NO301889B1

NO301889B1 - Polymerer og oligomerer av gallesyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, deres anvendelse og preparater som inneholder slike

Info

Publication number: NO301889B1
Application number: NO924922A
Authority: NO
Inventors: Werner Kramer; Stefan Muellner; Matthias Gutweiler; Matthias Kroggel
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1997-12-22
Also published as: NZ245503A; NO924922D0; AU653658B2; JP3292318B2; GR3019564T3; ES2087422T3; FI925735A0; NO924922L; IL104166A0; EP0549967B1; CA2085831C; JPH0625354A; ATE135380T1; CA2085831A1; ZA929827B; US5430116A; EP0549967A1; HUT63434A; DK0549967T3; DE59205695D1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører polymerer og oligomerer av gallesyrer og deres kopolymerer, en fremgangsmåte for fremstilling derav samt deres anvendelse og preparater som innehlder slike.

Gallesyrer, henholdsvis deres salter, er naturlige detergenter og har en viktig fysiologisk funksjon ved fett-fordøyelsen, f.eks. som kofaktorer for pankreatiske lipaser og ved fettresorpsjonen. Som sluttprodukt av kolesterolstoff-skiftet syntetiseres de i leveren, lagres i galleblæren og avgis ved kontraksjon fra denne i tynntarmen hvor de utfolder sin fysiologiske virkning. Den største delen av de utskilte gallesyrene vinnes igjen tilbake via det enterohepatitiske kretsløpet. Det når over mesenterialvenen av tynntarmen og portåresystemet tilbake til leveren.

Ved tilbakeresorpsjonen i tarmen spiller såvel aktive som også passive transportprosesser en rolle. I terminalt ileum er et spesifikt Na<+->avhengig transportsystem ansvarlig for gallesyretilbakeresorpsjonen. I det enterohepatitiske kretsløpet fremtrer gallesyrene såvel som frie syrer, men også i form av aminosyrekonjugater, som glycin- og taurin-konjugater.

Ikke resorberbare, uoppløselige, basiske og tverrbundne polymerer (harpikser) har i lang tid vært anvendt for binding av gallesyrer og har på grunn av disse egenskapene vært terapeutisk anvendt. Som terapiobjekt anses alle sykdommer hvorved en hemning av gallesyretilbakeresorpsjonen i tarmen, spesielt i tynntarmen, synes ønskelig. Eksempelvis behandles kologen diaré etter ileumreseksjon eller også forhøyet kolesterol-blodspeil på denne måten. I tilfelle forhøyet kolesterol-blodspeil kan det ved inngrepet i det enterohepatitiske kretsløpet oppnås en senkning av dette speilet.

Ved senkning av det i enterohepatitisk kretsløp tilstede-værende gallesyreforrådet fremtvinges den tilsvarende nysyntesen av gallesyrer fra kolesterol i leveren. For dekning av kolesterolbehovet i leveren gripes det så tilbake til det LDL-kolesterol (Low Density Lipoprotein) som befinner seg i blodkretsløpet, hvorved de hepatitiske LDL-reseptorene kommer til virkning i forhøyet antall. Akselera-sjonen av LDL-katabolismen som foregår på denne måten fremtrer ved reduksjonen av den eterogene kolesterolandelen i blod.

Hittil har de polymere, basiske uoppløselige og tverrbundne ionebytterharpiksene (harpikser) utgjort den eneste mulig-heten til å påvirke det enterohepatitiske kretsløpet med hensyn til forhøyet gallesyreutskillelse og derav følgende senkning av kolesterolspeilet (US-A-3,383,281).

Det var følgelig oppgaven ved foreliggende oppfinnelse å lete etter ytterligere muligheter til å øve innvirkning på det enterohepatitiske kretsløpet med tanke på forhøyet gallesyreutskillelse uten å videreføre ulempene ved de hittil anvendte harpiksene.

Oppgaven løses ifølge oppfinnelsen ved tilveiebringelse av polymere eller oligomere gallesyrer, kjennetegnet ved at de er fremstilt ved polymerisasjon av monomere gallesyrer med formel I

hvori

G betyr en fri gallesyre henholdsvis dens alkalisalt eller en gallesyre med ringer A, B, C og D, som er forestret på ring D, og som over dens ring A, B eller C, fortrinnsvis over ring A, er forbundet med gruppen

X,

X betyr en brogruppe og

A betyr en polymeriserbar, etylenisk umettet gruppe, eller ved kopolymerisasjon av nevnte gallesyrer med en monomer som oppviser en polymeriserbar, etylenisk umettet dobbeltbinding, spesielt ved kopolymerisasjon med en monomer med formel IV

hvor

R 9 betyr hydrogen eller metyl og

R<10>betyr

-CN, -O-R15,

hydrogen, halogen, spesielt klor, brom eller jod, -SO3H eller -0-(CH2-CH20)nR<16>, hvor

R11 betyr hydrogen, (C^-C^o )-alkyl, (C-^-Cio )-mono-hydroksyalkyl eller -(CH2CH2-0-)nR<16>,

R12,R13,R15 ogR<16>er like eller forskjellige og betyr (C}-C10)-alkyl,

R14 betyr ( C1- C18 )-alkyl og

n betyr 1 til 50,

eller ved kopolymerisasjon av nevnte gallesyrer med N-vinylpyrrolidon eller dens derivater og/eller ved kopolymerisasjon med etylenisk umettede dikarboksylsyreanhydrider og etylenisk umettede dikarboksylsyrer med 2 til 6 C-atomer, deres estere eller halvestere, hvorved det som ester forstås alkylestere med 1-6 C-atomer, cykloalkylestere med 5-8 C-atomer, benzyl- eller fenylestere.

Oligomerer står såvel for homooligomerer som også for kooligomerer. Polymerer står såvel for homopolymerer som også for kopolymerer.

