HUT63434A

HUT63434A - Process for producing polymers and oligomers of bile acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HUT63434A
Application number: HU9204020A
Authority: HU
Inventors: Werner Kramer; Stefan Muellner; Matthias Gutweiler; Matthias Kroggel
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1993-08-30
Also published as: NZ245503A; NO924922D0; AU653658B2; JP3292318B2; GR3019564T3; ES2087422T3; NO301889B1; FI925735A0; NO924922L; IL104166A0; EP0549967B1; CA2085831C; JPH0625354A; ATE135380T1; CA2085831A1; ZA929827B; US5430116A; EP0549967A1; DK0549967T3; DE59205695D1

Description

ELJÁRÁS EPESAVSZÁRMAZÉKOK POLIMERJEINEK ÉS OLIGOMERJEINEK, VALAMINT AZ AZOKAT TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEKNEK AZ ELŐÁLLÍTÁSÁRA

HOECHST Aktiengesellschaft, Frankfurt am Main,

NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG

Feltalálók:

Dr. Dr. KRAMER Werner, Mainz,

Dr. MÜLLNER Stefan, Hochheim am Main,

Dr. GUTWEILER Matthias, Taunusstein,

Dr. KROGGEL Matthias, Kelkheim (Taunus),

NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG

A bejelentés napja: 1992. 12. 18.

Elsőbbsége: 1991. 12. 20. (P 41 42 379,8)

NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG

76389-1023 TO

A találmány tárgya eljárás epesav-származékok polimerjeinek és oligomerjeinek, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az epesavaknak fontos fiziológiai szerepe van a lipidek emésztésében, például a hasnyálmirigyből származó lipázok kofaktoraként, vagy természetes detergensként zsírok és zsírban oldódó vitaminok szolubilizálásában. Az epesavak a koleszterin-anyagcsere végtermékeként a májban szintetizálódnak, az epehólyagban gyűlnek, és az epehólyag összehúzódása révén kerülnek a vékonybélbe, ahol kifejtik fiziológiai hatásukat. A kiválasztott epesavak legnagyobb része a i belső májkörfolyamat révén visszakerül; a vékonybél mezenteriális vénákon és a kapuérrendszeren keresztül az epesavak visszajutnak a májba.

A bélben lejátszódó felszívódásuk során mind aktív, mind passzív transzport folyamatnak van szerepe. Az epesavak legnagyobb része a vékonybél végén, a terminális ileumon egy fajlagos, Na₊-függő transzportrendszer révén visszakerülnek a májba, ahol a májsejtek újból kiválasztják őket, A máj belső körfolyamatában az epesavak mind szabad savként, mind glicerin vagy taurin-konjugátumok alakjában fordulnak elő.

Oldhatatlan, fel nem szívódó, bázikus, térhálósodott polimereket már régóta használnak epesavak megkötésére, és az említett tulajdonságaik alapján gyógyászatilag hasznosítanak. Kezelhető velük bármely olyan betegség, amely esetében kívánatosnak minősül az epesavak bélben, főleg vékonyi

- 3 bélben történő felszívódásának gátlása. Ilyen módon kezelik például az ileum műtéti eltávolítás után fellépő hasmenést, valamint az emelkedett koleszterinszintet is. A magas koleszterin vérszint a belső májkörfolyamatba történő beavatkozás utján csökkenthető.

Azzal, hogy a belső májkörfolyamatban lévő epesavak összmennyiségét csökkentik, a máj kénytelen új epesavakat szintetizálni koleszterinből. Az ehhez szükséges koleszterin a vérkeringésben lévő LDL-koleszterin (Low Density Lipoprotein) mennyiségből vonódik el, ebben a májban lévő LDL-receptorok növekedett száma vesz részt. Az LDL-bontás így i bekövetkező felgyorsulása a vér aterogén koleszterin-részarányának csökkenése irányában hat.

i

Ezek a polimer, oldhatatlan ioncserélő gyanták (az alábbiakban: rezinek) eddig az egyetlen lehetőséget nyújtották a belső májkörfolyamat befolyásolására nagyobb mértékű epesav-kiválasztás és ebből adódó koleszterinszint csökkenés irányában (3 383 281 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A találmány feladata a belső májkörfogásba történő beavatkozás újabb lehetőségeinek feltalálása volt, hogy a fokozott epekiválasztás lehessen befolyásolni az eddig alkalmazott anyagok (resins) hátrányai nálkül.

A fenti feladatot az (I) általános képletű epesavak polimerjeivel és oligomerjeivel oldottuk meg. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy (I) általános képletű monomer epesavat - e képletben

G jelentése epesav-maradék vagy -származék,

X jelentése hídcsoport és

A jelentése polimerizálható, etilénesen telítetlen csoportot jelent polimerizálunk, vagy polimerizálható, etilénesen telítetlen kettőskötést tartalmazó monomerrel, előnyösen (IV) általános képletű monomerrel - a (IV) általános képletben

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, r1° jelentése -COOR¹¹, -CONR¹²R¹³, -OCOR¹⁴, -CN, -O-R¹⁵, hidrogén- vagy halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy ι jódatom, -SO3H vagy -0-(CH2CH2O)_nR¹⁶ általános képletű , csoport, ahol

R¹¹ jelentése hidrogénatom, (C^-C₁₀)-alkil-, (Ci-C^q)monohidroxialkilcsoport vagy -(CH2CH2O)_nR¹⁶,

R¹², R¹³, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése azonos vagy különböző és (C^-C^q)-alkilcsoport lehet,

R¹⁴ jelentése (C^-C-^g) -alkilcsoport és n értéke 1-től 50-ig terjedő szám kopolimerizálunk, vagy N-vinilpirrolidonnal vagy származékaival polimerizálunk, vagy 2-6 szénatomos, etilénesen telítetlen dikarbonsavanhidriddel vagy dikarbonsavval vagy ezek észtereivel (ahol az észtercsoport 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport) polimerizálunk.

Oligomeren itt ko- és homooligomert, polimeren ko- és homopolimert egyaránt értünk.

A találmány szerinti vegyületek térhálósítottak vagy nem térhálósítottak. Ha az alábbiakban polimerizálásról és kopolimerizálásról beszélünk, az oligomerizálást és kooligomerizálást beleértjük.

Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat részesítjük előnyben, amelyekben

G jelentése szabad epesav vagy annak alkálifém- vagy alkáliföldfémsója, vagy D-gyürüjén észterezett epesav, amely A- vagy B-gyürüjével, előnyösen A-gyürüjével kapcsolódik az X hídcsoporthoz, amely előnyösen

X = (II) általános képletű, amelyben i

Y G-hez kapcsolódik és jelentése -0-, -NR·-, -0C0- vagy -NR'-CO- és

Z jelentése (C^-C^)-alkilén- vagy (C7-C13)-aralkiléncsoport, ahol az alkilén- vagy aralkilénláncban egyes, előnyösen 1-4 metiléncsoport más csoporttal, így -0-, -NR'-, -NR'-CO-, -0C0- vagy -NR'-C-NR-csoporttal, előnyösen azonos típusú csoportokkal kicserélve lehet, és o és p értéke 0 vagy 1 azzal a megkötéssel, hogy o és p jelentése nem lehet egyszerre 0,

A jelentése (a) általános képletű csoport vagy CH₂=C(R¹)-R²- általános képletű csoport, ahol

R¹ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és

R² jelentése NR'-CO-, -0C0-, -0-, -NR'-csoport vagy egyszeres kötést jelent és a karbonilcsoportok a kettőskötéshez szomszédosak,

R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom • · • · ·

- 6 vagy (C^-Cg)-alkil-, előnyösen (Cj^-Cg)-alkilcsoport.

Ezek közül azokat a polimereket és oligomereket részesítjük előnyben, amelyekben

G a (III) általános képletnek felel meg, amelyben az R³ - R⁸ szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomot ,hidroxil- vagy aminocsoportot vagy hidroxilvédőcsoporttal védett hidroxilcsoportot jelent, és az R³ - R⁶ szubsztituensek közül valamelyik az X-csoporthoz kapcsolódó vegyikötést jelenti, amely a 3-as helyzetről (R³ vagy R⁴) vagy 7-es helyzetről (R⁵ vagy R⁶), előnyösen β-állásban indul ki, és a másik helyzetben i (7 vagy 3) adott esetben védett hidroxilcsoportot hordoz ,

B jelentése -OH, -O-alkálifém, -O-alkáliföldfém, -0-((^^C12)-alkil-, -0-allil- vagy -O-benzilcsoport, előnyösen 0H-, -O-alkálifém, -Ο-((^-Οθ)-alkil -, -0-allil- vagy -O-benzilcsoport, ahol az alkilcsoport n-alkilcsoport vagy izoalkilcsoport lehet, és a képzett (b) általános képletű észtercsoport savasan vagy bázikusan elszappanosítható észter,

Y -O-, -NR'-, -0C0- vagy -NR'-CO- és

Z jelentése (Cj-C^)-alkilén- vagy (C₇-C₁₃)-aralkiléncsoport, ahol az alkilén- vagy aralkilénláncban 1-3 metiléncsoport -0-, -NR'-, -NR'-CO-, -0C0- vagy -NR'-C-NR-csoporttal kicserélve lehet, és o és p értéke 0 vagy 1 azzal a megkötéssel, hogy o és p jelentése nem lehet egyszerre 0, ··· · ·· ·· • · · · ·· · « ·· • · · · · · · ······ ·· ·« ··

A jelentése (a) általános képletű csoport vagy

CH₂=C(R¹)-R²- általános képletű csoport, ahol R¹ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és R² jelentése NR'-CO-, -NR'-csoport vagy egyszeres kötést jelent,

R' és R jelentése egymástól függetlenül (C^-Cg)-alkilcsoport vagy hidrogénatom.

Ha p = 0 és o = 1, Y előnyösen -0-C0- vagy -NR'-COcsoportot jelent.

Ha ρ = 1 és ο = 0, Z előnyös jelentése (C^-C^₂)-alkiléncsoport, amelyben 1-3 metiléncsoport, előnyösen egy metiT léncsoport -NR’-CO-NR csoporttal kicserélt.

Amennyiben ρ = 1 és o = 1, Y előnyös jelentése -0-. Z jelentése itt előnyösen (<<-0₁₂)-alkilén- vagy (C7-C13)aralkiléncsoport, amelyben 1 vagy 2, előnyösen 1 metiléncsoport -NR'-CO- vagy -NR'-CO-NR- csoporttal kicserélt.

Ezen belül előnyös, ha Z egyik metiléncsoportja akkor jelent -NR'-CO-NR képletű csoport, ha Z jelentése aralkilcsoport, amelynek arilcsoportja meta-kapcsolású; Z egyrészt A-csoportként CH₂=C(R¹)-R²- csoportot hordoz, ahol R² jelentése egyszeres vegyi kötés, másrészt -NR'-CO-NR képletű csoportot hordoz, amely metiléncsoportok keresztül az aralkiléncsoporthoz kapcsolódik.

Ugyancsak előnyös, hogy Z = (C-l-C^)-alkiléncsoport esetén legfeljebb egy metiléncsoport -NR'-CO- csoporttal kicserélt, és A-csoportként (a) általános képletű csoportot vagy CH₂=C(R¹)-R²- általános képletű csoportot jelent, mely • · ·

- 8 utóbbiban R² jelentése -NR'-CO- csoport.

Különösen előnyös továbbá, ha Y nem közvetlenül szomszédos a Z-csoport egyik metiléncsoportját pótló csoporthoz, továbbá az (a) általános képletű csoporthoz és - ha R²vegyikötést jelent - CH₂=C(RÍ)-R²- általános képletű csoporthoz sem szomszédos.

Az (I) általános képletű vegyületek a jelen bejelentéssel egyidejűleg benyújtott P 41 42 323.2 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentés tárgyát képezik.

OH-védőcsoportokon az alábbiakat értjük:

ι

1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 2-10 szénatomos alkilén- , csoport, mely csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituálati lan vagy fluor-, klór-, brómatommal, (Ci-C₄)-alkil- vagy (C1-C4)-alkoxicsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált benzilcsoport, vagy R'-CO-csoport, amelyben R' jelentése hidrogénatom vagy (C1-C4)alkilcsoport.

A (IV) általános képletű monomerek néhány előnyös képviselői az alábbiak: (met)akrilsav, (met)akrilsavészter, akrilamid, akrilamid-származékok. Különösen előnyösek a 3-20 szénatomos karbonsav-vinilészterek, valamint az N-vinilpirrolidon és származékai. A monomerek önmagukban, de egymással keverve is alkalmazhatjuk.

Az epesav-származékoknak a fentiekben leírt polimerjei és kopolimerjei járulékosan térhálósítva is lehetnek, ha több kettőskötést tartalmazó monomerrel kopolimerizáljuk.

♦ · ♦ • · * · · • · « · · • · · · · · · ······ · · ·· ··

- 9 Előnyös monomerek a két vagy három kettőskötést tartalmazó akril- és metakrilsavszármazékok. A találmány szerint polimerizált vagy oligomerizált epesavak polimer-analóg reakció során szokásos bifunkcionális vegyszerrel is térhálósíthatók.

Térhálósítóként főleg az említett vegyületek savamidjai jöhetnek számításba, előnyösen az (V) általános képletű savamidok, amelyekben

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és D jelentése -(CHE)_m- képletű csoport, amelyben m értéke 1-10, előnyösen 2-4 és ,

E jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, m = 2 esetén előnyösen hidrogénatom.

A találmány továbbá a polimerizált epesavak előállítására is vonatkozik.

A gyökös polimerizálást, ill. kopolimerizálást szuszpenzióban vagy emulzióban, esetleg tömbben, előnyösen azonban oldatban végezzük gyökképző anyagok jelenlétében, 250 °C alatti hőmérsékleten, előnyösen 40-100 °C-on.

Alkalmas gyökképzők például szervetlen és szerves peroxidok, perkarbonátok és azovegyületek, amelyeket előnyösen a polimerizálni kívánt monomerekre vonatkoztatva 0,01-30 mol% mennyiségben alkalmazunk. Előnyösen az alábbi gyökképzőkat alkalmazzuk: káliumperoxidiszulfát, hidrogénperoxid, dilaurilperoxid, különösen előnyösen azobisz-izobutironitril, terc-butilperoxidietilacetát, dibenzoilperoxid vagy terc-butiloxi-2-etilhexanoát.

« 9

999 • · 9 99 · • · · 9 · 99

999999 ·· 999«

- 10 Alkalmazhatjuk továbbá: terc-butilperoxiizobutirát, terc-butilperoxiizopropilkarbonát, terc-butilperoxi-3,5,5trimetilhexanoát, 2,2-bisz(terc-butil)-peroxibután, tercbutilperoxisztearilkarbonát, terc-butilperoxiacetát, tercbutilperoxibenzoat, dikumilperoxid, 2,5-dimetil-2,5bisz(terc-butilperoxi)-hexán, terc-butilkumilperoxid, 1,3bisz(terc-butil)-peroxiizopropil)benzol, di-tercbutilperoxid, bisz(2-metilbenzoil)-peroxid, bisz(3,5,5trimetilhexanoil)peroxid, terc-butilperoxipivalát, tercamilperoxipivalát, terc-butilperoxineodekanoát, terc-amilperoxineodekanoát, diizopropilperoxidikarbonát, bisz(2-etil-r hexil)peroxidikarbonát, di-n-butilperoxidikarbonát, di-szekbutilperoxidikarbonát stb.

Az alkalmazott oldószereket a monomerek oldékonysága alapján választjuk meg. Vízben oldódó monomereket vizes oldatokban polimerizálunk. Szerves oldószerekben oldódó monomerek elvben bármely olyan szerves oldószerben polimerizálhatok, amely gyökös polimerizációhoz használatos. Megfelelő oldószerek például az alábbiak: dimetil-szulfoxid, dimetilformamid, kloroform, diklór-metán, legfeljebb 10 szénatomos , észterek, például etil-acetát vagy metil-acetát, vagy szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol. Előnyben részesítjük a legfeljebb 6 szénatomos alkoholokat, például metanolt, etanolt, izopropanolt, propanolt stb., valamint étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt. Az oldószerek elegyei, valamint vízzel alkotott elegyei is alkalmazhatók.

* · ·♦*

- 11 A polimerizált termékek moltömegét az alkalmazott oldószer milyensége, a gyökképző, a reakcióidő és reakcióhőmérséklet megválasztásán keresztül tudjuk szabályozni. Ezen túlmenően a moltömeg még előnyösen a monomerekre vonatkoztatva legfeljebb 2 mol% mennyiségben alkalmazott szabályozok, például alkil- és arilmerkaptámok, aldehidek, fenolok és aminok lehetséges

A polimerek szintézise általánosan ismert adagolási módszerek szerint, valamint batch-reakció szerint és elvégezhető. !

A találmány szerinti polimerizált epesavak átlagos i moltömege előnyösen 250 000 g/mol alatti. Előnyösek a 2000 és 100 000 g/mol, különösen előnyösek a 3000 és 60 000 g/mol közötti moltömegü vegyületek.

Kopolimerizált termék esetén az epesav és a kopolimerizált monomeregység közötti moláris arány előnyösen 300:1 és 1:300 között, különösen előnyösen 150:1 és 1:150 közötti.

Elszappanosítható vagy átészterezhető egységeket tartalmazható találmány szerinti polimerizált epesavat oldatban észterezhetünk vagy elszappanosíthatunk a megfelelő vegyületté. Erre alkalmas oldószer előnyösen a legfeljebb 6 szénatomos alkoholok, továbbá az éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, halogénezett szénhidrogének, így kloroform, diklór-metán, ezen túlmenően még dimetilszulfoxid vagy dimetil-formamid.

Különösen előnyösek a vízzel elegyedő oldószerek, amelyeket vízzel kombinálva alkalmazunk. Az elsZappanosítás «··

- 12 során ásványi savat, például sósavat, kénsavat, szerves savakat, így p-toluolszulfonsavat adagolhatunk, de a lúgos elszappanosítás, például KOH, NaOH, primer aminok, szék és terc-aminok, alkálifém- és alkáliföldfém-alkoholátok felhasználásával, előnyösebb.

Az elszappanosítás általában 15-100 °C hőmérsékleten végezzük.

Az elszappanosított polimer elkülönitőése és elszappanosítása kromatográfiás eljárás, például HOÉC vagy GPC utján, dialízisseé, majd fagyasztva szárítással, vagy a termékek kicsapásával történhet.

A találmány szerinti polimerizált epesavak szintézisét és tulajdonságait az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük. A példák azonban a találmányt semmilyen módon nem korlátozzák, hanem csak a találmány lehetőségei közötti válogatásként foghatók fel.

Az alábbo példákban (VI) általános képletű epesavakat alkalmazunk. Az A-X csoport a példákban megadjuk.

A dialízishezdialízistömlőt (gyártja: Spectrum Medical

Industries, INC., típus: Spectra/Por Nr. 3) alkalmaztunk, amelynek kizáró határa 3500 g/mol volt.

Az átlagos moltömeget GPC-val határoztuk meg polisztirol standardhoz viszonyítva.

Kromatográf: ALC/GPC 244 Waters Chromatogrtaphie

Oszlopok: 4 db ultrasztira géllel töltött oszlop átfolyási sebesség: 1 ml/perc minta mennyiség: 0,4 ml oldat, c / 0,2 g/dl detektor: Rí + 4X

1. példa

Nitrogén-légkör alatt 1000 mg olyan epesav-metilésztert, amelyben A-X jelentése H₂C=CH-C(0)-NH-(CH₂)2^-0- képletü csoport, 4 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 10 ml vinilacetátot és 300 mg 75 %-os dibenzoilperoxidot adunk. A reakcióelegyet keverés közben 6 órán át 80 °C-on tartjuk. Utána az elegyet 15 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és rotációs bepárlón szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml tetrahidrofuránban felvesszük, keverés közben 2 ml 10 %-os

I metanolos nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá és az , elegyet 2 órán át 40 °C-on tartjuk. Utána az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, 24 órán át sómentesített vízzel szemben dializáljuk (kizáró határ: 3500 g/mol) és a kapott oldatot liofilizáljuk.

Az epesav-egységek és a vinilalkohol-egységek molaránya 1:80 (NMR-rel meghatározva);

az el nem szappanosított termék átlagos moltömege:

M_w = 34 000 g/mol (GPC)

2. példa

Nitrogén-légkör alatt 3000 mg olyan epesav-metilésztert, amelyben A-X jelentése H₂C=CH-C(0)-NH-(CH₂)₂ ^-θ^- képletü csoport, 4 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 7 ml vinilacetátot és 300 mg 75 %-os dibenzoilperoxidot adunk. A reakcióelegyet keverés közben 6 órán át 80 °C-on tartjuk. Utána az elegyet 15 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és rotációs bepárlón szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml tetrahidrofuránban felvesszük, keverés közben 2 ml 10 %-os metanolos nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet 2 órán át 40 °C-on tartjuk. Utána az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, 24 órán át sómentesített vízzel szemben dializáljuk (kizáró határ: 3500 g/mol) és a kapott oldatot liofilizáljuk.

Az epesav-egységek és a vinilalkohol-egységek molaránya 1:12,5 (NMR-rel meghatározva);

az el nem szappanosított termék átlagos moltömege:

M_w = 8000 g/mol (GPC) ,

3. példa

Nitrogén-légkör alatt 4920 mg olyan epesav-metilésztert, amelyben A-X jelentése H₂C=CH-C (O) -NH- (CH₂) ₂-O- 1<θΡ~ letü csoport, 4 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 220 mg 75 %-os dibenzoilperoxid 0,3 ml tetrahidrofurán és 0,2 ml metanol elegyével készített oldatát adjuk. Az elegyet keverés közben 80 °C-ra melegítjük, majd 4 óra alatt 17,01 g N-vinilpirrolidont adunk hozzá folyamatosan, a 2. és a 4. óra után 220-220 mg 75 %-os dibenzoilperoxid 0,3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagolva. Az N-vinilpirrolidon adagolása után az elegyet még két órán 80 °C-on tartjuk utóreagálás céljából, majd 15 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és 0,5 ml 20 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. A reakcióelegy bekövetkező zavarosodását 10 perc elteltével víz adagolásával megszüntetjük. Ezt a művelet-sorozatot addig ismételjük, mig az elegy már nem zavarosodik. Akkor az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk és az oldatot 24 órán át sómentesített vízzel szemben dializáljuk (kizáró határ: 3500 g/mol).

Az epesav-egységek és az N-vinilpirrolidon-egységek molaránya 1:1 (NMR-rel meghatározva);

az el nem szappanosított termék átlagos moltömege: M_w = 38 000 g/mol (GPC)

4. példa

Nitrogén-légkör alatt 3000 mg olyan epesav-metilésztert, amelyben A-X jelentése H₂C=CH-C(O) -NH- (CH₂) 6^-0~ )<θΡ“ letü csoport, 4 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz, 120 mg 75 %-os dibenzoilperoxid 0,4 ml toluollal készített oldatát adjuk. Az elegyet keverés közben 80 °C-ra melegítjük, amjd 4 óra alatt 17,01 g N-vinilpirrolidont adunk hozzá folyamatosan, a 2. és a 4. óra után 120-120 mg 75 %-os dibenzoilperoxid 0,3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagolva. Az N-vinilpirrolidon adagolása után az elegyet még két órán 80 °C-on tartjuk utóreagálás céljából, majd 15 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és 0,5 ml 20 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk.

A reakcióelegy bekövetkező zavarosodását 10 perc elteltével víz adagolásával megszüntetjük. Rzt a művelet-sorozatot addig ismételjük, mig az elegy már nem zavarosodik. Akkor az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk és az oldatot 24 órán át sómentesített vízzel szemben dializáljuk (kizáró határ: 3500 g/mol).

Az epesav-egységek és az N-vinilpirrolidon-egységek molaránya 2:3 (NMR-rel meghatározva);

az el nem szappanosított termék átlagos moltömege:

M_w = 16 000 g/mol (GPC)

5. példa

Nitrogén-légkör alatt 1100 mg olyan epesav-metilésztert, amelyben A-X jelentése H₂C=CH-C(0)-NH-(CH₂)g-O- képletü csoport, 8 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 150 mg 75 %-os dibenzoilperoxid 0,75 ml toluollal készített oldatát adjuk. Az elegyet keverés közben 18 órán át 75°C-on tartjuk, majd 0,5 ml 20 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adagoi lünk. A reakcióelegy bekövetkező zavarosodását 10 perc el- > teltével víz adagolásával megszüntetjük. Ezt a művelet-sorozatot addig ismételjük, mig az elegy már nem zavarosodik.

Akkor az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk és az oldatot 24 órán át sómentesített vízzel szemben dializáljuk (kizáró határ: 3500 g/mol).

az el nem szappanosított termék átlagos moltömege:

M_w = 10 000 g/mol (GPC)

6. példa

Nitrogén-légkör alatt 1100 mg olyan epesav-metilésztert, amelyben A-X jelentése H₂C=CH-C(O)-NH-(CH₂)₂ ^-0- képletü csoport, 2,78 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 52 mg 75 %-os dibenzoilperoxid 0,5 ml toluollal készített oldatát adjuk. Az elegyet keverés közben 18 órán át 75°C-ontartjuk, majd 0,5 ml 20 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. A reakcióelegy bekövetkező zavarosodását 10 perc elteltével víz adagolásával megszüntetjük. Ezt a művelet• ·

- 17 sorozatot addig ismételjük, mig az elegy már nem zavarosodig Akkor az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk és az oldatot 24 órán át sómentesített vízzel szemben dializáljuk (kizáró határ: 3500 g/mol).

az el nem szappanosított termék átlagos moltömege:

M_w = 11 000 g/mol (GPC)

7. példa

Nitrogén-légkör alatt 340 mg olyan epesav-metilésztert, amelyben A-X jelentése H₂C=CH-CgH4-CH₂NH-C(O)-NH—(CH₂)₂—O— képletű csoport, 2,4 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 45 mg 75 %-os dibenzoilperoxid 0,5 ml, toluollal készített oldatát adjuk. Az elegyet keverés közben 18 órán át 75°C-on tartjuk, majd 0,5 ml 20 %-os nátriumhidroxid-oldatot adagolunk. A reakcióelegy bekövetkező zavarosodását 10 perc elteltével víz adagolásával megszüntetjük. Ezt a művelet-sorozatot addig ismételjük, mig az elegy már nem zavarosodik. Akkor az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk és az oldatot 24 órán át sómentesített vízzel szemben dializáljuk (kizáró határ: 3500 g/mol).

8. példa

Nitrogén-légkör alatt 558,8 mg olyan epesav-metilésztert, amelyben A-X jelentése H₂C=CH-C^Oj-NH_(CH₂)₂ ^-C(0)-NH—H₂—O— képletű csoport, 4 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 74,5 mg 75 %-os dibenzoilperoxid 0,8 ml toluollal készített oldatát adjuk. Az elegyet keverés közben 18 órán át 75°C-on tartjuk, majd 0,5 ml 20 %-os nátriumhidroxid-oldatot adagolunk. A reakcióelegy bekövetkező zavarosodását 10 perc elteltével víz adagolásával megszüntetjük. Ezt a művelet-sorozatot addig ismételjük, mig az elegy már nem zavarosodik. Akkor az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk és az oldatot 24 órán át sómentesített vízzel szemben dializáljuk (kizáró határ: 3500 g/mol).

Az el nem szappanosított termék átlagos moltömege:

M_w = 14 000 g/mol (GPC)

9. példa

Nitrogén-légkör alatt 437,4,8 mg olyan epesav-metilésztert, amelyben A-X jelentése H₂C=CH-C (Oj -NH_ (CH₂) ₂-C (θ) ^-NH—H₂—0— képletű csoport, 3,2 ml tetrahidrofuránban oldunk , és az oldathoz 62,7 mg 75 %-os dibenzoilperoxid 0,7 ml toluollal készített oldatát adjuk. Az elegyet keverés közben i

órán át 75°C-on tartjuk, majd 0,5 ml 20 %-os nátriumhidroxid-oldatot adagolunk. A reakcióelegy bekövetkező zavarosodását 10 perc elteltével víz adagolásával megszüntetjük. Ezt a művelet-sorozatot addig ismételjük, mig az elegy már nem zavarosodik. Akkor az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk és az oldatot 24 órán át sómentesített vízzel szemben dializáljuk (kizáró határ: 3500 g/mol).

az el nem szappanosított termék átlagos moltömege:

M_w = 13 000 g/mol (GPC)

10. példa

A 9. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az alábbi vegyületekből indulunk ki:

424 mg epesavmetilészter, amelyben A-X- jelentése

H₂C=CH-C(0)-NH-(CH₂)₆-O-,

0,424 mg dodecilmerkaptán 50 μΐ tetrahidrofuránnal készített oldata szabályozó gyanánt

56,52 mg dibenzoilperoxid (BSO) 75 %-os, 563,7 μΐ toluolban

Az el nem szappanosított termék átlagos moltömege:

M_w = 6900 g/mol (GPC)

11. példa

400 mg epesavmetilészter, amelyben A-X- jelentése H₂C=CH-C(O)-NH-(CH₂)6-0-, 2,9 ml THF _]

5,39 mg dibenzoilperoxid (BSO) 75 %-os, 53,8 μΐ toluolban ι

Az el nem szappanosított termék átlagos moltömege:

M_w = 8800 g/mol (GPC)

12. példa

407,3 mg epesavmetilészter, amelyben A-X- jelentése

H₂C=CH-C(0)-NH-(CH₂)2-C(0)-NH-(CH₂)₂-02,95 ml THF-ben

1,53 mg glioxalbiszakrilamid 74,6 μΐ metanolban, térhálósító gyanánt

58,4 mg dibenzoilperoxid (BSO) 75 %-os, 582,4 μΐ toluolban

Az el nem szappanosított termék átlagos moltömege:

M_w = 5400 g/mol (GPC)

13. példa

♦ · t « • · ♦ • · · · • ·

- 20 409 mg epesavmetilészter, amelyben A-X- jelentése

H₂C=CH-C(O)-NH-(CH₂)₆-O~, 2,95 ml THF

2,95 ml THF-ben

54,35 mg dibenzoilperoxid (BSO) 75 %-os, 543,8 μΐ toluolban Az el nem szappanosított termék átlagos moltömege:

M_w = 7500 g/mol (GPC)

14. példa

400,7 mg epesavmetilészter, amelyben A-X- jelentése

H₂C=CH-C₆H₄-CH₂NH-C(O)-NH—(CH₂)₂“O-, 2,9 ml THF-ben,

1,5 mg glioxalbiszakrilamid 70 μΐ metanolban (térhálósító) 53,4 mg dibenzoilperoxid (BSO) 75 %-os, 529 μΐ toluolban

15. példa

416,3 mg epesavmetilészter, amelyben A-X- jelentése

H₂C=CH-C(0)-NH-(CH₂)₆-0-, 2,9 ml THF

0,81 mg terc-butilperoxidietilacetát 15,5 μΐ THF-ben reakcióidő 21 óra.

Az el nem szappanosított termék átlagos moltömege:

M_w = 10700 g/mol (GPC).

Az új vegyületek in vitro és in vivő vizsgálata során meglepő módon azt találtuk, hogy nagy affinitásuk van az epesav-transzportrendszerhez, és hogy az epesa felszívódását koncentrációtól függően gátolják. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek nem szívódnak fel, azaz ·· «

- 21 nem kerülnek a belső májkörfolyamatba. Ezen felismerés alapján nagyobb hatékonysággal lehet beleavatkozni a belső májkörfolyamatba, mint ahogy ez eddig a rezinekkel lehetséges volt.

A gyógyszerként alkalmazott rezinek, például a kolesztiramin (kvarter ammóniumcsoportokat tartalmaz) vagy kolesztipol (szekunder, ill. tercier aminocsoportokat tartalmaz) célszerű napi dózis igen magas, például kolesztiramin esetén 12-24 g/nap, a maximális napi dózis 32 g. Kolesztipol esetén az ajánlott napi dózis 15-30 g. A nagy dózis mellett i

a készítmények szaga és íze is kellemetlen. ,

A rezinek ismert mellékhatásai (pl. avitaminózis) a hiányzó szelektivitásra vezethetők vissza, amelyet párhuzái mosan adagolt gyógyszerek dózisának meghatározásakor kell figyelembe venni, de arra is, hogy az epesav-elszegényesedés különböző zavarokat idéz elő a gyomor-bél-csatornában (pl. különböző fokú székrekedés). A két említett készítményt más hipolipidémás hatású hatóanyagokkal, így fibrátokkal, HMG-CoA-reduktáz-inhibítorral, porbukollal (lásd pl. Μ. N. Cayen, Pharmac. Ther. 29, 187 /1985/ és 8th International Symposium on Atherosclerosis, Róma, 1988. október 9-13, Abstracts S. 544, 608, 710) kombinálva olyan készítményekhet jutottak, amelyek lehetővé tették nagyfokú hiperlipidémia terápiáját is. Érdemesnek tűnik tehát olyan anyagokat találni, amelyeknek a hatáselve hasonló, de az ismert készítmények hátrányaitól mentesek.

Az említett készítményeknek, különösen kolesztipol-

nak az alábbi tulajdonságai tűnnek javítandónak:

1. a nagy napi dózis, amely arra vezethető vissza, hogy semleges pH-jú izotonikus közegben a megkötött részarány viszonylag alacsony, emellett az adszorbeált epesavak egy része újból szabaddá válik;

2. az epesav-összetétel eltolódik a kenodezoxi-kolsav rovására, ez fokozza a kolelitiázis veszélyét.

3. a bélbaktériumok koleszterinanyagcseréjét nem gátolják

4. túl sok vitamint és gyógyszer-hatóanyagot kötnek le, emiatt ezen anyagok pótlása, vérszintük ellenőrzése i

válhat szükségessé; >

5. Az eddigi kiszerelés nem tekinthető kielégítőnek.

A találmány szerinti polimerizált epesavak segítségével i

az epesavak vékonybélben történő felszívódását hatékonyan gátolhatjuk, így a belső májkörfolyamatban lévő epesavak mennyisége és ezzel a vérszerum koleszterinszintje csökken.

A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazása során avitaminózistól nem kell tartani, más gyógyszerek felszívódásának befolyásolásától, valamint a bélflórára kifejtett negatív hatásától sem. Ezen túlmenően az ismert mellékhatások (székrekedés) fellépése nem várható.

Végül a vegyületek még nagy dózisban sem okoznak sejtkárosodást. A rezinekhez hasonló nagy dózisokra nincs is szükség. Az ajánlott napi dózis max. 10 g, előnyösen 0,1-5,0 g, különösen előnyösen 0,3-5,0 g/nap.

Az alábbi módszereket alkalmaztuk:

Fluoreszcenca-detekciós HPLC < ·

- 23 Készülékek: A Kontron cég gyártotta HPLC-berendezés, amely szivattyúból és keverőkamrából áll, automata mintavevő, UV-detektor és kiértékelő egység szoftver: MT2

Fluoreszcencia-detektor: Merck-Hitachi

Tekintettel arra, hogy a minták fényre és hőre érzékenyek, a mintavevőt kb. 5 °C-ra hütettük.

Mozgó fázis: A. futtató elegy: millipore-víz (saját berendezés

B. futtató elegy: acetonitril és metanol 60:30 Oszlop: LiChrospher 100 RP-18, 25 mm, 5 μιη (Merek) ι

Előoszlop: LiChrospher 60 RP-select B, 4 mm, 5 μιη (Merek)

Áramlás: 1,3 ml/perc

Detektálás: exitáció 340 nm emisszió 410 nm

Gradiens:	0,00	perc	66	%	B
	7,50	perc	66	%	B
	8,00	perc	76	%	B
	12,50	perc	76	%	B
	13,00	perc	83	%	B
	25,00	perc	83	%	B
	25,50	perc	91	%	B
	40,00	perc	91	%	B

Az össz-epesav enzimes meghatározása

Eppendorf edényekbe az alábbi elegy 900 μΐ-jét adjuk:

ml tetra-nátrium-difoszfát-puffér 0,1 M, pH 8,9 ml NAD-oldat (4 mg/ml víz)

- 24 -

ml millipore-víz.

Ehhez pipettálunk 30 μΐ mintát és 30 μΐ enzimoldatot.

Enzimoldat:

3-a-hidroxiszteroid-hidrogenáz 0,5 egység/ml

Az elegyeket keverjük és szobahőmérsékleten 2 órán át inkubáljuk.

Utána az elegyet áttoltjük 1 ml-es eldobható küvettákba.

Mérés fotométerben 340 nm-nél

Epemintákra csak korlátozottan alkalmas, mert a zöld szin zavar.

UV-detekciós HPLC ι

Készülékek: A Kontron cég gyártotta HPLC-berendezés, amely szivattyúból és keverőkamrából áll, automata mintavevő, UV-detektor és kiértékelő egység

I szoftvér: MT2

Mozgó fázis:

A.

futtató elegy: ammónoimkarbonát puffer 0,019

M, foszforsavval 4,0 pH-ra állítva

B.

futtató elegy: acetonitril

Oszlop:

LiChrospher 100 RP-18, 25 mm, 5 μπι (Merek)

LiChrospher 60 RP-select B, 4 mm, 5 μπι (Merek)

Előoszlop:

Áramlás :	0,00	perc	0,8	ml/perc
	20,00	perc	0,8	ml/perc
	23,00	perc	1,3	ml/perc
	51,00	perc	1,3	ml/perc
Detektálás:	200 nm (preparátumok 254 nm-né
Gradiens:	0,00	perc	32	% B
	8,00	perc	35	% B

is)

17,00 perc % B β·«

20,00	perc	40	%
24,00	perc	40	%	B
30,00	perc	50	%	B
45,00	perc	60	%	B

Az in vivő vizsgálatok F. G. J. Poelma és mktsai (J.

Pharm. Sci. 78 (4), 285-89, 1989) módosított módszerével történtek. A vizsgálatok során taurokolátot és taurokólsavat illetve kolátot és kólsavat szinonimaként alkalmazunk.

Az epejárat kanülezése

Az epejáratot szabaddá preparáljuk és katétert kötünk be (PE 50, Intramedic^R). Annak végére adapter kerül egyszeri használatra szánt 100 μΐ-es pipetták (Brand) csúcsának a felvételére. Ezekben a pipettákban összegyűjtjük az epét és meghatározott időnként megmért Eppendorf edényekbe visszük át. A kísérlet befejeztével az epeminták és a közegminták tömegét meghatározzuk, a felülúszókat a szcintillációs számlálóban mérjük. Ehhez 10 μΐ-nyi mintát 58x22 mm-es Sarstedt mintaüvegcsékbe pipettálunk, 10 μΐ Quickszint 212-t (Zinsser GmbH, Frankfurt am Main, NSZK) adunk hozzá, és 30 perc lecsengés! idő után Beckmann 2800 típusú β-számlálóban mérjük.,

1. Az 1-15. példák szerinti találmány szerinti vegyületeket 10 mM taurokoláttal (³H-taurokoláttal vagy ¹⁴Ctaurokoláttal tracer-ként) a bélszegmensbe instilláltuk, és a perfúziós oldatot perisztaltika-szivattyúval 2 órán át körbeszivattyúztuk. A bélben lévő tracer (közeg) mennyiségének csökkenését, illetve a tracernak az epefolyadékban történő megjelenését szcintillációs méréssel és HPLC-vel • ·

- 26 követtük. Kontrolként 10 mM taurokolát és a tracer elegye (találmány szerinti vegyület nélkül) szolgált. Az la-lOa, ill. lb-lOb. ábrák mutatják a bélben és az epefolyadékban bekövetkező változásokat.

2. In vivő perfundált bél

Kísérleti állatként saját tenyésztésű (Hoechst Állattartás) , átlagosan 230-290 g testtömegű Wistar-patkányokat alkalmaztuk. Altatás (uretán 1 g/kg i.p.) előtt az állatokat nem éheztettük. Altatás után az állatokat hőmérsékletszabályozóval ellátott (állandó 37 °C) műtőasztalon (Medax)

I rögzítettük, hasát szörtelenítettük, majd kb. 7 cm hosszú , vágással nyitottuk a hasfalat. Mintegy 8 cm-rel az ileozökál-billenytü előtt Luer-adaptert (Hoechst Finommechanika) i

kötöttünk az alsó vékonybélbe, a továbbvezető vékonybelet lekötöttük. Utána 13-14 cm-rel feljebb, a vékonybél kezdete irányában is bekötést és lekötést létesítettünk. E bélszegmens tartalmát 37 °C-os izotoniás NaCl-oldattal óvatosan kiöblítettük. Ebbe a szegmensbe (vége jenujum, eleje ileum) később instilláltuk a kísérleti oldatot.

A szivattyú tömlőjét először 2 ml instillációs oldattal töltöttük (10 mM taurokolát, a kísérleti vegyület adott koncentrációban, tracer: 3,5 μθϊ [³H(G)]-taurokólsav, NET322, Lót 2533-081, DuPont de Nemour GmbH, Dreieich, NSZK, oldva foszfáttal pufferolt izotóniás NaCl-oldatban), utána a szivattyú tömlőt két Luer-adapterrel csatlakoztattuk a bélszegmenshez, és a maradék oldatot háromutú csappal (Pharmascal K 75 a) és egyszeri használatra szánt 2 ml-es • « • ··· «· « · ·· • · · · · * ·

-> 27 fecskendővel (Chirana) betöltöttül. Közvetlenül utána bekapcsoltuk a perisztaltika-szivattyút (LKB Multiperpex 2115) és a közeget 0,25 ml/perc sebességgel körbeszivattyúztuk. Meghatározott időközönként a körfolyamba integrált infúziós tömlő, valamint Hamilton-fecskendő és kanüla segítségével (Termo 0,4 x 20) mintát vettünk az aktivitás megmérésére (a radioaktivitás csökkenése a bélben = felszívódási részarány).

Az oligomer ill. polimerizált epesavak meghosszabbító hatásának kimutatására (11a. és 11b. ábra) összehasonlítjuk i

a radioaktív tracer eltűnését (bélből) és megjelenését (az , epében) egyszer inhibitorral (Inst. I), majd inhibitor nélkül (Inst. II).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás pokimerizált és oligomerizált epesavak előállítására, azzal jellemezve, hogy monomer (I) általános képletű epesavat - e képletben

G jelentése epesav-maradék vagy -származék,

X jelentése hídcsoport és

A jelentése polimerizálható, etilénesen telítetlen csoportot jelent polimerizálunk, vagy legalább egy (I) általános képletű monomer epesavat (IV) általános képletű monomerrel ι

- a (IV) általános képletben

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, r1° jelentése -COOR¹¹, -CONR¹²R¹³, -OCOR¹⁴, -CN, -O-R¹⁵, hidrogén- vagy halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, -SO3H vagy -0-(CH₂CH₂O)_nR¹⁶ általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése hidrogénatom, (Ci-C₁₀)-alkil-, (Ci-C_lo)monohidroxialkilcsoport vagy -(CH₂CH₂O )η«¹⁶<

R¹², R¹³, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése azonos vagy különböző és (C^-C^q)-alkilcsoport lehet,

R¹⁴ jelentése (C^-C^g)-alkilcsoport és n értéke 1-től 50-ig terjedő szám kopolimerizálunk, és/vagy

N-vinilpirrolidonnal vagy származékaival polimerizálunk, és/vagy
2-6 szénatomos, etilénesen telítetlen dikarbonsavanhidriddel vagy dikarbonsavval vagy ezek észtereivel vagy félésztereivel (ahol az észtercsoport 1-6 szénatomos alkil- 29 csoport, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport) legalább egy gyökképző alkalmazásával 250 °C alatti hőmérsékleten kopolimerizálunk.

lünk.2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy az (I) általános képletű vegyületben

G jelentése szabad epesav vagy annak alkálifém- vagy alkáliföldfémsója, vagy D-gyürüjén észterezett epesav, amely A- vagy B-gyürüjével, előnyösen A-gyürüjével kapcsolódik az X hídcsoporthoz, amely előnyösen

X = (II) általános képletű, amelyben i

Y G-hez kapcsolódik és jelentése -0-, -NR'-, -0C0- vagy , -NR'-CO- és

Z jelentése (0χ-0₁₂)-alkilén- vagy (C7-C13)-aralkiléncsoport, ahol az alkilén- vagy aralkilénláncban egyes, előnyösen 1-4 metiléncsoport más csoporttal, így -0-, -NR'-, -NR'-CO-, -0C0- vagy -NR'-C-NR-csoporttal, előnyösen azonos típusú csoportokkal kicserélve lehet, és o és p értéke 0 vagy 1 azzal a megkötéssel, hogy o és p jelentése nem lehet egyszerre 0,

A jelentése (a) általános képletű csoport vagy

CH₂=C(R¹)-R²- általános képletű csoport, ahol

R¹ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és

R² jelentése NR'-CO-, -OCO-, -0-, -NR'-csoport vagy egyszeres kötést jelent és a karbonilcsoportok a kettőskötéshez szomszédosak,

R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (C^-Cg)-alkil-,előnyösen (0χ-0₃)-alkilcsoport.

« · <* · · • · · · ·« • « · · · • · · ♦ · «
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületben

G jelentése (III) általános képletű csoport, amelyben

R³ - R⁸ szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxil- vagy aminocsoportot vagy hidroxilvédőcsoporttal védett hidroxilcsoportot jelent, és az R³ - R⁶ szubsztituensek közül valamelyik az X-csoporthoz kapcsolódó vegyikötést jelenti, amely a 3-as helyzetről (R³ vagy R⁴) vagy 7-es helyzetről (R⁵ vagy R⁶), előnyösen β-állásban indul ki, és a másik helyzetben i (7 vagy 3) adott esetben védett hidroxilcsoportot hordoz ,

B jelentése -OH, -O-alkálifém, -O-alkáliföldfém, -0-(0^^C12)^-alkil-, -0-allil- vagy -O-benzilcsoport, előnyösen 0H-, -O-alkálifém, -0-(C^-Cg)-alkil -, -0-allil- vagy -O-benzilcsoport, ahol az alkilcsoport n-alkilcsoport vagy izoalkilcsoport lehet, és a képzett (b) általános képletű észtercsoport savasan vagy bázikusan elszappanosítható észter,

Y -0-, -NR'-, -0C0- vagy -NR'-CO- és

Z jelentése (Ci~Ci₂)-alkilén- vagy (C7-C13)-aralkiléncsoport, ahol az alkilén- vagy aralkilénláncban 1-3 metiléncsoport -0-, -NR'-, -NR'-CO-, -0C0- vagy -NR'-C-NR-csoporttal kicserélve lehet, és o és p értéke 0 vagy 1 azzal a megkötéssel, hogy o és p jelentése nem lehet egyszerre 0,

A jelentése (a) általános képletű csoport vagy

CH2=C(R¹)-R² — általános képletű csoport, ahol R¹ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és R² jelentése NR'-CO-, -NR'-csoport vagy egyszeres kötést jelent,

R' és R jelentése egymástól függetlenül (C^-Cg)-alkilcsoport vagy hidrogénatom.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy (IV) általános képletű monomerként (met)akrilsav, (met)akrilsavészter, akrilamid, akrilamid-származékok, 3-20 szénatomos karbonsav-vinilészterek, valamint az N-vinilpirrolidon és származékai kerülnek alkalmazásra.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított polimerek és oligomerek moltömege átlagosan legfeljebb 250 000 g/mol, előnyösen 2000-100 000 g/mol, különösen előnyösen 3000 és 60 000 g/mol.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy kopolimerek előállítása esetén az epesav-egységek és a kopolimerizálni kívánt monomer egységei közötti molaránya 300:1 és 1:300 közötti, előnyösen 150:1 és 1:150 közötti.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy töbszörösen etilénesen telítetlen monomerrel kopolimerizálva térhálósítást végzünk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 e- ·· · • · · · · · · ······ ·· · * ··

- 32 m e zv e, hogy a térhálósítást többszörösen telítetlen akril- és metakrilsav-származékkal végezzük.
9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a térhálósítást (V) általános képletű savamiddal végezzük, amelynek képletében R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és D jelentése -(CHE)_m képletű csoport, amelyben m 1 és 10 közötti szám és

E jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polimerizálást szusz- > penzióban, oldatban vagy tömbben végezzük.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polimerizálást olyan oldószerben végezzük, amelyben a monomer oldódik.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy észterezett polimerizált vagy oligomer epesavat alkalmas oldószerben, előnyösen vízzel elegyedő oldószerben feloldunk és ásványi savval vagy szerves savval vagy bázissal részlegesen vagy teljesen elszappanosítunk.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióhőmérséklet 15-100 °C.
14. Eljárás gyógyszerklszítmények, előnyösen a koleszterinszint befolyásolására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy égy, az 1.

• X · . · Λ » · • ··· *· · · ·· • · · · · · · ·*· ··* ·· «· ·· igénypont szerint előállított polimer vagy oligomer epesavat a gyógyszergyártásban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.