NO301889B1 - Polymerer og oligomerer av gallesyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, deres anvendelse og preparater som inneholder slike - Google Patents
Polymerer og oligomerer av gallesyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, deres anvendelse og preparater som inneholder slike Download PDFInfo
- Publication number
- NO301889B1 NO301889B1 NO924922A NO924922A NO301889B1 NO 301889 B1 NO301889 B1 NO 301889B1 NO 924922 A NO924922 A NO 924922A NO 924922 A NO924922 A NO 924922A NO 301889 B1 NO301889 B1 NO 301889B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- bile acids
- polymers
- formula
- Prior art date
Links
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical class C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 aryl mercaptans Chemical class 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 3
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003312 cholesterol blood level Effects 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- ZICNIEOYWVIEQJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylbenzoyl) 2-methylbenzenecarboperoxoate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1C ZICNIEOYWVIEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGNCLDCOVTOCS-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxy propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OOC(C)(C)C KDGNCLDCOVTOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPFBQIPGOIBLKZ-DABHTEOTSA-N (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(3-bromophenyl)sulfanyl-6-(hydroxymethyl)-4-[4-(3,4,5-trifluorophenyl)triazol-1-yl]oxane-3,5-diol Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](SC2=CC(Br)=CC=C2)[C@H](O)[C@H]([C@H]1O)N1C=C(N=N1)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 SPFBQIPGOIBLKZ-DABHTEOTSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LGJCFVYMIJLQJO-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylperoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOOCCCCCCCCCCCC LGJCFVYMIJLQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGCHFXGSYUZPAZ-UHFFFAOYSA-N 18-tert-butylperoxyoctadecyl hydrogen carbonate Chemical class CC(C)(C)OOCCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(O)=O KGCHFXGSYUZPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMWVYCCGCQPJEA-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(tert-butylperoxy)-2,5-dimethylhexane Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)CCC(C)(C)OOC(C)(C)C DMWVYCCGCQPJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDXTHSSNCTAGY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1CCCCC1 KRDXTHSSNCTAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMDUFKYEWRGPSB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]hexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)(C(O)=O)OC(C)(C)C WMDUFKYEWRGPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZACVGCNKGYYQHA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexoxycarbonyloxy 2-ethylhexyl carbonate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)OOC(=O)OCC(CC)CCCC ZACVGCNKGYYQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXWWBFBRTXBRM-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1Br AVXWWBFBRTXBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CARSMBZECAABMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C)=C1C(O)=O CARSMBZECAABMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710172561 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100024089 Aldo-keto reductase family 1 member C2 Human genes 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- NSGQRLUGQNBHLD-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl butan-2-yloxycarbonyloxy carbonate Chemical compound CCC(C)OC(=O)OOC(=O)OC(C)CC NSGQRLUGQNBHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPBOPXFOJBLIV-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyloxy butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OOC(=O)OCCCC ZGPBOPXFOJBLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCS WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWJUFXUULUEGMA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl propan-2-yloxycarbonyloxy carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OOC(=O)OC(C)C BWJUFXUULUEGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- PFBLRDXPNUJYJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpropaneperoxoate Chemical class CC(C)C(=O)OOC(C)(C)C PFBLRDXPNUJYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWAXTRYEYUTSAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethaneperoxoate Chemical class CC(=O)OOC(C)(C)C SWAXTRYEYUTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F12/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an aromatic carbocyclic ring
- C08F12/02—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical
- C08F12/04—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical containing one ring
- C08F12/14—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical containing one ring substituted by hetero atoms or groups containing heteroatoms
- C08F12/26—Nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
- C08F20/52—Amides or imides
- C08F20/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører polymerer og oligomerer av gallesyrer og deres kopolymerer, en fremgangsmåte for fremstilling derav samt deres anvendelse og preparater som innehlder slike.
Gallesyrer, henholdsvis deres salter, er naturlige detergenter og har en viktig fysiologisk funksjon ved fett-fordøyelsen, f.eks. som kofaktorer for pankreatiske lipaser og ved fettresorpsjonen. Som sluttprodukt av kolesterolstoff-skiftet syntetiseres de i leveren, lagres i galleblæren og avgis ved kontraksjon fra denne i tynntarmen hvor de utfolder sin fysiologiske virkning. Den største delen av de utskilte gallesyrene vinnes igjen tilbake via det enterohepatitiske kretsløpet. Det når over mesenterialvenen av tynntarmen og portåresystemet tilbake til leveren.
Ved tilbakeresorpsjonen i tarmen spiller såvel aktive som også passive transportprosesser en rolle. I terminalt ileum er et spesifikt Na<+->avhengig transportsystem ansvarlig for gallesyretilbakeresorpsjonen. I det enterohepatitiske kretsløpet fremtrer gallesyrene såvel som frie syrer, men også i form av aminosyrekonjugater, som glycin- og taurin-konjugater.
Ikke resorberbare, uoppløselige, basiske og tverrbundne polymerer (harpikser) har i lang tid vært anvendt for binding av gallesyrer og har på grunn av disse egenskapene vært terapeutisk anvendt. Som terapiobjekt anses alle sykdommer hvorved en hemning av gallesyretilbakeresorpsjonen i tarmen, spesielt i tynntarmen, synes ønskelig. Eksempelvis behandles kologen diaré etter ileumreseksjon eller også forhøyet kolesterol-blodspeil på denne måten. I tilfelle forhøyet kolesterol-blodspeil kan det ved inngrepet i det enterohepatitiske kretsløpet oppnås en senkning av dette speilet.
Ved senkning av det i enterohepatitisk kretsløp tilstede-værende gallesyreforrådet fremtvinges den tilsvarende nysyntesen av gallesyrer fra kolesterol i leveren. For dekning av kolesterolbehovet i leveren gripes det så tilbake til det LDL-kolesterol (Low Density Lipoprotein) som befinner seg i blodkretsløpet, hvorved de hepatitiske LDL-reseptorene kommer til virkning i forhøyet antall. Akselera-sjonen av LDL-katabolismen som foregår på denne måten fremtrer ved reduksjonen av den eterogene kolesterolandelen i blod.
Hittil har de polymere, basiske uoppløselige og tverrbundne ionebytterharpiksene (harpikser) utgjort den eneste mulig-heten til å påvirke det enterohepatitiske kretsløpet med hensyn til forhøyet gallesyreutskillelse og derav følgende senkning av kolesterolspeilet (US-A-3,383,281).
Det var følgelig oppgaven ved foreliggende oppfinnelse å lete etter ytterligere muligheter til å øve innvirkning på det enterohepatitiske kretsløpet med tanke på forhøyet gallesyreutskillelse uten å videreføre ulempene ved de hittil anvendte harpiksene.
