HUT67462A

HUT67462A - Spray-chilled nabumetone and pharmaceutical preparations containing them

Info

Publication number: HUT67462A
Application number: HU9402221A
Authority: HU
Inventors: Graham Stanley Leonard
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1992-01-29
Filing date: 1993-01-22
Publication date: 1995-04-28
Also published as: DE69309037D1; NO942813L; BG98933A; GB9201857D0; EP0624087A1; WO1993014747A1; KR950700056A; EP0624087B1; AU3362693A; IL104526A0; ATE150298T1; JPH07503245A; FI943550A0; DE69309037T2; CA2129027A1; CN1079954A; GR3023142T3; MX9300430A; NO942813D0; HU9402221D0

Description

A találmány tárgya porlasztva hűtött nabumeton és eljárás a vegyület előállítására.

A GB 1,474,377. számú szabadalmi leírásból ismert egy nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag, a 4-(6-metoxi-2-naftil)bután-2-on, amelyet szabad néven nabumetonnak neveznek. Az említett szabadalmi leírás egy eljárást is ismertet a nabumeton előállítására.

A nabumetont általában 500 mg-os vagy 1000 mg-os lenyelendő tabletta formájában írják le. Az előállított nabumetont és szokásos vivőanyagot tartalmazó tabletták igen nagy méretűek, ezek lenyelése bizonyos betegek számára problémát jelenthet.

A szokásosan izolált és őrölt nabumeton töltősűrűsége 0,35-0,39 g/cm³, tömörített sűrűsége pedig 0,44-0,48 g/cm³. Amikor ezeket a szokásos vivőanyagokkal összekeverik, a kapott tabletta térfogata 500 mg nabumetont tartalmazó tabletta esetén 0,485 cm, 1000 mg nabumetont tartalmazó tabletta esetén pedig 0,970 cm³.

A szokásosan izolált és őrölt nabumetont úgy alakítják a hagyományos lenyelendő tablettává, hogy azt szokásosan alkalmazott töltőanyagokkal, felületaktív anyagokkal és szétesést elősegítő szerekkel összekeverik. Azt tapasztaltuk, hogy a vivőanyagokkal, különösen töltőanyagokkal összekeverhető maximális hatóanyagmennyiség 82 %. Ha a hatóanyagmennyiséget tovább növeljük (vagyis csökkentjük a vivőanyagok, főként a töltőanyagok koncentrációját), akkor a tabletta hajlamossá válik arra, hogy gyártáskor, tároláskor és szállításkor szétessen, ami nyilvánvalóan hátrányt jelent.

- 3 A porlasztva hűtés olyan eljárás, amely kb. 30 éve ismert és élelmiszerek, például kávé, valamint gyógyszerek gyártásánál használatos.

A porlasztva hűtést általában azért választják, mert ez olyan eljárás, amelynek során egyenletes termékminőség, például részecskeméret, nedvességtartalom és sűrűség érhető el.

A gyógyszérgyártásban a porlasztva hűtést azért alkalmazzák, mert ezzel javított önthetőségi tulajdonságok érhetők el.

Felismertük, hogy a porlasztva hűtött nabumeton kiváló formálási tulajdonságokkal rendelkezik, előállítása olcsóbb és meglepő módon a korábban szükségesnél kevesebb vivőanyag felhasználásával formálható jól használható tablettákká. Ezen kívül a porlasztva hűtött nabumeton azzal a nemvárt előnyös tulajdonsággal rendelkezik, hogy sűrűsége nagyobb, mint a hagyományos módon izolált és őrölt nabumetoné, ebből következően kisebb, könnyebben lenyelhető tablettákká alakítható.

Találmányunk tárgya tehát porlasztva hűtött nabumeton.

Találmányunk vonatkozik továbbá az olyan porlasztva hűtött nabumetonra, amelynek töltősűrűsége 0,40-0,65 g/cm³. Közelebbről a porlasztva hűtött nabumeton töltősűrűsége előnyösen 0,45-0,60 g/cm³, különösen előnyösen 0,5-0,55 g/cm³. A legelőnyösebb, ha a porlasztva hűtött nabumeton töltősűrűsége mintegy 0,5 g/cm³.

A találmány vonatkozik az olyan porlasztva hűtött nabumetonra is, amelynek tömörített sűrűsége 0,50-0,65 g/cm³.

Előnyösen a porlasztva hűtött nabumeton tömörített sűrűsége 0,54-0,62 g/cm³, még előnyösebben 0,58-0,62 g/cm³. A legelőnyösebben a porlasztva hűtött nabumeton tömörített sűrűsége mintegy 0,60 g/cm³.

Találmányunk vonatkozik a porlasztva hűtött nabumetont és gyógyszerészetileg megfelelő vivőanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekre is.

Leírásunkban a vivőanyag kifejezésen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot értünk.

Találmányunk vonatkozik a porlasztva hűtött nabumetonra egységnyi dózist tartalmazó kiszerelési formában. Az ilyen egységnyi dózist tartalmazó formák közül megemlítjük a nabumetont tartalmazó tablettákat, zacskókat, szuszpenziókat és kúpokat, ezeket a gyógyszerkiszerelő iparban szokásos módon állítjuk elő.

A találmány tárgya továbbá 500 mg porlasztva hűtött nabumetont és szokásos vivőanyagokat tartalmazó 0,429 cm³ térfogatú lenyelendő tabletta. A találmány tárgya tehát 500 mg porlasztva hűtött nabumetont tartalmazó 0,480 cm³-nél, előnyösen 0,450 cm³-nél, különösen előnyösen 0,430 cm³-nél kisebb lenyelendő tabletta.

A találmány tárgya továbbá 1000 mg porlasztva hűtött nabumetont és szokásos vivőanyagokat tartalmazó 0,858 cm³ térfogatú lenyelendő tabletta. A találmány tárgya tehát 1000 mg porlasztva hűtött nabumetont tartalmazó 0,960 cm³-nél, előnyösen 0,930 cm³-nél, különösen előnyösen 0,860 cm³-nél kisebb térfogatú lenyelendő tabletta.

A találmány vonatkozik olyan porlasztva hűtött nabumeton tartalmú egységnyi dózist tartalmazó kiszerelési formákra is, amelyek nem vagy lényegében nem tartalmaznak szokásos töltőanyagokat vivőanyagként.

Töltőanyagon a gyógyszerkiszerelés során szokásosan használt ilyen anyagot, például mikrokristályos cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, laktózt vagy keményítőt értünk.

A találmány vonatkozik hagyományos lenyelendő tablettákra is, amelyekben a porlasztva hűtött nabumeton koncentrációja a vivőanyaghoz képest >82 tömeg%, előnyösen > 85 tömeg%, még előnyösebben >88 tömeg%, különösen előnyösen > 90 %.

A találmány vonatkozik a porlasztva hűtött nabumeton előállítására szolgáló eljárásra is. Ezt úgy végezzük, hogy a szilárd nabumetont megolvasztjuk, porlasztőhűtő hűtőkamrájába permetezzük és a kapott terméket kinyerjük.

A nabumetont előnyösen úgy olvasztjuk meg, hogy azt 20 °C-kal az olvadáspontja fölé (80 °C) melegítjük. Az olvasztott nabumetont előnyösen 16-17 kg/óra sebességgel tápláljuk a hűtőkamrába.

A hűtőkamrát előnyösen 1-4 °C közötti hőmérsékletre hűtjük.

A nabumetont előnyösen két fluid fúvókán tápláljuk a hűtőkamrába, forró sűrített levegővel atomizáljuk és a kapott terméket előnyösen ciklonban gyűjtjük.

A fent említett porlasztva hűtőnek megfelel bármely hagyományos kereskedelmi forgalomban kapható porlasztva hűtő készülék.

A porlasztva hűtéshez felhasznált nabumetont előnyösen az EP-A-0,003,074. számú vagy az EP-A-0,288,144. számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítjuk elő, bár bármely egyéb megfelelő módon előállított nabumeton is felhasználható a porlasztva hűtéshez.

Ismert, hogy a nabumeton gyulladás kezelésére, különösen ···♦ φ· ♦· ·*·φ »··· • · « · « * * • ·· · » ·4 · · ν ·· *· ···· · · » · ·

- 6 reumatoid vagy oszteoartritiszből eredő gyulladás, rándulás, megerőltetés, rákos fájdalom, láz, oszteoporózis és arcizom fájdalom szindróma kezelésére használható. A találmány tárgya tehát eljárás gyulladás, rándulás, megerőltetés, rákos fájdalom, láz, oszteoporózis és arcizom fájdalom szindróma kezelésére, amelyre jellemző, hogy szükség esetén hatékony mennyiségű porlasztva hűtött nabumetont adagolunk.

A találmány tárgya továbbá porlasztva hűtött nabumeton alkalmazása gyulladás, rándulás, megerőltetés, rákos fájdalom, láz, oszteoporózis és arcizom fájdalom szindróma kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.

A találmány tárgya továbbá gyulladás, rándulás, megerőltetés, rákos fájdalom, láz, oszteoporózis és arcizom fájdalom szindróma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely porlasztva hűtött nabumetont és gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat tartalmaz.

A következőkben a porlasztva hűtött nabumeton előállítását, valamint 500 mg és 1000 nabumeton tartalmú lenyelendő tabletták előállítását példákkal is illusztráljuk.

1. példa

Porlasztva hűtött nabumeton előállítása

Az EP-A-0 003 074. számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított nabumetont 80 °C-on megolvasztjuk és mintegy 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Az olvadékot azután perisztaltikus szivattyúval 16-17 kg/óra betáplálás! sebességgel egy két fluid (levegővel atomizáló) fúvókán keresztül, amelyben 5,52xl0⁵ Pa nyomású forró sűrített levegővel azt ato• ♦ · · · » I*** · ·· · * «·· • · · · ««·« ·« ··«

- 7 ~ mizáljuk, hagyományos porlasztva hűtő készülék hűtőkamrájába tápláljuk.

A porlasztott nabumetont az 1-4. °C közötti hőmérsékletű hűtőkamrába történő porlasztárkor lehűtjük, majd a kristályosodott terméket ciklonban összegyűjtjük. Porlasztva hűtő készülékként a Drytech Ltd, 46 Morley Road, Tonbridbe, Kent, UK cégtől beszerezhető kereskedelmi forgalomban lévő készülket használjuk.

2. példa

500 mg porlasztva hűtött nabumetont tartalmazó lenyelendő tabletta

Hagyományos módon összekeverjük a következő komponenseket és lenyelendő tablettává préseljük:

500 mg porlasztva hűtött nabumeton mg Explotab (nátrium-keményítő-glikolát) ____2 mg nátrium-1auril-szulfát összesen: 527 mg

3. példa

1000 mg porlasztva hűtött nabumetont tartalmazó lenyelendő tabletta

A következő komponenseket ismert módon összekeverjük és lenyelendő tablettává préseljük:

1000 mg porlasztva hűtött nabumeton

500 mg Explotab (nátrium-keményítő-glikolát) _________4 mg nátrium-lauril-szulfát összesen: 1027 mg

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás porlasztva hűtött nabumeton előállítására, azzal jellemezve, hogy szilárd nabumetont (4-(6-metoxi-2-naftil)bután-2-on) megolvasztunk, majd porlasztva hűtő készülék hűtőkamrájába permetezünk és a kapott terméket összegyűjtjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a porlasztva hűtött nabumeton töltősűrűsége 0,40-0,65 g/cm³.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a porlasztva hűtött nabumeton tömörített sűrűsége 0,500,65 g/cm³.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított porlasztva hűtött nabumetont gyógyszerészeti hordozóanyagokkal összekeverjük.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított porlasztva hűtött nabumetont tartalmazó gyógyszerkészítményt egységnyi dózist tartalmazó készítménnyé alakítjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az egységnyi dózist tartalmazó készítmény lenyelendő tabletta, amely 500 mg 1. igénypont szerint előállított porlasztva hűtött nabumetont és vivőanyagokat tartalmaz, és a tabletta térfogata <0,480 cm³.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az egységnyi dózist tartalmazó készítmény lenyelendő tabletta, amely 1000 mg 1. igénypont szerint előállított por···· ·· • · • ♦· • · · • · w·* lasztva hűtött nabumetont és vivőanyagokat tartalmaz, és a tabletta térfogata <0,960 cm³.
8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az egységnyi dózist tartalmazó készítmény nem vagy lényegében nem tartalmaz töltőanyagot vivőanyagként.
9. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tabletta >82 tömeg% 1. igénypont szerint előállított porlasztva hűtött nabumetont tartalmaz.
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lenyelendő tabletta >90 % porlasztva hűtött nabumetont tartalmaz.
11. Eljárás gyulladás, rándulás, megerőltetés, rákos fájdalom, láz, oszteoporózis és arcizom fájdalom szindróma kezelésére, azzal jellemezve, hogy szükség esetén hatékony mennyiségű 1-10. igénypontok bármelyike szerint előállított porlasztva hűtött nabumetont adagolunk.
12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti porlasztva hűtött nabumeton alkalmazása gyulladás, rándulás, megerőltetés, rákos fájdalom, láz, oszteoporózis és arcizom fájdalom szindróma kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
13. Porlasztva hűtött nabumeton.
14. Gyógyszerkészítmény, amely a 13. igénypont szerinti porlasztva hűtött nabumetont és gyógyszerészeti vivőanyagot tartalmaz.