HUT62795A

HUT62795A - Process for producing antispasmodic and antiepileptic pharmaceutical compositions comprising 4-amino-1-(2-pyridyl)-piperidines

Info

Publication number: HUT62795A
Application number: HU9203099A
Authority: HU
Inventors: Martine Poncelet; Umberto Guzzi
Original assignee: Sanofi Elf
Priority date: 1991-09-30
Filing date: 1992-09-29
Publication date: 1993-06-28
Also published as: EP0535626A1; HU9203099D0; FR2681785A1; CA2079361A1; SG49644A1; FR2681785B1; JPH05213753A

Description

A találmány tárgya eljárás új, görcsoldó és epilepsziaelleni hatású gyógyászati készítmények előállítására.

A 21 973 számú európai szabadalmi leírásból ismertté váltak az (I) általános képletű 4-amino-l-(2-piridil)-piperidin-származékok - a képletben R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metilcsoport, metilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metoxicsoport, 2,2,2-trifluoretoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tiocsoport, trifluor-metil-tiocsoport, vagy pedig olyan fenoxi- vagy fenil-tiocsoport, amelyek adott esetben halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio- vagy cianocsoporttal vannak helyettesítve -, gyógyászatilag elfogadható sóik és el járás előállításukra.

E szabadalmi leírás szerint az (I) általános képletű vegyületek étvágycsökkentő hatású vegyületek, melyek lényegében mentesek nagyobb mellékhatásoktól, például nyugtató vagy izgató hatástól, a lokomotoros aktivitást gátló hatástól és nem kívánatos kardiovaszkuláris hatásoktól.

Az (I) általános képletű vegyületek közül a 21 973 számú európai szabadalmi leírás 1. példájában ismertetett és ott a CM 57 227 kódnév alatt jelölt 4-amino-l-(6-klór-2-piridil)piperidin-hidrokloridot vetették alá a klinikai fázis eléréséhez szükséges összes kísérletnek. Embereknél 10 mg dózisban vizsgálva ezt a vegyületet a szervezet jól tolerálja.

Felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek a képletben R jelentése a korábban megadott -, valamint gyó3 gyászatilag elfogadható sóik igen értékes görcsoldó hatást mutatnak olyan dózisokban, amelyek még semmiféle étvágycsökkentő aktivitást nem mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik ezért felhasználhatók embereknél görcsök és az epilepszia kezelésére.

A találmány tárgya így eljárás olyan, görcsoldó és főleg epileptikus eredetű görcsök kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előéállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (¹) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metilcsoport, metilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metoxicsoport, 2,2,2-trifluor-etoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tiocsoport, trifluor-metil-tiocsoport, vagy pedig olyan fenoxivagy fenil-tiocsoport, amelyek adott esetben halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio- vagy cianocsoporttal vannak helyettesítve - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

A leírásban a halogénatom” kifejezés alatt a négy ismert halogénatomot értjük, ezek közül a fluoratom, klóratom és a brómatom előnyös.

Az 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport és 1-3 szénatomos alkil-tiocsoport mindegyike 1, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó telített alifás szénhidrogén maradékából áll, vagyis metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportból.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak az (I) általános képletű vegyületek molekulájában jelenlévő egy vagy több bázikus funkciós csoporttal sóképzésre alkalmas ásványi vagy szerves savakkal képzett, nem mérgező sók, így például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, szukcinátok, tartarátok, fumarátok, maleátok, pamoátok, naftilátok, mezilátok és tozilátok.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletében R a 2-piridilcsoport 6-helyzetében kapcsolódik.

Az (I) általános képletű vegyületek egy még előnyösebb csoportját alkotják azok a vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknél R jelentése hidrogénatom vagy 6helyzetű halogénatom vagy metil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport.

Különösen előnyös vegyületként említhetjük a 4-amino-l(6-klór-2-piridil)-piperidint, 4-amino-l-(6-bróm-2-piridil) piperidint, 4-amino-l-(6-metil-2-piridil)-piperidint és a 4amino-1-(6-metoxi-2-piridil)-piperidint, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikat.

