Y és n jelentése a fenti, vagy
porton reaktív származékát vagy sóját valamely aminnal reagáltatjuk, és így az (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol az általános képletekben • ·
- 202 R1, R2, R8, R4, R5 , R8, X1, X2, Y és n jelentése a fenti,
Aa jelentése a (IVaa), (Vaa) vagy (Vlaa) általános képletű csoport, ahol
R8 és R9 jelentése a fenti,
R7 a jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, mely karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz,
R18 a jelentése hidrogénatom,
R41 a jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, vagy
R18 a és R11-! jelentése együttesen kis szénatomszámú alkoxi-imino-csoport, amely karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, és
R42 a jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, és
Tűd jelentése (IVbb) , (Vbb) vagy (Vlbb) általános képletű csoport, ahol
R8 és R9 jelentése a fenti,
R7^ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, mely karbamoilcsoport szubsztituenst tartalmaz, amely utóbbi kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, heterociklusos-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, acil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy heterociklusos csoport szubsztituenst tartalmazhat, vagy N-tartalmú heterociklusos -karbonil -csoport ,
R48^ jelentése hidrogénatom,
- 203 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely karbamoilcsoport szubsztituenst tartalmaz, amely utóbbi kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, heterociklusos-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, acil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy heterociklusos csoport szubsztituenst tartalmazhat, vagy N-tartalmú heterociklusos -karbonil-csoport, vagy rIOj-, és rHjo jelentése együttesen kis szénatomszámú alkoxi-imino-csöpört, amely karbamoilcsoport szubsztituenst tartalmaz, amely utóbbi kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, heterociklusos-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, acil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy heterociklusos csoport szubsztituenst tartalmazhat, vagy N-tartalmú heterociklusos-karbonil-csoport, és
R-'-2jd jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely karbamoilcsoport szubsztituenst tartalmaz, amely utóbbi kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, heterociklusos-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, acil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy heterociklusos csoport szubsztituenst tartalmazhat, vagy N-tartalmú heterociklusos -karbonil-csoport , vagy
204
c) az (Id) általános képletű vegyületéből vagy sójából az N-védőcsoportot eltávolítjuk, és így az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol az általános képletekben
R1, R2, R3 , R4, R5, R8, R8, R8, X1, X2, Y és n jelentése a fenti, R7 c jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely védett-aminocsoport szubsztituenst vagy N-védett piperazinil-karbonil-csoport szubsztituenst tartalmaz, és
R7j jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely aminocsoport vagy piperazinil-karbonil-csoport szubsztituenst tartalmaz, vagy
d) Az (If) általános képletű vegyületetet vagy sóját redukciós reakcióban redukáljuk, és így az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol az általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R14, A, X1, X2 és n jelentése a fenti, R15 a jelentése fenilcsoport, amely azido-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport szubsztituenst tartalmaz, és
R18^ jelentése fenilcsoport, amely amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport szubsztituenst tartalmaz, vagy
e) az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatjuk, és így az (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R14, R15 b, A, X1, X2 és n jelentése a fenti, r!8 c jelentése fenilcsoport, amely acil-amino-(kis szénatomszámú) -alkil-csoport szubsztituenst tartalmaz, vagy
205
f) az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját alkilező reagenssel reagáltatjuk, és így az (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R14, R15 b, A, X1, X2 és n jelentése a fenti,
R18j jelentése fenilcsoport, amely kis szénatomszámú-alkil-amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport szubsztituenst tartalmaz, vagy
g) az (Ij) általános képletű vegyületet vagy sóját alkilező reagenssel reagáltatjuk, és így az (Ik) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R1, R2, R3, R4, r5, R8, R8, R3, X1, X2, Y és n jelentése a fenti,
R7 e jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely aminocsoport szubsztituenst tartalmaz, és
R7f jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kis szénatomszámú alkil-amino-csoport szubsztituenst tartalmaz, vagy