Oppgaven løses ifølge oppfinnelsen ved tilveiebringelse av polymere eller oligomere gallesyrer, kjennetegnet ved at de er fremstilt ved polymerisasjon av monomere gallesyrer med formel I
hvori
G betyr en fri gallesyre henholdsvis dens alkalisalt eller en gallesyre med ringer A, B, C og D, som er forestret på ring D, og som over dens ring A, B eller C, fortrinnsvis over ring A, er forbundet med gruppen
X,
X betyr en brogruppe og
A betyr en polymeriserbar, etylenisk umettet gruppe, eller ved kopolymerisasjon av nevnte gallesyrer med en monomer som oppviser en polymeriserbar, etylenisk umettet dobbeltbinding, spesielt ved kopolymerisasjon med en monomer med formel IV
hvor
R 9 betyr hydrogen eller metyl og
R<10>betyr
-CN, -O-R15,
hydrogen, halogen, spesielt klor, brom eller jod, -SO3H eller -0-(CH2-CH20)nR<16>, hvor
R11 betyr hydrogen, (C^-C^o )-alkyl, (C-^-Cio )-mono-hydroksyalkyl eller -(CH2CH2-0-)nR<16>,
R12,R13,R15 ogR<16>er like eller forskjellige og betyr (C}-C10)-alkyl,
R14 betyr ( C1- C18 )-alkyl og
n betyr 1 til 50,
eller ved kopolymerisasjon av nevnte gallesyrer med N-vinylpyrrolidon eller dens derivater og/eller ved kopolymerisasjon med etylenisk umettede dikarboksylsyreanhydrider og etylenisk umettede dikarboksylsyrer med 2 til 6 C-atomer, deres estere eller halvestere, hvorved det som ester forstås alkylestere med 1-6 C-atomer, cykloalkylestere med 5-8 C-atomer, benzyl- eller fenylestere.
Oligomerer står såvel for homooligomerer som også for kooligomerer. Polymerer står såvel for homopolymerer som også for kopolymerer.
Polymerisasjon og kopolymerisasjon står likeledes for oligomerisasjon og kooligomerisasjon.
Under forbindelsene med formel I er forbindelser foretrukket
hvori
X har formel II
hvor
Y er nabostilt til G og betyr -0-,
Z betyr (C1-Ci2 )-alkylen eller (C7-<C>13)-aralkylen, hvorved enkelte, fortrinnsvis 1 til 4 metylengrupper i alkylenkjeden av alkylen- eller aralkylenresten kan være erstattet med grupper som -0-, -NR'-, eller
fortrinnsvis en gruppe av en type,
o og p er uavhengig av hverandre 0 eller 1, hvorved o og p ikke samtidig er null,
A er en etylenisk umettet gruppe med formelen
hvor
R<1>betyr hydrogen eller CH3og
R<2>betyr
-0-, -NR<*->eller en enkelt- ;binding, hvorved karbonylgruppen står nabostilt til C-C-dobbeltbindingen, ;R' og R" betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller (C^-C^)-alkyl, fortrinnsvis (C1-C3)-alkyl. ;Foretrukket er herunder polymerer og oligomerer hvori G tilsvarer formel III ;
hvor ;R<3>til R<*>uavhengig av hverandre betyr hydrogen, OH, NH2
eller en med en OH-beskyttelsesgruppe beskyttet OH-gruppe og en av restene R<3>til R^ betyr en binding til gruppe X, hvorved denne bindingen går ut fra posisjonene 3 (R<3>eller R<4>) eller 7 (R<5>eller R<6>), foretrukket er 3-posisjonen, og den andre posisjonen 7 eller 3 bærer en OH-gruppe eller en beskyttet OH-gruppe,
B betyr -OH, -O-alkali, -O-jordalkali, -0-(C;i_-C12)-alkyl, -0-allyl eller -O-benzyl, fortrinnsvis -OH, -O-alkali, -0-( C^ C^ )-alkyl, -O-allyl eller -O-benzyl,
hvorved alkyl såvel betyr n-alkyl som iso-alkyl og hvori den dannede estergruppen
utgjør såvel sur som også basisk forsåpbar ester, Y betyr -0-, -NR'-, Z betyr (C^-C12)-alkylen, (C7-<C>13)-aralkylen, hvorved 1 til 3 metylengrupper i alkylenkjeden er erstattet med gruppene -0-, _NR' ,
og
o og p betyr uavhengig av hverandre 0 eller 1, hvorved o og p ikke samtidig er 0,
A betyr
hvor
Ri betyr hydrogen eller CH3og R<2>betyr -NR'- eller en enkeltbinding,
hvori
R' og R" uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller (Cj_-C6)-alkyl.
Såfremt p=0ogo=lerY fortrinnsvis
Såfremt p=logo=0erZ fortrinnsvis (C^-C^g)-alkylen, hvor 1-3 metylengrupper, fortrinnsvis 1 metylengruppe er erstattet med Såfremt p=logo=lerY fortrinnsvis -0-. Herunder er det foretrukket at Z betyr (C^-C^2)-alkylen eller (C7-C13)-aralkylen, hvorved 1 eller 2 metylengrupper, fortrinnsvis 1 metylengruppe er erstattet med Videre er det herunder foretrukket at 1 metylengruppe av Z betyr når Z selv betyr en aralkylrest, hvori arylresten er meta-sammenføyet, Z på den ene siden som rest A bærer en gruppe
hvor R<2>betyr en enkeltbinding og
på den annen side bærer en
-gruppe, som er meta-sammenføyet med aralkylenresten via en metylengruppe.
Videre er det herunder foretrukket at såfremt Z betyr en (C^-c12)-alkylengruppe, så er maksimalt 1 metylengruppe erstattet
med
og som rest A betyr eller CH2= C -R<2>-, hvorved R<2>betyr Spesielt foretrukket er det videre at Y ikke direkte er nabostilt med den gruppen som erstatter en metylengruppe av Z og heller ikke direkte er nabostilt med eller CH2
såf remt
R<2>betyr en enkelt binding.
Forbindelsene med formel I er gjenstand for den samtidig inngitte tyske patentsøknaden P 4142323.2.
Under OH-beskyttelsesgruppene forstås
en alkylrest med 1-10 C-atomer eller en alkenylrest med 2-10 C-atomer, hvorved restene er forgrenede eller uforgrenede,
en cykloalkylrest med 3 - .8 C-atomer,
en fenylrest som er usubstituert eller 1-3 ganger substituert med F, Cl, Br, ( C1- C/ i )-alkyl eller (C1-C4 )-alkoksy,
en benzylrest som er usubstituert eller 1-3 ganger sub-
stituert med F, Cl, Br, (C1-C4 )-alkyl eller ( C-^- C^ )-alkoksy eller
en
hvorved R"' betyr hydrogen eller (C^-C^-alkyl.
Foretrukne komonomerer med formel IV er: (met)akrylsyre, (met)akrylsyreester, akrylamid, akrylamidderivater. Spesielt foretrukket er karboksylsyrevinylester med 3-20 C-atomer og N-vinylpyrrolidon samt dens derivater. Monomerene anvendes eventuelt i blanding.
De beskrevne polymerene eller kopolymerene av gallesyrederi-vater kan i tillegg også være tverrbundet ved kopolymerisasjon med etylenisk flerumettede monomerer. Fortrinnsvis skal nevnes dobbelt eller tre ganger etylenisk umettede akryl- og metakrylsyrederivater. Polymere og oligomere gallesyrer ifølge oppfinnelsen kan også, ved pol yrneranaloge reaksjoner, være tverrbundet med vanlige bifunksjonelle reagenser.
Spesielt kommer som tverrbindingsmiddel syreamidene av de nevnte forbindelsene på tale og herunder igjen syreamider med generell formel V
hvor
R^ betyr hydrogen som metyl og
D betyr -(CHE) m-
hvor
m betyr 1 til 10, fortrinnsvis 2 til 4 og E betyr hydrogen eller OH, fortrinnsvis hydrogen for m = 2.
