DE60318192T2 - Verwendung von a2a adenosin rezeptor agonisten und anti-pathogene mittel enthaltenden kombinationen zur behandlung von entzündungskrankheiten - Google Patents

Verwendung von a2a adenosin rezeptor agonisten und anti-pathogene mittel enthaltenden kombinationen zur behandlung von entzündungskrankheiten Download PDF

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Description

  • Staatliche Finanzierung
  • Die hierin beschriebene Erfindung wurde mit Unterstützung der Regierung unter der Zuschussnummer RO1 HL37942 gemacht, verliehen durch das National Institute of Health. Die Regierung der Vereinigten Staaten hat bestimmte Rechte an dieser Erfindung.
  • Querverweis zu verwandten Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität von der U.S. vorläufigen Patentanmeldungsseriennummer 60/371,434 , eingereicht am 10. April 2002, und der U.S. vorläufigen Patentanmeldungsseriennummer 60/387,184 , eingereicht am 7. Juni 2002.
  • Bereich der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines A2A-Adenosinrezeptoragonisten und ein antipathogenes Mittel für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündung bereit, verursacht durch bakterielle, fungale oder virale Infektionen, und der Entzündung, die durch die Behandlung dieser Infektionen, zum Beispiel durch den Tod der bakteriellen oder viralen Zellen, verursacht wird.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bakterielle, fungale und virale Pathogene können Infektionen verursachen, die zu einer schweren Erkrankung und sogar zum Tod führen können. Zum Beispiel verursacht die sporenbildenden grampositiven Stäbchen Bacillus anthracis Anthrax, eine weltweite Erkrankung, die vornehmlich Pflanzenfresser betrifft. Infektionen des Menschen treten sporadisch durch den Kontakt mit infizierten Tieren oder kontaminierten tierischen Produkten auf.
  • Die Erkrankung ist eine konstante Bedrohung in endemischen Regionen, weil die Sporen über Jahre in der Erde fortbestehen können. Kürzliche Ereignisse in den Vereinigten Staaten unterstreichen das Potential von Anthrax als ein bioterroristisches Mittel.
  • Die Pathogenese von letalen Infektionen ist komplex, sie benötigt die Keimung des Sporeninokulums, die systemische Invasion, Vermehrung und Toxinherstellung, die zum Tod führen. Die Symptome der Infektionen können die Entwicklung eines fatalen Entzündungs-(septischen)Schocks einschließen. Folglich unterliegen die damit verbundenen Therapien einer regen Erforschung, um die schädlichen Wirkungen des Entzündungsschocks zu minimieren.
  • Der Entzündungsschock kann direkt durch die Pathogene oder durch den Tod das Pathogen nach der Behandlung des Patienten mit einem Medikament, dass die Pathogene abtötet, verursacht werden. Häufig begründet die plötzliche Entwicklung eines fatalen Entzündungs-(septischen)Schocks und das Fortschreiten der Erkrankung die hohe Sterblichkeit durch diese Pathogene, trotz der Verfügbarkeit eines bakteriologischen oder antiviralen Heilmittels.
  • Der Entzündungsschock kann durch bakterielle, Pilz- oder virale Pathogene direkt oder durch die Behandlung dieser verursacht werden, das heißt der Tod der Pathogene auf Grund der Behandlung mit antibakteriellen, antifungalen oder antiviralen Mitteln. Die Agonisten der A2A-Adenosinrezeptoren hemmen die Entzündung, die durch sterbende Pathogene verursacht wird. Dementsprechend gibt es einen Bedarf für selektive, potente und spezifische A2AAR-Agonisten für die Verwendung in einer damit verbundenen Therapie für die Behandlung von entzündlichen bakteriellen, fungalen und viralen Infektionen.
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung haben selektive, potente und spezifische A2AAR-Agonisten eine Verwendung als ein potenzieller Zusatz in der Therapie für die Behandlung in Kombination mit anderen Mitteln, die bakterielle, fungale und virale Infektionen wie zum Beispiel Anthrax, Tularämie, Escherichia coli und Pest, abtöten.
  • Es gibt derzeitig einen Bedarf für pharmazeutische Mittel, die nützlich sind die Entzündungsantwort auf Grund einer Bakterien-, Pilz- oder Vireninvasion zu vermindern oder die Entzündungsantwort auf Grund von Toxinen, die von den Bakterien, Pilzen oder Viren, während sie leben oder nachdem sie unter Verwendung antibagterieller, antifungaler oder antiviraler Mittel abgetötet wurden, freigesetzt werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines A2A-Adenosinrezeptoragonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündung, verursacht durch pathogene Organismen, wobei ein antipathogenes Mittel und der besagte A2A-Adenosinrezeptoragonist an einen Patienten gleichzeitig oder der Reihe nach verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung bietet eine Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von biologischen Erkrankungen, was die Verabreichung einer wirksamen Menge eines geeigneten antibiotischen, antifungalen oder antiviralen Mittels in Verbindung mit einem A2A-Adenosinrezeptoragonisten umfasst. Wenn kein antipathogenes Mittel bekannt ist, kann der A2A-Adenosinrezeptoragonist alleine verwendet werden, um die Entzündung zu verringern, wie es während einer Infektion mit antibiotikaresistenten Bakterien vorkommen kann oder bei bestimmten Viren wie bei jenen, die SARS oder Ebola verursachen. Optional schließt das Verfahren die Verabreichgung eines Typ-IV-PDE-Inhibitors ein. Der A2A-Adenosinrezeptoragonist kann eine damit verbundene Therapie für die Behandlungsbedingungen bereitstellen wie für die durch eine Sepsis verursachte Entzündung, zum Beispiel ein humanes urämisches Syndrom, wenn er bei der Behandlung von bioterroristischen Waffen wie Anthrax, Tularämie, Escherichia coli und Pest mit Antibiotika verabreicht wird. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine damit verbundene Therapie für die Behandlung von letalen bakteriellen, fungale und viralen Infektionen wie Anthrax, Tularämie, Escherichia und Pest bereit, umfassend die Verabreichung eines antibakteriellen, antifungalen oder antiviralen Mittels in Verbindung mit selektiven A2A-Adenosinrezeptoragonisten.
  • Die vorliegende Erfindung bietet eine Verwendung entweder alleine oder in Kombination mit einer erkrankungslindernden Medizin bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von biologischen Erkrankungen, die eine Entzündung hervorrufen. Diese schließen Bakterien in Kombination mit Antibiotika ein, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, von Bakterien, die Anthrax, Tularämie, Pest, Lyme-Krankheit und Anthrax verursachen. Es sind auch Viren eingeschlossen, einschließlich jener, die RSV, schweres akutes respiratorisches Syndrom (SARS), Influenza und Ebola verursachen, mit oder ohne eine antivirale Therapie. Es sind auch Hefe- und Pilzinfektionen mit oder ohne Antihefe- oder Antipilzmittel eingeschlossen.
  • Die antibakteriellen, antifungalen oder antiviralen Mittel können zusammen (z.B. gleichzeitig) mit dem A2A-Adenosinrezeptoragonisten oder entweder gleichzeitig oder als eine Mischung oder sie können der Reihe nach verabreicht werden. Die Verabreichung des A2A-Adenosinrezeptoragonisten der Reihe nach kann vor dem Mittel, innerhalb von Minuten oder bis zu 48 Stunden nach der Verabreichung des Mittels sein. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung des A2A-Adenosinrezeptoragonisten innerhalb von 24 Stunden oder besonders vorzugsweise innerhalb von 12 Stunden.
  • Die Erfindung wird auch für die Behandlung von Patienten mit einer Sepsis, einer schweren Sepsis und möglicherweise für das systemische inflammatorische Response-Syndrom, zusätzlich zu einem septischen Schock, nützlich sein. Die A2AAR-Agonisten setzen vielfache antientzündliche Wirkungen früh in der Entzündungskaskade ein und folglich könnte eine kurze Kur mit einem A2AAR-Agonisten einen großen Nutzen bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen und inflammatorischen Fehlfunktionen beim Menschen bewirken, einschließlich Inhalationsanthrax, Tularämie, Escherichia und Pest.
  • Die antiinflammatorische Wirkung der A2AAR-Agonisten wurde in vivo in experimentellen Modellen für Meningitis, Peritonitis und Arthritis dokumentiert. Das möglicherweise fatale Syndrom einer bakteriellen Sepsis ist ein zunehmendes Problem auf Akutstationen. Die Sepsis und der septische Schock, die nun die elfte der führenden Todesursachen in den Vereinigten Staaten sind, nehmen an Häufigkeit zu. Derzeitige Schätzungen weisen darauf hin, dass in den Vereinigten Staaten jährlich etwa 900000 neue Sepsisfälle (etwa 60 % gramnegativ) mit einer grob geschätzten Sterblichkeitsrate von 35 % auftreten. Darüber hinaus ist die Sterblichkeitsrate, wie sie in jüngsten klinischen Versuchen veranschlagt wurde, etwa 25 %, während etwa 10 % der Patienten an ihrer zu Grunde liegenden Krankheit sterben. Ein Schock entwickelt sich in etwa 200000 Fällen jährlich mit einer zuordenbaren Sterblichkeitsrate von 46 % (92000 Tote). Die Sepsis macht geschätzte $ 5-10 Milliarden der jährlichen Gesundheitsführsorgeausgaben aus. Es ist nun weitgehend anerkannt, dass unter den sich im Krankenhaus auf nichtkoronar Intensivstationen befindenden Patienten die Sepsis die häufigste Todesursache ist. Das Sepsissyndrom ist ein Volksgesundheitsproblem von größter Wichtigkeit. Es wird erwartet, dass die A2AAR-Agonisten eine Verwendung als einen neuen und einmaligen damit verbundenen therapeutischen Ansatz haben, um die Morbidität und Mortalität zu verringern. Es wird angenommen, dass diese Behandlung den Ausgang bei systemischen Anthrax, Tularämie, Escherichia und Pest verbessern wird.
  • Die Agnonisten der A2A-Adenosinrezeptoren der Erfindung können die Neutrophilen-, Makrophagen- und T-Zell-Aktivierung hemmen und dadurch eine Entzündung verringern, die durch bakterielle und virale Infektionen verursacht ist. Die Verbindungen, in Verbindung mit Antibiotika oder antiviralen Mitteln, können die Mortalität vorbeugen oder verringern, die durch eine Sepsis oder das hämolytisch-urämische Syndrom oder durch andere Entzündungsbedingungen verursacht werden. Die Wirkungen der Adenosin-A2A-Agonisten werden durch Typ-IV-Phosphodiesteraseinhibitoren wie Rolipram verstärkt.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung mit der Formel I für die Verwendung in der medizinischen Therapie bereit (z.B. für die Verwendung als ein Zusatz bei der Behandlung von potentiell letalen bakteriellen Infektionen wie Anthrax, Tularämie, Escherichia, Pest oder anderen bakteriellen und/oder viralen Infektionen und der Behandlung von systemischen Intoxifikationen, verursacht durch bakterielle und/oder virale Infektionen) sowie die Verwendung einer Verbindung mit der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Verringerung einer Entzündung, verursacht durch die Bakterien oder Viren oder die Behandlung davon in einem Säugetier wie einem Menschen. Die Verbindungen der Erfindung sind auch für die Behandlung von systemischen Intoxifikationen nützlich, worin die bakteriellen oder viralen Stoffe entweder direkt oder als eine Folge der Behandlung eine Entzündung verursachen, z.B. mit einem antibiotischen oder antviralen Mittel.
  • Die Sepsis ist eine schwere Erkrankung, welche durch eine unbändige Infektion des Blutstroms mit toxinproduzierenden Bakterien oder Viren verursacht wird. Die Infektion, welche sich als eine Entzündung offenbaren kann, kann durch Bakterien- oder Virenpathogene direkt oder durch die Behandlung von diesen verursacht werden, das heißt, durch den Tod der Pathogene auf Grund der Behandlung mit antibakteriellen oder antiviralen Mitteln. Die Sepsis kann auch als die Antwort des Körpers auf eine Infektion betrachtet werden. Die Infektion kann durch Mikroorganismen oder „Keime" (gewöhnlich Bakterien), die in den Körper eindringen, verursacht werden, sie kann auf eine bestimmte Körperregion begrenzt sein (z.B. einen Zahnabszess) oder kann sich im Blutstrom ausbreiten (häufig als „Septikämie" oder „Blutvergiftung" bezeichnet).
  • Die systemische Intoxifikation oder der Entzündungsschock werden häufig als septischer Schock; Bakteriämieschock; Endotoxinschock; Sepsisschock; oder warmer Schock bezeichnet.
  • Der septische Schock ist ein ernster, abnormaler Zustand, der auftritt, wenn eine unbändige Infektion zu einem niedrigen Blutdruck und geringen Blutfluss führt. Die lebenswichtigen Organe wie das Hirn, Herz, Nieren und Leber können nicht richtig funktionieren oder können versagen. Der septische Schock tritt am häufigsten bei den sehr alten und den sehr jungen Leuten auf. Er tritt auch bei Leuten mit einer zugrunde liegenden Erkrankung auf. Irgendein bakterieller Organismus kann einen septischen Schock verursachen. Auch Pilze und Viren können diesen Zustand verursachen. Toxine, die von den Bakterien, Pilzen oder Viren freigesetzt werden können direkt einen Gewebeschaden verursachen und zu einem niedrigen Blutdruck und/oder schlechter Organfunktion führen. Diese Toxine können auch eine heftige Entzündungsreaktion des Körpers erzeugen, welche zu dem septischen Schock beiträgt.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt bietet die vorliegende Erfindung auch eine Verwendung der beanspruchten Kombination für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS), umfassend, dass eine wirksame antiinflammatorische Menge eines Agonisten des A2A-Adenosinrezeptors und eines antipathogenen Mittels, optional mit einem PDE-IV-Inhibitor, wie Rolipram, an ein Säugetier verabreicht werden, welches diese Therapie benötigt.
  • Beschreibung der Figuren
  • 1 stellt die dosisabhängige Antwort auf dem A2AAR-Agonisten ATL146e (ATL) und den dosisabhängigen Schutz von Mäusen vor einer E. coli 026:B6 LPS-induzierten Endotoxämie dar. Die Mäuse wurden mit IP-Injektionen mit den angezeigten ATL-Dosen eine Stunde vor der LPS (12,5 μg/kg) und mit 6 Stundenintervallen für eine Gesamtheit von 8 Dosen/48 Stunden.
  • 2 stellt die dosisabhängige Antwort von ATL146e (DWH) für das Überleben der LPS-behandelten Mäuse dar. Das Behandlungsschema ist dasselbe wie in 1.
  • 3 stellt dar, dass der A2AAR-Agonist ATL146e (ATL) die Mäuse vor einer LPS-induzierten ENsotoxämie nach einer Verzögerung des Therapiebeginns schützt. Die Tiere wurden mit LPS und ATL146e (50 μg/kg) wie in 1 behandelt, mit der Ausnahme, dass die erste Behandlung mit ATL um den angegebenen Zeitraum verzögert war.
  • 4 stellt dar, dass der A2AAR-Antagonist ZM241385 (ZM) den Schutz durch ATL146e (ATL) in den LPS-behandelten Mäusen hemmt.
  • 5 stellt dar, dass der A2AAR-Agonist ATL146e einen geringeren Schutz vor einer E. coli 026:B6 LPS-induzierten Endotoxämie für A2AAR KO-Mäuse bietet, relativ zu Wildtypmäusen.
  • 6 stellt dar, dass ATL146e (ATL) das Überleben der Mäuse erhöhte, denen lebende E. coli injiziert wurden und die mit einem Antibiotikum (Ceftriaxon) behandelt wurden, verglichen mit Mäusen, die mit dem Antibiotikum allein behandelt wurden. Allen Mäusen wurden 20 Millionen E. coli IP zum Zeitpunkt 0 injiziert. Wo angezeigt wurden die Mäuse einmal zum Zeitpunkt 0 mit Ceftriaxon oder mit 50 μg/kg ATL146e 8mal in 6 Stunden Intervallen behandelt.
  • 7 stellt die Verringerung des Nieren IL-6 in Mäusen dar, die für 6 Stunden LPS/Stx2 unter Verwendung von ATL-146e und ATL-203 ausgesetzt waren.
  • 8 stellt die Verringerung des Chemokins Renal-RANTES in Nierenproben von Mäusen dar, die für 6 Stunden LPS/Stx2 unter Verwendung von ATL-146e und ATL-203 ausgesetzt waren.
  • 9 stellt die Verringerung der Infiltration von Neutrophilen in die Nieren von C57BL/6-Mäusen unter Verwendung von ATL-203 dar.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Es werden, wenn nicht anders beschrieben, die folgenden Definitionen verwendet. Halo ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl, Alkoxy, Aralkyl, Alkylaryl, ect. bezeichnen sowohl gerade als auch verzweigte Alkylgruppen; der Verweis aber auf ein individuelles Radikal wie „Propyl" umfasst nur das gradkettige Radikal, auf ein verzweigtkettiges Isomer wie „Isopropyl" wird spezifisch Bezug genommen. Aryl schließt ein Phenylradikal oder ein orthofusioniertes bicyclisches carbocyclisches Radikal ein, das etwa neun bis 10 Ringatome hat, wobei wenigstens ein Ringatom aromatisch ist. Heteroaryl umfasst ein Radikal, verbunden über einen Ringkohlenstoff eines monocyclischen aromatischen Rings, der fünf oder sechs Ringatome enthält, bestehend aus einen Kohlenstoff und ein bis vier Heteroatomen, jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem nichtperoxid Sauerstoff, Schwefel und N(X), worin X abwesend ist oder H, O, (C1-C4)Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, sowie ein Radikal eines orthofusionierten bicyclischen Heterocyclus mit etwa 8 bis 10 Ringatomen, abgleitet davon, insbesondere ein Benzderivat oder eines, das durch die Fusion eines Propylen-, Trimethylen- oder Tetamethylendiradikals daran erlangt wird.
  • Es wird von Fachleuten auf dem Gebiet anerkannt werden, dass die Verbindungen mit den Formeln (I), (II), (III) und (IV) mehr als ein chirales Zentrum haben und in optisch aktiven und racemischen Formen isoliert werden können. Vorzugsweise leitet sich die Ribosehälfte der Verbindungen von D-Ribose ab, das heißt, die 3',4'-Hydroxylgruppen sind alpha zu dem Zuckerring und die 2'- und 5'-Gruppen sind beta (3R, 4S, 2R, 5S). Wenn die zwei Gruppen an der Cyclohexylgruppe in der 1- und 4-Position sind, sind sie vorzugsweise trans. Einige Verbindungen können einen Polymorphismus aufweisen. Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung irgendeine racemische, optisch aktive, polymorphe oder stereoisomere Form oder Mischungen davon von einer Verbindung der Erfindung umfasst, welche die hierin beschriebenen nützlichen Eigenschaften besitzt, wobei es im Stand der Technik gut bekannt ist, wie man optisch aktive Formen herstellt (zum Beispiel durch die Auflösung der racemischen Form mittels Rekristallisationstechniken oder enzymatische Techniken, durch die Synthese eines optisch aktiven Ausgangsmaterials, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Auftrennung unter Verwendung einer chiralen stationären Phase) und wie man die Adenosinagonistenaktivität unter Verwendung der hierin beschriebenen Tests oder unter Verwendung anderer ähnlicher Tests, die im Stand der Technik gut bekannt sind, bestimmt.
  • Die unten aufgelisteten spezifischen und bevorzugten Werte für Radikale, Substituenten und Bereiche dienen nur der Illustration; sie schließen nicht andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb der definierten Bereiche für die Radikale und Substituenten aus.
  • (C1-C8)Alkyl kann speziell Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, 3-Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl sein. Wie hierin verwendet umfasst der Begriff "Cycloalkyl" Bicycloalkyl (Norbornyl, 2.2.2-Bicyclooctyl, etc.) und Tricycloalkyl (Adamantyl, etc.), optional umfassend 1-2 N, O oder S. Cycloalkyl umfasst auch (Cycloalkyl)alkyl. Folglich kann (C3-C6)Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen sein. (C1-C8)Alkoxy kann Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentoxy, 3-Pentoxy oder Hexyloxy sein; (C2-C6)Alkenyl kann Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl oder 5-Hexenyl sein; (C2-C6)Alkynyl kann Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl, 1-Butynyl, 2-Butynyl, 3-Butynyl, 1-Pentynyl, 2-Pentynyl, 3-Pentynyl, 4-Pentynyl, 1-Hexynyl, 2-Hexynyl, 3-Hexynyl, 4-Hexynyl oder 5-Hexynyl sein; (C1-C6)Alkanoyl kann Acetyl, Propanoyl oder Butanoyl sein; Halo(C1-C6)alkyl kann Iodmethyl, Brommethyl, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, 2-Chlorethyl, 2-Flurethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Pentafluorethyl sein; Hydroxy(C1-C6)alkyl kann Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 1-Hydroxypentyl, 5-Hydroxypentyl, 1-Hydroxyhexyl oder 6-Hydroxyhexyl sein; (C1-C6)Alkoxycarbonyl (CO2R2) kann Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl oder Hexyloxycarbonyl sein; (C1-C6)Alkylthio kann Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio oder Hexylthio sein, (C2-C6)Alkanoyloxy kann Acetoxy, Propanoyloxy, Butanoyloxy, Isobutanoyloxy, Pentanoyloxy oder Hexanoyloxy sein; Aryl kann Phenyl, Indenyl oder Naphthyl sein; und Heteroaryl kann Furyl, Imidazolyl, Triazolyl, Triazinyl, Oxazoyl, Isoxazoyl, Thiazolyl, Isothiazoyl, Pyraxolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Puridyl (oder seine N-Oxide), Thientyl, Pyrimidinyl (oder seine N-Oxide), Indolyl, Isoquinolyl (oder seine N-Oxide) oder Quinolyl (oder seine N-Oxide) sein.
  • Aryl bezeichnet ein Phenylradikal oder ein orthofusioniertes bicyclisches carbocyclisches Radikal, das etwa neun bis zehn Ringatome hat, wobei wenigstens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl bezeichnet ein Radikal eines monocyclischen aromatischen Rings, der fünf oder sechs Ringatome enthält, bestehend aus Kohlenstoff und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus nichtperoxid Sauerstoff, Schwefel und N(Y), worin Y abwesend ist oder H, O, (C1-C8)Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, sowie ein Radikal eines orthofusionierte bicyclischen Heterocyclus mit etwa 8 bis 10 Ringatomen, abgeleitet davon, insbesondere ein Benzderivat oder eines, abgeleitet durch die Fusion eines Propylen-, Trimethylen- oder Tetamethylendiradikals daran.
  • Der Begriff „Heterocyclus" stellt allgemein eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe dar, die 3 bis etwa 10 Ringatome hat, die gesättigt oder partiell ungesättigt sein können und wenigstens ein Heteroatom enthalten (z.B. 1, 2 oder 3), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Genau schließen „Heterocyclus"-Gruppen monocyclische, bicyclische oder tricyclische Gruppen ein, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Eine „Heterocyclus"-Gruppe kann auch ein oder mehrere Oxogruppen (=O), gebunden an ein Ringatom, einschließen. Nicht einschränkende Beispiele für Heterocyclusgruppen schließen 1,3-Dioxolan, 1,4-Dioxan, 1,4-Dithian, 2H-Pyran, 2-Pyrazolin, 4H-Pyran, Chromanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Indolinyl, Isochromanyl, Isoindolinyl, Morpholin, Piperazinyl, Piperidin, Piperidyl, Pyrazolidin, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidin, Pyrrolin, Quinuelidin, Thiomorpholin und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Alkylen" bezieht sich auf eine divalente gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette (z.B. Ethylen -CH2CH2-).
  • Der Begriff „Aryl(C1-C8)alkylen" schließt zum Beispiel Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, Naphthylmethyl ein.
  • Die Begriffe „systemische Intoxifikation" oder „Entzündungsschock" beziehen sich auf die Ansammlung von Toxinen oder eine heftige Entzündungsreaktion im Körper auf Grund der Invasion und/oder der Behandlung von Bakterien, Pilzen oder Viren.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich „antipathogenes Mittel" auf Verbindungen, die eine antibakterielle, antifungale oder antivirale Aktivität haben.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "in Verbindung mit" auf die Coverabreichung eines antibakteriellen, antifungalen oder antiviralen Mittels mit dem A2A-Adenosinrezeptoragonisten. Die Mittel und A2A-Adenosinrezeptoragonisten können entweder gleichzeitig oder als eine Mischung oder sie können der Reihe nach verabreicht werden. Die Verabreichung der A2A-Adenosinrezeptoragonisten der Reihe nach kann vor dem Mittel, innerhalb von Minuten oder bis zu etwa 48 Stunden nach der Verabreichung des Mittels sein. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung der A2A-Adenosinrezeptoragonisten innerhalb von 24 Stunden und besonders vorzugsweise innerhalb von 12 Stunden.
  • Der Kohlenstoffatomgehalt der verschiedenen Kohlenwasserstoffreste wird durch ein Präfix angezeigt, das die minimale und die maximale Zahl an Kohlenstoffatomen in dem Rest bezeichnet, das heißt das Präfix Ci-Cj kennzeichnet einen Rest mit einschließlich der ganzen Zahl „i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" an Kohlenstoffatomen. Folglich bezieht sich zum Beispiel (C1-C8)Alkyl auf ein Alkyl mit einschließlich ein bis acht Kohlenstoffatomen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden allgemein entsprechend dem IUPAC oder CAS Nomenklatursystem benannt. Es können Abkürzungen verwendet werden, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind (z.B. „Ph" für Phenyl, „Me" für Methyl, „Et" für Ethyl, „h" für Stunde oder Stunden und „rt" für Raumtemperatur).
  • In einer Ausführungsform schließen die Agonisten der A2A-Adenosinrezeptoren, die in der Anwendung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, Verbindungen ein, die die Formel (I) haben:
    Figure 00140001
    worin
    Z CR3R4R5 oder NR4R5 ist;
    jeder R1 unabhängig Wasserstoff, Halo, -ORa, -SRa, (C1-C8)Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C3-C8)Cycloalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(C1-C8)alkylen-, Aryl, Aryl(C1-C8)alkylen-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C8)alkylen-, -CO2Ra, RaC(=O)O-, RaC(=O)-, -OCO2Ra, RbRcNC(=O)O-, RaOC(=O)N(Rb)-, RbRcN-, RbRcNC(=O)-, RaC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=S)N(Rb)-, -OPO3Ra, RaOC(=S)-, RaC(=S)-, -SSRa, RaS(=O)-, RaS(=O)2-, -N=NRb oder -OPO2Ra ist;
    jeder R2 unabhängig Wasserstoff, Halo, (C1-C8)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(C1-C8)alkylen-, Aryl, Aryl(C1-C8)alkylen-, Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-C8)alkylen- ist; oder
    R1 und R2 und das Atom, an welches sie gebunden sind, C=O, C=S oder C=NRd ist;
    R4 und R5, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, ein gesättigten oder teilweise ungesättigten, monocyclischen, bicyclischen oder aromatischen Ring bilden, der 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringatome hat, optional umfassend 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus nichtperoxid Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl (-S(O)2-) oder Amin (-NRb-) in dem Ring;
    worin irgendein Ring, der R4 und R5 umfasst, mit 1 bis 14 R6-Gruppen substituiert ist; worin jeder R6 unabhängig Halo, ORa, SRa, (C1-C8)Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C8)Cycloalkyl, (C6-C12)Bicycloalkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus(C1-C8)alkylen-, Aryl, Aryl(C1-C8)alkylen-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C8)alkylen-, -CO2Ra, RaC(=O)O-, RaC(=O)-, -OCO2Ra, RbRcNC(=O)O-, RaOC(=O)N(Rb)-, RbRcN-, RbRcNC(=O)-, RaC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=S)N(Rb)-, -OPO3Ra, RaOC(=S)-, RaC(=S)-, -SSRa, RaS(=O)-, -NNRb, -OPO2Ra ist oder zwei R6-Gruppen und das Atom, an welches sie gebunden sind, C=O, C=S ist oder; zwei R6-Gruppen, zusammen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können;
    R3 Wasserstoff, Halo, -ORa, SRa, (C1-C8)Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C3-C8)Cycloalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(C1-C8)alkylen-, Aryl, Aryl(C1-C8)alkylen-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C8)alkylen-, -CO2Ra, RaC(=O)O-, RaC(=O)-, -OCO2Ra, RbRcNC(=O)O-, RaOC(=O)N(Rb)-, RbRcN-, RbRcNC(=O)-, RaC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=S)N(Rb)-, -OPO3Ra, RaOC(=S)-, RaC(=S)-, -SSRa, RaS(=O)-, RaS(=O)2-, -NNRb, -OPO2Ra ist; oder, wenn der Ring, der von CR4R5 gebildet wird, ein Aryl oder ein Heteroaryl oder teilweise ungesättigt ist, dann kann R3 fehlen;
    jeder R7 unabhängig Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, Aryl oder Aryl(C1-C8)alkylen-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C8)alkylen- ist;
    X -CH2ORa, -CO2Ra, -OC(O)Ra, -CH2OC(O)Ra, -C(O)NRbRb, -CH2SRa, -C(S)ORa, -OC(S)Ra, -CH2OC(S)Ra oder -C(S)NRbRc oder -CH2N(Rb)(Rc) ist;
    worin irgendeine der Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclus-, Aryl- oder Heteroarylgruppen von R1, R2, R3, R6 und R7 optional an einem Kohlenstoff mit einem oder mehreren (z.B. 1, 2, 3 oder 4) Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halo, -ORa, -SRa, (C1-C8)Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C1 2)Bicycloalkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus(C1-C8)alkylen-, Aryl, Aryloxy, Aryl(C1-C8)alkylen-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C8)alkylen-, -CO2Ra, RaC(=O)O-, RaC(=O)-, -OCO2Ra, RbRcNC(=O)O-, RaOC(=O)N(Rb)-, RbRcN-, RbRcNC(=O)-, RaC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=S)N(Rb)-, -OPO3Ra, RaOC(=S)-, RaC(=S)-, -SSRa, RaS(=O)p--, RbRcNS(O)p-, -N=NRb und -OPO2Ra;
    worin irgendein (C1-C8)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C12)Bicycloalkyl, (C1-C8)Alkoxy, (C1-C8)Alkanoyl, (C1-C8)Alkylen oder Heterocyclus optional teilweise ungesättigt ist;
    jeder Ra, Rb und Rc unabhängig Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl oder (C1-C8)Alkyl ist, substituiert mit 1-3 (C1-C8)Alkoxy, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C8)Alkylthio, Aminosäure, Aryl, Aryl(C1-C8)alkylen, Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-C8)alkylen; oder Rb und Rc, zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden; und Rd Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist; m 0 bis 8 und p 0 bis 2 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) ein, vorausgesetzt, dass wenn CR4R5 ein carbocyclischer Ring ist, wenigstens einer von R1, R2 oder R3 eine andere Gruppe als Wasserstoff ist oder wenigsten eine R6-Gruppe eine andere Gruppe als -CH2OH, -CO2Ra, RaC(=O)O-, RaC(=O)OCH2- oder RbRcNC(=O)- ist; und unter der Voraussetzung, dass m wenigstens 1 ist, wenn Z NR4R5 ist.
  • Die unten aufgelisteten spezifischen und bevorzugten Werte für Radikale, Substituenten und Bereiche dienen nur zur Illustration; sie schließen nicht andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb der definierten Bereiche für die Radikale und Substituenten aus.
  • Bin spezifischer Wert für R1 ist Wasserstoff, -OH, -CH2OH, -OMe, -OAc, -NH2, -NHMe, -NMe2 oder -NHAc.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R1 ist Wasserstoff, -OH, -OMe, -OAc, -NH2, -NHMe, -NMe2 oder -NHAc.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R1 ist Wasserstoff, -OH, -OMe oder -NH2.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R1 ist Wasserstoff, -OH oder -NH2.
  • Ein spezifischerer Wert für R1 ist Wasserstoff oder -OH.
  • Ein spezifischer Wert für R1, R2 und das Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ist Carbonyl (C=O).
  • Ein spezifischer Wert für R2 ist Wasserstoff oder (C1-C8)Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder Benzyl.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R2 ist Wasserstoff oder Methyl.
  • Ein spezifischerer Wert für R2 ist Wasserstoff.
  • Ein spezifischer Wert für R3 ist Wasserstoff, OH, OMe, OAc, NH2, NHMe, NMe2 oder NHAc.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R3 ist Wasserstoff, OH, OMe oder NH2.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R3 ist Wasserstoff, OH oder NH2.
  • Ein spezifischerer Wert für R3 ist Wasserstoff oder OH.
  • Ein spezifischer Wert für den Ring, umfassend R4, R5 und das Atom, an welches sie gebunden sind, ist Cyclopentan, Cyclohexan, Piperidin, Dihydro-pyridin, Tetrahydro-pyridin, Pyridin, Piperazin, Decalin, Tetrahydro-pyrazin, Dihydro-pyrazin, Pyrazin, Dihydro-pyrimidin, Tetrahydro-pyrimidin, Hexahydro-pyrimidin, Pyrazin, Imidazol, Dihydro-imidazol, Imidazolidin, Pyrazol, Dihydro-pyrazol und Pyrazolidin.
  • Ein spezifischerer Wert für den Ring, umfassend R4 und R5 und das Atom, an welches sie gebunden sind, ist Cyclohexan, Piperidin oder Piperazin.
  • Ein spezifischer Wert für R6 ist (C1-C8)Alkyl oder ein substituiertes (C1-C8)Alkyl, -ORa, -CO2Ra, RaC(=O)-, RaC(=O)O-, RbRcN-, RbRcNC(=O)- oder Aryl.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R6 ist (C1-C8)Alkyl, -ORa, -CO2Ra, RaC(=O)-, RaC(=O)O-, RbRcN-, RbRcNC(=O)- oder Aryl.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R6 ist Methyl, Ethyl, Buthyl, OH, ORa, -CO2Ra, RaC(=O)-, OC(=O)CH2CH3, -CONRbRc, -NRbRc oder Phenyl.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R6 ist OH, OMe, Methyl, Ethyl, t-Buthyl, -CO2Ra, -C(=O)NRbRc, -OAc, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt oder -N(Et)2.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R6 ist -(CH2)1-2ORa, -(CH2)1-2C(=O)ORa, -(CH2)1-2OC(=O)Ra, -(CH2)1-2C(=O)Ra, -(CH2)1-2OCO2Ra, -(CH2)1-2NHRa, -(CH2)1-2NRbRc, -(CH2)1-2OC(=O)NHRa oder -(CH2)1-2OC(=O)NRbRc.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R6 ist -CH2OH, -CH2OAc, -CH2OCH3, -CH2C(=O)OCH3, -CH2OC(=O)CH3, -CH2C(=O)CH3, -CH2OCO2CH3, -CH2NH(CH3) oder -(CH2)1-2N(CH3)2-
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R6 ist Methyl, Ethyl, t-Buthyl, Phenyl, -CO2Ra, -CONRbRc oder RaC(=O)-.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R6 ist -CH2OH, -CH2OAc, -C(=O)OCH3, -C(=O)CH3, OCO2CH3 -OCO2CH3, -CH2NH(CH3) oder -(CH2)1-2N(CH3)2.
  • Ein spezifischerer Wert für R6 ist Methyl, Ethyl, CO2Ra -CONRbRc oder RaC(=O).
  • Eine spezifische Zahl für die R6-Gruppen, die an dem R4R5-Ring substituiert sind, ist 1 bis 4.
  • Genaue Werte für Ra und Rb sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, Aryl oder Aryl(C1-C8)alkylen.
  • Genauere Werte für Ra und Rb sind unabhängig Wasserstoff, Methyl,r Ethyl, Phenyl oder Benzyl.
  • Bin spezifischer Wert für Ra ist (C1-C8)Alkyl.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für Ra ist Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für Ra ist Methyl, Ethyl, i-Propyl, i-Butyl oder tert-Butyl.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für Rb und Rc ist ein Ring.
  • Ein spezifischer Wert für R7 ist Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aryl(C1-C8)alkylen.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für R7 ist Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, Phenyl oder Benzyl.
  • Ein spezifischerer Wert für R7 ist H oder Methyl.
  • Ein spezifischer Wert für -N(R7)2 ist Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Pentylamino, Diphenylethylamino, Pyridylmethylamino, Diethylamino oder Benzylamino.
  • Ein spezifischer Wert für -N(R7)2 ist Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Diphenylethylamino, Pentylamino oder Benzylamino.
  • Ein spezifischer Wert für N(R7)2 ist Amino oder Methylamino ist.
  • Ein spezifischer Wert für X ist -CH2ORa, -CO2Ra, -OC(O)Ra, -CH2OC(O)Ra, -C(O)NRbRc.
  • Ein spezifischerer Wert für X ist -CH2ORa oder -C(O)NRbRc.
  • Ein weiterer spezifischer Wert für X ist -CH2OH oder -C(O)NHCH2CH3.
  • Ein spezifischer Wert für m ist 0, 1 oder 2.
  • Ein spezifischerer Wert für m ist 0 oder 1.
  • Spezifische Beispiele für Ringe, die R4, R5 und das Atom, an welches sie gebunden sind, umfassen, schießen ein:
    Figure 00210001
    worin q 0 bis 14 ist und Rd Wasserstoff ist, vorausgesetzt dass wenn q Null ist Rd dann nicht Wasserstoff ist.
  • Spezifischere Beispiele für Ringe, die R4, R5 und das Atom, an welches sie gebunden sind, umfassen, schießen ein:
    Figure 00220001
  • Spezifische Werte für den Ring, der R4, R5 und das Atom, an welches sie gebunden sind, umfasst, sind 2-Methylcyclohexan, 2,2-Dimethylcyclohexan, 2-Phenylcyclohexan, 2-Ethylcyclohexan, 2,2-Diethylcyclohexan, 2-tert-Butylcyclohexan, 3-Methylcyclohexan, 3,3-Dimethylcyclohexan, 4-Methylcyclohexan, 4-Ethylcyclohexan, 4-Phenylcyclohexan, 4-tert-Butylcyclohexan, 4-Carboxymethylcyclohexan, 4-Carboxyethylcyclohexan, 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexan, 2,4-Dimethylcyclopentan, 4-Cyclohexancarbonsäure, 4-Cyclohexancarbonsäureester oder 4-Methyloxyalkanoyl-cyclohexan.
  • Spezifischere Werte für den Ring, der R4, R5 und das Atom, an welches sie gebunden sind, umfasst, sind 4-Piperidin, 4-Piperidin-1-carbonsäure, 4-Piperidin-1-carbonsäuremethylester, 4-Piperidin-1-carbonsäureethylester, 4-Piperidin-1-carbonsäurepropylester, 4-Piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, 1-Piperidin, 1-Piperidin-4-carbonsäuremethylester, 1-Piperidin-4-carbonsäureethylester, 1-Piperidin-4-carbonsäurepropylester, 1-Piperidin-4-carbonsäure-tert-butylester, 1-Piperidin- 4-carbonsäuremethylester, 3-Piperidin, 3-Piperidin-1-carbonsäure, 3-Piperidin-1-carbonsäuremethylester, 3-Piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, 1,4-Piperazin, 4-Piperazin-1-carbonsäure, 4-Piperazin-1-carbonsäuremethylester, 4-Piperazin-1-carbonsäureethylester, 4-Piperazin-1-carbonsäurepropylester, 4-Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, 1,3-Piperazin, 3-Piperazin-1-carbonsäure, 3-Piperazin-1-carbonsäuremethylester, 3-Piperazin-1-carbonsäureethylester, 3-Piperazin-1-carbonsäurepropylester, 3-Piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, 1-Piperidin-3-carbonsäuremethylester, 1-Piperidin-3-carbonsäureethylester, 1-Piperidin-3-carbonsäurepropylester oder 1-Piperidin-3-carbonsäure-tert-butylester.
  • Eine weitere Gruppe spezifischer Werte für den Ring, der R4 und R5 umfasst, sind 2-Methylcyclohexan, 2,2-Dimethylcyclohexan, 2-Phenylcyclohexan, 2-Ethylcyclohexan, 2,2-Diethylcyclohexan, 2-tert-Butylcyclohexan, 3-Methylcyclohexan, 3,3-Dimethylcyclohexan, 4-Methylcyclohexan, 4-Ethylcyclohexan, 4-Phenylcyclohexan, 4-tert-Butylcyclohexan, 4-Carboxymethylcyclohexan, 4-Carboxyethylcyclohexan, 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexan, 2,4-Dimethylcyclopentan, 4-Piperidin-1-carbonsäuremethylester, 4-Piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, 4-Piperidin, 4-Piperazin-1-carbonsäuremethylester, 4-Piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, 1-Piperidin-4-carbonsäuremethylester, 1-Piperidin-4-carbonsäure-tert-butylester, tert-Butylester, 1-Piperidin-4-carbonsäuremethylester oder 1-Piperidin-4-carbonsäure-tert-Butylester, 3-Piperidin-1-carbonsäuremethylester, 3-Piperidin-1-carbonsäure-tert-Butylester, 3-Piperidin, 3-Piperazin-1-carbonsäuremethylester, 3-Piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, 1-Piperidin-3-carbonsäuremethylester, 1-Piperidin-3-carbonsäure-tert-butylester.
  • Spezifische Verbindungen mit der Formel (I) sind jene, worin jeder R7 H ist, X Ethylaminocarbonyl ist und
    R1 Hydroxy ist, R2 Wasserstoff ist und Z 4-Carboxycyclohexyl ist, worin Ra Wasserstoff ist, 4; Z 4-Methoxycarbonylcyclohexylmethyl ist, Ra Methyl ist, 5; R1 und R2 zusammen Oxo sind, Z eine 4-Carbonylcyclohexylgruppe, worin Ra Methyl, Methoxy, Ethyl, Ethoxy, Propyl, Isopropoxy, -Isobutyl, tert-Butyl, Amin, Methylamin oder Dimethylamin ist, 6.
  • Figure 00240001
  • Eine weitere Gruppe spezifischer Verbindungen mit der Formel (I) sind jene, worin jeder R7 H ist, X Ethylaminocarbonyl ist, R1 Hydroxy ist, R2 Wasserstoff ist und Z eine substituierte 4-(Methylenoxycarbonyl)cyclohexyl-Gruppe ist, worin Ra Methyl, Ethyl, Propyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamin oder Dimethylamin ist, 7; oder R1 und R2 zusammen Oxo sind, Z eine substituierte-(Methylenoxycarbonyl)cyclohexyl-Gruppe ist, worin Ra Methyl, Ethyl, Propyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamin oder Dimethylamin ist, 8.
  • Figure 00250001
  • Eine weitere Gruppe spezifischer Verbindungen mit der Formel (I) sind jene, worin jeder R7 H ist, X Ethylaminocarbonyl ist, und R1 und R2 jeweils Wasserstoff sind und Z eine 1-Piperidyl-4-carbonsäure- oder -estergruppe ist, worin Ra Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder t-Butyl ist, 9; R1 und R2 zusammen Oxo sind und Z eine 1-Piperidyl-4-carbonsäure- oder
    -estergruppe ist, worin Ra Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder t-Butyl ist, 10; R1 und R2 jeweils Wasserstoff sind und Z eine 4-(Methylenoxycarbonyl)piperidin-4-yl-Gruppe ist, worin Ra Methyl, Ethyl, Propyl oder t-Butyl, Amin, Methylamin, Dimethylamin ist, 11; oder R1 und R2 zusammen Oxo sind und Z eine 4-(Methylenoxycarbonyl)piperidin-4-yl ist, worin Ra Methyl, Ethyl, Propyl oder t-Butyl, Amin, Methylamin, Dimethylamin ist, 12; R1 und R2 jeweils Wasserstoff sind und Z 4-(Methylenoxycarbonyl)piperidin-4-yl-oxy ist, worin Ra Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder t-Butyl ist, 13; oder R1 und R2 zusammen Oxo sind, Z 4-(Methylenoxycarbonyl)piperidin-4-yl-oxy ist, worin Ra Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder t-Butyl ist, 14.
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Eine weitere Gruppe spezifischer Verbindungen mit der Formel (I) sind jene, worin jeder R7 H ist, X Ethylaminocarbonyl ist, R1 und R2 jeweils Wasserstoff sind und Z eine 4-Piperidyl-1-carbonsäure- oder -estergruppe ist, worin Ra Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder t-Butyl ist, 15; R1 Hydroxy ist, R2 Wasserstoff ist und Z eine 4-Piperidyl-1-carbonsäure- oder -estergruppe ist, worin Ra Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder t-Butyl ist, 16; oder R1 und R2 zusammen Oxo sind, Z eine 4-Piperidyl-1-carbonsäure- oder -estergruppe ist, worin Ra Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder t-Butyl ist, 17.
  • Figure 00280001
  • Eine weitere Gruppe spezifischer Verbindungen mit der Formel (I) sind jene, worin jeder R7 H ist, X Ethylaminocarbonyl ist, R1 und R2 jeweils Wasserstoff sind, Z eine 4-Piperazin-1-carbonsäure- oder -estergruppe ist, worin Ra Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl oder t-Butyl ist, 18; oder R1 und R2 zusammen Oxo sind, Z eine 4-Piperazin-1-carbonsäure- oder -estergruppe ist, worin Ra Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl oder t-Butyl ist, 19.
  • Figure 00290001
  • Zusätzliche Verbindungen, die in der Anwendung der Erfindung nützlich sind, sind unten in den Tabellen 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 dargestellt: Tabelle 1
    Figure 00300001
    Verbindung R R1 R2 R6
    ATL2037 NECA H H CH2OH
    MP9056 NECA OH H CH2OH
    ATL146a NECA H H CO2H
    MP9057 NECA OH H CO2H
    ATL146e NECA H H CO2Me
    MP9058 NECA OH H CO2Me
    JR2145 CH2OH H H CO2Me
    MP9059 CH2OH OH H CO2Me
    ATL193 NECA H H CH2OAc
    MP9060 NECA OH H CH2OAc
    JR2147 CH2OH H H CH2OAc
    MP9061 CH2OH OH H CH2OAc
    JR3023 NECA H H CH2N(CH3)2
    MP9062 NECA OH H CH2N(CH3)2
    JR3021 NECA H H COOCH2CH2NHBoc
    MP9063 NECA OH H COOCH2CH2NHBoc
    JR3033 NECA H H COOCH2CH2NH2
    MP9064 NECA OH H COOCH2CH2NH2
    JR3037 NECA H H CONHCH2CH3
    MP9065 NECA OH H CONHCH2CH3
    JR3055 NECA H H CONH2
    MP9072 NECA OH H CONH2
    JR3065 NECA H H CONHMe
    MP9066 NECA OH H CONHMe
    JR3067B NECA H H Me, cis CO2Me
    MP9067 NECA OH H Me, cis CO2Me
    JR3067A NECA H H Me, trans CO2Me
    MP9068 NECA OH H Me, trans CO2Me
    JR3087 NECA H H CH2CH3
    MP9069 NECA OH H CH2CH3
    JR3159A NECA OH H H
    JR3159B NECA OH H H
    JR3119 NECA H H COCH3
    MP9070 NECA OH H COCH3
    JR3121 NECA H H CHCH3(OH)
    MP9071 NECA OH H CHCH3(OH)
    JR3139 NECA OH C6H11 H
    NECA = CH3CH2N(H)C(O)- Tabelle 2
    Figure 00320001
    Verbindung R1 R2 R6
    JR3261 H H H
    JR3259 H H CO2tBu
    JR3269 H H CO2Et
    JR4011 H H CO2iBu
    JR4009 H H CO2iPr
    JR4007 H H COMe
    JR4051 H H COC(CH3)3
    JR4047 H H COCH2(CH3)3
    MP9047 H H COCH3
    MP9048 H H C(O)N(CH3)2
    MP9049 H H C(O)N(CH3)Et
    MP9050 H H C(O)N(CH3)iPr
    MP9051 H H C(O)N(CH3)iBu
    MP9052 H H C(O)NH(CH3)
    MP9053 H H C(O)NH(Et)
    MP9054 H H C(O)NH(iPr)
    MP9055 H H C(O)NH(iBu)
    TX3261 OH H H
    TX3259 OH H CO2tBu
    TX3269 OH H CO2Et
    TX4011 OH H CO2iBu
    TX4009 OH H CO2iPr
    TX4007 OH H COMe
    TX4051 OH H COC(CH3)3
    TX4047 OH H COCH2(CH3)3
    TX9047 OH H COCH3
    TX9048 OH H C(O)N(CH3)2
    TX9049 OH H C(O)N(CH3)Et
    TX9050 OH H C(O)N(CH3)iPr
    TX9051 OH H C(O)N(CH3)iBu
    TX9052 OH H C(O)NH(CH3)
    TX9053 OH H C(O)NH(Et)
    TX9054 OH H C(O)NH(iPr)
    TX9055 OH H C(O)NH(iBu)
    Tabelle 3
    Figure 00340001
    Verbindung n R3 R6
    JR3135 1 OH H
    JR3089 2 OH H
    JR3205 2 NH2 H
    JR3177A 2 OH 2-CH3
    JR3177B 2 OH 2-CH3
    JR3181A 2 OH 2-CH3
    JR3181B 2 OH 2-CH3
    JR3227 2 OH 2-C(CH3)3
    JR9876 2 OH 2-C6H5
    JR3179 2 OH 3-CH3
    JR3221 2 OH (R) 3-CH3 (R)
    ATL 203 2 OH (S) 3-CH3 (R)
    MP9041 2 OH (R) 3-CH3 (S)
    MP9042 2 OH (S) 3-CH3 (S)
    JR3201B 2 OH 3-(CH3)2
    MP9043 2 OH (R) 3-CH2CH3 (R)
    MP9044 2 OH (S) 3-CH2CH3 (R)
    MP9045 2 OH (R) 3-CH2CH3 (S)
    MP9046 2 OH (S) 3-CH2CH3 (S)
    JR3163 2 OH 3-(CH3)2, 5-(CH3)2
    JR9875 2 OH 4-CH3
    JR3149 2 OH 4-C2H5
    JR3203 2 OH 4-C(CH3)3
    JR3161 2 OH 4-C6H5
    Tabelle 4
    Figure 00350001
    Verbindung R1 R2 R6
    JR3231 H H CO2Et
    JR3218 H H CO2tBu
    JR3289 H H H
    JR4025 H H Cyclohexyl
    JR4053 H H COMe
    JR4049 H H CO2iBu
    JR3283 H H 2-Pyrimidinyl
    MP9029 H H COMe
    MP9030 H H COC(CH3)3
    MP9031 H H COCH2(CH3)3
    MP9032 H H COCH3
    MP9033 H H C(O)N(CH3)2
    MP9034 H H C(O)N(CH3)Et
    MP9035 H H C(O)N(CH3)iPr
    MP9036 H H C(O)N(CH3)iBu
    MP9037 H H C(O)NH(CH3)
    MP9038 H H C(O)NH(Et)
    MP9049 H H C(O)NH(iPr)
    MP9040 H H C(O)NH(iBu)
    Tabelle 5
    Figure 00360001
    Verbindung R R1 R2 R6
    MP9021 NECA H H CH2OH
    MP9022 NECA H H CO2H
    JR3251 NECA H H CO2Me
    JR3279 NECA H H CO2Et
    MP9027 CH2OH H H CO2Me
    MP9028 NECA H H CO2MeCH2OAc
    MP9015 CH2OH H H CH2OAc
    MP9016 NECA H H CH2N(CH3)2
    MP9017 NECA H H COOCH2CH2NHBoc
    MP9018 NECA H H COOCH2CH2NH2
    MP9019 NECA H H CONHCH2CH3
    MP9020 NECA H H CONH2
    MP9023 NECA H H CONHMe
    MP9024 NECA H H CH2CH3
    MP9025 NECA H H COCH3
    MP9026 NECA H H CHCH3(OH)
    NECA = CH3CH2N(H)C(O)- Tabelle 6
    Figure 00370001
    Verbindung R R1 R2 R6
    MP9001 NECA H H CH2OH
    MP9002 NECA H H CO2H
    JR3253 NECA H H CO2Me
    MP9003 CH2OH H H CO2Me
    MP9004 NECA H H CH2OAc
    MP9005 CH2OH H H CH2OAc
    MP9006 NECA H H CH2N(CH3)2
    MP9007 NECA H H COOCH2CH2NHBoc
    MP9008 NECA H H COOCH2CH2NH2
    MP9009 NECA H H CONHCH2CH3
    MP9010 NECA H H CONH2
    MP9011 NECA H H CONHMe
    MP9012 NECA H H CH2CH3
    MP9013 NECA H H COCH3
    MP9014 NECA H H CHCH3(OH)
    NECA = CH3CH2N(H)C(O)- Tabelle 7
    Figure 00380001
    Verbindung R Y Y' R6
    RJ1111 NECA CH CH CO2Me
    RJ1112 NECA CH N CO2Me
    RJ1113 NECA N CH CO2Me
    RJ1114 NECA N N CO2Me
    RJ1115 NECA CH CH CH2OH
    RJ1116 NECA CH N CH2OH
    RJ1117 NECA N CH CH2OH
    RJ1118 NECA N N CH2OH
    RJ1119 NECA CH CH CO2H
    RJ1120 NECA CH N CO2H
    RJ1121 NECA N CH CO2H
    RJ1122 NECA N N CO2H
    RJ1123 NECA CH CH CH2OAc
    RJ1124 NECA CH N CH2OAc
    RJ1125 NECA N CH CH2OAc
    RJ1126 NECA N N CH2OAc
    RJ1127 NECA CH CH CONH2
    RJ1128 NECA CH N CONH2
    RJ1129 NECA N CH CONH2
    RJ1130 NECA N N CONH2
    RJ1131 NECA CH CH CONHMe
    RJ1132 NECA CH N CONHMe
    RJ1133 NECA N CH CONHMe
    RJ1134 NECA N N CONHMe
    RJ1135 NECA CH CH CO2tBu
    RJ1136 NECA CH N CO2tBu
    RJ1137 NECA N CH CO2tBu
    RJ1138 NECA N N CO2tBu
    RJ1139 NECA CH CH CO2Et
    RJ1140 NECA CH N CO2Et
    RJ1141 NECA N CH CO2Et
    RJ1142 NECA N N CO2Et
    RJ1143 NECA CH CH CO2iBu
    RJ1144 NECA CH N CO2iBu
    RJ1145 NECA N CH CO2iBu
    RJ1146 NECA N N CO2iBu
    RJ1147 NECA CH CH CO2iPr
    RJ1148 NECA CH N CO2iPr
    RJ1149 NECA N CH CO2iPr
    RJ1150 NECA N N CO2iPr
    RJ1151 NECA CH CH COMe
    RJ1152 NECA CH N COMe
    RJ1153 NECA N CH COMe
    RJ1154 NECA N N COMe
    RJ1155 NECA CH CH COC(CH3)3
    RJ1156 NECA CH N COC(CH3)3
    RJ1157 NECA N CH COC(CH3)3
    RJ1158 NECA N N COC(CH3)3
    RJ1159 NECA CH CH COCH2(CH3)3
    RJ1160 NECA CH N COCH2(CH3)3
    RJ1161 NECA N CH COCH2(CH3)3
    RJ1162 NECA N N COCH2(CH3)3
    RJ1163 NECA CH CH C(O)N(CH3)2
    RJ1164 NECA CH N C(O)N(CH3)2
    RJ1165 NECA N CH C(O)N(CH3)2
    RJ1166 NECA N N C(O)N(CH3)2
    RJ1167 NECA CH CH C(O)N(CH3)Et
    RJ1168 NECA CH N C(O)N(CH3)Et
    RJ1169 NECA N CH C(O)N(CH3)Et
    RJ1170 NECA N N C(O)N(CH3)Et
    RJ1171 NECA CH CH C(O)N(CH3)iPr
    RJ1172 NECA CH N C(O)N(CH3)iPr
    RJ1173 NECA N CH C(O)N(CH3)iPr
    RJ1174 NECA N N C(O)N(CH3)iPr
    RJ1175 NECA CH CH C(O)N(CH3)iBu
    RJ1176 NECA CH N C(O)N(CH3)iBu
    RJ1177 NECA N CH C(O)N(CH3)iBu
    RJ1178 NECA N N C(O)N(CH3)iBu
    RJ1179 NECA CH CH C(O)NH(Et)
    RJ1180 NECA CH N C(O)NH(Et)
    RJ1181 NECA N CH C(O)NH(Et)
    RJ1182 NECA N N C(O)NH(Et)
    RJ1183 NECA CH CH C(O)NH(iPr)
    RJ1184 NECA CH N C(O)NH(iPr)
    RJ1185 NECA N CH C(O)NH(iPr)
    RJ1186 NECA N N C(O)NR(iPr)
    RJ1187 NECA CH CH C(O)NH(iBu)
    RJ1188 NECA CH N C(O)NH(iBu)
    RJ1189 NECA N CH C(O)NH(iBu)
    RJ1190 NECA N N C(O)NH(iBu)
    RJ1191 NECA CH CH CH2OCOCH3
    RJ1192 NECA N CH CH2OCOCH3
    RJ1193 NECA CH CH CH2OCOEt
    RJ1194 NECA N CH CH2OCOEt
    RJ1195 NECA CH CH CH2OCOiPr
    RJ1196 NECA N CH CH2OCOiPr
    RJ1197 NECA CH CH CH2OCOiBu
    RJ1198 NECA N CH CH2OCOiBu
    NECA = CH3CH2N(H)C(O)-
  • Beispiele für antibakterielle Mittel, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Acediasulfon, Acetosulfon, Amikacin, Amoxicillin, Amphotericin B, Ampicillin, Apramycin, Arbekacin, Aspoxicillin, Aztreonam, Brodimoprim, Butirosin, Capreomycin, Carumonam, Cefadroxil, Cefatrizin, Cefclidin, Cefdinir, Cefditoren, Cefepim, Cefetamet, Cefmenoxim, Cefminox, Cefodizim, Ceforanid, Cefotaxim, Cefotiam, Cefozopran, Cefpirom, Cefprozil, Cefroxadin, Ceftazidim, Cefteram, Ceftibuten, Ceftriaxon, Cefuzonam, Cephalexin, Cephaloglycin, Cephalosporin C, Cephradine, Ciprofloxacin, Clinafloxacin, Colistin, Cyclacillin, Dapson, Diathymosulfon, Dibekacin, Enviomycin, Epicillin, Fortimicin(s), Gentamicin(s), Gramicidin S, Isepamicin, Kanamycin(s), Lucensomycin, Lymecyclin, Micronomicin, Natamycin, Neomycin, Netilmicin, Paromomycin, Pazufloxacin, Penicillin N, Peplomycin, Perimycin A, Polymyxin, p-Sulfanilylbenzylamin, Ribostamycin, Ristocetin, Sisomicin, Sparfloxacin, Succisulfon, 2-p-Sulfanilylanilinoethanol, 4,4'-Sulfinyldianilin, Sulfachrysoidin, Sulfamidochrysoidin, Sulfanilsäure, Sulfoxon, Teicoplanin, Tetroxoprim, Thiazolsulfon, Tigemonam, Tobramycin, Tosufloxacin, Trimethoprim, Trovafloxacin, Tuberactinomycin, Vancomycin ein. Bevorzugte antibiotische Mittel sind Ciprofloxacin und Ceftriaxon.
  • Beispiele für antifungale (anti-Hefe) Mittel, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Amphotericin B, Azaserin, Candicidin(s), Lucensomycin, Mepartricin, Natamycin, Nystatin, Tubercidin ein.
  • Beispiele für antivirale Mittel die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Abacavir, Acyclovir, Amantadin, Famciclovir, Focsavir, Ganciclovir, Indinavir, Lamivudin, Lopinavir, Ritonavir ein.
  • In einer weiteren Ausführungsform schließen die Agonisten der A2A-Adenosinrezeptoren, die in der Anwendung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, Verbindungen ein, die die Formel (11) haben:
    Figure 00420001
    worin Z CR3R4R5 ist; jeder R1, R2 und R3 Wasserstoff ist; R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bilden, der 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringatome hat; und
    worin der Ring, der R4 und R5 umfasst, mit -(CH2)0-6-Y substituiert ist; worin Y -CH2ORa, -CO2Ra, -OC(O)Ra, -CH2OC(O)Ra, -C(O)NRbRc, -CH2SRa, -C(S)ORa, -OC(S)Ra, -CH2OC(S)Ra oder C(S)NRbRc oder -CH2N(Rb)(Rc) ist;
    jeder R7 unabhängig Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, Aryl oder Aryl(C1-C8)alkylen ist;
    X -CH2ORa, -CO2Ra, -OR(O)Ra, -CH2OC(O)Ra, -C(O)NRbRc, -CH2SRa, -C(S)ORa, -OC(S)Ra, -CH2OC(S)Ra oder C(S)NRbRc oder -CH2N(Rb)(Rc) ist;
    jeder Ra, Rb und Rc unabhängig Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl oder (C1-C8)Alkyl ist, substituiert mit 1-3 (C1-C8)Alkoxy, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C8)Alkylthio, Aminosäure, Aryl, Aryl(C1-C8)alkylen, Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-C8)alkylen; oder Rb und Rc, zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden; und m 0 bis etwa 6 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Ein spezifischer Wert für -N(R7)2 ist Amido, Monomethylamino oder Cyclopropylamino.
  • Ein spezifischer Wert für Z ist Carboxy- oder -(C1-C4)Alkoxycarbonyl-cyclohexyl(C1-C4)alkyl.
  • Ein spezifischer Wert für Ra ist H oder (C1-C4)Alkyl, das heißt Methyl oder Ethyl.
  • Ein spezifischer Wert für Rb ist H, Methyl oder Phenyl.
  • Ein spezifischer Wert für Rc ist H, Methyl oder Phenyl.
  • Ein spezifischer Wert für -(CR1R2)m- ist -CH2- oder -CH2-CH2-.
  • Ein spezifischer Wert für X ist CO2Ra, (C2-C5)Alkanoylmethyl oder Amido.
  • Ein spezifischer Wert für Y ist CO2Ra, (C2-C5)Alkanoylmethyl oder Amido.
  • Ein spezifischer Wert für m ist 1.
  • Spezifische A2A-Adenosinrezeptoragonisten, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind und die Formel (II) haben, schließen jene ein, die in dem US Patent Nr: 6,232,297 beschrieben sind. Bevorzugte Verbindungen mit der Formel (II) sind jene, worin R7 H ist, X Ethylaminocarbonyl ist und Z 4-Carboxycyclohexylmethyl (DWH-146a) ist, Z 4-Methoxycarbonylcyclohexylmethyl (DWH-146e) ist, Z 4-Isopropylcarbonylcyclohexylmethyl (AB-1) ist, Z 4-Acetoxymethylcyclohexylmethyl (JMR-193) ist oder Z 4-Pyrrolidin-1- carbonylcyclohexylmethyl (AB-3) ist. Diese Verbindungen sind unten dargestellt.
  • Figure 00440001
  • Die spezifischen A2A-Adenosinrezeptoragonisten, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind und die Formel (II) haben, schließen jene ein, die in dem U.S. Patent Nr. 6,232,297 beschrieben sind. Diese Verbindungen, die die Formel (II) haben, können entsprechend den hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Eine weitere spezifische Gruppe von Agonisten der A2A-Adenosinrezeptoren, die in der Anwendung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließt Verbindungen ein, die die allgemeine Formel (III) haben:
    Figure 00450001
    worin Z2 eine Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OR12, -NR13R14, einem -C=C-Z3 und -NH-N=R17;
    Jeder Y2 individuell H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-C3-alkyl ist;
    R12
    • a) C1-4-Alkyl ist;
    • b) C1-4-Alkyl ist, substituiert mit einem oder mehreren C1-4-Alkoxygruppen, Halogenen (Fluor, Chlor oder Brom), Hydroxygruppen, Aminogruppen, Mono(C1-4-Alkyl)aminogruppen, Di(C1-4-alkyl)aminogruppen oder C6-10-Arylgruppen, worin die Arylgruppen mit einem oder mehreren Halogenen (Fluor, Chlor oder Brom), C1-4-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Mono(C1-4-Alkyl)aminogruppen oder Di(C1-4-alkyl)aminogruppen substituiert sein können; oder
    • c) C6-10-Aryl ist; oder (d) C6-10-Aryl ist, substituiert mit einem oder mehreren Halogenen (Fluor, Chlor oder Brom), Hydroxygruppen, Aminogruppen, Mono(C1-4-Alkyl)aminogruppen, Di(C1-4-alkyl)aminogruppen oder C1-4-Alkylgruppen;
    einer von R13 und R14 dieselbe Bedeutung hat wie R12 und der andere Wasserstoff ist; und
    R17 eine Gruppe ist, die die Formel (i) hat
    Figure 00460001
    worin jeder R15 und R16 unabhängig Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl sein kann oder irgendeine der Bedeutungen von R12 haben kann, vorausgesetzt, dass R15 und R16 nicht beide Wasserstoff sind;
    X2 CH2OH, CH3, CO2R20 oder C(=O)NR21R22 ist, worin R20 dieselbe Bedeutung hat wie R13 und worin R21 und R22 dieselben Bedeutungen haben wie R15 und R16 oder R21 und R22 beide H sind;
    Z3 eine der folgenden Bedeutungen hat:
    • a) C6-C10-Aryl, optional mit einem bis drei Halogenatomen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Alkylthio, Thio, CHO, Cyanomethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxy, C2-C6-Acyl, Amino-C1-C3-monoalkyamino, C2-C6-Dialkylamino, Methylendioxy oder Aminocarbonyl substituiert;
    • b) eine Gruppe mit der Formel -(CH2)q-Het, worin q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Het ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer aromatischer oder nichtaromatischer Ring ist, optional benzkondensiert, umfassend 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der nichtperoxid Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, verbunden durch ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom;
    • c) C3-C7-Cycloalkyl, das optional ungesättigt ist oder C2-C4 Alkenyl enthält;
    • d)
      Figure 00470001
      worin R23 Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist; R24 Wasserstoff, C1-C6 lineares oder verzweigtes Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl oder C3-C7-Cycloalkenyl, Phenyl-C1-C2-alkyl ist oder R23 und R24 zusammen genommen einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden oder R25 Wasserstoff ist und R23 und R24 zusammen genommen eine Oxogruppe oder ein entsprechendes acetalisches Derivat bilden; R25 OH, NH2 Dialkylamino, Halogen, Cyano ist; und n 0 oder 1 bis 4 ist; oder
    • e) C1-C16-Alkyl, optional 1-2 Doppelbindungen, O, S oder NY2 umfassend;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Spezifische C6-10-Arylgruppen schließen Phenyl und Naphtyl ein.
  • Vorzugsweise ist in der Verbindung mit der Formel (I) Z2 eine Gruppe mit der Formel (iii) -O-(CH2)n-Ar (iii)worin n eine ganze Zahl von 1-4 ist, vorzugsweise 2, und Ar eine Phenylgruppe, Tolylgruppe, Naphthylgruppe, Xylylgruppe oder Mesitylgruppe. Besonders vorzugsweise ist Ar eine para-Tolylgruppe und n = 2.
  • Vorzugsweise ist in der Verbindung mit der Formel (II) Z2 eine Gruppe mit der Formel (iv) -NH-N=CHCy (iv)worin Cy eine C3-7-Cycloalkylgruppe, vorzugsweise Cyclohexyl oder eine C1-4 Alkylgruppe, vorzugsweise Isopropyl, ist.
  • Vorzugsweise ist in der Verbindung mit der Formel (II) Z2 eine Gruppe mit der Formel (vii) -C=C-Z3 (v)worin Z3 C3-C16-Alkyl, Hydroxy C2-C6-Alkyl oder (Phenyl) (Hydroxymethyl) ist.
  • Spezifische Beispiele für solche Verbindungen mit der Formel (I) schließen wie unten gezeigt WRC-0470, WRC-0474 [SHA 211], WRC-0090 und WRC-0018 ein:
    Figure 00490001
    worin der H an CH2OH optional durch Ethylaminocarbonyl ersetzt sein kann. Von diesen spezifischen Beispielen sind WRC-0474 [SHA 211] und WRC-0470 besonders bevorzugt.
  • Solche Verbindungen können wie in dem Folgenden beschrieben synthetisiert werden: Olsson et al. ( U.S. Pat. Nrn. 5,140,015 und 5,278,150 ); Cristalli ( U.S. Pat. Nr. 5,593,975 ); Miyasaka et al. ( U.S. Pat. Nr. 4,956,345 ); Hutchinson, A. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 251, 47 (1989); Olsson, R. A. et al., J. Med. Chem., 29, 1683 (1986); Bridges, A. J. et al., J. Med. Chem., 31, 1282 (1988); Hutchinson, A. J. et al., J. Med. Chem., 33, 1919 (1990); Ukeeda, M. et al., J. Med. Chem., 34, 1334 (1991); Francis, J. E. et al., J. Med. Chem., 34, 2570 (1991); Yoneyama, F. et al., Eur. J. Pharmacol., 213, 199-204 (1992); Peet, N. P. et al., J. Med. Chem., 35, 3263 (1992); und Cristalli, G. et al., J. Med. Chem., 35, 2363 (1992).
  • Eine weitere Ausführungsform schließt Verbindungen ein, die die Formel (III) haben, worin Z2 eine Gruppe ist, die die Formel (vi) hat:
    Figure 00500001
    worin R34 und R35 unabhängig H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl-C1-C3-alkyl sind oder R34 und R35 zusammen genommen mit dem Stickstoffatom ein 5 oder 6 gliedriger heterocyclischer Ring sind, der 1-2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus nichtperoxid Sauerstoff-, Stickstoff-(N(R13)) oder Schwefelatomen. Vorzugsweise ist einer von R34 und R35 Wasserstoff und der andere ist Ethyl, Methyl oder Propyl. Besonders vorzugsweise ist einer von R34 und R35 Wasserstoff und der andere Ethyl oder Methyl.
  • Die 2-(Pyrazol-1-yl)adenosin-Verbindungen der Erfindung, worin Z2 eine Gruppe ist, die die Formel (vi) hat, können durch die Reaktion eines 2-Chlor- oder 2-Iod-Adenosinderivats mit einer 1H-Pyrazol-4-carboxamid-Verbindung hergestellt werden, die die Formel (vii) hat:
    Figure 00510001
    worin R34 und R35 wie oben beschrieben sind und worin eine selektiver Schutz/kein Schutz der Amidogruppe je nach Bedarf verwendet wird. Ein bevorzugtes Pyrazolderivat, welches in der Ausführung dieser Erfindung nützlich ist, ist eine Verbindung, die die folgende Formel hat:
    Figure 00510002
  • Die 1H-Pyrazol-4-carboxamide können ausgehend von einer 1H-Pyrazol-4-carbonsäure hergestellt werden, die von Aldrich Chemical Co. erhältlich ist. In dem ersten Schritt wird die Säure in einen Ester konvertiert, z.B. einen Methyl- oder Ethylester. Der Ester wird mittels Aminolyse zu dem Amid konvertiert, z.B. mit Methylamin, um das Methylamid zu bilden. Das Pyrazol-4-carboxamid reagiert in Anwesenheit einer starken Base mit den 2-Halopurinen, um die 2-(Pyrazol-1-yl)adenosin-Verbindungen bereitzustellen, die die Formel (III) haben.
  • Eine weitere spezifische Gruppe von Agonisten der A2A-Adenosinrezeptoren, die in der Anwendung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließt Verbindungen ein, die die allgemeine Formel (IV) haben:
    Figure 00520001
    worin Z4 -NR28R29 ist;
    R28 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; und R29
    • a) (C1-C4)Alkyl ist;
    • b) (C1-C4)Alkyl ist, substituiert mit einem oder mehreren (C1-C4)Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Mono((C1-C4)alkyl)amino, Di((C1-C4)alkyl)amino oder (C6-C10)Aryl, worin Aryl optional mit einem oder mehreren Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C4)Alkyl, R30OCOC-((C1-C4)Alkyl)-, R31R32NC(=O)-, ((C1-C4)Alkyl)-, Mono((C1-C4)alkyl)amino oder Di((C1-C4)alkyl)amino substituiert ist;
    • c) (C6-C10)Aryl ist; oder
    • d) (C6-C10)Aryl ist, substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Hydroxy, Amino, Mono((C1-C4)alkyl)amino, Di((C1-C4)alkyl)amino oder (C1-C4)Alkyl;
    worin jeder Y4 individuell H, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C3)alkyl ist; und X4 -C(=O)NR31R32, -COOR30 oder -CH2OR30 ist;
    worin jeder R31 und R32 unabhängig; Wasserstoff; C3-7-Cycloalkyl; (C1-C4)Alkyl; (C1-C4)Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren (C1-C4)Alkoxy, Halogen, Hydroxy, -COOR33, Amino, Mono((C1-C4)alkyl)amino, Di((C1-C4)alkyl)amino oder (C6-C10)Aryl, worin Aryl optional mit einem oder mehreren Halogen, (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, Amino, Mono((C1-C4)alkyl)amino oder Di((C1-C4)alkyl)amino substituiert ist; (C6-C10)Aryl; oder (C6-C10)Aryl sind, substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Hydroxy, Amino, Mono((C1-C4)alkyl)amino, Di((C1-C4)alkyl)amino oder (C1-C4)Alkyl;
    R26 und R27 repräsentieren unabhängig Wasserstoff, niederes Alkanoyl, niederes Alkoxy-niederes Alkylanoyl, Aroyl, Carbamoyl oder mono- oder di-niederes Alkylcarbamoyl; und R30 und R33 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, (C6-C10)Aryl oder (C6-C10)Aryl((C1-C4)alkyl); oder ein pharmazeutisches akzeptables Salz davon.
  • In einer Ausführungsform der Formel (IV) ist wenigstens einer von R28 und R29 (C1-C4)Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren (C1-C4)Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Mono((C1-C4)alkyl)amino, Di((C1-C4)alkyl)amino oder (C6-C10)Aryl, worin Aryl optional mit einem oder mehreren Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C4)Alkyl, R30OOC-(C1-C4)alkyl, Mono((C1-C4)alkyl)amino oder Di((C1-C4)alkyl)amino substituiert ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist wenigstens einer von R31 und R32 C1-4-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren (C1-C4)Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Mono((C1-C4)alkyl)amino, Di((C1-C4)alkyl)amino oder (C6-C10)Aryl, worin Aryl optional mit einem oder mehreren Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C4)Alkyl, R30OOC-(C1-C4)alkylen-, Mono((C1-C4)alkyl)amino oder Di((C1-C4)alkyl)amino substituiert ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist wenigstens einer von R28 und R29 C6-10-Aryl, substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Hydroxy, Amino, Mono((C1-C4)alkyl)amino, Di((C1-C4)alkyl)amino oder (C1-C4)Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist wenigstens einer von R31 und R32 C6-10-Aryl, substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Hydroxy, Amino, Mono((C1-C4)alkyl)amino, Di((C1-C4)alkyl)amino oder (C1-C4)Alkyl.
  • In einer bevorzugten Kombination ist R31 Wasserstoff und R32 (C1-C4)Alkyl, Cyclopropyl oder Hydroxy-(C2-C4)alkyl. Eine bevorzugte R28-Gruppe ist (C1-C4)Alkyl, substitutiert mit (C6-C10)Aryl, das wiederum mit R30 O(O)C-(C1-C4)alkylin- substituiert ist.
  • Eine bevorzugte Verbindung, die die Formel (IV) hat, ist:
    Figure 00540001
    worin R30 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl ist. Besonders bevorzugt ist eine Verbindung, worin die R30-Gruppe Methyl oder Ethyl ist. Die am meisten bevorzugte R30-Gruppe ist Methyl.
  • Zwei Verbindungen, die insbesondere nützlich für die Ausführung der vorliegenden Erfindung sind, haben die Formel:
    Figure 00550001
    worin R30 Wasserstoff (Säure, CGS21680) und wo R30 Methyl (Ester, JR2171) ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung, die die Formel (IV) haben, können wie in dem U.S. Patent 4,968,697 oder dem J. Med. Chem., 33, 1919-1924, (1990) beschrieben synthetisiert werden.
  • Spezifisch stellt die Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptables Salzes davon bereit, um ein Medikament für die Behandlung einer systemischen Intoxifikation in Säugetieren (z.B. Mensch) herzustellen.
  • Spezifisch stellt die Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptables Salzes davon bereit, um ein Medikament für die Behandlung einer Entzündung, die durch bakterielle, fungale oder virale Infektionen verursacht wird, oder der Entzündung herzustellen, die durch die Behandlung von diesen Infektionen verursacht wird, z.B. durch den Tod der Bakterien- oder Virenzellen in einem Säugetier (z.B. einem Menschen).
  • Das vorliegende Verfahren schließt auch die Verabreichung eines Typ-IV-Phosphodiesterase(PDE)-Inhibitors in Kombination mit Verbindungen ein, die die Formeln (I), (II), (III) und (IV) haben. Die Kombination von den Verbindungen der Erfindung mit einem Typ-IV-Phosphodiesteraseinhibitor stellt synergistische Minderungen der Entzündungsreaktion von Immunzellen bereit. Bespiele für Typ-IV-Phosphodiesterase(PDE)-Inhibitoren schließen jene ein, die in dem U.S. Patent Nr. 4,193,926 und WO 92-079778 und von Molnar-Kimber, K. L., J. Immunol., 150, 295A (1993), offenbart sind.
  • Geeignete Typ-IV-Phosphodiesterase(PDE)-Inhibitoren schließen racemische und optisch aktive 4-(Polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidone mit der allgemeinen Formel (VI) ein:
    Figure 00560001
    (offenbart und beschrieben in dem U.S. Patent Nr. 4,193,926 ), worin R18 und R19 unabhängig gleich oder verschieden sind und Kohlenwasserstoffradikale sind, die bis zu 18 Kohlenstoffatomen haben, wobei wenigstens eines anders ist als Methyl, ein heterocyclischer Ring oder ein Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, welches mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxy, Carboxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder einer Aminogruppe oder Amino substituiert ist.
  • Beispiele für R18- und R19-Kohlenwasserstoffgruppen sind gesättigtes und ungesättigtes, gradkettiges und verzweigtes Alkyl mit 1-18, vorzugsweise 1-5, Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl, vorzugsweise mit 3-7 Kohlenstoffatomen, und Aryl und Aralkyl, vorzugsweise mit 6-10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise monocyclisch.
  • Rolipram ist einem Beispiel für einen geeigneten Typ-IV-Phosphodiesterase- oder PDE-Inhibitor, das in der oben genannten Formel mit eingeschlossen ist. Rolipram hat die folgende Formel:
    Figure 00570001
  • In den Fällen, wo die Verbindungen ausreichend basisch oder sauer sind, um stabile nichttoxische Säure- oder Basesalze zu bilden, kann die Verabreichung der Verbindungen als Salz angemessen sein. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze sind organische Säureadditionssalze, die mit Säuren gebildet werden, die ein physiologisch akzeptables Anion bilden, zum Beispiel Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonate, Tartarat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat und α-Glycerophosphat. Es können auch geeignete organische Salze gebildet werden, einschließlich Hydrochlorid-, Sulfat-, Nitat-, Bicarbonat- und Carbonatsalze.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze können unter Verwendung von Standartverfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind, erhalten werden, zum Beispiel durch die Reaktion einer ausreichend basischen Verbindung, wie ein Amin, mit einer geeigneten Säure, was ein physiologisch akzeptables Anion hervorbringt. Es können auch Alkalimetall-(zum Beispiel Natrium, Kalium oder Lithium) oder Erdaikalimetall-(zum Beispiel Kalzium)-Salz von Carbonsäuren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zweckdienlich in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die die Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Exzipienten enthält. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Verfahren hergestellt werden und enthalten Exzipienten, die im Stand der Technik gut bekannt sind. Ein allgemein anerkanntes Kompendium für solche Verfahren und Bestandteile ist Remington's Pharmaceutical Sciences von E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15. Auflage, 1975). Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können parenteral (zum Beispiel durch eine intravenöse, intrapritoneale oder intramuskuläre Injektion), topikal, oral oder rektal verabreicht werden.
  • Für eine orale therapeutische Verabreichung kann die aktive Verbindung mit einem oder mehreren Exzipienten kombiniert werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, Bukkaltabletten, Troches, Kapseln, Elexieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln und dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigstens 0,1 % der aktiven Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Präparate kann natürlich verändert werden und zweckmäßig zwischen etwa 2 bis 60 Gew.-% einer gegeben Dosierungseinheitsform sein.
  • Die Tabletten, Troches, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch das Folgende enthalten: Bindemittel wie Tragantgummi, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; Exzipienten wie Dikalziumphosphat; ein zersetzendes Mittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel wie Saccharose, Fruktose, Lactose oder Aspartam oder es kann ein Aromastoff wie Pfefferminze, Gaultheriaöl oder Kirschgeschmack zugegeben werden. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des oben genannten Materialtypen, einen flüssigen Träger wie Pflanzenöl oder Polyethylenglykol enthalten. Es können verschiedene andere Materialien als Überzüge oder um die physikalische Form der festen Dosierungseinheitsform in anderer Weise zu modifizieren vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dergleichen überzogen werden. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose oder Fruktose als ein Süßungsmittel, Methyl- oder Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Aromastoff wie Kirsch- oder Orangengeschmack enthalten. Natürlich sollte irgendein Material, das bei der Herstellung irgendeiner Dosierungseinheitsform verwendet wird, pharmazeutisch akzeptabel und im Wesentlichen in den eingesetzten Mengen nichttoxisch sein. Zusätzlich kann die aktive Verbindung in Präparaten und Vorrichtungen mit einer verzögerten Freisetzung enthalten sein.
  • Die Verbindungen oder Zusammensetzungen können auch intravenös oder intraperitoneal mittels Infusion oder Injektion verabreicht werden. Die Lösungen der aktiven Verbindung oder ihrer Salze können in Wasser hergestellt werden, optional mit einem nichttoxischen oberflächenaktiven Mittel gemischt. Die Dispersionen können auch in Glycerol, flüssigen Polyethylenglykolen, Triacetin und Mischungen davon und in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Aufbewahrungs- und Verwendungsbedingungen enthaltne diese Präparate einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Pharmazeutische Dosierungsformen, die für die Injektion oder Infusion geeignet sind, können sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen oder sterile Pulver enthalten, die den aktiven Bestandteil umfassen und welche für die extemporane Herstellung von sterilen injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Dispersionen geeignet sind, optional in Liposomen verpackt. In allen Fällen sollte die entgültige Dosierungsform steril, flüssig und unter den Herstellungs- und Aufbewahrungsbedingungen stabil sein. Der flüssige Träger oder das flüssige Vehikel kann ein Lösungsmittel oder ein flüssiges Dispersionsmedium sein, zum Beispiel Wasser, Ethanol, ein Polyol (zum Beispiel Glycerol, Propylenglycol, flüssige Polyethylenglycole und dergleichen), Pflanzenöle, nichttoxische Glycerylestern und geeignete Mischungen davon sein. Eine angemessene Fluidität kann zum Beispiel durch die Bildung von Liposomen, durch die Aufrechterhaltung der benötigten Partikelgröße im Fall von Dispersionen oder durch die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln erhalten werden. Der Schutz vor der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedenen antibakterielle und antifungale Mittel bewirkt werden, zum Beispiel durch Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen. In vielen Fällen ist es wünschenswert isotonische Mittel zu umfassen, zum Beispiel Zucker, Puffer oder Natriumchlorid. Eine anhaltende Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von Mitteln in den Zusammensetzungen bewirkt werden, die die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Sterile injizierbare Lösungen können hergestellt werden, indem die aktive Verbindung in der benötigten Menge in dem geeigneten Lösungsmittel mit verschiedenen anderen von den oben aufgelisteten Bestandteilen je nach Bedarf mit eingeschlossen wird, gefolgt von einer Filtersterilisation. In dem Fall steriler Pulvern für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Verfahren zur Herstellung Vakuumtrocknungs- und Gefriertrocknungstechniken, welche ein Pulver des aktiven Bestandteils plus irgendeinem zusätzlichen gewünschten Bestandteil ergeben, der in den zuvor sterilfiltrierten Lösungen vorhanden ist.
  • Für topikale Verabreichungen können die vorliegenden Verbindungen in der reinen Form angewendet werden, das heißt wenn sie Flüssigkeiten sind. Es wird jedoch im Allgemeinen wünschenswert sein sie auf die Haut als Zusammensetzungen oder Formulierung in Kombination mit einem dermatologisch akzeptabeln Träger zu applizieren, welcher ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein kann.
  • Brauchbare feste Träger schließen fein verteilte Feststoffe wie Talk, Ton, mikrokristalline Zellulose, Silica, Aluminiumoxid und dergleichen ein. Brauchbare flüssige Träger schließen Wasser, Alkohole oder Glykole oder Wasser-Alkohol/Glykol-Mischungen ein, in welchen die vorliegenden Verbindungen mit wirksamen Leveln gelöst oder dispergiert werden können, optional mit der Hilfe von nichttoxischen oberflächenaktiven Stoffen. Es können Adjuvans wie Düfte und zusätzliche antimikrobielle Mittel können zugegeben werden, um die Eigenschaften für eine gegebene Verwendung zu verbessern. Die resultierenden flüssigen Zusammensetzungen können mittels Adsorptionsmitteltupfer, die verwendet werden, um Bandagen oder andere Verbände zu imprägnieren, aufgetragen werden oder auf den betroffenen Bereich unter Verwendung Pumptyp- oder Aerosolzerstäubern gesprüht werden. Verdicker wie synthetische Polymere, Fettsäuren, Fettsäuresalze und -ester, Fettalkohle, modifizierte Cellulosen oder modifizierte Mineralmaterialien können mit flüssigen Trägern eingesetzt werden, um streichbare Pasten, Gele, Salben, Seifen und dergleichen für die direkte Anwendung auf die Haut des Benutzers zu bilden.
  • Brauchbare Dosierungen der Verbindungen mit der Formel I können durch den Vergleich ihrer in vitro-Aktivität und in vivo-Aktivität in Tiermodellen bestimmt werden. Die Verfahren für die Extrapolation der wirksamen Dosierungen in Mäusen und anderen Tieren auf die Menschen sind im Stand der Technik bekannt; siehe zum Beispiel U.S. Pat. Nr. 4,938,949 .
  • Die Verbindung wird zweckmäßig in einer Dosierungseinheitsform verabreicht; zum Beispiel, die etwa 0,05 mg bis etwa 500 mg, zweckmäßig etwa 0,1 mg bis etwa 250 mg, besonders zweckmäßig etwa 1 mg bis etwa 150 mg des aktiven Bestandteils pro Dosierungseinheitsform enthält. Die gewünschte Dosis kann zweckmäßig in einer einzigen Dosis oder als aufgeteilte Dosen in geeigneten Zeitabständen, zum Beispiel als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag, dargeboten werden. Die Unterdosen selbst können weiter unterteilt sein, z.B. in eine Zahl eigenständiger, frei verteilter Verabreichungen.
  • Die Zusammensetzungen können zweckmäßig oral, sublingual, transdermal oder parenteral mit Dosisleveln von etwa 0,01 bis etwa 150 μg/kg, vorzugsweise von etwa 0,1 bis 50 μg/kg und besonders vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 μg/kg Säugetierkörpergewicht verabreicht werden.
  • Für die parenterale Verabreichung werden die Verbindungen in einer wässerigen Lösung mit einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 10 %, besonders vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 7 % dargeboten. Die Lösung kann andere Bestandteile wie Emulgatoren, Antioxidationsmittel oder Puffer enthalten.
  • Die exakte Kur für die Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen, die hierin offenbart ist, wird notwendigerweise von den Bedürfnissen des individuellen Subjekts, das behandelt wird, dem Behandlungstyp und natürlich dem Ermessen des behandelnden praktischen Arztes abhängen.
  • Die Herstellung der Verbindungen, die in der Ausführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind in der U.S. Patentanmeldungseriennummer 10/236,379 , eingereicht am 1. Oktober 2002, offenbart und können allgemein wie unten in den Schemata 1A und 1B illustriert hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien können durch die in diesen Schemata beschriebenen Verfahren, durch die Verfahren, die in den unten beschriebenen allgemeinen Verfahren oder durch die Verfahren, die Fachleuten der organischen Chemie gut bekannt sind, hergestellt werden. Die Variablen, die in den Schemata 1A und 1B verwendet werden, sind wie hierin oder wie in den Ansprüchen definiert.
  • Die Herstellung von Alkynylcycloalkanolen ist in dem Schema 1A dargestellt. Eine Lösung eines geeigneten Cycloakanons (worin j 0-5 ist) wir in einem Lösungsmittel wie THF hergestellt. Eine Lösung einer geeigneten Ethynylmagnesiumhaloid-Verbindung in einem Lösungsmittel wird zu dem Cycloalkanon zugegeben. Nach der Zugabe der Lösung wird die Lösung bei etwa 20°C für etwa 20 Stunden gerührt. Die Reaktion wird via TCL überwacht, bis das Ausgangmaterial aufgebraucht ist. Die Reaktion wird mit Wasser abgefangen, über einem Stopfen aus Sand und Silica gefiltert, mit einem Lösungsmittel wie EtOAc gewaschen und eingedampft, um das Produkt bereitzustellen. Typischerweise werden zwei Produkte, die Isomere, gebildet, welche durch die achsiale/äquatoriale Addition des Alkyns (worin m wie oben definiert ist und die Summe aus m1 und m2 0 bis etwa 7 ist) zum Keton gebildet werden. Die Verbindungen werden via Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Hexanen gereinigt, um das Produkt bereitzustellen.
  • In Übereinstimung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wir eine Zusammensetzung, die einen Agonisten des A2A-AR umfasst, an einem Patienten verabreicht, um einen septischen Schock und ein systemisches inflammatorisches Response-Syndrom zu behandeln. Wie hierin verwendet schließt der Begriff „Behandlung" die Prophylaxe der spezifischen Funktionsstörung oder des spezifischen Zustands oder die Linderung der Symptome, die mit einer spezifischen Funktionsstörung oder einem spezifischen Zustand verbunden sind, und/oder die Vorbeugung oder Beseitigung der besagten Symptome ein. In einer Ausführungsform wird ein Verfahren für die Behandlung des septischen Schocks oder des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms bereitgestellt, worin ein Agonist des A2A-ARs an einen Patienten verabreicht wird, um die Entzündung zu verringern und die Überlebensaussichten eines Patienten, das an einem septischen Schock oder einem systemischen inflammatorischen Response-Syndrom leidet, zu verbessern. In einer Ausführungsform wird der A2A-AR-Agonist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus ATL146e, AB-1, AB-3 und JR-3213. Schema 1A Allgemeiner Syntheseweg für Alkynvorläufer
    Figure 00650001
  • Die Herstellung der 2-Alkynyladenosine ist in dem Schema 1B dargestellt. Es wird ein flammengetrocknetes Rundbodengefäß unter Stickstoff mit 5-(6-Amino-2-iodpurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-carbonsäreethylamid (NECA-2-Iodadenosin) und einem Lösungsmittel wie DMF gefüllt. Das geeignete Alkyn wird gefolgt von Acetonitril und TEA zugegeben. (Die Lösungsmittel sind entgast.) Das geeignete Alkyl wird in Actonitril zugegeben, gefolgt von TEA, 5 Mol-% Pd(PPh3)4 und CuI. Die Lösung wird für etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bis zur Vollständigkeit mittels HPLC überwacht. Wenn die Reaktion nach dieser Zeit nicht vollständig ist, werden zusätzlicher Katalysator, CuI, und TEA zugegeben. Nachdem die Reaktion vollständig ist, werden die Lösungsmittel unter Hochvakuum entfernt und der Rest in einer kleinen Menge DMF aufgenommen. Dieses Produkt wird unter Verwendung einer präparativen Silica-TLC isoliert. Das Produkt wird mittels RP-HPLC gereinigt. Schema 1B Allgemeines Kopplungsschema für die Synthese von 2-Alkynyl-adenosin
    Figure 00660001
  • Die folgenden Abkürzungen wurden hierin verwendet:
    • 2-Aas
    2-Alkynyladenosine;
    125I-ABA
    N6-(4-Amino-3-125iod-benzyl)adenosin
    APCI
    Chemische Ionisierung bei Atmosphärendruck
    ATL146e
    4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxy tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl} cyclohexancarbonsäuremethylester;
    CCPA
    2-Chlor-N6-cyclopentyladenosin;
    CGS21680
    2-[4-(2-Carboxyethyl)phenethylamino]-5'-N-ethyl carboxamidoadenosin;
    C1-IB-MECA
    N6-3-Iodo-2-chlorbenzyladenosin-5'-N-methyluronamid;
    CPA
    N6-Cyclopentyladenosin
    DMF
    Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    DMSO-d6
    Deuteriertes Dimethylsulfoxid
    Et
    OAc Ethylacetat
    eq
    Äquivalent
    GPCR
    G-Proteingekoppelter Rezeptor;
    hA2AAR
    Rekombinanter humaner A2A-Adenosinrezeptor;
    IAD
    O 2-Iodadenosin
    125I-APE
    2-[2-(4-Amino-3-[125I]iodphenyl)ethylamino]-adenosin;
    NECA
    5'-N-Ethylcarboxamidoadenosin;
    IB-MECA
    N6-3-Iodbenzyladenosin-5'-N-methyluronamid;
    2-Iodadenosin
    5-(6-Amino-2-iod-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetra hydro-furan-2-carbonsäureethylamid
    HPLC
    Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
    HRMS
    Hochauflösende Massenspektroskopie
    125I-ZM241385
    125I-4-(2-[7-Amino-2-[2-furyl][1,2,4]triazol[2,3-α] [1,3,5]triazin-5-yl-amino]ethyl)phenol;
    INECA
    2-Iod-N-ethylcarboxamidoadenosin
    LC/MS
    Flüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie
    m.p.
    Schmelzpunkt
    MHz
    Megahertz
    MRS
    1220 N-(9-Chlor-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazol[1,5-c] quinazolin-5-yl)-2-phenylacetamid;
    MS
    Massenspektrometrie
    NECA
    N-Ethylcarboxamidoadenosin
    NMR
    Kernresonanzspektroskopie
    RP-HPLC
    Reversphasen-Hochleistungsflüssigkeits chromatographie
    TRAF
    Tetrabutylammoniumfluorid
    TBS
    tert-Butyldimethylsilyl
    TBDMSCI
    tert-Butyldimethylsilylchlorid
    TEA
    Triethylamin
    TFA
    Trifluoressigsäure
    THF
    Tetrahydrofuran
    TLC
    Dünnschichtchromatographie
    p-TSOH
    para-Toluolsulfonsäure
    XAC
    8-(4-((2-aminoethyl)aminocarbonyl-methyloxy) phenyl)-1-3-dipropylxanthin.
  • Synthese von Verbindungen, die bei der Ausführung der Erfindung nützlich sind.
  • Die Schmelzpunkte wurden mit einem Thomas Hoover Kapillarschmelzpunktapparat bestimmt und sind nicht korrigiert. Es wurden die Kernresonanzspektren für das Proton (1H NMR) in einem 300 MHz GE-Spektrometer aufgezeichnet. Die Werte für die chemische Verschiebung sind in ppm (Parts per Million) relative zu Tatramethylsilan ausgedrückt. Für die Datenauswertung, s = Singulett, d = Duplett, t = Triplett, q = Quartett und m = Multiplett. Die Massenspektren wurden in einem Finnigan LcQ Classic gemessen. Es wurden Daten der hochauflösenden Massenspektroskopie (HRMS) durch das Nebraska Center for Mass Spectronomy bereitgestellt. Die analytische HPLC wurde in einem Waters 2690 Separation Module mit einem Waters Symmetry C8(2,1 × 150 mm)-Säule, das bei Raumtemperatur bedient wurde, durchgerührt. Die Verbindungen wurden bei 200 μl/min mit 70:30 Acetonitril:Wasser, das 0,5 % Essigsäure enthielt, mit einem UV-Nachweis bei 214 nm unter Verwendung eines Waters 486 Tunable Detectors eluiert. Die Präparative HPLC wurde mit einer Shimadzu Discovery HPLC mit einer Shim-pack VP-ODS C18(20 × 100 mm)-Säule, die bei Raumtemperatur bedient wurde, durchgeführt. Die Verbindungen wurden mit 30 ml/min mit einem Gradienten 20-80 % Wasser (das 0,1 % TFA enthielt) zu Methanol über 15 Minuten mit einem UV-Nachweis bei 214 nm unter Verwendung eines SPD10A VP Tunable Detectors nachgewiesen. Für alle hier dargestellten Endverbindungen wurde mittels HPLC bestimmt, dass sie zu mehr als 98 % rein sind. Die Flash-Chromatographie wurde auf einem Silicyle 60A Gel (230-400 Netz) oder unter Verwendung von wiederverwendbaren Chromatographiesäulen und des wiederverwendbaren Systems von RT Scientific, Manchester NH, durchgeführt. Die analytische Dünnschichtchromatographie wurde auf Merck Kieselgel 60 F254 Aluminium-Blechplatten gemacht. Die präparative Dünnschichtchromatogrpahie wurde unter Verwendung einer 1000 Mikron Analtech Uniplate mit Silicagel gemacht. Alle Reaktionen wurden in einer Stickstoffatmosphäre in flammengetrockneter Glasware gemacht, wenn nicht anders erwähnt. Allgemeines Verfahren 1: Herstellung von Alkynylcyclohexanolen
    Figure 00690001
  • Zu einer etwa 10 mmol Lösung des geeigneten Cyclohexanons in etwa 50 ml THF werden etwa 60 ml (30 mmol) 0,5 M Ethynylmagnesiumbromid in THF zugegeben. Die Lösung wird bei 20°C für etwa 20 Stunden gerührt. Nachdem das Ausgangsmaterial verbraucht ist, überwacht durch TLC, wird die Reaktion mit etwa 5 ml Wasser abgefangen, über einem Stopfen aus Sand und Silica gefiltert, mit EtOAc gewaschen und eingedampft, damit sich ein gelbes Öl ergibt. Gewöhnlich enthielt das Öl mit 20 % EtOAc/Hexanen zwei Flecken auf der TLC, welche mit Vanillin sichtbar gemacht wurden. Gewöhnlich sind diese zwei Produkte die unterschiedlichen Isomere, welche durch die achsiale/äquatoriale Addition des Alkyns zum Keton gebildet werden. Die Verbindungen werden via Flash-Chromatographie unter Verwendung von 10 % EtOAc/Hexanen gereinigt, um klare Öle oder weiße Feststoffe mit einer Ausbeute von 50-80 % bereitzustellen. Allgemeines Verfahren 2: Herstellung von Propargylpiperadinen/Piperazinen
    Figure 00700001
  • Zu einer Lösung des geeigneten Piperazins/Piperadins (etwa 10,0 mmol) in etwa 20 ml Acetonitril werden etwa 12,0 mmol Propargylbromid (80 % stabilisiert in Toluol) und etwa 50,0 mmol wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird gefiltert und bis sie trocken ist eingedampft. Der Rest wird in 50 ml Dichlormethan/Wasser aufgenommen und die organischen Schichten entfernt. Die wässerige Schicht wird mit zusätzlichen 3 × 25 ml Dichlormethan gewaschen. Die organische Schicht wird unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das Rohprodukt bereitzustellen, welches unter Verwendung einer Säulenchromatographie gereinigt wird. Allgemeines Verfahren 3: Herstellung von modifizierten Piperadinen/Piperazinen
    Figure 00710001
  • Zu etwa 100 mg des geeigneten Boc-geschützten Piperazins/Piperadins werden 2-4 ml reine TFA zugegeben. Die Lösung wird für 6 Stunden gerührt. Die TFA wird unter reduziertem Druck entfernt, damit sich ein gelbes Öl ergibt. Das Öl wird in etwa 10 ml Dichlormethan aufgenommen, zu welchem ein 10-facher Überschuß TEA und 3 Äquivalente des geeigneten Acylchlorids zugegeben werden. Die gelbe Lösung wird bei Raumtemperatur für etwa 12 Stunden gerührt, nach dieser Zeit werden die Lösungsmittel entfernt und das Produkt unter Verwendung einer 1,1 × 30 cm 14 g Säule von Robert Thompson Scientific mit einem 5 %-30 % Gradienten aus Acetat/Hexanen gereinigt. Allgemeines Verfahren 4: Herstellung von 2-AAs (2-Alkynyladenosin)
    Figure 00720001
  • Es wird ein flammengetrocknetes 25 ml Rundbodengefäß unter Stickstoff mit 5-(6-Amino-2-iod-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (2-Iodadenosin) (etwa 40 mg) (X = CH3CH2NHC(O)-) gefüllt und in etwa 2 ml DMF gelöst. Das geeignete Alkyn (etwa 0,1 ml) wird dann zugegeben, gefolgt von etwa 4 ml Acetonitril und etwa 0,1 ml TEA. Alle drei Lösungsmittel sind für mindestens 24 Stunden mit Stickstoff entgast worden. Zu dieser Lösung werden 5 Mol-% Pd(PPh3)4 und 6 Mol-% Kupferiodid zugegeben. Die gelbliche Lösung wird für etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt oder bis zur Vollständigkeit mittels HPLC. Wenn die Reaktion nach dieser Zeit nicht vollständig ist, werden zusätzlicher Katalysator, CuI, und TEA zugegeben. Nachdem die Reaktion vollständig ist, werden die Lösungsmittel unter Hochvakuum entfernt und der rotschwarze Rest in einer kleinen Menge DMF aufgenommen. Diese Lösung wird auf eine präparative Silica-TLC-Platte (Analtech 1000 Mikron, 20 cm × 20 cm) zugegeben und zuerst mit 120 ml 40 % Hexanen/CH2Cl2 und dann nochmals nach der Zugabe von 40 ml MeOH eluiert. Die UV-aktive Bande (gewöhnlich gelb in der Farbe) in der Mittel der Platte wird eingesammelt, langsam mit 4 × 25 ml 20 % MeOH/CH2Cl2 gewaschen und konzentriert. Dieses Produkt wird mittels RP-HPLC gereinigt.
  • Herstellung 1: [(2R,3R,4R,5R)-3,4-Diacetyloxy-5-(2-amino-6-oxohyropurin-9-yl)oxolan-2-yl]methylacetat (6.2).
    Figure 00730001
  • Es wurde eine Suspension aus 113 g (0,4 mol) trockenem Guanosin (6.1), Essigsäureanhydrid (240 ml, 2,5 mol), trockenem Pyridin (120 ml) und trockenem DMF (320 ml) für 3,75 Stunden auf 75°C erhitzt, ohne das die Temperatur 80°C übersteigt. Die klare Lösung wurde dann in einen 31 Erlenmeyerkolben transferiert und mit 2-Propanol gefüllt. Nach der Abkühlung der Lösung auf Raumtemperatur wurde die Kristallisierung initiiert und bei 4°C über Nacht fortgesetzt. Das weiße Feststofffiltrat wurde gefiltert, mit 2-Propanol gewaschen und aus 2-Propanol rekristallisiert, um 6.2 (96 %) bereitzustellen: 1H NMR (300 Mhz, CDCl3) 8,20 (s, 1H, H-8), 6,17 (d, J = 5,41 Hz, 1H, H-1) 5,75 (t, J = 5,39 Hz, 1H, H-2), 5,56 (t, J = 5,0, H-3), 4,41 (m, 3 H, H-4,5), 2,14 (s, 3 H, Ac), 2,11 (s, 3 H, Ac), 2,10 (s, 3 H, Ac). 13C NMR (300 Mhz, CD3OD) 171,0, 170,3, 1702, 157,7, 154,8, 152,4 136,7, 117,7, 85,5, 80,4, 73,0, 71,3, 64,0, 31,3, 21,2, 21,0.
  • Herstellung 2: [(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxy-5-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)oxolan-2-yl]methylacetat (6.3).
    Figure 00740001
  • Es wurden in eine 11 Flasche 80 g (0,195 mol) [(2R,3R,4R,5R)-3,4-Diacetyloxy-5-(2-amino-6-oxohyropurin-9-yl)oxolan-2-yl]methylacetat (6.2), Tetramethylammoniumchlorid (44 g, 0,4 mol), wasserfreies Acetonitril (400 ml) und N,N-Dimethylanilin (25 ml) gegeben. Die Flasche wurde in ein Eis-Salz-Bad gegeben und auf 2°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise POCl3 (107 ml 1,15 mol) mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter 5°C gehalten wurde (45 Minuten). Die Flasche wurde dann aus dem Eisbad entfernt, mit einem Kondensator ausgestattet, in ein Ölbad gegeben und für 10 Minuten refluxiert. Die Lösung änderte sich zu einer rot/brauen Farbe. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, damit sich ein öliger Rest ergibt, welcher in ein Becherglas transferiert wurde, das 1000 g Eis und 400 ml CHCl3 enthielt, und für 1,5 Stunden gerührt, um jegliches verbliebene POCl3 zu zersetzen. Die organische Phase wurde entfernt und die wässerige Phase mit 3 × 50 ml CHCl3 extrahiert und mit der organischen Phase vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Wasser zurückextrahiert, gefolgt vom Rühren mit 200 ml gesättigtem NaHCO3. Die organischen Schichten wurden ferner mit NaHCO3 extrahiert, bis der wässerige Extrakt neutral war (2X). Die organische Schicht wurde schließlich mit Lauge extrahiert und über MgSO4 für 16 Stunden getrocknet. Zu der Lösung wurden 800 ml 2-Propanol zugegeben, wonach die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Zu dem öligen Feststoff wurden 200 ml 2-Propanol zugegeben und die Lösung über Nacht gekühlt. Das kristalline Produkt wurde gefiltert, gewaschen und über Nacht getrocknet, um 6.3 (77 %) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,31 (s, 1H, H-8), 7,00 (s, 2H, NH2) 6,06 (d, J = 5,8 Hz, 1H, H-1), 5,83 (t, J = 6,16 Hz, 1H, H-2), 5,67 (m, 1H, H-3), 4,29 (m, 3 H, H-4,5), 2,07 (s, 3 H, Ac), 1,99 (s, 3 H, Ac), 1,98 (s, 3 H, Ac). 13C NMR (300 MHz, CD3OD) 171,0, 170,4, 170,2, 160,8, 154,6, 150,8, 142,2, 124,5, 85,8, 80,6, 72,8, 71,2, 63,9, 21,4, 21,3, 21,1.
  • Herstellung 3: [(2R,3R,4R,5R)-3,4-Diacetyloxy-5-(6-chlor-2-iodpurin-9-yl)oxolan-2-yl]methylacetat (6.4).
    Figure 00750001
  • Es wurde Isoamylnitrit (5 ml, 37 mmol) zu einer Mischung aus 5,12 g (12 mmol) [(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxy-5-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)oxolan-2-yl]methylacetat (6.3), I2 (3,04 g, 12 mmol), CH2I2 (10 ml, 124 mmol) and CuI (2,4 g, 12,6 mmol) in THF (60 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Reflux für 45 Minuten erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 100 ml gesättigtes Na2S2O3 zugegeben. Dieser Schritt entfernte die rötliche Farbe. Die wässerige Schicht wurde 3X mit Chloroform extrahiert, vereinigt und über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde dann über einer Silicagelsäule unter Verwendung von CHCl3-MeOH (98:2) gereinigt, um [(2R,3R,4R,5R)-3,4-Diacetyloxy-5-(6-chlor-2-iodpurin-9-yl)oxolan-2-yl]methylacetat (6.4) (80 % aus EtOH kristallisiert) einzusammeln. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,20 (s, 1H H-8), 6,17 (d, J = 5,41 Hz, 1H, H-1), 5,75 (t, J = 5,39 Hz, 1H, H-2), 5,56 (t, J = 5,40 Hz, 1H, H-3), 4,38 (m, 3 H, H-4,5), 2,14 (s, 1H, Ac), 2,11 (s, 1H, Ac), 2.10 (s, 1H, Ac).
  • Herstellung 4: (4S,2R,3R,5R)-2-(6-Amino-2-iodpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (6.5).
    Figure 00760001
  • In eine Flasche, die 6,0 g (11,1 mol) [(2R,3R,4R,5R)-3,4-Diacetyloxy-5-(6-chlor-2-iodpurin-9-yl)oxolan-2-yl]methylacetat (6.4) enthielt, wurden 100 ml flüssiges NH3 mit -78°C zugegeben und die Lösung für 6 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde sie über Nacht auf Raumtemperatur gebracht mit der gleichzeitigen Verdampfung des NH3, damit sich ein braunes Öl ergibt. Das Produkt wurde aus heißem Isopropanol kristallisiert, um 6.5 (80 %) bereitzustellen, m.p. 143-145°C, r.f. = 0,6 in 20 % MeOH/CHCl3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,24 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 5,75 (d, J = 6,16, 1H), 5,42 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 4,62 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 5,39 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 4,81 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 3,37 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,54 (m, 2H).
  • Herstellung 5: [(1R,2R,4R,5R)-4-(6-Amino-2-iodpurin-9-yl)-7-7-dimethyl-3,6,8-trioxabicyclo[3.3.0]oct-2-yl]methan-1-ol (6.6).
    Figure 00770001
  • Zu einer Lösung aus 2,0 g (5,8 mmol) (4S,2R,3R,5R)-2-(6-Amino-2-iodpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (6.5) in 100 ml Aceton wurden 9,6 g p-Toluolsulfonsäure und 5 ml Dimethoxypropan zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Es wurden 15 g festes NaHCO3 zu der Lösung zugegeben. Der Schlamm wurde für weitere 3 Stunden gerührt. Der Rest wurde gefiltert und 2X mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde auf einer Silicagelsäule mit MeOH-CHCl3 (1:99) chromatographiert, um 6.6 (72 %) als einen Feststoff zu ergeben, m.p. 185-187°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,22 (s, 1H, H-8), 7,69 (s, 2H), NH2), 6,00 (d, J = 2,70 Hz, 1H, H-1), 5,21 (m, 1H, H-2), 5,07 (bs, 1H, OH), 4,88 (m, 1H, H-3), 4,13 (m, 1 H, H-4), 3,47 (m, 2H, H-5), 1,49 und 1,28 (s, 3 H, C(CH3)2).
  • Herstellung 6: (2S,1R,4R,5R)-4-(6-Amino-2-iodpurin-9-yl)-7,7-dimethyl-3,6,8-trioxabicyclo[3.3.0]octan-2-carbonsäure (6.7).
    Figure 00780001
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,6 g (3,7 mmol) [(1R,2R,4R,5R)-4-(6-Amino-2-iodpurin-9-yl)-7,7-dimethyl-3,6,8-trioxabicyclo[3.3.0]oct-2-yl]methan-1-ol (6.6) in 200 ml H2O wurden 0,60 g KOH und tropfenweise eine Lösung aus 1,70 g (10,8 mmol) KMnO4 in 50 ml H2O zugegeben. Die Mischung wurde für 2-4 Tage bei Raumtemperatur ins Dunkel gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 5-10°C gekühlt und durch eine Lösung aus 4 ml 30 % H2O2 ind 16 ml Wasser entfärbt, während die Temperatur auf unter 10°C unter Verwendung eines Eis-Salz-Bades gehalten wurde. Die Mischung wurde durch Celite gefiltert und das Filtrate unter reduziertem Druck auf etwa 10 ml konzentriert und dann auf pH 4 mit 2 N HCl angesäuert. Das resultierende Präzipitat wurde abgefiltert und mit Ether gewaschen, um nach dem Trocknen als einen weißen Feststoff 6.7 (70 %) zu ergeben, m.p. 187-190°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,11 (s, 1H, H-8), 7,62 (s, 2H, NH2), 7,46 (s, 1H, COOH), 6,22 (s, 1H, H-1), 5,42 (d, J = 5,71 Hz, 1H, H-2), 5,34 (d, J = 6,16 Hz, 1H, H-3), 4,63 (s, 1H, H-4), 1,46 und 1,30 (s, 3 H, C(CH3)2).
  • Herstellung 7: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-Amino-2-iodpurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-carbonsäure (6.8).
    Figure 00790001
  • Es wurde eine Lösung aus 1,72 g (3,85 mmol) (2S,1R,4R,5R)-4-(6-Amino-2-iodpurin-9-yl)-7,7-dimethyl-3,6,8-trioxabicyclo[3.3.0]octan-2-carbonsäure (6.7) in 80 ml 50 % HCOOH bei 80°C für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft, in H2O gelöst und das Lösungsmittel wieder verdampft. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis der Rest keinen Geruch nach Ameisensäure mehr hatte. Die Rekristallisierung aus Wasser lieferte 1,33 g (85 %) 6,8 als einen weißen Feststoff, m.p. 221-223°C, abbau. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,31 (s, 1H, H-8), 7,68 (s, 2H, NH2), 5,90 (d, J = 6,55 Hz, 1H, H-1), 4,42 (m, 1H, H-2), 4,35 (d, J = 2,31 Hz, 1H, H-4), 4,22 (m, 1H, H-3).
  • Herstellung 8: [(2S,3S,4R,5R)-5-(6-Amino-2-iodpurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-N-ethylcarboxamid (6.9).
    Figure 00800001
  • Zu einer gekühlten (5°C) und gerührten Lösung aus 1,29 g (3,17 mmol) (2S,3S,4R,5R)-5-(6-Amino-2-iodpurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-carbonsäure (6.8) in 150 ml absolutem Ethanol wurden tropfenweise 1,15 ml eisgekühltes SOCl2 zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit gesättigter wässeriger NaHCO3 auf pH 8 gebracht. Die Mischung wurde gefiltert und das Filtrat dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, welcher getrocknet wurde und dann in 20 ml trockenem Ethylamin bei -20°C für 3 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht wieder gelöst wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit absolutam Ethanol verdünnt und das präzipitierte Produkt abgefilter und mit trockenem Ether gewaschen, um 530 mg (72 %) 6.9 als einen reinen Feststoff bereitzustellen, m.p. 232-234°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,34 (s, 1H, H-8), 8,12 (t, 1H, NH), 7,73 (s, 2H, NH2), 5,85, (d, J = 6,93 Hz, 1H, H-1), 4,54 (m, 1H, H-2), 4,25 (d, J = 1,92 Hz, 1H, H-4), 4,13 (m, 1H, H-3), 3,28 (m, 2H, CH2CH3), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH3).
  • Herstellung 9: [4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohexyl]-methanol (83).
    Figure 00810001
  • Zu einer 100 ml Flasche, die 79 (4,0 g, 27,8 mmol) in DMF (40 ml) enthält) wurden TBDMSCI (3,56 g, 23,6 mmol) und Imidazol (3,79 g, 55,6 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 25°C für 16 Stunden gerührt, nach welcher Zeit gesättigtes wässeriges LiBr (50 ml) zugegeben wurde und die Reaktion mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert wurde. Die Etherschichten wurden vereinigt und wieder mit LiBr (2 × 35 ml) extrahiert. Die Etherschicht wurdn klar. Die Etherschicht wurde dann in vacou konzentriert und das Produkt mittel Flash-Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit 1:2 Ether/Petroleumether eluiert wurde, um 83 (3,80 g, 62 %) als ein homogenes Öl zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ 3,46 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,95-1,72 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,03-0,89 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 69,2, 69,1, 41,2, 41,1, 29,5, 26,5, 18,9,-4,8;. APCI m/z (rel Intensität) 259 (MH+, 100).
  • Herstellung 10: Toluol-4-sulfonsäure 4-(tert-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-cyclohexylmethylester (84).
    Figure 00820001
  • Zu einer 100 ml Flasche, die 83 (3,4 g, 13,2 mmol) in CHCl3 (30 ml) enthielt, wurden Tosylchlorid (3,26 g, 17,1 mmol) und Pyidin (3,2 ml, 39,6 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 25°C für 14 Stunden gerührt, nach welcher Zeit die Reaktion in vacou konzentriert wurde, um einen nassen weißen Feststoff zu ergeben. Zu diesem Feststoff wurde Ether (50 ml) zugegeben und der Feststoff gefiltert und anschließend mit zusätzlichem Ether (2 × 50 ml) gewaschen. Die Etherschichten wurden vereinigt, in vacou konzentriert, um ein klaren Öl zu ergeben, welches mittels Flash-Chromatographie auf einer Silicagelsäure gereinigt wurde, wobei mit 1:4 Ether/Petroleumether eluiert wurde, um 84 (4,5 g, 83 %) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,78 (d, J = 7,7, 2H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 6,2, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,95-1,72 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,03-0,89 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 145,1, 133,7, 130,3, 128,4, 75,8, 68,9, 40,7, 38,0, 29,1, 26,5, 22,1, 18,9-4,9; APCI m/z (rel Intensität) 413 (MH+, 100).
  • Herstellung 11: (4-Prop-2-ynyl-cyclohexyl)-methanol (86).
    Figure 00830001
  • Eine dreihalsige 250 ml Flasche, ausgestattet mit einem Gaseinlassrohr und einem Trockeneiskondensator, wurde auf -78°C gekühlt und mit flüssigem Ammoniak (40 ml) gefüllt. Zu der Reaktionsmischung wurde Lithiumdraht (600 mg, 86,4 mmol) zugegeben, was eine tief blaue Lösung bildete. Die Lösung wurde für 1 Stunde gerührt. Es wurde Acetylen, das durch ein Aktivkohletrocknungsrohr geführt wurde, zu dem Ammoniak zugegeben, bis alles Lithium reagiert hatte und die Lösung farblos wurde, zu welchem Zeitpunkt der Acetylenfluss angehalten wurde, das Acetylen-Einlassrohr und der Kondensator entfernt wurden und die Flasche mit einem Thermometer ausgestattet wurde. Es wurde DMSO (20 ml) zugegeben und das Ammoniak mit einem Warmwasserbad verdampft, bis die Mischung eine Temperatur von 30°C erreichte. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur für 2 Stunden gerührt, bis die Lösung aufhörte Blasen zu bilden. Die Mischung wurde auf 5°C gekühlt und die Verbindung 84 (11,25 g, 27,3 mmol) in DMSO zugegeben. Die Temperatur wurde bei 5°C gehalten. Die Mischung wurde bei 5°C für 0,5 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung graduell auf Raumtemperatur aufgewärmt und für weitere 18 Stunden gerührt. Die braunschwarze Reaktionsmischung wurde langsam über Eis (300 g) gegossen und mit Ether (4 × 100 ml) extrahiert, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacou konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde anschließend in THF (200 ml) gelöst und änderte sich nach der Zugabe von TRAF-Hydrat (11,20 g, 35,5 mmol) zu einer bräunlichen Farbe. Die Lösung wurde für 24 Stunden unter einer N2-Atmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktion mit Wasser (200 ml) abgefangen und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden kombiniert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäure gereinigt, wobei mit 1:1 Ether/Petroleumether eluiert wurde, um 86 (3,91 g, 93 %) als ein gelbes Öl zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ 3,45 (d, J = 6,2, 2H), 2,10 (d, J = 6,2, 2H), 1,9 (s, 1H), 1,94-1,69 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 2H), 1,16-0,83 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3) δ 83,8, 69,5, 69,0, 40,8, 37,7, 32,3, 29,7, 26,5.
  • Herstellung 12: (4-Prop-2-ynylcyclohexyl)methylacetat (87).
    Figure 00840001
  • Zu einer Lösung aus 960 mg (6,31 mmol) 86 in 6 ml DMF wurden 0,62 ml (7,57 mmol) Pyridin und 0,78 ml (8,27 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach 16 Stunden war immer noch Ausgangmaterial verblieben. Die Reaktionsmischung wurde auf 75°C für 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduzirtem Druck entfernt, damit sich ein gelbes Öl ergibt, das auf Silcagel mittels Flash-Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 1:3 Ether/Petroleumether eluiert wurde, um 1,12 g (91 %) 87 als ein Öl zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ 3, 87 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,63-1,36 (m, 2H), 1,12-0,90 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3) δ 171,7, 83,7, 69,9, 69,6, 37,4, 37,3, 32,1, 29,7, 26,5, 21,4; APCI m/z (rel Intensität) 195 (M+, 30), 153 (M+, 70), 135 (M+, 100).
  • Herstellung 13: 4-Prop-2-ynyl-cyclohexancarbonsäure (88).
    Figure 00850001
  • Es wurde eine Lösung aus Chromtrioxid (600 mg, 6,0 mmol) in 1,5 M H2SO4 (2,6 ml, 150 mmol) auf 5°C gekühlt und zu einer Lösung aus 86 (280 mg, 1,84 mmol) in Aceton (15 ml) zugegeben. Der Mischung wurde ermöglicht sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und sie wurde über Nacht gerührt. Es wurde Isopropanol (4 ml) zu der grün/schwarzen Lösung zugegeben, die nach 1 Stunde zu hellblau umgekippt war. Nach der Zugabe von Wasser (15 ml) wurde die Lösung mit CHCl3 (6 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurde vereinigt und in vacou konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ether (50 ml) gelöst und mit 1 M NaOH (2 × 30 ml) extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt, mit w/10 % HCl angesäuert und mit Ether (3 × 30 ml) reextrahiert. Die Etherschichten wurden kombiniert, mit Natriumsulfat getrocknet in vacuo konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde aus Aceton/Wasser rekristallisiert, um 88 (222 mg, 73 %) als weiße Nadeln zu erhalten. mp 84-85°C; 1H NMR (CDCl3) δ 2,30-2,23 (m,1H), 2,17-2,11 (m, 2 H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 3H), 1,51-1,39 (m, 3H), 1,13-1,01 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 182,5, 83,8, 69,6, 40,7, 37,7, 32,3, 29,6, 26,5; APCI m/z (rel Intensität) 165 (M, 100).
  • Herstellung 14: Methyl 4-prop-2-ynylcyclohexancarboxylat (89).
    Figure 00860001
  • Zu einer Lösung aus 88 (240 mg, 1,45 mmol) in 7:3 CH2Cl2:MeOH (10 ml) wurde TMS-Diazomethan (2,0 M in Hexanen) (0,9 ml, 1,9 mmol) in 0,2 ml Aliquots zugegeben, bis die Farbe gelb blieb. Die Reaktion wurde für weitere 0,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Rühren wurde tropfenweise Eisessig zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Reaktion wurde in vacou zu einem Öl konzentriert, das mittels Flash-Chromatographie auf einem Silicagel unter Verwendung von Ether:Petroleumether (1:9) gereinigt wurde, um 89 (210 mg, 80 %) als ein klares Öl zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ 3,60 (s, 3H), 2,25-2,13 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,49-1,31 (m, 3H), 1,10-0,93 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 176,7, 83,3, 69,8, 51,9, 43,4, 36,7, 31,9, 29,2, 26,3; APCI m/z (rel Intensität) 181 (MH+, 100).
  • Herstellung 15: Trans [4-(1-Propargyl)cyclohexylmethyl]methylcarbonat (90).
    Figure 00870001
    • Ausbeute: 345 mg, 81 %, 1H NMR (CDCl3) δ 0,98-1,07, 1,40-1,52, 1,57-1,70, 1,78-1,93 (4 × m, 10 H, Cyclohexyl), 1,96 (t, 1H, Acetylen), 2,10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3,78 (s, 3 H, -OCH3), 3,96 (d, -C6H10CH2O-).
  • Herstellung 16: Trans [4-(1-Propargyl)cyclohexylmethyl]-isobutylcarbonat (91).
    Figure 00870002
    • Ausbeute: 433 mg, 83 %, 1H NMR (CDCl3) δ 0,95 (d, 4 H, -OCH2CH(CH3)2), 0,98-1,09, 1,40-1,51, 1,57-1,70, 1,78-1,93 (4 × m, 10 H, Cyclohexyl), 1,94-2,04 (m, 1H, -OCH2CH(CH3)2), 1,96 (t, 1H, Acetylen), 2,10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3,91, 3,95 (2 × d, 4 H, -OCH2CH(CH3)2, -C6H10CH2O-).
  • Herstellung 17: Trans [4-(1-Propargyl)cyclohexylmethyl]benzylcarbonat(92)
    Figure 00880001
    • Ausbeute: 340 mg, 69 %. 1H NMR (CDCl3) δ 0,97-1,08, 1,40-1,49, 1,55-1,69, 1,77-1,93 (4 × m, 10 H, Cyclohexyl), 1,96 (t, 1H, Acetylen), 2,10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3,98 (d, -C6H10CH2O-), 5,15 (s, 2H, -OCH2Ph), 7,33-7,40 (m, 5 H, Ar).
  • Herstellung 18: 4-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (JR3215).
    Figure 00880002
  • Es wurde eine Lösung aus N-Boc-4-piperidinmethanol, 5,0 g (23,2 mmol) in 50 ml Chloroform hergestellt. Es wurde Toluolsulfonylchlorid, 5,75 g (30,2 mmol), in 5,6 ml Pyridin (69,6 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff für 24 Stunden gerührt. Die Standardverarbeitung und die chromtographische Aufreinigung lieferte die Titelverbindung. Ausbeute 6,0 g
  • Herstellung 19: (R)-1-Ethynyl-(R)-3-methyl-cyclohexanol (JR3217A), (S)-1-Ethynyl-(R)-3-methyl-cyclohexanol (JR3217B).
    Figure 00890001
  • Zu einer Lösung aus 1,0 g (8,9 mmol) (R)-(+)-3-Methyl-cyclohexanon in 50 ml THF wurden 54 ml (26,7 mmol) 0,5 M Ethynylmagnesiumbromid in THF zugegeben. Die Lösung wurde bei 20°C für 20 Stunden gerührt. Die Analyse mittels TLC zeigte an, dass das Ausgangsmaterial verbraucht worden ist. Die Reaktion wurde mit 5 ml Wasser abgefangen, über einem Stopfen aus Sand und Silica gefiltert, mit EtOAc gewaschen und eingedampft, damit sich 1,15 g eines gelben Öls ergiben, das zwei Flecken (r.f.'s 0,33 (kleiner, JR3217A) und 0,25 (größer, JR3217B), 20 % EtOAc/Hexane) enthält, die mit Vanillin sichtbar gemacht wurden. Die Verbindung wurde via Flash-Chromatographie unter Verwendung von 10 % EtOAc/Hexanen (225 ml Silica) gereinigt, um JR3217A und JR3217B zu liefern.
  • Herstellung 20: 1-Prop-2-ynyl-piperidin-2-carbonsäuremethylester(JR3249).
    Figure 00900001
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 4,0 g (22,3 mmol) Methylpipecolinathydrochlorid entsprechend dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
  • Herstellung 21: 1-Prop-2-ynyl-piperidin-4-carbonsäuremethylester (JR3245).
    Figure 00900002
  • Zu einer Lösung aus Methylisonipecotat 3,5 g (24,4 mmol, 3,30 ml) in 100 ml Dichlormethan wurden TEA (1,5 eq, 36,6 mmol, 5,1 ml), Propargylbromid (3,0 eq, 73,2 mmol, 6,5 ml) zugegeben, bei Raumtemperatur für 36 Stunden. Die Reaktion wurde mit 35 ml Wasser abgefangen, um eine klare Lösung bereitzustellen. Die Lösung wurde mit Dichlormethyn 2 × 25 ml extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um ein gelbes Öl zu liefern. r.f. (40 % EtOAc/Hexane) 0,26 färbt sich mit Vanillin schwach weiß, das Ausgangsmaterial r.f. 0,05 gelb mit Vanillin. Das Produkt erschien nach der Extraktion rein.
  • Herstellung 22: 1-Prop-2-ynyl-piperidin-4-carbonsäreethylester (JR3271).
    Figure 00910001
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2,0 g (12,7 mmol) Ethylisonipecotat entsprechend dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
  • Herstellung 23: 4-Prop-2-ynyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (JR3275).
    Figure 00910002
  • Zu einer Lösung aus 10,0 g (54,8 mmol) tert-Butyl-1-piperazincarboxylat in 60 ml Acetonitil wurden 5,20 ml (60,4 mmol) Propargylbromide und 37,9 g (274 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonate zugegeben. Zusätzlich wurden nach dem Rühren für 36 Stunden bei Raumtemperatur 1,5 ml Propargylbromid zugegeben. Der Rest wurde bis er trocken war eingedampft. Es wurden 50 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 4 × 40 ml extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein braunes Öl bereitzustellen. Das Öl wurde in Dichlormethan gelöst und mit einem RT Scientific System unter Verwendung eines Hexan/Ethylacetatgradienten gereinigt, um 5,5 g (46 %) gelbes Öl zu ergeben, das nach dem Stehen schließlich kristallisierte.
  • Herstellung 24: 4-Cyanomethyl-piperazin-1-carbonsäureethylester (JR3287).
    Figure 00920001
  • Zu einer Lösung aus 3 g (19,0 mmol) Ethyl N-Piperazincarboxylat in 25 ml CH3CN wurden 1,57 g (1,32 ml 20,1 mmol) 2-Chloracetonitril und 15,6 g (95 mmol) K2CO3·1½H2O zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde unter Verwendung einer TLC analysiert (35 % Ethylacetat/Hexane, Produkt r.f. 0,38 vs. sm r.f. von 0,02). Die Analyse zeigte an, dass die Reaktion vollständig war. Die goldgelbe Lösung wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rest wurde mit CH2Cl2/H2O extrahiert, mit MgSO4 getrocknet und konzentriert.
  • Herstellung 25: 5-Prop-2-ynyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure-tert-butylester (JR4013).
    Figure 00930001
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 500 mg (2,52 mmol) 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure-tert-butylester entsprechend dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
  • Herstellung 26: 1-Cyclohexyl-4-prop-2-ynyl-piperazin (JR4019).
    Figure 00930002
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3 g (17,8 mmol) 1-Cyclohexylpiperazin entsprechend dem allgemeinen Verfahren 2 hergestellt.
  • Herstellung 27: 1-Prop-2-ynyl-piperazin (JR4029).
    Figure 00940001
  • Es wurden in eine flammengetrocknete 25 ml Rundbodenflasche unter Stickstoff 2,1 g 4-Prop-2-ynyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester gegeben. Zu diesem Feststoff wurden 5 ml 98 % TFA in 1 ml Portionen zugegeben. Die Lösung schlug zu weinrot um, warf Blasen und rauchte. Die zusätzlichen TFA-Portionen wurden zugegeben, wenn die Aktivität nachließ. Nachdem die dritte TFA-Portion zugegeben worden war, traten nur noch minimal Blasen auf. Die Lösung wurde unter Stickstoff für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck eingedampft, um das Produkt als einen dicken roten Sirup zu ergeben. Vermutete quantitative Ausbeute 1,16 g. Der Rest wurde in 20 ml Dichlormethan suspendiert und sofort, ohne weitere Reinigung, für die Herstellung der Verbindungen JR4031, JR4033 und JR4035 verwendet.
  • Herstellung 28: 4-Prop-2-ynyl-piperazin-1-carbonsäuremethylester (JR4031).
    Figure 00950001
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 385 g (3,1 mmol) JR4029 und unter Verwendung von Methylchlorformiat entsprechend dem allgemeinen Verfahren 3 hergestellt.
  • Herstellung 29: 4-Prop-2-ynyl-piperazin-1-carbonsäureisobutylester (JR4035).
    Figure 00950002
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 385 g (3,1 mmol) JR4029 und unter Verwendung von Isobutylchlorformiat entsprechend dem allgemeinen Verfahren 3 hergestellt.
  • Herstellung 30: 3,3-Dimethyl-1-(4-prop-2-ynyl-piperidin-1-yl)-butan-1-on (JR4041).
    Figure 00960001
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von tert-Butylester (JR3257) und unter Verwendung von tert-Butylacetylchlorid entsprechend dem allgemeinen Verfahren 3 hergestellt.
  • Herstellung 31: 1-(4-Prop-2-ynyl-piperazin-1-yl)-ethanon (JR4043).
    Figure 00960002
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 385 g (3,1 mmol) JR4029 und unter Verwendung von Acetylchlorid entsprechend dem allgemeinen Verfahren 3 hergestellt.
  • Herstellung 32: Piperidin-1,4-dicarbonsäure-mono-tert-butylester.
    Figure 00970001
  • Es wurde eine Lösung aus Piperidin-4-carbonsäure (10 g, 77,5 mmol) und Kaliumcarbonat (21,4 g, 155 mmol) in 150 ml Wasser hergestellt. Es wurde eine Lösung aus Di-tert-butyldicarbonat (16,9 g, 77,5 mmol) in 40 ml THF tropfenweise mittels eines Trichters bei 0°C zugegeben. Der Reaktion wurde ermöglicht sich graduell über 30 Minuten auf Raumtemperatur anzuwärmen und für weitere 4 Stunden gerührt. Das THF wurde unter reduziertem Druck entfernt und die wässerige Phase mit 50 ml Ether extrahiert. Die wässerige Phase wurde dann auf pH 2 mit 10 % HCl eingestellt und mit EtOAc, 4 × 50 ml, extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und in vacou konzentriert, um 17,2 g (97 %) JR3183 als einen weißen Feststoff zu ergeben. Rf = 0,2 (35 % EtOAc/Hexane, gefärbt mit Vanillin). 1H NMR (CDCl3) δ 11,83 (s, 1H), 3,98 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 11,8, 2H), 2,46 (m, 1H), 1, 88 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,2 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). 13C NMR (CDCl3) δ 180,0, 154,8, 79,8, 42,9, 40,8, 28,3, 27,7. APCI m/z (rel Intensität) M- 228,2 (100).
  • Herstellung 33:
  • Die folgenden Zwischenverbindungen werden unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1, welches hierin beschrieben ist, und den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. (R)-1-Ethynyl-3-tert-butyl-cyclohexanol (JR3255A), (S)-1-Ethynyl-3-tert-butyl-cyclohexanol (JR3255B).
    Figure 00980001
    Toloul-4-sulfonsäure-4-prop-2-ynyl-cyclohexylmethylester (JR3077).
    Figure 00980002
    1-Ethyl-4-prop-2-ynyl-cyclohexan (JR3083).
    Figure 00980003
    1-(4-Prop-2-ynyl-cyclohexyl)-ethanon (JR3115).
    Figure 00990001
    1,1-Dicyclohexyl-prop-2-yn-1-ol (JR3127).
    Figure 00990002
    1-Cyclohexyl-prop-2-yn-1-ol (JR3129).
    Figure 00990003
    4-Ethyl-1-ethynyl-cyclohexanol (JR3143).
    Figure 00990004
    1-Ethynyl-3-methyl-cyclohexanol.
    Figure 01000001
    1-Ethynyl-3,3,5,5-tetramethyl-cyclohexanol (JR3151).
    Figure 01000002
    1-Ethynyl-4-phenyl-cyclohexanol (JR3153).
    Figure 01000003
    1-Ethynyl-2-methyl-cyclohexanol (JR3167B)
    Figure 01000004
    4-tert-Butyl-1-ethynyl-cyclohexanol (JR3191).
    Figure 01010001
    1-Ethynyl-3,3-dimethyl-cyclohexanol (JR3193).
    Figure 01010002
    Piperidin-1,4-dicarbonsäure-1-tert-butylester-4-methylester (JR3195).
    Figure 01010003
    4-Hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (JR3199).
    Figure 01010004
    4-Prop-2-ynyl-piperazin-1-carbonsäureethylester (JR3211).
    Figure 01020001
    4-Prop-2-ynyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (JR3257).
    Figure 01020002
    4-Prop-2-ynyl-piperidin-1-carbonsäureethylester (JR3267B).
    Figure 01020003
    2-(4-Prop-2-ynyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin (JR3277).
    Figure 01030001
    1-(4-Prop-2-ynyl-piperidin-1-yl)-ethanon (JR4037).
    Figure 01030002
    2,2-Dimethyl-1-(4-prop-2-ynyl-piperidin-1-yl)-propan-1-on (JR4039).
    Figure 01030003
  • Beispiel 1: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}cyclohexancarbonsäure (109).
    Figure 01040001
  • Die Reaktion von 110 mit fünf Äquivalenten LiOH in THF/Wasser für 6 Stunden ergab 109 (7 mg, 72 %) als einen weißen Feststoff; welcher aus MeOH/H2O (0,1 % TFA) nach der Reinigung mittels Reversphasen-HPLC kristallisiert wurde. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 5,89 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,15-1,99 (m, 1H), 1,92-1,76 (m, 4H), 1,52-1,38 (m, 1H), 1,38-1,19 (m, 2H), 1,02 (t, J = 6,3 Hz 3H); 13C NMR (DMSO-d6) 176,7, 169,2, 155,6, 148,9, 145,2, 141,6, 119,0, 87,7, 85,0, 84,6, 81,6, 73,1, 71,9, 43,2, 35,9, 33,3, 31,2, 28,3, 25,6, 15,0. HRMS (FAB) m/z 474,2196 [(M+H)+ berech. für C22H29N6O6 474,2182].
  • Beispiel 2: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}cyclohexancarbonsäuremethylester (110).
    Figure 01050001
  • Die Reaktion von 89 mit 2-Iod-NECA unter den allgemeinen oben beschriebenen Bedingungen lieferte 110 (74 mg, 60 %) als einen weißen Feststoff. 1H NMR (CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 5,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,69-4,65 (dd, J = 7,7 Hz, 4,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,24 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,49-3,31 (m, 2H), 2,31 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,10-2,09 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 4H), 1,61-1,32 (m, 5H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ 177,1, 171,1, 156,3, 149,3, 146,7, 142,4, 119,7, 89,6, 86,0, 85,5, 81,6, 74,0, 72,2, 51,2, 43,2, 36,8, 34,2, 31,8, 28,9, 26,2, 14,4; HRMS (FAB) m/z 487,2325 [(M+H)+ berech. für C23H31N6O6 487,2305].
  • Beispiel 3: Essigsäure-4-{3-[6-amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-cyclohexylmethylester (111).
    Figure 01060001
  • Die Reaktion von 87 mit 2-Iod-NECA unter den allgemeinen oben beschriebenen Bedingungen ergab 111 (78 mg, 62 %) als einen weißen Feststoff. 1H NMR (CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 5,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,70-4,66 (dd, J = 8,1 Hz, 4,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,25-4,23 (dd, J = 4,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,5, 2H), 3,53-3,31 (m, 2H), 2,29 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H), 1,64-1,42 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09-0,91 (m, 4H); 13C NMR (CD3OD) δ 172,0, 171,2, 156,2, 149,3, 146,7, 142,5, 119,7, 89,6, 86,3, 85,5, 81,5, 74,0, 72,2, 69,6, 37,4, 37,2, 34,2, 32,1, 29,4, 26,4, 19,9, 14,5; HRMS (FAB) m/z 501,2469 [(M+H)+ berech. für C24H33N6O6 501,2462]
  • Beispiel 4: 5-{6-Amino-2-[3-(4-hydroxymethyl-cyclohexyl)-prop-1-ynyl]purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamide (112).
    Figure 01070001
  • Die Reaktion von 86 (30 mg, 0,2 mmol) mit 2-Iod-NECA (28 mg, 0,07 mmol) unter den allgemeinen oben beschriebenen Bedingungen ergab 112 (7 mg, 24 %) als einen weißen Feststoff. 1H NMR (CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 5,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,70-4,66 (dd, J = 7,7 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,25-4,23 (dd, J = 4,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 3,51-3,37 (m, 2 H), 3,31 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,30 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,83- 1,78 (m, 2H), 1,64-1,42 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09-0,91 (m, 4 H); 3C NMR (CD3OD) δ 170,3, 155,4, 148,4, 146,0, 141,6, 118,8, 88,7, 85,5, 84,6, 80,6, 73,1, 71,3, 66,8, 39,6, 36,9, 33,3, 31,5, 28,6, 25,6, 13,5; HRMS (FAB) m/z 459,2373 [(M+H)+ berech. für C22H31N6O5 459,2356].
  • Beispiel 5: 5-{6-Amino-2-[3-(4-ethylcarbamoyl-cyclohexyl)-prop-1-ynyl]purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3037).
    Figure 01080001
  • Es wurden in ein versiegeltes Röhrchen, das 5 ml frisch destilliertes Ethylamin enthielt, 10 mg (0,02 mmol) ATL146e zugegeben. Die Flasche wurde versiegelt und für 80 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dieser Zeit war die Reaktion mittels HPLC nur zu etwa 50 % vollständig. Das Gefäß wurde auf 0°C gekühlt, geöffnet und das Ethylamin in vacou entfernt, um 4,5 mg (73 %) JR3037 als einen weißen Feststoff zu erhalten und 4,0 mg des wiedergewonnen Ausgangmaterials zu erhalten, nachdem der Rest mittels RP-HPLC gereinigt wurde. 1H NMR (CD3OD-d4) δ. 13C NMR (CD3OD-d4) δ. APCI m/z (rel Intensität) 500,8 (MH+, 100), 327,4(3).
  • Beispiel 6: 5-{6-Amino-2-[3-(4-carbamoyl-cyclohexyl)-prop-1-ynyl]purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3055).
    Figure 01080002
  • Es wurden in ein versiegeltes Röhrchen, das 10 ml gesättigte MeOH/NH3-Lösung enthielt, 5 mg (0,01 mmol) ATL146e zugegeben. Die Flasche wurde versiegelt und für 48 Stunden bei 25°C gerührt. Das Gefäß wurde auf 0°C gekühlt, geöffnet und das Ammoniak durch blasenbildenden N2 für 1 Stunde entfernt. Das verbliebende Lösungsmittel wurde dann in vacou entfernt, um 4,0 mg (83 %) JR3055 als einen weißen Feststoff zu erhalten, nachdem der Rest mittels RP-HPLC gereinigt wurde. 1H NMR (CD3OD-d4) δ 8,41 (s, 1H), 5,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 7,3 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H) 2,10 (m, 1H), 1,90 (m,_H), 1,53 (m,_H_), 1,23 (m,_H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD-d4) δ. APCI m/z (rel Intensität) 472,3 (MH+, 100), 299,4(10).
  • Beispiel 7: 5-{6-Amino-2-[3-(4-methylcarbamoyl-cyclohexyl)-prop-1-ynyl]purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (R3065)
    Figure 01090001
  • Es wurden in ein versiegeltes Röhrchen, das 10 ml 2 M Methylamin in Methanol enthielt, 16,5 mg (0,03 mmol) ATL146e zugegeben. Die Flasche wurde versiegelt und für 120 Stunden bei 70°C gerührt. Das Gefäß wurde auf 0°C gekühlt, geöffnet und das Lösungsmittel in vacou entfernt, um 8,0 mg (48 %) JR3065 als einen weißen Feststoff zu erhalten, nachdem der Rest mittels RP-HPLC gereinigt wurde. 1H NMR (CD3OD-d4) δ. 13C NMR (CD3OD-d4) δ. APCI m/z (rel Intensität) 486,3 (MH+, 100), 313,4(35).
  • Beispiel 8: 5-[6-Amino-2-(1-hydroxy-cyclopentylethynyl)-purin-9-yl]-3,4- dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3135).
    Figure 01100001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials und dem hierin beschrieben Verfahren hergestellt. Die Ergebnisse sind wie folgt: 1H NMR (CD3OD-d4) δ 8,48 (s, 1H), 6,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 6,9 Hz, J = 4,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 4,6 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,83, (m, 4 H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD-d4) δ 171,9, 155,3, 150,0, 144,3, 120,6, 95,4, 90,6, 89,5, 86,2, 79,9, 74,9, 74,0, 70,5, 42,9, 35,3, 24,4, 15,3. APCI m/z (rel Intensität) 417,2 (MH+, 100), 399,4(85), 244,3(15), 26,5(25). HRMS M+ tatsächlich 417,18864, beobachtet 417,18880.
  • Beispiel 9: 5-[6-Amino-2-(3,3-dicyclohexyl-3-hydroxy-prop-1-ynyl)-purin- 9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3139).
    Figure 01110001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials und dem hierin beschrieben Verfahren hergestellt. Die Ergebnisse sind wie folgt: 1H NMR (CD3OD-d4) δ 8,57 (s, 1H), 6,09 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 6,7, Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 4,6 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 3,42 (m, 2H) 1,80 (m, 13H), 1,28 (m, 9 H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD-d4) δ. APCI m/z (rel Intensität) 527,3 (MH+, 60), 509,5(100), 354,4(5), 336,5(5), 279,5(8). HRMS M+ tatsächlich 527,29819, beobachtet 527,29830
  • Beispiel 10: 5-[6-Amino-2-(4-ethyl-1-hydroxycyclohexylethynyl)-purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3149).
    Figure 01110002
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials und dem hierin beschrieben Verfahren hergestellt. Die Ergebnisse sind wie folgt: 1H NMR (CD3OD-d4) δ 8,51 (s, 1H), 6,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 6,4 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 4,9 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,12 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 1,80 (d, J = 11, 9 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 1,28 (m, 4H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD-d4) δ 171,9, 155,4, 150,0, 144,2, 143,8, 120,6, 94,5, 90,5, 86,1, 81,8, 74,9, 74,1, 70,3, 40,5, 39,8, 35,3, 31,0, 30,2, 15,2, 12,0. APCI m/z (rel Intensität) 459,4 (MH+, 100), 441,4(60), 268,4(10), HRMS M+ tatsächlich 459,23559, beobachtet 459,23550.
  • Beispiel 11: 5-[6-Amino-2-(1-hydroxy-4-phenyl-cyclohexylethynyl)-purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3161).
    Figure 01120001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials und dem hierin beschrieben Verfahren hergestellt. Die Ergebnisse sind wie folgt: 1H NMR (CD3OD-d4) δ 8,45 (s, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,14 (m, 1H), 6,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 7,3 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 4,7 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,23 (d, J = 11, 7 H, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,78, (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD-d4) δ. APCI m/z (rel Intensität) 507,3 (MH+, 100) 489,4(70), 334,3(5), 316,5(8). HRMS M+ tatsächlich 507,23559, beobachtet 507,23580.
  • Beispiel 12: 5-[6-Amino-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexylethynyl)purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3163).
    Figure 01130001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials und dem hierin beschrieben Verfahren hergestellt. Die Ergebnisse sind wie folgt: 1H NMR (CD3OD-d4) δ 8,54 (s, 1H), 6,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 6,9 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 4,7 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 1,74 (s, 4H), 1,13 (m, 17H). APCI m/z (rel Intensität) 487,3 (MH+, 75), 469,4(100), 296,4(10).
  • Beispiel 13: 5-[6-Amino-2-(1-hydroxy-2-methyl-cyclohexylethynyl)-purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3177A, JR3177B).
    Figure 01140001
  • Die Reaktion von 1-Ethynyl-2-methyl-cyclohexanol (JR316913) (100 mg, 0,72 mmol) mit 2-Iod-NECA (25 mg, 0,06 mmol) unter den allgemeinen Kopplungsbedingungen ergab nach der Reinigung mittels eines Silicastopfens und RP-HPLC als weiße Feststoffe JR3177A (8,0 mg) und JR3177B (8,2 mg) (Gesamtausbeute 65 %). JR3177A: 1H NMR (CH3OD-d4) δ 8,47 (s, 1H), 6,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 6,9 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 4,6 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,13 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,65 (M, 5H), 1,32 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD-d4) δ. APCI m/z (rel Intensität) 445,3 (MH+, 100), 427,4(80), 254,4(14). 1H NMR (CD3OD-d4) δ 8,49 (s, 1H), 6,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 6,4 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 4,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,12 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 1,65 (m, 4H), 1,35 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD-d4) δ. APCI m/z (rel Intensität) 445,7 (MH+, 100), 427,3(35), 254,4(3,5).
  • Beispiel 14: 5-[6-Amino-2-(1-hydroxy-3-methyl-cyclohexylethynyl)-purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3179).
    Figure 01150001
  • Die Reaktion von 1-Ethynyl-3-methyl-cyclohexanol (JR3149B) (100 mg, 0,72 mmol) mit 2-Iod-NECA (25 mg, 0,06 mmol) unter den allgemeinen Kopplungsbedingungen ergab nach der Reinigung mittels eines Silicastopfens und RP-HPLC als einen weißen Feststoff JR3179 (15) mg, 59 %). 1H NMR (CD3OD-d4) δ 8,49 (s, 1H), 6,06 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 6,4 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 4,9 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,09 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,46 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1, 16 9 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,89 (m, 1H). 13C NMR (CD3OD-d4) δ. APCI m/z (rel Intensität) 445,3 (MH+, 100), 427,4(40), 254,4(4).
  • Beispiel 15: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperazin-1-carbonsäureethylester (JR3213).
    Figure 01160001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials und der hierin beschrieben Verfahren hergestellt. Die Ergebnisse sind wie folgt: 1H NMR (CD3OD-d4) δ 8,48 (s, 1H), 6,00 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 6, 5 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H)), 4,39 (s, 2H), 4,35 (dd, J = 4,7 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 4,13 (q,) 3,42 (m, 2 H). 13C NMR (CD3OD-d4) δ. APCI m/z (rel Intensität) 503,4 (MH+, 100), 330,3(6).
  • Beispiel 16: 5-[6-Amino-2-(3-hydroxy-2-oxo-azepan-3-ylethynyl)purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3243A, JR3243B)
    Figure 01160002
  • Es wurden 35 mg (0,081 mmol) Iod-NECA (62 mg Alkyn, 0,41 mmol), 2 ml DMF, 4 ml Acetonitril, 0,2 ml TEA, d(PPH3)4, CuI, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (11/29/01). Die Reaktion ist ein braun mit einem braunen Präzipitat. Die TLC (20 % MeOH/CH2Cl2) zeigt an, dass die Reaktion vollständig ist (r.f. INECA = 0,67, r.f. Produkt = 0,45). Die Mischung wurde durch Celite gefiltert, mit 3 × 2 ml DMF gewaschen und unter Vakuum zu einem braunen Öl eingedampft. (Der Feststoff fällt nach der Zugabe von MeOH aus, folglich wurde DMF für die Beladung der Prepplatte verwendet).
  • Die folgenden Verbindungen können durch das hierin beschriebene allgemeine Verfahren 4 und die geeigneten hierin beschriebenen Zwischenverbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 17: N-Ethyl 2-{3-[trans-4-(methoxycarbonyloxamethyl)cyclohexyl]-1-propyn-1-yl}adenosin-5'-uronamid (ATL214):
    Figure 01170001
    • Ausbeute 3,4 mg, 10 %, 1H NMR (CD3OD) δ 1,18 (t, 3 H, -NHCH2CH3), 1,03-1,20, 1,51-1,70, 1,79-1,85, 1,94-2,01 (4 × m, 10 H, Cyclohexyl), 2,35 (d, 2H, -C6H10CH2CC-), 3,46 (m, 2H, -NHCH2CH3), 3,73 (s, 3 H, -OCH3), 3,94 (d, 2H, -C6H10CH2O-), 4,29 (dd, 1H, 3'-H), 4,45 (d, 1H, 4'-H), 4,72 (dd, 1H, 2'-H), 5,97 (d, 1H, 1'-H), 8,27 (s, 1H, 8-H). APCI m/z 517,4 (M+H+).
  • Beispiel 18: N-Ethyl2-{3-[trans-4-(isobutoxyoxycarbonyloxamethyl)cyclohexyl]-1-propyn-1-yl}adenosin-5'-uronamid (ATL215):
    Figure 01180001
    • Ausbeute 8,5 mg, 30 %, 1H NMR (CD3OD) δ 0,94 (d, 4 H, -OCH2CH(CH3)2), 1,18 (t, 3 H, -NHCH2CH3), 1,04-1,24, 1,54-1,72, 1,79-2,03 (3 × m, 11H, Cyclohexyl, -OCH2CH(CH3)2), 2,38 (d, 2H, -C6H10CH2CC-), 3,43 (m, 2H, -NHCH2CH3), 3,89, 3,94 (2 × d, 4 H, -C6H10CH2O-, -OCH2CH(CH3)2), 4,30 (dd, 1H, 3'-H), 4,46 (d, 1H, 4'-H), 4,71 (dd, 1H, 2'-H), 6,00 (d, 1H, 1'-H), 8,37 (br s, 1H, 8-H). APCI m/z 559,5 (M+H+).
  • Beispiel 19: N-Ethyl 2-{3-[trans-4-(benzoxycarbonyloxamethyl)cyclohexyl]-1-propyn-1-yl}adenosin-5'-uronamid (ATL216):
    Figure 01180002
    • Ausbeute 1,0 mg, 3 %, 1H NMR (CD3OD) δ 1,17 (t, 3 H, -NHCH2CH3), 1,03-1,23, 1,52-1,71, 1,78-1,86, 1,93-2,02 (4 × m, 10 H, Cyclohexyl), 2,35 (d, 2H, -C6H10CH2CC-), 3,45 (m, 2H, -NHCH2CH3), 3,97 (d, 2H, -C6H10CH2O-), 4,29 (dd, 1H, 3'-H), 4,45 (d, 1H, 4'-H), 4,72 (dd, 1H, 2'-H), 5,13 (s, 2H, -OCH2Ph), 5,97 (d, 1H, 1'-H), 7,33-7,37 (m, 5 H, Ar), 8,30 (br s, 1H, 8-H). APCI m/z 593,3 (M+H+).
  • Beispiel 20: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}cyclohexancarbonsäure-2-tert-butoxycarbonylamino-ethylester.
    Figure 01190001
  • Beispiel 21: 5-{6-Amino-2-[3-(4-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-prop-1-ynyl]-purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR2023).
    Figure 01190002
  • Beispiel 22: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}cyclohexancarbonsäure-2-aminoetaylester (JR3033).
    Figure 01200001
  • Beispiel 23: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-1-methylcyclohexancarbonsäuremethylester (JR3067A).
    Figure 01200002
  • Beispiel 24: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-1-methylcyclohexancarbonsäuremethylester (JR3067B).
    Figure 01200003
  • Beispiel 25: 5-{6-Amino-2-[3-(4-ethyl-cyclohexyl)-prop-1-ynyl]-purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3087).
    Figure 01210001
  • Beispiel 26: 5-{2-[3-(4-Acetyl-cyclohexyl)-prop-1-ynyl]-6-aminopurin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3119).
    Figure 01210002
  • Beispiel 27: 5-(6-Amino-2-{3-[4-(1-hydroxy-ethyl)-cyclohexyl]-prop-1-ynyl}-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid.
    Figure 01210003
  • Beispiel 28: 5-[6-Amino-2-(1-hydroxy-2-methyl-cyclohexylethynyl)-purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3181A, JR3181B).
    Figure 01220001
  • Beispiel 29: 5-[6-Amino-2-(1-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl-ethynyl)-purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3201B).
    Figure 01220002
  • Beispiel 30: 5-[6-Amino-2-(4-tert-butyl-1-hydroxycyclohexylethynyl)-purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3203).
    Figure 01220003
  • Beispiel 31: 5-[6-Amino-2-(1-hydroxy-3-methylcyclohexylethynyl)purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3221).
    Figure 01230001
  • Beispiel 32: 5-[6-Amino-2-(1-hydroxy-3-methylcyclohexylethynyl)purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3223, ATL 203).
    Figure 01230002
  • Beispiel 33: 5-[6-Amino-2-(2-tert-butyl-1-hydroxycyclohexylethynyl)purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3227).
    Figure 01230003
  • Beispiel 34: 1-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidin-4-carbonsäuremethylester (JR3251).
    Figure 01240001
  • Beispiel 35: 1-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidin-2-carbonsäuremethylester (JR3253).
    Figure 01240002
  • Beispiel 36: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (JR3259).
    Figure 01240003
  • Beispiel 37: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidin-1-carbonsäureethylester (JR3269).
    Figure 01250001
  • Beispiel 38: 1-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidin-4-carbonsäureethylester (JR3279).
    Figure 01250002
  • Beispiel 39: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (JR3281).
    Figure 01250003
  • Beispiel 40: 5-{6-Amino-2-[3-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-prop-1-ynyl]purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3283).
    Figure 01260001
  • Beispiel 41: 5-[6-Amino-2-(3-piperazin-1-yl-prop-1-ynyl)purin-9-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR3289).
    Figure 01260002
  • Beispiel 42: 1-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidin-4-carbonsäure (JR3291).
    Figure 01260003
  • Beispiel 43: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidin-1-carbonsäuremethylester (JR4007).
    Figure 01270001
  • Beispiel 44: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidin-1-carbonsäureisopropylester (JR4009).
    Figure 01270002
  • Beispiel 45: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidin-1-carbonsäureisobutylester (JR4011).
    Figure 01270003
  • Beispiel 46: 5-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]prop-2-ynyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure-tert-butylester (JR4015).
    Figure 01280001
  • Beispiel 47: 5-(6-Amino-2-{3-[1-(3,3-dimethyl-butyryl)-piperidin-4-yl]prop-1-ynyl}purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR4047).
    Figure 01280002
  • Beispiel 48: 5-(6-Amino-2-{3-[1-(2,2-dimethyl-propionyl)-piperidin-4-yl]prop-1-ynyl}-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR4051).
    Figure 01280003
  • Beispiel 49: 4-{3-[6-Amino-9-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperazin-1-carbonsäureisobutylester (JR4049).
    Figure 01290001
  • Beispiel 50: 5-{2-[3-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-prop-1-ynyl]-6-amino-purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-carbonsäureethylamid (JR4053).
    Figure 01290002
  • Beispiel 51:
  • Die folgenden Verbindungen können durch die Berücksichtigung der hierin beschrieben allgemeinen Verfahren und der geeigneten Zwischenverbindungen hergestellt werden.
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Beispiel 52: Vorläufige Untersuchungen in vitro
  • Die Wirkungen der A2A-AR-Agonisten, anfänglich WRC-0470 und in aller jüngster Zeit ATL146e und ATL193, wurden in phagozytische Zellen in vitro und in Tiermodellen für akute Entzündung untersucht. Die Ergebnisse zeigen an, dass diese Verbindungen potente Agonisten sind und antiinflammatorische Reaktionen sowohl in vitro als auch in vivo bereitstellen. Die Wirkung dieser Verbindungen auf humane PMNL (843 Rezeptoren pro Zelle) wurde charakterisiert und quantifizierte die A2AARen. Es wurde belegt, dass die A2AAR-Agonisten die intrazellulären cyclischen AMP- Konzentrationen der PMNL erhöhen, während sie die TNF-stimulierte Haftung an eine fibronektinbeschichtete Oberfläche vermindern. Die A2AAR-Agonisten vermindern die TNF-stimulierte Superoxidfreisetzung von adhärenten PMNLen. Die Superoxidfreisetzung wird vollständig durch den A2AAR-Antagonisten ZM 241385 (ZM) blockiert. Ferner vermindern die A2AAR-Agonisten die oxidative Aktivität der PMNLen in einem Gesamtblutassay und verringern die Degranulation von aktivierten PMNLen, die an einer biologischen Oberfläche haften. Rolipram hebt synergistisch alle die oben diskutierten Wirkungen auf die PMNLen hervor. Schließlich kehrt der Proteinkinase A-Inihibitor H-89 die hemmende Wirkung der A2AAR-Agonisten auf den oxidativen Ausbruch der PMNLen vollständig um. Diese Ergebnisse zeigen an, dass die A2AAR-Agonisten die Entzündung in vivo durch direkte Wirkungen auf phagozytische Zellen verändern.
  • Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung der A2AARen auf humanen Monozyten, starkt die TNF-Freisetzung hemmt. Dies zeigt die antiinflammatorische Wirkung der A2AAR-Agonisten. ATL146e ist bei der Hemmung der LPS-stimulierten TNF-Produktion humaner Monozyten wirksamer als CGS21680, eine Wirkung, die durch den selektiven A2AAR-Antagonisten ZM241385 umgekehrt wird. Diese Daten zeigen, dass die A2AAR-Agonisten die A2AAR-vermittelte anitinflammatorische Wirkung betätigen und die TNF-Produktion von den Monozyten vermindern.
  • Beispiel 53: Untersuchungen in vivo
  • Dosis-Reaktions-Untersuchungen: murines Model für septischen Schock
  • 1 stellt die Sterblichkeit von C57BL/6-Mäusen in Folge der intraperitonealen (i.p.) Inokulation von E. coli 026:B6 LPS (Difco) dar. Aus diesen Daten wurde einen Dosis von 12,5 mg/kg LPS für die murinen Mortalitätsuntersuchungen ausgewählt. Diese Untersuchungen erlauben die Herstellung von A2A-KO-Mäusen aus demselben C57BL/6-Hintergund (siehe unten). Zusätzlich wurde das Model als ein ausgezeichnetes Model für Multisystemorganversagen während einer Endotoxämie und einem septischen Schock bestätigt.
  • A2A-AR-Agonisten verringern die Mortalität in einem murinem Model für septischen Schock
  • In diesen Experimenten (n = 15-16 pro Gruppe; LPS 12,5 mg/kg) wurden Kontrolltiere mit jenen verglichen, die mit ATL146e behandelt wurden. Der Agonist wurde i.p. in 6-Stunden Abständen für 24 Stunden dosiert, beginnend gleichzeitig mit der anfänglichen intraperitonealen LPS-Dosis. Die anfänglich verwendete Dosierung von ATL146e war 5 μg/kg; der Schutz vor dem Tod (p = 0,0002) ist in 2 dargestellt.
  • Mit der höchsten Dosierung (von ATL146e) wird ein vollständiger Schutz erzielt. Alle Tiere, die bis zum 4 Tag überlebten, erholen sich vollständig. Mit der höchsten Dosierung (von ATL146e) ist das Überleben bei 4 Tagen 100 % gegenüber 75 % bei den Mäusen, die das Kontrollvehikel erhielten (phosphatgepufferte Saline i.p.). Die Wirkung eines A2AAR-Agonisten auf die Mortalität in einem Model für septischen Schock ist um Größenordnungen anderen „antiinflammatorischen" Mitteln überlegen, die in ähnlichen Modellen für septischen Schock verwendet werden, einschließlich Corticosteroide, anti-LPS monoklonale Antikörper, anti-TNF monoklonale Antikörper, lösliche TNF-Rezeptoren und IL-1 Rezeptorantagonisten.
  • ATL146e verringerte die Mortalität in einem murinen Model für einen endotoxininduzierten septischen Schock sogar nach einem verzögerten Therapiebeginn. In diesen Experimenten (N = 15-16 pro Gruppe: LPS 12,5 mg/kg) wurde ATL146e mit einer Dosis von 5 μg/kg i.p. mit sechsstündigen Intervallen zu verschiedenen Zeiten nach der LPS-Herausforderung für eine Gesamtheit von vier Dosen verabreicht. Die Ergebnisse sind in 3 dargestellt. ATL146e stellte einen Schutz vor dem Tod sogar mit einer Verzögerung von 24 Stunden in Folge der LPS-Herausforderung her. Diese Experimente sind entscheidend, weil die Patienten mit einem septischen Syndrom und septischen Schock oft viele Stunden nach dem Beginn der Symptome beurteilt und behandelt werden. Eine Verzögerung von nur wenigen Stunden unterband jegliche schützende Wirkung in diesem Model mit monoklonalen Antikörpern, die gegen LPS und/oder TNF gerichtet sind. Folglich sind A2A-Agonisten sogar bei weit fortgeschrittenen, ernsten septischen Syndromen von Nutzen.
  • Beispiel 54: Schützende Wirkungen
  • Die schützende Wirkung von ATL146e auf die Mortalität in dem murinem Model für den endotoxininduzierten septischen Schock ist spezifisch für den A2A-Rezeptor. Es wurden zwei experimentelle Strategien eingesetzt, um die Spezifität der schützenden Wirkung, die mit ATL146e auf die Mortalität und den endotoxininduzierten Schock durch den A2A-AR-Rezeptor beobachtet wird zu untersuchen. Es wird ZM 241385 (ZM), ein spezifischer, wirksamer und hoch selektiver Antagonist des A2A-AR verwendet. Wie in 4 gezeigt schützt ZM allein die Mäuse nicht vor dem Tod in Folge eines endotoxininduziertem septischen Schocks. Wenn ZM jedoch in äquimolaren Konzentrationen (3 μg(kg) mit ATL146e verabreicht wird, wird die Schutzwirksamkeit von ATL146e beinahe aufgehoben. Folglich wirkt ein spezifischer A2AAR-Antagonist der Wirkung von ATL146e entgegen und eliminiert beinahe den Überlebensvorteil, der mit den A2A-Agonisten beobachtet wird. In diesen Experimenten wurden beide Mittel in Sechsstundenintervallen für 24 Stunden gegeben, beginnend 12 Stunden nach der LPS-Herausforderung.
  • Homozygote A2A-KO-Mäuse. Es wurden A2A-KO-Mäuse aus einem heterozygoten Zuchtspaar erzeugt. Diesen Mäusen fehlten die A2A-ARen, was mittels PCR und durch Lokalisationsuntersuchungen von A2A-ARen in Wildtyp- und A2A-KO-Mäusenhirnen unter Verwendung eines selektiven A2A-AR monoklonalen Antikörpers bestätigt wurde (5). Der mutierte A2A-AR wurde auf einen C57BL/6J-Hintergund transferiert, wobei eine mikrosatelliten-unterstützte Selektion verwendet wurde. Diese A2A-KO-Mäuse wurden verwendet um weiter die Spezifität der Schutzwirkung von ATL146e in dem murinen Model für septischen Schock zu untersuchen (1). Die LPS-Dosis war wiederum 12,5 mg/kg und es wurden etwa zehn Tiere in jede Gruppe eingeschlossen. ATL wurde mit 5 μg/kg dosiert und in vier Dosen in Sechsstundenintervallen beginnend 12 Stunden in Folge der LPS-Inokulation verabreicht. Es kann in 1 gesehen werden, dass die Schutzwirkung von ATL146e in A2A-KO-Mäusen vollständig verloren geht, was stark die Spezifität des A2A-Agonisten auf dem Level des A2A-AR unterstützt.
  • Beispiel 55: Behandlung von Mäusen mit E. coli
  • Es wurden Mäusen lebende E. coli injiziert und sie wurden mit einem Antibiotikum (Ceftriaxon) behandelt. Die Kontrollgruppe der Mäuse wurde mit dem Antibiotikum allein behandelt. Allen Mäusen wurden 20 Millionen E. coli IP zum Zeitpunkt 0 injiziert. Wie angegeben wurden die Mäuse einmal zum Zeitpunkt 0 mit Ceftriaxon oder mit 50 μg/kg ATL146e 8-mal in Sechsstundenintervallen behandelt. Die Ergebnisse sind in der 6 dargestellt.
  • Beispiel 56: Verminderung der renalen Produktion von IL-6 und RANTES
  • Es wurden männlichen C57BL/6-Mäusen E. coli LPS (60 ng) und gereinigte E. coli Shigatoxin-2 (Stx2, 12 ng) zur Stunde Null injiziert (i.p.). ATL-146e oder ATL-203 (jeweils 50 μg/kg) wurden i.p. zur Stunde Null verabreicht. Die Tiere wurden nach 6 Stunden getötet und die Nieren für die Verarbeitung und Analyse entfernt. Das IL-6-Protein war im Vergleich zu der Kochsalzlösungskontrolle 45-fach durch LPS/Stx2 nach 6 Stunden erhöht. Beide ATL-Verbindungen verminderten von jenen Mäusen, die LPS/Stx2 ausgesetzt waren, die renalen IL-6-Level stark auf etwa 16 % (7).
  • Verminderung der renalen Neuetrophilenakkumulation in Mäusen
  • Die Mäuse erhielten 2,4 ng gereinigtes Stx2 i.p. zur Stunden Null und wurden entweder mit oder ohne die ATL-203-Verbindung (i.p.), beginnend zur Stunde Null und alle 12 Stunden danach, behandelt. Es wurden fixierte und in Paraffin eingebettete Nierenproben, die in 3 μ dicke Schnitte geschnitten worden waren, mit einem Neutrophilen-spezifischen Antikörper vor der Anaylse zur Reaktion gebracht, etc. Die Ergebnisse, dargestellt in 9, von Nieren, die 48 Stunden postinjektion von Stx2 erhalten wurden, zeigen, dass Stx2 eine 8,5-fache Zunahme in den neutrophilenpositiven Glomeruli verursachte. ATL-203 verringerte diese wirksam auf 40 % von den Stx2-positiven Proben. Es wurde ein ähnliches Ergebnis erhalten, wenn die 48-Stunden-Proben hinsichtlich der durchschnittlichen Neurophilenzahl pro leistungsstarkem Feld in dem Nierenkortex ausgewertet wurden, ausgeschossen der Neutrophilen innerhalb der Glomeruli. Die Akkumulation der Neutrophilen in den Nieren nach 48 Stunden ist ein natürliches Ereignis, dass zu einer weiteren Nierenschädigung führt und dass typischerweise zu dem Tod solcher Tiere am Tag 4 beiträgt.
  • Diese Daten zeigen, dass der Adenosin-A2A-Rezeptoragonist wirksam die Stx2-abhängige Infiltration der Neutrophilen in die Nieren von C57BL/6-Mäusen vermindert (9). Dieses Ergebnis übernimmt eine zusätzliche Signifikanz, weil die Wirkung von ATL-203 auf Mäuse gerichtet ist, die nur Stx2 ausgesetzt sind, das heißt in der Abwesenheit von LPS.

Claims (62)

  1. Verwendung eines A2A-Adenosinrezeptoragonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündung, verursacht durch pathogene Organismen, wobei ein antipathogenes Mittel und der besagte A2A-Adenosinrezeptoragonist an einen Patienten gleichzeitig oder der Reihe nach zu verabreichen sind.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündung, verursacht durch einen viralen Organismus.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Pathogen ein Bakterium und das antipathogene Mittel ein Antibiotikum ist; oder worin das Pathogen ein Virus und das antipathogene Mittel ein antivirales Mittel ist; oder worin das Pathogen eine Hefe oder ein Pilz ist und das antipathogene Mittel ein Antipilzmittel ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, worin die Entzündung durch E. coli verursacht ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 3, worin das Bakterium ein hämolytisch-urämisches Syndrom verursacht.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der A2A-Adenosinrezeptoragonist eine Verbindung ist, die die Formel (I) hat:
    Figure 01400001
    worin Z CR3R4R5 oder NR4R5 ist; jeder R1 unabhängig Wasserstoff, Halo, -ORa, SRa, (C1-C8)Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C3-C8)Cycloalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(C1-C8)alkylen-, Aryl, Aryl(C1-C8)alkylen-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C8)alkylen-, -CO2Ra, RaC(=O)O-, RaC(=O)-, -OCO2Ra, RbRcNC(=O)O-, RaOC(=O)N(Rb)-, RbRcN-, RbRcNC(=O)-, RaC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=S)N(Rb)-, -OPO3Ra, RaOC(=S)-, RaC(=S)-, -SSRa, RaS(=O)-, RaS(=O)2- oder -N=NRb ist; jeder R2 unabhängig Wasserstoff, Halo, (C1-C8)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(C1-C8)alkylen-, Aryl, Aryl(C1-C8)alkylen-, Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-C8)alkylen- ist; oder R1 und R2 und das Atom, an welches sie gebunden sind, C=O, C=S oder C=NRd ist; R4 und R5, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder aromatischen Ring bilden, der 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringatome hat, optional umfassend 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus nichtperoxid Oxy (-O-), Thio (-S-), Sulfinyl (-SO-), Sulfonyl (-S(O)2-) oder Amin (-NRb-) in dem Ring; worin irgendein Ring, der R4 und R5 umfasst, mit 1 bis 14 R6-Gruppen substituiert ist; worin jeder R6 unabhängig Wasserstoff, Halo, -ORa, -SRa, (C1-C8)Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C8)Cycloalkyl, (C6-C1 2)Bicycloalkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus(C1-C8)alkylen-, Aryl, Aryl(C1-C8)alkylen-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C8)alkylen-, -CO2Ra, RaC(=O)O-, RaC(=O)-, -OCO2Ra, RbRcNC(=O)O-, RaOC(=O)N(Rb)-, RbRcN-, RbRcNC(=O)-, RaC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=S)N(Rb)-, -OPO3Ra, RaOC(=S)-, RaC(=S)-, -SSRa, RaS(=O)-, -NNRb ist oder zwei R6-Gruppen und das Atom, an welches sie gebunden sind, C=O, C=S ist oder; zwei R6-Gruppen, zusammen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können; R3 Wasserstoff, Halo, ORa, -SRa, (C1-C8)Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C3-C8)Cycloalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(C1-C8)alkylen-, Aryl, Aryl(C1-C8)alkylen-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C8)alkylen-, -CO2Ra, RaC(=O)O-, RaC(=O)-, -OCO2Ra, RbRcNC(=O)O-, RaOC(=O)N(Rb)-, RbRcN-, RbRcNC(=O)-, RaC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=S)N(Rb)-, -OPO3Ra, RaOC(=S)-, RaC(=S)-, -SSRa, RaS(=O)-, RaS(=O)2-, -NNRb ist; oder, wenn der Ring, der von CR4R5 gebildet wird, ein Aryl oder ein Heteroaryl oder teilweise ungesättigt ist, dann kann R3 fehlen; jeder R7 unabhängig Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, Aryl oder Aryl(C1-C8)alkylen-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C8)alkylen- ist; X -CH2ORa, -CO2Ra, -OC(O)Ra, -CH2OC(O)Ra, -C(O)NRbRc, -CH2SRa, -C(S)ORa, -OC(S)Ra, -CH2OC(S)Ra oder -C(S)NRbRc oder -CH2N(Rb)(Rc) ist; worin irgendeine der Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclus-, Aryl- oder Heteroarylgruppen von R1, R2, R3, R6 und R7 optional an einem Kohlenstoff mit einem oder mehreren (z.B. 1, 2, 3 oder 4) Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halo, -ORa, -SRa, (C1-C8)Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C1 2)Bicycloalkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus(C1-C8)alkylen-, Aryl, Aryloxy, Aryl(C1-C8)alkylen-, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C8)alkylen-, -CO2Ra, RaC(=O)O-, RaC(=O)-, -OCO2Ra, RbRcNC(=O)O-, RaOC(=O)N(Rb)-, RbRcN-, RbRcNC(=O)-, RaC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(=O)N(Rb)-, RbRcNC(-S)N(Rb)-, -OPO3Ra, RaOC(=S)-, RaC(=S)-, -SSRa, RaS(=O)p---, RbRcNS(O)p- und -N=NRb; worin irgendein (C1-C8)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C1 2)Bicycloalkyl, (C1-C8)Alkoxy, (C1-C8)Alkanoyl, (C1-C8)Alkylen oder Heterocyclus optional teilweise ungesättigt ist; jeder Ra, Rb und Rc unabhängig Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl oder (C1-C8)Alkyl ist, substituiert mit 1-3 (C1-C8)Alkoxy, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C8)Alkylthio, Aminosäure, Aryl, Aryl(C1-C8)alkylen, Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-C8)alkylen; oder Rb und Rc, zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden; und Rd Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist; m 0 bis 8 und p 0 bis 2 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, worin R1 Wasserstoff, -OH, -CH2OH, -OMe, -OAc, -NH2, -NHMe, -NMe2 oder -NHAc ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 6, worin R1 Wasserstoff, -OH, -OMe, -OAc, -NH2, -NHMe, -NMe2 oder -NHAc ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 6, worin R1 Wasserstoff, OH, OMe oder NH2 ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 6, worin R1 Wasserstoff, OH oder NH2 ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 6, worin R1 Wasserstoff oder OH ist.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 6-11, worin R2 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder Benzyl ist.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 6-11, worin R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl ist.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 6-11, worin R2 Wasserstoff oder Methyl ist.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 6-11, worin R2 Wasserstoff ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 6, worin R1, R2 und das Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Carbonyl (C=O) ist.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 16, worin R3 Wasserstoff, OH, OMe, OAc, NH2, NHMe, NMe2 oder NHAc ist.
  18. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 16, worin R3 Wasserstoff, OH, OMe oder NH2 ist.
  19. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 16, worin R3 Wasserstoff, OH oder NH2 ist.
  20. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 16, worin R3 Wasserstoff oder OH ist.
  21. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 20, worin der Ring, umfassend R4, R5 und das Atom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentan, Cyclohexan, Piperidin, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin, Pyridin, Piperazin, Decalin, Tetrahydropyrazin, Dihydropyrazin, Pyrazin, Dihydropyrimidin, Tetrahydropyrimidin, Hexahydropyrimidin, Pyrazin, Imidazol, Dihydroimidazol, Imidazolidin, Pyrazol, Dihydropyrazol und Pyrazolidin ist.
  22. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 20, worin der Ring, umfassend R4, R5 und das Atom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentan, Cyclohexan, Piperidin, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin, Pyridin, Piperazin, Tetrahydropyrazin, Dihydropyrazin, Pyrazin, Dihydropyrimidin, Tetrahydropyrimidin, Hexahydropyrimidin, Pyrazin, Imidazol, Dihydroimidazol, Imidazolidin, Pyrazol, Dihydropyrazol und Pyrazolidin ist.
  23. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 20, worin der Ring, umfassend R4, R5 und das Atom, an welches sie gebunden sind, Cyclohexan, Piperidin oder Piperazin ist.
  24. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 23, worin R6 (C1-C8)Alkyl oder ein substuiertes (C1-C8)Alkyl, -ORa, -CO2Ra, RaC(=O)-, RaC(=O)O-, RbRcN-, RbRcNC(=O)- oder Aryl ist.
  25. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 23, worin R6 (C1-C8)Alkyl, -ORa, -CO2Ra, RaC(=O)-, RaC(=O)O-, RbRcN-, RbRcNC(=O)- oder Aryl ist.
  26. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 23, worin R6 Methyl, Ethyl, Buthyl, OH, ORa, -CO2Ra, RaC(=O)-, OC(=O)CH2CH3, -CONRbRc, NRbRc oder Phenyl ist.
  27. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 23, worin R6 OH, OMe, Methyl, Ethyl, t-Buthyl, -CO2Ra, -CONRbRc, OAc, NH2, NHMe, NMe2, NHEt oder N(Et)2 ist.
  28. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 23, worin R6 Methyl, Ethyl, t-Buthyl, Phenyl, -CO2Ra -CONRbRc oder -(=O)CRa ist.
  29. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 23, worin R6 Methyl, Ethyl, -CO2Ra -CONRbRc oder OAc ist.
  30. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 23, worin R6 -(CH2)1-2ORa, -(CH2)1-2C(=O)ORa, -(CH2)1-2OC(=O)Ra, -(CH2)1-2C(=O)Ra, -(CH2)1-2OCO2Ra, -(CH2)1-2NHRa, -(CH2)1-2NRbRc, -(CH2)1-2OC(=O)NHRa oder -(CH2)1-2OC(=O)NRbRc ist.
  31. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 23, worin R6 -CH2OH, -CH2OAc, -CH2OCH3, -CH2C(=O)OCH3, -CH2OC(=O)CH3, -CH2C(=O)CH3, -CH2OCO2CH3, -CH2NH(CH3) oder -(CH2)1-2N(CH3)2 ist.
  32. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 23, worin R6 -CH2OH, -CH2OAc, -C(=O)OCH3, -C(=O)CH3, OCO2CH3-OCO2CH3, -CH2NH(CH3) oder -(CH2)1-2N(CH3)2 ist.
  33. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 32, worin die Zahl der R6-Gruppen, die an dem R4R5-Ring substituiert sind, 1 bis 4 ist.
  34. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 33, worin Ra und Rb unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, Aryl oder Aryl(C1-C8)alkylen sind.
  35. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 33, worin Ra und Rb unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, Phenyl oder Benzyl sind.
  36. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 35, worin Ra (C1-C8)Alkyl ist.
  37. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 33, worin Ra und Rb unabhängig Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl sind.
  38. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 33, worin Ra und Rb unabhängig Methyl, Ethyl, i-Propyl, i-Butyl oder tert-Butyl sind.
  39. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 38, worin Rb und Rc und das Atom, an welches sie gebunden sind, einen Ring bilden.
  40. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 39, worin R7 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aryl(C1-C8)alkylen ist.
  41. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 39, worin R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, Phenyl oder Benzyl ist.
  42. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 39, worin R7 H oder Methyl ist.
  43. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 42, worin N(R7)2 Amino, Methylamino, Dimethylamino; Ethylamino; Pentylamino, Diphenylethylamino, Pyridylmethylamino, Diethylamino oder Benzylamino ist.
  44. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 42, worin N(R7)2 Amino, Methylamino, Dimethylamino; Ethylamino; Diethylamino oder Benzylamino ist.
  45. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 42, worin N(R7)2 Amino oder Methylamino ist.
  46. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 45, worin X -CH2ORa, -CO2Ra, -OC(O)Ra, -CH2OC(O)Ra, -C(O)NRbRc ist.
  47. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 45, worin X -CH2ORa oder -C(O)NRbRc ist.
  48. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 45, worin X -CH2OH oder -C(O)NHCH2CH3 ist.
  49. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 19, worin m 0, 1 oder 2 ist.
  50. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 49, worin die Ringe, umfassend R4, R5 und das Atom, an welches sie gebunden sind, ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus dem Folgenden, in welchem q 0-14 ist:
    Figure 01470001
  51. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 49, worin die Ringe, die R4, R5 und das Atom, an welches sie gebunden sind, umfassen, ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01470002
  52. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 51, worin der Ring, der R4 und R5 umfasst, 2-Methylcyclohexan, 2,2-Dimethylcyclohexan, 2-Phenylcyclohexan, 2-Ethylcyclohexan, 2,2-Diethylcyclohexan, 2-tert-Butylcyclohexan, 3-Methylcyclohexan, 3,3-Dimethylcyclohexan, 4-Methylcyclohexan, 4-Ethylcyclohexan, 4-Phenylcyclohexan, 4-tert-Butylcyclohexan, 4-Carboxymethylcyclohexan, 4-Carboxyethylcyclohexan, 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexan, 2,4-Dimethylcyclopentan, 4-Cyclohexancarboxylsäure, 4-Cyclohexancarboxylsäureester oder 4-Methyloxyalkanoyl-cyclohexan ist.
  53. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 51, worin der Ring, der R4 und R5 umfasst, 4-Piperidin, 4-Piperidin-1-carboxylsäure, 4-Piperidin-1-carboxylsäuremethylester, 4-Piperidin-1-carboxylsäureethylester, 4-Piperidin-1-carboxylsäurepropylester, 4-Piperidin-1-carboxylsäure-tert-butylester, 1-Piperidin, 1-Piperidin-4-carboxylsäuremethylester, 1-Piperidin-4-carboxylsäureethylester, 1-Piperidin-4-carboxylsäurepropylester, 1-Piperidin-4-carboxylsäure-tert-butylester, 1-Piperidin-4-carboxylsäuremethylester, 3-Piperidin, 3-Piperidin-1-carboxylsäure, 3-Piperidin-1-carboxylsäuremethylester, 3-Piperidin-1-carboxylsäure-tert-butylester, 1,4-Piperazin, 4-Piperazin-1-carboxylsäure, 4-Piperazin-1-carboxylsäuremethylester, 4-Piperazin-1-carboxylsäureethylester, 4-Piperazin-1-carboxylsäurepropylester, 4-Piperazin-1-carboxylsäue-tert-butylester, 1,3-Piperazin, 3-Piperazin-1-carboxylsäure, 3-Piperazin-1-carboxylsäuremethylester, 3-Piperazin-1-carboxylsäureethylester, 3-Piperazin-1-carboxylsäurepropylester, 3-Piperidin-1-carboxylsäure-tert-butylester, 1-Piperidin-3-carboxylsäuremethylester, 1-Piperidin-3-carboxylsäureethylester, 1-Piperidin-3-carboxylsäurepropylester oder 1-Piperidin-3-carboxylsäure-tert-butylester.
  54. Verwendung nach Anspruch 6, worin der A2A-Adenosinrezeptoragonist eine Verbindung ist, die die Formel hat, ausgewählt aus dem Folgenden:
    Figure 01490001
    Figure 01500001
    Figure 01510001
  55. Verwendung nach Anspruch 6, worin Z CR3R4R5 ist; jeder R1, R2 und R3 Wasserstoff ist; R4 und R5, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bilden, der 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringatome hat; und worin der Ring, der R4 und R5 umfasst, mit -(CH2)0-6-Y substituiert ist; worin Y -CH2ORa, -CO2Ra, -OC(O)Ra, -CH2OC(O)Ra, -C(O)NRbRc, -CH2SRa, -C(S)ORa, -OC(S)Ra, -CH2OC(S)Ra oder C(S)NRbRc oder -CH2N(Ra)(Rb) ist; jeder R7 unabhängig Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, Aryl oder Aryl(C1-C8)alkylen ist; X -CH2ORa, -CO2Ra, -OR(O)Ra, -CH2OC(O)Ra, -C(O)NRbRc, -CH2SRa, -C(S)ORa, -OC(S)Ra, -CH2OC(S)Ra oder C(S)NRbRc oder -CH2N(Rb)(Rc) ist; jeder Ra, Rb und Rc unabhängig Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl oder (C1-C8)Alkyl ist, substituiert mit 1-3 (C1-C8)Alkoxy, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C8)Alkylthio, Aminosäure, Aryl, Aryl(C1-C8)alkylen, Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-C8)alkylen; oder Rb und Rc, zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring bilden; und m 0 bis 6 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  56. Verwendung nach Anspruch 6, worin der A2A-Adenosinrezeptoragonist ATL-146e, AB-1, AB-3 oder JR-3213 ist.
  57. Verwendung nach Anspruch 6, worin der A2A-Adenosinrezeptoragonist ATL-146e ist.
  58. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 57 bei der Herstellung eines Medikaments, in welchem ferner ein Typ-IV-Phosphodiesteraseinhibitor an den Patienten verabreicht wird.
  59. Verwendung nach Anspruch 58, worin der Typ-IV-Phosphodiesteraseinhibitor Rolipram ist.
  60. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 59, um ein Medikament für die Behandlung der Hemmung einer Entzündung herzustellen, verursacht durch pathogene Toxine.
  61. Produkt, das ein antipathogenes Mittel und einen A2A-Adenosinrezeptoragonisten für die Verwendung als ein kombiniertes Präparat für eine gleichzeitige Verabreichung oder eine Verabreichung der Reihe nach an einen Patienten zur Behandlung einer Entzündung, verursacht durch pathogene Organismen, enthält.
  62. Produkt nach Anspruch 61, das auch einen Typ-IV-Phosphodiesteraseinhibitor enthält.
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