h) az (II) általános képletű vegyületből vagy sójából az alkilcsoportot eltávolítjuk, és így az (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R15, A, X1, X2 és n jelentése a fenti,
R14 a jelentése kis szénatomszámú-alkoxicsoport, és • · 1 « · • ♦ · • · · · · · · • ··
- 206 jelentése hidroxilcsoport, vagy
i) az (In) általános képletű vegyületben vagy sójában az észtercsoportot hidrolizáljuk, és így az (Io) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános kép letekben
R^, R2, R3, R^, R8, R8, x1, x2, Y és n jelentése a fenti,
Ac jelentése a (IVcc), (Vcc) vagy (Vicc) általános képletű csoport, ahol
R8 és r9 mindegyikének jelentése a fenti,
R7g jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely észterezett karboxilcsoport vagy N-(észterezett karboxi-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoport szubsztituenst tartalmaz,
R18 c jelentése hidrogénatom,
R11 c jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely észterezett karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz , vagy
R18c és R11c jelentése együttesen kis szénatomszámú alkoxi-imino-csoport, amely észterezett karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, és
R12 c jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely észterezett karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, és
Aj jelentése (IVd), (Vd) vagy (VId) általános képletű csoport, ahol
R8, R^, R18 a, r11s R12a jelentése a fenti, és
R7 h jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely karboxil• ·· · · ·· ··<· ·· ···· ·· · · • · · · ·· ·♦· • · · · · · ·· ··« *··· ··· ··
- 207 csoport szubsztituenst vagy N-(karboxi-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoport szubsztituenst tartalmaz , vagy
j) az (Ip) általános képletű vegyületet vagy karboxilcsoporton reaktív származékát vagy sóját valamely hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk, és így az (Iq) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R44, A, X1, X2 és n jelentése a fenti,
R43 e jelentése fenilcsoport, amely karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, és
R43 f jelentése fenilcsoport, amely észterezett karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, vagy
k) az (ír) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálószerrel reagáltatjuk, és így az (Is) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R4, R2, R3, R4, R3, R8, R44, X4, X2 és n jelentése a fenti,
Αθ jelentése (IVe), (Vee), (VIe) vagy (Vlle) általános képletű csoport, ahol
R7, R8, R9, R42 és R43 jelentése a fenti, és
R10^ és R41^ jelentése kis szénatomszámú alkoxi-imino-csoport, amely kívánt esetben acilcsoport szubsztituenst tartalmaz,
R43 h jelentése fenilcsoport, amely hidroxi-metil-csoport szubsztituenst tartalmaz,
208 ··«· * «· «·*· · · ······ «· • · · · · 4 · · · • * · · · · ·· ··· ··«· ··· ·· vagy
l) az (Io) általános képletű vegyületet vagy karboxilcsoporton reaktív származékát vagy sóját hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk, és így az (In) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R4, R2, R2, R4, R5, R8, Ac, A^, X1, X2, Y és n jelentése a fenti, vagy
m) a (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját az (V) általános képletű vegyülettel vagy karboxilcsoporton reaktív származékával vagy sójával reagáltatjuk, és így az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R4, R2, R2, R4, R5, R8, A, X4, X2, Y és n jelentése a fenti, vagy
n) az (It) általános képletű vegyületből a hidroxilcsocsoport védőcsoportot eltávolítjuk, és így az (Iu) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R4, R2, R2, R4, R5, R8, R8, R9, X4, X2, Y és n jelentése a fenti , és
R7j_ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely védett hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, és
R7j jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, vagy
o) az (Iv) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálószerrel reagáltatjuk, és így az (Iw) általános képletű ·ν·
- 209 vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R4, R2, R3, R4, R8, R8, X4, X2, Y és n jelentése a fenti, vagy
p) az (Iu) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálószerrel reagáltatjuk, és így az (Ix) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R4, R2, R3, R4, R5, R6, R7j, R8, R9 , X4, X2, Y és n jelentése a fenti, és
R7 k jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely formilcsoport szubsztituenst tartalmaz, vagy
q) az (Ix) általános képletű vegyületet vagy sóját egydi(kis szénatomszámú)-alkil-aminnal vagy N-tartalmú heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk redukálószer jelenlétében, és így az (Iy) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R4, R2, R3, R4, R5, R6, R7 k, R8, R9, X4, X2, Y és n jelentése a fenti, és
R7j_ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely di(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport vagy N-tartalmú heterociklusos csoport szubsztituenst tartalmaz, vagy
r) az (íz) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezési reakcióban reagáltatjuk, és így az (1-1) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben • · · · · #··· · · *·«·· « · • · ♦ ·*« «·· • · · * · · «· «·* <·^· ··« ·4
- 210 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R8, R9 , X1, X2, Y és n jelentése a fenti, és
R7 m jelentése kis szénatomszámü alkilcsoport, amely N-hidroxi(kis szénatomszámú)-alkil-piperazinil-karbonil-csoport szubsztituenst tartalmaz, és
R7 n jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely N-(aciloxi-kis szénatomszámú alkil)-piperazinil-karbonil-csoport szubsztituenst tartalmaz, vagy
s) az (1-2) általános képletű vegyületet vagy sóját kis szénatomszámü-alkil-halogeniddel vagy sójával, amelyben a kis szénatomszámü alkilcsoport kis szénatomszámü-alkil-amino-csoport szubsztituenst tartalmazhat, bázis jelenlétében reagáltatjuk, és így az (1-3) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben r1, R2, R3 , R4, R8 , R8, X^, X2, Y és n jelentése a fenti, és
R9 a jelentése kis szénatomszámü alkil-tio-csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámü-alkil-amino-csoport szubsztituenst tartalmazhat, vagy
t) az (1-4) általános képletű vegyületet vagy sóját kis szénatomszámü alkil-halogeniddel vagy sójával reagáltatjuk, ahol a kis szénatomszámü alkilcsoport kis szénatomszámü alkil-amino-csoport szubsztituenst tartalmazhat bázis jelenlétében, és így az (1-5) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R1, R2, R3 , R4, R8, A, X1, X2, Y és n jelentése a fenti,
211 ···· * ·· ···· «» • » · *·φ *·· • · » » * · ·· ·»« ···· ··» ··
R5 a jelentése hidroxilcsoport, és
R5b jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport szubsztituenst tartalmazhat, vagy
u) az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját alki lező vagy acilező reagenssel reagáltatjuk, és így az (1-6) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R4, R2, R3r r4, r5f a, X4, X2 , γ és n jelentése a fenti,
R6 a jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy acilcsoport, vagy
v) az (1-7) általános képletű vegyületet vagy sóját kis szénatomszámú alkil-halogeniddel reagáltatjuk, és az (1-8) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
R4, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X4, X2, Y és n jelentése a fenti,
R7 o jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely N-(kis szénatomszámú)-alkil-piperazinil-karbonil-csoport szubsztituenst tartalmaz, és
R7p jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely N,N-di-(kis szénatomszámú alkil)-piperazinio-karbonil-csoport szubsztituenst tartalmaz.
8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza,
212 továbbá gyógyszerészetileg elfogadható, lényegében nem-toxikus hordozó- vagy kiszerelőanyagokat tartalmaz.
9. Az Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy gyógyszerként alkalmazzuk.
10. Eljárás magas vérnyomás, szívelégtelenség, veseelégtelenség, ödéma, hasvízkór, vazopresszin kiválasztási zavar szindróma, máj zsugor, alacsony vér nátrium-szint, alacsony vér kálium-szint, diabetikus megbetegedés, keringési megbetegedés kezelésére és/vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az embernek vagy állatoknak az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
11. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználására gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas emberekben és állatokban magas vérnyomás, szívelégtelenség, veseelégtelenség, ödéma, hasvízkór, vazopresszin kiválasztási zavar szindróma, máj zsugor, alacsony vér nátrium-szint, alacsony vér kálium-szint, diabetikus megbetegedés, keringési megbetegedés kezelésére és/vagy megelőzésére.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939307527A GB9307527D0 (en) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401041D0 HU9401041D0 (en) | 1994-08-29 |
| HUT70197A true HUT70197A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=10733683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401041A HUT70197A (en) | 1993-04-13 | 1994-04-12 | New benzamide derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5521170A (hu) |
| EP (1) | EP0620216B1 (hu) |
| JP (1) | JPH072800A (hu) |
| KR (1) | KR100290112B1 (hu) |
| CN (1) | CN1058710C (hu) |
| AT (1) | ATE230729T1 (hu) |
| AU (1) | AU679719B2 (hu) |
| CA (1) | CA2121112A1 (hu) |
| DE (1) | DE69431974T2 (hu) |
| DK (1) | DK0620216T3 (hu) |
| ES (1) | ES2185635T3 (hu) |
| GB (1) | GB9307527D0 (hu) |
| HU (1) | HUT70197A (hu) |
| IL (1) | IL109228A0 (hu) |
| PH (1) | PH30793A (hu) |
| TW (1) | TW260667B (hu) |
| ZA (1) | ZA942325B (hu) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9408185D0 (en) * | 1994-04-25 | 1994-06-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| CN1104418C (zh) * | 1994-06-15 | 2003-04-02 | 大塚制药株式会社 | 苯并杂环衍生物 |