Gjenstand for oppfinnelsen er videre en fremgangsmåte for fremstilling av de polymere eller oligomere gallesyrene omtalt ovenfor, kjennetegnet ved at man kopolymeriserer forbindelser med formel I eller minst en forbindelse med formel I med en forbindelse med formel IV og/eller N-vinylpyrrolidon eller dens derivater og/eller en etylenisk umettet dikarboksylsyre med 2 til 6 C-atomer og/eller et etylenisk umettet dikarboksylsyreanhydrid med 2 til 6 C-atomer, og/eller en etylenisk umettet dikarboksylsyrehalvester med 2 til 6 C-atomer under anvendelse av minst en radikaldanner ved temperaturer under 250°C.
Den radikaliske polymerisasjonen henholdsvis kopolymerisa-sjonen gjennomføres i suspensjon eller emulsjon, eventuelt i stoff, men fortrinnsvis i oppløsning under anvendelse av radikaldannere ved temperaturer under 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer fra 40 til 100°C.
Egnede radikaldannere er uorganiske eller organiske perok-syder, perkarbonater og azo-forbindelser, som fortrinnsvis anvendes i mengder på 0,01 til 30 mol-% med hensyn til mengden av de polymeriserende monomerene. Foretrukket er anvendelsen av kaliumperoksodisulfat, hydrogenperoksyd, dilaurylperoksyd eller spesielt foretrukket er azobisiso-butyronitril, tert.-butylperoksydietylacetat, dibenzoylperoksyd eller tert.-butyloksy-2-etylheksanoat.
Videre kan det anvendes:
tert.-butylperoksyisobutyrater, tert.-butylperoksyisopropyl-karbonat, tert.-butylperoksy-3,5,5-trimetylheksanoat, 2,2-bis(tert.-butyl)peroksybutan, tert,-butylperoksystearyl-karbonater, tert.-butylperoksyacetater, tert.-butylperoksy-benzoat, dikumylperoksyd, 2,5-dimetyl-2,5-bis(tert.butyl-peroksy )heksan, tert.-butylkumylperoksyd, 1,3-bis(tert.-butyl )-peroksy-isopropyl)benzen, di-tert.-butylperoksyd, bis(2-metylbenzoyl)-peroksyd, bis(3,5,5-trimetylheksanoyl )-peroksyd, tert.-butylperoksypivalat, tert.-amylperoksy- pivalat, tert.- butylperoksyneodekanoat, tert.-amylperoksy-neodekanoat, diisopropylperoksydikarbonat, bis( 2-etylheksyl )-peroksydikarbonat, di-n-butylperoksydikarbonat, di-sek-butylperoksydikarbonat bl.a.
Typen av de anvendte oppløsningsmidlene avhenger av opp-løseligheten for de anvendte monomerene. Vannoppløselige monomerer polymeriseres i vandig oppløsning. Monomerer som er oppløselige i organiske oppløsningsmidler lar seg prinsipielt polymerisere i alle organiske oppløsningsmidler, hvori vanligvis radikaliske polymerisasjoner gjennomføres. Det anvendes eksempelvis dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, kloroform, metylenklorid, estere med inntil 10 C-atomer, eksempelvis etylacetat eller metylacetat eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen. Foretrukket er alkoholer med inntil 6 C-atomer, eksempelvis metanol, etanol, iso-propanol, propanol og flere, samt etere som eksempelvis tetrahydrofuran eller dioksan. Oppløsningsmidlene kan eventuelt også anvendes i blanding eller eventuelt i kombinasjon med vann.
Molekylvekten av de polymere produktene kan styres ved typen og mengden av de anvendte oppløsningsmidlene samt de anvendte radikaldannerne, ved reaksjonstiden samt reaksjonstempera-turen. Videre er en molekylvektstyring mulig ved anvendelse av reguleringsmidler, fortrinnsvis i mengder på inntil 2 mol-# relativt til de anvendte monomerene, som f.eks. alkyl-og arylmerkaptaner, aldehyder, fenoler og aminer.
Syntesen av polymerene kan såvel foregå ved generelt kjente doseringsfremgangsmåter eller også ved satsvis reaksjon.
De polymere gallesyrene ifølge oppfinnelsen har vektmidlere molekylvekter på fortrinnsvis inntil 250.000 g/mol. Spesielt foretrukket er produkter med vektmidlere molekylvekter mellom 2000 og 100.000 g/mol, spesielt foretrukket er forbindelser hvis molekylvekt ligger mellom 3000 og 60.000 g/mol.
Ved kopolymere forbindelser skal det molare forholdet mellom gallesyreenheter og kopolymeriserte monomerenheter fortrinnsvis ligge mellom 300:1 og 1:300, spesielt foretrukket er molare forhold på 150:1 til 1:150.
Polymere gallesyrer av typen ifølge oppfinnelsen med forsåpbare, henholdsvis omforesterbare, enheter lar seg omestre henholdsvis forsåpe i oppløsning til de tilsvarende forbindelsene. Egnede oppløsningsmidler er her fortrinnsvis alkoholer med inntil 6 C-atomer, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, halogenhydrokarboner som kloroform, metylenklorid, videre dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid.
Spesielt foretrukket er vannblandbare oppløsningsmidler som anvendes i kombinasjon med vann. Forsåpningene gjennomføres under tilsats av mineralsyrer, som f.eks. saltsyre, svovel-syre, organiske syrer som f.eks. p-toluensulfonsyre. Foretrukket er riktignok anvendelsen av baser som eksempelvis NaOH, KOE, primære aminer, sekundære aminer, tertiære aminer, alkali- og jordalkali-alkoholater o.l.
Forsåpningene gjennomføres som regel ved temperaturer fra 15 til 100°C.
Isoleringen og rensingen av de forsåpede polymerene kan foregå ved kromatografiske fremgangsmåter som eksempelvis HPLC eller GPC, ved dialyse og etterfølgende frysetørking eller ved utfelling av produktene fra reaksjonsblandingen.
Gjenstand for oppfinnelsen er videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder polymere eller oligomere gallesyrer som omtalt ovenfor.
Videre omfatter oppfinnelsen et preparat for påvirkning av det enterohepatiske kretsløpet, gallesyrene, lipidresorpsjonen og serumkolesterolspeilet, kjennetegent ved at det består av polymere eller oligomere gallesyrer som omtalt ovenfor.
Videre omfatter oppfinnelsen tilsetningsmidler for næringsmidler, kjennetegnet ved at de inneholder polymere eller oligomere gallesyrer i henhold til kravene 1-9.
Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av polymere eller oligomere gallesyrer som omtalt ovenfor som formulerings-hjelpestoffer og detergenter.
Syntesen og egenskapene for de polymere gallesyrene ifølge oppfinnelsen belyses nærmere i de etterfølgende eksemplene. De angitte eksemplene begrenser ikke oppfinnelsesgjenstanden på noen måte, men er derimot å forstå som utvalg fra en oppf innelsesgjenstand.
I de følgende eksemplene anvendes gallesyremetylester med
Gruppen A-X er i ethvert tilfelle definert i eksemplene.
For dialysen ble det anvendt dialyseslange fra firma Spectrum Medical Industries, Inc. med betegnelsen "Spectra/Por Nr. 3" med en utelukkelsesgrense på 3500 g/mol.
Bestemmelsen av vektmidlere molekylvekter foregikk ved hjelp av GPC ved sammenligning med polystyrenstandard.
Kromatograf: "ALC/GPC 244" Waters Chromatographie
Søylesats: 4 "Ultrastyragel" søyler Oppløsningsmiddel: THF
Gjennomstrømning: 1 ml/min.
Prøvemengde: 0,4 ml prøveoppløsning med c=0,2 g/dl Detektor: RI + 4X
Eksempler:
Eksempel 1:
I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 1000 mg av en gallesyremetylester hvor A-X = H2C = CH-C-NH-(CH2)2-0- i 4 ml tetrahydrofuran og blandes med 10 g vinylacetat og 300 mg 7556 dibenzoylperoksyd. Reaksjonsblahdingen oppvarmes i 6 timer under omrøring til 80°C. Deretter blander man reaksjonsblandingen med 15 ml THF og inndamper på rotasjonsfordamper til tørrhet. Resten opptas i 25 ml THF og blandes under omrøring med 2 ml 10 H metanolisk natronlut og oppvarmes i 2 timer til 40"C. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 50 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.
Molart forhold mellom gallesyreenheter og vinylalkohol-enheter : 1:80 (bestemt ved NMR),
vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:
M^= 34.000 g/mol (bestemt med GPC).
Eksempel 2:
I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 3000 ml av en
0
gallesyremetylester, hvor A-X = H2C = CH-C-NH-(CH2)2-0-, i 4 ml tetrahydrofuran og blandes med 7 g vinylacetat og 300 mg 75 % dibenzoylperoksyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 6 timer under omrøring til 80°C. Deretter blander man reaksjonsblandingen med 15 ml THF og inndamper til tørrhet på rotasjonsfordamper. Resten opptas i 25 ml THF og blandes under omrøring med 2 ml 10 % metanolisk natronlut og oppvarmes i 2 timer til 40°C. Deretter fortynnes reaksjons-
blandingen med 50 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.
Molart forhold mellom gallesyreenheter og vinylalkoholen-heter: 1:12,5 (bestemt ved NMR),
vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:
M^= 8000 g/mol (bestemt med GPC).
Eksempel 3:
I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 4920 mg.av en 0
II
gallesyremetylester, hvorved A-X betyr HgC = CH-C-NH-(CH2)2_ 0-, i 4 ml tetrahydrofuran og det blandes med 220 mg 75 56 dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,3 ml THF og 0,2 ml metanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring til 80°C. Til reaksjonsblandingen tilsettes det kontinuerlig i løpet av 4 timer 17,01 g N-vinylpyrrolidon, hvorved det etter 2 og etter 4 timers reaksjonstid hver gang tilsettes 220 mg 75 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,3 ml THF og 0,2 ml metanol. Etter foregått tildosering av N-vinylpyrrolidon får det etterreagere i 2 timer ved 80°C. Deretter fortynner man reaksjonsblandingen med 15 ml THF og blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen i oppløsning ved tilsats av vann. Denne prosessen gjentas inntil det ikke opptrer noen blakking av blandingen mer. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 50 ml vann, dialyseres 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.
Molart forhold mellom gallesyreenheter og N-vinylpyrrolidon-enheter:
1:1 (bestemt ved NMR),
vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:
Mw = 38.000 g/mol (bestemt med GPC).
Eksempel 4:
I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 3000 mg av en gallesyremetylester, hvori A-X = H2C
, i
4 ml tetrahydrofuran, og blandes med 120 mg 75 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,4 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring til 80°C. Til reaksjonsblandingen tildoseres kontinuerlig i løpet av 4 timer 17,01 g N-vinylpyrrolidon, hvorved det etter 2 og etter 4 timers
reaksjonstid hver gang tilsettes 120 mg 75 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,4 ml toluen. Etter foregått tildosering av N-vinylpyrrolidon får det etterreagere i 2 timer ved 80°C. Deretter fortynner man reaksjonsblandingen med 15 ml THF og blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen til oppløsning ved tilsats av vann, denne prosessen gjentas inntil det ikke lenger opptrer noen blakking av
blandingen. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 50 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.
Molart forhold mellom gallesyreenheter og N-vinylpyrrolidon-enheter:
2:3 (bestemt ved NMR),
vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:
Mw = 16.000 g/mol (bestemt med GPC).
Eksempel 5:
I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 1110 mg av en gallesyremetylester hvor A-X = H2C =
i 8
ml tetrahydrofuran og blandes med 150 mg 75 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,75 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 18 timer til 75°C. Deretter fortynner man reaksjonsblandingen med 10 ml THF og blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter
bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen i oppløsning ved tilsats av vann. Denne prosessen gjentas inntil det ikke lenger opptrer blakking av blandingen. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 30 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.
Vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:
flf^ = 10.000 g/mol (bestemt med GPC).
Eksempel 6:
I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 386,8 mg av en gallesyremetylester hvor
i 2,78
ml tetrahydrofuran og blandes med 52 mg 7 5 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,5 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 18 timer til 75°C. Deretter fortynner man reaksjonsblandingen med 10 ml THF og blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen i oppløsning ved tilsats av vann. Denne prosessen gjentas inntil det ikke lenger opptrer blakking av blandingen. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 30 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.
Vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:
Mw = 11.000 g/mol (bestemt med GPC).
Eksempel 7:
I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 340 mg av en gallesyremetylester, hvor
(CH2)2-0~»i 2»4 ml tetrahydrofuran og blandes med 45 mg 75 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,5 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 18 timer til 75°C. Deretter
fortynner man reaksjonsblandingen med 10 ml THF og blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen i oppløsning ved tilsats av vann. Denne prosessen gjentas inntil det ikke lenger opptrer noen blakking av blandingen. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 30 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.
Eksempel 8:
I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 558,8 mg av en gallesyremetylester, hvor
0-, i 4 ml tetrahydrofuran og blandes med 74,5 mg 75 H> dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,8 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 16 timer til 75°C. Deretter fortynner man reaksjonsblandingen med 10 ml THF og blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen i oppløsning ved tilsats av vann. Denne prosessen gjentas inntil det ikke lenger opptrer noen blakking av blandingen. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 30 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.
Vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:
M^= 14.000 g/mol (bestemt med GPC).
Eksempel 9:
I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 437,4 mg av en gallesyremetylester, hvor
(CH2)2-0-, 1 3>2 ml tetrahydrofuran og blandes med 62,7 mg 75 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,7 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 18 timer til 75°C. Deretter fortynner man reaksjonsblandingen med 10 ml THF og
blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen i oppløsning ved tilsats av vann. Denne prosessen gjentas inntil det ikke lenger opptrer noen blakking av blandingen. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 30 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.
Vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:
M^= 13.000 g/mol (bestemt med GPC).
Eksempel 10:
Eksemplet gjennomføres tilsvarende eksempel 9, imidlertid anvendes følgende forbindelser:
424 mg gallesyremetylester i 3 ml THF, hvor A-X =
0,424 mg dodecylmerkaptan i 50 pl THF som regulerings-middel og
56,52 mg dibenzoylperoksyd (BS0), 75 %, i 563,7 pl toluen.
Det oppnådde produktet oppviser en vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet på \ = 6900 g/mol (bestemt med GPC).
Eksempel 11:
Eksemplet gjennomføres tilsvarende eksempel 9, imidlertid anvendes følgende forbindelser: 400 mg gallesyremetylester i 2,9 ml THF, hvor A-X =
5,39 mg BSO, 75 %, i 53,8 ul toluen.
Det oppnådde produktet oppviser en vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet på Mw = 8800 g/mol (bestemt med GPC ).
Eksempel 12:
Eksemplet gjennomføres som eksempel 9, Imidlertid anvendes følgende forbindelser: 407,3 mg gallesyremetylester i 2,95 ml THF, hvor A-X =
1,53 mg glyoksalbisakrylamid i 74,6 pl metanol som tverrbindingsmiddel og
58,4 mg BSO, 75 %, i 582,4 pl toluen.
Det oppnådde produktet oppviser en midlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet på B^= 5400 g/mol (bestemt med GPC).
Eksempel 13:
Eksemplet gjennomføres tilsvarende eksempel 9, imidlertid anvendes følgende forbindelser: 409 mg gallesyremetylester i 2,95 ml THF, hvor A-X =
54,53 mg BSO, 75 £, i 543,8 pl toluen.
Det oppnådde produktet oppviser en vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet på 5^= 7500 g/mol (bestemt med GPC).
Eksempel 14:
Eksemplet gjennomføres tilsvarende eksempel 9, imidlertid anvendes følgende forbindelser: 400,7 mg gallesyremetylester i 2,9 ml THF, hvorved A-X
1,5 mg glyoksalbisakrylamid som tverrbindingsmiddel i 70 pl metanol og 53,4 rag BSO, 75 56, i 529 pl toluen.
Eksempel 15:
Eksemplet gjennomføres tilsvarende eksempel 9, imidlertid anvendes følgende forbindelser: 416,3 mg gallesyremetylester i 2,9 ml THF, hvorved A-X =
0,81 mg tert.butylperoksydietylacetat som initiator i 15,5 pl THF, reaksjonstid 21 timer.
Det oppnådde produktet oppviser en vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet på IV^ = 10.700 g/mol (bestemt med GPC ).
Ved in vitro og in vivo undersøkelser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen av typen av de polymere gallesyrene som har en høy affinitet for gallesyretransportsystemet ble det overraskende funnet at disse hemmer gallesyreresepsjonen på konsentrasjonsavhengig måte. Videre kunne det fastslås at forbindelsene ifølge oppfinnelsen selv ikke resorberes og dermed ikke når inn i det enterohepatitiske kretsløpet. På grunn av denne erkjennelsen kan det nå gripes inn i det enterohepatitiske kretsløpet med høyere effektivitet enn det hittil har vært mulig med harpiksene.
Ved de allerede som legemiddel oppnåelige harpiksene, f.eks. kolestyramin (inneholder kvartære ammoniumgrupper) eller kolestipol "(inneholder sekundære henholdsvis tertiære aminogrupper) er den hensiktsmessige dagsdosen meget høy. Den utgjør f.eks. for kolestyramin 12-24 g, høyeste dagsdose 32 g. Den anbefalte dosen er 15-20 g. Videre vanskeliggjør smak, lukt og den høye doseringen pasientens samarbeidsvilje. De kjente bivirkningene (f.eks. Avitaminoser) for harpiksene skyldes manglende selektivitet. Disse bivirkningene må også tas hensyn til ved doseringen av samtidig tilførte medika-menter, men også ved en gallesyreutarming, som fremkaller forskjellige gastrointestinale forstyrrelser (obstipasjon, steatorré) i forskjellig grad.
For kolestyramin g kolestipol er det beskrevet en terapeutisk betydning ved kombinasjon med andre nypolipidemisk virkende farmaka som fibrater, HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, probukol (kfr. f.eks. M.N. Cayen, Pharmac. Ther. 29, 187 (1985) og 8th International Symposium on Atherosclerosis, Roma, okt. 9-13, 1988, Abstracts S. 544, 608, 710), hvorved de oppnådde effektene også muliggjør behandling av alvorlige hypolipi-demier. Imidlertid er det behov for forbedring når det gjelder følgende trekk ved de nevnte preparatene og spesielt ved f.eks. kolestipol:
1. De høye dagsdosene som kan tilbakeføres til en relativt lav bindingsrate ved nøytral pH i isotonisk medium og den (delvise) fornyede frigivelsen av de adsorberte gallesyrene.
2. Den kvalitative forskyvningen av gallesyresammen-setningen av galle med avtagende tendens for chenodesoksykolsyre og den dermed forbunnede økede faren for kolelitiasis.
3. Mangelen på en dempende virkning på kolesterolstoff-skiftet av tarmbakteriene.
4. Den for høye bindingsraten til vitaminer og farmaka nødvendiggjør en substitusjon av disse stoffene og eventuelt blodspeilkontroller.
5. Administreringsformen må hittil anses som utilfreds-stillende .
Ved inhibering av gallesyretilbakeresepsjonen ved hjelp av de polymere gallesyrene ifølge oppfinnelsen i tynntarmen reduseres på vesentlig mer effektiv måte den gallesyre- konsentrasjonen som finnes i det enterohepatitiske krets-løpet, slik at det følger en senkning av kolesterolspeilet i serum. Avitaminoser observeres ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen følgelig like lite som innvirkningen på resorpsjonen av andre legemidler. Heller ikke ses noen negativ virkning på tarmfloraen, idet bindingen av polymerene ifølge oppfinnelsen til tarmslimhinnen er meget stabil og varer lenge etter foregått binding. Det må i tillegg ventes at de kjente bivirkningene (obstipasjon, steatorré) ikke observeres.
Endelig fører anvendelsen av høyere doseringer ikke til en cellebeskadigelse. Følgelig kan ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen den ellers vanlige doseringen av harpiksen reduseres betydelig. Den anbefalte dosen utgjør hensiktsmessig inntil 10 g pr. dag, fortrinnsvis 0,1 til 5,0 g/dag, spesielt 0,3 til 5,0 g/dag.
Følgende fremgangsmåter ble anvendt:
HPLC med fluorecensdeteksjon
Instrumenter: HPLC-anlegg fra firma Kontron, bestående av tre pumper og blandkammer, autoprøvetager, UV-detektor og beregningsenhet med Software MT2.
Fluorecensdetektor fra Merck-Hitachi.
Idet prøvene er lys- og temperaturømfint-lige, avkjøles autoprøvetageren til ca. 5°C.
Mobilfase: Elueringsmiddel A: "Millipore"-vann (eget anlegg).
Elueringsmiddel B: Acetonitril/metanol 60:30.
Søyle: "LiChrospher 100 RP-18", 25 mm, 5 pm fra Merck.
Forsøyle: "LiChrospher 60 RP-select B", 4 mm, 5 pm fra Merck.
Strømnings-
hastighet: 1,3 ml/min
Deteksjon: Eksitasjon: 340 nm
Emisjon: 410 nm
Enzymatisk bestemmelse av den samlede gallesyren
1 Eppendorf-beholdere anbringes i hvert tilfelle 900 pl av følgende blanding:6 ml tetranatrium-difosfatbuffer 0,1 M, pH 8,9,2 ml NAD-oppløsning (4 mg/ml vann),20 ml "Millipore"-vann.
Dertil pipetteres det 30 pl av prøven og 30 pl enzymopp1øsning.
Enzymoppløsning: 3-alfa-hydroksysteroiddehydrogenase 0,5 enheter/ml.
Blandingene blandes og inkuberes 2 timer ved romtemperatur.
Etterfølgende omfylling i 1 ml engangskuvetter og måling i fotometer ved 340 nm.
For galleprøver bare betinget egnet idet den grønne fargen forstyrrer.
HPLC med UV-deteksjon
In vivo undersøkelsene foregikk som beskrevet av F.G.J. Poelma et al. (J. Pharm. Sei. 78 (4), 285-89, 1989) med noen modifikasjoner. I undersøkelsene ble det benyttet taurokolat og taurokolsyre henholdsvis kolat og kolsyre synonymt.
Kanylering av gallegangen
Gallegangen friprepareres og et kateter bindes inn ("PE 50, Intramedic"). Til dettes ende er det festet en adapter for opptak av 100 pl engangspipettespisser (Brandt). I disse pipettene samles gallen og fylles etter bestemte tidsinter-valler i utveide Eppendorf-reaksjonsbeholdere. Etter forsøksavslutning utveies gallen, og også mediumprøvene, og porsjoner måles i scintillasjonsteller. For dette formålet pipetteres 10 pl prøve i en Sarstedt prøvebeholder, 50 x 22 mm, blandes med 10 ml "Quickszint 212" (Zinsser GmbH; Frankfurt am Main, Tyskland) og telles etter 30 minutters oppholdstid i en Beckman 2800 p-teller.
1. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eksempler 1 til 15, ble innført sammen med 10 mM taurokolat medH-taurokolat ellerC-taurokolat som tracer i tarmsegmentet og perfu-sjonsoppløsningen ble pumpet rundt ved hjelp av en peristal-tikkpumpe i 2 timer. Reduksjonen av traceren i tarmen (medium) henholdsvis opptreden av traceren i gallevæsken (galle) ble bestemt ved hjelp av scintillasjonsmålinger og HPLC. Som kontroll ble det innført taurokolat med traceren uten forbindelse ifølge oppfinnelsen og endringen i tarm og i gallevaeske ble bestemt (figurene la - 10a og lb - 10b).
In vivo perfundert tarm
Som forsøksdyr kommer Wistar-rotter fra egen avl (Tierhal-tung Hoechst) til anvendelse med gjennomsnittlig kroppsvekt 230-290 g. Forsøksdyrene fastes ikke før narkosen (uretan 1 g/kg i.p.). Etter inntreden av narkosen fikseres dyrene på et tempererbart (konstant 37°C) OP-bord (Medax), festes på buksiden og deretter åpnes bukdekket på dyrene med et ca. 7 cm langt snitt. Deretter blir det ca. 8 cm foran ileosokal-klappen innbundet en Luer-adapter (Feinmechanik Hoechst) i den nedre tynntarmen, derved avbindes den videreførende tynntarmen. Det foregår så en ytterligere inn- og avbinding av tynntarmen 13-14 cm fra tynntarmbegynneIsen. Innholdet av dette tarmsegmentet spyles forsiktig ut med 37 "C varm isotonisk koksaltoppløsning. I dette segmentet, endedel Jejunum-begynnelse ileum, innføres senere forsøksoppløsnin-gen.
Først fylles pumpeslangen av 2 ml instillasjonsoppløsning (10 mM taurokolat, preparat i gitt konsentrasjon, tracer: 3,5 pCi [<3>H(G)]-taurokolsyre, NET-322, Lot 2533-081, DuPont de Nemour GmbH, Dreieich, Tyskland, oppløst i fosfatbufret isotonisk koksaltoppløsning (Silikon Tubing A, 0,5 mm Desaga, Heidel-berg, Tyskland, Best. Nr. 132020). Deretter tilknyttes pumpeslangen med to Luer-adaptere til tarmsegmentet og restoppløsningen innfylles via en treveishane ("Pharmascal K 75a") og en 2 ml enveissprøyte (Chirana). Umiddelbart deretter innkobles peristaltikkpumpen ("LKB Multiperpex 2115"), og mediet pumpes rundt med 0,25 ml/min. I regel-messige avstander tas det fra den i kretsløpet integrerte infusjonsslangen ved hjelp av en Hamilton-sprøyte og en kanyle (Termo 0,4 x 20) en prøve for måling av aktiviteten (avtagende radioaktivitet i tarm = resorpsjonsrate).
For påvisning av den forlengede virkningen av de oligomere henholdsvis polymere gallesyrene (figurene lia + b) under-søkes i denne spesielle forsøksutførelsen reduksjonen i strømmen (tarm) og fyllingen (galle) av den radioaktive traceren under den første (inst.I) med inhibitor og under den andre instillasjonen (inst.II) uten inhibitoren.
Claims (18)
1.
Polymere eller oligomere gallesyrer,karakterisert vedat de er fremstilt ved polymerisasjon av monomere gallesyrer med formel I
hvori
G betyr en fri gallesyre henholdsvis dens alkalisalt eller en gallesyre med ringer A, B, C og D, som er forestret på ring D, og som over dens ring A, B eller C, fortrinnsvis over ring A, er forbundet med gruppen X,
X betyr en brogruppe og
A betyr en polymeriserbar, etylenisk umettet gruppe, eller ved kopolymerisasjon av nevnte gallesyrer med en monomer som oppviser en polymeriserbar, etylenisk umettet dobbeltbinding, spesielt ved kopolymerisasjon med en monomer med formel IV
hvor
R^ betyr hydrogen eller metyl og
R<10>betyr -CN, -O-R<15>, hydrogen, halogen, spesielt klor, brom eller jod,-S03H eller -0-(CH2-CH20)nR<16>, hvor
R11 betyr hydrogen, (ci~cio )-alkyl, (C^-C^o)-mono-hydroksyalkyl eller -(CH2CH2-0-)nR<16>,
R12,R13,R1<5>ogR1<6>er like eller forskjellige og betyr ( C1-C10)-alkyl,
R14 betyr ( C^ C^ )-alkyl og
il betyr 1 til 50,
eller ved kopolymerisasjon av nevnte gallesyrer med N-vinylpyrrolidon eller dens derivater og/eller ved kopolymerisasjon med etylenisk umettede dikarboksylsyreanhydrider og etylenisk umettede dikarboksylsyrer med 2 til 6 C-atomer, deres estere eller halvestere, hvorved det som ester forstås alkylestere med 1-6 C-atomer, cykloalkylestere med 5-8 C-atomer, benzyl- eller fenylestere.
2.
Polymerer eller oligomerer ifølge krav 1,karakterisert vedat
X har formel II
hvor
Y er nabostilt til G og betyr -0-, -NR'-,
Z betyr (C^-C^)-alkylen eller (C7-C13 )-aralkylen, hvorved enkelte, fortrinnsvis 1 til 4, metylengrupper i alkylenkjeden av alkylen- eller aralkylenresten kan være erstattet med grupper som
fortrinnsvis en gruppe av samme type,
o og p er uavhengig av hverandre 0 eller 1, hvorved o og p ikke samtidig er 0,
A er en etylenisk umettet gruppe med formelen
eller , hvor
R<1>betyr hydrogen eller CH3og R<2>betyr -0-, -NR'- eller en enkeltbinding, hvor karbonylgruppene står nabostilt til C-C-dobbeltbindingen, R' og R" betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller (C^-C^,)-alkyl, fortrinnsvis (C^-C3)-alkyl.
3.
Polymerer eller oligomerer ifølge kravene 1 eller 2,karakterisert vedat
G tilsvarer formel III
hvor
R<3>til R» uavhengig av hverandre betyr hydrogen, OH, NH2eller en med en OH-beskyttelsesgruppe beskyttet OH-gruppe og en av restene R<3>til R<6>betyr en binding til gruppe X, hvorved denne bindingen går ut fra posisjonene 3 (R<3>eller R<4>) eller 7 (R<5>eller R<6>), foretrukket er e-posisjonen, og den andre posisjonen 7 eller 3 bærer en OH-gruppe eller en beskyttet OH-gruppe ,
B betyr -OH, -O-alkali, -0-jordalkali, -0-(C1-C12)"alkyl, -0-allyl eller -O-benzyl, fortrinnsvis -OH, -O-alkali, -0-(C1-C6 )-alkyl, -0-allyl eller -0-benzyl, hvorved alkyl såvel betyr n-alkyl som iso-alkyl og hvorved den dannede estergruppen utgjør såvel sur som også basisk forsåpbar ester,
Y betyr -0-, -NR'-,
Z betyr (C1-C12)-alkylen, (<C>7-C13)-aralkylen, hvorved 1
til 3 metylengrupper i alkylkjeden er erstattet med gruppene -0-, -NR'-,
o og p betyr uavhengig av hverandre 0 eller 1, hvorved o og
p ikke samtidig er 0,
A betyr
R<1>betyr hydrogen eller CH3og
R<2>betyr
eller en enkeltbinding, hvor R' og R" uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller (C^-C^,)-alkyl.
4.
Polymerer eller oligomerer ifølge ett av kravene 1 til 3,karakterisert vedat det som monomerer menes forbindelser ifølge formel IV (i krav 1), (met)akryl-syre, (met)akrylsyreester, akrylamid og dets derivater, karboksylsyrevinylester med 3-20 C-atomer eller N-vinylpyrrolidon og dens derivater.
5.
Polymerer eller oligomerer ifølge ett av kravene 1 til 4,karakterisert vedat den vektmidlere molekylvekten er lavere enn 250.000 g/mol, foretrukket mellom 2000 og 100.000 g/mol, og spesielt foretrukket mellom 3000 og 60.000 g/mol.
6.
Polymerer eller oligomerer ifølge ett av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det er kopolymerer hvor det molare forholdet mellom gallesyreenheter og polymeriserte monomerenheter ligger mellom 300:1 og 1:300, spesielt foretrukket mellom 150:1 og 1:150.
7.
Polymerer eller oligomerer ifølge ett av kravene 1 til 6,karakterisert vedat tverrbindinger er foregått ved en kopolymerisasjon med etylenisk flerumettede monomerer.
8.
Polymerer eller oligomerer ifølge krav 7,karakterisert vedat tverrbindingene er gjennomført med etylenisk flerumettede akryl- og metakrylsyrederivater.
9.
Polymerer eller oligomerer ifølge ett av kravene 7 eller 8,karakterisert vedat tverrbindingen er gjennomført med syreamider med generell formel V
hvor
R<g>betyr hydrogen eller metyl og D betyr -(CHE)m-, hvor m betyr 1 til 10 og
E betyr hydrogen eller OH.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av de polymere eller oligomere gallesyrene ifølge kravene 1 til 9,karakterisert vedman kopolymeriserer forbindelser med formel I eller minst en forbindelse med formel I med en forbindelse med formel IV (i krav 1) og/eller N-vinylpyrrolidon eller dens derivater og/eller en etylenisk umettet dikarboksylsyre med 2 til 6 C-atomer og/eller et etylenisk umettet dikarboksylsyreanhydrid med 2 til 6 C-atomer, og/eller en etylenisk umettet dikarboksylsyrehalvester med 2 til 6 C-atomer under anvendelse av minst en radikaldanner ved temperaturer under 250'C.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisertved at polymerisasjonen gjennomføres i suspensjon, i stoff eller i oppløsning.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisertved at polymerisasjonen gjennomføres i et oppløsnings-middel hvori monomeren eller monomerene er oppløselig(e).
13.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 10 til 12,karakterisert vedat forestrede polymere eller oligomere gallesyrer oppløses i egnede oppløsningsmidler, fortrinnsvis vannblandbare oppløsningsmidler og forsåpes helt eller delvis under tilsats av mineralsyrer eller organiske syrer eller av baser.
14 .
Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisertved at temperaturen ligger i området fra 15 til 100"C.
15 .
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det inneholder polymere eller oligomere gallesyrer i henhold til kravene 1-9.
16.
Preparat for påvirkning av det enterohepatiske kretsløpet, gallesyrene, lipidresorpsjonen og serumkolesterolspeilet,karakterisert vedat det består av polymere eller oligomere gallesyrer i henhold til kravene 1-9.
17.
Tilsetningsmiddel for næringsmidler,karakterisert vedat det inneholder polymere eller oligomere gallesyrer i henhold til kravene 1-9.
18.
Anvendelse av polymere eller oligomere gallesyrer ifølge kravene 1-9 som formulerings-hjelpestoffer og detergenter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4142379 | 1991-12-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO924922D0 NO924922D0 (no) | 1992-12-18 |
NO924922L NO924922L (no) | 1993-06-21 |
NO301889B1 true NO301889B1 (no) | 1997-12-22 |
Family
ID=6447759
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO924922A NO301889B1 (no) | 1991-12-20 | 1992-12-18 | Polymerer og oligomerer av gallesyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, deres anvendelse og preparater som inneholder slike |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5430116A (no) |
EP (1) | EP0549967B1 (no) |
JP (1) | JP3292318B2 (no) |
AT (1) | ATE135380T1 (no) |
AU (1) | AU653658B2 (no) |
CA (1) | CA2085831C (no) |
DE (1) | DE59205695D1 (no) |
DK (1) | DK0549967T3 (no) |
ES (1) | ES2087422T3 (no) |
FI (1) | FI108451B (no) |
GR (1) | GR3019564T3 (no) |
HU (1) | HUT63434A (no) |
IL (1) | IL104166A (no) |
NO (1) | NO301889B1 (no) |
NZ (1) | NZ245503A (no) |
TW (1) | TW255898B (no) |
ZA (1) | ZA929827B (no) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ245504A (en) * | 1991-12-20 | 1995-08-28 | Hoechst Ag | Bile acid derivatives containing an ethylenically unsaturated grouping |
ATE156911T1 (de) * | 1994-03-04 | 1997-08-15 | Waters Investments Ltd | Verfahren zum nachweis von polymeren in einer lösung, detektorsystem und eine ein solches detektorsystem beinhaltende chromatographievorrichtung |
US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6262277B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6107494A (en) * | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
DE19633268A1 (de) * | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung |
KR100313150B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2001-12-28 | 박종섭 | 리소콜릴에시딜(메타)아크릴레이트 단량체와 그를 도입한 공중합체 수지 및 이 수지를 이용한 포토레지스트 |
US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
EP1340510A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-03 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
CA2356422C (en) * | 1998-12-23 | 2008-09-16 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
WO2000038721A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
PL348503A1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-05-20 | Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
CA2356607A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
EP1354604A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-22 | G.D. Searle LLC. | Combinations for cardiovascular indications |
AU776953B2 (en) * | 1998-12-23 | 2004-09-30 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestring agents for cardiovascular indications |
JP2003528830A (ja) | 2000-03-10 | 2003-09-30 | ファルマシア・コーポレーション | テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法 |
AU2001247331A1 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-24 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
SE0003766D0 (sv) * | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
US20040077625A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-04-22 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake |
WO2003040127A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-15 | G.D. Searle Llc | Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake |
JP2005521653A (ja) | 2002-01-17 | 2005-07-21 | ファルマシア コーポレイション | 先端ナトリウム同時依存性胆汁酸輸送(asbt)およびタウロコール酸塩取込みの阻害剤としての新規アルキル/アリールヒドロキシまたはケトチエピン化合物 |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
WO2011150286A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals,Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
HUE030062T2 (en) | 2010-11-08 | 2017-04-28 | Albireo Ab | IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases |
PT2637646T (pt) | 2010-11-08 | 2016-08-17 | Albireo Ab | Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar |
US20130108573A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile Acid Recycling Inhibitors for Treatment of Hypercholemia and Cholestatic Liver Disease |
JP6217938B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-10-25 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
EP2968262A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
CA2907230A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
WO2015199147A1 (ja) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 味の素株式会社 | 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 |
EP3197459A4 (en) * | 2014-09-28 | 2018-06-20 | Huahui Health Ltd. | Polymeric bile acid derivatives inhibit hepatitis b and d virus and ntcp transport |
EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
JP6954927B2 (ja) | 2016-02-09 | 2021-10-27 | アルビレオ・アクチボラグ | 経口コレスチラミン製剤及びその使用 |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
CA3011565C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
EP3664781A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Albireo AB | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
TW202015699A (zh) | 2018-06-05 | 2020-05-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途 |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
BR112020024479A2 (pt) | 2018-06-20 | 2021-03-02 | Albireo Ab | hidrato cristalino, modificações cristalinas de odevixibat, solvato misto de odevixibat, uso de modificação cristalina de odevixibat, processo para a preparação de modificação cristalina de odevixibat, e, composição farmacêutica |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
EP3921027B1 (en) | 2019-02-06 | 2023-07-19 | Albireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
ES2937153T3 (es) | 2019-02-06 | 2023-03-24 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepinas y su uso como moduladores de ácidos biliares |
AU2020221834A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-09-02 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Genotype and dose-dependent response to an ASBTI in patients with bile salt export pump deficiency |
EP4069361B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
CA3158184A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-08-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
WO2021110887A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
ES2972045T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-10 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
HUE065571T2 (hu) | 2019-12-04 | 2024-06-28 | Albireo Ab | Benzotia(di)azepin vegyületek és alkalmazásuk epesav modulátorként |
DK4069360T3 (da) | 2019-12-04 | 2024-02-26 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepinforbindelser og anvendelse deraf som galdesyremodulatorer |
TW202134221A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
CN116157389A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
EP4243831A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Albireo AB | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
BR112023010799A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares |
TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
WO2023237728A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
WO2024008766A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-01-11 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
US20240207286A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-27 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3383281A (en) * | 1961-09-22 | 1968-05-14 | Merck & Co Inc | Method for binding bile acids in vivo |
US3709867A (en) * | 1971-11-22 | 1973-01-09 | Owens Illinois Inc | Process for lubricating vinyl polymers with sitosterol compounds and stabilized product thereof |
SU525709A1 (ru) * | 1975-03-10 | 1976-08-25 | Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Имени М.В.Ломоносова | Способ получени полимеров |
US4104285A (en) * | 1977-04-22 | 1978-08-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Taurine and glycine derivatives |
DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
DK0489423T3 (da) * | 1990-12-06 | 1997-04-14 | Hoechst Ag | Galdesyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelsen af disse forbindelser som lægemidler |
-
1992
- 1992-12-17 EP EP92121459A patent/EP0549967B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-17 ES ES92121459T patent/ES2087422T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-17 NZ NZ245503A patent/NZ245503A/en unknown
- 1992-12-17 AU AU30209/92A patent/AU653658B2/en not_active Ceased
- 1992-12-17 AT AT92121459T patent/ATE135380T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-17 US US07/992,411 patent/US5430116A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-17 FI FI925735A patent/FI108451B/fi active
- 1992-12-17 DE DE59205695T patent/DE59205695D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-17 DK DK92121459.9T patent/DK0549967T3/da active
- 1992-12-18 JP JP35485792A patent/JP3292318B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 NO NO924922A patent/NO301889B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 HU HU9204020A patent/HUT63434A/hu unknown
- 1992-12-18 CA CA002085831A patent/CA2085831C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 IL IL10416692A patent/IL104166A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 ZA ZA929827A patent/ZA929827B/xx unknown
- 1992-12-29 TW TW081110422A patent/TW255898B/zh active
-
1996
- 1996-04-05 GR GR960400949T patent/GR3019564T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL104166A (en) | 1999-04-11 |
ES2087422T3 (es) | 1996-07-16 |
DK0549967T3 (da) | 1996-07-22 |
EP0549967B1 (de) | 1996-03-13 |
JPH0625354A (ja) | 1994-02-01 |
TW255898B (no) | 1995-09-01 |
ZA929827B (en) | 1993-06-23 |
FI925735A (fi) | 1993-06-21 |
HU9204020D0 (en) | 1993-04-28 |
US5430116A (en) | 1995-07-04 |
DE59205695D1 (de) | 1996-04-18 |
FI108451B (fi) | 2002-01-31 |
NO924922D0 (no) | 1992-12-18 |
EP0549967A1 (de) | 1993-07-07 |
JP3292318B2 (ja) | 2002-06-17 |
FI925735A0 (fi) | 1992-12-17 |
CA2085831A1 (en) | 1993-06-21 |
IL104166A0 (en) | 1993-05-13 |
NO924922L (no) | 1993-06-21 |
ATE135380T1 (de) | 1996-03-15 |
HUT63434A (en) | 1993-08-30 |
NZ245503A (en) | 1995-11-27 |
AU3020992A (en) | 1993-06-24 |
GR3019564T3 (en) | 1996-07-31 |
CA2085831C (en) | 2006-05-30 |
AU653658B2 (en) | 1994-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO301889B1 (no) | Polymerer og oligomerer av gallesyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, deres anvendelse og preparater som inneholder slike | |
JP6633583B2 (ja) | 架橋陽イオン交換ポリマー、組成物、および高カリウム血症の治療における使用 | |
AU654483B2 (en) | Crosslinked hydrogels containing azobonds | |
US6060517A (en) | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor | |
US5453429A (en) | Crosslinked anion exchange particles and method for producing the particles | |
Van den Mooter et al. | Azo polymers for colon-specific drug delivery | |
US5770627A (en) | Hydrophobically-modified bioadhesive polyelectrolytes and methods relating thereto | |
DK151177B (da) | Fortykkelsesmiddel til udskilt tarmindhold og urin | |
US10456292B2 (en) | Compositions and methods relating to an occlusive polymer hydrogel | |
EP0093489B1 (en) | Pharmaceutically active copolymers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
HUT65692A (en) | Process for preparing crosslinked polymeric matrix, that are capable of sequestring bile acids and pharmaceutical compositions containing them | |
AU2014337073A1 (en) | Compositions and methods relating to an occlusive polymer hydrogel | |
TW201211190A (en) | Adhesive composition for medical use, adhesive patch for medical use, and method for producing the composition | |
WO2019205256A1 (zh) | 一种硫酸化肝素二糖接枝聚甲基丙烯酰乙醇胺及其制备方法 | |
WO2005072752A1 (ja) | 高リン血症の予防又は治療剤 | |
Negru et al. | Thermosensitive branched block copolymers of poly (ethylene glycol) and copolyacrylates of oligo (ethylene glycol) s: Synthesis and thermal gelation properties of aqueous solutions | |
JPH11279083A (ja) | 可溶化剤 | |
Ranjha et al. | PH-Sensitive Noncrosslinked Poly (Vinyl Alcohol-Co-Acrylic Acid) Hydrogels for Site Specif Drug Delivery | |
WO2019205255A1 (zh) | 硫酸化肝素二糖接枝聚甲基丙烯酰乙醇胺的用途 | |
EP1226194B1 (en) | Synthesis of copolymers containing anhydrofructose derivatives | |
Pound | Reversible addition fragmentation chain transfer (RAFT) mediated polymerization of N-vinylpyrrolidone | |
MXPA99001725A (en) | Polymer bile acid resorption inhibitors with simultaneous bile acid adsorbing effect |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JUNE 2003 |