JP2001513557A - 痛みを処置するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、特定のフェニルオキサゾール類またはフェニルチアゾール類と痛みの処置に有用な薬物との組み合わせを含む組成物を用いた、痛みを処置する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、痛みを処置する方法であって、特定のフェニルオキサゾール類およ
びフェニルチアゾール類を、その処置を必要とする動物に痛みの処置に有用な別
の薬物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。 本発明は、鎮痛活性を供する目的で化合物の治療学的な組み合わせに関する。 臨床目的として、痛みは３個の群：（１）急性の痛み；（２）末期の病気の患
者における持続的な痛み；および（３）他の形態の慢性の痛みに分類可能である
。急性の痛みの場合、限定した期間の特定の有毒な刺激物質が同定できる。 慢性の痛みに関連性のある別の相違点は、痛感性の求心性を刺激する組織が損
傷するプロセスによって起こる痛みと、痛感性の神経における病理変化によって
起こる痛み（神経障害の痛み）との間の差異である。痛感性とは、有毒な刺激が
検出される神経の機構を意味する。 痛感性は２つの課程：末梢神経終末による有毒な刺激の変換および中枢神経系
へのこれらシグナルの伝達が含まれる。神経障害の痛みは典型的に持続し、元の
原因である刺激を除いた後でさえも長期間、その開始が起こり得る。 文献中および当業者に知られている痛みの処置に有用な多くの薬物が存在する
。コデインまたは他の麻酔性の鎮痛薬とアスピリンとの経口的な組み合わせは、
ヒトにおいて相加作用の鎮痛効果を供することが知られている。治療学の薬理学
的基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）、５版、Macmillan Pub
lishing Co.、1975、pp. 325〜358。 少ない用量で痛みを和らげ、その結果より多くの用量から生じるであろうと予
想される副作用および毒性を軽減する魅力的な可能性を与えるという理由で、よ
り活性な鎮痛薬の組み合わせが常に要求されている。共同性の組み合わせ効果を
得ることが特に所望される。そのような組成物が本発明の主題である。 本発明のオキサゾール化合物およびフェニルチアゾール化合物は神経変性を処
置するのに有効である。驚くべきことに、本発明によれば、出願人はこれらフェ
ニルオキサゾール類およびフェニルチアゾール類が痛みの処置に有用であり、か
つ痛みの処置に有用な１個以上の他の薬物と共に投与した際に、共同性の効果を
供しうると発見した。そのような組み合わせにより、痛みの安全且つ効果的な処
置に関する長期間望まれてきた必要性に取り組むことが可能となった。

【０００２】 本発明は痛みを処置する方法であって、その必要がある患者に式Ｉ：

【化３】 ［式中、 ＡｒはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシおよびハロからなる群から選ばれる０〜
２個の置換基で置換され；かつ （ｉ） Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ₂)_nＲ⁶および(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｒ₆を含む群から選ばれ
る１個または２個の置換基；または （ｉｉ） ２個の置換基（該置換基が結合する炭素原子と共にピリジルまたはテ
トラヒドロピリジル環を形成する） のいずれかで置換されたフェニルまたはピリジルである（但し、置換基パターン
（ｉ）が存在する場合は、Ａｒのフェニルまたはピリジル基は更に２個の置換基
（該置換基が結合する炭素原子と共にフェニル環を形成する）で置換されてもよ
い）、 ここに、Ｒ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸、モルホリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、 ４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チオモルホリン−１−イル 、ピペラジン−１−イル、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル)で置換されたピペラジン−１−イルであり； Ｒ⁷およびＲ⁸は各々個別に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、(ＣＨ₂)_pＯＨまたは( ＣＨ₂)_p−ピペリジルであり； ＸはＯまたはＳであり； ＹはＣＨＲ⁵、ＯまたはＳであり； ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ¹およびＲ²は各々個別にＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ³はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁴は水素であるか、またはＹがＣＨＲ⁵である場合、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々個別
にＨであるか、もしくは共に結合を形成し； ｍは０または１であり； ｎは０〜４の整数であり； ｐは１〜６の整数である］ の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは光学異性体；お
よび痛みの処置に有用な１個以上の薬物を痛みの処置に有用な薬物約１部〜約１
０００部に対して式Ｉの化合物約１部の重量比で含む鎮痛性の組成物を提供する
。

【０００３】 より具体的には、本発明は、共同効果を供する目的で特定のフェニルオキサゾ
ール類またはフェニルチアゾール類を痛みの処置に有用な薬物と組み合わせて使
用する共同的に動物の痛みを処置する方法を提供する。 本発明は更に、急性の痛み（例、頭痛、関節炎、単純な筋肉の挫傷および月経
困難症が挙げられるが、これらに限定しない）を処置する方法を提供する。 加えて、本発明は痛感性の痛み、具体的には、術後の痛み、自律神経性頭痛、
歯痛、外科的な痛み、重度の火傷（例えば、第３度の火傷）から起こる痛み、分
娩後の痛み、狭心症の痛み、尿生殖路に関連する痛み（例、膀胱炎）を処理する
方法を提供する。 本発明は、更なる痛感性の痛み（例、背中の下方の痛み、関節炎が関与した痛
み、癌が関与した痛み、神経痛ヘルペス、幻覚肢痛、中枢痛、アヘン様耐性の神
経障害の痛み、骨格の損傷の痛み、並びに陣痛および出産の間の痛み）を処置す
る方法を提供する。

【０００４】 本発明は更に、式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物も
しくは光学異性体、および痛みの処置に有用な１個以上の薬物を痛みの処置に有
用な薬物約１部〜約１０００部に対して式Ｉの化合物約１部の重量比で含む痛み
を処置するための組成物を提供する。

【０００５】 本明細書で使用する、用語「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を
含む直鎖または分枝のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ₁〜Ｃ₆アルキルは、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
などを含む。 用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。

【０００６】 用語「医薬的に許容し得る塩」は、生体に対して実質的に無毒である上記の式
の化合物の塩を意味する。典型的な医薬的に許容し得る塩とは、上記の式の化合
物と、該式の化合物上に存在する置換基のタイプに応じて、医薬的に許容し得る
鉱酸もしくは有機酸、または医薬的に許容し得るアルカリ金属もしくは有機塩基
を反応させることによって製造する塩を含む。 医薬的に許容し得る塩を製造するのに使用可能な医薬的に許容し得る鉱酸の例
としては、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などが挙
げられる。医薬的に許容し得る塩を製造するのに使用可能な医薬的に許容し得る
有機酸の例としては、脂肪族のモノおよびジカルボン酸（例、シュウ酸、炭酸、
クエン酸、コハク酸、フェニル置換アルカン酸、脂肪族および芳香族の硫酸）な
どが挙げられる。したがって、鉱酸または有機酸から製造する該医薬的に許容し
得る塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、
亜硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン
酸塩、ピロリン酸塩、ヨウ化水素塩、フッ化水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
ギ酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩、マレイン酸塩などを含む。 塩が全体として薬理学的に許容され、且つアニオンまたはカチオン部分が望ま
しくない性質を示さない限り、本発明の塩の一部を形成する個々のアニオンまた
はカチオンは重要ではないと認識すべきである。

【０００７】 用語「アミノ保護基」とは、本明細書中、合成有機化学において頻繁に使用す
る通り、当該分子のいくつかの他の官能基上において行なう反応にアミノ基が関
与することを防止するが、除去することを望む場合、該アミンから除去可能であ
る基を意味する。同様の様式で、用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基
が当該分子において行なわれる反応に関与することを防止する除去可能な基を意
味する。該基については、Ｔ.Ｗ.グリーン(Greene）による、有機合成における 保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons、ニ ューヨーク、1981における第２および７章、およびＪ.Ｗ.バートン(Barton)によ
る有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)、Ｊ.Ｆ.
Ｗ.マックオミー(McOmie)編によるPlenum Press、ニューヨーク、1973の第２章 において議論されており、これら文献はその全体が本明細書の一部を構成する。
アミノ保護基の例としては、ベンジルおよび置換ベンジル（例、３,４−ジメト キシベンジル、ｏ−ニトロベンジルおよびトリフェニルメチル）；式−ＣＯＯＲ
基（ここで、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２,２,２−トリク
ロロエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−
アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニト
ロベンジルおよび２,４−ジクロロベンジルである）；アシル基および置換アシ ル基（例、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルおよびｐ−メトキシベンゾイル
）；および他の基（例、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ブロ
モベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルエチルおよびｐ−トルエンスルホニ
ル−アミノカルボニル）が挙げられる。アミノをブロックする基としては、ｔ−
ブトキシカルボニルが好ましい。

【０００８】 ヒドロキシ保護基の例としては、エーテルおよび置換エーテルを形成する基（
例、メチル、メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、１−エトキシエチルおよび
ベンジル）；シリルエーテル基を形成する基（例、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリルおよびメチル−ジイソプロピルシリル）；エステルを形成する基（例、
ホルメート、アセテートおよびトリクロロアセテート）および炭酸エステル基（
例、メチル、２,２,２−トリクロロエチルカルボネートおよびｐ−ニトロフェニ
ルカルボネート）が挙げられる。 Ａｒが１個または２個の−(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｒ⁶基で置換されたフェニルま たはピリジル置換基である場合、式Ｉの化合物は様々な異性体が存在し得る。本
発明はいずれかの特定の異性体に関するものではなく、可能な個々の異性体およ
びラセミ体の全てを含む。 式Ｉの化合物の多くは、水と結合して水和物を形成可能である。本発明は式Ｉ
の水和物を包含する。

【０００９】 本明細書で使用する用語「痛み」とは、全てのタイプの痛みを意味する。該用
語は、慢性の痛み（例、神経障害の痛み）、術後の痛み、慢性的な背中の下方の
痛み、自律神経性頭痛、神経痛ヘルペス、幻覚肢痛、中枢痛、歯痛、神経障害の
痛み、アヘン様耐性の神経障害の痛み、内臓の痛み、外科的な痛み、骨格の損傷
の痛み、陣痛および出産の間の痛み、火傷から起こる痛み（例、日焼け）、分娩
後の痛み、偏頭痛、狭心症の痛み、尿生殖路に関連する痛み（例、膀胱炎）を意
味し、該用語は痛感性の痛みまたは疼痛感をも意味することが好ましい。 本明細書で使用する用語「処置」とは、身体的および／または精神的病気の予
防、または一旦発生した病気の改善もしくは排除、または該病気の特徴ある症状
の緩和を含む。

【００１０】 本明細書で使用する用語「痛みの処置に有用な薬物」とは、臨床的な鎮痛活性
を有することが当業者に知られている化合物またはそれらの医薬的に許容し得る
塩を意味する。本明細書で使用する痛みの処置に有用な薬物とは、ＮＡＳＩＤＳ
，オピオニド化合物およびアルファー鎮痛性の化合物を含むが、これらに限定さ
れない。

【００１１】 本明細書中で使用する、組成物に関する用語「部(parts)」とは、痛みの処置 に有用な薬物または式Ｉの化合物（場合に応じて）に比例する組成物における重
量部を意味する。

【００１２】 痛みの処置に有用な薬物には当業者にとって公知の古典的な鎮痛薬をも包含す
る。例えば、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gillman)による治療学におけ
る薬理学の基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics)、５版、Macmil
lan Publishing Co., 1975, pp. 325〜358および当業者によって一般に参照され
る同様な文献を参照。従って、該用語には例えばティレノール#３（登録商標） 、三環性の抗鬱薬（例、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、ノル
トリプチリン）、抗痙攣薬（例、カルバマゼピン、ガバペンチン(gabapentine) 、バルプロエート）およびセロトニン再摂取阻害物質（例、フルオキセチン、パ
ロキセチン、シタロプラム(citalopram)、セルトラリン）、混合セロトニン−ノ
ルエピネフリン再摂取阻害物質（例、ベンラファキシン(venlafaxine)、ジュロ キセチン(duloxetine)）、セロトニン受容体作動薬および拮抗薬、コリン作用（
ムスカリン様およびニコチン様）鎮痛薬およびニューロキニン拮抗薬を含む。

【００１３】 特に好ましい痛みの処置に有用な薬物は、三環性の抗鬱薬、抗痙攣薬およびセ
ロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害物質からなる群から選ばれ得る。 本明細書で使用する用語「アルファー−アドレナリン作用化合物」とは、中枢
アルファー−アドレナリン作用受容体活性を有する化合物を示す。最も好ましい
アルファー−アドレナリン作用活性化合物はクロニジン、または化学物質名が２
−(２、６−ジクロロフェニルアミノ)−２−イミダゾリンを有するそれらの医薬
的に許容し得る塩である。新規なアルファー−アドレナリン作用活性剤は薬理学
の発展を経験してきた。本発明は中枢アルファー−アドレナリン作用活性化合物
として機能する全ての薬物を包含する。

【００１４】 クロニジンは高血圧を処置するのに有用であると知られている。Physicians'
Desk Reference、４５版 (1991) p. 673を参照。 本明細書中で使用する用語「アヘン様(opioids)」または「アヘン様化合物」 とは、当業者による用語と一般的に関連した意味を有する。アヘン様化合物は、
モルヒネ、コデイン、メペリジン、メタドン、プロポキシフェン、レボルファノ
ール、ヒドロモルホン、オキシモルホン、オキシコドン、ブロンプトン合剤、ペ
ンタゾシン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびブプレノルフィンからなる
群から選ばれることが好ましい。

【００１５】 本明細書中で使用する用語「ＮＳＡＩＤＳ］とは、当業者によって同定可能な
非ステロイド抗炎症薬を示す。例えば、メルクマニュアル、１６版、Merck Rese
arch Laboratories (1990) pp. 1308〜1309は、ＮＳＡＩＤＳのよく知られた例 を提供する。該用語はサリチラート（例、アスピリン）を含むことを意図するが
、これらに限定されない。更に、該用語はインドメタシン、イブプロフェン、ナ
プロクサン、フェノブロフェン、トルメチン、スリンダク、メクロフェナメート
、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェンおよびジクロフェナック
を含むが、これらに限定されない。特に好ましいＮＳＡＩＤＳとしては、イブプ
ロフェンおよびナプロクサンを含む。別に特に好ましいＮＳＡＩＤＳはアスピリ
ンである。特に好ましいＮＳＡＩＤＳはアスピリンおよびイブプロフェンを含む
。サリチラートとしては、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム
、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸およびサリチル酸ナトリウムを含
んでもよい。用語ＮＳＡＩＤＳは非ステロイド抗炎症薬として作用する化合物を
意味する。出願人は、新規なＮＳＡＩＤＳを開発中であり、また本発明がオラン
ザピン（olanzapine)とそのような新規な薬剤を含む共同性の組成物をも意図す ると理解している。

【００１６】 本明細書中で使用する用語「動物」とは、脊椎動物を意味する。該脊椎動物と
しては哺乳動物が最も好ましい。本明細書中で使用する用語「哺乳動物」とは、
より高等な脊椎動物である哺乳動物種を意味する。 用語「哺乳動物」とは、ヒトを含むが、これに限定するものではない。本明細
書中で使用する用語「処置」とは、指定する病気の予防、または一旦確立された
病気の改善もしくは排除を含む。

【００１７】 本発明の好ましい化合物 式Ｉの化合物の好ましい基は下記のものを含む。 （ａ） ＡｒはＣ(＝Ｏ)(ＣＨ₂)_nＲ⁶および(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｒ⁶から選ばれ
る１個もしくは２個の置換基、または２個の置換基（該置換基が結合する炭素原
子と共にピリジルもしくはテトラヒドロピリジル環を形成する）で置換されたフ
ェニルである； （ｂ） ＡｒはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、ハロ、または２個の置換基（
該置換基が結合する炭素原子と共にフェニル環を形成する）で置換されたフェニ
ルである； （ｃ） ＡｒはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシル、ハロ、または２個の置換基
（該置換基が結合する炭素原子と共にフェニル環を形成する）で置換されたピリ
ジルである； （ｄ） Ａｒは(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｒ⁶で置換されたフェニルである； （ｅ） ＡｒはＣ(＝Ｏ)(ＣＨ₂)_nＲ⁶で置換されたフェニルである； （ｆ） Ｒ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸である； （ｇ） Ｒ⁶はモルホリン−１−イルまたはチオモルホリン−１−イルである ； （ｈ） Ｒ⁶はイミダゾール−１−イルまたは４,５−ジヒドロ−１−１Ｈ−イ
ミダゾールー２−イルである； （ｉ） Ｒ⁶はピペラジン−１−イル、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはＣ(＝
Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)で置換されたピペラジン−１−イルである； （ｊ） Ｒ⁷およびＲ⁸は各々個別に水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである； （ｋ） Ｒ¹およびＲ²は各々個別にＣ₁〜Ｃ₆アルキルである； （ｌ） Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである； （ｍ） ＴはＯまたはＳである； （ｎ） ＹはＣＨＲ⁵である； （Ｏ） ｍは１である； （ｐ） ｐは１〜３の整数である。 上記の類は更に好ましい類を形成する目的で組み合わせることが可能であると
理解されるであろう。

【００１８】 好ましい種類の化合物は、 ＡｒがＣ(＝Ｏ)(ＣＨ₂)Ｒ⁶および(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁶はＮＲ ⁷ Ｒ⁸であって、Ｒ⁷およびＲ⁸はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）から選ばれる
１個または２個の置換基、および 水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびヒドロキシから選ばれる１個または２個の置換
基；または２個の置換基（該置換基が結合する炭素原子と共にフェニル基を形成
する）で置換されたフェニルであり； Ｒ¹およびＲ²は(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルであり； Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は水素であり； ＸはＯであり； ＹはＯもしくはＳである 化合物を含む。 この好ましい種類のなかでも、Ｒ¹およびＲ²が１,１−ジメチルエチルである 化合物がより好ましい。 このより好ましい種類のなかでも、Ａｒが１個または２個の(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル)Ｒ⁶基並びに、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選ばれる１個または２個の置
換基で置換されたフェニルである化合物が特に好ましい。 この特に好ましい種類のなかでも、Ａｒが(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｒ⁶で置換され たフェニルである化合物が特に好ましい。

【００１９】 特に好ましい組成物は、痛みの処置に有用な薬物に対する式Ｉの化合物の重量
比が、痛みの処置に有用な薬物約１部〜約１０００部に対して式Ｉの化合物約１
部の割合である。特に好ましい比率は、痛みの処置に有用な薬物に対する式Ｉの
化合物の重量比が、痛みの処置に有用な薬物約１部〜約３０部に対して式Ｉの化
合物約１部の割合である。更に好ましい比率は、痛みの処置に有用な薬物約１部
〜約１０部に対して式Ｉの化合物約１部の割合であり得る。究極の好ましい比率
は、痛みの処置に有用な薬物約１部〜約３部に対して式Ｉの化合物約１部の割合
であり得る。

【００２０】 痛みの処置に有用な薬物の好ましい基の１つは、非ステロイド抗炎症薬（以下
「ＮＳＡＩＤＳ」）であり、サリチラート（例、アスピリン）を含むが、これら
に限定しない。ＮＳＡＩＤＳの別の好ましい基は、インドメタシン、イブプロフ
ェン、ナプロクサン、フェノブロフェン、トルメチン、スリンダク、メクロフェ
ナメート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェンおよびジクロフ
ェナックを含むが、これらに限定しない。 特に好ましいＮＳＡＩＤＳはイブプロフェン、ナプロクサンからなる群から選
ばれる。別の特に好ましいＮＳＡＩＤＳはアスピリンである。 合成方法

【００２１】 Ａｒが（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｒ⁶基で置換されたフェニルであって、該アルキ ル基がＣＨ₂、ＸおよびＹが酸素、ｍが１である式Ｉの化合物を、下記の一般的 な反応式Ｉにしたがって製造する。 式Ｉ(ａ)

【化４】

【化５】 上記反応式の工程（ａ）において、活性化剤（例、１,１^'−カルボニルジイミ
ダゾール）と還流し、次いで周囲温度にまで冷却、濃アンモニア水で処理するこ
とによって、適当に置換した安息香酸をベンズアミド（１）に変換する。該反応
は非プロトン性の極性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、１〜２４時間行なう
ことが可能である。 工程（ｂ）において、該ベンズアミド（１）を試薬（例、４−クロロアセト酢
酸エチル）と不活性気体（例、窒素）下、約５０℃〜１３０℃の温度で約１〜２
時間環化させ、次いで加水分解して酸を形成させることで、オキサゾール酢酸化
合物（２）を製造する。 該フェニルオキサゾール（３）の製造は、工程（ｃ）において、酸（２）を還
元剤（例、ボラン・テトラヒドロフラン）を用いて還元することによって達成す
る。該反応は非プロトン性の極性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、周囲温度
で約１〜２４時間行なうことが可能である。 工程（ｄ）において、（３）をまずメシル化剤（例、メタンスルホニルクロリ
ド）を用いてメシル化し、次いで該メシル化合物を該ベンズアルデヒドとカップ
リング反応させることによって、該フェニルオキサゾール（３）をヒドロキシ置
換ベンズアルデヒドとカップリング反応させて、アルデヒドを形成させることが
可能である。該カップリング反応を、ｔ−ブトキシカリウムの存在下、非プロト
ン性の極性溶媒（例、ジメチルスルホキシド）中、温度を約７０℃まで最大２４
時間加熱して行なうことが可能である。

【００２２】 Ｒ¹およびＲ²が小さい低級アルキル置換基（例、メチルまたはエチル）である
場合、該フェニル環のヒドロキシは、フェノールのメシル化を防止するためにヒ
ドロキシ保護基で保護することが好ましい。次いでカップリング工程後、該保護
基を除去可能である。 Ｒ¹およびＲ²が嵩高いアルキル置換基（例、ｔ−ブチル）である場合、メシル
化は、オキサゾールもしくはチアゾール環に結合したアルコール上で優先的に起
こり、したがって該ヒドロキシは保護する必要がない。 或いは、（４）の製造は、非プロト性の極性溶媒（例、テトラヒドロフラン）
中、周囲温度で行なうことが可能なミツノブカップリング反応によって達成可能
である。 目的物（５）を形成するアルデヒドの還元的アミノ化反応は、工程（ｅ）中、 化合物(4)を還元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて、適当に置換した アミンおよびチタン(ＩＶ）イソプロポキシド（Ti(OiPr)₄)と反応させることに よって達成可能である。該反応は、低分子量のアルコール（例、エタノール）中
、周囲温度で行なうことが好ましい。該反応は実質的に１６時間〜３日間で完結
する。

【００２３】 或いは、還元工程（ｅ）は、アルデヒド（４）を低分子量のアルコール（例、
メタノール）中に溶解し、該溶液を過剰量の有機酸（例、酢酸）を用いて酸性と
し、次いで該アルデヒド（４）を還元剤（例、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(N
aCNBH₃）を用いて適当に置換したアミンと反応させることによって達成可能であ
る。該反応は不活性気体（例、窒素）下周囲温度で行ない、該反応は実質的に約
６時間で完結する。 ＲがＣ₁〜Ｃ₆アルキルである式Ｉの化合物を、カップリング工程（ｄ）の後、
非プロトン性の極性溶媒（例、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミ
ド）またはそれらの混合物中、適当なＣ₁〜Ｃ₆アルキルハライド（例、ヨウ化メ
チル）および水素化ナトリウムを用いて、反応式Ｉ（ａ）の化合物（４）のフェ
ノールをアルキル化することによって製造可能である。該反応は周囲温度で行な
い、実質的に３１時間以内で完結する。次いで、還元的アミノ化反応を反応式Ｉ
（ａ）の工程（ｅ）中に記載の通り達成可能である。 Ｒ⁷またはＲ⁸が−(ＣＨ₂)_pピペリジルである式Ｉの化合物を、下記の反応式Ｉ
（ｂ）に記載の通り、該アルデヒド（４）を式Ｈ₂ＮＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はＨもし くはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）のアミンまたはアミン・塩酸塩と反応させて遊離
のアミン（６）を形成させ、次いでこのものを非プロトン性の極性溶媒（例、ジ
メチルホルムアミド）中水素化ナトリウムを用いて、適当にアミノ保護したピペ
リジン（例、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−(３−ブロモプロピル)ピ
ペリジン）と反応させてアルキル化させて（７）を形成させることによって製造
可能である。約２０〜８０℃の温度が好ましく、該反応は実質的に４時間で完結
する。該ピペリジル基の脱保護は、（７）を酸（例、塩酸）を用いて処理するな
どの当業者によってよく知られた技法を用いて達成可能である。

【００２４】 反応式Ｉ（ｂ）

【化６】 Ｒ^aはＯ−置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである。 Ｒ^bはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。 ＰＧはアミノ保護基である。

【００２５】 Ａｒが１個または２個の直鎖(Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル)Ｒ⁶で置換されており、Ｘ、 ＹおよびＲ⁴が上記の反応式Ｉ（ａ）中に定義する通りである式Ｉの化合物を、 下記の反応式Ｉ（ｃ〜ｅ）中に記載の通り製造可能である。 反応式Ｉ（ｃ）