| US5521173A (en) * | 1995-01-17 | 1996-05-28 | American Home Products Corporation | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
| US5849735A (en) * | 1995-01-17 | 1998-12-15 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
| US5696112A (en) * | 1995-01-17 | 1997-12-09 | American Cyanamid Company | Fused heterocyclic azepines as vasopressin antagonists |
| US5532235A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-02 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
| AR002459A1 (es) * | 1995-01-17 | 1998-03-25 | American Cyanamid Co | Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion. |
| US5700796A (en) * | 1995-01-17 | 1997-12-23 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
| US5753648A (en) * | 1995-01-17 | 1998-05-19 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
| US5536718A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-16 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
| GB9508637D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use |
| GB9511694D0 (en) * | 1995-06-09 | 1995-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzamide derivatives |
| TW359669B (en) * | 1995-12-15 | 1999-06-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzazepine derivatives |
| US5756497A (en) * | 1996-03-01 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US5880122A (en) * | 1996-11-01 | 1999-03-09 | American Home Products Corporation | 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines |
| AUPO395396A0 (en) | 1996-12-02 | 1997-01-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| AUPP150098A0 (en) | 1998-01-27 | 1998-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| US20030119029A1 (en) * | 1999-04-30 | 2003-06-26 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel benzodiazepine compounds and targets thereof |
| US20040176358A1 (en) * | 1999-04-30 | 2004-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| US20060025388A1 (en) | 1999-04-30 | 2006-02-02 | Glick Gary D | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| ES2214273T3 (es) * | 1999-04-30 | 2004-09-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Utilizacion de benzodiazepinas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes inducidas por apoptosis. |
| US7572788B2 (en) * | 1999-04-30 | 2009-08-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| US20050113460A1 (en) * | 1999-04-30 | 2005-05-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| US6765004B1 (en) * | 1999-06-17 | 2004-07-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Indoloazepines as vasopressin receptor antagonists |
| WO2001000618A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| US6531495B1 (en) | 1999-10-02 | 2003-03-11 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 2′-Substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them |
| DE19947457A1 (de) | 1999-10-02 | 2001-04-05 | Aventis Pharma Gmbh | 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| GB0000079D0 (en) | 2000-01-05 | 2000-02-23 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
| EP1280523A2 (en) * | 2000-05-03 | 2003-02-05 | Sucampo AG | Use of benzamide derivatives for the treatment of high ocular tension and glaucoma |
| DE60129518T2 (de) * | 2000-10-04 | 2008-03-20 | Astellas Pharma Inc. | Verwendung von einem Vasopressin-Antagonisten wie Conivaptan zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der pulmonalen Hypertension |
| US7022699B2 (en) | 2001-04-12 | 2006-04-04 | Wyeth | Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators |
| US7064120B2 (en) | 2001-04-12 | 2006-06-20 | Wyeth | Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US7326700B2 (en) | 2001-04-12 | 2008-02-05 | Wyeth | Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US7202239B2 (en) | 2001-04-12 | 2007-04-10 | Wyeth | Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US7109193B2 (en) | 2001-04-12 | 2006-09-19 | Wyeth | Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US6900200B2 (en) | 2001-04-12 | 2005-05-31 | Wyeth | Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US6977254B2 (en) | 2001-04-12 | 2005-12-20 | Wyeth | Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| MXPA04002602A (es) * | 2002-02-28 | 2004-08-11 | Japan Tobacco Inc | Compuestos de ester y sus usos medicos. |
| GB0226930D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20050272723A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-12-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function |
| TW200600086A (en) | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| US7351709B2 (en) | 2004-06-09 | 2008-04-01 | Wyeth | Estrogen receptor ligands |
| EP1632494A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-08 | Ferring B.V. | Vasopressin v1a antagonists |