Polymerisasjon og kopolymerisasjon står likeledes for oligomerisasjon og kooligomerisasjon.

Under forbindelsene med formel I er forbindelser foretrukket

hvori

X har formel II

hvor

Y er nabostilt til G og betyr -0-,

Z betyr (C1-Ci2 )-alkylen eller (C7-<C>13)-aralkylen, hvorved enkelte, fortrinnsvis 1 til 4 metylengrupper i alkylenkjeden av alkylen- eller aralkylenresten kan være erstattet med grupper som -0-, -NR'-, eller

fortrinnsvis en gruppe av en type,

o og p er uavhengig av hverandre 0 eller 1, hvorved o og p ikke samtidig er null,

A er en etylenisk umettet gruppe med formelen

hvor

R<1>betyr hydrogen eller CH3og

R<2>betyr

-0-, -NR<*->eller en enkelt- ;binding, hvorved karbonylgruppen står nabostilt til C-C-dobbeltbindingen, ;R' og R" betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller (C^-C^)-alkyl, fortrinnsvis (C1-C3)-alkyl. ;Foretrukket er herunder polymerer og oligomerer hvori G tilsvarer formel III ; hvor ;R<3>til R<*>uavhengig av hverandre betyr hydrogen, OH, NH2

eller en med en OH-beskyttelsesgruppe beskyttet OH-gruppe og en av restene R<3>til R^ betyr en binding til gruppe X, hvorved denne bindingen går ut fra posisjonene 3 (R<3>eller R<4>) eller 7 (R<5>eller R<6>), foretrukket er 3-posisjonen, og den andre posisjonen 7 eller 3 bærer en OH-gruppe eller en beskyttet OH-gruppe,

B betyr -OH, -O-alkali, -O-jordalkali, -0-(C;i_-C12)-alkyl, -0-allyl eller -O-benzyl, fortrinnsvis -OH, -O-alkali, -0-( C^ C^ )-alkyl, -O-allyl eller -O-benzyl,

hvorved alkyl såvel betyr n-alkyl som iso-alkyl og hvori den dannede estergruppen

utgjør såvel sur som også basisk forsåpbar ester, Y betyr -0-, -NR'-, Z betyr (C^-C12)-alkylen, (C7-<C>13)-aralkylen, hvorved 1 til 3 metylengrupper i alkylenkjeden er erstattet med gruppene -0-, _NR' ,

og

o og p betyr uavhengig av hverandre 0 eller 1, hvorved o og p ikke samtidig er 0,

A betyr

hvor

Ri betyr hydrogen eller CH3og R<2>betyr -NR'- eller en enkeltbinding,

hvori

R' og R" uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller (Cj_-C6)-alkyl.

Såfremt p=0ogo=lerY fortrinnsvis

Såfremt p=logo=0erZ fortrinnsvis (C^-C^g)-alkylen, hvor 1-3 metylengrupper, fortrinnsvis 1 metylengruppe er erstattet med Såfremt p=logo=lerY fortrinnsvis -0-. Herunder er det foretrukket at Z betyr (C^-C^2)-alkylen eller (C7-C13)-aralkylen, hvorved 1 eller 2 metylengrupper, fortrinnsvis 1 metylengruppe er erstattet med Videre er det herunder foretrukket at 1 metylengruppe av Z betyr når Z selv betyr en aralkylrest, hvori arylresten er meta-sammenføyet, Z på den ene siden som rest A bærer en gruppe

hvor R<2>betyr en enkeltbinding og

på den annen side bærer en

-gruppe, som er meta-sammenføyet med aralkylenresten via en metylengruppe.

Videre er det herunder foretrukket at såfremt Z betyr en (C^-c12)-alkylengruppe, så er maksimalt 1 metylengruppe erstattet

med

og som rest A betyr eller CH2= C -R<2>-, hvorved R<2>betyr Spesielt foretrukket er det videre at Y ikke direkte er nabostilt med den gruppen som erstatter en metylengruppe av Z og heller ikke direkte er nabostilt med eller CH2

såf remt

R<2>betyr en enkelt binding.

Forbindelsene med formel I er gjenstand for den samtidig inngitte tyske patentsøknaden P 4142323.2.

Under OH-beskyttelsesgruppene forstås

en alkylrest med 1-10 C-atomer eller en alkenylrest med 2-10 C-atomer, hvorved restene er forgrenede eller uforgrenede,

en cykloalkylrest med 3 - .8 C-atomer,

en fenylrest som er usubstituert eller 1-3 ganger substituert med F, Cl, Br, ( C1- C/ i )-alkyl eller (C1-C4 )-alkoksy,

en benzylrest som er usubstituert eller 1-3 ganger sub-

stituert med F, Cl, Br, (C1-C4 )-alkyl eller ( C-^- C^ )-alkoksy eller

en

hvorved R"' betyr hydrogen eller (C^-C^-alkyl.

Foretrukne komonomerer med formel IV er: (met)akrylsyre, (met)akrylsyreester, akrylamid, akrylamidderivater. Spesielt foretrukket er karboksylsyrevinylester med 3-20 C-atomer og N-vinylpyrrolidon samt dens derivater. Monomerene anvendes eventuelt i blanding.

De beskrevne polymerene eller kopolymerene av gallesyrederi-vater kan i tillegg også være tverrbundet ved kopolymerisasjon med etylenisk flerumettede monomerer. Fortrinnsvis skal nevnes dobbelt eller tre ganger etylenisk umettede akryl- og metakrylsyrederivater. Polymere og oligomere gallesyrer ifølge oppfinnelsen kan også, ved pol yrneranaloge reaksjoner, være tverrbundet med vanlige bifunksjonelle reagenser.

Spesielt kommer som tverrbindingsmiddel syreamidene av de nevnte forbindelsene på tale og herunder igjen syreamider med generell formel V

hvor

R^ betyr hydrogen som metyl og

D betyr -(CHE) m-

hvor

m betyr 1 til 10, fortrinnsvis 2 til 4 og E betyr hydrogen eller OH, fortrinnsvis hydrogen for m = 2.

Gjenstand for oppfinnelsen er videre en fremgangsmåte for fremstilling av de polymere eller oligomere gallesyrene omtalt ovenfor, kjennetegnet ved at man kopolymeriserer forbindelser med formel I eller minst en forbindelse med formel I med en forbindelse med formel IV og/eller N-vinylpyrrolidon eller dens derivater og/eller en etylenisk umettet dikarboksylsyre med 2 til 6 C-atomer og/eller et etylenisk umettet dikarboksylsyreanhydrid med 2 til 6 C-atomer, og/eller en etylenisk umettet dikarboksylsyrehalvester med 2 til 6 C-atomer under anvendelse av minst en radikaldanner ved temperaturer under 250°C.

Den radikaliske polymerisasjonen henholdsvis kopolymerisa-sjonen gjennomføres i suspensjon eller emulsjon, eventuelt i stoff, men fortrinnsvis i oppløsning under anvendelse av radikaldannere ved temperaturer under 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer fra 40 til 100°C.

Egnede radikaldannere er uorganiske eller organiske perok-syder, perkarbonater og azo-forbindelser, som fortrinnsvis anvendes i mengder på 0,01 til 30 mol-% med hensyn til mengden av de polymeriserende monomerene. Foretrukket er anvendelsen av kaliumperoksodisulfat, hydrogenperoksyd, dilaurylperoksyd eller spesielt foretrukket er azobisiso-butyronitril, tert.-butylperoksydietylacetat, dibenzoylperoksyd eller tert.-butyloksy-2-etylheksanoat.

Videre kan det anvendes:

tert.-butylperoksyisobutyrater, tert.-butylperoksyisopropyl-karbonat, tert.-butylperoksy-3,5,5-trimetylheksanoat, 2,2-bis(tert.-butyl)peroksybutan, tert,-butylperoksystearyl-karbonater, tert.-butylperoksyacetater, tert.-butylperoksy-benzoat, dikumylperoksyd, 2,5-dimetyl-2,5-bis(tert.butyl-peroksy )heksan, tert.-butylkumylperoksyd, 1,3-bis(tert.-butyl )-peroksy-isopropyl)benzen, di-tert.-butylperoksyd, bis(2-metylbenzoyl)-peroksyd, bis(3,5,5-trimetylheksanoyl )-peroksyd, tert.-butylperoksypivalat, tert.-amylperoksy- pivalat, tert.- butylperoksyneodekanoat, tert.-amylperoksy-neodekanoat, diisopropylperoksydikarbonat, bis( 2-etylheksyl )-peroksydikarbonat, di-n-butylperoksydikarbonat, di-sek-butylperoksydikarbonat bl.a.

Typen av de anvendte oppløsningsmidlene avhenger av opp-løseligheten for de anvendte monomerene. Vannoppløselige monomerer polymeriseres i vandig oppløsning. Monomerer som er oppløselige i organiske oppløsningsmidler lar seg prinsipielt polymerisere i alle organiske oppløsningsmidler, hvori vanligvis radikaliske polymerisasjoner gjennomføres. Det anvendes eksempelvis dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, kloroform, metylenklorid, estere med inntil 10 C-atomer, eksempelvis etylacetat eller metylacetat eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen. Foretrukket er alkoholer med inntil 6 C-atomer, eksempelvis metanol, etanol, iso-propanol, propanol og flere, samt etere som eksempelvis tetrahydrofuran eller dioksan. Oppløsningsmidlene kan eventuelt også anvendes i blanding eller eventuelt i kombinasjon med vann.

Molekylvekten av de polymere produktene kan styres ved typen og mengden av de anvendte oppløsningsmidlene samt de anvendte radikaldannerne, ved reaksjonstiden samt reaksjonstempera-turen. Videre er en molekylvektstyring mulig ved anvendelse av reguleringsmidler, fortrinnsvis i mengder på inntil 2 mol-# relativt til de anvendte monomerene, som f.eks. alkyl-og arylmerkaptaner, aldehyder, fenoler og aminer.

Syntesen av polymerene kan såvel foregå ved generelt kjente doseringsfremgangsmåter eller også ved satsvis reaksjon.

De polymere gallesyrene ifølge oppfinnelsen har vektmidlere molekylvekter på fortrinnsvis inntil 250.000 g/mol. Spesielt foretrukket er produkter med vektmidlere molekylvekter mellom 2000 og 100.000 g/mol, spesielt foretrukket er forbindelser hvis molekylvekt ligger mellom 3000 og 60.000 g/mol.

Ved kopolymere forbindelser skal det molare forholdet mellom gallesyreenheter og kopolymeriserte monomerenheter fortrinnsvis ligge mellom 300:1 og 1:300, spesielt foretrukket er molare forhold på 150:1 til 1:150.

Polymere gallesyrer av typen ifølge oppfinnelsen med forsåpbare, henholdsvis omforesterbare, enheter lar seg omestre henholdsvis forsåpe i oppløsning til de tilsvarende forbindelsene. Egnede oppløsningsmidler er her fortrinnsvis alkoholer med inntil 6 C-atomer, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, halogenhydrokarboner som kloroform, metylenklorid, videre dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid.

Spesielt foretrukket er vannblandbare oppløsningsmidler som anvendes i kombinasjon med vann. Forsåpningene gjennomføres under tilsats av mineralsyrer, som f.eks. saltsyre, svovel-syre, organiske syrer som f.eks. p-toluensulfonsyre. Foretrukket er riktignok anvendelsen av baser som eksempelvis NaOH, KOE, primære aminer, sekundære aminer, tertiære aminer, alkali- og jordalkali-alkoholater o.l.

Forsåpningene gjennomføres som regel ved temperaturer fra 15 til 100°C.

Isoleringen og rensingen av de forsåpede polymerene kan foregå ved kromatografiske fremgangsmåter som eksempelvis HPLC eller GPC, ved dialyse og etterfølgende frysetørking eller ved utfelling av produktene fra reaksjonsblandingen.

Gjenstand for oppfinnelsen er videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder polymere eller oligomere gallesyrer som omtalt ovenfor.

Videre omfatter oppfinnelsen et preparat for påvirkning av det enterohepatiske kretsløpet, gallesyrene, lipidresorpsjonen og serumkolesterolspeilet, kjennetegent ved at det består av polymere eller oligomere gallesyrer som omtalt ovenfor.

Videre omfatter oppfinnelsen tilsetningsmidler for næringsmidler, kjennetegnet ved at de inneholder polymere eller oligomere gallesyrer i henhold til kravene 1-9.

Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av polymere eller oligomere gallesyrer som omtalt ovenfor som formulerings-hjelpestoffer og detergenter.

Syntesen og egenskapene for de polymere gallesyrene ifølge oppfinnelsen belyses nærmere i de etterfølgende eksemplene. De angitte eksemplene begrenser ikke oppfinnelsesgjenstanden på noen måte, men er derimot å forstå som utvalg fra en oppf innelsesgjenstand.

I de følgende eksemplene anvendes gallesyremetylester med

Gruppen A-X er i ethvert tilfelle definert i eksemplene.

For dialysen ble det anvendt dialyseslange fra firma Spectrum Medical Industries, Inc. med betegnelsen "Spectra/Por Nr. 3" med en utelukkelsesgrense på 3500 g/mol.

Bestemmelsen av vektmidlere molekylvekter foregikk ved hjelp av GPC ved sammenligning med polystyrenstandard.

Kromatograf: "ALC/GPC 244" Waters Chromatographie

Søylesats: 4 "Ultrastyragel" søyler Oppløsningsmiddel: THF

Gjennomstrømning: 1 ml/min.

Prøvemengde: 0,4 ml prøveoppløsning med c=0,2 g/dl Detektor: RI + 4X

Eksempler:

Eksempel 1:

I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 1000 mg av en gallesyremetylester hvor A-X = H2C = CH-C-NH-(CH2)2-0- i 4 ml tetrahydrofuran og blandes med 10 g vinylacetat og 300 mg 7556 dibenzoylperoksyd. Reaksjonsblahdingen oppvarmes i 6 timer under omrøring til 80°C. Deretter blander man reaksjonsblandingen med 15 ml THF og inndamper på rotasjonsfordamper til tørrhet. Resten opptas i 25 ml THF og blandes under omrøring med 2 ml 10 H metanolisk natronlut og oppvarmes i 2 timer til 40"C. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 50 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.

Molart forhold mellom gallesyreenheter og vinylalkohol-enheter : 1:80 (bestemt ved NMR),

vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:

M^= 34.000 g/mol (bestemt med GPC).

Eksempel 2:

I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 3000 ml av en

0

gallesyremetylester, hvor A-X = H2C = CH-C-NH-(CH2)2-0-, i 4 ml tetrahydrofuran og blandes med 7 g vinylacetat og 300 mg 75 % dibenzoylperoksyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 6 timer under omrøring til 80°C. Deretter blander man reaksjonsblandingen med 15 ml THF og inndamper til tørrhet på rotasjonsfordamper. Resten opptas i 25 ml THF og blandes under omrøring med 2 ml 10 % metanolisk natronlut og oppvarmes i 2 timer til 40°C. Deretter fortynnes reaksjons-

blandingen med 50 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.

Molart forhold mellom gallesyreenheter og vinylalkoholen-heter: 1:12,5 (bestemt ved NMR),

vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:

M^= 8000 g/mol (bestemt med GPC).

Eksempel 3:

I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 4920 mg.av en 0

II

gallesyremetylester, hvorved A-X betyr HgC = CH-C-NH-(CH2)2_ 0-, i 4 ml tetrahydrofuran og det blandes med 220 mg 75 56 dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,3 ml THF og 0,2 ml metanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring til 80°C. Til reaksjonsblandingen tilsettes det kontinuerlig i løpet av 4 timer 17,01 g N-vinylpyrrolidon, hvorved det etter 2 og etter 4 timers reaksjonstid hver gang tilsettes 220 mg 75 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,3 ml THF og 0,2 ml metanol. Etter foregått tildosering av N-vinylpyrrolidon får det etterreagere i 2 timer ved 80°C. Deretter fortynner man reaksjonsblandingen med 15 ml THF og blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen i oppløsning ved tilsats av vann. Denne prosessen gjentas inntil det ikke opptrer noen blakking av blandingen mer. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 50 ml vann, dialyseres 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.

Molart forhold mellom gallesyreenheter og N-vinylpyrrolidon-enheter:

1:1 (bestemt ved NMR),

vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:

Mw = 38.000 g/mol (bestemt med GPC).

Eksempel 4:

I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 3000 mg av en gallesyremetylester, hvori A-X = H2C

, i

4 ml tetrahydrofuran, og blandes med 120 mg 75 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,4 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring til 80°C. Til reaksjonsblandingen tildoseres kontinuerlig i løpet av 4 timer 17,01 g N-vinylpyrrolidon, hvorved det etter 2 og etter 4 timers

reaksjonstid hver gang tilsettes 120 mg 75 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,4 ml toluen. Etter foregått tildosering av N-vinylpyrrolidon får det etterreagere i 2 timer ved 80°C. Deretter fortynner man reaksjonsblandingen med 15 ml THF og blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen til oppløsning ved tilsats av vann, denne prosessen gjentas inntil det ikke lenger opptrer noen blakking av

blandingen. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 50 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.

Molart forhold mellom gallesyreenheter og N-vinylpyrrolidon-enheter:

2:3 (bestemt ved NMR),

vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:

Mw = 16.000 g/mol (bestemt med GPC).

Eksempel 5:

I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 1110 mg av en gallesyremetylester hvor A-X = H2C =

i 8

ml tetrahydrofuran og blandes med 150 mg 75 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,75 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 18 timer til 75°C. Deretter fortynner man reaksjonsblandingen med 10 ml THF og blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter

bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen i oppløsning ved tilsats av vann. Denne prosessen gjentas inntil det ikke lenger opptrer blakking av blandingen. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 30 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.

Vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:

flf^ = 10.000 g/mol (bestemt med GPC).

Eksempel 6:

I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 386,8 mg av en gallesyremetylester hvor

i 2,78

ml tetrahydrofuran og blandes med 52 mg 7 5 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,5 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 18 timer til 75°C. Deretter fortynner man reaksjonsblandingen med 10 ml THF og blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen i oppløsning ved tilsats av vann. Denne prosessen gjentas inntil det ikke lenger opptrer blakking av blandingen. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 30 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.

Vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:

Mw = 11.000 g/mol (bestemt med GPC).

Eksempel 7:

I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 340 mg av en gallesyremetylester, hvor

(CH2)2-0~»i 2»4 ml tetrahydrofuran og blandes med 45 mg 75 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,5 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 18 timer til 75°C. Deretter

fortynner man reaksjonsblandingen med 10 ml THF og blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen i oppløsning ved tilsats av vann. Denne prosessen gjentas inntil det ikke lenger opptrer noen blakking av blandingen. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 30 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.

Eksempel 8:

I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 558,8 mg av en gallesyremetylester, hvor

0-, i 4 ml tetrahydrofuran og blandes med 74,5 mg 75 H> dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,8 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 16 timer til 75°C. Deretter fortynner man reaksjonsblandingen med 10 ml THF og blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen i oppløsning ved tilsats av vann. Denne prosessen gjentas inntil det ikke lenger opptrer noen blakking av blandingen. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 30 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.

Vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:

M^= 14.000 g/mol (bestemt med GPC).

Eksempel 9:

I en reaksjonsbeholder oppløses under nitrogen 437,4 mg av en gallesyremetylester, hvor

(CH2)2-0-, 1 3>2 ml tetrahydrofuran og blandes med 62,7 mg 75 % dibenzoylperoksyd, oppløst i 0,7 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 18 timer til 75°C. Deretter fortynner man reaksjonsblandingen med 10 ml THF og

blander med 0,5 ml 20 % vandig natronlut. Etter ca. 10 minutter bringes den opptredende blakkingen av reaksjonsblandingen i oppløsning ved tilsats av vann. Denne prosessen gjentas inntil det ikke lenger opptrer noen blakking av blandingen. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 30 ml vann, dialyseres i 24 timer mot avsaltet vann (cut off: 3500 g/mol) og frysetørkes.

Vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet:

M^= 13.000 g/mol (bestemt med GPC).

Eksempel 10:

Eksemplet gjennomføres tilsvarende eksempel 9, imidlertid anvendes følgende forbindelser:

424 mg gallesyremetylester i 3 ml THF, hvor A-X =

0,424 mg dodecylmerkaptan i 50 pl THF som regulerings-middel og

56,52 mg dibenzoylperoksyd (BS0), 75 %, i 563,7 pl toluen.

Det oppnådde produktet oppviser en vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet på \ = 6900 g/mol (bestemt med GPC).

Eksempel 11:

Eksemplet gjennomføres tilsvarende eksempel 9, imidlertid anvendes følgende forbindelser: 400 mg gallesyremetylester i 2,9 ml THF, hvor A-X =

5,39 mg BSO, 75 %, i 53,8 ul toluen.

Det oppnådde produktet oppviser en vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet på Mw = 8800 g/mol (bestemt med GPC ).

Eksempel 12:

Eksemplet gjennomføres som eksempel 9, Imidlertid anvendes følgende forbindelser: 407,3 mg gallesyremetylester i 2,95 ml THF, hvor A-X =

1,53 mg glyoksalbisakrylamid i 74,6 pl metanol som tverrbindingsmiddel og

58,4 mg BSO, 75 %, i 582,4 pl toluen.

Det oppnådde produktet oppviser en midlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet på B^= 5400 g/mol (bestemt med GPC).

Eksempel 13:

Eksemplet gjennomføres tilsvarende eksempel 9, imidlertid anvendes følgende forbindelser: 409 mg gallesyremetylester i 2,95 ml THF, hvor A-X =

54,53 mg BSO, 75 £, i 543,8 pl toluen.

Det oppnådde produktet oppviser en vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet på 5^= 7500 g/mol (bestemt med GPC).

Eksempel 14:

Eksemplet gjennomføres tilsvarende eksempel 9, imidlertid anvendes følgende forbindelser: 400,7 mg gallesyremetylester i 2,9 ml THF, hvorved A-X

1,5 mg glyoksalbisakrylamid som tverrbindingsmiddel i 70 pl metanol og 53,4 rag BSO, 75 56, i 529 pl toluen.

Eksempel 15:

Eksemplet gjennomføres tilsvarende eksempel 9, imidlertid anvendes følgende forbindelser: 416,3 mg gallesyremetylester i 2,9 ml THF, hvorved A-X =

0,81 mg tert.butylperoksydietylacetat som initiator i 15,5 pl THF, reaksjonstid 21 timer.

Det oppnådde produktet oppviser en vektmidlere molekylvekt for det uforsåpede stoffet på IV^ = 10.700 g/mol (bestemt med GPC ).

Ved in vitro og in vivo undersøkelser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen av typen av de polymere gallesyrene som har en høy affinitet for gallesyretransportsystemet ble det overraskende funnet at disse hemmer gallesyreresepsjonen på konsentrasjonsavhengig måte. Videre kunne det fastslås at forbindelsene ifølge oppfinnelsen selv ikke resorberes og dermed ikke når inn i det enterohepatitiske kretsløpet. På grunn av denne erkjennelsen kan det nå gripes inn i det enterohepatitiske kretsløpet med høyere effektivitet enn det hittil har vært mulig med harpiksene.

Ved de allerede som legemiddel oppnåelige harpiksene, f.eks. kolestyramin (inneholder kvartære ammoniumgrupper) eller kolestipol "(inneholder sekundære henholdsvis tertiære aminogrupper) er den hensiktsmessige dagsdosen meget høy. Den utgjør f.eks. for kolestyramin 12-24 g, høyeste dagsdose 32 g. Den anbefalte dosen er 15-20 g. Videre vanskeliggjør smak, lukt og den høye doseringen pasientens samarbeidsvilje. De kjente bivirkningene (f.eks. Avitaminoser) for harpiksene skyldes manglende selektivitet. Disse bivirkningene må også tas hensyn til ved doseringen av samtidig tilførte medika-menter, men også ved en gallesyreutarming, som fremkaller forskjellige gastrointestinale forstyrrelser (obstipasjon, steatorré) i forskjellig grad.

For kolestyramin g kolestipol er det beskrevet en terapeutisk betydning ved kombinasjon med andre nypolipidemisk virkende farmaka som fibrater, HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, probukol (kfr. f.eks. M.N. Cayen, Pharmac. Ther. 29, 187 (1985) og 8th International Symposium on Atherosclerosis, Roma, okt. 9-13, 1988, Abstracts S. 544, 608, 710), hvorved de oppnådde effektene også muliggjør behandling av alvorlige hypolipi-demier. Imidlertid er det behov for forbedring når det gjelder følgende trekk ved de nevnte preparatene og spesielt ved f.eks. kolestipol: 1. De høye dagsdosene som kan tilbakeføres til en relativt lav bindingsrate ved nøytral pH i isotonisk medium og den (delvise) fornyede frigivelsen av de adsorberte gallesyrene. 2. Den kvalitative forskyvningen av gallesyresammen-setningen av galle med avtagende tendens for chenodesoksykolsyre og den dermed forbunnede økede faren for kolelitiasis. 3. Mangelen på en dempende virkning på kolesterolstoff-skiftet av tarmbakteriene. 4. Den for høye bindingsraten til vitaminer og farmaka nødvendiggjør en substitusjon av disse stoffene og eventuelt blodspeilkontroller. 5. Administreringsformen må hittil anses som utilfreds-stillende .

Ved inhibering av gallesyretilbakeresepsjonen ved hjelp av de polymere gallesyrene ifølge oppfinnelsen i tynntarmen reduseres på vesentlig mer effektiv måte den gallesyre- konsentrasjonen som finnes i det enterohepatitiske krets-løpet, slik at det følger en senkning av kolesterolspeilet i serum. Avitaminoser observeres ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen følgelig like lite som innvirkningen på resorpsjonen av andre legemidler. Heller ikke ses noen negativ virkning på tarmfloraen, idet bindingen av polymerene ifølge oppfinnelsen til tarmslimhinnen er meget stabil og varer lenge etter foregått binding. Det må i tillegg ventes at de kjente bivirkningene (obstipasjon, steatorré) ikke observeres.

Endelig fører anvendelsen av høyere doseringer ikke til en cellebeskadigelse. Følgelig kan ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen den ellers vanlige doseringen av harpiksen reduseres betydelig. Den anbefalte dosen utgjør hensiktsmessig inntil 10 g pr. dag, fortrinnsvis 0,1 til 5,0 g/dag, spesielt 0,3 til 5,0 g/dag.

Følgende fremgangsmåter ble anvendt:

HPLC med fluorecensdeteksjon

Instrumenter: HPLC-anlegg fra firma Kontron, bestående av tre pumper og blandkammer, autoprøvetager, UV-detektor og beregningsenhet med Software MT2. Fluorecensdetektor fra Merck-Hitachi.

Idet prøvene er lys- og temperaturømfint-lige, avkjøles autoprøvetageren til ca. 5°C.

Mobilfase: Elueringsmiddel A: "Millipore"-vann (eget anlegg).

Elueringsmiddel B: Acetonitril/metanol 60:30.

Søyle: "LiChrospher 100 RP-18", 25 mm, 5 pm fra Merck.

Forsøyle: "LiChrospher 60 RP-select B", 4 mm, 5 pm fra Merck.

Strømnings-

hastighet: 1,3 ml/min

Deteksjon: Eksitasjon: 340 nm Emisjon: 410 nm

Enzymatisk bestemmelse av den samlede gallesyren 1 Eppendorf-beholdere anbringes i hvert tilfelle 900 pl av følgende blanding:6 ml tetranatrium-difosfatbuffer 0,1 M, pH 8,9,2 ml NAD-oppløsning (4 mg/ml vann),20 ml "Millipore"-vann. Dertil pipetteres det 30 pl av prøven og 30 pl enzymopp1øsning. Enzymoppløsning: 3-alfa-hydroksysteroiddehydrogenase 0,5 enheter/ml. Blandingene blandes og inkuberes 2 timer ved romtemperatur. Etterfølgende omfylling i 1 ml engangskuvetter og måling i fotometer ved 340 nm. For galleprøver bare betinget egnet idet den grønne fargen forstyrrer.

HPLC med UV-deteksjon

In vivo undersøkelsene foregikk som beskrevet av F.G.J. Poelma et al. (J. Pharm. Sei. 78 (4), 285-89, 1989) med noen modifikasjoner. I undersøkelsene ble det benyttet taurokolat og taurokolsyre henholdsvis kolat og kolsyre synonymt.

Kanylering av gallegangen

Gallegangen friprepareres og et kateter bindes inn ("PE 50, Intramedic"). Til dettes ende er det festet en adapter for opptak av 100 pl engangspipettespisser (Brandt). I disse pipettene samles gallen og fylles etter bestemte tidsinter-valler i utveide Eppendorf-reaksjonsbeholdere. Etter forsøksavslutning utveies gallen, og også mediumprøvene, og porsjoner måles i scintillasjonsteller. For dette formålet pipetteres 10 pl prøve i en Sarstedt prøvebeholder, 50 x 22 mm, blandes med 10 ml "Quickszint 212" (Zinsser GmbH; Frankfurt am Main, Tyskland) og telles etter 30 minutters oppholdstid i en Beckman 2800 p-teller. 1. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eksempler 1 til 15, ble innført sammen med 10 mM taurokolat medH-taurokolat ellerC-taurokolat som tracer i tarmsegmentet og perfu-sjonsoppløsningen ble pumpet rundt ved hjelp av en peristal-tikkpumpe i 2 timer. Reduksjonen av traceren i tarmen (medium) henholdsvis opptreden av traceren i gallevæsken (galle) ble bestemt ved hjelp av scintillasjonsmålinger og HPLC. Som kontroll ble det innført taurokolat med traceren uten forbindelse ifølge oppfinnelsen og endringen i tarm og i gallevaeske ble bestemt (figurene la - 10a og lb - 10b).

In vivo perfundert tarm

Som forsøksdyr kommer Wistar-rotter fra egen avl (Tierhal-tung Hoechst) til anvendelse med gjennomsnittlig kroppsvekt 230-290 g. Forsøksdyrene fastes ikke før narkosen (uretan 1 g/kg i.p.). Etter inntreden av narkosen fikseres dyrene på et tempererbart (konstant 37°C) OP-bord (Medax), festes på buksiden og deretter åpnes bukdekket på dyrene med et ca. 7 cm langt snitt. Deretter blir det ca. 8 cm foran ileosokal-klappen innbundet en Luer-adapter (Feinmechanik Hoechst) i den nedre tynntarmen, derved avbindes den videreførende tynntarmen. Det foregår så en ytterligere inn- og avbinding av tynntarmen 13-14 cm fra tynntarmbegynneIsen. Innholdet av dette tarmsegmentet spyles forsiktig ut med 37 "C varm isotonisk koksaltoppløsning. I dette segmentet, endedel Jejunum-begynnelse ileum, innføres senere forsøksoppløsnin-gen.

Først fylles pumpeslangen av 2 ml instillasjonsoppløsning (10 mM taurokolat, preparat i gitt konsentrasjon, tracer: 3,5 pCi [<3>H(G)]-taurokolsyre, NET-322, Lot 2533-081, DuPont de Nemour GmbH, Dreieich, Tyskland, oppløst i fosfatbufret isotonisk koksaltoppløsning (Silikon Tubing A, 0,5 mm Desaga, Heidel-berg, Tyskland, Best. Nr. 132020). Deretter tilknyttes pumpeslangen med to Luer-adaptere til tarmsegmentet og restoppløsningen innfylles via en treveishane ("Pharmascal K 75a") og en 2 ml enveissprøyte (Chirana). Umiddelbart deretter innkobles peristaltikkpumpen ("LKB Multiperpex 2115"), og mediet pumpes rundt med 0,25 ml/min. I regel-messige avstander tas det fra den i kretsløpet integrerte infusjonsslangen ved hjelp av en Hamilton-sprøyte og en kanyle (Termo 0,4 x 20) en prøve for måling av aktiviteten (avtagende radioaktivitet i tarm = resorpsjonsrate).

For påvisning av den forlengede virkningen av de oligomere henholdsvis polymere gallesyrene (figurene lia + b) under-søkes i denne spesielle forsøksutførelsen reduksjonen i strømmen (tarm) og fyllingen (galle) av den radioaktive traceren under den første (inst.I) med inhibitor og under den andre instillasjonen (inst.II) uten inhibitoren.

Claims

1. Polymere eller oligomere gallesyrer,karakterisert vedat de er fremstilt ved polymerisasjon av monomere gallesyrer med formel I

hvori G betyr en fri gallesyre henholdsvis dens alkalisalt eller en gallesyre med ringer A, B, C og D, som er forestret på ring D, og som over dens ring A, B eller C, fortrinnsvis over ring A, er forbundet med gruppen X, X betyr en brogruppe og A betyr en polymeriserbar, etylenisk umettet gruppe, eller ved kopolymerisasjon av nevnte gallesyrer med en monomer som oppviser en polymeriserbar, etylenisk umettet dobbeltbinding, spesielt ved kopolymerisasjon med en monomer med formel IV

hvor R^ betyr hydrogen eller metyl og R<10>betyr -CN, -O-R<15>, hydrogen, halogen, spesielt klor, brom eller jod,-S03H eller -0-(CH2-CH20)nR<16>, hvor R11 betyr hydrogen, (ci~cio )-alkyl, (C^-C^o)-mono-hydroksyalkyl eller -(CH2CH2-0-)nR<16>, R12,R13,R1<5>ogR1<6>er like eller forskjellige og betyr ( C1-C10)-alkyl, R14 betyr ( C^ C^ )-alkyl og il betyr 1 til 50, eller ved kopolymerisasjon av nevnte gallesyrer med N-vinylpyrrolidon eller dens derivater og/eller ved kopolymerisasjon med etylenisk umettede dikarboksylsyreanhydrider og etylenisk umettede dikarboksylsyrer med 2 til 6 C-atomer, deres estere eller halvestere, hvorved det som ester forstås alkylestere med 1-6 C-atomer, cykloalkylestere med 5-8 C-atomer, benzyl- eller fenylestere.

2. Polymerer eller oligomerer ifølge krav 1,karakterisert vedat X har formel II

hvor Y er nabostilt til G og betyr -0-, -NR'-,

Z betyr (C^-C^)-alkylen eller (C7-C13 )-aralkylen, hvorved enkelte, fortrinnsvis 1 til 4, metylengrupper i alkylenkjeden av alkylen- eller aralkylenresten kan være erstattet med grupper som

fortrinnsvis en gruppe av samme type, o og p er uavhengig av hverandre 0 eller 1, hvorved o og p ikke samtidig er 0, A er en etylenisk umettet gruppe med formelen

eller , hvor R<1>betyr hydrogen eller CH3og R<2>betyr -0-, -NR'- eller en enkeltbinding, hvor karbonylgruppene står nabostilt til C-C-dobbeltbindingen, R' og R" betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller (C^-C^,)-alkyl, fortrinnsvis (C^-C3)-alkyl.

3. Polymerer eller oligomerer ifølge kravene 1 eller 2,karakterisert vedat G tilsvarer formel III

hvor R<3>til R» uavhengig av hverandre betyr hydrogen, OH, NH2eller en med en OH-beskyttelsesgruppe beskyttet OH-gruppe og en av restene R<3>til R<6>betyr en binding til gruppe X, hvorved denne bindingen går ut fra posisjonene 3 (R<3>eller R<4>) eller 7 (R<5>eller R<6>), foretrukket er e-posisjonen, og den andre posisjonen 7 eller 3 bærer en OH-gruppe eller en beskyttet OH-gruppe , B betyr -OH, -O-alkali, -0-jordalkali, -0-(C1-C12)"alkyl, -0-allyl eller -O-benzyl, fortrinnsvis -OH, -O-alkali, -0-(C1-C6 )-alkyl, -0-allyl eller -0-benzyl, hvorved alkyl såvel betyr n-alkyl som iso-alkyl og hvorved den dannede estergruppen utgjør såvel sur som også basisk forsåpbar ester, Y betyr -0-, -NR'-,

Z betyr (C1-C12)-alkylen, (<C>7-C13)-aralkylen, hvorved 1 til 3 metylengrupper i alkylkjeden er erstattet med gruppene -0-, -NR'-,

o og p betyr uavhengig av hverandre 0 eller 1, hvorved o og p ikke samtidig er 0, A betyr

R<1>betyr hydrogen eller CH3og R<2>betyr

eller en enkeltbinding, hvor R' og R" uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller (C^-C^,)-alkyl.

4. Polymerer eller oligomerer ifølge ett av kravene 1 til 3,karakterisert vedat det som monomerer menes forbindelser ifølge formel IV (i krav 1), (met)akryl-syre, (met)akrylsyreester, akrylamid og dets derivater, karboksylsyrevinylester med 3-20 C-atomer eller N-vinylpyrrolidon og dens derivater.

5. Polymerer eller oligomerer ifølge ett av kravene 1 til 4,karakterisert vedat den vektmidlere molekylvekten er lavere enn 250.000 g/mol, foretrukket mellom 2000 og 100.000 g/mol, og spesielt foretrukket mellom 3000 og 60.000 g/mol.

6. Polymerer eller oligomerer ifølge ett av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det er kopolymerer hvor det molare forholdet mellom gallesyreenheter og polymeriserte monomerenheter ligger mellom 300:1 og 1:300, spesielt foretrukket mellom 150:1 og 1:150.

7. Polymerer eller oligomerer ifølge ett av kravene 1 til 6,karakterisert vedat tverrbindinger er foregått ved en kopolymerisasjon med etylenisk flerumettede monomerer.

8. Polymerer eller oligomerer ifølge krav 7,karakterisert vedat tverrbindingene er gjennomført med etylenisk flerumettede akryl- og metakrylsyrederivater.

9. Polymerer eller oligomerer ifølge ett av kravene 7 eller 8,karakterisert vedat tverrbindingen er gjennomført med syreamider med generell formel V

hvor R<g>betyr hydrogen eller metyl og D betyr -(CHE)m-, hvor m betyr 1 til 10 og E betyr hydrogen eller OH.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av de polymere eller oligomere gallesyrene ifølge kravene 1 til 9,karakterisert vedman kopolymeriserer forbindelser med formel I eller minst en forbindelse med formel I med en forbindelse med formel IV (i krav 1) og/eller N-vinylpyrrolidon eller dens derivater og/eller en etylenisk umettet dikarboksylsyre med 2 til 6 C-atomer og/eller et etylenisk umettet dikarboksylsyreanhydrid med 2 til 6 C-atomer, og/eller en etylenisk umettet dikarboksylsyrehalvester med 2 til 6 C-atomer under anvendelse av minst en radikaldanner ved temperaturer under 250'C.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisertved at polymerisasjonen gjennomføres i suspensjon, i stoff eller i oppløsning.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisertved at polymerisasjonen gjennomføres i et oppløsnings-middel hvori monomeren eller monomerene er oppløselig(e).

13. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 10 til 12,karakterisert vedat forestrede polymere eller oligomere gallesyrer oppløses i egnede oppløsningsmidler, fortrinnsvis vannblandbare oppløsningsmidler og forsåpes helt eller delvis under tilsats av mineralsyrer eller organiske syrer eller av baser.

14 . Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisertved at temperaturen ligger i området fra 15 til 100"C.

15 . Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det inneholder polymere eller oligomere gallesyrer i henhold til kravene 1-9.

16. Preparat for påvirkning av det enterohepatiske kretsløpet, gallesyrene, lipidresorpsjonen og serumkolesterolspeilet,karakterisert vedat det består av polymere eller oligomere gallesyrer i henhold til kravene 1-9.

17. Tilsetningsmiddel for næringsmidler,karakterisert vedat det inneholder polymere eller oligomere gallesyrer i henhold til kravene 1-9.

18. Anvendelse av polymere eller oligomere gallesyrer ifølge kravene 1-9 som formulerings-hjelpestoffer og detergenter.