【化７】 Ｒ^cは(ＣＨ₂)_qであって、ｑは２〜６の整数である。 Ｒ^dはＨまたはＣ₁〜Ｃ₅アルキルである。 反応式Ｉ（ｃ）において、出発物質であるアミノ置換フェノール（８）を、低
分子量のアルコール（例、メタノール）中アシル化剤（例、無水酢酸）およびメ
トキシナトリウムと反応させて、化合物（９）を形成させる。カルボニル基の還
元反応は、非プロトン性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中還元剤（例、水素化
アルミニウムリチウム）を用いて反応させて達成可能であり、化合物（１０）を
得る。（１０）のアシル化反応は、非プロトン性の極性溶媒（例、テトラヒドロ
フラン）中、約０℃〜約２０℃の温度で、１,１−カルボニルジイミダゾールを カルボン酸と反応させ、次いでＮ−エチル−ｐ−ヒドロキシフェネチルアミン（
１０）と処理することで達成可能である。該反応は実質的に２〜２４時間で完結
する。 次いで、化合物（１１）をミツノブ反応において適当に置換したフェニルオキ
サゾールとカップリング反応させて、（１２）を製造することが可能である。該
反応を極性の非プロトン性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、周囲温度で行な
うことが可能である。約２４時間後、該反応は実質的に完結する。次いで、化合
物（１２）を、非プロトン性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、還元剤（例、
水素化アルミニウム）を用いて還元して、（１３）を製造可能である。該反応は
周囲温度で行なうことが可能であり、約３時間で完結する。 下記の反応式Ｉ（ｄ）中に示す別の製法において、有機溶媒（例、塩化メチレ
ン）中に溶解した出発物質である適当に置換したフェニルアルカノール（１４）
を、ハロゲン化試薬（例、ジブロモトリフェニルホスホラン）と反応させて、化
合物（１５）を製造する。該反応は周囲温度で行なうことが可能であり、約４時
間で進行可能である。 次いで、ハロゲン化した化合物（１５）を、ミツノブ反応において適当に置換
したフェニルオキサゾールとカップリング反応させて（１６）を製造し、続いて
極性の非プロトン性溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中、約８０℃で約５時間
、式ＮＲ⁷Ｒ⁸のアミンを用いて該ハロゲンの置換反応を行ない、目的の最終生成
物を製造する。

【００２６】 反応式Ｉ（ｄ）

【化８】 Ｒ^eは(Ｃ₂〜Ｃ₆)アルキルである。

【００２７】 下記の反応式Ｉ（ｅ）では、Ａｒが１個または２個の直鎖の(Ｃ₂〜Ｃ₆アルキ ル)Ｒ⁶基で置換されたフェニルである式Ｉの化合物を製造するための第３の方法
を記載する。 ミツノブ反応において、化合物（１７）をまず適当に置換したフェニルオキサ
ゾールとカップリング反応させて、オキサゾール（１８）中間体を形成させる。
該シアノ基を還元し、続いて加水分解反応を行なって、化合物（１９）を製造す
る。化合物（１９）のアミノ化反応を反応式Ｉ（ａ）、工程（ｅ）に記載のいず
れかの方法によって達成する。 反応式Ｉ（ｅ）

【化９】 Ｒ^eは(Ｃ₁〜Ｃ₅)アルキルである。

【００２８】 Ａｒが１個または２個のＣ(＝Ｏ)(ＣＨ₂)_nＲ⁶基で置換されたフェニルであり 、およびＸおよびＹが上記反応式Ｉ（ａ〜ｅ）中に定義する通りである式Ｉの化
合物を、下記の反応式ＩＩに記述する通りに製造可能である。 式ＩＩ

【化１０】 上記反応式ＩＩにおいて、非プロトン性の極性溶媒（例、テトラヒドロフラン
）中に溶解した適当に置換したフェニルオキサゾール（２０）を、ミツノブ反応
において、適当に置換したフェノール（２１）とカップリング反応させて、（２
２）を形成させる。周囲温度では、該反応は実質的に５時間で完結する。次いで
、化合物（２２）をヨウ化ナトリウムで処理してヨードケトンを形成させ、次い
でこのものを約５０℃〜８０℃まで加熱しながら適当に置換したアミンを用いて
置換する。該アミノ化反応は、非極性有機溶媒（例、トルエン）中で行なうこと
ができ、実質的に約３時間で完結する。

【００２９】 Ａｒが１個または２個の分枝(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｒ⁶基で置換されているフェ ニルであって、ＸおよびＹが上記反応式Ｉ（ａ〜ｅ）中に記載の通りである式Ｉ
の化合物を、下記の反応式ＩＩＩにしたがって製造可能である。 反応式ＩＩＩ

【化１１】 Ｒ^aはＯ−置換(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルである。 非プロトン性の極性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中に溶解した適当に置換
したフェニルオキサゾール（２４）を、ミツノブ反応において適当に置換したケ
トン（２５）とカップリング反応させて化合物（２６）を形成させる。（２６）
の還元アミノ化反応は、反応式Ｉ（ａ）、工程（ｅ）中に記載のいずれかの方法
によって達成可能である。

【００３０】 ＡｒがＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロおよびヒドロキシから選ばれる１個または２個
の置換基で更に置換されたフェニルである式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、
下記の反応式ＩＶ中に記載の通り製造可能である。 反応式ＩＶ

【化１２】 Ｒ^aはＯ−置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである。 Ｒ^fは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロまたは保護水酸基である。 適当に置換したフェニルオキサゾールおよび適当に置換したフェノール（２７
）を、反応式Ｉ（ａ）、工程（ｄ）中に記載のミツノブ反応においてカップリン
グ反応させて、中間化合物（２８）を形成させ、次いでこのものを反応式Ｉ（ａ
）、工程（ｅ）中に記載のいずれか２個の方法を用いてアミノ化する。次いで、
適当な時に、該ヒドロキシを脱保護可能である。

【００３１】 Ａｒが２個の置換基（該置換基が共にフェニル基を形成する）で置換されたフ
ェニルである、反応式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、下記の反応式Ｖに示す
通りに製造可能である。 反応式Ｖ

【化１３】 Ｒ^aはＯ−置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである。 Ｒ^fは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロまたは保護した水酸基である。 ミツノブカップリング反応を用いて、出発物質であるフェニルオキサゾールを
、適当に置換したヒドロキシナフタアルデヒド（２９）と反応させる。次いで、
得られた生成物を反応式Ｉ、工程（ｅ）のいずれかの方法を用いた還元的アミノ
化反応を行ない、また該ヒドロキシ基を適当な時に脱保護する。

【００３２】 ＡｒがＣ(＝Ｏ)(ＣＨ₂)_nＲ⁶および／または(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｒ⁶（式中、Ｒ ⁶ はモルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イル、チオモルホリン−１−イル もしくは置換ピペラジン−１−イルである）で置換されたフェニルである反応式
Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を、反応式ＶＩに従って製造する。 反応式ＶＩ

【化１４】 ＢはＯ、ＮＨ、ＮＣ((Ｏ＝)Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)また はＳである。 Ｒ^aはＯ−置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＲ^bはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。 反応式Ｉ（ａ)、工程(ｅ）の反応に従い、すなわち非プロトン性の極性溶媒（
例、テトラヒドロフラン）中、還元剤（例、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）を
用いるか、または低分子量のアルコール（例、エタノール）中、チタン(ＩＶ)イ
ソプロポキシド(Ti(OiPr)₄)および水素化ホウ素ナトリウムを用いて、適当に置 換した出発物質（３０)を適当に置換したフェニルオキサゾールとカップリング させて、（３１）を形成させる。 Ｒ⁶がピペラジン−１−イルである式Ｉの化合物は、反応式ＶＩの化合物（３ １）（式中、ＢはＮ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₃である）を過剰量の無機酸（例、塩酸)で
処理することで製造可能である。

【００３３】 Ｒ⁶がイミダゾール−１−イルである式Ｉの化合物を、下記の反応式ＶＩＩに 従って製造する。 反応式ＶＩＩ

【化１５】 Ｒ^bはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。 メトキシフェニルアルキルクロリド（例、ｐ−メトキシベンジルクロリド）を
、イミダゾールと還流させて、(３２）を形成させる。極性有機溶媒（例、アセ トニトリル）中で行なう該反応は、実質的に約１６時間で完結する。（３２）の
脱メチル化反応は、試薬（例、三臭化ホウ素）を用いて処理することによって達
成され、化合物（３３）を形成する。ミツノブカップリング反応においては、化
合物（３３）をフェニルオキサゾール（３４）とカップリング反応させることに
よって、目的物（３５）を形成可能である。

【００３４】 Ｒ⁶が４,５−ジヒドロ−１−１Ｈ−イミダゾールー２−イルである式Ｉの化合
物を、反応式ＶＩＩＩに従って製造する。 反応式ＶＩＩＩ

【化１６】 Ｒ^aはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。 フェニルオキサゾール出発物質を、ミツノブ反応においてヒドロキシルフェニ
ルアルキルシアニドとカップリング反応させる。該シアノ基の環化によるジヒド
ロイミダゾール（３７）の形成は、まず低温で約４時間、塩化水素ガス／エタノ
ールを用いて処理し、次いで更に最大３２時間エチレンジアミンと還流すること
によって達成可能である。

【００３５】 Ａｒが２個の置換基（該置換基が結合する炭素原子と共にピリジルまたはテト
ラヒドロピリジルを形成する）で置換されたフェニルである式Ｉの化合物を、下
記の反応式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）に従って製造可能である。 反応式ＩＸ（ａ）

【化１７】 ＰＧは保護基である。 Ｒ^fは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロまたは保護した水酸基である。

【００３６】 反応式ＩＸ（ｂ）

【化１８】 Ｒ^fは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロまたは保護した水酸基である。 上記の反応式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）において、出発物質（３８）を酸溶
液中適当なアルデヒドと環化反応させて、シュウ酸塩の中間体（３９）を形成さ
せる。 反応式ＩＸ（ａ）において、中間体（３９）はまずシュウ酸塩（３８）を臭化
水素と還流することによって脱メチル化し、次いで該窒素をアミノ保護基（例、
ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）を用いて保護することによって、（４０）を製造
する。 反応式ＩＸ（ｂ）において、上記に記載の通り、遊離アミン（３９）を脱水素
化剤の存在下、パラジウム黒と共に加熱することで芳香族化し、続いて脱メチル
化して（４２）を形成することが可能である。 次いで、化合物（４０）または（４２）を、ミツノブ反応において適当に置換
したフェニルオキサゾールとカップリング反応させて、目的物（４１）または（
４３）を形成させることが可能である。窒素保護基の除去は、標準的な方法論（
例、トリフルオロ酢酸および適当なｔ−ブチルカチオン補足剤（例、チオフェノ
ール）を用いた処理）によって達成可能である。ヒドロキシ保護基を用いる場合
、該ヒドロキシ基は選んだ保護基に応じて、加水分解または酸を用いた処理によ
って脱保護可能である。

【００３７】 Ａｒが置換ピリジルである化合物を、下記の一般的反応式Ｘによって製造可能
である。 反応式Ｘ

【化１９】 Ｒ^aはＯ−置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである。 Ｒ^fは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロまたは保護した水酸基である。 適当に置換したピリドンカルボキシアルデヒドおよび適当に置換したフェニル
オキサゾールを用いて、化合物（４４）を製造する。Ｒ^fが保護されたヒドロキ シ基である場合、カップリング反応の工程後脱保護することが可能である。次い
で、化合物（４４）を上記の反応式Ｉ（ａ）、工程（ｅ）中に記載のいずれかの
プロセスを用いて、還元的アミノ化を行なうことが可能である。

【００３８】 Ｙが硫黄である式Ｉの化合物は、下記の反応式ＸＩに例示する通り製造可能で
ある。 反応式ＸＩ

【化２０】 Ｒ^aはＯ−置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである。 適当に置換したフェニルオキサゾールを、ミツノブ反応において、適当に置換
したメルカプトベンズアルデヒド（４５）とカップリング反応させる。次いで、
該生成する中間体（４６）を、反応式Ｉ（ａ）、工程（ｅ）中に記載のいずれか
の還元的アミノ化反応を用いて、目的のアミンに還元することができる。

【００３９】 Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₆アルキルであって、およびＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、ＸおよびＹが上
記に記載の通りである式Ｉの化合物を、下記の通り製造可能である。 反応式ＸＩＩ

【化２１】 Ｚは水素である。 Ｒ^aはＯ−置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである。 マロン酸エチルカリウムを、非プロトン性の極性溶媒（例、アセトニトリル）
中、不活性気体（例、窒素）下、周囲温度で、金属ハライド（例、塩化マグネシ
ウム）および塩基（例、トリエチルアミン）と撹拌させ、次いで酸ハライド（例
、μ−クロロ−プロピオニルクロリド）と反応させて、出発物質であるハライド
（４７）を形成させる。 該ハライド（４７）を上記の反応式Ｉ（ａ）中に記載の通り製造した適当に置
換したベンズアミドと反応させることによって、中間体（４８）を形成させた。
該反応は、不活性気体（例、窒素）下約１００℃〜１５０℃の温度で約１〜８時
間で進行可能である。 中間体（４８）を還元剤（例、水素化アルミニウムリチウム）を用いて還元反
応することにより、化合物（４９）を得る。該還元反応は、非プロトン性の極性
溶媒またはエーテル（例、テトラヒドロフラン）中不活性気体（例、窒素）下、
１〜２４時間行なう。 ミツノブカップリング反応を用いて、適当に置換したベンズアルデヒドを中間
体（４９）と結合させて化合物（５０）を形成させ、次いでこのものを反応式Ｉ
（ａ）、工程ｅに記載の還元的アミノ化反応によって還元して目的物を形成させ
ることができる。

【００４０】 ＸがＳである式Ｉの化合物を下記の通り製造可能である。 反応式ＸＩＩＩ

【化２２】

【化２３】 Ｚはハロゲンである。 Ｒ^aはＯ−置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである。 上記反応式Ｉ、工程（ａ）に記載の通り、不活性気体（例、窒素）下、適当に
置換した安息香酸を活性化剤（例、カルボニルジイミダゾール）と共に還流し、
次いでメチルアミンと反応させることによって、ベンズアミド（５２）を製造す
る。非プロトン性の極性溶媒（例、テトラヒドロフラン）を用いると、該反応は
実質的に２〜２４時間で完結する。 チオベンズアミド（５３）への変換は、有機溶媒（例、ヘキサメチルリン酸ア
ミド）中、不活性気体（例、窒素）下、８０℃〜１２０℃で約１〜２時間、（５
２）をローソン(Lawessens)試薬と反応させることにより達成可能である。 中間体（５５）の合成は、ヨウ化カリウムの存在下、該チオアミド（５３）を
μ−ハロケトン（例、４−クロロアセト酢酸エチル）と共に不活性気体（例、窒
素）下で還流させることにより達成する。非プロトン性の極性溶媒またはエーテ
ル（例、テトラヒドロフラン）が好ましく、該反応１〜６時間以内で完結する。 チアゾール（５６）を製造するための環化反応は、チオエステル（５５）を過
剰量の酢酸アンモニウムと、酸（例、酢酸）中、不活性気体（例、窒素）下、１
〜５時間反応させることによって達成する。 チオエステル（５６）の還元は、還元剤（例,水素化アルミニウムリチウム） を用いて達成する。該還元反応は、不活性気体（例、窒素）下、非プロトン性の
極性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中で行なうことが好ましい。該反応は実質
的に１〜２時間で完結する。 ミツノブ反応を用いて、該チアゾール中間体（５７）を適当に置換したベンズ
アルデヒドとカップリング反応させて（５８）を形成させ、このものを単離およ
び精製し、上記の反応式Ｉ（ａ）、工程（ｅ）に記載の通り、還元的アミノ化反
応によって目的のアミンに還元する。

【００４１】 ＹがＣＨＲ⁵であって、Ｒ⁴およびＲ⁵が個別に水素であるか、またはＲ⁴および
Ｒ⁵が共に結合を形成する式Ｉの化合物を、下記の反応式ＸＩＶに従って製造可 能である。 反応式ＸＩＶ

【化２４】

【化２５】 Ｒ^aはＯ−置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである。 Ｒ^bはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。 ＰＧは保護したアルデヒドである。 極性溶媒（例、塩化メチレン）中、周囲温度で、適当に置換した出発アルコー
ル（５９）を、塩基または酸の補足剤（例、イミダゾール）の存在下、ハロゲン
化剤（例、トリフェニルホスフィンおよび臭素）を用いて処理することによって
ハロゲン化する。該反応は実質的に１〜２４時間で完結する。 置換反応において、該ハロゲン化された化合物（６０）を非極性溶媒（例、キ
シレン）中、約２４時間、トリフェニルホスフィンと共に還流して、活性化され
た中間体（６１）を形成させる。 中間体（６２）を強塩基（例、ヘキサメチルジシラザンナトリウム）および適
当に保護したアルデヒド（例、テレフタルアルデヒドモノ−(ジエチルアセター ル))を用いたウィッティヒ反応中で製造する。該反応は非プロトン性の極性溶媒
（例、テトラヒドロフラン）中、約−２０℃〜約０℃の温度で行なうことが好ま
しく、実質的に約３〜１０時間で完結する。 中間体（６２）はＥおよびＺ異性体を形成し、このものは従来のクロマトグラ
フィー技法を用いて容易に分離可能であることは、当該分野の当業者によって容
易に認識できるであろう。 次いで、目的のアルデヒド（６３）を酸の水溶液（例、塩酸）を用いて約２４
時間処理することによって、脱保護することができる。 脱保護反応は、極性溶媒またはエーテル（例、ジエチルエーテル）中、周囲温
度で行なうことが好ましい。 還元的アミノ化反応は、反応式Ｉ（ａ）、工程（ｅ）中に記載のいずれかの製
法を用いて達成可能である。 ＹがＣＨＲ⁵であって、Ｒ⁵が水素である式Ｉの化合物を、化合物（６４）を水
素ガスおよび５％パラジウム／炭素を用いて水素化することによって製造可能で
ある。該還元反応は非極性溶媒（例、トルエン）中、周囲温度で行なうことが好
ましく、実質的に約４時間で完結する。

【００４２】 Ａｒ、Ｘ、ＹおよびＲ⁴が上記の反応式Ｉ（ａ）中に定義する通りであって、 およびｍ＝０である式Ｉの化合物を、下記の反応式ＸＶ中に示す通りに製造可能
である。 反応式ＸＶ

【化２６】 適当に置換した安息香酸をペプチドカップリング剤（例、１,１^'−カルボニル
ジイミダゾール）を用いて処理することによって活性化アシル化剤を形成させ、
次いで適当に置換したセリン化合物と反応させることによって、出発物質（６６
）を達成する。 該メチルエステル体（６６）を、塩基の存在下、臭化剤（例、トリフェニルホ
スフィンおよび四臭化炭素）を用いて反応することによって環化反応させて、オ
キサゾリン（６７）を得る。 該反応を非プロトン性の極性溶媒（例、アセトニトリル）中、周囲温度で約１
〜２４時間行なうことが可能である。 該オキサゾリン（６７）を約２０℃〜５０℃の温度で、約１〜２４時間有機溶
媒（例、アセトン）中、酸化剤（例、活性化した酸化マグネシウム）を用いて処
理することにより、化合物（６８）に酸化する。 次いで、該オキサゾール（６８）を非プロトン性の極性溶媒（例、テトラヒド
ロフラン）中、還元剤（例、水素化ホウ素リチウム−メタノール）を用いて還元
することができる。該反応は周囲温度で開始し、次いで約３０分間〜１２時間還
流することが好ましい。 （６９）のハロゲン化反応は、非プロトン性の極性溶媒（例、アセトニトリル
）中、ハロゲン化剤（例、トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素）を用いて
処理することによって、達成可能である。該反応は、周囲温度で約１〜２４時間
行なうことが可能である。 フィンケルスタイン(Finkelstein)条件下での置換反応において、該ハロゲン を適当に置換したベンズアルデヒドで置換する。 上記の反応式Ｉ（ａ）、工程（ｅ）中に記載の通り、（７０）の還元的アミノ
化反応により、目的物（７１）を得る。 中間体および最終生成物を、従来の技法、例えば溶媒を濃縮し、続いて残渣を
水洗し、次いで従来の技法（例、クロマトグラフィーもしくは再結晶）によって
精製することによって、単離および精製可能である。

【００４３】 Ａｒが１個もしくは２個の(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｒ⁶基で置換されたフェニルで ある場合、本発明は１個または２個の立体中心を有し得る。本発明の方法、製剤
および化合物は、ジアステレオマー、ラセミ体および個々の立体異性体を含有す
る。ジアステレオマー対を当分野で公知の製法に従って、得ることができる。例
えば、ラセミ体のアミン由来のジアステレオマー塩の形成を、キラルな酸（例、
酒石酸またはジイソピリデン−ケト−グロン酸）を用いて処理することによって
達成可能である。 置換安息香酸、アミド、アミン、アルコール、アルデヒド、ヘテロサイクリッ
ク、イミダゾールおよびチオフェノール出発物質が商業的に入手可能である、ま
たは商業的に入手可能な物質から公知の技法によって容易に製造可能であると、
当業者によって容易に認識される。本発明における化合物を製造するのに使用す
る他の反応剤の全てを商業的に入手可能である。 下記の実施例は更に本発明の化合物の製造を例示する。該実施例は例示するの
みであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【００４４】 実施例１ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−エチ ルアミノメチルフェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩・二水和物 Ａ． ３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシベンズアミドの製
造 ２２Ｌのモートン(Morton)フラスコ中、３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)
−４−ヒドロキシ安息香酸（７４９ｇ、３.０ｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾ ール（５３３ｇ、３.３ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を組み合 わせ、穏やかに加熱還流し、２.５時間還流した。反応混合物を２６℃まで冷却 し、濃アンモニア水溶液を加えた。撹拌を２時間続け、反応混合物を終夜放置し
た。該内容物をフラスコに移し、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）ですすいだ
。混合物を撹拌し、相分離し、該水相を貯蔵した。有機相をブライン（２.５Ｌ ）、続いてブライン／脱イオン（ＤＩ）水（１Ｌ／１.５Ｌ）で洗浄した。有機 相を９.７Ｍ塩酸（ＨＣｌ）／脱イオン水（０.２５Ｌ／２.２５Ｌ）、続いて９.
７Ｍ塩酸／脱イオン水（０.５Ｌ／２.８Ｌ）および９.７Ｍ塩酸／脱イオン水／ ブライン（０.５Ｌ／１.５Ｌ／１.５Ｌ）で洗浄した。有機相を別に貯蔵してお き、一方水相を併せてテトラヒドロフランで洗浄する。有機相を併せてブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム（８５５ｇ）を用いて乾燥、ろ過した。該ろ液を湿性
（水）の白色固体（１０１１ｇ）にまで濃縮した。塩化メチレンを加え、真空下
で濃縮した。本操作を酢酸エチル（６Ｌ、次いで２Ｌ）を用いて繰り返して、固
体の残渣（７７９ｇ）を得た。該残渣を酢酸エチルおよびヘプタン中にスラリー
とし、ろ過、真空乾燥器中で乾燥して白色固体の目的のアミド（７３６ｇ、９８
.７％）（ｍｐ ２５７〜２６０℃）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ ７.７５(１Ｈ、ｓ)、７.６
０(２Ｈ、ｓ)、７.３０(１Ｈ、ｓ)、７.００(１Ｈ、ｓ)、１.３５(１８Ｈ、ｓ) 。

【００４５】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(カルボニ
ルメチル)オキサゾールの製造 工程Ａの化合物（２４.９０ｇ、１００ｍｍｏｌ）に、４−クロロアセト酢酸 エチル（５５ｍＬ、４０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、１３０℃で２
時間加熱した。反応混合物を９０℃まで冷却し、容器の温度が１３０℃にまで達
するまで真空下で反応混合物から揮発物を蒸留した。真空を止め、該混合物にメ
タノール（１００ｍＬ）を加えた。溶液を２５℃まで冷却し、次いで５０％水酸
化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を滴下した。反応混合物の温度を５５℃にまで
上昇させた。混合物を２５分間撹拌し、濃塩酸（２５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を
該反応混合物に滴下し、反応混合物をｐＨが７〜８となるようにした。混合物を
ろ過し、該ケーキをメタノール(２×５０ｍＬ）で洗浄した。メタノールを真空 下で除去し、次いで１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。
ガム状の沈殿物が形成した。該沈殿物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴ
ＢＥ）および酢酸エチルの１：１混合物（５００ｍＬ）を加えることによって、
溶解した。生成した乳濁液は終夜、３相に分離した。ＨＰＬＣにより目的物を含
有する最上層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して黄褐色固体（３０. ８ｇ）を得た。本固体をメタノール：水（２：１、２２５ｍＬ）中に７５℃で溶
解した。撹拌した混合物を１時間かけて２５℃にまで冷却し、更に２.５時間撹 拌した。混合物をろ過し、該ケーキをメタノール：水（２：１、総量１２０ｍＬ
）で洗浄した。４０℃で真空乾燥して、副題化合物（２１.９４ｇ）を得た。該 酸の一部（１９.９ｇ）をヘプタン：トルエン（１：１、３００ｍＬ）から再結 晶して、白色固体の副題化合物（１７.７７ｇ、総収率６２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ １２.４９(ｓ、１Ｈ、Ｄ₂Ｏ と交換）、７.９３(ｓ、１Ｈ)、７.７２（ｓ、２Ｈ）、７.５４(ｓ、１Ｈ、Ｄ₂ Ｏと交換)、３.５６(ｓ、２Ｈ)、１.４１(ｓ、１８Ｈ)。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₄として計算） 理論値：Ｃ、６８.８６；Ｈ、７.６０；Ｎ、４.２３。 実測値：Ｃ、６８.８６；Ｈ、７.５９；Ｎ、４.３２。 ＦＤＭＳ ３３１（Ｍ⁺）。

【００４６】 Ｃ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−ヒド
ロキシエチル)オキサゾールの製造 ２２Ｌのフラスコ中、工程Ｂの化合物（７５７ｇ、２.２８ｍｏｌ）をテトラ ヒドロフラン中に溶解した。該溶液に、最初は非常にゆっくりと水浴で冷却しな
がら、１Ｍ ボラン・テトラヒドロフラン（４.８Ｌ）を加えた。１時間後、水 素が発生するために、反応混合物をメタノール（６５０ｍＬ）で非常にゆっくり
とクエンチした。混合物を終夜撹拌した。溶液を回転蒸発器上に置いて、蒸発さ
せて発泡体（９９５ｇ）を得た。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１
Ｌ）および脱イオン水（４.９Ｌ）中に溶解し、５０％水酸化ナトリウム（１３ ０ｍＬ）を加えて撹拌し、次いでブライン（３.６Ｌ）を加えた。相分離させ、 ３相を得た。下の２相は生成物を示さなかったので、それらを廃棄した。ｔｅｒ
ｔ−ブチルメチルエーテル相を１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、脱イオン
水（２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）の混合液を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過、蒸発させて粘性の残渣（８０２ｇ）を得た。トルエン
（１.４Ｌ）を該残渣に加え、混合物を８０℃まで加熱して溶液を得た。ヘプタ ン（６Ｌ）を加え、溶液を９３℃まで加熱し、次いで氷浴を用いて０〜１０℃ま
で１.５時間かけて冷却した。混合物をろ過し、該ケーキをヘプタン：トルエン （６０：４０、２Ｌ）を用いてすすいだ。固体を真空乾燥器中で乾燥させて、表
題生成物（６７０ｇ）を得た。固体をトルエン（２Ｌ）およびヘプタン（５.５ Ｌ）から再結晶して、白色固体の生成物（６２７ｇ、収率８７％）を得た。 ｍｐ １１９.５〜２１℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ １.４８(ｓ、１８Ｈ)、２.８(ｔ 、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.９７(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、５.５２(ｓ、 １Ｈ)、７.４２(ｓ、１Ｈ)、７.８２(ｓ、２Ｈ)。

【００４７】 Ｄ． ２−(３.５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −ホルミルフェニルオキシ)エチル)オキサゾールの製造 工程Ｃの化合物（２０４.３ｇ、６４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ ０ｍＬ、７１６ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１.７Ｌ）を撹拌して溶液を得 た。塩化メタンスルホニル（８１.３ｇ、７１０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加 え、水浴を用いて容器(pot)の温度を３１℃以下に保った。反応混合物を撹拌し 、２３℃まで１.５時間かけて冷却した。反応混合物を４Ｌの分液ろうと中に注 ぎ、スラスコを塩化メチレン（０.５Ｌ）ですすいだ。有機相を１Ｎ塩酸（３× １Ｌ）を用いて洗浄し、該水相を併せて塩化メチレン（０.３Ｌ）を用いて抽出 し直した。有機相を併せて、ブライン（０.５Ｌ）および脱イオン水（０.５Ｌ）
の溶液を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発させて
油状発泡体の該メシレート体（２５４ｇ）を得た。該中間体のメシレート化合物
に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、０.７Ｌ）を加え、溶液を得た。分離フ ラスコ中、４―ヒドロキシベンズアルデヒド（８９.６ｇ、７３４ｍｍｏｌ）、 ｔ−ブトキシカリウム（７９.９８ｇ、０.７１３ｍｍｏｌ）およびジメチルスル
ホキシド（１.２Ｌ）を併せて、４５℃まで加熱し、褐色溶液を得た。ジメチル スルホキシド中の該メシレート化合物を、全て一回で加えた。反応混合物を６０
〜６５℃まで１５時間加熱した。更にジメチルスルホキシド（０.５Ｌ）を加え た。反応温度を７０℃にまで上昇させ、そのままの状態を２時間保った。次いで
、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３.９２ｇ）およびｔ−ブトキシカリウム （３.５９ｇ）を該反応混合物中に加えた。７０℃で７時間後、反応混合物を周 囲温度まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３.３Ｌ）を該反応混 合物に加えた。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（４×２Ｌ）で抽出した。該水相を
併せて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１Ｌ）を用いて抽出し直し、次
いで廃棄した。有機相を併せて脱イオン水（２Ｌ）、脱イオン水／ブライン（２
Ｌ）およびブライン（２Ｌ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過、蒸発させて暗色残渣（２６７.３ｇ）を得た。残渣を塩化メチレン（ １５０ｍＬ）およびヘプタン（１００ｍＬ）の混合液中に溶解し、カラムクロマ
トグラフィー精製（シリカゲル２.５ｋｇ）を行なった。該カラムをヘプタン： 塩化メチレン（１：１、１６Ｌ）、塩化メチレン（１２Ｌ）および６％酢酸エチ
ル／塩化メチレンを用いて溶出した。主成分として生成物を含有する画分を併せ
て、蒸発させて琥珀色の油状物（１９６ｇ）を得た。該油状物をクロロホルム（
２００ｍＬ）中に溶解し、メカニカルスターラーを備えたフラスコに移した。該
フラスコをヘキサン／クロロホルム（１００ｍＬ／２５ｍＬ）およびヘキサン（
１００ｍＬ）を用いてすすぎ、該洗液を溶液に加えた。ヘキサン（１.８Ｌ）を 加えた後、溶液を加熱還流し、蒸留液（１００ｍＬ）を集めた。混合物を３５℃
まで１.５時間かけて冷却し、次いで再結晶を行なった。氷／水浴を用いて、溶 液を６℃まで１.５時間かけて冷却した。生成物をろ過し、１０％クロロホルム ／ヘキサン（３００ｍＬ）を用いてすすぎ、真空乾燥器中で乾燥して、白色固体
の副題化合物（１５３ｇ、収率５６％）を得た。 ｍｐ １１０〜１１２℃。 ＨＰＬＣアッセイは９９.４％（面積比）の目的物を示した。

【化２７】

【００４８】 Ｅ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −エチルアミノメチルフェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩・半水和物の製
造 窒素下、乾燥メタノール（５０ｍＬ）中に溶解した工程Ｄの化合物（５.０５ ｇ、１２ｍｍｏｌ）に、モノエチルアミン（７.８５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を 加えた。該溶液を５分間撹拌し、次いで酢酸（６.８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を 加え、混合物を窒素下、３０分間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（７
９５ｍｇ、１２.６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間撹拌した。さらに、水素 化シアノホウ素ナトリウム（５００ｍｇ）を加え、再び更に１時間撹拌した。次
いで酢酸エチルを加え、混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび再び水で洗
浄した。有機相を乾燥し、ろ過、次いで蒸発させて粗生成物（５.４４ｇ）を得 、このものをクロマトグラフィー精製（シリカ３００ｍＬ、塩化メチレン／メタ
ノール／濃アンモニア（９０：１０：１）を用いて溶出）を行なった。目的物を
含有する画分を真空下で濃縮し、次いでジエチルエーテル中に溶解した。塩化水
素ガスを溶液に吹込んで油状物を得、このものをアセトン中に溶解し、乾固する
までストリップし、白色発泡体の表題生成物（３.４ｇ、５４％）を得た。 ＦＤＭＳ −Ｍ⁺ ４５０； 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌ・０.５Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６７.７９；Ｈ、８.１３；Ｎ、５.６５ 実測値；Ｃ，６７.９７；Ｈ、７.９９；Ｎ、５.７４。

【化２８】

【００４９】 実施例２ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−ジメ チルアミノメチル−フェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩 上記実施例１Ｅ中の製法と実質的に関連して、水素化シアノホウ素ナトリウム
（２００ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ）および４０％ジメチルアミン水溶液（３.３７
ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１Ｄの化合物（１.２６ｇ、３ｍｍｏｌ ）から表題化合物を製造した。該反応により、白色発泡体の表題化合物（１.３ １ｇ、９０％）を得た。 ＦＤＭＳ −Ｍ⁺ ４５０； 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌとして計算） 理論値：Ｃ，６９.０５；Ｈ、８.０７；Ｎ、５.７５ 実測値；Ｃ，６８.７５；Ｈ、７.９４；Ｎ、５.５６。

【化２９】

【００５０】 実施例３ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−メチ ルエチルアミノメチルフェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩・水和物 上記実施例１Ｅ中の製法と実質的に関連して、水素化シアノホウ素ナトリウム
（０.５ｇ、７.９８ｍｍｏｌ）およびメチルエチルアミン（６.９ｍＬ、７９.８
ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１Ｄの化合物（３.３６ｇ、７.９８ｍｍｏｌ）から
表題化合物を製造した。有機相をシリカゲルクロマトグラフィー精製（塩化メチ
レン／メタノール勾配を用いて溶出）を行なって、遊離の塩基（２.７９ｇ、７ ５％）を得た。該遊離塩基を塩化メチレン中に溶解し、塩化水素ガスを用いて処
理し、蒸発させて表題生成物（２.８ｇ、９３％）を得た。

【化３０】 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₁ＣｌＮ₂Ｏ₃・Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６７.１０；Ｈ、８.３５；Ｎ、５.４０ 実測値；Ｃ，６６.９９；Ｈ、７.９６；Ｎ、５.２９。

【００５１】 実施例４ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(３−ジメ チルアミノメチル−フェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(３ −ホルミルフェノキシ)エチル)オキサゾールの製造 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解した実施例１Ｃの化合物（４.４４ｇ 、１４ｍｍｏｌ）に、窒素下、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１.９４ｇ、 １６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ₃）（４.１８ｇ、１６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。溶液を−５０℃まで凍結し、ジアゾジカルボン酸ジエチル（
ＤＥＡＤ）（２.５１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ） 溶液を撹拌しながら、１０分間かけて加えた。浴を除き、反応液を窒素下４時間
撹拌した。過酸化水素（０.８９ｍＬ、３０％）を加え、反応液を１５分間撹拌 、ストリップし、塩化メチレン（４０ｍＬ）中に溶解して、冷凍庫中に置いた。
次いで、ジエトキシカルボニルヒドラジンをろ過して除き、該ろ液を３０分間か
けてクロマトグラフィー精製（アセトン／ヘキサン（５〜２０％勾配）を用いて
溶出）を行なった。適当な画分をまとめ、ストリップして副題化合物（３.２ｇ 、５４％）を得た。

【化３１】

【００５２】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(３ −ジメチルアミノメチルフェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩の製造 上記実施例１Ｅ中の製法と実質的に関連して、水素化シアノホウ素ナトリウム
（５０３ｍｇ、８.０ｍｍｏｌ）および４０％ジメチルアミン（９.５ｍＬ、７６
ｍｍｏｌ）を用いて、工程Ａの化合物（３.２ｇ、７.６ｍｍｏｌ）から表題化合
物を製造した。該反応により白色発泡体（１.８２ｇ、４９％）を得、このもの を塩化メチレン／イソプロピルエーテルを用いてトリチュレートして表題化合物
（１.２５ｇ）を得た。 ＦＤＭＳ −Ｍ⁺ ４５０； 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌとして計算） 理論値：Ｃ，６９.０５；Ｈ、８.０７；Ｎ、５.７５ 実測値；Ｃ，６９.３１；Ｈ、８.１３；Ｎ、５.８４。

【化３２】

【００５３】 実施例５ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−ｎ− プロピルアミノエチル−フェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩 実施例１Ｅ中の製法と実質的に関連して、水素化シアノホウ素ナトリウム（４
７１ｍｇ）およびモノプロピルアミン（５.８２ｍＬ、７１.３ｍｍｏｌ）を用い
て、実施例１Ｄの化合物（３.０ｇ、７.１３ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造し
た。該反応により、白色発泡体の表題化合物（１.６７ｇ、４７％）を得た。 ＦＤＭＳ −Ｍ⁺ ４６４； 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌとして計算） 理論値：Ｃ，６９.５１；Ｈ、８.２５；Ｎ、５.５９ 実測値；Ｃ，６９.８０；Ｈ、８.２４；Ｎ、５.４６。

【化３３】

【化３４】

【００５４】 実施例６ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−ｎ− ヘキシルアミノメチル−フェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩 表題化合物を、Ｎ−ヘキシルアミンを用いる点を除いては、実質的に実施例１
Ｅに記載の通り製造した。反応液を真空下で濃縮し、次いで酢酸エチル：水（１
：１、１００ｍＬ）を用いて処理した。相分離し、該有機物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（５０ｍＬ）、続いてブライン洗浄液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し
た。有機物を真空下で濃縮し、次いでジエチルエーテルおよびシリカゲル（１０
ｇ）を用いて処理し、生成した物質を真空下で濃縮して、流出可能な粉末を得た
。該粉末をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（塩化メチレン（３×
２００ｍＬ）、塩化メチレン：１％メタノール（５×１００ｍＬ）、塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム（９４：５：１、１０×１００ｍＬ）、塩
化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（８９：１０：１、４×２５０ｍ
Ｌ）を用いて溶出）を行なった。目的物を含有する画分を併せて、真空下で濃縮
して油状物（２.３７ｇ）を得た。該油状物をクロロホルム（７５ｍＬ）、次い で塩酸ガスを用いて処理した。生成した溶液を真空下で濃縮して発泡体を得、こ
のものを熱塩化メチレン（１０ｍＬ）、次いでジイソプロピルエーテル（１０ｍ
Ｌ）を用いて処理し、濁りが観察されるまで濃縮した。該濁った溶液を冷凍庫中
に約２.５時間置いた。不溶物をろ過によって集め、ジイソプロピルエーテルを 用いて洗浄し、真空乾燥器中４０℃で終夜乾燥して、表題化合物（１.４６ｇ） を得た。 質量分析（ＦＤＭＳ） ｍ／ｚ ５０６（Ｍ）。

【化３５】 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₄₇ＣｌＮ₂Ｏ₃として計算） 理論値：Ｃ，７０.７６；Ｈ、８.７２；Ｎ、５.１６ 実測値；Ｃ，７０.６８；Ｈ、８.６１；Ｎ、５.１６。

【００５５】 実施例７ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−ジエ チルアミノメチル−フェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩・二水和物の製造
実施例１Ｅ中の製法と実質的に関連して、水素化シアノホウ素ナトリウム（０
.６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１０.３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ
）を用いて、実施例１Ｄの化合物（４.２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）から表題化合物 を製造した。反応を２１時間続けた。有機相をシリカゲルクロマトグラフィー精
製（塩化メチレン／メタノール勾配を用いて溶出）を行なって、遊離の塩基を得
、このものを塩化メチレン中に溶解、塩化水素ガスを用いて処理し、蒸発させて
表題化合物（２.６８ｇ、５３％）を得た。

【化３６】 ＦＤＭＳ ４７８（Ｍ⁺−ＨＣｌ）； 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₃ＣｌＮ₂Ｏ₃・２Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６４.３２；Ｈ、８.６４；Ｎ、５.００ 実測値；Ｃ，６３.９４；Ｈ、８.４６；Ｎ、４.８０。

【００５６】 実施例８ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−ｎ− プロピル−Ｎ−メチルアミノメチルフェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミンを使用する点を除いて、実質的に実施例
１Ｅ中に記載の通り、表題化合物を製造し、クロマトグラフィー精製（メタノー
ル：１％水酸化アンモニウム)：クロロホルム（０〜１０％勾配）を使用）を３ ０分間行なった。目的物を含有する画分を真空下で濃縮し、クロロホルム（１０
０ｍＬ）および硫酸マグネシウムを用いて処理し、ろ過して、ろ液を塩化水素ガ
スを用いて飽和とした。溶液を真空下で濃縮して、発泡体の表題化合物（３.４ ０ｇ、６８％）を得た。 質量分析（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ ４７８（Ｍ）。

【化３７】 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₃ＣｌＮ₂Ｏ₃・Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６７.５８；Ｈ、８.５１；Ｎ、５.２５ 実測値；Ｃ，６７.６５；Ｈ、８.３４；Ｎ、５.３３。

【００５７】 実施例９ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−ｎ− プロピル−Ｎ−エチルアミノメチルフェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩 Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミン（２９.５ｍｍｏｌ、２.５８ｇ）のクロロホ
ルム（１０ｍＬ）溶液を塩化水素ガスを用いて飽和とした。本溶液を真空下で濃
縮し、次いでエタノール（１１ｍＬ）、トリエチルアミン（２９.５ｍｍｏｌ、２
.９９ｇ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２９.５ｍｍｏｌ、８.４０ｇ） および上記実施例１Ｄ中で記載の通り製造した２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−ホルミルフェノキシ)エチル)オキサゾ ール(１４.８ｍｍｏｌ、６.２２ｇ)を用いて処理した。該懸濁液を室温で４時間
撹拌し、次いで泡立つのを避けるために注意深く水素化ホウ素ナトリウム（２２
.２ｍｍｏｌ、０.８４ｇ）を用いて処理した。２Ｎ水酸化アンモニウム（２３ｍ
Ｌ）を用いて処理する前に、反応液をおよそ３日間撹拌した。本混合物に、塩化
メチレン（１５０ｍＬ）および珪藻土（２０ｇ）を加え、混合物を珪藻土のパッ
ドを通してろ過し、塩化メチレン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液をブ
ライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、有機相を真空下で濃縮して油状物とし
、クロロホルムを用いて処理してプレパラティブクロマトグラフィー精製を行な
った。該物質を（１％水酸化アンモニウム：メタノール）：クロロホルム（０〜
１０％勾配）を用いて、３０分間溶出した。目的物を含有する画分を真空下で濃
縮して油状物を得た。該油状物をクロロホルムを用いて処理し、塩化水素ガスで
飽和とした。本溶液を真空下で濃縮して、表題化合物（４.７８ｇ、６１％）を 得た。 質量分析（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ ４９２（Ｍ−ＨＣｌ）。

【化３８】 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₅ＣｌＮ₂Ｏ₃として計算） 理論値：Ｃ，７０.３６；Ｈ、８.５７；Ｎ、５.２９ 実測値；Ｃ，７０.０８；Ｈ、８.３２；Ｎ、５.３０。

【００５８】 実施例１０ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(２,４−ビ
ス(メチルエチルアミノメチル)フェノキシ)エチル)オキサゾール・二塩酸塩 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(２,
４−ビス−ホルミルフェノキシ)エチル)オキサゾールの製造 フラスコ中、実施例１Ｃの化合物（４.７５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、３−ホルミ ル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２.３６ｇ、１５.７５ｍｍｏｌ）および
トリフェニルホスフィン（３.９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、窒素下、撹拌しなが らテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中に溶解した。溶液を−１０℃まで凍結し、
撹拌しながらアゾジカルボン酸ジエチル（２.３６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のテト ラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。反応液は＋１℃まで
発熱した。浴を除き、反応液を窒素下で１８時間撹拌した。次いで、反応液をス
トリップし、最小量の塩化メチレン中に溶解し、冷凍庫中に置いた。次いで、ジ
エトキカルボニルヒドラジンをろ過して除き、ろ液をクロマトグラフィー精製（
２本のカラム、Ｐｒｅｐ ５００、酢酸エチル／トルエン（０〜２０％勾配）を
用いて溶出）を３０分間かけて行なった。適当な画分をまとめて、ストシップし
、目的物（３.３ｇ、４９％）を得た。このものを更に精製することなく使用し た。

【化３９】

【００５９】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(２,
４−ビス(メチルエチルアミノメチル)フェノキシ)エチル)オキサゾール・二塩酸
塩・水和物の製造 実施例９中の製法と実質的に関連して、チタン(ＩＶ)イソプロポキシド(１３.
４ｍｍｏｌ）、メチルエチルアミン(１.１５ｍＬ、１３.４ｍｍｏｌ）および水 素化ホウ素ナトリウム（０.３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いて、工程Ａの生成物 （１.５ｇ、３.３４ｍｍｏｌ）から、表題化合物の塩酸塩を製造した。有機物を
クロマトグラフィー精製（シリカ１００ｍＬ、塩化メチレン／メタノールおよび
塩化アンモニア（９０：１０：１）を用いて溶出）を行なった。適当な画分を濃
縮して、塩化メチレン／イソプロピルエーテル中に溶解した。塩化水素ガスを吹
込み、生成した残渣をイソプロピルエーテルを用いてトリチュレートし、白色発
泡体の表題生成物（１.１０ｇ、５４％）を得た。 ＦＤＭＳ −Ｍ⁺ ５３６； 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₃・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６３.４５；Ｈ、８.５２；Ｎ、６.７２ 実測値；Ｃ，６３.８０；Ｈ、８.５３；Ｎ、６.４９。

【化４０】

【００６０】 実施例１１ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−(２−
ヒドロシキエチル)エチルアミノメチルフェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸 塩 撹拌した、Ｎ−エチルエタノールアミン（１.９５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のエ タノール（２５ｍＬ）溶液に、チタン(ＩＶ)イソプロポキシド（５.９ｍＬ、２ ０ｍｍｏｌ）、次いで実施例１Ｄの化合物（４.２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え た。反応液を４時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０.５７ｇ、１５ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間後、該反応液を２Ｎ水酸化アンモニウム（
７５ｍＬ）中に注ぎ、塩化メチレンを用いて希釈した。該混合物を珪藻土を通し
てろ過し、ろ液をブラインを用いて抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、乾固するまで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／
メタノール勾配を用いて溶出）を行なって、遊離塩基（３.５６ｇ、７２％）を 得た。該遊離塩基を塩化メチレン（８６ｍＬ）中に溶解し、塩化水素ガスを用い
て処理し、蒸発させて目的物（３.９２ｇ、１００％）を得た。

【化４１】 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₃ＣｌＮ₂Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６６.７１；Ｈ、８.２１；Ｎ、５.１９、 実測値；Ｃ，６６.４７；Ｈ、８.１０；Ｎ、５.２０。

【００６１】 実施例１２ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−Ｎ− ビス[ヒドロキシエチル]アミノメチルフェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩
ジエタノールアミンを使用する点を除いて、実質的に実施例１１中に記載の通
り、表題化合物を製造した。該物質についてプレパラティブクロマトグラフィー
精製（(１％水酸化アンモニウム／メタノール)：クロロホルム（０〜１０％勾配
）を用いて溶出）を行なった。表題化合物を含有する画分を併せて、真空下で濃
縮して油状物を得た。該油状物をクロロホルム、次いで塩化水素ガスを用いて処
理して、真空下で濃縮して発泡体の表題化合物（８１７ｍｇ）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）： ｍ／ｚ ５１０（Ｍ−ＨＣｌ）。

【化４２】 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₃ＣｌＮ₂Ｏ₅＋０.３モルＨ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６５.２１；Ｈ、７.９５；Ｎ、５.０７、 実測値；Ｃ，６５.１８；Ｈ、７.９５；Ｎ、４.６７。

【００６２】 実施例１３ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−[Ｎ−
メチル−Ｎ−(３−ピペリジン−３−イル)プロピル)アミノメチル]フェノキシ) エチル)オキサゾール・二塩酸塩 Ａ．２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４− Ｎ−メチル−Ｎ−アミノメチルフェニルオキシ)エチル)オキサゾール・二塩酸塩
の製造 メチルアミン・塩酸塩を使用する点を除いては、実質的に実施例１１中に記載
の通り、副題化合物を製造した。粗物質をプレパラティブクロマトグラフィー精
製を行なった。該物質を(１％水酸化アンモニウム：メタノール）：クロロホル ム（０〜１０％勾配）を用いて３０分間溶出した。目的物を含有する画分を真空
下で減少させ、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（
６.７４ｇ、６２％）を得た。 質量分析（ＦＤＭＳ）： ｍ／ｚ ４３６（Ｍ）。

【化４３】 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃として計算） 理論値：Ｃ，７４.２８；Ｈ、８.３１；Ｎ、６.４２、 実測値；Ｃ，７４.３９；Ｈ、８.５１；Ｎ、６.４７。

【００６３】 Ｂ． ２−((３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−[Ｎ−メ チル−Ｎ−(３−Ｎ^'−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジ−３−イル)プロ ピル)アミノメチル]フェノキシ)エチル)オキサゾールの製造 工程Ａの化合物（９.２ｍｍｏｌ、４.０１ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ、１８ｍＬ）の赤色溶液を、６０％（ｗｔ／ｗｔ）水素化ナトリウム（２０. ２ｍｍｏｌ、８０８ｍｇ）を用いて処理した。該懸濁液を２４℃で３０分間撹拌
し、次いでＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−(３−ブロモプロピル)ピペ
リジン（８.４ｍｍｏｌ、２.５６ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を
用いて処理した。次いで、該懸濁液を８０℃で４時間加熱し、次いで２４℃まで
冷却した。該反応液を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、水（１０
ｍＬ）および酢酸エチル／ヘキサン（３／２、５０ｍＬ）を用いて処理した。相
分離し、水相を酢酸エチル：ヘキサン（３：２、２×５０ｍＬ）を用いて抽出し
た。有機物を併せてブライン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム
を用いて乾燥、ろ過し、真空で濃縮して油状物（６.６７ｇ）を得た。該粗物質 についてプレパラティブクロマトグラフィー精製を行なった。該物質を、（１％
水酸化アンモニウム：メタノール）：クロロホルム（０〜１０％勾配）を３０分
間用いて溶出した。目的物を含有する画分を真空下で減少させ、硫酸ナトリウム
で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（4.１９ｇ）を得た。本物質は不
純物を含有するが、更に精製することなく次の工程に使用した。 質量分析（ＦＤＭＳ）： ｍ／ｚ ６６２（Ｍ＋１）。

【化４４】

【００６４】 Ｃ．２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−[
Ｎ−メチル−Ｎ−３−(Ｎ^'−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジ−３−イ
ル)プロピル)アミノメチル]フェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩の製造 工程Ｂの化合物（３.１５ｍｍｏｌ、２.０９ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍ
Ｌ）の溶液を、塩化水素ガスを用いて約１０分間処理した。生成した濃(heavy) 懸濁液を更に２０分間撹拌し、ろ過、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて洗
浄して、副題化合物（２.０１ｇ、９１％）を得た。 質量分析（ＦＤＭＳ）： ｍ／ｚ ６６１（Ｍ）。

【化４５】 元素分析（Ｃ₄₀Ｈ₆₀ＣｌＮ₃Ｏ₃として計算） 理論値：Ｃ，６８.８９；Ｈ、８.５３；Ｎ、６.０３、 実測値；Ｃ，６８.６５；Ｈ、８.４５；Ｎ、６.０２。

【００６５】 Ｄ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −[Ｎ−メチル−Ｎ−(３−(ピペリジン−３−イル)プロピル)アミノメチル]フェ
ノキシ)エチル)オキサゾール・二塩酸塩の製造 工程Ｃの化合物（３.０ｍｍｏｌ、２.０１ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶
液に、チオフェノール（６.０７ｍｍｏｌ、０.６７ｇ）を加えた。次に、塩化水
素ガスを本溶液に約３０分間通気し、次いで２４℃で終夜撹拌し、真空下で濃縮
して発泡体を得た。該物質を熱塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶かし、次いで溶
液を加熱しながら、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えた。該溶液について
総量を約１２ｍＬにまで煮詰め、約−２２℃まで冷却し、その後テトラヒドロフ
ラン（１０ｍＬ）を加えると、沈殿物を形成した。該懸濁液をろ過し、不要物を
塩化メチレンを用いて移し、量を約５ｍＬにまで減少させた。テトラヒドロフラ
ン（２０ｍＬ）を加え、溶液を約５ｍＬにまで煮詰めた。次に、ジエチルエーテ
ル（２０ｍＬ）を該熱溶液に加えると、ガム状物質が形成した。該懸濁液を２４
℃まで冷却し、該ガム状物質をトリチュレートして、不溶物をろ過して集め、ジ
エチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。不溶物を熱ジエチルエーテル（
１５０ｍＬ）中に撹拌しながら再度懸濁した。約３０分間加熱後（量を１００〜
１５０ｍＬ間に保つ）、該不溶物をろ過して集め、熱ジエチルエーテル（１００
ｍＬ）を用いて洗浄した。不溶物を真空乾燥器中、６０℃で終夜乾燥して、表題
化合物（１.３２ｇ、７２％）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）： ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋１)。

【化４６】 元素分析（Ｃ₃₅Ｈ₅₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃として計算） 理論値：Ｃ，６６.２３；Ｈ、８.４２；Ｎ、６.６２、 実測値；Ｃ，６６.４７；Ｈ、８.６７；Ｎ、６.３９。

【００６６】 実施例１４ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−Ｎ− エチル−Ｎ−エチルアミノエチルフェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩・７
水和物 Ａ. Ｎ−ホルミル−Ｎ−エチル−ｐ−ヒドロキシフェネチルアミンの製造 ０℃まで冷却した１,１'−カルボニルジイミダゾール（３２６ｍｍｏｌ、５２
.８１ｇ）のテトラヒドロフラン（１６４ｍＬ）の懸濁液に、９６％ギ酸（３２ ６ｍｍｏｌ、１４.９９ｇ）を２６分間かけて加えた。反応液を０℃で３０分間 撹拌し、次いでＮ−エチル−ｐ−ヒドロキシフェネチルアミン（１０２ｍｍｏｌ
、１６.８８ｇ）のテトラヒドロフラン（６６ｍＬ）の淡懸濁液を１０分間かけ て加えた。次いで、反応液を２２℃で１７０分間かけて撹拌し、その後メタノー
ル（１０ｍＬ）を用いて処理した。９０分間撹拌後、反応液を真空下で濃縮して
結晶を含有する油状物を得た。混合物を塩化メチレン中に溶かし、プレパラティ
ブクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン（０〜５％勾配）を用い
て溶出）を行なった。表題化合物を含有する画分を併せて、真空下で濃縮し、油
状物（１３.４６ｇ）を得、このものをゆっくりと析出させた。表題化合物およ び不純物を含有する画分を、上記に記載と同様の条件下でプレパラティブカラム
クロマトグラフィー精製を行なって、更に表題化合物（２.６１ｇ）を得た。 ｍｐ（℃）： ８５。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）： ｍ／ｚ １９３（Ｍ)。

【化４７】 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯ₂として計算） 理論値：Ｃ，６８.３７；Ｈ、７.８２；Ｎ、７.２５、 実測値；Ｃ，６８.５６；Ｈ、７.８１；Ｎ、７.４９。

【００６７】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −Ｎ−ホルミル−Ｎ−エチルアミノエチルフェノキシ)エチル)オキサゾールの製
造 Ｎ−ホルミル−Ｎ−エチル−ｐ−ヒドロキシフェネチルアミンを使用する点を
除いては、実質的に上記実施例４に記載の通り、Ｎ−ホルミル−Ｎ−エチル−ｐ
−ヒドロキシフェネチルアミンおよび０.７Ｍ（ｍｍｏｌ アルコール／ｍＬ テトラヒドロフラン）を用いて、表題化合物を製造した。２４℃で約２２時間撹
拌後、反応液を真空下で濃縮した。ろ液を真空下で濃縮して油状物を得、このも
のを酢酸エチルを用いて処理し、プレパラティブクロマトグラフィー精製を行な
った。該物質を４５％酢酸エチルで溶出した。目的物を含有する画分を真空下で
濃縮し、次いでプレパラティブクロマトグラフィー精製を行なった。該物質を酢
酸エチル／(９３％クロロホルム／ヘキサン）(０〜２０％勾配)を用いて３０分 間かけて溶出した。目的物を含有する画分を真空下で濃縮し、次いでプレパラテ
ィブクロマトグラフィー精製を行なった。該物質をアセトン／ヘキサン（５〜３
０％勾配）を用いて３０分間かけて溶出した。目的物を含有する画分を真空下で
濃縮して、発泡体の副題化合物（３.０１ｇ、１９％）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ） ： ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋１）。

【化４８】 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₄として計算） 理論値：Ｃ，７３.１４；Ｈ、８.１８；Ｎ、５.６９、 実測値；Ｃ，７３.３０；Ｈ、８.４４；Ｎ、５.９０。

【００６８】 Ｃ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルフェノキシ)エチル)オキサゾールの製造
硫酸（６.０ｍｍｏｌ、０.５９７ｇ）を、水素化アルミニウムリチウム（１２
.２ｍｍｏｌ、０.４６２ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１８ｍＬ）の冷却
した懸濁液に、８分間かけて注意深く滴下した。添加が完結した後、氷浴を除い
た。添加後のおよそ１時間、反応液を０℃まで冷却し、次いで工程Ｂの化合物の
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を１０分間かけて加えた。反応液を２４℃で
３時間かけて撹拌し、次いで水（１２.２ｍｍｏｌ、２１４μＬ）を用いてクエ ンチした。次に、クロロホルム（２００ｍＬ）、続いて５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を
加えた。相分離し、水相をクロロホルム（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有
機相を併せてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで塩化ナトリウムを用い
て乾燥し、ろ過、真空下で濃縮して、固体を含有する油状物（５.８ｇ）を得た 。該物質を酢酸エチル（２５０ｍＬ）を用いて処理し、次いで飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過、次いで真空下で濃縮して油状物（２.７７ｇ）を得た。該物質をクロ ロホルムで処理し、プレパラティブクロマトグラフィー精製を行なった。該物質
は、（１％水酸化アンモニウム：メタノール）：クロロホルム（０〜１０％勾配
）を用いて３０分間かけて溶出した。目的物を含有する画分を真空下で濃縮して
油状物を得た。本物質をクロロホルム中に溶かし、次いで塩化水素ガスで飽和と
した。溶液を真空下で濃縮して、発泡体の表題化合物（１.３５ｇ、４３％）を 得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ） ： ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋１）。

【化４９】

【化５０】 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₄・０.７Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６８.２８；Ｈ、８.４８；Ｎ、５.３１、 実測値；Ｃ，６８.２０；Ｈ、８.４１；Ｎ、５.３５。

【００６９】 実施例１５ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−Ｎ− エチル−Ｎ−メチルアミノブチル)フェノキシエチル)オキサゾール・塩酸塩 Ａ． ４−(４−ヒドロキシフェニル)ブチルブロミドの製造 淡黄色が存続するまで、トリフェニルホスフィン（１４４.１ｍｍｏｌ、３７.
８０ｇ）の塩化メチレン（５５６ｍＬ）溶液を、臭素（１４４.１ｍｍｏｌ、２ ３.０３ｇ）を用いて処理した。約１５分間撹拌後、４−(４−ヒドロキシフェニ
ウル)ブタノール（９６.１ｍｍｏｌ、１５.７９ｇ）およびイミダゾール（１９ ２.２ｍｍｏｌ、１３.０８ｇ）の塩化メチレン（３５５ｍＬ）溶液を１５分間か
けて加えた。約４時間後、反応懸濁液をろ過し、該懸濁液について量を減少させ
た。該減少させたろ液に、シリカゲルを加え、該ろ液を乾固するまで減少させた
。本物質をろ過し、最初の６個の画分を１０％酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶
出した。７〜１２番目の画分を２０％酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶出した。
７〜１０番目の画分を併せて、量を減少させ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
ろ過、真空で濃縮して、油状物の表題化合物（１９.３２ｇ、８８％）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ） ： ｍ／ｚ ２３０（Ｍ＋１）。

【化５１】 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＢｒＯとして計算） 理論値：Ｃ，５２.４２；Ｈ、５.７２ 実測値；Ｃ，５２.２４；Ｈ、５.６１。

【００７０】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −(４−ブロモブチル)フェノキシエチル)オキサゾールの製造 表題化合物を、工程Ａの化合物を使用する点を除いては、実質的に実施例４に
記載の通り製造した。反応液を真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をクロ
ロホルム（２５ｍＬ）を用いて処理し、トリチュレートし、次いで珪藻土を用い
て処理し、珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液について量を減少させ、プレ
パラティブクロマトグラフィー精製を行なった。該物質をジエチルエーテル：ヘ
キサンの２０〜３５％勾配を用いて溶出した。４〜１５の画分を併せて、真空下
で濃縮し、次いで再度クロマトグラフィー精製（ジエチルエーテル：ヘキサン（
２０〜３５％勾配）を用いて溶出）を３０分間行なった。８〜１６番目の画分を
併せて、真空下で濃縮し、次いで再度クロマトグラフィー精製（酢酸エチル：（
３３％クロロホルム：６７％ヘキサン）（５〜２０％勾配）を用いて溶出）を３
０分間行なった。７〜９番目の画分を併せて、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
ろ過、真空で濃縮して表題化合物（１０.５１ｇ、４９％）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ） ： ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋１）。

【化５２】 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₈ＢｒＮＯ₃として計算） 理論値：Ｃ，６５.９０；Ｈ、７.２５；Ｎ、２.６５、 実測値；Ｃ，６６.１４；Ｈ、７.２６；Ｎ、２.３６。

【００７１】 Ｃ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノブチル)フェノキシエチル)オキサゾール・塩酸
塩の製造 Ｎ−メチルエチルアミン（７.８ｍｍｏｌ、０.４６ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（２１ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（７.８ｍｍｏｌ、０.６８ｇ）を用い
て処理した。該懸濁液を３５℃で１５分間加熱した。次に、該懸濁液を工程Ｂの
化合物（８.５ｍｍｏｌ、４.５１ｇ）のジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）溶液
を用いて処理した。次いで、該懸濁液を７０℃で約４.５時間加熱し、その後更 にＮ−メチルエチルアミン（１５.６ｍｍｏｌ、０.９２ｇ）を加えた。４５分間
後、該反応液を２２℃まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、ヘキサン（２５ｍ
Ｌ）および１０％硫酸ナトリウム水溶液（９５０ｍＬ）を用いて処理した。相分
離し、該水相を酢酸エチル：ヘキサン（２：１、３×７５ｍＬ）を用いて抽出し
た。有機物を併せて、ブライン（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して油状物（４.１６ｇ）を得た。該 油状物をクロロホルムを用いて処理し、珪藻土シリカのパッドを通してろ過し、
クロロホルムを用いて洗浄した。該ろ液についてプレパラティブシリカゲルクロ
マトグラフィー精製を行なった。該物質を（１％水酸化アンモニウム：メタノー
ル）：クロロホルム（０〜１０％勾配）を用いて３０分間かけて溶出した。目的
物を含有する画分を併せて、真空下で濃縮し、クロロホルム（１００ｍＬ）中に
溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：水（１：１、５０ｍＬ）、次いでブラ
イン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、
真空下で濃縮して油状物（１.６ｇ）を得た。該油状物をクロロホルム（５０ｍ Ｌ）を用いて処理し、次いで塩化水素ガスで飽和とした。本溶液を真空下で濃縮
して、発泡体を得た。該発泡体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いて処理し
、ジイソプロピルエーテルをゆっくりと加えながら、蒸気浴上で沸騰させた。テ
トラヒドロフランを沸騰して除去し、油状の生成物を得た。残りの溶媒をデカン
トして除き、イソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加えた。二層の溶液を蒸気浴
上で沸騰させ、溶媒をデカントし、残りの物質をホース真空上で終夜減圧して、
発泡体の表題化合物（１.３８ｇ）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ） ： ｍ／ｚ ５０６（Ｍ）。

【化５３】 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₄₇ＣｌＮ₂Ｏ₃として計算） 理論値：Ｃ，７０.７６；Ｈ、８.７２；Ｎ、５.１６、 実測値；Ｃ，７０.５２；Ｈ、８.５６；Ｎ、５.４１。

【００７２】 実施例１６ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(３−Ｎ− エチル−Ｎ−メチルアミノプロピル)フェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −(２−シアノエチル)フェノキシエチル)オキサゾールの製造 表題化合物を、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニトリルを使用する点
を除いては、実質的に実施例４に記載の通り製造した。反応液を真空下で濃縮し
て油状物を得た。該油状物をクロロホルム（７５ｍＬ）で処理し、トリチュレー
トしてろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）およ
び１０％硫酸ナトリウム（１×２５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過、真空下で濃縮して暗色油状物を得た。該油状物を塩化
メチレンで処理し、プレパラティブシリカゲルクロマトグラフィー精製を行なっ
た。物質を酢酸エチル：ヘキサン（１０〜２５％勾配）を用いて３０分間かけて
溶出した。表題化合物を含有する画分を併せて、真空下で濃縮して発泡体（２０
.５７ｇ）を得た。本物質を再び、プレパラティブシリカゲルクロマトグラフィ ー精製（アセトン：ヘキサン（１０〜３０％勾配）を用いて溶出）を３０分間行
なった。表題化合物を含有する画分を併せて、真空下で濃縮して発泡体（１４. ７１ｇ）を得た。本物質は微量の不純物を含有するが、更に精製することなく次
の工程に使用した。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ） ： ｍ／ｚ ４４６（Ｍ）。

【化５４】

【００７３】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −（２−ホルミルエチル)フェノキシエチル)オキサゾールの製造 冷却した、工程Ａの化合物（３２.９ｍｍｏｌ、１４.６８ｇ）のトルエン（１
０５ｍＬ）溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（４２.７ｍｍ ｏｌ、４２.７ｍＬ）の１.０モル溶液を１７分間かけて加えた。次いで、反応液
を２２℃で１時間撹拌し、メタノール（４.１ｍＬ）を用いてクエンチした。該 懸濁液を０℃まで冷却し、飽和水酸化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を用い
て処理した。１.５時間撹拌後、二層の溶液が得られるまで、反応液を５０％硫 酸で処理した。次いで、該混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）を用いて処理し、
相分離した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を
併せて、ブライン（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、ろ過、真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物についてプレパラティ
ブシリカゲルクロマトグラフィー精製を行なった。物質をメタノール：トルエン
（０〜１０％勾配）を用いて溶出した。表題化合物を含有する画分を併せて、真
空下で濃縮し、油状物（１１.７６ｇ）を得た。本物質を更に精製することなく 次の工程に使用した。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ） ： ｍ／ｚ ４４９（Ｍ）。

【化５５】

【００７４】 Ｃ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(３ −Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノプロピル)フェノキシ)エチル)オキサゾール・ 塩酸塩の製造 表題化合物を、工程Ｂの化合物およびＮ−メチルエチルアミンを使用する点を
除いては、実質的に実施例１１に記載の通り製造した。該物質をプレパラティブ
クロマトグラフィー精製（（１％水酸化アンモニウム）：メタノール）：クロロ
ホルム（０〜５％勾配）を用いて溶出）を３０分間かけて行なった。残りの画分
を５％の（１％水酸化アンモニウム）：メタノールを用いて溶出した。目的物を
含有する画分を併せて、真空下で濃縮し、クロロホルム（１００ｍＬ）中に溶か
し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で洗浄し、続い
て水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ
液を塩化水素ガスで飽和とし、真空下で濃縮して発泡体の表題化合物（１.６１ ｇ）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ） ： ｍ／ｚ ４９２（Ｍ−ＨＣｌ）。

【化５６】 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₅ＣｌＮ₂Ｏ₃＋０.２モルＨ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６９.８９；Ｈ、８.５８；Ｎ、５.２６、 実測値；Ｃ，６９.８８；Ｈ、８.７３；Ｎ、５.３２。

【００７５】 実施例１７ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル)−４−(２−(４−Ｎ−エ チル−Ｎ−メチルアミノメチルフェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル)−４−(２−(４− ホルミルフェノキシ)エチル)オキサゾールの製造 実施例１Ｄの化合物（８.４ｍｍｏｌ、３.５４ｇ）およびヨウ化メチル（６７
.３ｍｍｏｌ、９.５４ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）およびジメチルホ
ルムアミド（４ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％ｗｔ／ｗｔ、１６.８ ｍｍｏｌ、０.６７ｇ）を用いて処理した。２２℃で３１時間撹拌後、反応液を 水（１０ｍＬ）で処理し、ｐＨを１Ｎ塩酸で１２.６から５.４に調節した。該二
相の溶液をテトラヒドロフランを除去することで量を減少させ、次いで酢酸エチ
ル（１００ｍＬ）、続いて１０％硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え
た。相分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液をプレパラテ
ィブシリカゲルクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン（２０〜４５％
勾配）を用いて溶出）を３０分間かけて行なった。表題化合物を含有する画分を
併せて、真空下で濃縮して油状物（３.５７ｇ）を得た。物質を更に精製するこ となく次の工程に使用した。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ） ： ｍ／ｚ ４３５（Ｍ）。

【化５７】

【００７６】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル)−４−(２−(４− Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノフェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩の製造
表題化合物を、工程Ａの化合物を使用する点を除いては、実質的に実施例１１
に記載の通り製造した。該物質をプレパラティブクロマトグラフィー精製（１％
水酸化アンモニウム：メタノール）：クロロホルム（０〜１０％勾配）を用いて
溶出）を３０分間かけて行なった。表題化合物を含有する画分を併せて、真空下
で濃縮して発泡体を得た。該発泡体をクロロホルムを用いて処理し、次いで塩化
水素ガスで飽和とした。本溶液を真空下で濃縮して、発泡体の表題化合物（２. ２ｇ）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ） ： ｍ／ｚ ４７８（Ｍ−ＨＣｌ）。

【化５８】 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₃ＣｌＮ₂Ｏ₃＋０.２モルＨ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６９.４６；Ｈ、８.４３；Ｎ、５.４０、 実測値；Ｃ，６９.２３；Ｈ、８.４７；Ｎ、５.５３。

【００７７】 実施例１８ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−(４−
ジメチルアミノブチリル)フェニルオキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −(４−クロロブチリル)フェニルオキシ)エチル)オキサゾールの製造 実施例１Ｃの化合物（５.６８ｇ、１７.９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（５４ｍＬ）の撹拌溶液に、４−クロロ−４'−ヒドロキシブチロフェノン（３.
５６ｇ、１７.９２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５.１６ｇ、１９
.７１ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃まで冷却後、アゾジカルボン酸ジエチル（ ３.１ｍＬ、１９.７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液を１５
分間かけて滴下した。反応液を室温まで昇温後、５時間撹拌し、その後ジエチル
エーテルで希釈し、水およびブラインを用いて抽出した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、乾固するまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサ
ン−アセトン勾配を使用）を行なって、クロロケトン中間体（４.７７ｇ、５３ ５）を得た。

【化５９】

【００７８】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −(４−ジメチルアミノブチリル)フェニルオキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩
の製造 クロロケトン（５.０９ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）のアセトン（５１ｍＬ）の撹拌
溶液に、ヨウ化ナトリウム（７.６６ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５ ０℃で２８時間加熱し、乾固するまで蒸発させ、塩化メチレンおよび水に再溶解
した。有機相をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、乾固するまで蒸発さ
せてヨードケトン中間体を得、このものを更に精製することなく使用した。該ヨ
ードケトン体をトルエン（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却、無水ジメチル
アミン（０.７９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ)を用いて処理した。該反応液を８０℃で３
時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。白色沈殿をろ過し、ろ液を酢酸エチル
および飽和炭酸水素ナトリウムを用いて希釈した。有機相を０.１Ｎチオ硫酸ナ トリウムおよびブラインを用いて処理し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、乾固
するまで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノ
ール勾配を用いて溶出）を行なって、遊離塩基（１.８２ｇ、３５％）を得た。 該遊離塩基を塩化メチレン中に溶解し、塩化水素ガスを用いて処理し、蒸発させ
て目的物（１.８７ｇ、９６％）を得た。

【化６０】 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₃ＣｌＮ₂Ｏ₄として計算） 理論値：Ｃ，６８.５５；Ｈ、７.９８；Ｎ、５.１６、 実測値；Ｃ，６８.３６；Ｈ、７.９０；Ｎ、５.３４。

【００７９】 実施例１９ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−(１−
ジメチルアミノエチル)フェニルオキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩・モノ水 和物 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −アセチルフェニルオキシ)エチル)オキサゾールの製造 上記実施例１Ｃの化合物（１０ｇ、３１.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （９５ｍＬ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシアセトフェノン（４.２９ｇ、３１.
５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９.０９ｇ、３４.７ｍｍｏｌ）を
加えた。−２０℃まで冷却後、アゾジカルボン酸ジエチル（５.５ｍＬ、３４.７
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３１ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。
反応液を室温まで昇温させ、２.５時間撹拌し、その後ジエチルエーテルで希釈 し、水およびブラインを用いて抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾
固するまで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー精製（トルエン−酢酸エチ
ル勾配を使用）を行なって、副題化合物（８.５ｇ、６２％）を得た。

【化６１】

【００８０】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −(１−ジメチルアミノエチル)フェニルオキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩の
製造 工程Ａの化合物、水素化シアノホウ素ナトリウム（１.２３ｇ、１９.５ｍｍｏ
ｌ）およびジメチルアミン（１９.４ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を用い、６０℃ま で２４時間加熱して、実質的に実施例１Ｅの製法と関連して製造した。有機層を
シリカゲルクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール勾配を使用して
溶出）を行なって遊離塩基を得、このものを塩化メチレン中に溶解し、塩化水素
ガスを用いて処理し、蒸発させて表題生成物（８.３１ｇ、８０％）を得た。

【化６２】 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₁ＣｌＮ₂Ｏ₃・Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６７.１０；Ｈ、８.３５；Ｎ、５.４０、 実測値；Ｃ，６７.００；Ｈ、８.０４；Ｎ、５.２４。

【００８１】 実施例２０ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−Ｎ− メチル−Ｎ−エチルアミノメチル−３−メチルフェノキシ)エチル)オキサゾール
・塩酸塩・水和物 Ａ． ３−メチル−アリルオキシベンゼンの製造 ｍ−クレゾール（１０.４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１０.８ｍＬ
、１２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６.５６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、 アセトン（５０ｍＬ）中で撹拌し、窒素下で撹拌しながら１８時間還流した。反
応液を冷却し、不要性の無機物をろ過して除き、ろ液をストリップして副題化合
物（１４.０ｇ、９５％）を得、このものを更に精製することなく使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ ２.３３（ｓ、３Ｈ）、４.５１〜４.５４（ｍ、２
Ｈ）、５.２６〜５.４５（ｍ、２Ｈ）、６.００〜６.１３（ｍ、１Ｈ）、６.７ ２〜６.７８（ｍ、２Ｈ）、７.１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

【００８２】 Ｂ． ４−アリルオキシ−２−メチルベンズアルデヒの製造 Ｎ−メチルホルムアニリド（１９.４ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を１３℃まで凍 結させると、固化し始めた。窒素下で撹拌しながら、オキシ塩化リン（１３.７ ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、温度は４５℃となり、反応液は再
び固化し始めた。工程Ａの化合物（１４ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹
拌し、７０℃の油浴中で加熱した。反応は９５℃にまで発熱した。窒素下で撹拌
を３０分間続けた。浴を除き、温度が３５℃に到達時、該混合物をクロロホルム
中に溶解した。氷を加え、相分離し、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウムで２回
、再び水で１回、およびブラインで１回洗浄した。有機相をクロマトグラフィー
精製（シリカ４５０ｍＬ、クロロホルムを用いて溶出）を行なって、表題生成物
（１３.５４ｇ、８１％）を得、このものを更に精製することなく使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ ２.６４（ｓ、３Ｈ）、４.６１（ｍ、２Ｈ）、５.
３０〜５.４９（ｍ、２Ｈ）、６.００〜６.１２（ｍ、１Ｈ）、６.７４〜６.８ ７（ｍ、２Ｈ）、７.７３（ｍ、１Ｈ）、１０.１１（ｓ、１Ｈ）。

【００８３】 Ｃ． ２−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造 工程Ｂの化合物（１３.５４ｇ、７６.９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１.７ ２ｇ、7.６９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２.０９ｇ、４６.２
ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコ中で混合した。ギ酸（３.２ｍＬ、８４.６ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応液を渦巻いた。１５秒間、反応液は発泡し、発熱、ガム状物
質を形成し、このものを酢酸エチル中に溶解して、炭酸水素ナトリウムで１回お
よびブラインで１回洗浄した。有機相をクロマトグラフィー精製（シリカ３５０
ｍＬ、酢酸エチル／ヘキサン（２０％、次いで４０％）を用いて溶出）を行なっ
た。画分を併せて、生成物を結晶化（塩化メチレン／ヘキサンから）を行なって
、生成物（３.６１ｇ、３５％）を得、このものをさらに精製することなく使用 した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ ２.５０（ｓ、３Ｈ）、６.７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ２Ｈｚ）、６.７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、９Ｈｚ）、７.７５（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝９Ｈｚ）、１０.３６（ｓ、１Ｈ）。

【００８４】 Ｄ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −ホルミル−３−メチルフェニルオキシ)エチル)オキサゾールの製造 副題化合物を、工程Ｃの化合物（３.６１ｇ、２６.５ｍｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン（６.６２ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル
（３.９７ｍＬ、２５.２ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４Ａの製法と関連
して、実施例１Ｃの化合物（８.０ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（塩化メチレンを用いて溶出）を行なっ
た。適当な画分をまとめ、ストリップして、副題生成物（５.０５ｇ、４６％） を得、このものを更に精製することなく使用した。

【化６３】

【００８５】 Ｅ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル−３−メチルフェノキシ)エチル)オキサ
ゾール・塩酸塩・水和物の製造 表題化合物を、メチルエチルアミン（８.９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）、酢酸（ ５.５９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（６９３ ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を用いた、実質的に上記実施例１Ｅの製法に関連して、工
程Ｄの化合物（４.５４ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）から製造した。該反応により、白
色発泡体の表題化合物（１.８９ｇ、３５％）を得た。 ＦＤＭＳ ：−Ｍ⁺ ４７８。 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌ・０.７５Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６８.０２；Ｈ、８.４８；Ｎ、５.３５、 実測値；Ｃ，６８.１６；Ｈ、８.４８；Ｎ、５.３０。

【化６４】

【００８６】 実施例２１ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(３−クロ ロ−４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルフェニルオキシ)エチル)オキサゾ
ール・塩酸塩・水和物 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(３ −クロロ−４−ホルミルフェニルオキシ)エチル)オキサゾールの製造 表題化合物を、２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３.６０ｇ、 ２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６.０３ｇ、２３ｍｍｏｌ）および アゾジカルボン酸ジエチル（３.６２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に 実施例４Ａの製法と関連して製造した。粗生成物をクロマトグラフィー精製（塩
化メチレンを用いて溶出）を行なった。適当な画分をまとめ、ストリップさせ、
表題化合物（５.６４ｇ、６２％）を得、このものを更に精製することなく使用 した。

【化６５】

【００８７】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(３ −クロロ−４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルフェノキシ)エチル)オキサ
ゾール・塩酸塩・半水和物の製造 表題化合物を、メチルエチルアミン（６.５４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、酢酸 （５.７５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（６６ １ｍｇ、１０.５ｍｍｏｌ）を用いた、実質的に実施例１Ｅの製法に関連して、 工程Ａの化合物（４.５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）から製造した。該反応により、白 色発泡体の表題化合物（１.２４ｇ、２３％）を得た。 ＦＤＭＳ ：−Ｍ⁺ ４９８。 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ・ＨＣｌ・０.５Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６３.９６；Ｈ、７.５９；Ｎ、５.１４、 実測値；Ｃ，６３.８３；Ｈ、７.８３；Ｎ、５.１０。

【化６６】

【００８８】 実施例２２ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(３−ヒド ロキシ−４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルフェノキシ)エチル)オキサゾ
ール・塩酸塩・半水和物 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(３ −ヒドロキシ−４−ホルミルフェノキシ)エチル)オキサゾールの製造 副題化合物を、２,４−ジヒドロベンズアルデヒド（６.３５ｇ、４６ｍｍｏｌ
）、トリフェニルホスフィン（１２.０５ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびアゾジカル ボン酸ジエチル（７.２４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４Ａ の製法と関連して、実施例１Ｃの化合物（１２.６８ｇ、４０ｍｍｏｌ）から製 造した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（塩化メチレンを用いて
溶出）を行なった。適当な画分を併せて、溶媒をストリップさせ、表題化合物（
９.２ｇ、５３％）を得、このものを更に精製することなく使用した。

【化６７】

【００８９】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(３ −ヒドロキシ−４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルフェノキシ)エチル)オ
キサゾール・塩酸塩・半水和物の製造 表題化合物を、実質的に実施例１Ｅの製法に関連してメチルエチルアミン（４
.７６ｍＬ、７２.８ｍｍｏｌ）、酢酸（４.１６ｍＬ、７２.８ｍｍｏｌ）および
水素化シアノホウ素ナトリウム（４８１ｍｇ、７.６４ｍｍｏｌ）を用い、反応 を２日間進行させることで、工程Ａの化合物（３.１８ｇ、７.２８ｍｍｏｌ）か
ら製造した。該反応により、白色発泡体の表題生成物（１.２３ｇ、３３％）を 得た。 ＦＤＭＳ ：−Ｍ⁺ ４８０。 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣｌ・０.５Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６６.２１；Ｈ、８.０５；Ｎ、５.３２、 実測値；Ｃ，６６.０１；Ｈ、８.４９；Ｎ、５.０９。

【化６８】

【００９０】 実施例２３ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−Ｎ− メチル−Ｎ−エチルアミノメチル−３,５−ジメチルフェニルオキシ)エチルオキ
サゾール・塩酸塩・水和物の製造 Ａ． ３,５−ジメチル−アリルオキシベンゼンの製造 ３,５−ジメチルフェノール（１２.２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１
０.８ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６.５６ｇ、１２０ｍｍｏ
ｌ）を溶解し、次いでアセトン（５０ｍＬ）中、窒素下で撹拌しながら１８時間
還流した。反応液を冷却し、不溶性の無機物をろ過して除き、ストリップして副
題生成物（１６.２ｇ、１００％）を得、このものを更に精製することなく使用 した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ ２.２９（ｓ、６Ｈ）、４.５０（ｍ、２Ｈ）、５.
２５〜５.４４（ｍ、２Ｈ）、５.９９〜６.１２（ｍ、１Ｈ）、６.５６（ｓ、２
Ｈ）、６.６０（ｓ、１Ｈ）。

【００９１】 Ｂ． ４−アリルオキシ−２,６−ジメチルベンズアルデヒドの製造 Ｎ−メチルホルムアニリド（２０.５ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を１３℃まで凍 結させると、固化し始めた。オキシ塩化リン（１４.４ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ） を窒素下で撹拌しながら加えた。２５分後、温度は４５℃となった。上記で製造
した３,５−ジメチル−アリルオキシベンゼン（１６.２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を
撹拌しながら加え、７０℃の油浴中で加熱した。反応は９３℃にまで発熱し、窒
素下で３０分間撹拌した。浴を除き、温度が３５℃に到達すると該混合物をクロ
ロホルム中に溶解した。氷を加え、相分離し、水で１回、炭酸水素ナトリウムで
２回、水で１回およびブラインで１回洗浄した。生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー精製（クロロホルム（５００ｍＬ）を用いて溶出）を行なって、副題生
成物（９.６７ｇ、５１％）を得、このものを更に精製することなく使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ ２.６０（ｓ、３Ｈ）、４.５９（ｍ、２Ｈ）、５.
２９〜５.４５（ｍ、２Ｈ）、６.０１〜６.１１（ｍ、１Ｈ）、６.６０（ｓ、２
Ｈ）、１０.４７（ｓ、１Ｈ）。

【００９２】 Ｃ． ２,６−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造 ４−アリルオキシ−２,６−ジメチルベンズアルデヒド（９.６７ｇ、５０.９ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(ＩＩ)（１.１４ｇ、５.０９ｍｍｏｌ）およびトリ
フェニルホスフィン（８.００ｇ、３０.５ｍｍｏｌ）をフラスコ中で混合した。
ギ酸（２.１１ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃の油浴中で渦巻い た。１５秒間、反応液は発熱して非常に暗色に変化した。ガム状物質を酢酸エチ
ル中に溶解して、炭酸水素ナトリウムで１回、水で１回およびブラインで１回洗
浄し、次いでクロマトグラフィー精製（シリカ、３５０ｍＬ、酢酸エチル／ヘキ
サン（２０％、次いで４０％）を用いて溶出）を行なった。画分をまとめて、結
晶化（塩化メチレン／ヘキサンから）を行なって、生成物（３.９０ｇ、５１％ ）を得、このものをさらに精製することなく使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ ２.６４（ｓ、６Ｈ）、６.７４（ｓ、２Ｈ）、７.
２６（ｂｓ、１Ｈ）、１０.０９（ｓ、１Ｈ）。

【００９３】 Ｄ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −ホルミル−３,５−ジメチルフェニルオキシ)エチル)オキサゾールの製造 表題化合物を、２,６−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３.９ｇ
、２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６.４９ｇ、２４.８ｍｍｏｌ）お
よびアゾジカルボン酸ジエチル（３.９０ｍＬ、２４.８ｍｍｏｌ）を用いて、実
質的に実施例４Ａの製法と関連して、実施例１Ｃの化合物（７.８５ｇ、２４.８
ｍｍｏｌ）から製造した。反応液を窒素下、１８時間撹拌した。過酸化水素（１
.３８ｍＬ、３０％）を加え、反応液を更に３０分間撹拌し、ストリップさせ、 塩化メチレン（４０ｍＬ）中に溶解し、冷凍庫中に置いた。次いで、ジエトキシ
カルボニルヒドラジンをろ過して除き、ろ液をクロマトグラフィー精製（塩化メ
チレンを用いて溶出）を行なった。適当な画分をまとめ、ストリップさせて副題
化合物（６.７３ｇ、６０％）を得、このものを更に精製することなく使用した 。

【化６９】

【００９４】 Ｅ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −Ｎ−メチル−Ｎ−メチルアミノメチル−３,５−ジメチルフェニルオキシ)エチ
ル)オキサゾール・塩酸塩・モノ水和物の製造 表題化合物を、２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４ −(２−(４−ホルミル−３,５−ジメチルフェニルオキシ)エチル)オキサゾール （５.０２ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）、メチルエチルアミン（９.５９ｍＬ、１１２ ｍｍｏｌ）、酢酸（６.４０ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素 ナトリウム（７４１ｍｇ、１１.７６ｍｍｏｌ）を用いた、実質的に実施例１Ｅ の製法に関連して製造した。酢酸エチルを加え、混合物を水で１回、飽和炭酸水
素ナトリウムで１回、水で２回およびブラインで１回洗浄した.混合物を乾燥し 、有機物をストリップさせ、クロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノー
ル（９２：８）を用いて溶出）を行なった。画分をまとめ、有機物をストリップ
させ、塩化メチレン／ジイソプロピルエーテル中に溶解した。塩化水素ガスを該
溶液に吹込み、混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを用いてトリチュレー
トして白色発泡体（４.４７ｇ、６９％）を得た。 ＦＤＭＳ ：−Ｍ⁺ ４９２。 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６８.０５；Ｈ、８.６６；Ｎ、５.１２、 実測値；Ｃ，６８.０６；Ｈ、８.８４；Ｎ、４.７７。

【化７０】

【００９５】 実施例２４ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−Ｎ− メチル−Ｎ−エチルアミノメチル−２−クロロフェニルオキシ)エチル)オキサゾ
ール・塩酸塩 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −ホルミル−２−クロロフェニルオキシ)エチル)オキサゾールの製造 副題化合物を、実質的に上記実施例４Ａの製法と関連して、実施例１Ｃの化合
物（３.１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデ ヒド（１.７２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２.６２ｇ、１０
ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１.５７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）か ら製造した。反応液をクロマトグラフィー精製（４％メタノール／塩化メチレン
を用いて溶出）を用いて行なった。適当な画分をまとめ、ストリップさせて、生
成物（３.５１ｇ、７７％）を得、このものを更に精製することなく使用した。

【化７１】

【００９６】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル−２−クロロフェニルオキシ)エチル)オ
キサゾール・塩酸塩の製造 実施例９の製法と関連して、還元反応を１８時間撹拌する点を除いては、メチ
ルエチルアミン（０.６６ｍＬ、７.７ｍｏｌ）、チタン(ＩＶ)イソプロポキシド
（２.２８ｍＬ、７.７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ、
５.７４ｍｍｏｌ）を用いて、工程Ａの化合物（１.７５ｇ）から表題化合物を製
造した。アンモニア（６.３ｍＬ、２Ｎ）を加えて、濃厚な懸濁液を得た。塩化 メチレンおよび珪藻土を加え、該懸濁液を珪藻土を通してろ過した。ろ液をブラ
インで１回洗浄し、乾燥、有機物をストリップさせ、クロマトグラフィー精製（
塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（９０：５：０.５）を用いて溶出） を行なった。画分をまとめ、溶媒をストリップさせ、塩化メチレン／イソプロピ
ルエーテル中に溶解した。塩化水素ガスを吹込み、該物質を濃縮し、イソプロピ
ルエーテルを用いてトリチュレートして白色発泡体（１.２１ｇ、５９％）を得 た。 ＦＤＭＳ ：−Ｍ⁺ ４９８。 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ・ＨＣｌとして計算） 理論値：Ｃ，６５.０４；Ｈ、７.５３；Ｎ、５.２３、 実測値；Ｃ，６５.３０；Ｈ、７.７２；Ｎ、５.２２。

【化７２】

【００９７】 実施例２５ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−Ｎ− メチル−Ｎ−エチルアミノメチル−１−ナフチルオキシ)エチル)オキサゾール・
塩酸塩・半水和物 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −ホルミル−１−ナフチルオキシ)エチル)オキサゾールの製造 副題化合物を、実質的に上記実施例４Ａの製法と関連して、４−ヒドロキシ−
１−ナフタアルデヒド（４.９５ｇ、２８.７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフ
ィン（７.５３ｇ、２８.７５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（４. ５２ｍＬ、２８.７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１Ｃの化合物（７.９２５ｇ、
２５ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー精製（塩化メチレ
ンを用いて溶出）を用いて行なった。適当な画分をまとめ、ストリップさせ、生
成物（４.０８ｇ、３５％）を得、このものを更に精製することなく使用した。

【化７３】

【００９８】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル−１−ナフチルオキシ)エチル)オキサゾ
ール・塩酸塩・半水和物の製造 メチルエチルアミン（４.７４ｍＬ、７２.４ｍｏｌ）、酢酸（４.１４ｍＬ、 １２.４ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（４８０ｍｇ、７.６ｍ
ｍｏｌ）を用いて、工程Ａの化合物（３.４１ｇ、７.２４ｍｍｏｌ）から、表題
化合物を製造した。粗生成物をクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノ
ール／１％濃アンモニア（１００：０：００〜９０：１０：１にまで勾配）を用
いて溶出）を３０分間行なった。粗生成物を塩化メチレン／イソプロピルエーテ
ル中に溶解し、塩化水素ガスを用いて処理し、生成した油状物をイソプロピルエ
ーテルでトリチュレートして白色発泡体（１.８４ｇ、４６％）を得た。 ＦＤＭＳ ：−Ｍ⁺ ５１４。 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌ・０.５Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，７０.７６；Ｈ、７.９２；Ｎ、５.００、 実測値；Ｃ，７０.５２；Ｈ、８.２２；Ｎ、４.７２。

【化７４】

【００９９】 実施例２６ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−(モル
ホリン−４−イル−メチル)フェニルオキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩 実質的に実施例１Ｅの製法と関連して、モルホリン（８.７２ｍＬ、１００ｍ ｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（０.６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を 用いて、実施例１Ｄの化合物（４.２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を 製造した。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリ
ウム中に溶解した。有機相をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、乾固す
るまで蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン−イソプロパ
ノール勾配を用いて溶出）を行なって、遊離塩基（３.６８ｇ、７５％）を得た 。該遊離塩基を塩化メチレン中に溶解し、塩化水素ガスを用いて処理して、蒸発
させて目的物（３.６８ｇ、９３％）を得た。

【化７５】 ＦＤＭＳ ：４９２ （Ｍ⁺−ＨＣｌ）； 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₁ＣｌＮ₂Ｏ₄として計算） 理論値：Ｃ，６８.１０；Ｈ、７.８１；Ｎ、５.２９、 実測値；Ｃ，６７.９３；Ｈ、７.７３；Ｎ、５.１７。

【０１００】 実施例２７ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−(４−
メチルピペラジン−１−イル−メチル)フェニルオキシ)オキサゾール・二塩酸塩
実質的に上記実施例１Ｅの製法と関連して、Ｎ−メチルピペラジン（１３.３ ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ) および水素化シアノホウ素ナトリウム（０.７５ｇ、１ ２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１Ｄの化合物（５.０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）から 、表題化合物を製造した。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和
炭酸水素ナトリウム中に溶解した。有機相をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥、乾固するまで蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー精製（塩化メ
チレン／メタノール勾配を用いて溶出）を行なって、遊離塩基（４.５３ｇ、７ ５％）を得た。該遊離塩基を塩化メチレン中に溶解し、塩化水素ガスを用いて処
理し、蒸発させて目的物（４.５３ｇ、８７％）を得た。

【化７６】 ＦＤＭＳ ：５０５ （Ｍ⁺−ＨＣｌ）； 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃として計算） 理論値：Ｃ，６４.３５；Ｈ、７.８４；Ｎ、７.２６、 実測値；Ｃ，６４.０７；Ｈ、７.６７；Ｎ、７.３２。

【０１０１】 実施例２８ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−(４−
アセチルピペラジン−１−イル−メチル)フェニルオキシ)エチル)オキサゾール ・塩酸塩 実質的に上記実施例１Ｅの製法と関連して、Ｎ−アセチルピペラジン（１２. ８２ｇ、１００ｍｍｏｌ) および水素化シアノホウ素ナトリウム（０.６３ｇ、 １０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１Ｄの化合物（４.２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）か ら、表題化合物を製造した。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽
和炭酸水素ナトリウム中に溶解した。有機相をブラインで抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、乾固するまで蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー精製（塩化
メチレン／メタノール勾配を用いて溶出）を行なって、遊離塩基（３.９６ｇ、 ７４％）を得た。該遊離塩基を塩化メチレン中に溶解し、塩化水素ガスを用いて
処理し、蒸発させて目的物（３.９４ｇ、９３％）を得た。

【化７７】 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₄₄ＣｌＮ₃Ｏ₄・１.２Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６４.９５；Ｈ、７.９０；Ｎ、７.１０、 実測値；Ｃ，６４.６７；Ｈ、７.５１；Ｎ、６.９７。

【０１０２】 実施例２９ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−チオ モルホリニルメチルフェノキシ)エチル)オキサゾール チオモルホリンを使用し、且つ反応を室温で行なう点を除いては、実質的に実
施例１１の製法と関連して、実施例１Ｄの化合物から、表題化合物を製造した。
該物質を（１％水酸化アンモニウム：メタノール）：クロロホルム（０〜３％勾
配）を用いて３０分間かけて溶出した。目的物を含有する画分を真空下で濃縮し
て油状物を得た。該油状物をクロロホルムで処理し、塩化水素ガスで飽和とした
。本溶液を真空下で濃縮して表題化合物（３.６４ｇ）を得た。本物質（１.５０
ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）との溶液中に溶かし、該溶液を約１０ｍ
Ｌにまで煮詰め、更にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えて、結晶をろ過に
より集めた。結晶を真空乾燥器中、６０℃で乾燥して表題化合物（１.２７ｇ） を得た。 ＦＤＭＳ ：５０８ （Ｍ−ＨＣｌ）。

【化７８】 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₁ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓとして計算） 理論値：Ｃ，６６.０９；Ｈ、７.５８；Ｎ、５.１４、 実測値；Ｃ，６６.３６；Ｈ、７.８２；Ｎ、４.８５。

【０１０３】 実施例３０ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−(ピペ
ラジン−１−イル−メチル)フェノキシ)エチル)オキサゾール・二塩酸塩・水和 物 上記実施例２８に記載の通り製造した、２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル)−４−(２−(４−(４−アセチルピペラジン−１−イル−メチ
ル)フェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩（０.９７ｇ、１.８２ｍｍｏｌ） を、４Ｎ塩酸中に溶解し、８０℃で１.５時間撹拌した。次いで、反応液を酢酸 エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和した。有機相をブライン
を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、乾固するまで蒸発させてシリ
カゲルクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウ
ム勾配を用いて溶出）を行なって、有利塩基（０.６７ｇ、７５％）を得た。該 遊離塩基（１.２９ｇ、２.６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に溶解し、塩化水素
ガスを用いて処理し、蒸発させて目的物（１.３５ｇ、９１％）を得た。

【化７９】 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃・１.４Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６１.０９；Ｈ、７.８３；Ｎ、７.１２、 実測値；Ｃ，６０.７１；Ｈ、７.４３；Ｎ、７.０２。

【０１０４】 実施例３１ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−(イミ
ダゾール−１−イル−メチル)フェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩・モノ 水和物 Ａ． Ｎ−ｐ−メトキシベンジルイミダゾールの製造 イミダゾール（２５.５３ｇ、３７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６２５ｍ Ｌ）の撹拌溶液に、ｐ−メトキシベンジルクロリド（１６.９５ｍＬ、１２５ｍ ｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間還流し、乾固するまで蒸発させ、塩化メチ
レンおよび飽和炭酸水素ナトリウム中に再溶解した。有機相を水で２回抽出した
。標準的な酸／塩基のワークアップにより、Ｎ−ｐ−メトキシベンジルイミダゾ
ール（１６.３ｇ、６９％）を得、このものを更に精製することなく使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７.５（ｂｓ、１Ｈ）、７.１（ｍ、３Ｈ）、６
.９（ｍ、３Ｈ）、５.０（ｓ、２Ｈ）、３.８（ｓ、３Ｈ）。

【０１０５】 Ｂ． Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジルイミダゾールの製造 ５℃まで冷却した工程Ａの化合物（１６.３ｇ、８６.１ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン（８６０ｍＬ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（３２.６ｍＬ、３４４.４ｍｍ
ｏｌ）を１５分間かけて滴下した。５℃で２時間後、メタノールを滴下して反応
液をクエンチし、乾固するまで蒸発させ、メタノール、水および塩化メチレン中
に再溶解した。水酸化ナトリウムを用いてｐＨを８.４に調節した。有機相を硫 酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させ、Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジルイ
ミダゾール（１３.６ｇ、９１％）を得、このものを更に精製することなく使用 した。 ¹Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９.５（ｂｓ、１Ｈ）、７.７（ｂｓ、１
Ｈ）、７.１（ｍ、３Ｈ）、６.９（ｂｓ、１Ｈ）、６.７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、 ２Ｈ）、５.０５（ｓ、２Ｈ）。

【０１０６】 Ｃ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −(イミダゾール−１−イルメチル)フェノキシ)エチル)オキサゾール・塩酸塩・
モノ水和物の製造 工程Ｂの化合物（１３.６ｇ、７８.１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィ
ン（２２.５ｇ、８５.９ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４Ａの製法と関連
して、実施例１Ｃの化合物（２４.７５ｇ、７８.１ｍｍｏｌ）から、表題化合物
を製造した。ろ液を水およびブラインを用いて抽出し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥、乾固するまで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー精製（塩化メチ
レン−イソプロパノール勾配を用いて溶出）を行ない、熱ジエチルエーテルを用
いてトリチュレートして遊離塩基（２.５１ｇ、７％）を得た。遊離塩基を塩化 メチレン（６５ｍＬ）中に溶解し、塩化水素ガスを用いて処理し、蒸発させて目
的物（２.６３ｇ、９７％）を得た。

【化８０】 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₆ＣｌＮ₃Ｏ₃・Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６５.９６；Ｈ、７.２５；Ｎ、７.９６、 実測値；Ｃ，６５.７５；Ｈ、７.０７；Ｎ、８.０９。

【０１０７】 実施例３２ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４,５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)フェノキシ)エチルオキサゾール
・塩酸塩 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −シアノメチルフェノキシ)エチル)オキサゾールの製造 実施例１Ｃ、４−ヒドロキシベンジルシアニド、トリフェニルホスフィンおよ
び０.７Ｍ（アルコール(ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（ｍＬ））反応溶液の
懸濁液に、アゾジカルボン酸ジエチルを加えた。２４℃で約２４時間撹拌後、反
応液を真空下で濃縮して褐色油状物を得た。物質をクロロホルム（３０ｍ）を用
いて処理し、トリチュレートして、不溶物をろ過、クロロホルム（２０ｍＬ）を
用いて洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して油状物を得、このものをトルエンを用
いて処理し、プレパラティブクロマトグラフィー精製を行なった。該物質をメタ
ノール／トルエン（０〜１０％勾配）を用いて３０分間かけて溶出した。目的物
を含有する画分を真空下で濃縮して、表題化合物（１２.１８ｇ、８８％）を得 た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ） ： ｍ／ｚ ４３２（Ｍ）。

【化８１】 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃として計算） 理論値：Ｃ，７４.９７；Ｈ、７.４６；Ｎ、６.４８、 実測値；Ｃ，７５.１７；Ｈ、７.４１；Ｎ、６.２１。

【０１０８】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−４, ５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)フェノキシ)エチルオキサ
ゾール・塩酸塩の製造 工程Ａの化合物（２４ｍｍｏｌ、１０.３９ｇ）のエタノール（２ｍＬ）およ びジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、−１０℃で塩化水素ガスを３０分間か
けて吹込んだ。反応液を０℃に保った。４日後、上清液をデカントして除去し、
次いで無水エタノール（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え
た。反応液を０℃まで冷却し、次いで塩化水素ガスを該溶液に約４時間吹込んだ
。０℃で４時間撹拌後、反応液を真空下で濃縮して発泡体を得た。次に、該発泡
体を無水エタノール（５０ｍＬ）中に溶かし、次いでエチレンジアミン（４８ｍ
ｍｏｌ、２.８８ｇ）を用いて処理した。生成した懸濁液を約３２時間還流し、 熱ろ過し、不純物をエタノール（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。ろ液を真空下で
濃縮して油状物を得た。該油状物をクロロホルム（１００ｍＬ）を用いて処理し
、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）を
用いて洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空下で濃縮して発
泡体（８.３８ｇ）を得た。物質をクロロホルム中に溶かし、クロマトグラフィ ー精製を行なった。該物質を１０％（１％水酸化アンモニウム：メタノール）：
クロロホルム勾配を用いて溶出した。目的物を含有する画分を真空下で濃縮して
発泡体を得た。物質を塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶かし、飽和炭酸水素ナ
トリウム（２×５０ｍＬ）および（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、次いで塩化水素ガスを該溶液中に吹込んだ。本
溶液を真空下で濃縮して発泡体を得た。該発泡体の一部（１.２６ｇ）を塩化メ チレン（２０ｍＬ）およびイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を用いて処理し、
次いで総量が約２０ｍＬにまで煮詰めた。濁った溶液を−１０℃まで約１時間か
けて冷却し、次いでデカントした。残りの油状物を真空下で濃縮して発泡体（１
.９８ｇ）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ） ： ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋１）。

【化８２】 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₈ＣｌＮ₃Ｏ₃・Ｃ₆Ｈ₁₄Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，７４.９７；Ｈ、７.４６；Ｎ、６.４８、 実測値；Ｃ，７５.１７；Ｈ、７.４１；Ｎ、６.２１。

【０１０９】 実施例３３ ６−[２−[(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−オ キサゾリル]エトキシ]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩 Ａ． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリンの製造 ６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・シュウ酸塩（０.
１７ｍｏｌ、４０.０４ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）およびテトラヒドロフ ラン（４２０ｍＬ）の懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミン（０.３８ｍｏｌ 、４８.５０ｇ）、次いでジ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０.１３ｍｏｌ、２７.３ ０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を用いて処理した。室温で約４時
間撹拌後、該物質を塩化メチレン（５００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）およ
び１０％硫酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を用いて処理した。相分離し
、有機相を１０％硫酸ナトリウム水溶液（３×２５０ｍＬ）、ブライン（１×２
５０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過し、真空
下で濃縮して固体を得た。該物質を塩化メチレンを用いて処理し、クロマトグラ
フィー精製（酢酸エチル／ヘキサン（０〜３５％勾配）を用いて溶出）を３０分
間行なった。目的物を含有する画分を真空下で濃縮して、副題化合物（２７.６ ３ｇ、６６％）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ ２４９(Ｍ)、１４８(Ｍ−１０１)。

【化８３】 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₃として計算） 理論値：Ｃ，６７.４５；Ｈ、７.６８；Ｎ、５.６２、 実測値；Ｃ，６７.７４；Ｈ、７.５３；Ｎ、５.５９。

【０１１０】 Ｂ． ６−[２−[(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)− ４−オキサゾリル]エトキシ]−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリンの製造 工程Ａの化合物および０.７Ｍ反応溶液を使用する点を除いては、実質的に実 施例４Ａに記載の通り、表題化合物を製造した。約３.８時間後、反応液を真空 下で濃縮して油状物を得た。該油状物を塩化メチレン（１０ｍＬ）を用いて処理
し、不純物をろ過によって集め、塩化メチレン（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。
次いで、ろ液を塩化メチレン（２５ｍＬ）を用いて処理し、０.１Ｎ水酸化ナト リウム（２×５０ｍＬ）および１０％硫酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）を
用いて洗浄した。有機物を真空下で濃縮して発泡体を得、このものを酢酸エチル
で処理し、プレパラティブクロマトグラフィー精製を行なった。該物質を酢酸エ
チル：ヘキサン（１０〜４０％勾配）を用いて３０分間かけて溶出した。表題化
合物を含有する画分を併せて、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー精製を行な
った。物質をアセトン：ヘキサン（１０〜２５％勾配）を用いて３０分間溶出し
た。目的物を含有する画分を真空下で濃縮して発泡体の表題化合物（５.６０ｇ 、５６％）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）： ｍ／ｚ ５４８(Ｍ)。

【化８４】

【０１１１】 Ｃ． ６−[２−[(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)− ４−オキサゾリル]エトキシ]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸 塩の製造 工程Ｂの化合物（９.８ｍｍｏｌ、５.６０ｇ）の塩化メチレン（３３ｍＬ）溶
液を、チオフェノール（９８.１ｍｍｏｌ、１０.８１ｇ）を用いて処理した。該
反応液を−１０℃まで冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（９８.１ｍｍｏｌ、８.
２６ｇ）を用いて処理した。約１.５時間後、反応液を２４℃まで昇温した。２ ４℃で５.５時間撹拌後、反応液を真空下で濃縮し、クロロホルムを用いて処理 し、クロマトグラフィー精製を行なった。物質を（１％水酸化アンモニウム：メ
タノール）：クロロホルム（０〜１０％勾配）を用いて１５分間かけて溶出した
。目的物を含有する画分について量を減少させ、水洗（５０ｍＬ）し、硫酸ナト
リウムを用いて乾燥、ろ過し、真空下で濃縮して油状物を得た。物質をクロロホ
ルム中に溶かし、次いで塩化水素ガスで飽和とした。本溶液を真空下で濃縮して
表題化合物（２.４０ｇ）を得た。本物質を再結晶（ジイソプロピルエーテル： 塩化メチレン（３：１）から）して表題化合物（７６０ｍｇ）を得た. 質量スペクトル（イオンスプレーＭＳ）： ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋１）。

【化８５】

【０１１２】 実施例３４ ６−[２−[(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−オ キサゾリル]エトキシ]イソキノリン・塩酸塩・モノ水和物 実施例１Ｃの化合物（１９.１ｍｍｏｌ、６.０７ｇ）、トリフェニルホスフィ
ン（２１.１ｍｍｏｌ、５.５２ｇ）および６−ヒドロキシルイソキノリン（２１
.１ｍｍｏｌ、３.０７ｇ）をテトラヒドロフラン（４３ｍＬ）中、−１０℃（氷
／アセトン浴）でアゾジカルボン酸ジエチル（２１.１ｍｍｏｌ、３.６７ｇ）を
１１分間かけて加えて、表題化合物を製造した。添加が完結後、反応液を室温で
撹拌した。約３.８時間後、反応液を真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物 をクロロホルム中に溶かし、次いでクロマトグラフィー精製を行なった。物質を
酢酸エチル／ヘキサン（７０〜８５％勾配）を用いて３０分間かけて溶出した。
目的物を含有する画分を併せて、量を減少させ、クロマトグラフィー精製を行な
った。物質をメタノール／トルエン（０〜１５％勾配）を用いて３０分間かけて
溶出した。目的物を含有する画分を併せて、真空下で濃縮して固体を得た。該固
体をクロロホルム（１００ｍＬ）を用いて処理し、塩化水素ガスを該溶液中に通
気し、次いで真空下で濃縮して黄色発泡体を得た。該発泡体をジイソプロピルエ
ーテル（１００ｍＬ）を用いてトリチュレートし、次いでろ過した。不溶物をト
ルエン（１００ｍＬ）を用いて処理し、沸騰するまで加熱し、熱ろ過し、トルエ
ン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。これらの不純物を塩化メチレンから結晶化さ
せた。結晶をクロロホルム（６０ｍＬ）、次いで塩化水素ガスを用いて処理し、
次いで真空下で濃縮して発泡体を得た。物質をトルエン（１００ｍＬ）中、トリ
チュレートし、ろ過して、該不溶物をろ過することによって集めて、生成物（１
.３８ｇ）を得た。 質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ ４４４（Ｍ−ＨＣｌ)。

【化８６】 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₃ＣｌＮ₂Ｏ₃・１.０Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６７.３８；Ｈ、７.０７；Ｎ、５.６１、 実測値；Ｃ，６７.６０；Ｈ、６.８７；Ｎ、５.３５。

【０１１３】 実施例３５ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(５−Ｎ− エチル−Ｎ−メチルアミノメチルピリジ−２−イル−オキシ)エチル)オキサゾー
ル・二塩酸塩 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(５ −ホルミルピリジ−２−イル−オキシ)エチル)オキサゾールの製造 ２−ピリドン−５−カルボキシアルデヒドを使用する点を除いては、実質的に
実施例４中に記載の通り、表題化合物を製造した。２２℃で約１５.５時間後、 反応液を水（２.１当量、８７０ ５１）を用いて処理し、１０分間撹拌し、次 いで真空下で濃縮して発泡体を得た。該発泡体をクロマトグラフィー精製（酢酸
エチル：ヘキサン（５０〜６５％勾配）を用いて溶出）を３０分間かけて行なっ
た。表題化合物を含有する画分を併せて真空下で濃縮し、紫色固体を得た。該固
体をジエチルエーテルを用いて処理し、トリチュレートし、約４時間撹拌して、
次いでろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して紫色発泡体を得た。該発泡体をクロ
マトグラフィー精製（アセトン：ヘキサン（２０〜３５％勾配）を用いて溶出）
を３０分間かけて行なった。表題化合物を含有する画分を併せて、真空下で濃縮
して発泡体の副題化合物（２.２８ｇ）を得た。本物質を更に精製することなく 次の工程に使用した。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ ４２２（Ｍ)。

【化８７】

【０１１４】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(５ −Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル−ピリジ−２−イルオキシ)エチル)オキ
サゾール・二塩酸塩の製造 実質的に実施例１１の製法と関連して、工程Ａの化合物から、表題化合物を製
造した。該物質を３０分間かけてクロマトグラフィー精製（（１％水酸化アンモ
ニウム：メタノール）：クロロホルム）（０〜５％勾配）を用いて溶出）を行な
った。残りの画分を５％の（１％水酸化アンモニウム：メタノール）：クロロホ
ルムを用いて溶出した。表題化合物を含有する画分を併せて、真空下で濃縮して
油状物を得た。該油状物をクロロホルム、次いで塩化水素ガスを用いて処理して
、結晶が形成した。結晶をろ過して集め、クロロホルムを用いて洗浄して１.４ ４ｇを得た。物質を再結晶（メタノール：テトラヒドロフランから）を行なって
、表題化合物（１.２５ｇ）を得た。 ｍｐ（Ｃ）： ２３７〜２３９ 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ ４６５（Ｍ−２ＨＣｌ)。

【化８８】 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃として計算） 理論値：Ｃ，６２.４５；Ｈ、７.６７；Ｎ、７.８０、 実測値；Ｃ，６２.４６；Ｈ、７.７１；Ｎ、7.７９。

【０１１５】 実施例３６ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−Ｎ− メチル−Ｎ−エチルアミノメチルフェニルチオ)エチル)オキサゾール・塩酸塩・
モノ水和物 Ａ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −ホルミルフェニルチオ)エチル)オキサゾールの製造 トリフェニルホスフィン（３.８４ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（４５ｍＬ）中に溶解し、−９℃まで凍結、次いで窒素下でアゾジカルボン酸
ジエチル（２.３ｍＬ、１４.６ｍｍｏｌ）を加えることによって、副題化合物を
製造した。該反応は−１℃まで発熱し、再度−６℃まで凍結し、実施１Ｃの化合
物（４.６４ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）を加えた。該暗赤色溶液を１５分間撹拌し、
４−メルカプトベンズアルデヒド(Tet. Lett. 25,(17), 1753−1756, 1984)（ ２.２２ｇ、１６.１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間撹拌した。該反応液を
ストリップしてクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／ヘキサン（１０〜５０％
勾配)を使用して溶出）を３０分間かけて行なった。適当な画分をまとめて、ス トリップさせ、生成物（３.４８ｇ、５４％）を得、このものを更に精製するこ となく使用した。

【化８９】

【０１１６】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニル)−4−(２−(４
−Ｎ−メチル−４−エチルアミノメチルフェニルチオ)エチル)オキサゾール・塩
酸塩・モノ水和物の製造 メチルエチルアミン（１.７２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソ プロポキシド（５.９２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌しながら、通常 の(punctilious)エタノール（４５ｍＬ）中に溶解し、１時間撹拌した。工程Ａ の化合物（４．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３.５時間撹拌した。 水素化ホウ素ナトリウム（５７０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を更に１
８時間撹拌した。アンモニア（１６.３ｍＬ、２Ｎ）を加えて濃厚懸濁液を得、 続いて塩化メチレン（１０４ｍＬ）を加えた。珪藻土（１３ｇ）を加え、混合物
を撹拌し、珪藻土を通してろ過した。ろ液をブラインで１回洗浄し、乾燥、スト
リップし、クロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア
（９０：５：０.５））を行なった。該画分を併せて溶媒をストリップし、塩化 メチレン／イソプロピルエーテル中に溶解した。塩化水素ガスを該溶液に吹込ん
で、濃縮し、イソプロピルエーテルを用いてトリチュレートして白色発泡体の表
題生成物（２.８６ｇ、５５％）を得た。 ＦＤＭＳ：−Ｍ⁺ ４８０； 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６４.８６；Ｈ、８.１１；Ｎ、５.２１、 実測値；Ｃ，６４.５６；Ｈ、８.３７；Ｎ、４.９３。

【化９０】

【０１１７】 実施例３７ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−Ｎ− メチル−Ｎ−エチルアミノメチルフェノキシ)エチル)−５−メチルオキサゾール
・塩酸塩・モノ水和物 Ａ． ４−クロロ−３−オキソペンタン酸エチルの製造 マロン酸エチルカリウム（３４ｇ、２００ｍｍｏｌ）（有機合成コレクション
（Organic Synthesis Coll)、ＩＶ巻、p.417）、塩化マグネシウム（２３.７５ ｇ、２５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４.５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ ）を窒素下、撹拌しながらアセトニトリル（１.０Ｌ）中に懸濁した。２−クロ ロ−プロピオニルクロリド（９.７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒 素下で１８時間撹拌した。５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、反応液を２時間撹拌
した。相分離し、有機物をストリップして粗生成物（２１.０９ｇ）を得、この ものをシリカ（３００ｍＬ、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を通し
てろ過して生成物（１０.３７ｇ、５８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ １.２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１.６２（ｄ 、３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３.７２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４２Ｈｚ）、４.５２（ｑ、
２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

【０１１８】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−カルベト キシメチル−５−メチルオキサゾールの製造 実施例１Ａの化合物（６.６ｇ、２６.５ｍｍｏｌ）および工程Ａの化合物（１
０.３ｇ、５７.７ｍｍｏｌ）をニートと共に窒素下、１４０℃で総計６.５時間 撹拌した。反応液を冷却し、クロマトグラフィー精製（シリカ３００ｍＬ、酢酸
エチル／ヘキサン（２０％次いで５０％）を用いて溶出）を行なって、生成物（
４.４８ｇ、４５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ １.２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１.４７（ｓ 、１８Ｈ）、２.３４（ｓ、３Ｈ）、３.５４（ｓ、２Ｈ）、４.１８（ｑ、２Ｈ 、Ｊ＝４Ｈｚ）、５.４６（ｓ、１Ｈ）、７.７８（ｓ、２Ｈ）。

【０１１９】 Ｃ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−ヒド
ロキシエチル)−５−メチルオキサゾールの製造 出発物質のエステル、工程Ｂの化合物（４.４３ｇ、１１.８８ｍｍｏｌ）を窒
素下で撹拌しながら、テトラヒドロフラン（８３ｍＬ）中に溶解した。固体の水
素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を注意深く加えた。非常に発泡が起こった
。混合物を３０分間撹拌し、別の水素化アルミニウムリチウム（２２５ｍｇ、５
.９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下で終夜撹拌した。水（０.６７５ｍＬ）
を注意深く加え、続いて１５％水酸化ナトリウム（０.６７５ｍＬ）、引き続い て水（２.０ｍＬ）を加えた。無機物をろ過して除き、ろ液をストリップして酢 酸エチル中に溶解し、１Ｎ塩酸で１回、ブラインで２回洗浄し、ストリップして
生成物（３.６１ｇ、９２％）を得、このものを更に精製することなく用いた。 ＦＤＭＳ：−Ｍ⁺＝３３１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ １.４８（ｓ、１８Ｈ）、２.３２（ｓ、３Ｈ）、 ２.７３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３.９１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５.５ １（ｓ、１Ｈ）、７.８１（ｓ、２Ｈ）。

【０１２０】 Ｄ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −ホルミルフェノキシ)エチル)−５−メチルオキサゾールの製造 工程Ｃの化合物（３.６１ｇ、１０.９ｍｍｏｌ)、４−ヒドロキシベンズアル デヒド（１.５３ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３.２ ９ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）を、窒素下撹拌しながらテトラヒドロフラン（３０ｍ Ｌ）中に溶解した。溶液を−５℃まで凍結し、ジアゾジカルボン酸ジエチル（１
.９７ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を撹拌し
ながら１０分間かけて加えた。反応液は＋３℃まで発熱した。浴を除き、反応液
を窒素下で３日間撹拌した。反応液をストリップし、塩化メチレン中に溶解し、
冷凍庫中に置いた。次いで、ジエトキシカルボニルヒドラジンをろ過して除き、
ろ液をクロマトグラフィー精製（シリカ４００ｍＬ、５％イソプロピルアルコー
ル／ヘキサンを用いて溶出）を行なった。適当な画分をまとめ、ストリップして
生成物（３.５２ｇ、７４％）を得て、このものを更に精製することなく使用し た。 ＦＤＭＳ：−Ｍ⁺＝４３５

【化９１】

【０１２１】 Ｅ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −メチルエチルアミノメチルフェノキシ)エチル)−５−メチルオキサゾール・塩
酸塩・水和物の製造 メチルエチルアミン（０.７１ｍＬ、８.３２ｍｍｏｌ）およびＴｉ(ＯＰｒ)₄ （２.４６ｍＬ、８.３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１７ｍＬ）中に溶解し、窒素
下で１０分間撹拌した。工程Ｄの化合物（１.７５ｇ、４.１６ｍｍｏｌ）を加え
、混合液を４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ、６.２３ｍ ｍｏｌ）を加え、反応液を３日間撹拌した。アンモニア（５.８ｍＬ、２Ｎ）を 加えて濃厚懸濁液を得た。塩化メチレン（４０ｍＬ）を加え、次いで珪藻土（５
.３ｇ）を加え、混合物を撹拌し、珪藻土を通してろ過した。ろ液をブラインで ２回洗浄して乾燥した。有機物をストリップしてクロマトグラフィー精製（塩化
メチレン／メタノール／濃アンモニア（９０：１０：１））を行なった。該画分
を併せてストリップし、塩化メチレン／イソプロピルエーテル中に溶解した。塩
化水素ガスを吹込んだ。生成物を乾固するまで蒸発させて白色発泡体（１.３６ ｇ、６３％）を得た。 ＦＤＭＳ：−Ｍ⁺ ４７８； 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６７.５８；Ｈ、８.５１；Ｎ、５.２５、 実測値；Ｃ，６７.２１；Ｈ、８.６１；Ｎ、５.０６。

【化９２】

【０１２２】 実施例３８ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４−Ｎ− メチル−Ｎ−エチルアミノメチルフェノキシ)エチル)チアゾール・塩酸塩・水和
物 Ａ． Ｎ−メチル−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンズアミドの 製造 (３,５−ジ −ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ)安息香酸（７５ｇ、３００ｍｍ ｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（５３.４６ｇ、３３０ｍｍｏｌ）をテ トラヒドロフラン（９００ｍＬ）中、窒素下で撹拌しながら２時間還流した。反
応液を冷却し、４０％メチルアミン水溶液（３００ｍＬ）を加え、窒素下室温で
１８時間撹拌した。混合物をストリップして湿性固体を得、水（５００ｍＬ）を
加えた。混合物を撹拌し、ろ過して生成物（８８.５ｇ、１００％）を得、この ものはイミダゾール（約３０モル％）を含有していた。生成物を更に精製するこ
となく使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ １.４４（ｓ、１８Ｈ）、２.９８（ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝４Ｈｚ）、６.２（ｂｓ、１Ｈ）、７.５８（ｓ、２Ｈ）。

【０１２３】 Ｂ． Ｎ−メチル−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ)チオベンズアミ ドの製造 工程Ａの化合物（８８.５ｇ、約３００ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（６０.
６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、ヘキサメチルリン酸アミド（３００ｇ）中１００℃
で溶解し、窒素下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水を加え、混
合物をジエチルエーテルで２回抽出した。有機相を併せて水で３回洗浄し、有機
相をストリップして粗生成物（９１.３ｇ）を得、このものを塩化メチレン（２ ５０ｍＬ）でトリチュレートして生成物（４３.７ｇ）を得た。ヘキサン（３５ ０ｍＬ）を撹拌しながら、該ろ液に加えて第２のクロップの生成物（２６.７ｇ ）を得た。ろ液を４００ＭＬにまで煮詰めて第３のクロップの生成物（７.２ｇ ）を得た。総収量は７７.６ｇ（９３％）であった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ １.４４（ｓ、１８Ｈ）、３.３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝４Ｈｚ）、５.５２（ｂｓ、１Ｈ）、７.６０（ｓ、２Ｈ）。

【０１２４】 Ｃ． ３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシチオ安息香酸、(３−エトキシカ
ルボニル−２−オキソ−１−プロピオニル)エステルの製造 工程Ｂの化合物（４２.０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、３−クロロアセト酢酸エチ ル（２７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２４.９ｇ、１５０ｍ ｍｏｌ）を窒素下でテトラヒドロフラン（１.０Ｌ）中で撹拌し、４.５時間還流
した。反応液を冷却し、水（７５ｍＬ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。有
機物をストリップさせ、粗生成物をクロロホルム中に溶解し、水で１回、ブライ
ンで１回洗浄し、次いでクロマトグラフィー精製（塩化メチレン〜塩化メチレン
／メタノール／濃アンモニア（９０：１０：１）勾配を用いて溶出）を１０分間
かけて行なった。次いで、該いくらか精製した生成物をクロマトグラフィー精製
（シリカ６００ｍＬ、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なって、
生成物（２８ｇ、４４％）を得た。 ＦＤＭＳ：−Ｍ⁺＝３９４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ １.２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１.４５（ｓ 、１８Ｈ）、３.６６（ｓ、２Ｈ）、３.９８（ｓ、２Ｈ）、４.１８（ｑ、２Ｈ 、Ｊ＝４Ｈｚ）、５.８０（ｓ、１Ｈ）、７.８３（ｓ、２Ｈ）。

【０１２５】 Ｄ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−カルベト キシメチルチアゾールの製造 工程Ｃの化合物（２５.１ｇ、６３.７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１
９.６ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３２０ｍＬ）中に、窒素下で撹拌しなが ら３.２５時間還流した。反応液を冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。相分 離し、水相を酢酸エチルで１回洗浄した。有機相を併せて水で１回、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で８回洗浄して、最終の洗液がｐＨ９となるようにした。有機
相をストリップして、粗生成物をクロマトグラフィー精製（シリカ６００ｍＬ、
１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なって、生成物（１４.９６ｇ 、５７％）を得た。 ＦＤＭＳ：−Ｍ⁺＝３７５。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ １.２９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１.４８（ｓ 、１８Ｈ）、３.８７（ｓ、２Ｈ）、４.２１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５.４ ５（ｓ、１Ｈ）、７.０９（ｓ、１Ｈ）、７.７２（ｓ、２Ｈ）。

【０１２６】 Ｅ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−ヒド
ロキシエチル)チアゾールの製造 工程Ｄの化合物（５.０ｇ、１３.３３ｍｍｏｌ）を窒素下で撹拌しながらテト
ラヒドロフラン（９５ｍＬ）中に溶解した。固体の水素化アルニミニウムリチウ
ム（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。非常に発泡が起こった。混
合物を窒素下で１時間撹拌した。水（Ｈ₂Ｏ、０.７６ｍＬ）を注意深く加え、続
いて１５％水酸化ナトリウム（０.７６ｍＬ）、引き続いて水（２.３ｍＬ）を加
えた。無機物をろ過して除き、ろ液をストリップして、酢酸エチル中に溶解し、
１Ｎ塩酸で１回、ブラインで２回洗浄し、ストリップして生成物（４.４２ｇ、 ９９％）を得、このものを更に精製することなく用いた。 ＦＤＭＳ：−Ｍ⁺＝３３３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ １.４８（ｓ、１８Ｈ）、３.０２（ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝４Ｈｚ）、３.９８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５.５０（ｓ、１Ｈ）、６.８ ７（ｓ、１Ｈ）、７.７３（ｓ、２Ｈ）。

【０１２７】 Ｆ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −ホルミルフェノキシ)エチル)チアゾールの製造 工程Ｅの化合物（４.２０ｇ、１２.６ｍｍｏｌ)、４−ヒドロキシベンズアル デヒド（１.７６ｇ、１４.４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３. ７９ｇ、１４.４４ｍｍｏｌ）を、窒素下撹拌しながらテトラヒドロフラン（３ ７ｍＬ）中に溶解した。溶液を−１０℃まで凍結し、アゾジカルボン酸ジエチル
（２.２７ｍＬ、１４.４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２.５ｍＬ）溶 液を撹拌しながら１０分間かけて加えた。反応液は−１℃まで発熱した。浴を除
き、反応液を窒素下で終夜撹拌した。反応液をストリップし、塩化メチレン中に
溶解し、冷凍庫中に置いた。次いで、ジエトキシカルボニルヒドラジンをろ過し
て除き、ろ液をクロマトグラフィー精製（シリカ４００ｍＬ、酢酸エチル／ヘキ
サン（１５％次いで２０％）を用いて溶出）を行なった。適当な画分をまとめ、
ストリップして生成物（３.９８ｇ、７２％）を得、このものを更に精製するこ となく使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ １.４８（ｓ、１８Ｈ）、３.３１（ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝４Ｈｚ）、４.４５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５.４７（ｓ、１Ｈ）、６.９ ６（ｓ、１Ｈ）、７.０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７.７３（ｓ、２Ｈ）、７
.８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）.９.８８（ｓ、１Ｈ）。

【０１２８】 Ｇ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−(４ −Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルフェノキシ)エチル)チアゾール・塩酸塩
・水和物の製造 Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン（０.９６ｍＬ、１１.２６ｍｍｏｌ）およびＴ
ｉ(ＯＰｒ)₄（３.３３ｍＬ、１１.２６ｍｍｏｌ）を窒素下で撹拌しながら、エ タノール（２０ｍＬ）中に溶解した。混合物を１０分間撹拌した。工程Ｆの化合
物（２.４６ｇ、５.６３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２.５時間撹拌した。水素 化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ、８.４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３.５日
間撹拌した。アンモニア（７.８５ｍＬ、２Ｎ）を加えて濃厚懸濁液を得、次い で塩化メチレン（５５ｍＬ）を加えた。珪藻土（７.２ｇ）を加え、混合物を撹 拌し、珪藻土を通してろ過した。ろ液をブラインで２回洗浄し、次いで乾燥、有
機物をストリップしてクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール／濃
アンモニア（９０：１０：１）を用いて溶出）を行なった。該画分を併せてスト
リップし、塩化メチレン／イソプロピルエーテル中に溶解した。塩化水素ガスを
吹込んで、生成物を濃縮し、イソプロピルエーテルを用いてトリチュレートして
白色発泡体（１.５４ｇ、５４％）を得た。 ＦＤＭＳ：−Ｍ⁺ ４８０； 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・ＨＣｌ・１.７５Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６３.４８；Ｈ、８.１７；Ｎ、５.１１、 実測値；Ｃ，６３.５５；Ｈ、７.８９；Ｎ、４.８６。

【化９３】

【０１２９】 実施例３９ Ｅ−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(３−(４− Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルフェニル)−２−プロペニル)オキサゾール
・塩酸塩・水和物 Ａ． ４−(２−ブロモエチル)−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル)オキサゾールの製造 撹拌したトリフェニルホスフィン（３１.０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の塩化メチ レン（３９４ｍＬ）溶液に、臭素（６.０９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。 更に少量のトリフェニルホスフィンを加えて、溶液を透明とした。このものに、
塩化メチレン（３１５ｍＬ）中に溶解した実施例１Ｃの化合物（２５.０ｇ、７ ８.９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０.７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を１５分間
かけて加えた。該反応液を室温で１時間撹拌し、ろ過した。該ろ液を乾固するま
で蒸発させて、塩化メチレン／トルエンを用いてトリチュレートしてろ過した。
本ろ液をシリカクロマトグラフィー精製（ヘキサン−酢酸エチル勾配を使用）ヲ
行って、副題生成物（２５.４ｇ、８５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ ７.８５（ｓ、２Ｈ）、７.５（ｓ、１Ｈ）、５.５
（ｓ、１Ｈ），３.６５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ），３.１５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、
２Ｈ），１.５（ｓ、１８Ｈ）； ＦＤＭＳ：３８１ （Ｍ⁺)。

【０１３０】 Ｂ． ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−トリ
フェニルホスホニウムエチル)オキサゾールブロミドの製造 撹拌した４−(２−ブロモエチル)−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル)オキサゾール（２５.４ｇ、６６.８ｍｍｏｌ）のキシレン（１３ ５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１７.５ｇ、６６.８ｍｍｏｌ）を加
えた。該反応液を２２時間加熱還流し、キシレンを沈殿した生成物からデカント
した。該生成物をジエチルエーテル中でトリチュレートし、ろ過、次いで酢酸エ
チルでトリチュレートしてろ過して、中間体のホスホニウム塩である、２−(３,
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−トリフェニルホスホ
ニウムエチル)オキサゾールブロミド（３０.７ｇ、７２％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ ８.２（ｂｓ、１Ｈ）、７.８（ｍ、１７Ｈ）
、５.５（ｂｓ、１Ｈ），４.２（ｂｓ、２Ｈ）、３.１（ｂｓ、２Ｈ），１.５（
ｓ、１８Ｈ）； ＦＤＭＳ：５６２ （Ｍ−Ｂｒ⁺)。

【０１３１】 Ｃ． Ｅ−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(３−
(４−ホルミルフェニル)−２−プロペニル)オキサゾール・ジエチルアセタール の製造 撹拌した２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(２−
トリフェニルホスホニウムエチル)オキサゾールブロミド（２８.１ｇ、４３.８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）溶液に、テレフタルアルデヒド
モノ−ジエチルアセタール（８.６８ｍＬ、４３.８ｍｍｏｌ）を加えた。本混合
物を−１０℃まで冷却し、ヘキサメチルジシラザンナトリウムのテトラヒドロフ
ラン（８７.５ｍＬ、８７.５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、温度を４℃以下に保ちな
がら８分間かけて滴下した。反応液を０℃で３時間撹拌し、水でクエンチし、酢
酸エチルおよび水で希釈した。１Ｎ塩酸を用いてｐＨを８.５に調節した。有機 相をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、乾固するまで蒸発させて、シリ
カゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン／アセトン勾配を使用）を行なって、
オレフィンのトランス異性体である中間体のＥ−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル)−４−(３−(４−ホルミルフェニル)−２−プロペニル
)オキサゾールジエチルアセタール（２.６ｇ、１２％）を得た。

【化９４】

【０１３２】 Ｄ． Ｚ−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(３−
(４−ホルミルフェニル)−２−プロペニル)オキサゾール・ジエチルアセタール の製造 上記のクロマトグラフィー精製からの不純な画分を、再びシリカゲルクロマト
グラフィー精製（ヘキサン−ジエチルエーテル勾配を用いて溶出）を行なって、
表題生成物（１.６ｇ、７％）を得た。

【化９５】

【０１３３】 Ｅ． Ｅ−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(３−
(４−ホルミルフェニル)−２−プロペニル)オキサゾールの製造 撹拌したＥ−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(
３−(４−ホルミルフェニル)−２−プロペニル)オキサゾール・ジエチルアセタ ール（２.５３ｇ、５.１４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５１ｍＬ）溶液に、
１Ｎ塩酸（５１ｍＬ）、次いで濃塩酸（５.１ｍＬ）を加えた。反応液を１８時 間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性とした。有機相をブラ
インを用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、乾固するまで蒸発させ、シリカゲ
ルクロマトグラフィー精製（ヘキサン−酢酸エチル勾配を使用）を行なって、目
的物（１.１９ｇ、５５％）を得た。

【化９６】

【０１３４】 Ｆ． Ｅ−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(３−
(４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル−フェニル)−２−プロペニル)オキ シアゾール・塩酸塩の構造 撹拌した、エチルメチルアミン・塩酸塩（０.５４ｇ、５.７ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（５.８ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０.７９ｍＬ、５.７ｍｍｏｌ ）、チタンテトライソプロポキシド（１.６８ｍＬ、５.７ｍｍｏｌ）、最後にＥ
−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(３−(４−ホ ルミルフェニル)−２−プロペニル)オキサゾール（１.１９ｇ、２.８５ｍｍｏｌ
）／エタノール（７.１ｍＬ）を加えた。反応液を４.５時間撹拌し、次いで水素
化ホウ素ナトリウム（０.１６ｇ、４.２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間
後、該反応液を２Ｎ水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレンで希
釈した。混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液をブラインを用いて抽出した。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させ、シリカゲルクロマトグ
ラフィー精製（塩化メチレン−メタノール勾配を使用）を行なって、遊離塩基（
０.７９ｇ、６０％）を得た。該遊離塩基（０.７９ｇ、１.７１ｍｍｏｌ）を塩 化メチレン（１７ｍＬ）中に溶解し、塩化水素ガスを用いて処理し、蒸発させて
目的物（０.８３ｇ、９８％）を得た。

【化９７】 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₁ＣｌＮ₂Ｏ₂・１.５Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６８.７５；Ｈ、８.４６；Ｎ、５.３４、 実測値；Ｃ，６９.０６；Ｈ、８.３０；Ｎ、５.４９。

【０１３５】 実施例４０ Ｚ−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(３−(４− Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルフェニル)−２−プロペニル)オキサゾール
・塩酸塩・モノ水和物 Ａ． Ｚ−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(３−
(４−ホルミルフェニル)−２−プロペニル)オキサゾールの製造 撹拌した、実施例３９Ｄの化合物（１.５９ｇ、３.２３ｍｍｏｌ）のジエチル
エーテル（３２ｍＬ）溶液に、１Ｎ塩酸（３２ｍＬ）を加え、次いで濃塩酸（３
.２ｍＬ）を加えた。反応液を３０分間撹拌させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウ ムを用いて塩基性とした。有機相をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、
乾固するまで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン−酢酸エ
チル勾配を使用）を行なって目的の副題生成物（１.１５ｇ、８５％）を得た。

【化９８】

【０１３６】 Ｂ． Ｚ−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(３−
(４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル−フェニル)−２−プロペニル)オキ サゾール・塩酸塩の製造 撹拌したエチルメチルアミン・塩酸塩（０.７８ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（４.１ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１.１４ｍＬ、8.１８ｍｍｏ
ｌ）、チタンテトライソプロポキシド（２.４２ｍＬ、８.１８ｍｍｏｌ）および
最後にＺ−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(３−
(４−ホルミルフェニル)−２−プロペニル)オキサゾール（１.７１ｇ、４.０９ ｍｍｏｌ）／エタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応液を３.５時間撹拌し、次 いで水素化ホウ素ナトリウム（０.２３ｇ、６.１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で
１８時間後、該反応液を２Ｎ水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）中に注ぎ、塩化メ
チレンで希釈した。混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液をブラインを用いて抽
出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させ、シリカゲル
クロマトグラフィー精製（塩化メチレン−メタノール勾配を使用）を行なって、
遊離塩基（１.６３ｇ、８６％）を得た。該遊離塩基（１.３ｇ、２.８２ｍｍｏ ｌ）を塩化メチレン（２８ｍＬ）中に溶解し、塩化水素ガスを用いて処理し、蒸
発させて目的物（１.４０ｇ、１００％）を得た。

【化９９】 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₁ＣｌＮ₂Ｏ₂・Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６９.９５；Ｈ、８.４１；Ｎ、５.４４、 実測値；Ｃ，７０.０８；Ｈ、８.１０；Ｎ、５.６１。

【０１３７】 実施例４１ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(３−(４−Ｎ− メチル−Ｎ−エチルアミノメチルフェニル)プロピル)オキサゾール・塩酸塩・水
和物 撹拌したＺ−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−(
３−(４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチルフェニル)−２−プロペニル)オ キサゾール（１.２ｇ、２.６ｍｍｏｌ）のトルエン（２６ｍＬ）溶液に、５％パ
ラジウム／炭素（０.１２ｇ）を加えた。該懸濁液を水素（１気圧）に５時間反 応させ、ろ過した。ろ液を乾固するまで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ
ー精製（塩化メチレン−メタノール勾配を使用）を行なって、飽和遊離塩基（０
.９９ｇ、８２％）を得た。該遊離塩基（１.０５ｇ、２.２７ｍｍｏｌ）を塩化 メチレン（２３ｍＬ）中に溶解し、塩化水素ガスを用いて処理し、蒸発させ、ジ
イソプロピルエーテルを用いてトリチュレートして目的物（１.００ｇ、８８％ ）を得た。

【化１００】 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₄₃ＣｌＮ₂Ｏ₂・１.５Ｈ₂Ｏとして計算） 理論値：Ｃ，６８.４８；Ｈ、８.８１；Ｎ、５.３２、 実測値；Ｃ，６８.４０；Ｈ、８.６３；Ｎ、５.２２。

【０１３８】 実施例４２ ２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−４−((４−Ｎ−メチ ルエチルアミノメチル)フェノキシメチル)オキサゾール・塩酸塩 Ａ． Ｎ−カルボ(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ)フェニル−ＤＬ− セリンメチルエステル 安息香酸のテトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）懸濁液に、１,１'−カルボニル
ジイミダゾールの一部を２０分間かけて加えた。生成した金色溶液を２２℃で２
０分間撹拌し、次いで下記の溶液に滴下した。 ＤＬ−セリンメチルエステルのテトラヒドロフラン（１１５ｍＬ）懸濁液に、
ジイソプロピルエチルアミン、続いてジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）を加え
た。生成した着色溶液を２２℃で１時間撹拌し、次いで活性化した安息香酸誘導
体（上記に記載の通り）を加えた。反応液を２２℃で５日間撹拌し、真空下で濃
縮して油状物を得た。該油状物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）を用いて処理し、ブ
ライン：０.１Ｎ塩酸（１：１）で３回、およびブラインで１回洗浄した。該有 機物を塩化ナトリウムで乾燥し、蒸気浴上で加温、熱ろ過し、ろ液を真空下で濃
縮して油状物を得た。次いで、該油状物をヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用
いて処理し、蒸気浴上で量を約２５０ｍＬにまで減少させ、次いで超音波照射し
た。混合物を−２０℃まで約２時間かけて冷却して結晶を形成させた。結晶をろ
過して集め、７０％ヘキサン：酢酸エチルを用いて洗浄して表題化合物（４９. １３ｇ）を得た。ろ液を真空下濃縮して、油状物を得た。該油状物をヘキサン：
酢酸エチル（１：１）を用いて処理し、次いでプレパラティブクロマトグラフィ
ー精製（ヘキサン：酢酸エチル（５０％〜７０％）を用いて溶出）を約３０分間
かけて行なった。表題化合物を含有する目的の画分を併せて、真空下で濃縮して
油状物を得た。表題化合物を再結晶（ジエチルエーテル：ヘキサンから）を行な
って、表題化合物（１１.３２ｇ）を得た。表題化合物の総量（６０.４５ｇ、５
６％）を単離した。 ｍｐ（℃）：１０８〜１０９ 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ ３５１（Ｍ）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７.６５（ｓ、２Ｈ）、６.９９（ｄ、Ｊ＝６
.２Ｈｚ、１Ｈ）、５.６０（ｓ、１Ｈ），４.８５（ｄｔ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ
）、４.０６（ｂｓ、２Ｈ）、３.８３（ｓ、３Ｈ）、１.４５（ｓ、１８Ｈ）； 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₉ＮＯ₅として計算） 理論値：Ｃ，６４.９４；Ｈ、８.３２；Ｎ、３.９９、 実測値；Ｃ，６５.２０；Ｈ、８.４２；Ｎ、４.２２。

【０１３９】 Ｂ． ４−((ＲＳ)カルボメトキシ)−２−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェニル))−２−オキサゾリン Ｎ−カルボ(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ)フェニル−ＤＬ−セリ ンメチルエステル（０.１７ｍｏｌ、５８.８１ｇ）およびイミダゾール（０.１ ８ｍｏｌ、１２.５３ｇ）のアセトニトリル（８９０ｍＬ）懸濁液に、２２℃で トリフェニルホスフィン（０.１８ｍｏｌ、４８.２８ｇ）、続いて四臭化炭素（
０.１８ｍｏｌ、６１.０５ｇ）を加えた。２.５時間撹拌後、反応液を真空下で 濃縮して発泡体を得、このものは結晶性物質を含有していた。該混合物を酢酸エ
チル：ヘキサン（１００ｍＬ）を用いて処理し、次いで−２０℃まで冷却した。
該不溶物を溶かして集め、廃棄した。ろ液をプレパラティブクロマトグラフィー
精製（酢酸エチル：ヘキサン（２５〜４０％勾配）を用いて溶出）を３０分間か
けて行なった。表題化合物を含有する画分および一緒に溶出する不純物について
プレパラティブクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン（１５〜３５％
勾配）を用いて溶出）を行なった。表題化合物を含有する画分を併せて、真空下
で濃縮して油状物（５５.７５ｇ、９９％）を得、このものはゆっくりと結晶化 した。 ｍｐ（℃）： １０２〜１０４ 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ ３３３（Ｍ） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７.８０（ｓ、２Ｈ）、５.５９（ｓ、１Ｈ）
、４.９１（ｄｄ、Ｊ＝７.６、１０.４Ｈｚ、１Ｈ）、４.７３（ｄｄ、Ｊ＝７. ６Ｈｚ、８.６Ｈｚ、１Ｈ）、４.５３（ｄｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１０.４Ｈｚ、１
Ｈ）、３.８０（ｓ、３Ｈ）、１.４５（ｓ、１８Ｈ）； 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₇ＮＯ₄として計算） 理論値：Ｃ，６８.４４；Ｈ、８.１６；Ｎ、４.２０、 実測値；Ｃ，６８.３３；Ｈ、８.１０；Ｎ、４.３４。

【０１４０】 Ｃ． ４−(カルボメトキシ)−２−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル)オキサゾール ((ＲＳ)−４−(カルボメトキシ)−２−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４− ヒドロキシフェニル))−２−オキサゾール（０.６６ｍｏｌ、２２０.１５ｇ）の
アセトン（１.６Ｌ）溶液を、活性化した酸化マグネシウム（６.６０ｍｏｌ、５
７４.０ｇ）を用いて処理した。懸濁液を２２℃で１７.５時間撹拌し、次いで４
５℃で１時間加熱した。珪藻土（２５０ｍＬ）を該反応液に加え、次いで該懸濁
液をシリカのパッド（２.５ｃｍ×１４.５ｃｍ）および珪藻土（２５０ｇ）を通
してろ過した。薄層クロマトグラフィーによってろ液中に生成物が観察されなく
なるまで、該不溶物をアセトンですすいだ。該ろ液を真空下で濃縮して黒色固体
（３０３.５ｇ）を得た。該物質をジエチルエーテル（５００ｍＬ）を用いて処 理し、固体が溶解するまで蒸気浴上に置き、次いでヘキサン（２５０ｍＬ）を加
えた。結晶が形成するまで、溶液を煮詰めた。混合物を２２℃まで冷却し、結晶
をろ過して集め、ヘキサン：ジエチルエーテル（２：１）で洗浄して、表題化合
物（９８.１ｇ）を得、このものは不純物を含有していた。本物質を上記の通り 、何度も再結晶を行なって、表題化合物（９２.４６ｇ）を得た。ろ液から何度 も再結晶することにより、別の表題化合物を単離して３６.９４ｇを得た。 結晶化からのろ液を真空下で濃縮して固体を得、このものを次いで上記に記載
の通り再結晶を行なって、表題化合物（４３.４６ｇ）を得た。該ろ液を真空下 で濃縮して固体を得た。該固体を塩化メチレンで処理し、次いで２個のロットに
分割した。各ロットについてプレパラティブクロマトグラフィー精製（酢酸エチ
ル：ヘキサン（５〜２５％勾配）を用いて溶出）を３０分間かけて行なった。表
題化合物を含有する画分および一緒に溶出する不純物を併せて、真空下で濃縮し
て黒色固体を得た。本固体を上記に記載の通り、再結晶を行なって、黄色／緑色
固体（２０.７４ｇ）を得た。次いで、該固体を沸騰した酢酸エチル：ヘキサン （１：４、２００ｍＬ）中でトリチュレートし、熱ろ過して酢酸エチル：ヘキサ
ン（１：４）を用いて洗浄して表題化合物（１７.９９ｇ）を得た。別の表題化 合物をろ液から再結晶を行なって、０.６５ｇを得た。表題化合物の総量（１４ ８.０４ｇ、６８％）を単離した。 ｍｐ（℃）： １６３ 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ ３３１（Ｍ） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ ８.２３（ｓ、１Ｈ）、７.９１（ｓ、２Ｈ）
、５.５９（ｓ、１Ｈ）、３.９４（ｓ、３Ｈ）、１.４８（ｓ、１８Ｈ）。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₄として計算） 理論値：Ｃ，６８.８６；Ｈ、７.６０；Ｎ、４.２３、 実測値；Ｃ，６９.１１；Ｈ、７.７２；Ｎ、４.２１。

【０１４１】 Ｄ． (４−(ヒドロキシメチル)−２−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒ ドロキシフェニル))−２−オキサゾール ４−(カルボメトキシ)−２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル))−２−オキサゾール（０.３９ｍｏｌ、１２７.７１ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（２.６Ｌ）の暗青色溶液および３口フラスコ（１２ｌ）をメタノール（０.５
８ｍｏｌ、２３.４ｍＬ）を用いて処理した。次に、水素化ホウ素リチウム（０.
５８ｍｏｌ、１２.５９ｇ）を６０分間かけて注意深く加えた。この添加の間、 温度を１９℃と２４℃の間に保つために、反応液を氷浴を用いて冷却した。一旦
水素化ホウ素ナトリウムの添加が完結すると、橙色に着色した反応液をゆっくり
と還流させた（約５０分間）。４.５時間還流させた後、該褐色黄色に着色した 溶液を２２℃にまで冷却した。次いで、反応液を５Ｎ塩酸（６２０ｍＬ）を用い
て３０分間かけて注意深く処理した。最初の塩酸（４０ｍＬ）の添加の間、激し
い気体の発生が観察された。酢酸エチル（１Ｌ）を加え、反応液を２個のロット
に分割した。各ロットを水（５００ｍＬ）を用いて処理し、相分離した。水相を
併せて酢酸エチルで２回抽出した。有機相を併せて真空下で濃縮して、油状物を
得た。ジエチルエーテル（５００ｍL)を該油状物に加え、蒸気浴上で量が約５０
０ｍLまで減少させ、次いでドライアイス／アセトンを１時間用いて−７８℃ま で冷却した。２２℃まで昇温後、生成した結晶をろ過して集め、ジエチルエーテ
ルで洗浄して表題化合物（５６.５５ｇ）を得た。引き続いて該ろ液を再結晶す ることによって、更に５２.７６ｇを得た。表題化合物の総量（１０９.３１ｇ、
９４％）を単離した。 ｍｐ（℃）： １５０ 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ ３０３（Ｍ） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ ８.３３（ｓ、２Ｈ）、７.６８（ｓ、１Ｈ）
、６.１２（ｓ、１Ｈ）、４.８０（ｓ、２Ｈ）、１.５１（ｓ、１８Ｈ）。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ₃として計算） 理論値：Ｃ，７１.２６；Ｈ、８.３１；Ｎ、４.６２、 実測値；Ｃ，７１.５２；Ｈ、８.２６；Ｎ、４.７９。

【０１４２】 Ｅ． ４−(ブロモエチル)−２−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル)オキサゾール ４−(ヒドロキシメチル)−２−(３,５−ジ−ｔ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル)オキサゾール（４４.２ｍｍｏｌ、１３.４１ｇ）のアセトニト リル（２３０ｍｌ）の懸濁液を、トリフェニルホスフィン（５３.０ｍｍｏｌ、 １３.９１ｇ）、続いて四臭化炭素（５３.０ｍｍｏｌ、１７.５９ｇ）を用いて 処理した。生成した溶液を約２２℃で３時間撹拌した。次に、別の四臭化炭素（
２２.０ｍｍｏｌ、１３.１３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２２.０ｍｍ ｏｌ、５.７９ｇ）を該反応液に加えた。更に４０分間撹拌後、反応液を水（５ ｍＬ）を用いてクエンチし、１０分間撹拌、真空下で濃縮し、５℃で約１６時間
貯蔵した。次いで、該物質をクロロホルム中に溶かし、プレパラティブクロマト
グラフィー精製（クロロホルム：ヘキサン（３５〜５０％勾配）を用いて溶出）
を３０分間行なった。表題化合物を含有する画分を併せて、硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過、真空下で濃縮して表題化合物（９.７ｇ）を得、このものを２２℃ で放置して結晶が析出した。 ｍｐ（℃）： 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋１） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ ７.８４（ｓ、２Ｈ）、７.６５（ｓ、１Ｈ）
、５.５３（ｓ、１Ｈ）、４.４４（ｓ、２Ｈ）、１.４８（ｓ、１８Ｈ）。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＢｒＮＯ₂として計算） 理論値：Ｃ，５９.０２；Ｈ、６.６０；Ｎ、３.８２、 実測値；Ｃ，５８.８３；Ｈ、６.５３；Ｎ、３.８５。

【０１４３】 Ｆ． ４−(４−(２−ホルミル)フェノキシメチル)−２−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニル))オキサゾール ４−(ブロモメチル)−２−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル)オキサゾール（２６.５ｍｍｏｌ、９.７０ｇ）、４−ヒドロキシベンヅ アルデヒド（２９.１ｍｍｏｌ、３.５６ｇ）、炭酸カリウム（７９.４ｍｍｏｌ 、１０.９７ｇ）およびヨウ化カリウム（２６.５ｍｍｏｌ、４.３９ｇ）のメチ ルエチルケトン（２７５ｍＬ）懸濁液を、２時間還流した。次いで、該反応液を
約２２℃まで冷却し、ろ過、真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を酢酸エ
チル（２５０ｍＬ）を用いて処理し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２
回、硫酸水素ナトリウム数溶液で１回およびブラインで１回洗浄した。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空下で濃縮して油状物を得た。該物質を酢酸
エチル中に溶かし、次いでプレパラティブクロマトグラフィー精製（酢酸エチル
：ヘキサン（３０〜５０）を用いて溶出）を３０分間行なった。表題化合物を含
有する画分および不純物を、プレパラティブクロマトグラフィー精製（アセトン
：ヘキサン（２５〜３５％）を用いて溶出）を３０分間行なった。表題化合物を
含有する画分を併せて、真空下で濃縮して８.９ｇ（８２％）を得た。 ｍｐ １６０℃： 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）： ｍ／ｚ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ ９.９０（ｓ、１Ｈ）、７.８５（ｄ、４Ｈ）
、７.６９（ｓ、１Ｈ）、７.１２（ｄ、２Ｈ）、５.５４（ｓ、１Ｈ）、５.１４
（ｓ、２Ｈ）、１.４９（ｓ、１８Ｈ）。 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＮＯ₄として計算） 理論値：Ｃ，７３.６９；Ｈ、７.１７；Ｎ、３.４４、 実測値；Ｃ，７３.７２；Ｈ、７.１６；Ｎ、３.４５。

【０１４４】 Ｇ． ２−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル))−４−((
４−Ｎ−メチルエチルアミノメチル)フェノキシメチル)オキサゾール・塩酸塩 ４−(４−(２−ホルミル)フェノキシメチル)−２−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル))およびＮ−メチル−ｎ−エチルアミンを使用す
る点を除いては、実質的に実施例１１に記載の通り、表題化合物を製造した。粗
物質をプレパラティブクロマトグラフィー精製（（メタノール：水酸化アンモニ
ウム）：クロロホルム（０〜１０％）を用いて溶出）を３０分間かけて行なった
。表題化合物を含有する画分を併せて、真空下で濃縮して６.０ｇを得た。該物 質をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、次いで塩化水素ガスで飽和と
した。生成した沈殿物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄した。本物質を
塩化メチレン（５０ｍＬ）中に溶解し、および０.１Ｎ水酸化アンモニウム（５ ０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで
ろ過した。ろ液をプレパラティブクロマトグラフィー精製（（メタノール：水酸
化アンモニウム）：クロロホルム（０〜１０％）を用いて溶出）を行なった。表
題化合物を含有する画分を併せて、真空下で濃縮し、発泡体を得た。該発泡体を
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００
ｍＬ）を用いて処理した。相分離し、水相をジエチルエーテル（１×５０ｍＬ）
を用いて抽出した。有機相を併せて、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過し、次
いで塩化水素のジエチルエーテル飽和溶液をゆっくりと滴下した。生成した懸濁
液を真空下で濃縮して発泡体の表題化合物（４.７４ｇ）を得た。 質量スペクトル（ＦＤＭＳ）： ｍ／ｚ ４５０（Ｍ−ＨＣｌ）

【化１０１】 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₉ＣｌＮ₂Ｏ₃として計算） 理論値：Ｃ，６９.０５；Ｈ、８.０７；Ｎ、５.７５、 実測値；Ｃ，６８.９５；Ｈ、７.９８；Ｎ、５.７６。

【０１４５】 医薬組成物 本発明の組成物において、式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩
および１個以上の痛みの処置において有用な薬物は、痛みの処置に有用な薬物に
対する式Ｉの化合物の重量比が、痛みの処置に有用な薬物約１部〜約１００部に
対して式Ｉの化合物約１部の割合で組み合わせる。 痛みの処置に有用な薬物に対する式Ｉの化合物の重量比が、痛みの処置に有用
な薬物約１部〜約１００部に対して式Ｉの化合物約１部の割合である組成物が好
ましい。痛みの処置に有用な薬物に対する式Ｉの化合物の重量比が、痛みの処置
に有用な薬物約１部〜約３０部に対して式Ｉの化合物約１部の割合である組成物
が特に好ましい。更に好ましい比率は、痛みの処置に有用な薬物約１部〜約１０
部に対して式Ｉの化合物約１部の割合であり得る。究極の好ましい比率は、痛み
の処置に有用な薬物約１部〜約３部に対して式Ｉの化合物約１部の割合であり得
る。

【０１４６】 式Ｉの化合物は広範囲にわたる用量で効果的である；しかしながら、できる限
り低い用量を投与することが望まれる。組成物中に存在する痛みの処置に有用な
薬物の量は、上記に記載の通り、式Ｉの化合物の用量に対する比率で調節する。
例えば、式Ｉの化合物の１日当りの用量は通常、１日当り約０.１ｍｇ〜約３０ ｍｇの範囲内であり、組成物中における痛みの処置に有用な薬物はこの量の約３
〜約１０００倍であろう。通常、１日当たりの用量は、活性成分を１日当たりの
用量として式Ｉの化合物が約０.２ｍｇ〜約３０ｍｇであり、および痛みの処置 に有用な薬物が約０.６ｍｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇとなるようにする。

【０１４７】 しかしながら、実際に投与する化合物の量は、処置する病気、選択した投与す
る化合物、年齢、体重、個々の患者の応答、患者の症状の重度、選択した投与経
路を含めた関連する状況に照らして、医師によって決定され、従って、したがっ
て、上記の用量の範囲は本発明の範囲を限定することを意図するものではないと
理解されるであろう。当然、投与される用量はまた公知の因子（例、個々の薬剤
の薬力学特性、投与の様式および経路、同時処置の種類、処置の頻度および所望
の効果）に応じて広範囲に変化する。

【０１４８】 本発明の化合物は痛みを患っているまたは患いやすいヒトに経口投与すること
が好ましいが、該化合物はまた様々な他の経路（例、経皮的、非経口、皮下、鼻
腔内、筋肉内および静脈内経路）によって投与可能である。当該分野で公知の製
剤化技術を用いて、該製剤を持続性のまたは制御された放出を得るように設計可
能である。

【０１４９】 内部投与に適当な組成物は、単位当り約０.５ミリグラム〜約６００ミリグラ ムの活性成分を含有する。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成
物の総重量に基づき約０.５重量％〜約９５重量％の量で存在する。

【０１５０】 典型的な組成物は医薬的に許容し得る賦形剤（例、担体）もしくは希釈剤と結
合するか、または担体によって希釈するか、またはカプセル剤、サッシェ、紙剤
または他の容器の形態をとり得る担体中に封入された、式Ｉの化合物またはその
医薬的に許容し得る酸付加塩および１個以上の痛みの処置に有用な薬物を含む。
組成物を調製する際に、医薬組成物を製造するための従来の技術が使用可能であ
る。例えば活性化合物を通常、担体と混合し、または担体によって希釈し、また
は担体（アンプル剤、カプセル剤、サッシェ、紙剤または他の容器の形態をとり
得る）中に封入する。担体が希釈剤として機能する場合、それは活性化合物のビ
ヒクル、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体の材料であり
得る。活性化合物を顆粒状固体の容器（例、サッシェ）上に吸着することが可能
である。適当な担体の例としては水、塩液剤、アルコール、ポリエチレングリコ
ール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジ
グリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロー
スおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。製剤はまた湿潤剤、乳化剤、懸濁
剤、保存剤、甘味剤または香味剤を含んでもよい。患者に投与後、活性成分の速
い、持続した、または遅延した放出を供するために、当該分野で公知の製法を用
いて本発明の製剤を製剤してもよい。 該医薬製剤を減菌し、または望むならば活性化合物と劇物的に反応しない助剤
、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤および／または着色物質などと混合
してもよい。

【０１５１】 非経口適用については、注射可能な液剤または懸濁剤が特に好ましく、なかで
もポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解した活性化合物との水溶液が好ましい。 タルクおよび／または炭水化物の担体もしくは結合剤などを有する錠剤、糖剤
またはカプセル剤が、経口適用に特に適している。錠剤、糖剤またはカプセル剤
のための好ましい担体としては、ラクトース、トウモロコシデンプンおよび／ま
たはバレイシュデンプンが含まれる。シロップ剤またはエリキシル剤は、甘味ビ
ヒクルを使用可能な場合に使用可能である。

【０１５２】 一般的に、組成物は単位量当たり医薬的に許容し得る担体中に約１ｍｇ〜約３
０ｍｇを含む単位形態で調剤する。

【０１５３】 固体の経口製剤は、湿気および光から該製剤を保護する包装物質中に含有され
ることが特に好ましい。例えば、適当な包装物質としては琥珀色の高密度ポリエ
チレン瓶、琥珀色のガラス瓶および光の透過を遮断する物質からなる他の容器を
含む。該包装は乾燥パックを含むことが最も好ましい。該容器を所望の保護を供
し、および生成物の安定性を維持する目的で、アルミニウム箔のブリスター（bl
ister)で封してもよい。

【０１５４】 本発明の組成物は動物への投与に適している。該動物としては、家畜動物（例
、家畜、実験動物および屋内動物）および非家畜（例、野生生物）の両方が含ま
れる。動物は脊椎動物が特に好ましい。本発明の組成物を哺乳動物に投与するこ
とが最も好ましい。動物は家畜の哺乳動物またはヒトであることが特に好ましい
。家畜の哺乳動物に対して、本発明の組成物を食料に添加して投与可能である。 最も好ましい哺乳動物はヒトである。

【０１５５】 アッセイ 有用性試験方法 本発明の組成物の予期しない鎮痛活性の増大は、初期にマウスに行なう試験に
よって証拠付けられる。試験時に約１８〜２５ｇの体重のマウスを、下記の研究
に使用した。全マウスに式Ｉの化合物および／または痛みの処置に有用な薬物を
経口投与によって服用させる。

【０１５６】 マウスの身悶え試験 ヒトの鎮痛活性とよい相関関係にある異なる種類の鎮痛性化合物の組み合わせ
の鎮痛活性を検出および比較する認められた基準として、マウスにおいて酢酸に
よって誘発される身悶えを防止することが挙げられる［Ｒ.コスター(Koster)ら による、鎮痛性スクリーニングに関する酢酸（Acetic Acid for analgesic scre
ening)、Fed. Proc. 18：412（1959）]。 成体の雄性ＣＤ−１［Ｃｒ１：ＣＤＲ−１（ＩＣＲ）］マウス（およそ生後４
〜５週間）をシャルル・ライヤー・ラボラトリー(Charles Rier Labotatories) 、ポーテージ(Portage)、ＭＩから入手し、試験前に少なくとも３日間順応させ た。光放射時間を明１２時間および暗１２時間とし、約１８００時間に暗を開始
させた。 該研究の間、１０％アカシア／精製水を添加することによって、式Ｉの化合物
の標的濃度（０、０.３、０.１、０.３および１ｍｇ／ｍｌ）で、懸濁液を製造 した。

【０１５７】 別の鎮痛薬と組み合わせたて式Ｉの化合物を投与後の鎮痛活性を、酢酸によっ
て誘発される身悶えを用いて評価した。マウスに酢酸を腹膜内注射することによ
り、腹筋の収縮または身悶えを引き起こす（シーグムント(Siegmunt)らによる、
1957）。アヘン様または非アヘン様鎮痛薬を投与することにより、身悶えの量は
減少する（コリエル(Collier)による、1964）。身悶えはアスピリンおよびモル ヒネなどの鎮痛薬の薬理学を定義するのに使用されている。式Ｉの化合物（０、
０.３、１、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与して約３０分後、各マ ウスに０.５％酢酸（０.０１ｍｇ／ｋｇ、腹膜内）を与えた。マウスを個別の透
明な観察室に入れ、各マウスに起こった身悶えの総数を、酢酸の投与後の５〜１
０分間カウントした。ハウブリッヒ(Haubrich),Ｄ.Ｒ.、ワード(Ward),Ｓ.Ｊ.、
バイツマン(Baizman),Ｅ.、ベル(Bell),Ｍ.Ｒ.、ブラッドフォード(Bradford), Ｊ.、フェラーリ(Ferrari),Ｍ.、ミラー(Miller),Ｍ.、ペロン(Perrone),Ｍ.、 ピーソン(Pierson),Ａ.Ｋ.、サーレンス(Saelens),Ｊ.Ｋ.およびルティンガー(L
uttinger),Ｄ.による「プラバドリンの医薬：新規な鎮痛薬（Pharmacology of p
ravadoline： a new analgestic agent)」、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 255（1990）511〜522を参照。

【０１５８】 マウスにおける鎮痛性に関して、式Ｉの化合物および痛みの処置に有用な薬物
の相互作用を、ローエ(Loewe)の等ボログラム(isobologram)分析によって示す（
Ｓ.ローエによる、Phrma. Rev. 9: 237〜242, 1957)。等ボログラフ分析におい て、式Ｉの化合物の鎮痛効果をＸ−軸上に、および痛みの処置に使用する他の化
合物の鎮痛効果をＹ−軸上に供する。式Ｉの化合物の単独でのＥＤ₅₀用量、およ
び痛みの処置に有用な薬物の単独でのＥＤ₅₀用量を結ぶ直線は「ＥＤ₅₀相加作用
（addition)直線」を示し、このものは相加性が単に組み合わした効果を記載す る場合での、式Ｉの化合物と痛みの処置に有用な薬物の組み合わせに対するＥＤ ₅₀ 値の予想位置を示す。ローエの等ボログラフ理論によれば、式Ｉの化合物と痛
みの処置に有用な薬物の鎮痛性効果が互いに単なる相加であるならば、各々決ま
った用量の比率の成分の場合の、式Ｉの化合物と痛みの処置に有用な薬物のＥＤ ₅₀ 値の予想位置は、相加作用の直線上に乗るであろう。ＥＤ₅₀値相加作用直線の
下位に有意に位置する組み合わせのＥＤ₅₀値は予想外の増大した鎮痛活性を示し
ており、またＥＤ₅₀値相加作用直線の上位に位置する組み合わせのＥＤ₅₀値は予
想外の減少した鎮痛効果を示す。 そういった予想外の増大したまたは減少した活性の有意性を確立する１つの方
法は、各ＥＤ₅₀に対するＳＥＭ値を計算することである。該ＳＥＭ値が相加作用
の直線と重ならないならば、ＥＤ₅₀値は相加作用の直線から有意に逸脱する。

【０１５９】 臨床的観察 二重盲検多中心臨床治験（A double-blind multicenter clinical trial)を、
式Ｉの化合物の安全性および効力を評価するのに設計する。式Ｉの化合物、本発
明の組成物、単独の痛みの処置に有用な薬物または偽薬に対して、患者をランダ
ム化する。標準的な方法を用いて、痛みの認知に関して患者を追跡する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/541 31/541 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 // Ｃ０７Ｄ 263/32 Ｃ０７Ｄ 263/32 277/22 277/22 413/12 413/12 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ， ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ハーラン・エドガー・シャノン アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ローリング・スプリングズ・ドライ ブ4229番 Ｆターム(参考） 4C033 AD03 AD20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA03 BA07 BB01 BC01 4C063 AA01 BB07 CC52 DD10 DD12 DD15 DD25 EE01 4C084 AA19 MA02 NA05 ZA081 ZA082 ZA671 ZA811 ZB112 ZC751 4C086 AA01 BC69 BC82 GA07 GA08 GA09 GA13 MA02 MA04 NA14 ZA08 ZA67 ZA81 ZC75

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 ＡｒはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシおよびハロからなる群から選ばれる０〜
   ２個の置換基で置換され；かつ （ｉ） Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ₂)_nＲ⁶および(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｒ₆からなる群から選ば
   れる１個または２個の置換基か；または （ｉｉ） ２個の置換基（該置換基が結合する炭素原子と共にピリジルまたはテ
   トラヒドロピリジル環を形成する） のいずれかで置換されたフェニルまたはピリジルであり（但し、置換基パターン
   （ｉ）が存在する場合は、Ａｒのフェニルまたはピリジル基は更に２個の置換基
   （該置換基が結合する炭素原子と共にフェニル環を形成する）で置換されてもよ
   い）、 ここに、Ｒ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸、モルホリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、 ４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チオモルホリン−１−イル 、ピペラジン−１−イル、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル)で置換されたピペラジン−１−イルであり； Ｒ⁷およびＲ⁸は各々個別に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、(ＣＨ₂)_pＯＨまたは( ＣＨ₂)_p−ピペリジルであり； ＸはＯまたはＳであり； ＹはＣＨＲ⁵、ＯまたはＳであり； ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ¹およびＲ²は各々個別にＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ³はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁴は水素であるか、またはＹがＣＨＲ⁵である場合、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々個別
   にＨであるか、もしくは共に結合を形成し； ｍは０または１であり； ｎは０〜４の整数であり； ｐは１〜６の整数である］ の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物または光学異性体；お
   よび痛みの処置に有用な１個以上の薬物を痛みの処置に有用な薬物約１部〜約１
   ００部に対して式Ｉの化合物約１部の重量比で含む痛みを処置する組成物。
2. 【請求項２】 式Ｉの化合物のＡｒが−(ＣＨ₂)_nＲ⁶、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ₂)_n Ｒ⁶、−(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルＲ⁶（ここで、Ｒ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｒ⁷およびＲ⁸ はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）から選ばれる１個または２個の置換基；お
   よび水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシから選ばれる１個または２個の置換基
   ；または共にフェニル基を形成する２個の置換基 で置換されたフェニルであり； Ｒ¹およびＲ²はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲはＨであり； ＸはＯであり； ＹはＯまたはＳである； 請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 式Ｉの化合物のＲ¹およびＲ²が１,１−ジメチルエチルであ る請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 式Ｉの化合物のＡｒが(ＣＨ₂)_nＲ⁶もしくは(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
   ル)Ｒ⁶から選ばれる１個もしくは２個の置換基で置換され、かつ水素もしくはＣ ₁ 〜Ｃ₆アルキルから選ばれる１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルで
   ある、請求項３に記載の組成物。
5. 【請求項５】 式Ｉの化合物のＡｒは(ＣＨ₂)_nＲ⁶で置換されたフェニルで ある、請求項４に記載の組成物。
6. 【請求項６】 式Ｉの化合物が、２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
   キシフェニル)−４−(２−(４−メチルエチルアミノメチル−フェニルオキシ)エ
   チル)オキサゾールである、請求項５に記載の組成物。
7. 【請求項７】 痛みの処置に有用な薬物がＮＳＡＩＤである、請求項１〜６
   に記載の組成物。
8. 【請求項８】 ＮＳＡＩＤがアスピリン、インドメタシン、イブプロフェン
   、ナプロクサン、フェノブロフェン、トルメチン、スリンダク、メクロフェナメ
   ート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェンおよびジクロフェナ
   ックまたはそれら医薬的に許容し得る塩をからなる群から選ばれる、請求項７に
   記載の組成物。
9. 【請求項９】 痛みの治療に有用な薬物が、アスピリン、イブプロフェンお
   よびナプロキサンからなる群から選ばれる、請求項８に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 痛みの処置に有用な薬物に対する式Ｉの化合物の重量比が
    、痛みの処置に有用な薬物約１部〜約１００部に対して式Ｉの化合物約１部であ
    る、請求項１〜６に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 痛みの処置に有用な薬物に対する式Ｉの化合物の重量比が
    、痛みの処置に有用な薬物約１部〜約３０部に対して式Ｉの化合物約１部である
    、請求項１０に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 痛みの処置に有用な薬物に対する式Ｉの化合物の重量比が
    、痛みの処置に有用な薬物約１部〜約１０部に対して式Ｉの化合物約１部である
    、請求項１１に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 痛みの処置に有用な薬物が、モルヒネ、アセトアミノフェ
    ン、イブプロフェンおよびジクロフェナックからなる群から選ばれる、請求項１
    〜６に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 痛みの処置に有用な薬物がアヘン様化合物である、請求項
    １〜６に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 アヘン様化合物がモルヒネ、コデイン、メペリジン、メタ
    ドン、プロポキシフェン、レボルファノール、ヒドロモルホン、オキシモルホン
    、オキシコドン、ブロンプトン合剤、ペンタゾシン、ブトルファノール、ナルブ
    フィンおよびブプレノルフィンからなる群から選ばれる、請求項１４に記載の組
    成物。
16. 【請求項１６】 アヘン様化合物がモルヒネ、オキシモルヒネ、オキシコド
    ン、ヒドロモルヒネ、コデインおよびメタドンからなる群から選ばれる、請求項
    １５に記載の組成物。
17. 【請求項１７】 痛みの処置に有用な薬物が、ティレノール#３、三環性の 抗鬱薬（例、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリ
    ン）、抗痙攣薬（例、カルバマゼピン、ガバペンチン(gabapentine)、バルプロ エート）およびセロトニン再摂取阻害物質（例、フルオキセチン、パロキセチン
    、シタロプラム(citalopram)、セルトラリン）、混合セロトニン−ノルエピネフ
    リン再摂取阻害物質（例、ベンラファキシン(venlafaxine)、ジューロキセチン(
    duloxetine)）、セロトニン受容体作動薬および拮抗薬、コリン作用（ムスカリ ン様およびニコチン様）鎮痛薬およびニューロキニン拮抗薬からなる群から選ば
    れる、請求項１〜６に記載の組成物。
18. 【請求項１８】 痛みの処置に有用な薬物が、ティレノール#３、三環性の 抗鬱薬、抗痙攣薬およびセロトニン再摂取阻害物質、混合セロトニン−ノルエピ
    ネフリン再摂取阻害物質、セロトニン受容体作動薬および拮抗薬、鎮痛薬および
    ニューロキニン拮抗薬からなる群から選ばれる、請求項１７に記載の組成物。
19. 【請求項１９】 痛みの処置に有効な薬物が三環性の抗鬱薬である、請求項
    １８に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 痛みの処置に有効な薬物がアルファーアドレナリン作用化
    合物である、請求項１〜６に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 中枢アルファーアドレナリン作用活性化合物がクロニジン
    またはそれらの医薬的に許容し得る塩である、請求項２０に記載の組成物。
22. 【請求項２２】 該組成物が共同性の鎮痛効果を供し得る、請求項１〜６に
    記載の組成物。
23. 【請求項２３】 痛みを処置する方法であって、鎮痛量の式Ｉ： 【化２】 ［式中、 ＡｒはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシおよびハロからなる群から選ばれる０〜
    ２個の置換基で置換され；かつ （ｉ） Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ₂)_nＲ⁶および(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｒ₆からなる群から選ば
    れる１個または２個の置換基か；または （ｉｉ） ２個の置換基（該置換基が結合する炭素原子と共にピリジルまたはテ
    トラヒドロピリジル環を形成する） のいずれかで置換されたフェニルまたはピリジルであり（但し、置換基パターン
    （ｉ）が存在する場合は、Ａｒのフェニルまたはピリジル基は更に２個の置換基
    （該置換基が結合する炭素原子と共にフェニル環を形成する）で置換されてもよ
    い）、 ここに、Ｒ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸、モルホリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、 ４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チオモルホリン−１−イル 、ピペラジン−１−イル、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル)で置換されたピペラジン−１−イルであり； Ｒ⁷およびＲ⁸は各々個別に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、(ＣＨ₂)_pＯＨまたは( ＣＨ₂)_p−ピペリジルであり； ＸはＯまたはＳであり； ＹはＣＨＲ⁵、ＯまたはＳであり； ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ¹およびＲ²は各々個別にＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ³はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁴は水素であるか、またはＹがＣＨＲ⁵である場合、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々個別
    にＨであるか、もしくは共に結合を形成し； ｍは０または１であり； ｎは０〜４の整数であり； ｐは１〜６の整数である］ の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物または光学異性体；お
    よび痛みの処置に有用な１個以上の薬物を痛みの処置に有用な薬物約１部〜約１
    ０００部に対して式Ｉの化合物約１部の重量比で含む組成物を投与することを含
    む方法。
24. 【請求項２４】 Ａｒが−(ＣＨ₂)_nＲ⁶、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ₂)_nＲ⁶、−(Ｃ₁〜
    Ｃ₆)アルキルＲ⁶（ここで、Ｒ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｒ⁷およびＲ⁸はＨまたはＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルである）から選ばれる１個または２個の置換基；および水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシから選ばれる１個または２個の置換基；または共に フェニル基を形成する２個の置換基 で置換されたフェニルであり； Ｒ¹およびＲ²はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲはＨであり； ＸはＯであり； ＹはＯまたはＳである； 請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 Ｒ¹およびＲ²が１,１−ジメチルエチルである請求項２４ に記載の方法。
26. 【請求項２６】 Ａｒが(ＣＨ₂)_nＲ⁶もしくは(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)Ｒ⁶から選
    ばれる１個もしくは２個の置換基で置換され、かつ水素もしくはＣ₁〜Ｃ₆アルキ
    ルから選ばれる１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項
    ２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 Ａｒは(ＣＨ₂)_nＲ⁶で置換されたフェニルである、請求項 ２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 式Ｉの化合物が、２−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
    ロキシフェニル)−４−(２−(４−メチルエチルアミノメチル−フェニルオキシ)
    エチル)オキサゾールである、請求項２７に記載の方法。
29. 【請求項２９】 痛みの処置に有用な薬物がＮＳＡＩＤである、請求項２３
    〜２８に記載の方法。
30. 【請求項３０】 痛みの処置に有用な薬物に対する式Ｉの化合物の重量比が
    、痛みの処置に有用な薬物約１部〜約１００部に対して式Ｉの化合物約１部の割
    合である、請求項２３〜２８に記載の方法。
31. 【請求項３１】 痛みの処置に有用な薬物に対する式Ｉの化合物の重量比が
    、痛みの処置に有用な薬物約１部〜約３０部に対して式Ｉの化合物約１部の割合
    である、請求項２３〜２８に記載の方法。
32. 【請求項３２】 痛みの処置に有用な薬物が、アルファーアドレナリン作用
    化合物およびアヘン様化合物からなる群から選ばれる、請求項２３〜２８に記載
    の方法。
33. 【請求項３３】 痛みの処置に有用な薬物が、ティレノール#３、三環性の 抗鬱薬、抗痙攣薬およびセロトニン再摂取阻害物質、混合セロトニン−ノルエピ
    ネフリン再摂取阻害物質、鎮痛薬およびニューロキニン拮抗薬からなる群から選
    ばれる、請求項２３〜２８に記載の方法。
34. 【請求項３４】 痛みが神経障害の痛みである、請求項２３〜２８に記載の
    方法。
35. 【請求項３５】 神経障害の痛みが、背中の下方の痛み、関節炎が関与した
    痛み、癌が関与した痛み、神経痛ヘルペス、幻覚肢痛、中枢痛、アヘン様（opio
    d)耐性の神経障害の痛み、骨格の損傷の痛み、並びに陣痛および出産の間の痛み
    からなる群から選ばれる、請求項３４に記載の方法。
36. 【請求項３６】 該痛みが痛感性の痛みである、請求項２３〜２８に記載の
    方法。
37. 【請求項３７】 痛感性の痛みが、術後の痛み、自律神経性頭痛、歯痛、外
    科の痛み、重度の火傷（例、第３度の火傷）から起こる痛み、分娩後の痛み、狭
    心症の痛みおよび尿生殖路に関連する痛み（例、膀胱炎）からなる群から選ばれ
    る、請求項３６に記載の方法。
38. 【請求項３８】 痛みが急性の痛みである、請求項２３〜２８に記載の方法
    。
39. 【請求項３９】 急性の痛みが頭痛、関節炎、単純な筋肉の挫傷、月経困難
    症からなる群から選ばれる、請求項３８に記載の方法。