A leginkább előnyös ezek közül a vegyületek közül a 4amino-1-(6-klór-2-piridil)-piperidin, valamint gyógyászatilag elfogadható sói.

Az előnyös’¹ kifejezés alatt a jelen esetben a terápiás felhasználás előnyös voltára kívánunk utalni.

Az (I) általános képletü vegyületek egyszerűen előállíthatok a 21 973 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett általános módszerrel úgy, hogy valamely (II) általános képletű 2-halogén-piridin-származékot - a képletben R jelentése a korábban megadott, míg Hal jelentése halogénatom - valamely (III) általános képletü védett 4-amino-piperidin-származékkal - a képletben X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általános képletü, N-acilezett 4-amino-l-(2-piridil)-piperidinszármazékot - a képletben R és X jelentése a korábban megadott - hidrolizálunk savas vagy bázikus körülmények között. Az (I) általános képletü vegyületek előállítását, illetve néhány konkrét vegyület előállítását még részletesebben ismertetik a 21 973 számú európai szabadalmi leírásban.

Az (I) általános képletü vegyületek új görcsoldó hatását úgy ismertük fel, hogy vizsgáltuk az (I) általános képletü vegyületek hatását elektrosokkal kiváltott görcsök és pentilén-tetrazollal kiváltott epilepsziás rohamok ellen egereknél, a Goodmann, C.S., Singh Grewal Μ. , Brown, W.C. és Swinyard, E.A. által a J. Pharmacol. Exp. Ther. 108, 168-176 (1953) szakirodalmi helyen ismertetett farmakológiai módszerekkel .

Ezeknél a kísérleteknél 22-26 g tömegű nőstény svájci egereket alkalmazunk 10-10 állatból álló kísérleti csoportokat alkotva. A kísérlet megkezdése előtt egy héttel a 10-10 állatból álló csoportokat ketrecben tartjuk, állandó hőmérsékletű (21°C +1) teremben sötétség/világosság ciklust alkal6 mazva, illetve az egereknek táplálékot és vizet juttatva ad libitum. Az (I) általános képletű kísérleti vegyületeket, valamint a pentilén-tetrazolt desztillált vízben oldjuk. A kísérleti vegyületek injekciós térfogata 0,4 ml 20 testtömeggrammra számítva.

Fenilén-tetrazollal kiváltott görcsök

Az (I) általános képletű vegyületeket intraperitoneálisan adjuk be 30 perccel azt megelőzően, hogy 130 mg/kg dózisban (ez a dózis a kontroll egerek 80 %-ánál görcsös krízist vált ki) pentilén-tetrazolt adagolunk intraperitoneálisan. Minden egyes dózishoz 10-10 egérből álló csoportot alkalmazunk, és a következő dózisokat adagoljuk: 0 mg/kg (kontroll egereknél), 3 mg/kg, 10 mg/kg és 30 mg/kg.

Elektrosokkal kiváltott görcsök

A görcsös krízist elektrosokkal váltjuk ki, amelyet kis állatok kezelésére alkalmas, szaruhártyán át kapcsolódó elektródokkal felszerelt, RACIA márkanevű elektrosokk-berendezéssel váltunk ki. 0,4 mp időtartamú, 12 voltos sokkra van szükség a kontroll egerek 80 %-ánál görcsös krízis kiváltására. A vizsgálni kivált (I) általános képletű vegyületeket intraperitoneálisan a sokk kiváltását megelőzően 30 perccel adjuk be.

A 10-10 egérből álló kísérleti csoportoknak ugyazokban a dózisokban adjuk be a kísérleti vegyületeket, mint az előző kísérletnél.

A fenti kísérletekben kapott eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek jelentős védő hatást fejtenek ki görcsök ellen 30 mg/kg-nál mindig kisebb ED5Q (az a dózis, amely az állatok 50 %-át megvédi görcsökkel szemben) értékekkel.

Az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív példájaként említhető 4-amino-l-(6-klór-2-piridil)-piperidin, vagyis az R helyén a 6-helyzetben klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület ED5₀-értéke jóval 3 mg/kg alatti elektrosokkal kiváltott kísérletben, illetve ED5₀-értéke 10 mg/kg-nál kisebb a pentilén-tetrazollal kiváltott görcsre alapított kísérletben.

Az (I) általános képletű vegyületeknek igen alacsony a toxicitása, így gyógyászati alkalmazhatóságuk biztonsága igen jó.

A fenti felismerések alapján az (I) általános képletű vegyületeket igen jó eredményekkel hasznosíthatjuk görcsös állapotok, különösen epilepszia kezelésére a humán gyógyászatban.

Görcsoldóként való alkalmazásuk során az (I) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikat célszerűen beadhatjuk orálisan, parenterálisan, szublinguálisan, rektálisan vagy transzdermálisan olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyek a hatóanyagon kívül miként említettük - a gyógyszergyártásban szokásosan használt, kompatibilis és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és/vagy egyéb segédanyagot és/vagy bevonóanyagot tartalmaznak.

A naponta beadandó hatóanyag mennyisége függ többek között a konkrét kezelendő kórtól, a betegség súlyosságától, a kezelendő személy testtömegétől és a beadás módjától.

Mindazonáltal embereknél a napi dózis általában 0,05 mg és 100 mg, például 0,1 mg és 50 mg, előnyösen 0,5 mg és 20 mg között változhat.

A találmány szerinti készítmények a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. A hatóanyagot tehát olyan hordozó- és/vagy segédanyagokkal alakítjuk gyógyászati készítményekké, mint például a talkum, gumiárábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagok, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffin-származékok, glikolok, konzerválószerek, nedvesítőszerek, diszpergálószerek vagy emulgeálószerek.

Orális beadás céljából - mely beadási mód egyébként is a legelőnyösebb beadási mód - előállíthatunk olyan gyógyászati készítményeket, mint a tabletták, késleltetett vagy lassított hatóanyagleadású tabletták, cukorbevonatos tabletták, kapszulák, szuszpenziók, oldatok vagy akár a liposzómák.

Intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris beadásra steril vagy sterilizálható oldatokat alkalmazhatunk, ugyanakkor rektális beadás céljából hagyományos kúpokat, kapszulákat vagy mikrobeöntéseket készíthetünk.

Transzdermális alkalmazás céljából a szakember számára jól ismert módon előállítható hagyományos tapaszokat hasznosíthatunk .

A találmány szerinti gyógyászati felhasználásra alkalmas egységdózisok általában 0,05-20 mg, előnyösen 0,1-10 mg, pél® · · · «· • · · · · « · f · 9 · • · · · ·· ·· ··«··«·

- 9 dául 0,5 mg és 5 mg közötti mennyiségű (azaz például 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 vagy 5 mg) hatónyagot tartalmaznak. Az ilyen egységdózisokat jellegzetesen naponta egyszer vagy többször, előnyösen egyszer, kétszer vagy háromszor adjuk be.

Kívánt esetben a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egy vagy több más ismert és ugyanilyen terápiás felhasználás céljára szokásosan alkalmazott hatóanyagot.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metilcsoport, metilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metoxicsoport, 2,2,2trifluor-etoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tiocsoport, trifluor-metil-tiocsoport, vagy pedig olyan fenoxi- vagy feniltiocsoport, amelyek adott esetben halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio- vagy cianocsoporttal vannak helyettesítve - felhasználásával, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal görcsoldó hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R a 2-piridilcsoport 6-helyzetében kapcsolódik.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynél R jelentése hidrogénatom vagy 6-helyzetű halogénatom, metilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 4-amino-l-(6-klór-2piridil)-piperidin, 4-amino-l-(6-bróm-2-piridil)-piperidin,

4-amino-l-(6-metil-2-piridil)-piperidin, 4-amino-l-(6-metoxi-

2-piridil)-piperidin, valamint gyógyászatilag elfogadható sói közül legalább egyet használunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 4-amino-l-(6-klór-2piridil)-piperidint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antiepileptikus hatású gyógyászati készítményt állítunk elő.