| US20060052369A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| US7700640B2 (en) | 2004-10-16 | 2010-04-20 | Astrazeneca Ab | Process for making phenoxy benzamide compounds |
| US8101774B2 (en) * | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| JP3988832B2 (ja) * | 2004-11-29 | 2007-10-10 | 日本たばこ産業株式会社 | 窒素含有縮合環化合物及びその用途 |
| AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| JP2008528448A (ja) * | 2005-01-03 | 2008-07-31 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 新規化合物に関連する組成物および方法、ならびにその標的 |
| TW200714597A (en) | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2008545757A (ja) | 2005-06-01 | 2008-12-18 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 溶媒和されていないベンゾジアゼピン組成物および方法 |
| NZ575513A (en) | 2005-07-09 | 2009-11-27 | Astrazeneca Ab | Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes |
| SI1919874T1 (sl) * | 2005-09-02 | 2011-04-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Postopek priprave spojin benzazepina ali njihovih soli |
| US20070105844A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Regents Of The University Of Michigan | Therapeutic compositions and methods |
| JP5241501B2 (ja) | 2005-11-01 | 2013-07-17 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 治療特性を有する新規の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン |
| TW200738621A (en) | 2005-11-28 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7759338B2 (en) * | 2006-04-27 | 2010-07-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof |
| US7601716B2 (en) * | 2006-05-01 | 2009-10-13 | Cephalon, Inc. | Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors |
| US20080064871A1 (en) * | 2006-05-26 | 2008-03-13 | Japan Tobacco Inc. | Production Method of Nitrogen-Containing Fused Ring Compounds |
| US20080305169A1 (en) * | 2006-05-26 | 2008-12-11 | Japan Tobacco Inc. | Pharmaceutical Compositions Comprising Nitrogen-Containing Fused Ring Coumpounds |
| JP4108729B2 (ja) * | 2006-05-26 | 2008-06-25 | 日本たばこ産業株式会社 | 窒素含有縮合環化合物含有医薬組成物 |
| EP2037741B1 (en) | 2006-06-09 | 2013-11-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Benzodiazepine derivatives for use in the treatment of immune, inflammatory and proliferative disorders |
| TW200825063A (en) | 2006-10-23 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CL2007003061A1 (es) | 2006-10-26 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2. |
| KR20090090390A (ko) | 2006-12-21 | 2009-08-25 | 아스트라제네카 아베 | Ｇｌｋ 활성제로서 유용한 신규 결정 화합물 |
| EP2139331B1 (en) | 2007-03-09 | 2013-02-20 | The Regents of the University of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| ES2601856T3 (es) | 2007-06-08 | 2017-02-16 | Mannkind Corporation | Inhibidores de la IRE-1A |
| CN101855203B (zh) | 2007-09-14 | 2014-03-19 | 密执安州立大学董事会 | F1f0-atp合成酶抑制剂以及相关的方法 |
| CA2703005A1 (en) | 2007-11-06 | 2009-05-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Benzodiazepinone compounds useful in the treatment of skin conditions |
| JP5305704B2 (ja) * | 2008-03-24 | 2013-10-02 | 富士フイルム株式会社 | 新規化合物、光重合性組成物、カラーフィルタ用光重合性組成物、カラーフィルタ、及びその製造方法、固体撮像素子、並びに、平版印刷版原版 |
| AU2009278929B2 (en) | 2008-08-04 | 2012-07-05 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo [3,4] pyrimidin-4-yl derivatives and their uses to treat diabetes and obesity |
| WO2010030891A2 (en) | 2008-09-11 | 2010-03-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Aryl guanidine f1f0-atpase inhibitors and related methods |
| GB0902406D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
| GB0902434D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2010116176A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
| WO2010116177A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
| WO2010121164A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer |
| BRPI1011098A2 (pt) * | 2009-06-03 | 2016-04-12 | Sanofi Aventis Deutschland | fases cristalinas de (2-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 2'-{[2-(4-metóxi-fenil)-acetilamino]metil}-bifenil-2-carboxílico. |
| US8673897B2 (en) | 2009-09-18 | 2014-03-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Benzodiazepinone compounds and methods of treatment using same |
| JP2013510834A (ja) * | 2009-11-16 | 2013-03-28 | メリテク | ［１，５］‐ジアゾシン誘導体 |
| JP5856064B2 (ja) | 2009-11-17 | 2016-02-09 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物 |
| CA2915237C (en) | 2009-11-17 | 2017-10-10 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties |
| FR2969605A1 (fr) * | 2010-12-28 | 2012-06-29 | Univ Strasbourg | Derives de 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[b]azepine et leur utilisation |
| WO2012149236A1 (en) * | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel bicyclic nitrogen containing heteroaryl tgr5 receptor modulators |
| US9422281B2 (en) | 2013-11-18 | 2016-08-23 | Forma Therapeutics, Inc. | Benzopiperazine compositions as BET bromodomain inhibitors |
| AU2014348191B2 (en) | 2013-11-18 | 2019-03-28 | Forma Therapeutics Inc. | Tetrahydroquinoline compositions as BET bromodomain inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5258510A (en) * | 1989-10-20 | 1993-11-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzoheterocyclic compounds |
| JP2905909B2 (ja) * | 1991-04-19 | 1999-06-14 | 大塚製薬株式会社 | バソプレシン拮抗剤 |
| EP0450097B1 (en) * | 1989-10-20 | 1996-04-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclic compounds |
| TW198715B (hu) * | 1991-04-19 | 1993-01-21 | Dtsuka Seiyaku Kk | |
| JPH05320135A (ja) * | 1992-05-19 | 1993-12-03 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | テトラヒドロベンズアゼピン誘導体 |
| TW249201B (hu) * | 1992-07-02 | 1995-06-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| JPH06157480A (ja) * | 1992-11-30 | 1994-06-03 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なベンズアニリド誘導体 |
| AU6219994A (en) * | 1993-03-11 | 1994-09-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound with vasopressin antagonism |
-
1993
- 1993-04-13 GB GB939307527A patent/GB9307527D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-31 US US08/220,695 patent/US5521170A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-05 IL IL10922894A patent/IL109228A0/xx unknown
- 1994-04-07 AT AT94105344T patent/ATE230729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 DK DK94105344T patent/DK0620216T3/da active
- 1994-04-07 DE DE69431974T patent/DE69431974T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 ES ES94105344T patent/ES2185635T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-07 TW TW083103003A patent/TW260667B/zh active
- 1994-04-07 EP EP94105344A patent/EP0620216B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-07 PH PH48055A patent/PH30793A/en unknown
- 1994-04-08 AU AU59322/94A patent/AU679719B2/en not_active Ceased
- 1994-04-11 KR KR1019940007553A patent/KR100290112B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-12 HU HU9401041A patent/HUT70197A/hu unknown
- 1994-04-12 CA CA002121112A patent/CA2121112A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-12 CN CN94103577A patent/CN1058710C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-12 JP JP6072997A patent/JPH072800A/ja active Pending
- 1994-10-31 ZA ZA942325A patent/ZA942325B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5932294A (en) | 1994-10-20 |
| ZA942325B (en) | 1995-02-16 |
| DK0620216T3 (da) | 2003-05-05 |
| CN1098406A (zh) | 1995-02-08 |
| CA2121112A1 (en) | 1994-10-14 |
| DE69431974D1 (de) | 2003-02-13 |
| EP0620216A1 (en) | 1994-10-19 |
| AU679719B2 (en) | 1997-07-10 |
| PH30793A (en) | 1997-10-17 |
| ES2185635T3 (es) | 2003-05-01 |
| ATE230729T1 (de) | 2003-01-15 |
| IL109228A0 (en) | 1994-07-31 |
| US5521170A (en) | 1996-05-28 |
| DE69431974T2 (de) | 2003-05-22 |
| EP0620216B1 (en) | 2003-01-08 |
| JPH072800A (ja) | 1995-01-06 |
| KR100290112B1 (ko) | 2001-05-15 |
| GB9307527D0 (en) | 1993-06-02 |
| HU9401041D0 (en) | 1994-08-29 |
| TW260667B (hu) | 1995-10-21 |
| CN1058710C (zh) | 2000-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT70197A (en) | New benzamide derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU689762B2 (en) | Bicyclic fibrinogen antagonists | |
| US7053084B1 (en) | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of Aβ protein production | |
| AP542A (en) | Bicyclic Fibrinogen antagonists | |
| EP0691960B1 (en) | Antipsychotic benzimidazole derivatives | |
| ES2206754T3 (es) | Derivados de 1,5 - benzodiazepina. | |
| JPH0776214B2 (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| AU2271192A (en) | Bicyclic fibrinogen antagonists | |
| CZ20031311A3 (cs) | Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla) | |
| ES2260607T3 (es) | Derivados de 7-arilsulfonamido-2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo-diazepina con afinidad por los receptores 5-ht6 para el tratamiento de trastornos del snc. | |
| Moore et al. | 4-N-linked-heterocyclic piperidine derivatives with high affinity and selectivity for human dopamine D4 receptors | |
| HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
| JP2002513425A (ja) | バソプレシン拮抗剤としてのベンズアミド誘導体 | |
| JPH08143565A (ja) | ベンズアミド化合物 | |
| CA2423902A1 (en) | Benzodiazepine derivative | |
| US5620972A (en) | Substituted benzene derivatives | |
| EA009460B1 (ru) | Триазольные соединения, полезные в терапии | |
| US6403578B1 (en) | Bicyclic fibrinogen antagonists | |
| WO1995006041A1 (en) | 3-phenylureido-1,4-benzodiazepines useful as selective cck-b antagonists | |
| TWI307338B (en) | Novel antidiuretic agents | |
| JPH10158241A (ja) | 尿素誘導体 | |
| AU4380301A (en) | Bicyclic fibrinogen antagonists | |
| JP2010168377A (ja) | 医薬及び医薬製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |