HUT65756A - Controlled release compositions comprising extruded core and process for production of these compositions - Google Patents
Controlled release compositions comprising extruded core and process for production of these compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65756A HUT65756A HU9301499A HU9301499A HUT65756A HU T65756 A HUT65756 A HU T65756A HU 9301499 A HU9301499 A HU 9301499A HU 9301499 A HU9301499 A HU 9301499A HU T65756 A HUT65756 A HU T65756A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- composition
- core
- composition according
- coated
- binder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Air Bags (AREA)
- Valve Device For Special Equipments (AREA)
- Control Of Throttle Valves Provided In The Intake System Or In The Exhaust System (AREA)
Description
A találmány tárgyát szabályozott hatóany-agkibocsátású , extrudált készítmények alkotják.
A gyógyszeriparban felhasznált szilárd perorális adagolási formák többségét porok, illetve granulált porok sajtolásával állítják elő. A nedves porból álló massza extrudálását előzetes lépésként alkalmazzák a granulátumnak előnyös adagolási formává történő átalakítása során, ezekben az esetekben azonban, az extrudátumot egy további feldolgozási lépésnek is alá kell vetni. A szakterületen mindig kívánatos cél marad olyan előnyös adagolási formák előállítása, melyek az extrudálási eljárás közvetlen termékei.
Megállapítottuk, hogy valamely hatóanyag és egy kötőanyag nedves keveréke oly módon extrudálható, hogy sima felületű préselt mag jöjjön létre, mely egy vízben oldhatatlan bevonattal történő bevonás esetén megtartja szerkezeti integritását vizes közeggel történő találkozás esetén. A bevonattal ellátott extrudált gyógyszerkészítmények biztosítják a hatóanyag szabályozott kibocsátását, azaz vizes közegnek kitéve a hatóanyagnak a közegbe történő kibocsátása hosszabb időn keresztül történik. Az ilyen, bevonattal ellátott extrudált magok a szakterületen újaknak tekinthetők, és ily módon a találmány egyfelől olyen, szabályozott hatóanyagkibocsátású készítményt ismertet, mely valamely hatóanyagból és kötőanyagokból álló extrudált magot tartalmaz, és ez a mag vízben oldhatatlan bevonattal van ellátva.
A találmány szerinti készítmények széles körben alkalmazhatók a különböző hatóanyagok — előnyösen biológiailag aktív anyagok — gyógyszerkészítményekké történő alakítása során. Példaként említhetjük a találmány szerinti gyógyszerkészítmé• · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · ········ • · ···· ··· · «
- 3 nyékben alkalmazható, biológiailag aktív anyagok egyes típusaira az alábbiakat: gyógyszerek, bakteriosztatikus szerek, vírusölő szerek, rovarölő szerek, gyomirtó szerek, lárvaölő szerek, gombaölő szerek, algaellenes szerek és fonalféregelleni szerek. A találmány szerinti készítményeket széles körben alkalmazzák az orvostudományban — beleértve az állatorvoslást—, a kertkultúrában és a mezőgazdaságban éppúgy, mint e fent említett területeken kívül. Különösen előnyös alkalmazási területnek tekinthetők az emberi és állati felhasználásra szolgáló gyógyszerészeti adagolási formák. A találmány szerinti előnyös készítmények olyan kötőanyagokat tartalmaznak, melyek farmakológiai szempontból elfogadhatók, és a találmányi leírás különösen kiemelten foglalkozik ezekkel az előnyös kiviteli alakokkal. Meg kell említeni, hogy más kiviteli alakok esetén egyéb anyagok is felhasználhatók — sokszor előnyösen — kötőanyagként a találmány szerinti készítményekben.
A hatóanyagot, a kötőanyagot, valamint az esetleges további összetevőket tartalmazó nedves pornak olyannak kell lennie, hogy koherens sajtolt formává (extrudátummá) legyen préselhető. A sajtolt alaknak (extrudátumnak) van sima felülete, legalábbis a külső felszínén. A nedves massza összetételét néha kissé változtatni kell annak érdekében, hogy elősegítsük az ilyen előnyös sajtolt formák (extrudátumok) előállítását. Az extrudátum tulajdonságai a neves massza összetevőinek arányától és ezen komponensek, természetétől függően változnak. Bármely adott hatóanyag esetében a nedves massza többi összetevőjének természetét és arányait oly módon választhatjuk meg, hogy biztosítsuk megfelelő
sajtolt formák (extrudátumok) keletkezését.
A kötőanyag előnyösen mikrokristályos cellulóz. A találmány szerinti készítményekben jól alkalmazható mikrokristályos cellulóz kötőanyagok közé sorolhatók mindazok a farmakológiai szempontból elfogadható, nem-diszpergálódó cellulóz-származékok, melyek ismert módon előnyösen alkalmazhatók a nedves por-granulátumokból történő tabletta-előállítás területén. Példaként említhetjük mindazokat a termékeket, melyeket AVICEL, illetve EMCOCEL márkanéven hoz forgalomba az FMC Corporation, illetve a Fórum Chemicals.
A kötőanyagok tartalmazhatnak továbbá valamilyen agyagot is. A találmány szerinti készítményekben előnyösen felhasználható agyagok közé tartoznak valamennyi, a szakterületen ismert, farmakológiai szempontból elfogadható agyagok, előnyösen a kaolinitok, a montmorillonitok, a bentonitok és az attapulgitok. Az előnyös^ agyagok közé tartozik a kaolin és a bentonit.
Az előnyös kötőanyagok 25-75 tömegszázaléknyi mennyiségben tartalmaznak mikrokristályos cellulózt, 75-25 tömegszázalék-r nyi mennyiségben pedig agyagot. Előnyösen a mikrokristályos cellulóz (a továbbiakban elfogadott rövidítéssel MCC = microcrystalline cellulose) aránya az agyaghoz körülbelül azonos, azaz az MCC agyaghoz viszonyított tömegaránya előnyösen az 1:1 20 % tartományba, még előnyösebben pedig az 1:1 - 5 % tartományba esik .
A kereskedelemben mikrokristályos cellulózként kapható anyagok bizonyos fajtái kis mennyiségben egyéb összetevőket is • · · • · · · · · · • · · · « · · • · · · ········ • · · · ♦ · · · ♦ · ·
- 5 tartalmaznak, például más cellulóz-származékokat, amilyen például a karboxi-metil-cellulóz. Az ilyen anyagok jól alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben.
A találmány szerinti készítmények előnyösen legalább egy farmakológiai szempontból aktív hatóanyagot tartalmaznak.
Ennek az anyagnak olyannak kell lennie, mely nem hajlamos jelentős mértékű lebomlásra a nedves massza extrudálása során alkalmazott feltételek mellett. A találmány szerinti készítményekben előnyösen alkalmazható, farmakológiai szempontból aktív hatóanyagok közé sorolhatók mindazok az anyagok, melyek tablettákká alakíthatók a nedves granulációs eljárás során. A hatóanyagok tartománya tehát széles, és valójában bármely olyan hatóanyag felhasználható, mely nem bomlik le jelentős mértékben vizes környezetbe jutva (nedves porkeverékben), sem pedig az extrudálási eljárás körülményei, illetve az extrudátum további kezelése — különösen szárítása — során. A találmány szerinti készítményben alkalmazható hatóanyagokra példaként említhetjük a következőket: béta-blokkoló szerek, például az atenolol és a metoprolol; kalcium-antagonisták, például a nifedipin és a nitrendipin; ACE-inhibitorok, például az enalapril és a kaptopril; béta2~agonisták, például a salbutamol és a terbutalin; hormonok, például az androgének, ösztrogének és a progeszteron, nevezetesen olyan szteroid-hormonok, mint például az ösztradiol; szimpatomimetikus szerek; vércukorszintet csökkentő szerek; fogamzásgátló szerek; tápszerek, például peptidek és proteinek; nitrátok, például izoszorbid-dinitrát,-mononitrát és GTN; xantinok, például a teofillin; nem-szteroid jellegű gyulla-
dásgátló szerek, például a piroxicam és a diclofenac; benzodiazepinek, például a triazolam és a zopiclon; alfa-blokkoló szerek, például a prazosin és az alfuzosin; vírusellenes szerek, például az acyclovir, a zidovudin és az ampligen; cefalosporinok, például a cefaclor; görcsoldó szerek, például az alverin; szalicilátok, például az 5-amino-szalicilsav; fájdalomcsillapító szereket tartalmazó készítmények, például az aszpirin. A hatóanyagok keverékei is alkalmazhatók a szabályozott hatóanyagkibocsátású készítményekben.
A készítménybe bevitt, farmakológiai szempontból aktív hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, azaz a kötőanyagok össztömegére vonatkoztatva 1,0-20 tömegszázaléknyi — és 50 —vagy akár 60 —tömegszázaléknyi arányban fordulhat elő olyan aktív hatóanyagok esetében, melyek nem befolyásolják előnytelenül a sajtolt mag tulajdonságait. Hangsúlyoznunk kell, hogy az alkalmazott hatóanyag mennyisége csökkentheti a mag azon képességét, hogy vizes közegben képes megtartani szerkezeti integritását. Az egyes hatóanyagoknak a készítményekben felhasználható maximális mennyiségét kísérletes eljárással határozhatjuk meg.
A találmány szerinti készítmények magjának előállítása céljából extrudálásra kerülő nedves masszát általában vízzel nedvesítjük. Lehetséges azonban a nem-vizes folyadékokkal történő nedvesítés is, ez pedig abban az esetben lehet például előnyös, ha a hatóanyag vízre érzékeny, vagy nem oldódik vízben olyan mértékben, hogy elősegíthetné az extrudátum képződését.
A nem-vizes jellegű oldószerek széles skálája alkalmazható tehát, és a találmány előnyös kiviteli alakjai esetében ezek • · farmakológiai szempontból . elfogadható szerves oldószerek. Példaként a felhasználható nem-vizes jellegű szerves oldószerekre említhetjük az alacsonyabb szénatomszámű alkoholokat — előnyösen az etanolt —, valamint a szénhidrogéneket — például az ásványi olajokat és a paraffinolajokat. Amikor' ezeket a nem-vizes jellegű oldószereket használjuk, a kötőanyagnak organofilnek kell lennie. Az organofil kötőanyagok előnyösen alkalmazható csoportját képezik a fent ismertetett agyagok.
A száraz összetevőkhöz hozzáadott folyadék mennyiségét oly módon kell megválasztani, hogy az anyagmasszát extrudálásra alkalmassá tegyük. A mennyiség széles határok között változhat, általában azonban 20-40 vagy 40-60 tömegszázaléknyi mennyiséget használunk, a száraz összetevők össztömegére számítva.
Példaként sorolhatjuk fel a vízre érzékeny hatóanyagok, közül az alábbiakat: acetil-szalicilsav (aszpirin), prokain, kokain, fizosztigmin, tetrakain, metil-dopa, dibukukain, ergotamin, benzil-penicillin-nátrium, klóramfenikol, nitrazepam, klór-diazepoxid, penicillinek és cefalosporinok. Egyéb, a találmány szerinti készítmények előállítása során előnyösen használható hatóanyagok lehetnek még a vízben oldódó vitaminok, a hörgőtágító-szerek — például a salbutamol —, valamint a könynyen elfolyósodó vegyületek, amilyen például a kálium-klorid. További, vízre érzékeny hatóanyagként említhetjük az olyan vízben oldódó anyagokat, melyek vízben oldva erősen viszkózus oldatokat hoznak létre. Ilyen anyagok például a cukrok, beleértve a szacharózt, a dextrózt, a fruktózt és hidrofób polimereket.
A találmány egyik előnyös kiviteli alakja esetében a kötő• ♦ • · · · · · · • · · · · · · • · · · *··«···« ·· ···« ··· · ·
- 8 anyag valamilyen, vízben oldódó polimer kötőanyag, például poli-(vinil)-pirrolidon (PVP), zselatin, arab mézga vagy keményítő. Az ilyenfajta kötőanyagot hagyományos módon úgy visszük be a készítménybe, hogy az említett anyag vizes oldatát használjuk a száraz összetevők nedvesítésére. Általában előnyösnek tekinthető az olyan híg oldat, mely 0,5-10 tömegszázaléknyi mennyiségű kötőanyagot tartalmaz. Az ilyenfajta kötőanyagok alkalmazása előnyös hatást fejt ki az extrudált mag mechanikai tulajdonságaira.
A találmány szerinti készítmény előállítása során alkalmazott száraz porkeverékek kis mennyiségben — általában 20 tömegszázaléknál, előnyösen 10 tömegszázaléknál kisebb arányban — egyéb hagyományos por alakú kötőanyagokat is tartalmazhatnak. Az ilyen, további kötőanyagok tömege elérheti — de általában nem haladja meg — az MCC és az agyag együttes tömegét., Az ilyenfajta kötőanyagokra példaként említhetjük a kalcium-karbonátot, a bárium-szulfátot, a laktózt, a keményítőt és a karboxi-metil-cellulózokat, stb. Ezen kiegészítő kötőanyagok jelenléte károsan befolyásolhatja az extrudált termék tulajdonságait, és ezért az ilyenfajta kötőanyagokat előnyösen olyan arányban ajánlatos felhasználni, hogy az említett káros hatásokat elfogadható határok között tarthassuk.
A nedves masszát egy bélyegen keresztül történő extrudálással alakítjuk a találmány szerinti szabályozott hatóanyagkibocsátású adagolási forma magjává. A bélyeg típusa befolyásolja az extrudált mag alakját, és ily módon az extrudált mag hatóanyagkibocsátási tulajdonságait is. A hatóanyagot tartalmazó • · · · · · • · · · • · • · · *· ···· ·
- 9 nedves massza extrudálható például körkörös, ellipszis alakú vagy gyűrű alakú bélyeg segítségével. Ennek megfelelően az extrudált magok lehetnek körkörös vagy gyűrű alakú keresztmetszetűek, azaz rudak vagy üreges csövek. Az ilyenfajta rudak, illetve csövek külső átmérője 1 mm és 20 mm közé — előnyösen 2 mm és 8 mm közé — esik, és az üreges csövek esetében a belső átmérő 1/2 és 10 mm között van. Az extrudált anyag megfelelő hosszúságú darabokra vágható az adagolási formák előállítása céljából. Az ilyenfajta rudak és csövek geometriai méretei természetesen a rúd, illetve a cső felhasználásától függnek. Humán célokra történő felhasználás esetén tehát az említett csöveknek, illetve rudaknak olyan méretűeknek kell lenniük, hogy alkalmasak legyenek a lenyelésre, állatoknál történő alkalmazás esetén azonban az említett adagolási formák a megfelelő mértékben nagyobbak lehetnek. Az emberi célra felhasznált csövek, illetve rudak hosszúsága előnyösen 5 és 20 mm között van.
Az extrudálási eljárás minden olyan felszerelés és technika felhasználásával elvégezhteő, melyek az extrudálási eljárás szakterületén ismertek és elfogadottak. Példaként említhetjük az alkalmazható extrudáló szerkezetekre a következőket: végfedeles sajtoló berendezés, rostás extruder, forgó hengeres extruder, fogaskerekes extruder és a hidraulikus dugattyús extruder. Az extruder működési paramétereit úgy állítjuk be, hogy optimálissá tegyük az extrudátum tulajdonságait az extrudálás szakterületén jártas szakemberek számára ismerős módszerekkel összhangban, így például az extrudálandó anyagok hőmérsékletét és az extrudálás sebességét, valamint azt a nyomásértéket, ·· ···· ·
- 10 melynek az említett anyagok ki vannak téve, oly módon kell beállítani, hogy az eljárás során jól felhasználható extrudátum jöjjön létre.
Az extrudálásnál alkalmazott erőnek és — szükség esetén — a keverék összetételének megfelelő beállításával lehetővé válik olyan extrudált termék előállítása stacionárius áramlási feltételek mellett, melynek elfogadható minőségű sima felületei vannak. Az extrudálás sebessége különböző lehet, azok a készítmények azonban, melyek viszonylag gyorsan — például legalább 5 m/perc sebességgel — extrudálhatók, előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti célokra.
Az extrudált termékeket általában megszárítjuk a találmány szerinti szabályozott hatóanyagkibocsátásű készítménybe történő bevitel előtt. Amint azonban a későbbiekben ismertetjük, az is lehetséges, hogy az extrudált termékeket szárításuk előtt visszük be a találmány szerinti készítményekbe.
Annak érdekében, hogy az extrudált termékek megtartsák szerkezeti integritásukat azon időszak folyamán is, amikor a hatóanyag kibocsátása történik, szükség van vízben oldhatatlan anyaggal történő bevonásukra. Az ilyenfajta bevonat kiterjedhet az extrudált termék teljes felületére, feltéve, hogy az elegendő mértékben áteresztő vízre ahhoz, hogy elősegítse a hatóanyag kibocsátását. Általában azonban az a helyzet, hogy a bevonat az extrudált termék felületének legnagyobb részét befedi ugyan, de egy része bevonat nálkül marad, illetve olyan bevonattal van ellátva, amelynek permeábilis anyagán keresztül végbemehet a hatóanyag kibocsátása. Abban az esetben, ha az «··«·· · · · • · · · · ♦ ♦ • · · · · · ·
- 11 extrudált termék felületének egy része nincs bevonva, a hatóanyagnak legalább egy bizonyos.része a mag eróziója révén kerülhet kibocsátásra. A találmány előnyös kiviteli alakjai esetében azonban az erózió mértéke viszonylag csekély, és minden bizonnyal kisebb annál, hogy veszélyeztethetné a találmány szerinti készítmény integritását. A rúd alakú vagy egyéb hosszúkás extrudált termékek esetében a bevonatot előnyösen azt megelőzően viszs?ük fel, hogy a terméket kisebb darabokra vagdalnánk. A feldarabolt rudak vágási felületei tehát ily módon bevonat nélkül maradnak, és így a hatóanyag teljesen vagy részben ezeken a be nem vont felületeken kerül kibocsátásra. Hasonló módon történhet az üreges csövek bevonása és adagolási formákká történő feldarabolása is; ebben az esetben a vágási felületek és a csövek felső felületei bevonat nélkül maradnak, illetve valamilyen permeábilis anyaggal vannak ellátva, és a hatóanyagkibocsátás ezeken a területeken történhet.
A szabályozott hatóanyagkibocsátású formák előállítási eljárásai újaknak tekinthetők, és a találmány egy második vonatkozását képezhetik. A találmány eljárást ismertet szabályozott hatóanyagkibocsátású készítmények előállítására, melynek során a hatóanyag és a kötőanyag nedves masszáját extrudáljuk, majd a kapott extrudált terméket bevonattal látjuk el annak érdekében, hogy vizes közegben is megőrizze szerkezeti integritását.
Az extrudált termékeket szorítás előtt darabokra vághatjuk, és előnyös esetben ez meg is történik. Az így kapott darabokat az eljárás további lépéseinek vethetjük alá. A száraz extrudált termékek sűrűsége jellegzetesen 1,5 és 3,0 g/cm^ közé esik .
·»«· ·· • · · • · • · · ♦· ····
- 12 A bevonattal ellátott extrudált magok a lenyelés után bizonyos ideig megtartják szerkezeti integritásukat. A bevonatnak mind a mértani formája, mind pedig természete befolyásolja az elhúzódó hatóanyagkibocsátási tulajdonságokat. Ily módon például az üreges hengeres formájú magok külső felülete vízben oldhatatlan anyag bevonatával látható el, belső felszínük pedig bevonat nélkül maradhat, vagy pedig vízben oldódó, illetve vízre áteresztő anyaggal lehet bevonva. Egy másik változat esetében a hatóanyag kioldódása elsősorban a belső felszínről történik szabályozott módon. A bevonat tulajdonságainak és alkalmazási területének olyannak kell lennei, hogy a találmány szerinti készítmény megtartsa szerkezeti integritását, miközben biztosítja a hatóanyag szabályozott kibocsátását.
Előnyös vízben oldhatatlan bevonatok közé tartozik az etil-cellulóz, a poli(metil-metakrilát) és a fentiek vizes diszperziói. Előnyös permeábilis bevonatok közé sorolhatjuk a cellulóz-származékokat, például a (hidroxi-propil)-metil-cellulózt és a metil-cellulózt. A bevonat tartalmazhat továbbá lágyító szereket is, például poli(etilén-glikolt) (PEG), glicerint és észtereit, valamint ftalát-észtereket. Az ilyenfajta bevonatok jól ismertek a gyógyszertechnológiában, és ezért bármilyen olyan, alkalmas bevonat felhasználható, melynek segítségével megőrizhető a sajtolt mag szerkezeti integritása.
A találmány továbbá olyan extrudált magokra is vonatkozik, amelyek üreges csövek, és ezek üreges középső részét egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható másik anyaggal töltik meg.
• · ·· 4 · • ·· · • · · • · • · ·· ···· ··· · ·
Előnyösen ezt a gyógyszerészeti szempontból elfogadható másik anyagot az extrudált maggal együttesen extrudálják (ko-extrudálás). Ilyen esetekben a belső extrudált forma bármilyen találmány szerinti típusnak megfelelő lehet, de lehet bármely egyéb extrudálható fajtájú is. .
A találmány szerinti hengeres extrudált mag koextrudálható egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható második anyaggal, azaz a mag kitölti a második hatóanyag üreges központi részét. Ilyen esetekben a bevonat felvihető a koextrudált anyag külső felületére, vagy pedig a ko-extrudátum maga is betöltheti a bevonat szerepét.
Az extrudált formák alkothatják réteges tabletták magját is. Betölthetők kapszulába is egyenként, illetve egyszerre nagyobb mennyiségben. Amennyiben egyszerre több ilyen formát helyezünk be egy kapszulába, azok lehetnek azonosak vagy különbözőek. Bizonyos alkalmazásmódok esetében előnyös lehet a bevonatnak az extrudált nedves adagolási formára történő ráextrudálása.
A találmányt a továbbiakban példáink segítségével szemléltetjük.
1. Példa
Extrudált magok előállítása
Száraz porkeveréket állítunk elő oly módon, hogy az alábbiakban felsorolt összetevőket egy bolygóműves keverőberendezésbe (Kenwood) helyezzük, majd 5 percen keresztül keverjük. Ezt követően hozzáadjuk a nedves közeget — vagy a tisztított vizet vagy az 5 tömegszázalékos poli(vinil-pirrolidon)oldatot —, majd a keverést 10 percen keresztül folytatjuk. A kapott nedves keveréket • »
*·
- 14 ezt követően egy dugattyús extruder hengeres tartályába helyezzük, melynek átmérője 2,54 cm, és amely speciálisan kialakított, gyűrű alakú extrudáló bélyeggel van ellátva. A sajtoló dugattyú a keresztfejhez van illesztve, és 100 mm/perces sebességgel hajtjuk meg.
Különböző gyűrű alakú extrudáló szerszámok használata esetén eltérő külső:belső átmérőarányú (E/I = external/internal diameter.) csőszerű extrudált magok nyerhetők. A gyűrű alakú extrudáló szerszámot körkörössel felcserélve rudakat hozhatunk létre.
A kapott csöveket és rudakat azután megfelelő hosszúságú darabokra vágjuk fel.
Az extrudátumokat oly módon szárítjuk meg, hogy egy éjszakára 55-60 °C hőmérsékletű kemecébe helyezzük őket. Ezeket azután 5, 10, 15 és 20 mm hosszúságú darabokra szabdaljuk, majd lesorjázzuk őket. A felhasznált permeábilis bevonat 20-60 tömegszázaléknyi PEG 4000-t és 2,5-5 tömegszázaléknyi etil-cellulóz (EC) N50-et tartalmaz metilén-diklorid és metanol 1:1 elegyében keverékében oldva. A nem-permeábilis bevonat 5 tömegszázaléknyi EC N50-ből állt, metilén-diklorid és metanol keverékében oldva.
A bevonat készítését egy Aeromatic AG Stream 1 típusú fluidizációs ágyas bevonó berendezéssel végeztük (ACM Machinery, Tadly), az alábbiakban ismertetett, minden esetben az optimális feltéte lek mellett végezve a bevonási eljárást:
| porlasztó levegő nyomása | 0,4 bar |
| a bevonó diszperzió adagolási sebessége | 5 G/M |
| fluidizációs levegő (szellőző kapacitás) | 9 egység |
| bemeneti hőmérséklet | 50 °C |
• 44«
4» «4 >4 4«
- 15 szárítási hőmérséklet szárítási idő °C perc
Az alábbiakban — grammokban — megadott összetevőkből csőszerű extrudált teofillin-magokat állítottunk elő. A teofillin-tartalom százalékos értékét a táblázat alján tüntettük fel.
| Kód | RÍ | R2 | R3 | R4 | |||||
| Avicel PH 101 | 50 | 50 | 50 | 50 | |||||
| Tiszta kaolin | 50 | 50 | 50 | 50 | |||||
| Kalcium-karbonát | 90 | 60 | 25 | -- | |||||
| PVP (5 tömegszázalék, | vízben) | 90 | 90 | 90 | 90 | ||||
| Teofillin (vízmentes) | 10 | 50 | 75 | 100 | |||||
| Teofillintartalom % | 4, | 89 | 23,3 | 36 | ,6 | 48,9 | |||
| Az alábbiakban - | — grammokban - | — megadott | összetevőkből | ||||||
| rúd- és csőszerű extrudált | riboflavin-magokat | állítottunk | elő. | ||||||
| Kód | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | RIO | Rll | R12 | |
| Avicel PH 101 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25X | 25x | |
| Tiszta kaolin | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | - | - | |
| Riboflavin | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| PVP (5 tömegszázalék, | - | 42 | - | 40 | - | 45 | - | - | |
| vízben) | |||||||||
| Bárium-szulfát | 45 | 45 | - | - | - | - | 70 | 70 | |
| Laktóz | - | - | 45 | 45 | - | - | - | 40 | |
| Kalcium-karbonát | - | - | - | - | 45 | 45 | - | - | |
| Víz | 36 | - | 35 | - | 40 | - | 38 | - |
···· ·· • « · • · • · · ·· ····
- 16 *az Avicel PH 101-et Avicel PH 581 helyettesíti, egy olyan mikrokristályos cellulóz fajta, mely nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt tartalmaz.
2. példa
Szabályozott hatóanyagleadású extrudált magok
A filmbevonatú magok oldódásának vizsgálata
A. A bevonattal ellátott csőszerű extrudátum in vitro teofillinkibocsátását az USPXXI típusú oldódást vizsgáló készülék (PTWS modell, Pharma Test Apparatebau, Németország) keverőlapátos egységének segítségével végeztük (2-es eljárás). Valamennyi ilyen típusú vizsgálatot 900 ml oldódási közegben végeztünk, melyet 37,0 - 0,5 °C hőmérsékleten tartottunk, 100 rpm lapátforgási sebesség mellett. Ezután 3 ml térfogatú mintákat vettünk különböző, előre meghatározott időpontokban, automatikus mintavevő segítségével (PTFCl-es típusú, Pharma Test Apparatebau, Németország). A minták hatóanyagkoncentrációját az UV elnyelés közvetlen mérése segítségével határoztuk meg 272 nm hullámhosszon, Perkin Elmer 554-es UV-Vis spektrofotométerrel, magas hatóanyagkoncentráció esetén, megfelelő hígítást követően. Az oldódási vizsgálat során a csöveket vízszintes helyzetben tartottuk az oldáshoz használt edények alján. Az alábbiakban felsorolt valamennyi mintát ebben a rendszerben vizsgáltuk az ismertetett feltételek mellett. Valamennyi ábra esetében a függőleges tengely a %-ban kifejezett hatóanyagkibocsátást mutatja, a vízszintes tengely pedig az időt (órákban megadva).
1. Teofillin-csövek: Permeábilis külső felszíni bevonat, belső bevonat nélkül.
·<·Λ ·· · · « • « < · · · » • · · · · · · • · · «·«·<··· ·· ··«» ·»· · · , A magok kódjai: R2-től R4-ig (E/I = 8/4, hosszúság 15 mm), órás időtartam folyamán mintákat vettünk. Az 1. ábra szabályozott hatóanyagkibocsátási mintázatot mutat ezen időszak alatt. Jelzések: R2: (®), R3: (A) és R4: (♦).
2. -· Teof illin-csövek: Át nem eresztő külső bevonat, belső bevo- nat nélkül.
A magok kódjai: RÍ (E/I - 8/4, hosszúság 15 mm).
Az. oldódási közeget az alábbiakkal helyettesítettük:
(a) foszfát puffer (), (b) 0,1 M HC1 ( · ) és (c) desztillált víz (+). A 2. ábra a 15 órás időtartam alatti hatóanyagkibocsátási profilt mutatja.
3. Teofillin-csövek : Külső és belső permeábilis bevonat.
A magok kódjai: Rl-től R4-ig (E/I = 8/4, hosszúság 5 mm).
A 3. ábra a 15 órás időtartam alatti hatóanyagkibocsátási profilt mutatja (RÍ: (♦), R2: (), R3: (A), R4 (·)).
A 4. ábra az Rl-et különböző oldódási közegekben mutatja be, azaz (a) foszfát-pufferben (), (b) 0,1 M HCl-ben ( ·) és (c) desztillált vízben (+).
4. Teofillin-csövek: Permeábilis külső bevonat, belső bevonat nélkül.
A magok kódjai: RÍ (E/I - 4/2, hosszúság 10 mm).
Az 5. ábra a 15 órás időtartam alatti hatóanyagkibocsátási profilt mutatja be különböző oldódási közegekben, az (a), (b) és (c) pontokban leírtaknak megfelelően.
5. Teofillin-csövek: Permeábilis külső bevonat, belső bevonat nélkül.
A magok kódjai: Rí (E/I = 8/4, hosszúság 15 mm).
• · · · · · · • · 4 ·*·· ·♦· ·· «··· «·· · *
- 18 A 6. ábra a 2,5 ’-í-os (A), illetve a 3,19 %-os (φ) bevonat hatását mutatja ezen csövek esetében. (A bevonat %-os értéke a bevonattal ellátott csövek tömegszázalékben megadott arányát jelenti).
6. Teofillin-csövek: Át nem eresztő külső bevonat, belső bevonat nélkül.
A magok kódja: RÍ (E/I = 8/4).
A 7. ábra különböző hosszúságú Rl-csöveket szemléltet: (): 5 mm, (A): 10 mm, (·): 15 mm és (♦): 20 mm.
B. A riboflavint tartalmazó extrudált csövek és rudak in vitro hatóanyagkibocsátását mesterséges gyomor/bél modell segítségével határoztuk meg. Ez a modell a fentiekben ismertetett keverőlapátos egység. A sajtolt magokat 3 órán keresztül mesterséges gyomornedv (0,1 M HCl-ben oldott pepszin) hatásának tettük ki, majd újabb 3 órán át mesterséges bélnedv (0,2 M foszfát-pufferben oldott pankreatin) hatásának vetettük alá. A 8. ábrán a függőleges tengely a %-ban kifejezett riboflavin-kibocsátást mutatja, a vízszintes tengelyen pedig az órákban kifejezett időt tüntettük fel.
1. Riboflavin-rudak (átmérő: 5 mm) és csövek (külső átmérő mm, belső átmérő 2 mm). A hosszúság minden esetben 15 mm. Bevonat: ECN50, PEG-70 %, dietil-ftálát 20 %.
A magok kódjai: R8 (), R6 (+), RIO (·) valamennyi csőnél. R8 (φ) és R6 (A) a rudaknál.
A 8. ábra a 6 órán keresztül megfigyelhető hataóanyagleadási profilt szemlélteti. A magok jelölése a fentieknek megfelelően történt.
Claims (32)
- Szabadalmi igénypontok1. Szabályozott hatóanyagkibocsátású készítmény, mely hatóanyagból és kötőanyagokból álló extrudált magot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a mag valamilyen vízben oldhatatlan anyaggal van bevonva.
- 2. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyagkibocsátású készítmény, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott hatóanyag valamilyen gyógyszer.
- 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott kötőanyag valamilyen farmakológiai szempontból elfogadható anyag.
- 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a kötőanyag mikrokristályos cellulóz.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a kötőanyag agyag.
- 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az agyagot az alábbi anyagok csoportjából választjuk ki: kaolinátok, montmorillonátok , bentonitok és attapulgitok.
- 7. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az agyagot a kaolin, illetve a bentonit közül választjuk ki.
- 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a kötőanyag 25-75 tömegszázléknyi mikrokristályos cellulózt és 75-25 tömegszázaléknyi mennyiségű agyagot tartalmaz.«··· ·· · *· !·<··< i • * · · · ·· • · * · ···«··· ·· ···· ··· ··2ο
- 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a mikrokristályos cellulóz tömegének az agyag tömegéhez viszonyított aránya az 1:1 -20¾ tartományba esik.
- 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a kötőanyag összetömegének 1,0 - 80 tömegszázalékát teszi ki.
- 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy olyan kötőanyagok tartalmaz, melyet az alábbi csoport tagjai közül választunk ki: polivinil-pirrolidin, arab mézga, zselatin és keményítő.
- 12. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott kötőanyag a poli-vinil-pirrolidin.
- 13. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a segédanyagot (excipiens) az alábbi összetevőkből álló csoport tagjai közül választjuk ki: kalcium-karbonát, bárium-szulfát, laktóz, keményítő és (karboxi-metil)-cellulóz.
- 14. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény magjának keresztmetszete körkörös.
- 15. A 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény magja üreges.
- 16. A 15. igénypont szerinti, készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény magjának keresztmetszete gyűrű alakú.
- 17. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a mag külső átmérője 2 és 8 mm között van.♦··· ·· • · « r · · •e ····
- 18. A 16. és 17. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a mag belső átmérője 1 és 4 mm között van.
- 19. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény hosszúsága 5 és 20 mm között van.
- 20. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a mag felületének nagyobbik része oldhatatlan bevonattal van ellátva.
- 21. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a mag felületének legalább egy része valamilyen áteresztőipermeábilis) anyaggal van bevonva.
- 22. A 21. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a mag egész felülete valamilyen permeábilis anyaggal van bevonva.
- 23. A fentiekben lényegében már ismertetett készítmény, azzal jellemezve, hogy összetétele tekintetében utalunk a korábban ismertetett példákra.
- 24. Eljárás szabályozott hatóanyagkibocsátású készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot és a kötőanyagot tartalmazó nedves masszát egy bélyeg szerszámon át extrudáljuk, majd az extrudált terméket vízben oldhatatlan anyagból készült bevonattal látjuk el.
- 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sajtoló bélyeg körkörös alakú.
- 26. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sajtoló bélyeg gyűrű alakú.···« «· ···
- 27. A 24-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az extrudátumot megszárítjuk, majd ezt követően bevonattal látjuk el.
- 28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megszárított extrudátumot valamilyen vízben oldhatatlan bevonattal látjuk el.
- 29. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az extrudátum külső felületét valamilyen vízben oldhatatlan bevonattal látjuk el.
- 30. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a külső felületet valamilyen vízben oldhatatlen, a belső felületet pedig valamilyen vízre permeábilis bevonattal látjuk el.
- 31. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az extrudátum belső felületét valamilyen permeábilis anyaggal vonjuk be.
- 32. Eljárás szabályozott hatóanyagkibocsátású, lényegében a fent leírtaknak megfelelő, a megelőző példákban ismertetett típusú készítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909025372A GB9025372D0 (en) | 1990-11-22 | 1990-11-22 | Pharmaceutical dosage forms |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301499D0 HU9301499D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT65756A true HUT65756A (en) | 1994-07-28 |
Family
ID=10685781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301499A HUT65756A (en) | 1990-11-22 | 1991-11-21 | Controlled release compositions comprising extruded core and process for production of these compositions |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0559813B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06502636A (hu) |
| KR (1) | KR930701984A (hu) |
| AT (1) | ATE151283T1 (hu) |
| AU (1) | AU653372B2 (hu) |
| CA (1) | CA2096733A1 (hu) |
| DE (1) | DE69125619T2 (hu) |
| ES (1) | ES2101082T3 (hu) |
| FI (1) | FI932320A (hu) |
| GB (2) | GB9025372D0 (hu) |
| HU (1) | HUT65756A (hu) |
| NO (1) | NO931859L (hu) |
| WO (1) | WO1992009270A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA919185B (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL9220009A (nl) * | 1991-01-30 | 1993-11-01 | Wellcome Found | In water-dispergeerbare tabletten. |
| US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
| TW246635B (hu) * | 1992-10-08 | 1995-05-01 | Shell Internat Res Schappej B V | |
| DK66493D0 (da) * | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Ferring A S | Praeparater, isaer til brug ved behandling af inflammatoriske tarmsygdomme eller til at opnaa forbedret saarheling |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| US6028190A (en) | 1994-02-01 | 2000-02-22 | The Regents Of The University Of California | Probes labeled with energy transfer coupled dyes |
| US6166024A (en) | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| TW474824B (en) | 1996-09-13 | 2002-02-01 | Basf Ag | The production of solid pharmaceutical forms |
| DE19649100A1 (de) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur verlustarmen Herstellung wirkstoffhaltiger scheibenförmiger Formkörper und diese enthaltende transdermale therapeutische Systeme |
| CA2327685C (en) | 1998-04-03 | 2008-11-18 | Bm Research A/S | Controlled release composition |
| DE19840256A1 (de) * | 1998-09-03 | 2000-03-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von beschichteten festen Dosierungsformen |
| WO2000044353A1 (de) | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Losan Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen |
| AU2001289653A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Universiteit Gent | Composite solid shaped articles for the controlled delivery of biologically active ingredients |
| US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
| EP2957281A1 (en) | 2001-09-21 | 2015-12-23 | Egalet Ltd. | Polymer release system |
| US20030203027A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-10-30 | Ethicon, Inc. | Coating technique for deposition of drug substance on a substrate |
| BR0309844A (pt) * | 2002-05-07 | 2005-02-15 | Control Delivery Sys Inc | Processos para formação de um dispositivo para a distribuição de droga |
| GB0214013D0 (en) | 2002-06-18 | 2002-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical product |
| AU2003275953A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-06-07 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
| EP2301526B1 (en) | 2003-03-26 | 2016-03-23 | Egalet Ltd. | Morphine controlled release system |
| EP1610768B1 (en) | 2003-03-26 | 2008-07-02 | Egalet A/S | Matrix compositions for controlled delivery of drug substances |
| DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
| WO2008148798A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| WO2010089132A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Egalet A/S | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| NZ597283A (en) | 2009-06-24 | 2013-07-26 | Egalet Ltd | Controlled release formulations |
| BR112012022363A2 (pt) * | 2010-03-04 | 2016-07-05 | Wockhardt Ltd | forma de dosagem com liberação modificada |
| US9549899B2 (en) | 2012-07-06 | 2017-01-24 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
| JP7407595B2 (ja) * | 2016-10-05 | 2024-01-04 | タイタン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | バースト放出を低減する薬剤送達用の埋込可能な装置 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK62184D0 (da) * | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
| GB2170104A (en) * | 1985-01-30 | 1986-07-30 | Warner Lambert Co | Coated pharmaceutical dosage forms |
| IE861284L (en) * | 1986-05-14 | 1987-11-14 | Birex Res And Dev Ltd And Carm | Controlled release ketoprofen. |
| US4810501A (en) * | 1986-06-17 | 1989-03-07 | Warner-Lambert Company | Sustained release pharmaceutical preparations |
| GB8618811D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Approved Prescription Services | Sustained release ibuprofen formulation |
| US5158881A (en) * | 1987-11-17 | 1992-10-27 | Brown University Research Foundation | Method and system for encapsulating cells in a tubular extrudate in separate cell compartments |
-
1990
- 1990-11-22 GB GB909025372A patent/GB9025372D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-20 ZA ZA919185A patent/ZA919185B/xx unknown
- 1991-11-21 CA CA002096733A patent/CA2096733A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-21 JP JP4500439A patent/JPH06502636A/ja active Pending
- 1991-11-21 HU HU9301499A patent/HUT65756A/hu unknown
- 1991-11-21 KR KR1019930701501A patent/KR930701984A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-11-21 ES ES92902527T patent/ES2101082T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 GB GB9124776A patent/GB2249957B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-21 AU AU89096/91A patent/AU653372B2/en not_active Ceased
- 1991-11-21 AT AT92902527T patent/ATE151283T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-21 DE DE69125619T patent/DE69125619T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-21 EP EP92902527A patent/EP0559813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 WO PCT/GB1991/002057 patent/WO1992009270A1/en active IP Right Grant
-
1993
- 1993-05-21 NO NO93931859A patent/NO931859L/no unknown
- 1993-05-21 FI FI932320A patent/FI932320A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0559813B1 (en) | 1997-04-09 |
| WO1992009270A1 (en) | 1992-06-11 |
| GB9025372D0 (en) | 1991-01-09 |
| DE69125619T2 (de) | 1997-09-11 |
| ATE151283T1 (de) | 1997-04-15 |
| DE69125619D1 (de) | 1997-05-15 |
| KR930701984A (ko) | 1993-09-08 |
| FI932320A (fi) | 1993-07-09 |
| NO931859L (no) | 1993-07-21 |
| AU8909691A (en) | 1992-06-25 |
| ES2101082T3 (es) | 1997-07-01 |
| ZA919185B (en) | 1992-09-30 |
| JPH06502636A (ja) | 1994-03-24 |
| HU9301499D0 (en) | 1993-09-28 |
| NO931859D0 (no) | 1993-05-21 |
| GB2249957A (en) | 1992-05-27 |
| GB9124776D0 (en) | 1992-01-15 |
| FI932320A0 (fi) | 1993-05-21 |
| AU653372B2 (en) | 1994-09-29 |
| GB2249957B (en) | 1994-11-23 |
| CA2096733A1 (en) | 1992-05-23 |
| EP0559813A1 (en) | 1993-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT65756A (en) | Controlled release compositions comprising extruded core and process for production of these compositions | |
| FI87042C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kontrollerat frigivna laekemedelspreparat | |
| EP0523847B1 (en) | Taste mask coating for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
| FI121620B (fi) | Menetelmiä aktiivisen aineen kontrolloidusti vapautuvan formulaation saamiseksi | |
| FI91482B (fi) | Menetelmä hitaasti vapauttavan kiinteän annostusmuodon valmistamiseksi | |
| DE4122217C2 (de) | Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| JPH0818971B2 (ja) | 投与製剤 | |
| JP2005521706A (ja) | 体積効果的放出制御製剤 | |
| RU2235540C2 (ru) | Способ получения пероральной препаративной формы пролонгированного действия с регулируемым высвобождением активного вещества в зависимости от вида и количества наполнения желудка и пищеварительного тракта | |
| DE4201179A1 (de) | Wirkstoff(e) enthaltendes granulat oder pellet mit einem geruest aus hydrophilen makromolekuelen und verfahren zu seiner herstellung | |
| EP0339506A1 (de) | Orales osmotisches System mit verbesserter Haftwirkung der Membran am Kern | |
| KR930008956B1 (ko) | 서방형 이부프로펜 제제의 제조방법 | |
| JPH04503354A (ja) | 調整放出製剤 | |
| US5683719A (en) | Controlled release compositions | |
| JPS632920A (ja) | ガス生成速度制御手段を有する投与用製剤 | |
| FI86373C (fi) | Belaeggning foer en farmaceutiskt tablett med foerdroejd effekt och foerfarande foer framstaellning av en tablett. | |
| RU2001110355A (ru) | Независящие от влияния пищи фармацевтические дозированные препаративные формы пролонгированного действия, содержащие множество единиц, и способ их получения | |
| NL194747C (nl) | Preparaat voor de afgifte van diltiazem. | |
| EP0616802A1 (en) | Oral preparation for release in lower digestive tracts | |
| RU2094044C1 (ru) | Капсула для орального введения с отсроченным импульсным выделением активного соединения | |
| JPH0759502B2 (ja) | 調節放出型剤形用の乾式直接圧縮組成物 | |
| JPH029007B2 (hu) | ||
| EP2457561A1 (en) | Tablet having hollow structure | |
| JPH075457B2 (ja) | 調節された方法による有効成分の放出を可能にする医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |