HUT61738A - Process for producing phospholipase a2 inhibiting tetronic acid and thiotetronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing phospholipase a2 inhibiting tetronic acid and thiotetronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT61738A
HUT61738A HU9201238A HU9201238A HUT61738A HU T61738 A HUT61738 A HU T61738A HU 9201238 A HU9201238 A HU 9201238A HU 9201238 A HU9201238 A HU 9201238A HU T61738 A HUT61738 A HU T61738A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
oxo
furanone
acid
mmol
Prior art date
Application number
HU9201238A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9201238D0 (en
Inventor
Craig Eugene Caufield
James Michael Rinker
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HU9201238D0 publication Critical patent/HU9201238D0/hu
Publication of HUT61738A publication Critical patent/HUT61738A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

^oszfolipáz A2 inhibitor tetronsav és tiotetronsavszármazékok
American Horné Products éSÉljárás e#e+t előállítására
K - ~ ·
Co., New York>ÍUSA ás ezeket hatöanyagktat tartalmazó gjögjezerkéazítn&iyak
Feltaláló(k):
CAUFIELD, Craig Eugene
RINKER, James Michael
Plainsboro, New Jersey, USA
Reading, Pennsylvania, USA
Bejelentés napja: 1991. 04. 10.
Elsőbbsége:
1991. 04. 12. (685,265)
Amerikai Egyesült Államok
Aktaszámünkv 74743-1955 KY-bz
Ügyintézőnk: iterény J.
A találmány tárgya eljárás gyulladásgátló hatású tetronsav-származékok, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás.
Ismeretes, hogy az arachinsav (n-ejkozánsav) (a továbbiakban AA-val jelölve) az emlősök metabolizmusa során kétféle úton alakulhat át. Az egyik szerint, a ciklooxigenáz enzimek az arachinsavat prosztaglandinokká és tromboxánokká alakítják. A prosztaglandinok fiziológiai hatását az elmúlt években részletesen tanulmányozták. Ismert, hogy az arachinsav ciklooxigenáz enzimek hatására végbemenő metabolizmusa során PGG2 és PGH2 endoperoxidjaiból prostaglandinok képződnek. Az említett endoperoxidok prekurzorként szolgálnak az A2 és B2 jelzésű tromboxánok (Tx) képződéséhez is. A TXA2 érösszehúzó hatású anyag, amely elősegíti a vérlemezek tömörülését. Normális körülmények között a tromboxánok érszűkítő és a vérlemezkéket tömörítő hatását egy másik termék egyensúlyozza ki, amely termék a ciklooxigenáz metabolitikus útszakaszon az endoperoxidokból képződik: ez az anyag a prostaciklin (PGI2) , amely termék értágító hatást és a vérlemezkék aggregációját gátló hatást mutat. Ha a prosztaciklin szintézise gátolva van és/vagy a vérlemezek aktiválása felerősödik, az esetben a thrombosis és az érszűkület kerül előtérbe. A prosztanoidoknak a vérzéscsillapításban és a thrombosisban játszott szerepét az irodalomban részletesen ismertetik [Gryglewski R.J., CRC Crit. Rév. Biochem., 7, 291 (1980) és Smith J.B., Am. J. Pathol., 99,
• · ·
743 (1980)]. A ciklooxigenáz metabolitikus termékei közvetlenül szerepet kapnak a gyulladásos folyamatokra adott reakciókban [Higgs és munkatársai, Annuals of Clinical Research, 16, 287299 (1984)]. E folyamatokat a vérnyomást csökkentő hatásuk, a fájdalom és láz előidézésében való részvételük, továbbá a peptidek révén biztosított ér-permeabilitás növelő és ödéma képző képességük révén befolyásolják. Ezen kívül a ciklooxigenáz termékek a sejt által közvetített immunitás különféle momentumait is befolyásolják.
Az arachinsav (AA) métábólizmus másik útja a lipoxigenáz enzimekkel kapcsolatos; az átalakulás eredményeként számos oxidatív termék képződik, amelyeket leukotriéneknek nevezünk. A képződött termékeket az LT nomenklatúra segítségével jelöljük; a lipoxigenáz métábólizmus termékek közül legjelentősebbek a leukotrién B4, C4 és D4. Az (SRS-A)-val jelölt, lassan reagáló anaphylaxiás anyag különféle leukotriének elegyéből áll, főleg LTC4-et és LTÜ4-et tartalmaz egyéb leukotrién metabolitok mellett. [Bach és munkatársai; J. Immun., 215. 115-118 (1980); Biochem. Biophys. Rés. Commun., 93, 1121-1126 (1980)].
A leukotriének jelentőségét növeli az, hogy sikerült kimutatni azt, hogy ezek részt vesznek a gyulladásos reakciókban, kémiai folyamatokban, stimulálják a lysosom enzim képződését és fontos tényezőként vesznek részt az allergiás reakciókban. Kimutatták, hogy az LTC4 és az LTD4 hatásos bronchus összehúzóként viselkedik a humán hörgők esetében [Dahlen és munkatársai, Natúré, 288. 484-486 (1980)], ezenkívül, egy további leukotrién, az LTB4, a leukocytáknál
jelentős kémiai hatást kiváltó szerként viselkedik [FordHutchinson A.W., J.Roy Soc. Med., 74, 831-833 (1981)]. A leukotriének és a lassan reagáló anyagoknak a gyulladásos folyamatokban és az allergiás reakciókban játszott szerepét részletesen tanulmányozták [Bailey és Casey, Ann. Reports Med. Chem., 17, 203-217 (1982)].
Az A2 foszfolipáz enzim (PLA2) fontos szerepet játszik az arachinsav (AA) metabolitikus lebontásában, ez határozza meg a lebomlás sebességét, minthogy ez az enzim felelős az AA-észterszármazékának hidrolíziséért a membrán foszfolipidek C-2 helyzetében. E reakció során két termék képződik: (1) szabad AA, ami ezt követően további metabolitikus átalakuláson megy át a ciklooxigenáz vagy a lipoxigenáz enzimek révén és (2) lysofoszfolipid. Amennyiben PLA2 hat az alkil-arachidonsav-glicerofoszfatidil-kolinra, egy vérlemezkéket aktiváló faktor (PAF) képződik. A PAF önmagában is gyulladást keltő hatást mutat [Wedmore és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 74, 916-917 (1981)]. E vonatkozásban megjegyezzük, hogy a gyulladásgátló szteroidok feltehetően úgy inhibitálják az ejkozanoid szintézist, hogy elindítanak egy PLA2-re nézve gátló hatású fehérje szintézist, amely fehérjét makrokortinnak vagy lipomodulinnak is neveznek [Flower és munkatársai, Natúré, London 278, 456 (1979) és Hirata és munkatársai, Proc. Nartn. Acad. Sci., USA, 77, 2533 (1980)].
Minthogy az első lépés az AA további átalakulásához vezet, amelynek során a ciklooxigenáz és lipoxigenáz enzimek hatására ejkozanoidok keletkeznek, a membrán-foszfolipidekből történő
PLA2”vel irányított AA leszakítás döntő lépés az esetben, ha az ejkozanoidokkal és/vagy PAF-fal kapcsolatos fiziológiai jelenségeket kívánjuk befolyásolni [Pickett és munkatársai, Biochem. J, 160, 405 (1976)]; ezek közül említjük meg a szív összehúzódását és ingerlését [Geisler és munkatársai, Pharm. Rés. Commun., 9, 117 (1977)], továbbá a prosztaglandinok szintézisét [Vogt, Adv. Prostagl. Throm. Rés., 3, 89 (1978)]. A PLA2 gátlása indokolt, ha a PAF által okozott vagy a ciklooxigenáz és/vagy lipoxigenáz metabolizmus során képződött termékek által előidézett fiziológiai állapotokat kívánjuk terápiás úton kezelni. Ennek következtében a PLA2 inhibitorok segítségével kezelhetjük, enyhíthetjük, illetőleg megelőzhetjük az allergiás, anafilaxiás eseteket, az asztmát, továbbá a gyulladásos állapotokat.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü tetron és tiotetronsav-származékok, továbbá e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására. E vegyületek immunogyulladásos állapotokat, így például allergiát, anafilaxiás megbetegedéseket, asztmát és gyulladásos állapotokat gyógyítanak. A találmány tárgyához tartozik e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására irányuló eljárás is.
Az (I) általános képletben vagy (a) X jelentése -CH2R;
R -(CH2)a(CH=CHCH2)c(CH2)dCH3, -(CH2)bR3, ά2
-(CH2)a(0Η-^Η0Η2)c(CH2)dCH3, -(CH2)a(C=CCH2)c(CH2)dCH3, -(CH2)bOR3, (CH2)bSR3, -(CH2)bNHR3, -O(CH2)bR3,
-S(CH2)bR3, (a) általános képletü csoport,
-(CH2)bCH=CHR3, (CH2)b0R4 továbbá az esetben, ha Y jelentése kénatom, R jelentése -(CH2)eCH3 csoport is lehet;
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
r! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése indolil-, furil- vagy fenilcsoport, továbbá adott esetben mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhet egy vagy két azonos vagy eltérő 1-7 szénatomos alkilcsoport, -C(CH3)3, -C(CH3)2CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoport, perfluor-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, aril-alkoxi-csoport, halogénatom vagy nitrocsoport,
R^ és 5 jelentése egymástól függetlenül -COCH2R7, -CO2R7, -CONHR7, geranil- vagy CH2R3 csoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport ;
R7 jelentése geranil- vagy (a) általános képletü csoporttól eltérő bármely egyéb R jelentés;
A és B jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, kénatom vagy -NR6- általános képletü csoport; és a értéke 0-8;
b értéke 1 - 10 az esetben, ha Y jelentése kénatom és b értéke 2 - 10, ha Y jelentése oxigénatom;
c értéke 1 - 3;
d értéke 0 - 9; és e értéke 3 - 18;
vagy (b) Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
X jelentése -(CH2)aCH3, “(CH2)bZ vagy -(CH=CH)bZ az esetben, ha Y jelentése oxigénatom; és -(CH2)aCH3 csoport, ha Y jelentése kénatom;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
Z jelentése indolil-, furil-, fenil- vagy adott esetben mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhet egymástól függetlenül egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogén(rövidszénláncú alkil)-, perfluor-alkil-, rövidszénláncú-alkoxi- vagy aralkoxicsoport, halogénatom vagy nitrocsoport;
a értéke 0 - 20, ha Y jelentése oxigénatom és a értéke
- 3 az esetben, ha Y jelentése kénatom; és b értéke 1 - 2.
A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletü vegyületeket és ezek gyógyászatilag megfelelő sóit állítjuk elő, amelyek hatóanyagként alkalmazhatók gyógyászati készítményekben; e készítményeket immuno gyulladásos állapotok kezelésére alkalmazhatjuk.
A tetrorjsav ép tiotetronsav-származékok többsége új. Újak azok arf(II) általános képletűvegyületek, amelyek képletében
X jelentése -CH2R;
- 8 R (CH2)a(CH=CHCH2)c(CH2)dCH3, -(CH2)bR3, »2 c
/\
-(CH2)a(ch-chch2)c(ch2)dCH3, -(CH2)a(C=CCH2)c(CH2)dCH3,
-(CH2)bOR3, -(CH2)bSR3, -(CH2)bNHR3, -O(CH2)bR3,
-S(CH2)bR3, (a) általános képletü csoport, -(CH2)bCH=CHR3, (CH2)bOR4, továbbá az esetben, ha Y jelentése kénatom, R jelentése -(CH2)eCH3 csoport is lehet;
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése indolil-, furil- vagy fenilcsoport, továbbá adott esetben mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhet egy vagy két azonos vagy eltérő 1-7 szénatomos alkilcsoport, -C(CH3)3, -C(CH3)2CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoport, perfluor-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, aril-alkoxi-csoport, halogénatom vagy nitrocsoport,
R4 és 5 jelentése egymástól függetlenül -COCH2R7, -CO2R7, -CONHR7, geranil- vagy CH2R3 csoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport ;
R7 jelentése geranil- vagy (a) általános képletü csoporttól eltérő bármely egyéb R jelentés;
A és B jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, kénatom vagy -NR6- általános képletű csoport; és a értéke 0-8;
b értéke 1 - 10 az esetben, ha Y jelentése kénatom és b értéke 2 - 10, ha Y jelentése oxigénatom, c értéke 1 - 3;
d értéke 0 - 9; és e értéke 3-18.
A találmány tárgyához tartozik az immuno gyulladásos állapotok kezelése emlősöknél a találmány szerinti eljárással előállított (Ilíj általános képletű vegyületek segítségével. Az immuno gyulladásos állapotok közül megemlítjük az allergiát, anafilaxiás állapotot, asztmát és egyéb gyulladásokat; a általános képletben jelentése oxigén- vagy kénatom,
X jelentése -(CH2)aCH3, -(CH2)bz vagy -(CH=CH)bZ ha
Y jelentése oxgiénatom és -(CH2)aCH3 az esetben, ha Y jelentése kénatom;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
Z jelentése indolil-, furil-, fenil- vagy mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhet egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoport, perfluor-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, aralkoxi-, halogénatom vagy nitrocsoport;
• · · · • · < · · * ♦ · · · · · :
«· ·· · · · · ··· *
- 10 a értéke 0 - 20 az esetben, ha Y jelentése oxigénatom és a értéke 1 - 3 az esetben, ha Y jelentése kénatom; és b értéke 1 - 2.
A rövidszénláncú alkil- és a rövidszénláncú alkoxi kifejezés 1-6 szénatomos csoportokra vonatkozik. Az aril megjelölés 6-10 szénatomos aromás csoportokat foglal magában. A halogén kifejezés fluor-, bróm- vagy klóratomra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetük következtében sztereoizomereket képeznek. Ennek következtében a találmány tárgyához tartoznak a diasztereomerek, enantiomerek, racemátok és ezek elegyei.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több tautomer alakban jelenhetnek meg. A találmány ezen alakokra is vonatkozik.
A gyógyászatilag megfelelő sók közül említjük meg példaként az alkálifém- vagy alkálföldfém-sókat, továbbá a gyógyászatilag megfelelő szerves bázisokkal képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületeket ismert módon különféle szintetikus úton állíthatjuk elő. A (II) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő (a) hogy valamely (III) általános képletü tetronsavat vagy tiotetronsavat egy (IV) általános képletü savval vagy ennek egy acilezésre alkalmas származékával - ahol a képletben X, Y, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos - reagáltatunk, vagy (b) valamely (V) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R2 és Y jelentése a fentiekben megadott, X1 jelentése • · az X jelentésének megfelelő telítetlen prekurzor - redukálunk.
Az (a) acilező eljárásban a (III) általános képletü vegyületet valamely (IV) általános képletü sav acilező származékával kondenzáltatjuk; acilező származékként alkalmazhatunk savhalogenidet, így például savkloridot vagy anhidridet. Másik megoldásként a (IV) általános képletü savszármazékot célszerűen valamely kapcsolódást elősegítő vegyület jelenlétében alkal mazzuk, a kapcsolódást elősegítő anyagként használhatunk karbodiimidet, így például diciklohexil-karbodiimidet vagy l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidet. A műveletet az A reakcióvázlattal szemléltetjük. Eszerint egy megfelelő R csoportot tartalmazó vegyületet, ez esetben olajsavat reagáltatunk tetronsawal, ily módon a tetronsav acilszármazékát képezve
A (b) eljárásnál alkalmazott (V) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletü 3-acetil-származékot - a képletben Y, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos - valamely megfelelő aldehiddel kondenzálhatunk . A kapott (V) általános képletü kondenzációs terméket ezt követően redukáljuk. A redukciót végezhetjük katalitikus hidrogénezéssel* így (II) általános képletü vegyületet kapunk. A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletü vegyületben szereplő X1 csoport adott esetben szubsztituált alifás láncot képezhet, amelyben egy vagy több kettős- vagy hármaskötés van. E kiindulási anyagot előállíthat uk például az (a) szerinti acilezési lépéssel, majd a kapott • · · «
* vegyületet redukáljuk;· a redukciót végezhetjük katalitikus hidrogénezéssel, ily módon olyan (II) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben az oldallánc teljes mértékben telítve van, vagy legalábbis telítettebb, mint a kiindulási vegyület oldallánca.
Azokat a vegyületeket, amelyekben R jelentése (a) általános képletü csoport, előállíthatjuk például a B reakcióvázlat szerint. Ennek értelmében l-pentén-5-olt megfelelő szililezőszerrel szililezünk, így egy szilil-oxi-diol közbenső terméket kapunk; e vegyületet ozmium-tetroxiddal reagáltatva telített vicinális dihidroxi-szilil-éterhez jutunk. A kapott éter-származékot kondenzáltatjuk, erre a célra használhatunk valamely megfelelő alkil-halogenidet nátrium-hidrid jelenlétében, így mono- vagy bisz-alkilezett közbenső terméket kapunk. Másik megoldásként a kondenzációhoz karbonsavat alkalmazva diacilezett közbenső termékhez jutunk; abban az esetben, ha karbonsav helyett izocianátot használunk, dikarbamoilezett közbenső terméket kapunk. Mindegyik esetben a kapott közbenső termékről a védőcsoportot eltávolítjuk, a vegyületet oxidáljuk, ily módon egy karbonsav-származékot kapunk, amit tetronsawal kondenzáltathatunk az (a) acilező lépés szerint, ily módon a kívánt végterméket kapjuk. A műveletet a C reakcióvázlat szemlélteti.
A fenti műveletekhez alkalmazott kiindulási anyagok a kereskedelemben beszerezhetők, vagy ismert módon az irodalomban leírtak szerint állíthatók elő. A (III) általános képletü vegyületeket ismert módon, vagy pedig a (II) általános képletü • · ·<
i ···· • ··, · · · *»·* ···* ···· ··♦ ·
- 13 vegyületek előállításánál leírtak szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek annak következtében, hogy a PLA2 enzim hatását inhibitálják, eredményesen alkalmazhatók olyan betegségek kezelésére, amelyeknél az arachidonsav oxidációs termékei játszanak szerepet. Ennek értelmében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazhatjuk allergiás nátha, allergiás bronchiális asztma, valamint egyéb, az orr-bronchiális és légutakat gátló állapotok, valamint hiperszenzitív reakciók, mint az allergiás szemgyulladás kezelésére, illetve megelőzésére. Alkalmasak továbbá e vegyületek egyéb gyulladásos állapotok, így a reumás ízületi gyulladás, csont-ízületi gyulladás, íngyulladás, nyálkatömlő gyulladás, pszoriázis (és az ezzel kapcsolatos bőrgyulladások) és hasonló gyulladásos állapotok kezelésére.
Az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket allergiás légúti megbetegedések vagy gyulladásos állapotok kezelésére alkalmazzuk, a vegyületeket orális formában készítjük el, ezek közül említjük meg a tablettákat, kapszulákat és hasonló készítményeket. A hatásos vegyületeket adhatjuk önmagukban vagy egyéb, szokásos segéd- és vivőanyagokkal együtt, ezek közül említjük meg a magnézium-karbonátot, magnézium-sztearátot, talkumot, cukrot, laktózt, pektint, dextrint, keményítőt, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, alacsony olvadáspontú viaszt, kakaóvajat és egyéb hasonló anyagokat. Ezenkívül alkalmazhatunk hígítószereket, ízesítő anyagokat, szolubilizálókat, csúsztató ί
• « ·· szereket, szuszpendálószereket, kötőanyagokat, tabletta szétesést elősegítő anyagokat és hasonló szereket. A kapszula készítésnél alkalmazhatjuk a hatóanyagot önmagában vagy egyéb segédanyagokkal együtt. A szilárd és folyékony készítményekben a hatóanyag mennyisége mindenképpen olyan nagy, hogy a kívánt hatást biztosítsa orális beadás mellett. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket beadhatjuk parenterális injekció formájában, ez esetben steril oldatot készítünk; oldószerként használhatunk izotóniás só- vagy glükóz-oldatot. Amennyiben a hatóanyagokat inhalálással vagy befúvással kívánjuk hasznosítani, a vegyületekből vizes vagy részben vizes oldatot készítünk, amit azután aeroszol formájában alkalmazunk. Amennyiben a hatóanyagokat helyi kezelésre kívánjuk használni, a vegyületekből beporzásra szánt porokat, krémeket vagy oldatokat készítünk, ezekhez gyógyászatilag alkalmas vivőanyagot használva? az így előállított készítményeket az érintett bőr felületre visszük fel.
Az alkalmazott dózis nagysága függ a felhasznált készítmény fajtájától, a beadás módjától, a betegség súlyosságától és a kezelt beteg állapotától. A kezelést rendszerint az optimális dózis értéknél kisebb adagokkal kezdjük. Ezt követően a dózis értéket növeljük, egészen az optimális hatás eléréséig. Általában a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket olyan koncentráció értékben adjuk, amely kedvező hatást biztosít anélkül, hogy káros vagy ártalmas mellékhatások lépnének fel; a készítményt adhatjuk egységdózis formájában vagy kívánt esetben a beadandó dózist feloszthatjuk a nap folyamán ί
ί
- 15 alkalmas időben beadandó dózis alegységekre.
A találmány szerinti vegyületek PLA2-inhibitor hatást fejtenek ki, amint azt a példákban részletezett standard farmakológiai vizsgálatokkal igazoljuk. E vegyületek inhibitálják az LTB4 és a TxB2 szintézisét a patkányoknál glikogénnel létrehozott poliimorfonukleáris leukocitáknál. E vegyületek inhibitálják továbbá a humán neutorfileknél a lemezke aktiválási faktort és az LTB4 bioszintézist. E vegyületek ezen kívül gátolják a humán és nem-humán eredetű, PLA2-vel előidézett arachinsav képződést.
A farmakológiai vizsgálatokkal ellenőrizzük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a kívülről beadott PLA2-ra in vivő kifejtett inhibitor hatását. In vivő körülmények között e vegyületek gátolják a lipoxigenáz és ciklooxigenáz jelenlétében fellépő arachinsav-metabolizmust> mint vizsgálataink segítségével ez kimutatható; hasonlóképp kimutatható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivő körülmények között gyulladásgátló hatást ( Afejtenek ki a patkányok mancsán karragénnel előidézett ödémnál és az egerek fülén fellépő ödémánál.
A találmány szerinti megoldást továbbá az előállított vegyületek farmakológiai vizsgálatát az alább következő példák szemléltetik·
1. Példa
4-Hidroxi-3-(1-oxo-decil)-2(5H)-furanon
300 mg (3,0 mmól) tetronsavnak és 629 mg (685 μΐ, 3,3 mmól) dekanoil-klorid oldatához 527 μΐ (4,5 mmól) ón(I)tetra4 • · · ••••·* ί · ........... :
- 16 kloridot adunk. Az oldatot olajfürdőn 100 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat hőkezeljük. Ezt követően a fekete színű oldatot lehűtjük, diklór-metánban feloldjuk, majd 1,0 n sósav oldattal, ezt követően sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd vákuumban betöményítjük; így sárga színű olajos terméket kapunk. A kapott terméket 2 mm-es Chromatotron lemezen kromatografáljuk, az eluáláshoz 5 % metanol-tartalmú diklór-metánt használunk; így olajos terméket kapunk, amit etil-acetáttal kristályosítunk át. 119 mg (16 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 71- 74 °C.
Spektrum adatok:
IR (KBr) 1780 (C=O), 1755 (C=O) cm-1;
MS (El) 254 (M+), 236 (-H20).
Elemanalízis a Ci4H22O4·0,25 H20 képletre számítva: Számított: C % = 64,99, H % = 8,70, N % = 0,00; Talált: C % = 64,95, H % = 8,24, N % = 0,18.
2. Példa
4-Hidroxi-3-(l-oxo-3-fenil-propil)-2(5H)-furanon
330 mg (3,3 mmól) tetronsavat, 495 μΐ (3,63 mmól) trietil-amint és 132 mg (1,09 mmól) 4-dimetil-amino-piridint 17 ml diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 403 μΐ (3,63 mmól) hidrocinnamoil-kloridot (3-fenil-propionsav- kloridot) adunk. A jeges fürdőt ezután eltávolítjuk, az elegyet 18 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 1,0 n sósav-oldatba öntjük, majd diklór-metánnal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, víz • «
- 17 mentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk majd vákuumban betöményítjük; így világossárga színű szilárd terméket kapunk, amit etil-acetát/hexán-ból átkristályosítunk; így 363 mg (47 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Spektrum adatok:
l-H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 8 = 7,11-7,29 (m, 5H, aromás), 4,40 (bs, 2H, CH2OC=O), 2,99 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C=O), 2,77 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2Ph);
IR (KBr) 1775 (C=O), 1750 (C=0) cm’1;
MS (El) 232 (M+), 214 (-H20) .
Elemanalízis a Ci3Hi2C>4 · 0,75 H2O képletre számítva: Számított: C % = 63,54, H % = 5,50, N % = 0,00; Talált: C % = 63,83, H % = 4,90, N % = 0,21.
3. Példa
4-Hidroxi-3-[(fenil-metoxi)-acetil]-2(5H)-furanon
1,0 g (10 mmól) tetronsavat 40 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 1,5 ml (11 mmól) trietil-amint és 400 mg (3,3 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. Ezt követően a reakcióelegyhez 2,03 g (1,74 ml, 11 mmól) benzil-oxi-acetil-kloridot csepegtetünk. 10 perc eltelte után a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd feldolgozzuk. Ennek során a reakcióelegyet 1,0 n sósav-oldatba öntjük és etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk és vákuumban betöményítjük. így sárga szinű szilárd terméket kapunk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból át
- 18 kristályosítva 650 mg (26 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 154-155 °C.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 7,30 - 7,42 (m, 5H, aromás), 4,73 (s, 2H, OCH2Ph), 4,72 (bs, 2H, CH2OC=O), 4,67 (s, 2H, 0CH2C=0); IR (KBr) 1755 (C=0) cm-1;
MS (El) nincs M+ csúcs, 142 (M-OCH2Ph) . Elemanalízis a 0ΐ3Ηι2θ5 képletre számítva: Számított: C % = 62,90, H % = 4,87, N % = 0,00; Talált: C % = 62,44, H % = 5,02, N % = 0,43.
4. Példa
4—Hidroxi-3—[3—(lH-indol—3—il)-l-oxo-propil]-2(5H)-furanon
1,0 g (10 mmól) tetronsavat 30 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 1,5 ml (11 mmól) trietil-amint és 400 mg (3,3 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyet 5 percig kevertetjük, majd 2,27 g (12 mmól) 3-(lH-indol-3-il)-propionsavat, majd 2,29 g (12 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. 10 perc eltelte után a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 1,0 n sósav-oldathoz öntjük, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd vákuumban betöményítjük. így barna színű szilárd terméket kapunk. A kapott anyagot éterrel eldörzsölve 2,28 g (84 %) cím szerinti termékhez jutunk.
Op.: 148-149 °C.
«
Spektrum adatok:
iH-NMR (400 MHz, dg-aceton): δ = 10,02 (bs, 1H, NH) , 7,65 (d,
1H, J = 7,1 Hz, aromás), 7,36 (d, 1H, J = 7,1 Hz, aromás),
7,20 (s, 1H, aromás), 7,09 (t, 1H, J = 7,1 Hz, aromás), 7,02 (t, 1H, J = 7,1 Hz, aromás), 4,72 (bs, 2H, CH2OC=O), 3,30 (t, 2H, J = 6,5 Hz, CH2C=O), 3,02 (t, 2H, J = 6,5 Hz, CH2Ar);
IR (KBr) 1750 (C=O) cm-1;
MS (El) 271 (M+), 144, 130.
Elemanalízis a C15H13NO4·0,25 H2O képletre számítva:
Számított: C % = 65,34, H % = 4,90, N % = 5,08;
Talált: C % = 65,26, H % = 4,89, N % = 5,33.
5. Példa
4-Hidroxi-3-[4-(lH-indol-3-il)-l-oxo-butil-2(5H)-furánon
775 mg (7,75 mmól) tetronsavat 30 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 1,16 ml (8,53 mmól) trietil-amint és 310 mg (2,58 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyet 5 percig kevertetjük, majd 1,89 g (9,3 mmól) 4-(lH-indol-3-il)-vajsavat, majd 1,78 g (9,3 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. 10 perc eltelte után a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 1,0 n sósavhoz öntjük és etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd vákuumban betöményítjük. így barna színű szilárd terméket kapunk. A kapott anyagot éterrel eldörzsölve
1,51 g (68 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op. : 133 - 135 °C.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, d6-aceton): δ = 9,90 (bs, 1H, NH), 7,52 (d,
1H, J = 7,3 Hz, aromás), 7,32 (d, 1H, J = 7,3 Hz, aromás), 7,10 (s, 1H, aromás), 6,95 (t, 1H, J = 7,3 Hz, aromás), 6,93 (t, 1H, J = 7,3 Hz, aromás), 4,55 (bs, 2H, CH2OC=0), 2,95 (t, 2H, J =
6,5 Hz, CH2C=O), 2,85 (t, 2H, J = 6,5 Hz, CH2Ar), 2,08 (m, 2H, CH2) ;
IR (KBr) 1760 (C=O) cm-1;
MS (El) 285 (M+), 130.
Elemanalízis a C16H15NO4·0,25 H2O képletre számítva:
Számított: C % = 66,32, H % = 5,35, N % = 4,84; Talált: C % = 66,71, H % = 5,73, N % = 6,10.
6. Példa (E) -4-Hidroxi-3-[3-(4-metoxi-fenil)-l-oxo-2-propenil]-2-(5H)-furánon
750 mg (5,27 mmól) 3-acetil-tetronsavnak és 636 mg (4,53 mmól) p-anizaldehidnek (4-metoxi-benzaldehid) 60 ml metanollal készült -10 °C hőmérsékletű oldatán keverés közben 3 óra hosszat sósavgázt buborékoltatunk át. A jégfürdőt eltávolítjuk, majd szobahőmérsékleten további 2 óra hosszat sósavat áramoltatunk át az elegyen. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot etanolból átkristályosítjuk; így 125 mg (10 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8,01 (d, 0,5H, J = 15,9 Hz,
olefin), 7,99 (d, 0,5 Hz, J = 15,9 Hz, olefin), 7,87 (d, 0,5 H, J - 25,9 Hz, olefin), 7,80 (d, 0,5 H, J = 25,9 Hz, olefin),
7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz, aromás), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz, aromás), 4,66 (s, 2H, OCH2C=O), 3,97 (s, 3H, OCH3);
IR (KBr) 3260, 1750 (C=O), 1720 (C=O), 1650, 1570, 1550 cm1. Elemanalízis a Ci4Hi2O5 képletre számítva:
Számított: C % = 64,61, H % = 4,61, N % = 0,00;
Talált: C % = 64,52, H % = 4,42, N % = 0,00.
7. Példa (E)-4-Hidroxi-3-[3-(4-klór-fenil)-l-oxo-2-propenil]-2(5H)-furánon
750 mg (5,27 mmól) 3-acetil-tetronsavat és 636 mg (4,53 mmól) p-klór-benzaldehidet 60 ml metanolban feloldunk. Az oldatot -10 °C hőmérsékletre lehűtjük, keverés közben az oldathoz 3 óra hosszat sósavgázt áramoltatunk. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk és további 2 óra hosszat sósavgázt áramoltatunk át az elegyen. Ezután a reakcióélegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot etanolból átkristályosítva 523 mg (44 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 158 °C.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHZ, CDCI3): S = 8,00 (d,
0,5 H, J= 16,0 Hz, olefin),
7,98 (d, 0,5 H, J = 16,0 Hz, olefin),
7,77 (d, 0,5 H,
J = 26,0
Hz, olefin), 7,70 (d, 0,5 H,
J = 26,0
Hz, olefin),
7,64 (d,
2H, J = 8,3 Hz, aromás), 7,44 (d, 2H,
J = 8,3 Hz, aromás),
4,67 (s, 1H, 0CH2 C=O), 4,61 (s, 1H, OCH2C=O), 3,10 (bs, 1H,
OH) ;
<
• · ·
IR (KBr) 3160, 1750 (C=O), 1700 (C=O), 1640, 1580, 1570 cm-1; MS (El): 266 (M+), 264 (100), 246, 165, 137.
Elemanalízis a C13H9O4CI képletre számítva: Számított: C % = 59,00, H % = 3,34, N % = 0,00; Talált: C % = 58,57, H % = 3,57, N % = 0,00.
8. Példa (E)-4-Hidroxi-3-[3-(fenil)-l-oxo-2-propenil]-2(5H)-furanon
500 mg (3,52 mmól) 3-acetil-tetronsav és 308 μΐ (3,03 mmól) benzaldehidnek 60 ml metanollal készült és -10 °C hőmérsékletre lehűtött oldatán keverés közben sósavgázt áramoltatunk át 3 óra hosszat. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk, majd a sósavgáz bevezetését 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot etanolból átkristályosítjuk; így 387 mg (56 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 136 - 138 °C.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,07 (d, 0,5 H, J = 16, Hz, olefin), 8,05 (d, 0,5 H, J = 16,0 Hz, olefin), 7,81 (d, 0,5 H,
J = 28,1 Hz, olefin), 7,77 (d, 0,5 H, J = 28,1 Hz, olefin),
7,71-7,72 (m, 2H, aromás), 7,43- 7,51 (m, 3H, aromás), 4,67 (s,
1H, OCH2C=O), 4,60 (s, 1H, OCH2C=O);
IR (KBr) 3400, 1765 (C=0), 1755 (C=O); 1650 (C=O), 1620, 1575, 1560 cm-1;
MS (El) 230 (M+), 149 (100).
Elemanalízis a C13H10O4 képletre számítva:
Számított: C % = 67,82, H % = 4,38, N % = 0,00; Talált: C % = 67,49, H % = 4,49, N % = 0,00.
9. Példa (Z)-4-Hidroxi-3-(l-oxo-9-oktadecenil)-2(5H)-furanon
1,48 g (14,75 mmól) tetronsavnak 45 ml vízmentes diklór-
-metánnal készült 0 °C hőmérsékletű oldatához 2,22 ml (16,22 mmól) trietil-amint és 592 mg (4,92 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. Az elegyet 5 percig kevertetjük, majd 5,0 g (17,7 mmól) olajsavat, ezt követően 3,38 g (17,7 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. 1 perc eltelte után a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósavhoz öntjük, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd vákuumban betöményítjük. így halványsárga szinű terméket kapunk.
A kapott anyagot hideg pentánnal eldörzsölve 3,85 g (72 %) cím szerinti vegyülethez jutunk.
Op.: 46- 48 °C.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 5,30 (m, 2H, olefin), 4,53 (bs, 2H, CH2OC=O), 2,63 (t, 2H, J = 6,0 Hz, CH2C=O), 1,96 (m, 4H, CH2C=C), 1,55-1,05 (m, 22H, CH2), 0,83 (t, 3H, J = 6,0 Hz, CH3) ;
IR (KBr): 1740 (C=0);
MS (Cl) 365 (M+l), 143, 171.
ι
- 24 Elemanalízis a 022^361¾ képletre számítva: Számított: C % = 72,53, H % = 9,89, N % = 0,00; Talált: C % = 72,99, H % = 10,12, N % = 0,06.
10. Példa (E)-4-Hidroxi-3-[l-oxo-3-(3-trifluor-metil)-fenil]-2-propenil)-2(5H)-furanon
750 mg (5,27 mmól) 3-acetil-tetronsavat és 606 μΐ (4,53 mmól) m-trifluor-metil-benzaldehidet 60 ml metanolban feloldunk, a -10 °C hőmérsékletre lehűtött oldaton keverés közben sósavgázt áramoltatunk át 3 óra hosszat. A jégfürdőt eltávolítjuk, majd a sósavgáz átáramoltatását 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 263 mg (20 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 171-175 °C.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,02 (d, 1H, J = 16,1 Hz, olefin), 7,95 (m, 2H, aromás), 7,75 (m, 1H, aromás), 7,66 (m, 1H, aromás), 7,64 (d, 1H, J = 16,1 Hz, olefin), 4,37 (s, 2H, OCH2C=O);
IR (KBr) 3400, 1730 (C=0), 1705 (C=0), 1690 (C=O), 1630, 1600, 1555 cml;
MS (El) 298 (M+), 271, 239, 238, 199 (100), 151, 115. Elemanalízis a C14H9F3O4 összegképletre számítva: Számított: C % = 56,42, H % = 3,04, N % = 0,00; Talált: C % = 56,08, H % = 2,99, N % = 0,00.
11. Példa
4-Hidroxi-3-(1-oxo-ejkozanoil)-2(5H)-furanon
8,76 g (87,6 mmól) tetronsavat 200 ml diklór-metánban feloldunk, a 0 ’C hőmérsékletre lehűtött szuszpenzióhoz keverés közben 13,4 ml (96,4 mmól) trietil-amint és 3,5 g (31,0 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyet 5 percig kevertetjük, majd 17 g (96,4 mmól) ejkozánsavat és 20 g (105,0 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A vizes fázist 100 ml 1,0 n sósavval megsavanyítjuk, majd 100-100 ml diklór-metánnal háromszor kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot etil-éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. így 14,3 g (64 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 91-92 °C.
Spektrum adatok:
^H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 = 4,63 (bs, 2H, OCH2C=O), 2,92 (t, 2H, J = 7,6 HZ, CH2C=0), 1,70 (m, 2H, CH2CH2C=O), 1,27 - 1,41 (m, 12H, CH2) , 0,88 (t, 3H, J = 6,9 Hz, CH2CH3);
IR (KBr) 3200, 2900, 2850, 1780 (C=O), 1750 (C=O), 1660, 1615 cm-1;
MS (El) 255 (M+), 254, 236, 155, 142 (100), 127.
i
Elemanalízis a Ci4H22°4 képletre számítva:
Számított: C % = 66,12, H % = 8,72, N % = 0,00; Talált: C % = 66,26, H % = 8,59, N % = 0,00.
12. Példa (E)-4-Hidroxi-3-[3-(3-nitro-fenil)-l-oxo-2-propenil]-2(5H)-furánon
750 mg (5,27 mmól) 3-acetil-tetronsavat és 686 mg (4,53 mmól) 3-nitro-benzaldehidet 60 ml metanolban feloldunk. A -10 °C hőmérsékletre lehűtött oldaton keverés közben sósavgázt vezetünk át 3 óra hosszat. A jégfürdő eltávolítása után a sósavgáz bevezetését további 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot etanolból átkristályosítjuk; így 210 mg (17 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 168-170 °C.
Spektrum adatok:
^H-NMR (400 MHz, CDC13): í = 8,49 (m, 1H, aromás), 8,33 (m, 1H, aromás), 8,05 (m, 2H, aromás), 7,89 (d, 0,5 H, J = 18,5 Hz, olefin), 7,85 (d, 0,5 H, J = 18,5 Hz, olefin), 7,67 (t, 1H, J = 8,0, aromás), 4,71 (s, 1H, OCH2C=O), 4,64 (s, 1H, OCH2C=0);
IR (KBr) 3400, 1755 (C=0), 1700 (C=0), 1630, 1610, 1580, 1560, 1530 cm-1;
MS (El) 275 (M+), 176, 69 (100).
Elemanalízis a C^HgNOg képletre számítva: Számított: C % = 56,73, H % = 3,30, N % = 5,09; Talált: C % = 56,28, H % = 3,11, N % = 4,96.
i
13. Példa (E)-3-[3-(2,5-Dimetoxi-fenil)-i-oxo-2-propenil]-4-hidroxi-2(5H)-furánon
750 mg (5,27 mmól) 3-acetil-tetronsavat és 753 mg (4,53 mmól) 2,5-dimetoxi-benzaldehidet 60 ml metanolban feloldunk. Az oldatot -10 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben 3 óra hosszat sósavgázt vezetünk át rajta. A jégfürdő eltávolítása után a sósavgáz bevezetését további 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot etanolból átkristályosítva 60 mg (4,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 169- 171 ’C.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 8,04 (d, 0,5H, J = 10,0 Hz, olefin), 8,00 (d, 0,5 H, J = 10,0 Hz, olefin), 7,67 (d, 0,5 H, J = 15,8 Hz,olefin), 7,58 (d, 0,5 H, J = 15,8 Hz, olefin), 7,32 (m, 1H, aromás), 7,20 (m, 1H, aromás), 6,94 (m, 1H, aromás),
4,65 (S, 1H, 0CH2C=O), 4,59 (s, 1H, OCH2C=O), 3,97 (s, 6H, OCH3);
IR (KBr) 3450, 1765 (C=0), 1690 (C=0), 1625, 1580, 1560, 1550, 1510 cm-1;
MS (El) 290 (M+), 137, 69 (100).
Elemanalízis a C15H14O5 képletre számítva: Számított: C % = 62,07, H % = 4,86, N % = 0,00; Talált: C % = 62,00, H % = 4,87, N % = 0,00.
14. Példa (Z, Z)-4-Hidroxi-3-(l-oxo-9,12-oktadekadienil)-2(5H)-furanon
1,48 g (14,75 mmól) tetronsavat 45 ml vízmentes diklórmetánban feloldunk. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 2,22 ml (16,22 mmól) trietil-amint és 592 mg (4,92 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. Az elegyet 5 percig kevertetjük, majd 4,96 g (17,7 mmól) linolsavat (9,12-oktadekadiénsav), ezt követően 3,38 g (17,7 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. 10 perc eltelte után a jeges fürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósavhoz öntjük, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd vákuumban betöményítjük; így világossárga színű viaszos szilárd terméket kapunk. A kapott anyagot hideg pentánnal eldörzsölve 4,54 g (85 %) cím szerinti vegyülethez jutunk.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 5,40 (m, 4H, olefin), 4,64 (bs, 2H, CH2OC=O), 2,93 (t, 2H, J = 6,4 Hz, CH2C=O), 2,78 (m, 2H, C=CCH2C=C), 2,06 (m, 4H, CH2C=C), 1,71-1,36 (m, 16H, CH2), 0,92 (t, 3H, J = 6,5 Hz, CH3);
IR (KBr) 1775 (C=O) cm-1;
MS (FAB) 363 (M+H).
- 29 Elemanalízis a C22H34O4·0,25 H2O képletre számítva: Számított: C % = 72,03, H % = 9,41, N % = 0,00; Talált: C % = 71,93, H % = 9,65, N % = 0,00.
15. Példa (Z,Z,Z)-4-Hidroxi-3-(l-oxo-9,12,15-oktadekatrienil)-2(5H)-furanon
1,48 g (14,75 mmól) tetronsavat 45 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük majd 2,22 ml (16,22 mmól) trietil-amint és 592 mg (4,92 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk az oldathoz. Az elegyet 5 percig kevertetjük, majd 4,92 g (17,7 mmól) linolénsavat, ezt követően 3,38 g (17,7 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. 10 perc eltelte után a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 1,0 n sósavoldathoz öntjük, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, só-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd vákuumban betöményítjük; így halványbarna színű viaszos terméket kapunk. A kapott anyagot hideg pentánnal eldörzsölve 4,38 g (83 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
fH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 5,39 (m, 6H, olefin), 4,61 (bs, 2H, CH2OC=O), 2,90 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH2C=O), 2,79 (m, 4H, C=CCH2C=C), 2,08 (m, 4H, CH2C=C), 1,68-1,34 (m, 10H, CH2), 0,99 (t, 3H, J = 6,5 HZ, CH3);
IR (KBr) 1775 (C=O) cm-1;
- 30 MS (FAB) 361 (M+H).
Elemanalízis a C22H334°4'H2° képletre számítva:
Számított: C % = 69,84, H % = 8,99, N % = 0,00; Talált: C % = 69,68, H % = 8,72, N % = 0,00.
16. Példa (E)-3-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-l-oxo-2-propenil]-4-hidroxi-2(5H)-furánon
750 mg (5,27 mmól) 3-acetil-tetronsavnak és 753 mg (4,53 mmól) 3,4-dimetoxi-benzaldehidnek 60 ml metanollal készült -10 °C hőmérsékletre lehűtött oldatán 3 óra hosszat sósavgázt vezetünk keresztül. A jégfürdőt eltávolítjuk, majd a sósav bevezetést 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot etanolból átkristályosítjuk; így 135 mg (10 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 191-192 °C. Spektrum adatok: 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 7,83 (d, 1H, J = 15,9 Hz, olefin),
7,64 (d, 1H, J = 15,9 Hz, olefin), 7,34 (d d-je, 1H, Ji = 1,9
Hz, J2 = 8,5 Hz, aromás), 7,28 (d, 1H, J = 1,9 Hz, aromás),
7,07 (d, 1H, J = 8,5 Hz, aromás), 4,59 (s, 2H, OCH2C=O), 3,81 (s, 3H, OCH3);
IR (KBr) 3450, 2940, 2840, 1760 (C=O), 1685 (C=0), 1630, 1580, 1555, 1505 cm-1;
MS (El) 291 (M+), 202, 85, 81, 71, 69 (100), 67.
Elemanalízis a C15H14O6 képletre számítva:
Számított: C % = 62,07, H % = 4,86, N % = 0,00; Talált: C % = 61,70, H % = 4,87, N % = 0,00.
17. Példa (Z)-4-Hidroxi-5,5-dimetil-3-(l-oxo-9-oktadecenil)-2(5H)-furánon
1,89 g (14,75 mmól) 5,5-dimetil-tetronsavat 45 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 2,22 ml (16,22 mmól) trietil-amint és 592 mg (4,92 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. Az elegyet 5 percig kevertetjük, majd 5,00 g (17,7 mmól) oleinsavat (9-oktadecénsav) és ezt követően 3,38 g (17,7 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. 10 perc eltelte után a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 1,0 n sósavhoz öntjük, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd vákuumban betöményítjük; így világossárga színű olajos terméket kapunk. A kapott anyagot hideg pentánnal eldörzsölve 4,38 g (83 %) cím szerinti vegyülethez jutunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 = 5,30 (m, 2H, olefin), 2,69 (t, 2H, J = 6,5 Hz, CH2C=O), 1,97 (m, 4H, CH2C=C), 1,43-1,22 (m, 22H, CH2), 0,83 (t, 3H, J = 6,5 Hz, CH3);
IR (KBr) 1770 (C=O) cm-1;
MS (El) 392 (M+), 374, 183.
Elemanalízis a Ο22Η34Ο4·1,5 H20 képletre számítva: Számított: C % = 68,74, H % =10,26, N % = 0,00;
, H % = 9,44, N % = 0,24.
C % = 68,90
Talált:
• · · ·
18. Példa (Z)-4-Hidróxi-3-(l-oxo-6-oktadecenil)-2(5H)-furanon
1,48 g (14,75 mmól) tetronsavat 45 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 2,22 ml (16,22 mmól) trietil-amint és 592 mg (4,92 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. A keverést 5 percig folytatjuk, majd 5,00 g (17,7 mmól) petrezselyemsavat (6-oktadecénsav), majd 3,38 g (17,7 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. 10 perc eltelte után a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióélegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 1 n sósav-oldathoz öntjük, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd vákuumban betöményítjük; így halványsárga szilárd anyagot kapunk. A kapott terméket hideg pentánból átkristályosítva 3,20 g (28 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 41 - 42 °C. Spektrum adatok: XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 5,35 (m, 2H, olefin), 4,58 (bs, 2H, CH2OC=O), 2,72 (t, 2H, J = 6,5 Hz, CH2C=O), 1,98 (m, 4H, CH2C=C), 1,58-1,20 (m, 22H, CH2), 0,84 (t, 3H, J = 6,5 Hz, CH3) ;
IR (KBr): 1775 (C=O), 1750 (C=0) cm1;
MS (El) 364 (M+).
• * · · a _ .··,’··. ·ί ·'·· ' · · . .· » ........... ;
- 33 Elemanalízis a C22H36O4 képletre számítva: Számított: C % = 72,49, H % = 9,95, N % = 0,00; Talált: C % = 72,05, H % = 9,93, N % = 0,02.
19. Példa (Z)-4-Hidroxi-3-(l-oxo-8-(2'-oktil-ciklopropil)-oktanil)-2(5H)-furanon
1,48 g (14,75 mmól) tetronsavat 45 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 2,22 ml (16,22 mmól) trietil-amint és 592 mg (4,92 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. Az elegyet 5 percig kevertetjük, majd 5,25 g (17,7 mmól) cisz-8-(2'-oktil-ciklopropil)-oktánsavat, majd ezt követően 3,38 g (17,7 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. 10 perc eltelte után a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 1,0 n sósav-oldathoz öntjük, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd vákuumban betöményítjük; így színtelen szilárd terméket kapunk. A kapott anyagot hideg pentánból átkristályosítva 3,20 g (57 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 49-50 °C.
Spektrum adatok:
l-H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 4,62 (bs, 2H, CH2OC=O) , 2,95 (t, 2H, J = 6,0 Hz, CH2C=O), 1,71 (m, 2H, CH2), 1,45-1,20 (m, 22H, CH2), 1,15 (m, 2H, ciklopropil CH2), 0,92 (t, 3H, J = 6,5 Hz, CH3), 0,90- 0,70 (m, 1,5 H, ciklopropil CH2), -0,35 (m, 0,5H, i
- 34 ciklopropil CH2);
IR (KBr): 1775 (C=0), 1760 (C=O) cm-1. Elemanalízis a C23H33O4 képletre számítva: Számított: C % = 72,98, H % =10,12, N % = 0,00; Talált: C % = 72,52, H % = 9,94, N % = 0,05.
20. Példa (Z,Z,Z)-4-Hidroxi-3-(l-oxo-6,9,12-oktadekatrienil)-2(5H)-furánon
300 g (2,98 mmól) tetronsavat 10 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 450 μΐ (3,29 mmól) trietil-amint és 121 mg (1,0 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. Az elegyet 5 percig kevertetjük, majd 1,00 g (3,59 mmól) gamma-linolénsavat (oktadekatrienilsav), majd ezt követően 668 mg (3,59 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. 10 perc eltelte után a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 1,0 n sósavoldathoz öntjük, majd etilacetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd vákuumban betöményítjük; így barna szinű olajos terméket kapunk. A kapott anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 40 mm x 150 mm méretű szilicium-dioxiddal töltött oszlopot alkalmazunk; eluálószerként 5 % metanol tartalmú etil-acetátot használunk. így 150 mg (14 %) cím szerinti vegyülethez jutunk.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 5,41 (m, 6H, olefin), 4,62 (bs, 2H, CH2OC=O), 2,94 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH2C=O), 2,80 (m, 4H, C=CCH2C=C), 2,09 (m, 4H, CH2C=C), 1,75-1,24 (m, 10H, CH2), 0,90 (t, 3H, J = 6,5 HZ, CH3);
IR (KBr): 1770 (C=O) cm1;
MS (El) 360 (M+)·
21. Példa
4-Hidroxi-3-[6-(4-klőr-fenoxi)-l-oxo-hexil]-2(5H)-furanon
554 mg (5,54 mmól) tetronsavat 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és keverés közben 850 μΐ (6,09 mmól) trietil-amint és 220 mg (1,765 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyhez ezt követően 1,26 g (6,63 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,475 g (6,63 mmól) 6-[4-(hexil-oxi)-fenoxi]-hexánsavat adunk, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 1,0 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így sárga szinű szilárd terméket kapunk. A nyersterméket éterrel eldörzsöljük, a szuszpenziót leszűrjük, így 774 mg (43 %) 4-hidroxi-3-[6-(4-klór-fenoxi)-1-oxo-hexil]-2(5H)-furanont kapunk.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,216 (d, 2H, Ar) , 6,818 (d, 2H, Ar), 4,681 (S, 2H, CH2OC=O), 3,930 (t, 2H, CH20Ar), 2,954 (t, 2H, O=CCH2), 1,836-1,559 (m, 6H, CH2);
IR (KBr): 3200, 2980, 2920, 2860, 1775, 1750, 1660, 1620, 1490,
·.*···* · · •· ·· ···. ·:» ;
1245, 1050 cm-1;
MS (El) 324 (M+), 197, 142, 128 (100), 127.
Elemanalízis a Ci6Hi7O5ClO,25 H2O képletre számítva: Számított: C % = 58,36, H % = 5,36;
Talált: C % = 58,78, H % = 5,20.
22. Példa
4-Hidroxi-3-[l-oxo-8-[2-[(2-pentil-ciklopropil)-inetil]-ciklopropil]-oktil]-2(5H)-furanon
947 mg (9,5 mmól) tetronsavat 30 ml dimetil-formamidban feloldjuk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és keverés közben 1,42 ml (10,45 mmól) trietil-amint és 379 mg (3,14 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. Ezt követően 2,17 g (11,4 mmól)
1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és
3,5 g (11,4 mmól) cisz-7-(2-oktil-ciklopropil)-oktánsavat adunk a reakcióelegyhez, majd ezt 2 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 1,0 n sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így sárga szinű olajos terméket kapunk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 40 mm x 150 mm méretű, szilicium-dioxiddal töltött oszlopot használunk; eluálószerként 50 % etil-acetát/hexán - 100 % etil-acetátot alkalmazunk; így 870 mg (20 %) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.
Spektrum adatok:
ÍH-NMR (400 MHZ, CDC13): 8 = 4,572 (s, 2H, CH2OC=O), 2,704 (t, 2H, O=CCH2), 1,481 (m, 2H, O=CCH2CH2), 1,341-1,111 (m, 20 H,
CH2) , 0,845 (t, 3H, CH2CH3), 0,747-0,644 (m, 4H, ciklopropil), 0,559 (m, 2H, ciklopropil), -0,32 (m, 2H, ciklopropil);
IR (KBr): 3060, 2990, 2910, 2840, 1770, 1695, 1655, 1600, 1455, 1435, 1195, 1050 cm-1;
MS (El) 390 (M+), 127 (100), 67 (94). Elemanalízis a C24H3gC>4 képletre számítva: Számított: C % = 73,81, H % = 9,81; Talált: C % = 73,59, H % = 9,83.
23. Példa
4-Hidroxi-3-((Z)-l-oxo-10-tetradecenil)-2(5H) -furanon
523 mg (5,22 mmól) tetronsavat 17 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és keverés közben 800 μΐ (5,75 mmól) trietil-amint és 210 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. Ezt követően 1,19 g (5,75 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és
1,2 g (5,75 mmól) (Z)-10-tetradekánsavat adunk az elegyhez, majd ezt egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd négyszer 50-50 ml éterrel extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így a kívánt nyerstermékhez jutunk. A kapott anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluálószerként 10 % metanol/etil-acetátot használunk. 1,2 g (75 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : <5 = 5,356 (m, 2H, HC=CH) , 4,509 (s, 2H, CH2OC=O), 2,686 (t, 2H, O=CCH2), 1,932 (m, 4H, CH2C=CCH2),
1,470 (m, 2H, O=CCH2CH2), 1,225 (s, 12H, CH2), 0,851 (t, 3H, CH2CH3);
IR (KBr): 2900, 2820, 1770, 1745, 1690, 1650, 1610, 1455, 1435, 1385, 1340, 1305, 1275, 1235, 1230,1125, 1060, 1015 cm1;
MS (El) 310, 308 (M+), 290, 155, 142 (100), 127. Elemanalízis a CigH28°4 képletre számítva: Számított: C % = 70,10, H % = 9,15; Talált: C % = 69,89, H % = 9,43.
24. Példa (Z)-9-Oktadekánsav-5-(2,5-dihidro-4-hidroxi-3-furanil)-5-oxo-l,2-pentándiil-észter
A. 4,5-bisz[(Z)-l-oxo-9-oktadecenil)-oxi]-pentánsav
3,76 g (16,1 mmól) (Z)-5-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-1-pentén-l,2-diolt 50 ml metilén-kloridban feloldunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben 4,9 ml (35,2 mmól) trietil-amint és 1,3 g 4-dimetil-amino-piridint adunk. Ezt követően a reakcióelegyhez 7,4 g (38,6 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 10 g (35,4 mmól) oleinsavat adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízhez öntjük, majd 50-50 ml metilén-kloriddal négyszer extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott nyers diésztert 32 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldathoz 32 ml (32 mmól) 1,0 n tetrabutil-ammónium-fluoridnak tetrahidrofurános oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezt követően vízhez öntjük, majd 50-50 ml éterrel négyszer extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk. Ehhez 15% etil-acetát/hexánt alkalmazunk eluálószerként; így 7,7 g (77 %) alkoholt kapunk. A kapott 7,7 g (11,86 mmól) alkoholt feloldjuk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, keverés közben 20 ml 2,0 mól-os Jones-reagenst adunk hozzá, majd az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet ezt követően vízhez öntjük, majd 50-50 ml éterrel négyszer extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 35 % etil-acetát/hexánt használunk eluálószerként; így 2,2 g (28 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHZ, CDC13): 8 = 5,344 (m, 4H, HC=CH), 5,175 (m, 1H, HC0C=0), 4,145 (m, 2H, H2C0C=0), 2,422 (t, 2H, HO2CCH2), 2,301 (t, 4H, O(C=O)cH2), 2,012 (m, 8H, C=CCH2), 1,612 (m, 4H, O(C=O)cH2CH2), 1,289 (m, 40H, CH2), 0,881 (t, 6H, CH2CH3); IR (KBr): 3000, 2920, 2840, 1740, 1710, 1460, 1160 cm-1; MS (CI+) 664 (MH++), 663 (MH+), 645, 381 (100), 338, 265, 159, 87.
Elemanalízis a C41H74O6 képletre számítva:
Számított: C % = 74,27, H % = 11,25. Talált: C % = 73,92, H % = 11,28.
i • · · ·
Β) (Ζ)-9-oktadekánsav-5-(2,5-dihidro-4-hidroxi-3-furanil)-5-oxo-l,2-pentándiil-észter
137 mg (1,37 mmól) tetronsavat 10 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben ehhez 220 μΐ (1,5 mmól) trietil-amint és 70 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. Ezt követően 330 mg (1,72 mmól)
1- (3-dimetil-amino-propil) -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,0 g (1,5 mmól) 4,5-bisz[((Z)-l-oxo-9-oktadecenil)-oxi]-
-pentánsavat adunk a reakcióelegyhez, majd ezt egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósavval megsavanyítjuk, majd 50-50 ml éterrel négyszer extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezt követően vákuumban betöményítjük; a kapott nyersterméket flash-kromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez 10 % metanol/etil-acetátot használunk eluálószerként. 608 mg (60 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
ÍH-NMR (400 MHz, d.6-DMSO) : δ = 6,68 (bs, 1H, OH), 5,290 (m, 4H, HC=CH), 4,980 (S, 1H, HCOC=O), 4,500 (s, 2H, CH2OC=O), 4,216 (s, 1H, CH2OC=O), 3,974 (s, 1H, CH2OC=O), 2,726 (m, 2H, O=CCH2), 2,218 (s, 4H, O=CCH2), 1,953 (m, 8H, C=CCH2), 1,477 (s, 4H, O=CCH2CH2), 1,220 (s, 40H, CH2), 0,830 (t, 6H, CH2CH3); IR (KBr): 3000, 2900, 2840, 1760, 1730, 1690, 1650, 1600, 1460, 1450, 1430, 1220, 1165, 1035, 1010 CHT1;
MS (CI+) 463, 409 (100), 265, 69.
Elemanalízis a C45H76O3 képletre számítva:
Számított: C % = 72,54, H % = 10,28. Talált: C % = 72,58, H % = 10,48.
25. Példa
4-Hidroxi-3-((Z)-l-oxo-9-tetradecenil)-2(5H)-furanon
111 mg (1,11 mmól) tetronsavat 5 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük; az oldathoz °C-on keverés közben 185 μΐ (1,33 mmól) trietil-amint és 100 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 303 mg (1,33 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-
3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 300 mg (1,33 mmól) mirisztinsavat adunk, majd a reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 100-100 ml etil-acetáttal négyszer extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 10 % metanol/etil-acetátot használunk eluálószerként. 280 mg (82 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): í = 5,349 (m, 2H, HC=CH) , 4,615 (s, 2H, CH2OC=O), 2,919 t, 2H, O=CCH2), 2,010 (m, 4H, CH2C=CCH2), 1,704 (m, 2H, O=CCH2CH2) , 1,314 (m, 12H, CH2), 0,896 (t, 3H,
CH2CH3);
IR (KBr): 3200, 3000, 2930, 2860, 1775, 1750, 1660, 1615, 1960,
1435, 1390, 1345, 1275, 1235, 1125, 1060, 1015 cm-1;
MS (El) 308 (M+), 290, 155, 142 (100), 127, 69, 67.
• · ·
- 42 Elemanalízis a Ci8H28°4 képletre számítva:
Számított: C % = 70,10, H % = 9,15. Talált: C % = 70,01, H % = 9,50.
26. Példa
4-Hidroxi-3-((Z)-l-oxo-9-hexadecenil)-2(5H)-furánon
1,07 g (10,72 mmól) tetronsavat 30 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten keverés közben 1,64 ml (11,97 mmól) trietil-amint és 428 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 2,44 g (12,77 mmól) 1- (3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 3,0 g (11,79 mmól) palmitinsavat adunk, majd a reakcióelegyet ezután 3 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 1,0 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd 100 - 100 ml etil-acetáttal négyszer extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd a szerves fázist vákuumban betöményítjük; a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 10 % metanol/etil-acetátot használunk eluálószerként. 1,3 g (36 %) 4-Hidroxi-3-((Z)-1-oxo-9-hexadecenil)-2(5H)-furanont kapunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): S = 5,343 (m, 2 H, HC=CH), 4,615 (d, 2
H, CH2OC=O), 2,918 (t, 2 H, 0=CCH2), 2,019 (m, 4 H, C=CCH2),
I, 704 (m, 2 H, O=CCH2CH2), 1,312 (m, 16 H, CH2), 0,883 (t, 3 H, CH2CH3).
IR (KBr) 3200, 3000, 2920, 2850, 1775, 1750, 1660, 1615, 1460,
1440, 1390, 1345, 1305, 1275, 1235, 1230, 1125, 1060,
1015 cm-1;
• · · ·
- 43 MS (El) 337 (MH+) , 336 (M+) , 318, 155, 142 (100), 127, 69. Elemanalízis a C2oH32°4 képletre számítva:
Számított: C % = 71,39, H % = 9,59. Talált: C % = 70,92, H % = 9,56.
27. Példa
4-Hidroxi-3-(l-oxo-9-oktadecinil)-2(5H)-furanon
1,62 g (17,86 mmól) tetronsavat 50 ml dimetil-formamidban feloldunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és ezen a hőmérsékleten keverés közben az oldathoz 2,5 ml (17,86 mmól) trietil-amint és 652 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 3,71 g (19,35 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 5,0 g (17,86 mmól) sztearinsavat adunk, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 1,0 n sósav oldattal megsavanyítjuk, majd 50 - 50 ml éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluálószerként 10 % metanol/etil-acetátot használunk. 3,3 g (56 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDC13): S = 4,616 (s, 2H, CH2OC=O), 2,930 (t, 2 H, O=CCH2), 2,137 (m, 4 H, C=CCH2), 1,710 (m, 2 H, O=CCH2CH2), 1,380 (m, 20 H, CH2), 0,881 (t, 3 H, CH2CH3);
IR (KBr) 3100, 2960, 2935, 2850, 1755, 1695, 1665, 1600, 1570, 1465, 1430, 1390, 1290, 1175, 1035, 1020, 865 cm1;
MS (El) 362 (M+), 344, 260 (100), 246, 155, 142, 127, 95, 81,
67.
Elemanalízis a C22H34O4 képletre számítva:
Számított: C % = 72,89, H % = 9,45. Talált: C % = 73,23, H % = 9,63.
28. Példa
4-Hidroxi-3-(1-oxooktadecil)-2(5H)-furanon
1,6 g (16 mmól) tetronsavat 75 ml metilén-kloridban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és ezen a hőmérsékleten keverés közben az oldathoz 2,5 ml (17,86 mmól) trietil-amint és 640 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 5,0 g (17,6 mmól) sztearoil-kloridot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósavoldattal savanyítjuk, majd 100 - 100 ml metilén-klorid oldattal kétszer extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és ezután vákuumban betöményítjük; a kapott nyersterméket etil-acetáttal eldörzsöljük, így 3,3 g (58 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 4,615 (s, 2 H, CH2OC=O), 2,912 (t, 2 H, O=CCH2), 1,684 (m, 2 H, O=CCH2CH2), 1,388-1,111 (m, 28 H, CH2), 0,881 (t, 3 H, CH2CH3);
IR (KBr) 3450, 2960, 2920, 2850, 1760, 1650, 1610, 1030, 885 cm-1;
MS (El) 366 (M+), 348, 155, 142(100), 127.
···»·.
• ♦ · · · · · •· ·· ···· ·«· 4
Elemanalízis a C22H3gO4 képletre számítva:
Számított: C % = 72,09, H % =10,45. Talált: C % = 72,42, H % =10,60.
29. Példa
3-[9-(4-Klór-fenoxi)-l-oxo-nonil]-4-hidroxi-2(5H)-furanon
736 mg (7,36 mmól) tetronsavat 30 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten keverés közben az oldathoz 1,2 ml (8,09 mmól) trietil-amint és 300 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 1,7 g (8,86 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 2,6 g (8,06 mmól) 9-(4-klór-fenoxi)-nonánsavat adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Ezután az elegyet 1,0 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd 50 - 50 ml éterrel négyszer extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluálószerként 10 % metanol/etil-acetátot használunk; 800 mg (30 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
Í-H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 7,216 (d, 2 H, Ar) , 6,813 (d, 2 H, Ar) , 4,614 (s, 2 H, CH2OC=O), 3,911 (t, 2 H, 0CH2Ar), 2,912 (t, 2 H, O=CCH2), 1,742 (m, 4 H, CH2), 1,370 (m, 8 H, CH2);
IR (KBr) 3220, 2940, 2860, 1770, 1745, 1660, 1610, 1600, 1495, 1475, 1435, 1395, 1345, 1290, 1270, 1250, 1210, 1175, 1130, 1110, 1100, 1060, 1010, 825 cm-1;
MS (CI+) 367 (MH+), 277, 275 (100), 257, 239, 91, 61.
• · • 4
- 46 Elemanalízis a C19H23CIO5 képletre számítva:
Számított: C % = 62,21, H % = 6,32.
Talált: C % = 61,82, H % = 6,25.
30. Példa
Hexil-karbaminsav-5-(2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-5-oxo-l,2-pentándiil-észter
234 mg (2,34 mmól) tetronsavat 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten keverés közben az oldathoz 400 pl (2,57 mmól) trietil-amint és 200 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 600 mg (3,12 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidet és 1,0 g (2,57 mmól) 4,5-bisz-[((hexil-amino)-karbonil]-oxi]-pentánsavat adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napig kevertetjük. 1,0 n sósavoldattal a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd 100 - 100 ml éterrel az elegyet extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük;
636 mg (58 %) hexil-karbaminsav-5-(2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-5-oxo-l,2-pentándiil-észtert kapunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 4,896 (m, 1 H, HCOC=C), 4,792 (m,
Η, NH), 4,628 (s, 2 H, CH2OC=O), 4,157 (m, 2 H, H2COC=O), 3,152 (m, 6 H, NHCH2, O=CCH2), 2,047 (m, 2 H, O=CCH2CH2), 1,485 (m, 4 H, HNCH2CH2), 1,289 (m, 12 H, CH2) , 0,885 (t, 6 H, CH2CH3);
IR (KBr): 3350, 2960, 2935, 2860, 1750, 1700, 1645, 1580, 1550, 1465, 1275, 1040 cm-1;
• ·· · ···· · ·· • · · · • *· : .· ** ♦· · · · · «· · t
- 47 MS (pos.ion FAB) 515 (MNa++), 493 (MNa+), 370, 350, 181, 102, 55, 43 (100).
Elemanalízis a C23H3gN2C>8 képletre számítva:
Számított: C % = 58,71, H % = 8,14, N % = 5,95; Talált: C % = 58,77, H % = 8,19, N % = 5,77.
31. Példa
Dodecil-karbaminsav-5-(2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3ág
-furanil)-5-oxo-l,2“pentándiil“észter
A) 4,5-Bisz[[(Dodecil-amino)-karbonil]-oxi]-pentánsav
1,9 g (9,47 mmól) 1,9 g (9,47 mmól) (Z)-5-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-l-pentén-l,2-diolt 20 ml metilén-kloridban feloldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, ezen a hőmérsékleten keverés közben az oldathoz 3,2 ml (23 mmól) trietil-amint és 4,8 g (9,47 mmól) dodecil-izocianátot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napig kevertetjük. Az elegyet ezután metilén-kloriddal meghígítjuk, 1,0 n sósav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, ezután vákuumban betöményítjük. A kapott dikarbamátot 20 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd 20 ml 1,0 mól tetrabutil-ammónium-fluoridnak tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vízhez Öntjük, majd 100 100 ml éterrel háromszor extrahálunk· Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk; ehhez etil-acetátot használunk eluálószerként. 4,1 g (80 ·♦ · · · • · · · • · ···· ·»· ·
%) alkoholt kapunk. 4,1 g (7,62 mmól) fentiek szerint kapott alkoholt 75 ml acetonban feloldunk. A 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldathoz ezen a hőmérsékleten keverés közben 12 ml, 2,0 mól Jones-reagenst adunk, majd a reakcióelegyet 4 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet ezután vízhez öntjük, majd 100 - 100 ml éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így 2,1 g (50 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Spektrum adatok:
^-H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 4,961 (m, 1 H, HCOC=O) , 4,741 (m, 2 Η, NH), 4,110 (m, 2 H, H2COC=O), 3,130 (m, 4 H, HNCH2), 2,425 (m, 2 H, HO2CCH2), 1,897 (m, 2 H, HO2CCH2CH2), 1,466 (m, 4 H, HNCH2CH2), 1,242 (s, 3 H, CH2), 0,866 (t, 6 H, CH2CH3);
IR (KBr): 3450, 2930, 2860, 1700, 1660, 1470, 1280 cm1; MS (pos.ion FAB) 579 (M+Na), 557 (MH+), 328 (100), 230, 186, 117, 91, 73, 57, 43, 30.
Elemanalízis a C3iH6QN2Og képletre számítva:
Számított: C % = 66,87, H % = 10,86, N % = 5,03; Talált: C % = 67,30, H % = 11,06, N % = 5,06.
B) Dodecil-karbaminsav-5-(2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)—5—oxo—1,2-pentándiil-észter
163 mg (1,63 mmól) tetronsavat 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, ezen a hőmérsékleten keverés közben az oldathoz 250 μΐ (1,8 mmól) trietil-amint és 100 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 400 mg (2,08 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,0 g (1,8 mmól) 4,5-bisz • · · «
- 49 [[(dodecil-amino)-karbonil]-oxi]-pentánsavat adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 1,0 n sósavval megsavanyítjuk, majd 100 100 ml éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük; a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk. Ehhez eluálószerként 10 % metanol/etil-acetátot használunk. 500 mg (50 %) dodecil-karbaminsav-5-(2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-5-oxo-l,2-pentándiil-észtert kapunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 4,896 (m, 1 H, HCOC=O), 4,792 (m, 2 Η, NH), 4,628 (s, 2 H, CH2OC=O), 4,157 (m, 2 H, H2COC=O), 3,152 (m, 6 H, O=CCH2, NHCH2), 2,047 (m, 2 H, O=CCH2CH2)),
1,485 (m, 4 H, NHCH2CH2), 1,289 (m, 36 H, CH2), 0,885 (t, 6 H, CH2CH3);
IR (KBr): 3350, 2960, 2935, 2860, 1750, 1700, 1645, 1580, 1550, 1465, 1275, 1040 cm-1;
MS (pos.ion FAB) 683 (MNa++), 661 (MNa+), 237, 221, 186, 131, 91, 73, 57 (100) .
Elemanalízis a C35Hg2N2O8 képletre számítva:
Számított: C % = 65,80, H % = 9,78, N % = 4,38; Talált: C % = 66,19, H % = 9,86, N % = 4,26.
32. Példa
4-Hidroxi-3-[6-[4-[(4-klór-fenil)-metoxi-fenoxi]]-1-oxohexil]-2(5H)-furanon
757 mg (7,57 mmól) tetronsavat 50 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés • ·· · · · • · · · · · . ·· ·· ···· ··· · közben ezen a hőmérsékleten az oldathoz 1,20 ml (8,83 mmól) trietil-amint és 400 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 2,00 g (8,3 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 2,88 g (8,3 mmól)
6-[4-(4-klór-fenil)-metoxi-fenoxi]-hexánsavat adunk, majd a reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így sárga színű olajos terméket kapunk. Ezt flashkromatográfiával tisztítjuk, ehhez 40 mm x 150 mm méretű szilicium-dioxiddal töltött oszlopot és eluálószerként 10 % metanol/éti1-acetátot használunk. 800 mg (25 %) 4-hidroxi-3-[6-[4-[(4-klór-fenil)-metoxi-fenoxi]]-1-oxohexil]-2(5H)-furanont kapunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): Ó = 7,338 (s, 4 H, Ar), 6,849 (d, 2 H,
Ar), 6,811 (d, 2 H, Ar), 4,966 (s, 2 H, CH2Ar) , 4,611 (s, 2 H,
CH2OC=O), 3,899 (t, 2 H, CH20Ar), 2,964 (t, 2 H, 0=CCH2),
1,824-1,546 (m, 6H, ch2) ;
IR (KBr): 3420, 2945 i, 2860, 1770, 1660, 1615, 1515, 1245, 1030
cm-1;
MS (El) 430 (M+), 197, 127, 125 (100).
Elemanalízis a C23H23O5CI képletre számítva:
Számított: C % = 64,11, H % = 5,38.
Talált: C % = 63,98, H % = 5,45.
β ····
33. Példa
4-Hidroxi-3-[6-[4-(hexil-oxi)-fenoxi]-1-oxohexil]-2(5H)-furanon
876 mg (8,76 mmól) tetronsavat 50 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben ezen a hőmérsékleten az oldathoz 1,40 ml (10,30 mmól) trietil-amint és 400 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 2,00 g (8,3 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 2,97 g (8,3 mmól) 6-[4-(hexiloxi)-fenoxi]-hexánsavat adunk, majd a reakcióelegyet napig szobahőmérsékleten tovább kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így sárga színű olajos terméket kapunk. Ezt flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 40 mm x 150 mm méretű szilicium-dioxiddal töltött oszlopot és eluálószerként 10 % metanol/etil-acetátot használunk. 1,1 g (32 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 4,601 (s, 2 H, CH2OC=O), 3,910 (s,
H, CH2OAr), 2,951 (t, 2 H, O=CCH2), 1,815-1,309 (m, 14 H, CH2), 0,918 (t, 3 H, CH2CH3);
IR (KBr): 2950, 2880, 1770, 1680, 1650, 1615, 1520, 1250, 1040 cm-1;
MS (Cl) 391 (MH+), 349, 291, 117 (100).
• « · « · ·· *·· ·_···· · * *· ·· ··♦· ··* fe
Elemanalízis a C22H30°6 képletre számítva:
Számított: C % = 67,67, H % = 7,74. Talált: C % = 67,70, H % = 7,70.
34. Példa
4-Hidroxi-3-[7-(4-klór-fenoxi)-l-oxo-heptil]-2(5H)-furanon
1,00 g (10 mmól) tetronsavat 40 ml dimetil-formamidban feloldunk, az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten keverés közben az oldathoz 1,51 ml (11,11 mmól) trietil-amint és 402 mg (3,33 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 2,29 g (11,97 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 3,07 g (11,97 mmól) 7-(4-klór-fenoxi)-heptánsavat adunk, majd a reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósav-oldattal a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd etilacetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így sárga színű olajos terméket kapunk. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 40 mm x 150 mm méretű szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként 10 % metanol/etil-acetátot használunk. 1,50 g (44 %) 4-hidroxi-3-[7(4-klór-fenoxi) -1-oxo-heptil]-2 (5H) -furanont kapunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : S = 7,290 (d, 2 H, Ar) , 6,928 (d, 2 H, Ar) , 4,488 (S, 2 H, CH2OC=O) , 3,924 (t, 2 H, CH2OAr) , 2,711 (t, 2 H, O=CCH2), 1,694-1,298 (m, 8 H, CH2);
IR (KBr): 3210, 2960, 2880, 1773, 1760, 1665, 1620, 1500, 1480, ····· *· ♦ · V « · · • ·* · • · · · · · · • · ·· «··* ··« fr
- 53 1440, 1355, 1060 cm1;
MS (El) 338 (M+), 211 (100), 193, 128.
Elemanalízis a C17H19O5CI·0,25H2O képletre számítva: Számított: C % « 59,48, H % = 5,69. Talált: C % = 59,27, H % = 5,79.
35. Példa
3-[(Z)-10-(4-klór-fenil)-1-oxo)-9-decenil]-4-hidroxi—2(5H)-furánon
A) (Z)-10-(4-klór-fenil)-9-decénsav
20,0 g (79,7 mmól) 9-bróm-nonánsav-metil-észtert 50 ml acetonitrilben feloldunk, az oldathoz keverés közben 21,0 g (79,7 mmól) trifenil-foszfint adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük, így 41,0 g (100 %) foszfónium-sót kapunk. Ezt követően 8,5 g (16,5 mmól) foszfónium-sót oldunk fel 100 ml tetrahidrofuránban, majd a reakcióelegyet -78 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően 17,0 ml (17,0 mmól), 1,0 mól-os LiHMDS-t csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd 1 óra hosszat kevertetjük. Ezt követően 2,3 g (16,5 mmól) 4-klór-benzaldehidet adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet egy éjszakán át kevertetjük, fokozatosan szobahőmérsékletre felmelegítve. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük és 30 - 30 ml éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményít jük. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 10 % etil-acetát/hexánt használunk eluálószerként; 600 mg (12 %) olefint kapunk. 600 mg (1,93 mmól) • ·« · • · · · « • · ·ν ··«· «
- 54 olefint metanol és víz 3:1 arányú oldatában feloldunk, majd az oldathoz 2,0 g kálium-hidroxidot adunk szobahőmérsékleten. Ezt követően az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd 50 - 50 ml éterrel háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. 500 ml (87 %) cím szerinti vegyületet kapunk. (A pont szerinti vegyület).
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,287 (d, 2 H, Ar) , 7,186 (d, 2 H, Ar), 6,343 (d, 1 H, HC=CH), 5,665 (m, 1 H, HC=CH), 2,301 (m, 4 H, HOCCH2, C=CCH2), 1,618 (m, 2 H, HO2CCH2CH2), 1,433 (m, 2 H, C=CCH2CH2),1,304 (m, 6 H, CH2).
B) 3-[(2)-10-(4-klór-fenil)-l-oxo-9-decenil]-4-hidroxx-2(5H)-furanon
117,0 mg (117,0 mmól) tetronsavat 10 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, ezen a hőmérsékleten az oldathoz keverés közben 181 μΐ (1,3 mmól) trietil-amint és 50 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. Ezt követően a reakcióelegyhez 264 mg (1,37 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 380 mg (Z)-10-(4-klór-fenil)-9-dekánsavat adunk, majd az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósav-oldattal a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd 50-50 ml éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluáló55 szerként 10 % metanol/etil-acetátot használunk; 100 mg (25 %)
3-[(Z)-10-(4-klór-fenil)-l-oxo-9-decenil]-4-hidroxi-2(5H)-furanont kapunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,221 (d, 2 H, Ar) , 7,115 (d, 2 H, Ar), 6,279 (d, 1 H, HC=CH), 5,596 (t d-je, 1 H, HC=CH), 4,544 (s, 2 H, CH2OC=O), 2,828 (t, 2 H, O=CCH2), 2,202 (m, 2 H, C=CCH2), 1,617 (m, 2 H, O=CCH2CH2), 1,266 (m, 8 H, CH2);
IR (KBr): 3450, 3200, 2950, 2880, 1785, 1735, 1675, 1620, 1500, 1475, 1450, 1400, 1360, 1270, 1240, 1110, 1070, 1025, 885 cm1; MS (El) 364 (MH+), 362 (MH+), 328, 327, 309, 279, 167, 151, 149 (100), 138, 127, 95, 71.
Elemanalízis a C2oH23cl-04 képletre számítva:
Számított: C % = 66,20, H % = 6,39. Talált: C % = 66,58, H % = 6,43.
36. Példa
4-Hidroxi-3-((E)-l-oxo-9-oktadecenil-2(5H)-furanon
1,0 g (10,0 mmól) tetronsavat 32 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben ezen a hőmérsékleten az oldathoz 1,53 ml (10,98 mmól) trietil-amint és 400 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 2,28 g (11,98 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 3,1 g (10,98 mmól) elaidinsavat (9-oktadecénsav) adunk, majd a reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd 100 - 100 ml éterrel négyszer extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szul fáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A nyersterméket éterrel eldörzsölve 1,2 g (33 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 5,367 (m, 2 H, HC=CH), 4,602 (s, 2
H, CH2OC=O), 2,897 (t, 2 H, O=CCH2), 1,943 (m, 4 H, C=CCH2),
I, 689 (m, 2 H, O=CCH2CH2), 1,314 (m, 20 H, CH2), 0,867 (t, 3 H, CH2CH3);
IR (KBr): 3420, 2920, 2840, 1770, 1750, 1660, 1615, 1455, 1430, 1385, 1340, 1265, 1235, 1220, 1200, 1120, 1050, 1010, 960, 940, 830 cm1;
MS (El) 364 (M+), 346, 155, 142 (100), 127. Elemanalízis a C22H3gO4 képletre számítva: Számított: C % = 72,49, H % = 9,95. Talált: C % = 72,50, H % = 9,89.
37. Példa
3-[6-(4-Heptil-fenoxi)-1-oxo-hexil]-4-hidroxi-2(5H)-furánon
1,1 g (10,98 mmól) tetronsavat 25 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten keverés közben az oldathoz 1,53 ml (10,98 mmól) trietil-amint és 400 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 2,28 g (11,98 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 3,38 g (10,98 mmól) 6-(4-heptil-fenoxi)-heptánsavat adunk, majd a reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd 200-200 ml éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket etil-acetát/hexán-nal eldörzsölve 2,1 g (50 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): S = 7,071 (d, 2 H, Ar), 6,797 (d, 2 H, Ar), 4,608 (s, 2 H, CH2OC=O), 3,935 (t, 2 H, OCH2), 2,949 (t, 2
H, O=CCH2), 2,523 (t, 2 H, CH2Ar), 1,786 (m, 4 H, O=CCH2CH2),
I, 573 (m, 4 H, ArCH2CH2), 1,284 (m, 8 H, CH2), 0,873 (t, 3H, CH2CH3) ;
IR (KBr): 3450, 3200, 2920, 2850, 1780, 1750, 1660, 1615, 1510, 1460, 1430, 1385, 1340, 1245, 1175, 1125, 1050, 1010, 830 cm-1; MS (El) 388 (M+), 197, 192, 127, 107 (100).
Elemanalízis a C23H32O5 képletre számítva:
Számított: C % =71,10, H % = 8,30. Talált: C % = 71,23, H % = 8,36.
38. Példa (Z)-9-Oktadekánsav-4-(2,5-dihidro-4-hidoxi-2-oxo-3-furanil)-4-oxobutánsav-észter
A) (Z)-9-oktadecénsav-4-hidroxi-butil-észter
2,0 g (7,0 mmól) olajsavat és 1,6 g (7,0 mmól) 2-(4-bróm-butoxi)-tetrahidro-2H-piránt 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd keverés közben az oldathoz 2,3 g (7,1 mmól) cézium-karbonátot adunk; a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, majd 100 - 100 ml éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuum bán betöményítjük; így 2,9 g (100 %) Z-9-oktadekánsav-{4-[ (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-butil}-észtert kapunk.
2/9 g (7,0 mmól) Z-9-{4-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-butil}-észternek 100 ml tetrahidrofurán és metanol 1:1 arányú elegyével készült oldatához 500 mg Dowex 50W 8X gyantát adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet leszűrjük, vákuumban betöményítjük, így 2,4 g (100 %) alkohol-származékot kapunk. Ezt követően a kapott 2,4 g (7,0 mmól) alkohol-származékot 75 ml acetonban feloldjuk, majd az oldathoz keverés közben 11 ml 2,0 mól Jonesreagenst adunk 0 ’C hőmérsékleten, ezután az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet ezután vízhez öntjük, 50 - 50 ml éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így 2,1 g (81 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 5,332 (m, 2 H, HC=CH), 4,126 (t, 2
H, O=COCH2), 2,405 (t, 2 H, HO2CCH2), 2,283 (t, 2 H, O(C=O)cH2), 2,003 (m, 4 H, C=CCH2), 1,595 (m, 2 H, O=CCH2CH2),
I, 270 (m, 22 H, CH2), 0,867 (t, 3 H, CH2CH3).
B) (Z)-9-Oktadekánsav-4-(2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-4-oxo-butánsav-észter
570 mg (5,7 mmól) tetronsavat 50 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd hűtés és keverés közben az oldathoz 795 μΐ (5,7 mmól) trietil-amint és 400 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 1,2 g (6,26 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-kar• ·
- 59 bodiimid-hidrokloridot és 2,1 g (Z)-9-oktadekánsav-[4-hidroxi~ -butil]-észtert adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük; a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluálószerként 10 % metanol/etil-acetátot használunk. így 1,8 g (72 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : S = 5,332 (m, 2 H, HC=CH) , 4,616 (s, 2 H, CH2OC=O), 4,126 (t, 2 H, O=COCH2), 3,004 (t, 2 H, O=CCH2), 2,283 (t, 2 H, O(C=O)cH2), 2,003 (m, 4 H, C=CCH2), 1,595 (m, 2 H, O=CCH2CH2), 1,270 (m, 22 H, CH2), 0,867 (t, 3 H, CH2CH3); IR (KBr): 3025, 2935, 2865, 1775, 1735, 1705, 1610, 1520, 1470, 1440, 1230, 1180, 1045, 1015 cm-1;
MS (CI+) 451 (MH+), 297, 283, 265, 183, 169 (100), 102. Elemanalízis a C^H^Og képletre számítva: Számított: C % = 69,30, H % = 9,39.
Talált: C % = 69,08, H % = 9,37.
39. Példa
4-Hidroxi-3-[6-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoxi)-l-oxohexil]-2(5H)-furanon
329 mg (3,29 mmól) tetronsavat 15 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, hűtés és keverés közben 458 μΐ (3,29 mmól) trietil-amint és 220 mg (1,765 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk az oldathoz. A reakcióelegyhez ezután 681 mg (3,58 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,0 g (3,29 mmól) 6-(l,l,3,3-tetrametil-butil)-fenoxi-hexánsavat adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; a kapott sárga színű terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 40 mm x 150 mm méretű szilikagéllel töltött oszlopot, valamint eluálószerként 10 % metanol/etil-acetátot használunk, így 650 mg (50 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
^H-NMR (400 MHz, CDC13): S = 7,255 (d, 2 H, Ar), 6,778 (d, 2 H, Ar), 4,599 (s, 2H, CH2OC=O), 3,935 (t, CH2OAr), 2,947 (t, 2 H, O=CCH2), 1,9824-1,573 (m, 6 H, CH2), 1,688 (s, 2 H, CH2), 1,330 (3, 6 H, C(CH3)2), 0,705 (s, 9H, t-Bu);
IR (KBr): 2960, 2870, 1775, 1695, 1655, 1610, 1510, 1250, 1040 cm-1;
MS (El) 402 (M+), 331 (100), 127.
Elemanalízis a C24H34O5 képletre számítva:
Számított: C % = 71,61, H % = 8,51.
Talált: C % = 71,70, H % = 8,42.
40. Példa ((Z)-9-oktadecinil)-karbaminsav-l-[[((E)-3,7-Dimetil-2,6-oktadekadienil) -oxi]-inetil] -4- (2,5-dihidro-4-hidroxi-2-οχο-3-furanil)-4-oxobutil-észter
A) 5-[((E)-3,7-Dimetil-2,6-oktadienil)-oxi]-4-[[((Z)-961
-oktadecenil-amino)-karbonil]-oxi]-pentánsav
140 mg (4,6 mmól) 80 %-os nátrium-hidridnek 5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés és 0 °C hőmérsékletre való lehűtés közben 1,07 g (4,6 mmól) (Z)-5-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-l-pentén-l,2-diolt adunk, a reakcióelegyet 1 óra hosszat tovább kevertetjük. 1,0 g (4,6 mmól) geranil-bromidot adunk ezt követően a reakcióelegyhez, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízhez öntjük, majd 50 - 50 ml etil-acetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, így 1,7 g (100 %) (E)-5-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-l-[ (3,7-dimetil-2,6-oktadienil)-oxi]-2-pentanolt adunk. 1,6 g (4,3 mmól) (E)-5-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-l“[ (3,7-dimetil-2,6-oktadienil)-oxi]-2-pentanolt és 800 μΐ (5,73 mmól) trietil-amint 20 ml metilén-kloridban feloldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és keverés közben 13,3 ml 20 %-os foszgén toluolos oldatához adjuk; a reakcióelegyet 1 óra hosszat tovább kevertetjük, majd vákuumban betöményítjük, a maradékot 20 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. 1,3 g (4,6 mmól) oleil-amint adunk a reakcióelegyhez, majd 2 óra hosszat ezt tovább kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük és 50 -50 ml éterrel háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluálószerként 10 % etil-acetát/hexánt használunk; 1,67 g (67 %) (Z)-9-oktadecenil-karbaminsav-(E)-5-[[(1,1-dimetil-etil)62
-dimetil-szilil]-oxi]-l-[[(3,7-dimetil-2,6-oktadienil)-oxi]-metil]-butil-észtert kapunk. A kapott 1,67 g (2,5 mmól) fenti észtert 5 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, keverés közben ehhez az oldathoz 1,0 mól tetrabutil-ammónium-fluoridnak tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vízhez öntjük és 50 - 50 ml éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket flashkromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluálószerként 10 % etil-acetát/hexánt használunk. így 722 mg (54 %) (Z)-9-oktadecenilkarbaminsav-(E)-1-[[(3,7-dimetil-2,6-oktadienil)-oxi]-metil]-4-hidroxi-butil-észtert kapunk. Ezt követően 722 mg (1,33 mmól) (Z)-9-oktadecenil-karbaminsav (E)-l-[[(3,7-dimetil-2,6-oktadienil) -oxi] -metil] -4-hidroxi-butil-észtert 12 ml acetonban feloldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 2 ml (2,0 mól) Jonesreagenst adunk, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat tovább kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vízhez öntjük és 50 - 50 ml éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményít jük. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 35 % etil-acetát/hexán elegyet használunk. 226 mg (30 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 5,336 (m, 3 H, HC=CH), 5,076 (m, 1 H, HC=C), 4,903 (m, 1 H, HCOC=O), 4,751 (m, 1 Η, NH), 4,001 (m, 2 H, 0CH2), 3,487 (d, 2 H, OCH2), 3,143 (d, 2 H, 0=CCH2,
HNCH2), 2,422 (t, 2 H, HO2CCH2), 2,076 (m, 8 H, C=CCH2), 1,666 (s, 3 H, C=CCH3), 1,640 (s, 3 H, C=CCH3), 1,588 (s, 3 H, C=CCH3), 1,466 (m, 4 H, O=CCH2CH2, NHCH2CH2), 1,256 (m, 22 H, CH2), 0,869 (t, 3 H, CH2CH3);
IR (KBr): 3350, 2940, 2870, 1725, 1545, 1455, 1380, 1250, 1130 cm-1;
MS (CI+) 564 (MH+), 429, 428, 410, 153, 137 (100), 135, 17, 99, 81.
Elemanalízis a C34H61NO5 képletre számítva:
Számított: C % = 72,42, H % = 10,90, N % = 2,48; Talált: C % = 72,13, H % = 10,53, N % = 2,41.
B) ((Z) -9-ok.tadecinil) -karbaminsav-1-[ [ (E) -3,7-Dimetil-2,6,-oktadekadienil)-oxi]-metil]-4-(2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-4-oxobutil-észter
146 mg (1,46 mmól) tetronsavat 10 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd keverés közben ezen a hőmérsékleten az oldathoz 200 μΐ (1,46 mmól) trietil-amint és 75 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 300 mg (1,56 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 810 mg (1,46 mmól) 5-[ ( (E)-3,7-dimetil-2,6-oktadienil)-oxi]-4-[[((Z)-9-oktadecenil-amino)-karbonil]-oxi]-pentánsavat adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat tovább kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd 50-50 ml éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez • · · «
» · ·· · · eluálószerként 10 % metanol/etil-acetátot használunk. 800 mg (86 %) ((Z)-9-oktadecinil)-karbaminsav-l-[[(E)-3,7-dimetil-2,6-oktadekadienil)-oxi]-metil]-4-(2 ,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-4-oxobutil-észtert kapunk.
Spektrum adatok:
Í-H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 5,351 (m, 3 H, HC=CH) , 5,090 (m, 1 H, HC=C), 4,918 (m, 1 H, HCOC=O), 4,747 (m, 1 Η, NH), 4,667 (s, 2 H, CH2OC=O), 4,039 (m, 2 H, OCH2), 3,515 (d, 2 H, 0CH2), 3,136 (m, 2 H, NHCH2), 3,033 (m, 2 H, O=CCH2), 2,076 (m, 8 H, C=CCH2), 1,683 (S, 3 H, C=CCH3), 1,658 (s, 3 H, C=CCH3), 1,605 (S, 3 H, C=CCH3), 1,483 (m, 4 H, O=CCH2CH2, HNCH2CH2), 1,256 (m, 22 H, CH2), 0,865 (t, 3 H, CH2CH3);
IR (film) 3360, 2930, 2860, 1775, 1725, 1705, 1605, 1525, 1460, 1440, 1375, 1245, 1125, 1040, 1015 cm-1;
MS (CI+) 646 (MH+), 511, 510, 492, 412, 411, 410 (100), 209, 199, 153, 137, 81.
Elemanalízis a C3QH63NO7 képletre számítva:
Számított: C % = 70,66, H % = 9,83, N % = 2,17;
Talált: C % = 70,60, H % = 9,48, N % = 1,92.
41. Példa
4-Hidroxi-3-[10-(4-klór-fenil)-1-oxodecil]-2(5H)-furanon
165 ml (165 mmól), 1,0 mól-os, tetrahidrofuránnal készült bór-tetrahidrofurán-komplex oldatot 200 ml vízmentes dietil-éterrel elegyítünk, az oldathoz ’C hőmérsékleten 25,0 g (123 mmól) azélaj-sav-monometil-észtert (1,7-heptándikarbonsavmonometil-észter) csepegtetünk olyan sebességgel, hogy az ·**·· *··*·» J ····
- 65 - · ’· ·*’· ·’ ·' ·« ·· ···· ··· · exoterm reakciót mérsékeljük és a túlzott mértékű gázképződést megakadályozzuk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni egy éjszakán át, majd lassan vizet adunk hozzá, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. Ezt követően a reakcióelegyhez szilárd kálium-karbonátot adunk és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. így 8-karbometoxi-oktán-l-olt kapunk színtelen olajos termék formájában.
A nyers olajat 800 ml vízmentes diklór-metánban feloldjuk, majd 417 mg 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinil-oxi szabad gyököt, majd 4,25 g nátrium-bromidnak 42 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 0 - 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben az oldathoz 417 ml 5,25 %-os NaOCl oldatot (Clorox) és 8,34 g nátrium-hidrogén-karbonátot csepegtetünk. Az oldatot a hozzáadás befejezése után egy további óra hosszat kevertetjük. A szerves fázist elkülönítjük, vizes nátrium-tioszulfáttal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül sóoldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. így 19,0 g (83 %) 8-karbometoxi-oktán-l-alt kapunk világossárga színű olajos termék formájában.
18,2 g (43 mmól) 4-klór-benzil-trifenil-foszfónium-kloridnak 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten 30,7 ml (43 mmól) 1,4 mól-os kálium-hexametil-diszilazidnak tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük.
Az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük, majd 8,0 g (43 mmól) 8-karbometoxi-oktanalt csepegtetünk hozzá. Az oldatot -78 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, ezután 2 napig tovább kevertetjük. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy vizet adunk hozzá, majd dietil-éterrel háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük és vákuumban betöményítjük. Sárga színű szilárd terméket kapunk,' amit flash-kromatográfiával tisztítunk, az eluáláshoz 10 % etil-acetát/hexánt használunk. A kapott anyagot vákuumban betöményítve sárga szinű olajos terméket kapunk. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 60 mm x 150 mm méretű szilicium-dioxiddal töltött oszlopot és eluálószerként 5 % etil-acetát/hexán elegyet használunk; így 1,62 g (13 % 10-(4-klór-fenil)-dec-9-enoilsav-metil-észtert kapunk az E és Z izomerek elegyeként.
1,62 g 10-(4-klór-fenil)-dec-9-enoilsav-metil-észtert 200 ml metanol és víz 4:1 arányú elegyében feloldunk, az oldathoz
5,4 g kálium-hidroxidot adunk. Az oldatot 2 óra hosszat kevertetjük, majd dietil-éterrel háromszor extrahálunk. A vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. így sárga szinű olajos terméket kapunk, ezt flash-kromatográfia segítségével tisztítjuk. Ehhez 40 mm x 150 mm méretű szilikagéllel töltött oszlopot, továbbá eluálószerként 40 % etil-acetát/hexánt alkalmazunk. 1,6 g (100 * ·« · · * • · · · · · · ·« ·· ···· ··· ·
- 67 %) tiszta 10-(4-klór-fenil)-dec-9-én-savat kapunk E és Z izomerek elegyeként.
189 mg (1,89 mmól) tetronsavat 15 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten keverés közben 290 μΐ (2,08 mmól) trietil-amint és 8 mg (66 Mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 427 mg (2,22 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-
3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 690 mg (2,20 mmól) 10-(4-klór-fenil)-dec-9-én-savnak E és Z izomer elegyét adjuk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez 40 mm x 150 mm méretű, szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként 5 % metanol/etil-acetátot használunk. 400 mg (58 %) tiszta 4-hidroxi-3-[10-(4-klór-fenil)-l-oxo-dec-9-enil]-2(5H)-furanont kapunk E és Z izomerek elegyének formájában.
1,58 g (4,35 mmól) 4-hidroxi-3-[10-(4-klór-fenil)-1-oxodec-9-enil]-2(5H)-furanonnak 100 ml etil-acetáttal képzett oldatához 250 mg 5 % palládiumot tartalmazó aktív szenet adunk, majd az elegyet atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. 1,5 óra eltelte után a reakcióelegyet Solka Fiók szűrőn leszűrjük. A szűrletet bőséges mennyiségű etil-acetáttal átmossuk, majd vákuumban betöményítjük. így 1,05 g (66 %) tiszta 4-hidroxi-3-[ 10-(4-klór-fenil)-1-oxo-decil]-2(5H)-furanont kapunk.
• ·· ·
Spektrum adatok:
^H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,22 (d, 2H, aromás), 7,09 (d, 2 H, aromás), 4,66 (S, 2 H, CH2OC=O), 2,90 (t, 2 H, J = 7,5 Hz,
O = CCH2), 2,56 (t, 2 H, CH2Ar), 1,69 (m, 2 H, CH2), 1,57 (m, 2 H, CH2), 1,42-1,22 (m, 10 H, CH2);
IR (KBr): 2920, 2840, 1760, (C=O), 1745, 1655, 1610 cm-1;
MS (El) 364 (M+), 329, 155, 142, 125 (100).
Elemanalízis a C2qH25C1O4 képletre számítva:
Számított: C % = 65,84, H % = 6,91.
Talált: C % = 66,03, H % = 7,02.
42. Példa
4-Hidroxi-3-[10-(3,4-diklór-fenil)-l-oxo-decil]-2(5H)-furanon
A 41. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,4-diklór-benzil-trifenil-foszfónium-bromidot alkalmazunk az ott használt 4-klór-benzil-trifenil-foszfónium-klorid helyett. Ily módon 4-hidroxi-3-[10-(3,4-diklór-fenil)-1-oxo-decil]-2(5H)-furanont kapunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,29 (m, 2H, aromás), 6,97 (m, 1H, aromás), 4,64 (s, 2H, CH2OC=O), 2,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz, O=CCH2), 2,25 (t, 2H, CH2Ar), 1,67 (m, 2 H, CH2), 1,54 (m, 2 H, CH2), 1,42-1,22 (m, 10 H, CH2);
IR (KBr) 3180, 2920, 2845, 1760 (C=O), 1655, 1610 cm-1;
MS (El) 398 (M+), 159, 127 (100).
Elemanalízis a C2qH24C12O4 képletre számítva:
Számított: C % = 60,16, H % = 6,06.
Talált:
C % = 60,55, H % = 5,65.
··
43. Példa
4-Hidroxi-3-[10-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1-oxo-decil]-2(5H)-furánon
A 41. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-(1,1-dimetil-etil)-benzil-trifenil-foszfónium-bromidot alkalmazunk az ott használt 4- klór-benzil-trifenil-foszfónium-klorid helyett. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Spektrum adatok:
l-H-NMR (400 MHz, CDC13): <S = 7,29 (d, 2 H, aromás), 7,11 (d, 2 H, aromás), 4,65 (s, 2 H, CH2OC=O), 2,92 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, O=CCH2), 2,57 (t, 2 H, CH2Ar), 1,70 (m, 2 H, CH2), 1,59 (m, 2 H, CH2), 1,42-1,22 (m, 10 H, CH2);
IR (KBr) 3410, 2910, 2845, 1775 (C=0), 1695, 1650, 1605 cm-1;
MS (El) 386 (M+), 371, 147, 127 (100).
Elemanalízis a C24H34O4 képletre számítva:
Számított: C % = 74,58, H % = 8,87.
Talált: C % = 73,95, H % = 8,67.
44. Példa
4-Hidroxi-3-[10-(4-bróm-fenil)-1-oxo-decil]-2(5H)-furánon
A 41. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-bróm-benzil-trifenil-foszfónium-bromidot alkalmazunk az ott használt 4-klór-benzil-trifenil-foszfónium-klorid helyett. Ily módon a cím szerinti *·*· « 99 0 ···· ·« · · · • · · · · · · • · · · ···· ··· · vegyülethez jutunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,37 (d, 2 H, aromás), 7,04 (d, 2 H, aromás), 4,64 (s, 2 H, CH2OC=O), 2,91 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, O=CCH2), 2,54 (t, 2 H, CH2Ar), 1,69 (m, 2 H, CH2), 1,59 (m, 2 H, CH2), 1,42-1,22 (m, 10 H, CH2);
IR (KBr) 3200, 2930, 2850, 1765 (C=0), 1660, 1610 cm-1;
MS (CI+) 409 (MH+)
Elemanalízis a C2(jH25BrO4 képletre számítva:
Számított: C % = 58,69, H % = 6,16.
Talált: C % = 59,24, H % = 6,12.
45. Példa
4-Hidroxi-3-[10-(4-trifluor-metil)-fenil]-2(5H)-furanon
A 41. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-trifluor-metil-benzil-trif^ejil-foszfónium-bromidot alkalmazunk az ott használt 4-klór-benzil-trifenil-foszfónium-klorid helyett. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): <5 = 7,52 (d, 2 H, aromás), 7,26 (d, 2 H, aromás), 4,63 (s, 2 H, CH2OC=O), 2,91 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, O=CCH2), 2,65 (t, 2 H, CH2Ar), 1,70 (m, 2 H, CH2), 1,61 (m, 2 H, CH2), 1,42-1,22 (m, 10 H, CH2);
IR (KBr) 3400, 2920, 2840, 1770 (C=0), 1695, 1650, 1605 cm-1; MS (neg.FAB) 397 (M-H).
Elemanalízis a C2iH25F3C>4 képletre számítva:
Számított: C % = 63,31, H % = 6,32.
Talált: C = 62,97, H % = 6,48.
46. Példa
4-Hidroxi-3-[(Z,Z)-l-oxo-9,12-oktadekadienil]-2(5H)-tiofenon
1,71 g (14,75 mmól) tio-tetronsavat 10 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez keverés közben ezen a hőmérsékleten 2,22 ml (17,2 mmól) trietil-amint és 592 mg (4,85 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 3,38 g (17,6 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 4,96 g (17,7 mmól) linolsavat (9,12-oktadekadiénsav) adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd dietiléterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot pentánból -78 °C hőmérsékleten átkristályosítva szilárd terméket kapunk, ami szobahőmérsékletre melegedve megolvad; 1,67 g (30 %) 4-hidroxi-3-[(Z,Z)-l-oxo-9,12-oktadekadienil]-2(5H)-tiofenont kapunk olajos termék formájában.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHZ, CDC13): 8 = 5,35 (m, 4 H, CH2CH=CHCH2), 3,98 (S, 2 H, CH2SC=O), 2,95 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, O = CCH2), 2,77 (m, 2 H, CH=CHCH2CH=CH), 2,02 (m, 4 H, CH2CH=CH), 1,65 (m, 2 H, CH2), 1,42-1,22 (m, 14 H, CH2), 0,88 (t, 3 H, J = 7,5 Hz, CH3);
···· • ·· · · · • · · · · · · ·· ·· ·<·· «·· ·
- 72 IR (film) 2995, 2905, 2840, 1683 (C=O), 1612, 1565 cm-1;
MS (CI+) 379 (MH+), 281 (100), 263. Elemanalízis a C22H34SO3 képletre számítva: Számított: C % = 69,80, H % « 9,05. Talált: C % = 70,10, H % = 9,28.
47. Példa
4-Hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-9-oktadecenil]-2(5H)-tiofenon
1,71 g (14,75 mmól) tiotetronsavat 10 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben ehhez 2,22 ml (17,2 mmól) trietil-amint és 592 mg (4,85 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez 3,38 g (17,6 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 5,0 g (17,7 mmól) oleinsavat adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósavval az elegyet megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk (ehhez szilikagéllel töltött Dynamax 5 cm-es oszlopot és eluálószerként 100 %-os etil-acetátot használunk (átfolyási sebesség 25 ml/perc). 1,85 g (33 %) 4-hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-9-oktadecenil]-2(5H)-tiofenont kapunk olajos termék formájában.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 5,34 (m, 2 H, CH2CH=CHCH2), 3,98 (s, 2 H, CH2SC=O), 2,96 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, O=CCH2), 2,01 (m, 4 H, CH2CH=CH) , 1,67 (m, 2 H, CH2), 1,42-1,20 (m, 20 H, CH2), ···«
- 73 0,88 (t, 3 H, J = 7,5 Hz, CH3);
IR (film) 2990, 2905, 1840, 1685 (C=O), 1615, 1565 cm-1;
MS (El) 380 (M+), 362, 158 (100), 143, 116.
48. Példa
4-Hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-9-tetradecenil]-2(5H)-tiofenon
855 mg (7,37 mmól) tiotetronsavat 10 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben ehhez 902 μΐ (6,47 mmól) trietil-amint és 240 mg (1,96 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez 1,68 g (8,76 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 2,0 g (8,84 mmól) mirisztinsavat (tetradekánsav) adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, ehhez 5 cm-es Dynamax, szilikagéllel töltött oszlopot, továbbá eluálószerként 100 % etil-acetátot használunk (25 ml/perc eluálási sebesség). 785 mg (33 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Spektrum adatok:
^-H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 5,35 (m, 2 H, CH2CH=CHCH2), 3,98 (s, 2 H, CH2SC=O), 2,95 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, 0=CCH2), 2,02 (m, 4 H, CH2CH=CH), 1,66 (m, 2 H, CH2), 1,31 (m, 12 H, CH2), 0,90 (t, 3 H, J = 7,5 Hz, CH3);
IR (film) 3020, 2920, 2860, 1695 (C=0), 1625, 1560 cm-1;
MS (El) 324 (M+), 306, 157, 69 (100).
49. Példa
4-Hidroxi-3-[5-(4-klór-fenoxi)-1-oxo-pentil]-2(5H)-tiofenon
224 mg (1,89 mmól) tiotetronsavat 10 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben ehhez 290 μΐ (2,08 mmól) trietil-amint és 77 mg (631 μιηόΐ) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez 440 mg (2,29 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 530 mg (2,32 mmól) 5-[4-(klór-fenoxi]-pentánsavat adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósavval megsavanyítjuk, majd éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így sárga szinű szilárd terméket kapunk. A nyersterméket etil-acetát/hexánból -78 °C hőmérsékleten átkristályosítjuk, így 150 mg (24 %) 4-hidroxi-3-[5-(4-klór-fenoxi)-1-oxo-pentil]-2(5H)-tiofenont kapunk.
Spektrum adatok:
l-H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,20 (d, 2 H, Ar) , 6,79 (d, 2 H, Ar), 3,95 (s, 2 H, CH2SC=O), 3,94 (t, 2 H, CH2OAr), 3,03 (t, 2 H, O=CCH2), 1,85 (m, 4 H, CH2);
IR (KBr) 3410, 2960, 2940, 2880, 1680, 1625, 1580, 1490 cm-1; MS (El) 326 (M+), 199, 143, 128 (100).
Elemanalízis a C15H15SO4CI képletre számítva: Számított: C % = 55,13, H % = 4,63. Talált: C % = 55,46, H % = 4,78.
50. Példa
4-Hidroxi-3-[(Z,Z,Z)-l-oxo-6,9,12-oktadekatrienil]-2(5H)-tiofenon
695 mg (6,04 mmól) tiotetronsavat 10 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten keverés közben ehhez 902 μ!> (6,47 mmól) trietil-amint és 240 mg (1,97 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez 1,37 g (7,13 mmól) l-(3
- dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 2,0 g (7,19 mmól) y-linolénsavat (oktadekatriénsav) adunk, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot magasnyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, ehhez 5 cm-es Dynamax, szilikagéllel töltött oszlopot, továbbá eluálószerként 100 % etil-acetátot használunk (25 ml/perc eluáló sebesség). 1,8 g (79 %) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 5,38 (m, 6 H, CH2CH=CHCH2), 3,98 (s, 2 H, CH2SC=O), 2,97 (t, 2 H, J = 7,5 Hz,
O=CCH2), 2,81 (m,
H, CH=CHCH2CH=CH), 2,08 (m, 4 H,
CH2CH=CH)
1,69 (m, 2
H,
CH2), 1,47 (m, 2 H, CH2), 1,30 (m,
H, CH2)
0,88 (t, 3
H, J
7,5 Hz, CH3);
IR (film) 2980, 2900, 2820, 1695 (C=O), 1675,
1615,
1550 cm-1;
MS (CI+) 377 (MH+).
51. Példa
4-Hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-6-oktadecenil]-2(5H)-tiofenon
1,71 g (14,7 mmól) tiotetronsavnak 20 ml dimetil-
-formamiddal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten keverés közben ehhez 2,22 ml (15,9 mmól) trietil-amint és 592 mg (4,85 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 3,38 g (17,6 mmól) l-(3-di-metil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 5,0 g (17,7 mmól) petrezselyemsavat (6-oktadecénsav) adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük.
A reakcióelegyet 1,0 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot magasnyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, ehhez 5 cm-es Dynamax, szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként 100 % etil-acetátot használunk (25 ml/perc eluáló sebesség), így 1,2 g (21
%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): <5 = 5,34 (m, 2 H, CH2CH=CHCH2), 3,98 (s, 2 H, CH2SC=O), 2,96 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, O=CCH2), 2,05 (m, 4 H, CH2CH=CHCH2), 1,68 (m, 2 H, CH2), 1,43 (m, 2 H, CH2), 1,26 (m, 18 H, CH2), 0,88 (t, 3 H, J = 7,5 Hz, CH3);
IR (film) 2980, 2900, 2820, 1695 (C=0), 1675, 1615 cm-1;
MS (CI+), 381 (MH+).
52. Példa
4-Hidroxi-3-[(Z)-8-(2-oktil-ciklopropil)-1-oxo-oktil]-2(5H)-tiofenon
2,2 g cink-réz fémpárt 30 ml vízmentes éterhez adunk, az elegyhez 5,7 ml (16,9 mmól) olajsav-metil-észtert és 5,4 ml (70,7 mmól) di-jód-metánt adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 1,0 n sósav-oldathoz öntjük. Éterrel háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményít jük. Olajos terméket kapunk, ezt az 51.példában leírtak szerint kezeljük, így a kiindulási anyagtól mentes olajos terméket kapunk; ezt tetrahidrofurán-metanol-víz 2:1:1 arányú elegyével felvesszük, majd az elegyhez 4,0 g 85 %-os káliumhidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 0,1 n kálium-hidroxid-oldattal felvesszük, majd éterrel háromszor extrahálunk. A vizes fázist koncentrált sósav segítségével megsavanyítjuk, majd éterrel háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. így cisz-8-(2-oktil-ciklopropil)-oktánsavat kapunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): S = 2,35 (t, 2 H, J = 7,0 Hz, CH2C=O), 0,6-1,7 (m, 33 H).
330 mg (2,84 mmól) tiotetronsavat 20 ml dimetilformamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben ezen a hőmérsékleten az oldathoz 410 μΐ (2,94 mmól) trietil-amint és 100 mg (820 Mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. Ezután a reakcióelegyhez 640 mg (3,33 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,0 g (3,38 mmól) cisz-8-(2-oktil-ciklopropil)-oktánsavat adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 5 % etil-acetát/hexán-ból átkristályosítjuk, szűrjük, így 250 mg (22 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 30-32 °C.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 4,0 (s, 2 H, CH2SC=O), 2,96 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, O=CCH2), 1,65 (m, 2 H, CH2), 1,2-1,4 (m, 12 H, alifás), 0,88 (t, 2 H, J = 7 Hz, ciklopropil), 0,60 (m, 2 H, ciklopropil);
IR (KBr) 2910, 2840, 1685 (C=0), 1620, 1570 cm-1;
MS (El) 394 (M+).
Elemanalízis a C22H38SO3 képletre számítva:
Számított: C % = 70,01, H % = 9,71. Talált: C % = 70,13, H % = 9,52.
53. Példa
4-Hidroxi-3-[ (Z)-l-oxo-2-(2-pentil-ciklopropil)-etil]-2(5H)-furanon
Az 52. példa szerint eljárva 10,0 g cisz-nonén-l-olt cik• · · • · · · · · • « · · « · · » ·····«*>··«·
- 79 lopropán-származékká alakítunk. A kapott maradékot 100 ml diklór-metánnal 0 °C hőmérsékleten felvesszük, majd 800 mg nátrium-bromidnak 2 ml vízzel készült oldatát és 150 mg
2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinil-oxi szabad gyököt adunk hozzá. Az elegyhez 1,50 Alikvot 336-ot, majd 9,2 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 230 ml 5 %-os NaOCl-vel készült oldatát csepegtetjük. A vizes fázist meglúgosítjuk, a szerves fázistól elválasztjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így cisz-2-(2’-pentil-ciklopropil)-ecetsavat kapunk. Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDC13): S = 1,5 (m, 2 H, CH2C=O), 0,8-1,6 (m, 15 H, alifás).
500 mg (5,0 mmól) tetronsavat 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, a 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldathoz keverés közben 250 μΐ (1,79 mmól) trietil-amint és 220 mg (1,80 mmól)
4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióélégyhez ezután 1,13 g (5,89 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,0 g (5,89 mmól) cisz-2-(2'-pentil-ciklopropil)-ecetsavat adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot pentánból átkristályosítjuk, az elegyet leszűrve 80 mg (6 %) 4-hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-2-(2-pentil-ciklopropil)-etil]-2(5H)-
- 80 -furanont kapunk.
Op.: 55-58 °C.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): S = 4,67 (s, 2 H, CH2OC=O), 2,9 (m, 4 H, CH2 ciklopropil és O=CCH2), 1,1-1,5 (m, 14 H, alifás), 0,9 (m, 6 H, CH3 és Ciklopropil), 0,70 (m, 2 H, ciklopropil);
IR (KBr): 2920, 2840, 1770 (C=0), 1650, 1610 cm1;
MS (El) 252 (M+).
Elemanalízis a C^3H2qO4 képletre számítva:
Számított: C % = 66,65, H % = 7,99. Talált: C % = 65,36, H % = 7,27.
54. Példa
4-Hidroxi-3-[(Z)-8-(2-butil-ciklopropil)-1-oxo-oktil]-2(5H)-furanon
1,5 g mirisztinsav-metil-észtert az 52. példában leírtak szerint ciklopropán-származékká alakítunk. így cisz-8-(2'-butil-ciklopropil)-oktánsavat kapunk.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): S = 2,35 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, CH2C=O), 0,6-1,8 (m, 25 H).
300 mg (3,0 mmól) tetronsavat 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtve keverés közben ehhez 460 μΐ (3,21 mmól) trietil-amint és 700 mg (5,74 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezt követően 700 mg (3,65 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 820 mg (3,42 mmól) cisz-8-(2'-butil-ciklopropil)-oktánsavat adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez savval mosott szilikagélt és eluálószerként 50 % etil-acetát/hexánt használunk; 10 mg (10 %) 4-hidroxi-3-[(Z)-8-(2-butil-ciklopropil)-1-oxo-oktil]-2(5H)-furanont kapunk sárga színű viaszos termék formájában.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 4,68 (s, 2 H, CH2OC=O), 2,92 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, 0 = CCH2), 0,60-2,0 (m, 15 H, ciklopropil és alifás);
IR (KBr) 2920, 2850, 1780 (C=0), 1750, 1650, 1610 cm-1;
MS (El) 322 (M+)
Elemanalízis a C19H3QO4 képletre számítva:
Számított: C % = 70,77, H % = 9,38.
Talált: C % = 70,06, H % = 8,86.
55. Példa
4-Hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-5-(2-undecil-ciklopropil)-pentil]-2(5H)-furánon
2,5 g petrezselyemsav-metil-észtert (6-oktadecénsav-metil-
-észter) az 52. példában leírtak szerint ciklopropán-származékká alakítunk, majd elszappanosítjuk, így cisz-5-(2·-undecil-ciklopropil)-pentánsavat kapunk.
Spektrum adatok:
XH-NMR (400 MHz, CDCI3): <5 = 2,35 (t, 2 H, J = 7 Hz, CH2C=O) , • · · · • · · · «
• · · · · · • · · · · · • · ·· ···· · · · ·
- 82 0,6-1,8 (m, 33 H, alifás).
420 mg (4,20 mmól) tetronsavat 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtve keverés közben ehhez 640 μΐ (4,59 mmól) trietil-amint és 160 mg (1,31 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 1,0 g (5,20 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,5 g (5,06 mmól) cisz-5-(2'~ -undecil-ciklopropil)-pentánsavat adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez savval mosott szilikagélt és eluálószerként 50 % etil-acetát/hexánt használunk, így 400 mg (25 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szinű szilárd termék formájában.
Op.: 40-42 °C. Spektrum adatok: 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 4,68 (s, 2 H, CH2OC=O), 2,95 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, O=CCH2), 0,60-2,1 (m, 20 H, ciklopropil és alifás);
IR (KBr) 2920, 2840, 1770 (C=0), 1690, 1600 cm-1;
MS (El) 378 (M+).
Elemanalízis a C23H3gÖ4 képletre számítva:
Számított: C % = 72,98, H % =10,12.
Talált:
C % = 72,64, H % = 8,88
4·· • « · * 4· • · · · · ·4
4« » · ···· 4··4
56. Példa
4-Hidroxi-3-[ (Z)-l-oxo-2-(2-pentil-ciklopropil)-etil]-2(5H)-tiofenon
10,0 g cisz-nonén-l-olt az 52. példában leírtak szerint ciklopropán-származékká alakítunk át. A kapott maradékot 100 ml diklór-metánnal 0 °C hőmérsékleten felvesszük, majd az elegyhez 800 mg nátrium-bromidnak 2 ml vízzel készült oldatát és 150 mg 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinil-oxi szabad gyököt adunk. A kapott elegyhez 1,50 g Alikvot 336-ot adunk, majd az elegyhez 9,2 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 230 ml 5 %-os NaOCl-lel készült oldatát csepegtetjük. A vizes fázist meglúgosítjuk, a szerves fázistól elválasztjuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk; diklór-metánnal háromszor extrahálunk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így cisz-2-(2'-pentil-ciklopropil)-ecetsavat kapunk.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,5 (m, 2 H, CH2C=O), 0,8-1,6 (m, 15 H, alifás).
2,0 g (17,2 mmól) tiotetronsavat 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtve keverés közben ehhez 2,6 ml (18,64 mmól) trietil-amint és 640 mg (5,25 mmól)
4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután 4,0 g (20,8 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 3,5 g (20,6 mmól) cisz-2-(2'-pentil-ciklopropil)-ecetsavat adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,0 n sósavval a reakcióelegyet • · · « · • · · · · · * ·· · · ··«· ♦ ·· · megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez savval mosott szilikagélt, továbbá 10 % etil-acetát/hexánt adunk. így 400 mg (9 %) cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga színű olajos termék formájában.
Spektrum adatok:
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 4,0 (s, 2 H, CH2SC=O), 3,0 (m, 4
H, CH2 ciklopropil és O=CCH2), 1,65 (m, 2 H, CH2), 0,7-1,5 (m, 10 H, alifás);
IR (KBr) 2920, 1685 (C=0), 1620, 1570 cm1;
MS (El) 268 (M+). Elemanalízis a C33H2qSO3 képletre számítva: Számított: C % = 62,66, H % = 7,51. Talált: C % = 62,84, H % = 7,36.
57. Példa
4-Hidroxi-3-[i-oxo-hexadecil]-2(5H)-furanon
650 mg (6,5 mmól) tetronsavat 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük keverés közben.ehhez 1,0 ml (7,17 mmól) trietil-amint és 230 mg (1,88 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyhez ezután
I, 50 g ((7,81 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 2,0 g (7,81 mmól) palmitinsavat adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet 1,0 n sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk. Az egyesített szer• · · · ·♦·· • · · · · · • · · · ♦ * · • · · · ···· ··· ·
- 85 vés fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot pentánból átkristályosítva 2,0 g (91 %) 4-hidroxi-3-[1-oxo-hexadecil]2(5H)-furanont kapunk; op.: 81-83 °C.
Spektrum adatok:
l-H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 4,7 (s, 2 H, CH20C=O) , 2,9 (t, 2 H, J = 7,0 HZ, 0=CCH2), 1,8-0,8 (m, 29 H, alifás);
IR (KBr) 2920, 2840, 1775 (C=O), 1750, 1660, 1620 cm-1;
MS (El) 338 (M+) . Elemanalízis a C2qH34O4 képletre számítva: Számított: C % = 70,97, H % =10,12. Talált: C % = 70,91, H % = 9,73.
58. Példa
Az 5- és 12-hidroxi-ejkozántetraénsav-származékok (5-HETE és 12-HETE), továbbá az LTB4 az arachinsav oxidációs termékeként keletkezik a lipoxigenáz által elindított metabolitikus folyamatban; e vegyületek a gyulladásos és allergiás folyamatokban játszanak szerepet. Ez különösen így van az 5,12-diHETE esetében, amit LTB4~vel is szoktak jelölni [Ford-Hitchinson, J. Roy, Soc. Med., 74, 831 (1981)]. Azok a vegyületek tehát, amelyek inhibitálják a PLA2 által előidézett arachinsav képződést, eredményesen gátolják az arachinsav oxidációját, amelynek során a lipoxigenáz hatására leukotrién vegyületek keletkeznek. Ennek értelmében a PLA2 inhibitorok hatását oly módon ellenőrizhetjük, ha mérjük az LTB4 és 5-HETE szintézisének gátlását; a méréseket patkánytól származó, glikogénnel létrehozott polimorf-nukleáris leukociták (PMN) segítségével « «· · • ♦ · * · · • ·<···♦· ·· ·· ···· ··· ·
- 86 végezzük exogén szubsztrátum jelenlétében.
A vizsgálatokat az alábbiak szerint végezzük:
Patkánytól származó polimorf-nukleáris leukocitákat (PMN) nyerünk 150-200 g nőstény Wistar fajtájú patkányok alkalmazásával; az állatokat 6 %-os glikogén injekcióval kezeljük (10 ml oldatot intraperitoneálisan beadva). Az állatokat az injekció beadása után 18-24 órával széndioxiddal megfullasztjuk; a keletkezett sejteket peritoneális öblítéssel nyerjük ki; az öblítéshez 0,9 %-os NaCl-oldatot használunk. A kinyert izzadmányt centrifugáljuk (10 percig 400xg fordulattal). A felülúszót elöntjük, a leülepedett sejteket újra szuszpendáljuk; így 2,0 x 107 sejt/ml koncentrációjú HBSS oldatot kapunk, amely oldat Ca++-t és Mg++-t, továbbá 10 μπιόΐ L-ciszteint tartalmaz.
1-1 ml alikvot sejt-szuszpenzióhoz hozzáadjuk a vizsgált vegyületet vagy ennek vivőanyagát, majd a mintákat 37 °C hőmérsékleten 10 percig előinkubáljuk. A mintákhoz A 23187 (1 μπιόΐ) [3H]-AA (30 μθί/πι1)-ί és jelzetlen AA-t (1 μηιόΐ) adunk, majd az inkubálást 10 percig folytatjuk. A reakciót centrifugálással leállítjuk, a sejteket kiülepítjük. A felülúszót nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével analizáljuk, ehhez 15,6 cm x
4,6 mm méretű ID LC-18 (Supelco) (3M) oszlopot használunk; eluálószerként két oldószerből álló elegy szolgál: A oldószer: 70:30 17,4 mmól H3PO4:CH3CN B oldószer: CH3CN
Gradiens: (a rendszerben az egyensúlyt az A oldószerrel állítjuk be).
····
Idő A oldószer %-ban B oldószer %-ban
0 100 0
15,0 100 0
20,0 65 35
40,0 65 35
42,0 10 90
50,0 10 90
50,1 100 0
Az oldószerek %-os változtatása lineárisan történik.
Injekciók: 140 μΐ felülúszót injektálunk közvetlenül az oszlopra, majd a 3H arachinsav metabolitokat radioaktív detektor (Ramóna IN/US, Fairfield NJ) segítségével ellenőrizzük.
Standard: 104-2,0 x 104 dpm számításba jöhető ejkozanoidot 90 μΐ EtOH koktél formájában viszünk fel.
Ko-kromatografálást végzünk, ehhez standard [3H] leukotrién 64-t (LTB4) használunk stimulált PMN-es közegben, ezt a vizsgálandó gyógyszer hatásának tesszük ki; az összehasonlításhoz gyógyszerrel nem kezelt stimulált sejt-szuszpenziót használunk; a mért gátlást %-ban fejezzük ki.
Az eredményeket a gátlás %-ában fejezzük ki, egy adott dózis értékre vonatkoztatva, vagy megállapítjuk az IC5Q értékét.
A vizsgálatok eredményét az I. táblázat foglalja össze.
····
1. Táblázat
A vizsgálathoz használt vegyület példa száma
LTB4
Gátlás %-ban
5-HETE
etodolac 21 (0,5 μιπ-nál)
indometacin 31 (10 μιπ-nál)
1 60 (50 μιπ-nál)
7 +13* (10 μιπ-nál)
8 +10* (10 μιπ-nál)
9 1 (10 μιπ-nál)
12 +5* (10 μιπ-nál)
23 83 (10 μιη-nál) 93 (10 μιη-nál)
25 8 (10 gm-nál) +81* (10 μιη-nál)
26 82 (10 μιη-nál) 85 (10 μιπ-nál)
* lipoxigenázzal végzett potencírozást jelöl (LTB4 vagy 5-HETE szintézis)
59. Példa
Az 58. példa szerint járunk el annak megállapítására, hogy a találmány szerinti eljárással kapott vegyületek milyen mértékben gátolják az arachinsavból ciklooxigenáz hatására
ÍCjjj TG Ejkeletkező oxidációs termékek, poliglikol-óto^ és TxB2 képződését.
Az 58. példában leírt vizsgálatokat végezzük azzal az *
• · · · t
eltéréssel, hogy a ciklooxigenáz hatásának megállapítására a mintákat referencia anyagként [3H]-TxB2-vel vagy [3H]-PGE2-vel kromatografáljuk.
Az eredményeket az 58. példában leírtak szerint számítjuk ki.
Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.
2. Táblázat
A vizsgálathoz ____________Gátlás %-ban________________ használt vegyület példa száma TxB2 PGE2
etodolac 100 (0,5 μιπ-nál)
indometacin 100 (10 gm-nál)
1 71 (50 μιπ-nál)
7 +18* (10 μιπ-nál)
8 1 (10 μιπ-nál)
9 31 (10 μιπ-nál)
12 9 (10 μιη-nál)
23 8 (10 μιπ-nál) + 1* (10 μιπ-nál)
25 8* (10 μιπ-nál) +68* (10 μιπ-nál)
26 1 (10 μιπ-nál) +6* (10 μιπ-nál)
* Ciklooxigenáz potencírozás (PGE2 vagy TxB2 szintézis)
60. Példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket in vitro vizsgáljuk foszfolipáz A2 segítségével: meghatározzuk a vizsgált vegyületeknek a vérlemezke aktiváló faktor és LTB4 bioszintézisére kifejtett gátló hatását; a meghatározásokat tisztított humán neutrophil tartalmú közegben végezzük.
A vizsgálatokat a következők szerint végezzük:
Humán polimorf-nukleáris neutrophilek elkülönítése
Leukociták tekintetében betöményített vérmintákat veszünk egészséges férfi donorok véréből; ehhez leukoforézist végzünk Haemonetics 30 típusú vér processorral (előállító: Biological Specialties, Inc.,Lansdale, PA). A felső, vérlemezkékben gazdag réteget eltávolítjuk, miután a mintát kis sebességgel megforgattuk (35 x g, 15 perc, 25 °C). A maradék sejt-szuszpenziót centrifugáljuk (400 x g, 10 perc, 25 °C) , így a visszamaradó sejteket ülepítjük. A felülúszót elöntjük, a leülepedett sejteket újraszuszpendáljuk 120 ml HBSS-ben (Ca++/Mg++ tartalom nélkül). A sejt szuszpenziót ficoll-hypaque ülepítésnek vetjük alá (Histopaque 1077, 400 x g, 30 perc, 25 °C). A szennyező eritrocitákat hipotóniás kezeléssel feloldjuk (1 perc). A sejteket ezután 40 ml HBSS-sel mossuk, majd (Ca++/Mg++-t nem tartalmazó) HBSS-sel újra szuszpendáljuk; így 2,5 x 107 sejt/ml koncentrációjú szuszpenziót állítunk elő. 95 %-nál nagyobb tisztaságot kapunk, mint azt a mikroszkópos vizsgálat igazolja.
Vérlemezke-aktivitás-faktor bioszintézise humán polimorf-nukleáris neutrophil-ban (PMN) ml humán PMN-et (2,5 x 107 sejt/ml) inkubálunk a vizsgált gyógyszerrel vagy ennek vivőanyagával (10 μΐ) 10 percig, 30 °C hőmérsékleten. A preinkubálás után azonos térfogatú (1 ml), 2,4 ml CaC12~ot, 6 μιηόΐ kálcium-ionofor A 23187t és 50 μΟΐ [3H]-acetátot inkubálunk 30 °C hőmérsékleten 15 percig. 100 μΐ alikvot részt veszünk ki a reakcióelegyből, ezt 900 μΐ 15 %-os etanollal elegyítjük. Az LTB4~et extraháljuk, ezt szilárd fázisú extrakcióval végezzük fordított fázisú oszlopon, így a felesleges mennyiségű [3H]-aceátot és PAD-ot eltávolítjuk. A Cig oszlopot 2 ml etanollal és vízzel előmossuk. Az alikvot mintát 0,1 n sósavval 3pH-ra savanyítjuk az oszlopra való felvitel előtt. Ezután az oszlopot 2 ml vízzel, majd 2 ml 15 %-os etanollal és 2 ml petróleum-éterrel mossuk, így a felesleges mennyiségű jelzett acetátot eltávolítjuk. A felvitt mintát 2 ml etil-acetáttal eluáljuk. Az összegyűjtött eluátmot nitrogénnel szárítjuk, majd 0,5 ml RIA pufferrel újra szuszpendáljuk. A mintában lévő LTB4 mennyiségét az RIA meghatározásával kapjuk meg. A PAF meghatározásához a reakciót 5 ml kloroform-metanol-ecetsav 2:1:0,04 térfogatarányú elegyének hozzáadásával leállítjuk. [3H]-PAF-ot kapunk Bligh és Dyer-féle extrakcióval. A kloroformos fázist eltávolítjuk, majd nitrogén áramban beszárítjuk. A maradékot 75 ml kloroform-metanol (80:20 térfogatarányú) elegyével újra feloldjuk. A [3H]-PAF-ot az egyéb foszfolipidektől TLC-RPC13 lemezek segítségével kromatográfiás úton különítjük el; oldószer \
elegyként kloroform-metanol-víz 2:3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kvantitatív meghatározáshoz Berthold-féle automata TLC lineáris analizátort használunk.
A kapott adatok ± s.d. átlagértékeket jelölnek. Minden egyes kísérletet három párhuzamosban ismétlünk meg. Az eredményeket A 23187-tel stimulált sejteknél kapott kontroll adatokhoz viszonyítjuk. A gátlás százalékát a következőképpen számítjuk:
Gátlás % = 100 - [(x-kontroll)X100]
A dózistól függő vizsgálatokat nem lineáris regressziós analízissel végezzük. Ezenkívül IC5Q meghatározást végzünk.
Fenti vizsgálatokkal meghatároztuk a scalaradial-nak a PLA2 egy irreverzibilis inhibitoránakcaIC50 értékét. A scalaradial-t a Cacospongia sp. tengeri szivacsból izoláltuk. A mért IC50 értéke 1,0 Mmól.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeken fenti vizsgálatot elvégezve a 3. táblázatban felsorolt eredményeket kapjuk.
• ·
3. Táblázat
Vizsgált
vegyületek Dózis Gátlás %-ban Dózis Gátlás :
példa száma umól PAF umól LTB/i
1 10 13 10 37
25 32 25 46
50 68
9 50 56 50 100
14 10 16 10 30
25 19 25 -5
50 64
15 50 21 50 68
18 25 53 25 83
50 47
20 50 83 50 95
22 10 24 10 93
25 49 25 91
50 67
25 10 74
50 47 50 97
35 10 81.6
50 5 50 98.5
46 25 7
50 50 50 39
47 50 35 50 47
48 25 76 25 86
50 10 42
25 100
51 50 70
61. Példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket in vitro vizsgáljuk elkülönített A2 foszfolipáz segítségével. Ily módon meghatározzuk a vizsgált vegyületek arachinsav-képződés gátló hatását. A vizsgálatnál arachinsav-tartalmú szubsztrátumot kezelünk humán és nem humán eredetű A2 foszfolipáz enzimmel.
A vizsgálatot a következők szerint végezzük:
ml-es polipropilén kémcsőbe az alábbi komponenseket adjuk:
Komponensek Térfocrat, ul Véqső koncentráció
3H-AA E. coli
szubsztrátum 1 25 5 nmól PL
CaCl2 (0,1 M) 2 5 5 mmól
Trisz-HCl (0,5 M)
pH 7,5 3 20 100 mmól
Víz 4 25
Vizsgált hatóanyag/
vivőanyag 5 1 50 μπιόΐ
PLA2 25 10 perc alatt 12 %-os hidrolízist
biztosító térfogat
100
* Az előinkubálást szobahőmérsékleten, 30 percig végezzük
a szubsztrátum hozzáadása előtt.
Megjegyzések a táblázathoz;
1 előállítás: 2 ml deionizált desztillált vizet adunk 2 ml 3H-arachináttal jelzett E. coli-hoz (alacsony érték), amihez 1 ml 3H-arachináttal jelzett E. coli-t adunk (magas értékű), ily módon 5 mólos szubsztrátot kapunk (1000 nmól foszfolipid tartalommal).
2 0,1 mól kalcium-klorid törzsoldat az enzim aktivitás vizsgálatához.
3 0,5 mól Trisma-bázis törzsoldat;
0,05 mól Trisma-HCl törzsoldat; 7,5 pH-ra állítva (az enzim számára optimális érték);
4 Deionizált és desztillált víz;
5 10 mmól törzsoldat, amelyet dimetil-szulfoxiddal készítünk; 1:2 hígítást készül dimetil-szulfoxiddal és ebből 1 μΐ- 100 μΐ-t vizsgálati kémcsövekhez adunk;
6 Kétféle PLA2 humán enzimet használunk:
a) félig tisztított PLA2 humán vérlemezke sav-extraktum (10 mmól nátrium-acetát-pufferoldatban, pH = 4,5). A fehérje csapadékot centrifugálással eltávolítjuk (2200 rpm, 10 percig).
b) Tisztított humán ízületi nedv.
100 μΐ reakcióelegyet 10 percig 37 °C hőmérsékleten inkubálunk rázatott vízfürdőben. A reakciót 2 ml tetrahidrofurán hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet kevertetjük. NH2 oszlopokat (100 Mg/ml - Analytichem International) kondicionálunk 0,5 ml tetrahidrofuránnal, majd 0,5 ml tetrahidrofurán/víz (2 ml:0,l ml térfogatarányú elegyével).
A mintát az oszlopra felvisszük, majd lassan áteresztjük rajta. A hidrolizált arachinsav az oszlopon marad, ezt 1 ml tetrahidrofurán/2 % jégecet elegyével eluáljuk. Az arachinsavat ezután szcintillációs vizsgálatnak vetjük alá, majd Bszámlálással megállapítjuk a mennyiségét. A teljes értéket mutató mintát úgy készítjük el, hogy 25 μΐ 3Harachinát E. coli-t pipettázunk közvetlenül a szcintillációs küvettába, ehhez 1 ml tetrahidrofuránt adunk. 10 ml aquasol-t (szcintillációs koktél) adunk minden egyes mintához.
Számítások:
I3HJAA dpm (minta) -[3HJA dpm (nemspecifikus hidrolízis) hidrolízis %-ban = -------------------------------------------------------- x 100 teljes dpm érték vivőanyag dpm-hatóanyag dpm %-os változás = --------------------------- x 100 vivőanyag dpm
Standard hatóanyag aktivitása:
________________IC50 (μπιόΐ)____________________ Humán vérlemezke Humán ízületi nedv
Hatóanyag PLA2 PLA2
Arachinsav 8,6 3,2
Monoalid 25,2 0,14
E vizsgálat során a találmány szerinti eljárással kapott vegyületek a következő eredményeket adják:
- 97 4. Táblázat
Vizsgált %-os gátlás ic50 (/xmól)
vegyületek 10 /xmól-nál
példa száma HP* HSF** HP HSF
sulindac 33 34 30.2
1 14.9 35.1 10.8
2 8 (at 50μΜ) 27(<κ50μΜ)
3 3.5 (at50gM) 25 (at 50μΜ)
4 10 (at 50μΜ) 25(3ΐ50μΜ)
5 0 (at 50μΜ) 11 (at 50μΜ)
6 0 59 8.7
7 0 98 1.8
8 3 Π 10.5
9 +18.5 97.3 1.1
10 +9.6 34
11 6.7 32
12 +11 82 2.0
13 11 34
14 44 95 1.7 0.48
15 30 77.5
16 +2.1 5.5
17 16 9
18 46 9
19 83 88
20 62 81
21 2.5 24
22 71 89.8 13.1 2.5
23 52.7 44
24A 45.4 80.7
24 56.6 79.5
25 58.3 28.8 26.7 33.4
26 24.4 +1.7
27 34.9 +31.2
28 37.4 12.6
29 20.6 33.6
4. Táblázat (folytatás)
IC50 (μιηόΐ)
Vizsgált vegyületek μιπόΐ-nál
példa száma HP* HSF**
30 37.4 21.0
31A 47.7 43.2
31 33.5 34.5
32 31.6 15.1
33 37.1 +10.0
35 68.6 28.4
36 25.4 10.3
37 22.5 +35.7
38 80.9 18.8
39 24.4 +20.3 x
40A 87.7 74.2
40 96.5 91.0
41 12 13
42 6.6 22
43 29.7 44.4
44 16.1 37.0
45 63.0 55.6
46 16.4 72.0
47 13.8 34.8
48 •i.l 50.9
49 1.7 6.7
50 14.1 55.9
51 15.2 29.4
52 8.4 18.6
53 1.7 0.1
* humán vérlemezke
** humán ízületi nedv
HP
7.5
HSF
62. Példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az 5-lipoxigenáz és ciklooxigenáz enzimekkel szemben mutatott gátló hatását vizsgáljuk a következők szerint.
A vizsgálatokhoz az emberi településeken élő patkányféleségek hashártya falósejtjét használjuk.
A vizsgálatokat a következők szerint végezzük:
napos, 20-25 g testtömegű Swiss Webster fajtájú nőstény (Buckshire) egerektől hashártya makrofágokat veszünk le, e művelethez 7-8 ml Hanks Balanced só oldatot (HBSS) használunk (kalcium és magnézium nélkül, GIBCO). A több egértől származó mosófolyadékot egyesítjük, majd 4 °C hőmérsékleten 10 percig 400 xg fordulattal centrifugáljuk. A sejt-üledéket Médium 199 (GIBCO) újra szuszpendáljuk, ehhez 100 gg/ml gentamicin tartalmú HEPES puffer oldatot adunk. A sejt szuszpenzióból (4 x 106 sejtek) 2 ml-t 35 mm-es tenyésztőlemezekre viszünk (Nunc).
A sejteket 1-1,5 óra hosszat 37 °C hőmérsékleten 95 % oxigén és 5 % CO2 légtérben inkubáljuk, ily módon makrofág monoréteget képezünk. A monoréteget ezután 2x 2-2 ml kalcium és magnézium-tartalmú HBDSS-sel mossuk, majd a sejtekhez 2 ml Médium 199-cet adunk, amelyet 10 % frissen felolvasztott, hővel inaktivált magzati borjúszérummal és 100 Mg/ml gentamicinnel egészítettünk ki; ezután a tenyészetet egy éjszakán át inkubáljuk.
Az inkubált monorétegről a maradék szérumot és sejttöredékeket mosással eltávolítjuk, ehhez 3 x 2-2 ml kalcium és magnézium-tartalmú HBSS-t használunk. A makrofágokat 5 percig 1 • · · · · · • · · · ♦ · · ·· · · «··· ·*· ·
- 100 ml szérummentes M199-cel inkubáljuk, az M199 oldat 10 μΐ dimetil-szulfoxidot (DMSO) , vagy ennek megfelelő vivőanyagot tartalmaz; ezt követően 100 mg/ml zymosan-nal vagy arachinsawal (AA) (2 μιηόΐ) sejtaktiválást végzünk. 2 óra eltelte után a felülúszót eltávolítjuk, a maradékot közvetlenül vizsgáljuk LTC4~és és PGE2-re; ezt radio-immuno-vizsgálattal (RIA) végezzük, vagy pedig a kapott anyagot -20 °C hőmérsékleten tároljuk. Minden esetben az eredményeket ng metabolit/4 x 106 sejt értékben fejezzük ki.
A vizsgálati eredményeket a következőkben adjuk meg.
Métábólit Detektálás tartománya (Mg/ml) Métábólit szint (ng/4 x 10^ sejt) (x ± S.E.M.n.)
ltc4 0,25 - 16 93,7 ± 9,9 (34)
pge2 0,027 - 20 30,90 ± 1,93 (39)
Számítás: A nyers (dpm) adatokat közvetlenül Autostart” szalagra tápláljuk be (HP85 C-096-os készülék). A nyers adatokat ng metabolit/4-106 sejt értékekre számítjuk át. Ehhez standard RIANAL programot (HP85) vagy NONLIN programot (HP9816)-ot használunk. Az eredményeket gátlás százalékban adjuk meg. A zymosan enzim által indukált leukotrién vagy prosztaglandin szintézisnél (vagy kontrolinál) az eredményeket az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
• ·· · * · • · · · · · · ·· »· ···· ··· ·
- 101 kontroll métábólit szint - vizsgálati anyag metabolit szintje
Gátlás %-ban = ------------------------------------------------------------ x 100 kontroll metabolit szint
A referencia anyagként alkalmazott 5-lipoxigenáz és/vagy ciklooxigenáz inhibitorok IC5Q értéke:
IC5Q Ltmől (95 %) hiba-határ
Vizsgált vegyületek ltc4 pge2
BW 755c 0,21 1,04
(0,10, 0,42) (0,73, 1,49)
ETYA 0,44 1,26
(0,36, 0,53) (0,99, 1,60)
Indometacin >50 0,002
(0,001, 0,003)
NDGA 1,87 2,15
(0,22, 15,57) (1,15, 4,04)
Fenti vizsgálatot a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében elvégezve a következő enzimgátló értékeket kapjuk:
- 102 ________________________PGE2_____________________ ________________________LTCj._________________________ ______zvmosan____________ ______AA__________ ______zvmosan______ ____________AA
Dózis %-os gátlás IC5q Dózis %-os gátlás Dózis %-os gátlás IC50 Dózis %-os gátlás (umól)___________________________(umől)______________________{úrnői)______________________________(umól)________________ oo
•n o η» o xt oo cn
o *n inin r*·—<
enxt ια o
Ó ·—1 oo ó '‘ó Γ ’-i
V 00 Ό
O 00 O ol m γr~ oo ·—* CO fC i t; Ó o
Tf oo
OO in \© Tjin O d -<
oo «η rΓ-. en
r- oo rcr · o ·—< n ó ó 6 (Ö
•P 4J űü
r-H Φ N
'01 r—I m
cn :S (0
(0 o
N & r—1
•r*l Φ XD
> ► Pl
in oo in Ο Ο o m 00 S Ξ
04 w-1 cs cn tn cn
• · ·
- 103 ______________________PGEg___________________ ______________________LTC4_______________________ ______zvmosan____________ ______AA_________ ______zvmosan______ ___________AA_____________
Dózis %-os gátlás IC50 Dózis %-os gátlás Dózis %-os gátlás IC50 Dózis %-os gátlás
GmólI________________________(timól)___________________(nmól)___________________________(nmól)______________
Ο Ο un i i un m m ó Ö Ó m i-i o d ’ΐ un wn
Ó O
un <s cn •M t oo + cn cn
00 xt d un d oó oó d d O
r* o\ un O\ m v ts r- m -+ C4 un un 00
-«t C4 O OO un cn <N oo
P r—I «0
φ N r-l tO öl :3 <0 <o >, Ό N (7> rH •P φ Ό) > > öl 1 Ο Ά </n Ά < dd--‘ddddddd un o ÍN
un un m c' Γ'
I un cn m d o d un un d d
Cn ’f OO 00 un c*n un <s
oc 1—4 «—4 o ó d d
un r* r-i r* Ch m
cn ·+
74.3 0.5 64.2 m
»—< Q un »“< un un dddddddoddd
un S0 r- 00 o> .o
4 + + un un
un un un ! ···· • · · · 4» < · · « « t.
*· 9· ·*·» «*«»
- 104 -
63. Példa
Az állatok mancsán kívülről beadott PLA2 által előidézett ödéma gátlását vizsgáljuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében in vivő; a vizsgálatokat egereken végezzük.
A vizsgálatokat a következők szerint hajtjuk végre:
hetes, 31-36 g testtömegű CD-1 típusú, nem éheztetett hím egereket hatosával műanyag ketrecekbe helyezünk. Az állatok jobb hátsó lábán lévő mancs térfogatát mérjük, ehhez higany plethizmográfot (készülék volumen ingadozás mérésére) alkalmazunk (zéró idő). A vizsgált vegyületeket orálisan adjuk be (0,5 ml, Tween 80-nal készült 0,5 %-os oldat formájában) 13 órával a PLA2 injekció vagy 3 perccel az intravénásán beadott PLA2 injekció (0,2 ml, dimetil-szulfoxid/sóoldattal készült ,3 %-os oldat) előtt. A PLA2 tisztított oldatát A. piscivorus piscivorus kígyóból állítjuk elő sóoldattal 6 Mg/ml koncentrációban. 1 ml térfogatú műanyag fecskendővel 50 μΐ (0,3 pg) PLA2 oldatot adunk be szubkután az állatok jobb hátsó mancsába. A PLA2 injekció beadása után 10, 30 és 60 perc után mérjük az injekcióval kezelt mancs térfogatának változását. Az állatokat a mérések végén szén-dioxiddal elpusztítjuk.
A mancson fellépő ödéma térfogatának kiszámításánál az egyes időpontokban mért térfogatból levonjuk a zéró időben mért térfogatot. Ezt követően minden egyes kísérleti csoportra kiszámítjuk az átlagos mancs ödéma értékét, ezt μΐ + S.E. értékkel fejezzük ki. A vizsgált vegyületek által biztosított hatást a kontroll értékekhez viszonyítva %-ban fejezzük ki. A
- 105 kontroll oldat csak a vivőanyagot tartalmazza. A statisztikai számításokat variáció analízissel végezzük, a kontrollt LSD-vel hasonlítjuk össze (p <0,05). Az ED50 értékeket regressziós analízissel határozzuk meg.
Standard hatóanyagokkal fenti vizsgálatokat elvégezve a következő értékeket kapjuk:
Vizsgált
ED5Q mg/kg p.o.
vegyület +10 percnél
Ciproheptadin 3,1
BW755C 50
Dexamethason* 10
Naproxen 18
Arisztolonsav** nem aktív
Luffarelloid** nem aktív
* p.o. - 3 óra ** Enzim egyidejű beadagolása esetén észlelhető csak valamelyes hatás (30 %-os gátlás).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket fenti vizsgálatnak alávetve a 6. táblázatban felsorolt eredményeket kapjuk.
- 106 -
6. Táblázat
Vizsgált _____Ödéma változása %-ban vegyületek Dózis
példa száma mg/kg 10 perc 30 perc 60 perc
indometíjacin 10 (p.o.)** -32 -31 -42
1 10 (i.v.)* -51 -43 -23
100 (p.o.) -36 -29 -29
7 10 (i.v.) -19 +39 + 15
100 (p.o.) -24 -4 -9
9 10 (i.v.) -48 -42 -48
100 (p.o.) -1 +1.5 +7.1
12 10 (i.v.) -11 -19 +24
100 (p.o.) -27 -33 -2
23 1 (i.p.)*** — -41 -20
10 (i.p.) — -48 -28
25 1 (i-P- -50 -65 -1
10 (i.p.) -38 -44 -18
200 (p.o.) -40 -33 -43
26 1 (i.p.) — -62 -38
10 (i.p.) — -67 -43
A fenti eredmények azt igazolják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivő körülmények között gátolják a kígyóméregben lévő PLA2 által előidézett ödémát.
intravénás ** perorális *** intraperitoneális
- 107 f ·♦·* •i • · ···
64. Példa
Az alábbiakban vizsgáljuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az arachinsav lipoxigenázzal és/vagy ciklooxigenázzal előidézett métábólizmusát in vivő körülmények között; a vizsgálatokat egereken zymosan-nal előidézett hashártya gyulladáson vizsgáljuk.
A vizsgálatokat a következőképpen végezzük:
hetes CD-1 fajtájú hím egereket 6-os csoportokban műanyag ketrecekbe helyezünk. Az állatoknak intraperitoneálisan 1 ml 1 % zymosan oldatot adunk, az oldatot pirogén-mentes 0,9 %-os sóoldattal készítjük; a kontroll állatok csak sóoldatot kapnak. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adjuk be 1 órával a zymosan injekciót megelőzően. A zymosan injekció után 20 perccel az egereket szén-dioxid belélegeztetéssel megfullasztjuk, majd a hashártya üreget 2 ml jéghideg Hanks Balanced sóoldattal (HBSS) öblítjük. A mosófolyadék CaC12, MgSC>4 · 7H2O és MgCl2*6H2O-t nem tartalmaz. A hashártya-üreg öblítő folyadékot minden egyes állattól fecskendővel levesszük, majd 5 ml-es műanyag kémcsőbe visszük, jégre helyezzük, a térfogatot leolvassuk. Az értékelést ELISA módszerrel végezzük. Ehhez a mintákat a következőképpen készítjük: A mintákat 15 percig 800 xg-vel centrifugáljuk; a felülúszóból 1 ml-t 8 ml jéghideg metanolhoz adunk, majd az elegyet egy éjszakán át -70 °C hőmérsékleten tartjuk, ily módon a fehérjét lecsapjuk; a mintákat ezután 15 percig 800 xg-vel centrifugáljuk, majd Savant-féle gyors vákuum betöményítő készülékkel a mintákat szárítjuk. A maradékhoz 1 ml jéghideg ELISA puffért adunk, majd a mintákat
108
: ·«· * · k · • · ·· ··«»
-70 °C hőmérsékleten tároljuk a vizsgálatig. A minták ejkozanoid-tartalmát (LTC4 és 6-keto-PGFia) tartalmát az ismert ELISA-mődszerrel határozzuk meg.
Az orális vizsgálatra szánt vegyületeket 0,5 %-os Tween 80-nal készült oldatba szuszpendáljuk. Az intraperitoneális vizsgálatra szánt vegyületeket 0,5 % metil-cellulóznak 0,9 %-os sóoldattal készült oldatába szuszpendáljuk.
Az egerektől levett mosófolyadék teljes metabolit koncentrációját kiszámítjuk, variációs analízist végzünk, a kontrolihoz viszonyított LSD összehasonlítással (p < 0,05-nél). A vizsgált vegyületek hatását százalékban fejezzük ki a kontrolinál mért értékekhez viszonyítva.
Fenti vizsgálatot standard hatóanyagokkal elvégezve a következő eredményeket kapjuk:
Vizsgált vegyület _________ED^n mq/kq p.o._______________
BW755C
Fenidon
Indometacin
LTC4
6-keto-PGFla/TxB2 <10
22,0
24,0 <30,0 nincs hatás
0,126
Ibuprofen nincs hatás
Fenti vizsgálatokat egy találmány szerinti eljárással előállított vegyülettel, valamint a gyulladásgátló hatású etodolac-kal elvégezve a 7. táblázatban feltüntetett eredményeket kapjuk.
V · ·
- 109 7. Táblázat
Vizsgált vegyület példa száma %-os aátlás
Dózis (mq/kq) LTC/i 6-keto-PGF
indometacin 10 (p.o.)* +25
1 100 (p.o.) -58 -58**
* perorális beadás ** a negatív értékek potencírozásra utalnak.
65. Példa
Az alábbiakban vizsgáljuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a gyulladásos reakciókat gátló hatását in vivő körülmények között; arachinsav/12-o-tetradekanoil-forbol-acetát (TPA) egerek fülén előidézett ödémát vizsgáljuk.
A vizsgálatokat az alábbiak szerint végezzük:
Mintegy 8-hetes Swiss Webster (Buckshire) nőstény egereket 6-os csoportokban műanyag ketrecekbe helyezünk. Az egerek nyolc csoportja a jobb fülön AA-val helyi kezelést kap, egy másik nyolc csoport a jobb fülön TPA helyi kezelést nyer. Az AA-t és TPA-t acetonban oldjuk fel 100 mg/ml, illetőleg 100 Mg/ml koncentrációban. A gyulladást előidéző anyagokat automata pipettával visszük fel az állatok jobb fülére. 10 μ1-10 μΐ térfogatot viszünk fel az állatok fülének külső és belső felületére. Minden egyes egér vagy 2 mg/fül dózisban AA-t, vagy 2 μg/fül dózisban TPA-t kap. A bal fület kontrollként
110 használjuk, ezt a fenti módon acetonnal kezeljük. A vizsgálandó vegyületeket helyi kezeléssel vagy szubkután visszük fel 30 perccel az AA kezelést megelőzően (1), illetőleg a vizsgálandó vegyületeket 30 perccel a TPA-val kezelés után adjuk be (2).
A méréseket Oditest mérőkörző, (0-10 mm, 0,01 beosztással) végezzük. A jobb és bal fül vizsgálatát 1 órával az AA által létrehozott gyulladás és 4 órával a TPA által előidézett gyulladás után mérjük.
Számítások: Mérjük a jobb és bal fülön keletkező vastagodás különbségét, a pontosságot variációs analízissel végezzük Dunnett-féle, a kontroll alapján végzett összehasonlítással (P = 0,05). A vizsgált vegyületek hatását %-ban fejezzük ki a kontroll értékekhez viszonyítva.
(jobb fül-bal füljvizsgált hatóanyag-(jobb fül-bal fül) kontroll kontrolihoz viszonyf- =_------------------------------------------------------------- x 100 tott %-os változás (jobb fül - bal fül) kontroll
A standard hatóanyagoknál mért hatás:
_____________Orális EDrq (mq/kq)___________
Vizsqált veqvület (AA) (TPA)
BW755C 65 88
Fenidon 85 235
Indometacin 10-nél nem hatásos 10-nél nem hatásos
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket fenti módon megvizsgálva a 8. táblázatban felsorolt eredményeket kapjuk.
111
8. Táblázat
Vizsgált A hatőanvaa beadás média
Helvi beadás Szubkután
vegyület Gátlás %-ban Gátlás %-ban
példa száma Vivőanyag 200 pg-nál IC50 50 mg/kg-nál ED5q mg/kg
1 aceton 31 250 23
9 aceton 42 190 7
EPW 56 28
14 aceton 28 150 21 118
EPW 51 37
15 aceton 34
18 aceton 1 37
EPW 53 28
22 aceton 40 450 36
25 aceton 30 64
86
20 aceton 80 160 76 31
EPW 81
35 aceton 39
38 aceton 23
aceton 45
46 aceton 41 110 73 46
EPW 82
47 aceton 74 77
EPW 69
48 58
50 78 19
51 55 76
112
66. Példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyulladásgátló hatását vizsgáljuk patkányokon carrageenan-nal előidézett mancs ödéma esetében.
A vizsgálatokat a következőképpen végezzük:
140-180 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokból 6-os csoportokat képzünk. Az állatok jobb mancsába 0,1 ml 1 %-os carrageenan oldatot adunk szubkután injekció formájában zéró időpontban. Higany plethismográf méréseket végzünk (ml), az állatok mancsának térfogatát mérjük zéró időpontban és 3 órával késübb. A vizsgálandó vegyületeket 0,5 %-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendáljuk vagy feloldjuk. A készítményt perorálisan adjuk az állatoknak 1 órával a carrageenan beadása előtt.
A carrageenan által előidézett mancs térfogat növekedést (az ödémát ml-ben kifejezve) mérjük. Megállapítjuk az ödéma nagyságát (a 3 óra eltelte után mért térfogatból levonva a zéró időpontban észlelt térfogatot), majd kiszámítjuk az ödéma gátlást, amit %-ban adunk meg. A statisztikus értékelést ismert módon végezzük (unpaired Student vizsgálat).
Az ismert hatóanyagokat fentiek szerint vizsgálva a következő eredményeket kapjuk:
Vizsgált veqvület Orális EÜ5o (95 % C.L.) mg/kg
Indometacin 3,7 (0,6, 23,8)
Aszpirin 145,4 (33,1, 645,6)
Fenil-butazon 26,2 (2,3, 291,0)
113
Fenti vizsgálatokat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel, valamint az ismert gyulladásgátló hatású etodolac-cal elvégezve a 9. táblázatban összefoglalt eredményeket kapjuk.
Vizsgált
vegyület Dózis* Gátlás %-ban
példa száma (mq/kq) 50 mq/kq (perorális)
etodolac
1 50 40
6 50 31
7 50 47
9 100 41
12 50 30
* perorálisan beadva
A táblázatban felsorolt eredmények azt igazolják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a patkányoknál carrageenan-nal előidézett ödémára nézve gátló hatást fejtenek ki.

Claims (8)

  1. Szabalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletü gyulladásgátló hatású vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói - a képletben (a) X jelentése -CH2R;
    R -(CH2)a(CH=CHCH2)c(CH2)dCH3, -(CH2)bR3,
    -(CH2)a(CH-CHCH2)c(CH2)dCH3, -(CH2)a(C=CCH2)c(CH2 ) dCH3 , -(CH2)bOR3, -(CH2)bSR3, -(CH2)bNHR3, -O(CH2)bR3, -S(CH2)bR3, (a) általános képletü csoport,
    -(CH2)bCH=CHR3, (CH2)b0R4 továbbá az esetben, ha Y jelentése kénatom, R jelentése -(CH2)eCH3 csoport is lehet;
    Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
    R3 jelentése indolil-, furil-, fenil- vagy fenilcsoport, továbbá adott esetben mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhet egy vagy két azonos vagy eltérő 1-7 szénatomos alkilcsoport, -C(CH3)3, -C(CH3)2CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoport, perfluor-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, aril-alkoxi-csoport, halogénatom vagy nitrocsoport,
    R4 és 5 jelentése egymástól függetlenül -COCH2R7, -CO2R7, -CONHR7, geranil- vagy CH2R3 csoport;
    R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcso115 port;
    R7 jelentése geranil- vagy (a) általános képletü csoporttól eltérő bármely egyéb R jelentés;
    A és B jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, kénatom vagy -NR6- általános képletü csoport; és a értéke 0-8;
    b értéke 1 - 10 az esetben, ha Y jelentése kénatom és b értéke 2 - 10, ha Y jelentése oxigénatom, c értéke 1 - 3;
    d értéke 0 - 9; és e értéke 3-18 vagy (b) Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
    X jelentése -(CH2)aCH3< ~(CH2)bz vatJy -(CH=CH)bZ, az esetben, ha Y jelentése oxigénatom; és -(CH2)aCH3 csoport, ha Y jelentése kénatom;
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
    Z jelentése indolil-, furil-, fenil- vagy adott esetben mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhet egymástól függetlenül egy vagy két 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogén-(rövidszénláncú alkil)-, perfluor-alkil-, rövidszénláncú-alkoxi-, aralkoxi-csoport, halogénatom vagy nitrocsoport;
    a értéke 0 - 20 ha Y jelentése oxigénatom és a értéke
    1 - 3 az esetben, ha Y jelentése kénatom; és • ·
    - 116 b értéke 1 - 2.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek - a képletben
    X jelentése -CH2R;
    R -(CH2)a(CH=CHCH2)c(CH2)dCH3, -(CH2)bR3,
    CH2 /\
    -(CH2)a(CH-CHCH2)c(CH2)dCH3, -(CH2)a(C=CCH2)c(CH2)dCH3 , -(CH2)bOR3, ~(CH2)bSR3, -(CH2)bNHR3, -O(CH2)bR3, i OÍ tl-Q-l d ι’ΰΑ J
    -S(CH2)bR3, (a)'képletü csoport, -(CH2)bCH=CHR3, (CH2)bOR4 továbbá az esetben, ha Y jelentése kénatom, R jelentése -(CH2)eCH3 csoport is lehet;
    Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
    R3 jelentése indolil-, furil-, vagy fenilcsoport, továbbá adott esetben mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhet egy vagy két azonos vagy eltérő 1-7 szénatomos alkilcsoport, -C(CH3)3, —C(CH3)2CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoport, perfluor-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, aril-alkoxi-csoport, halogénatom vagy nitrocsoport,
    R4 és 5 jelentése egymástól függetlenül -COCH2R7, -CO2R7, -CONHR7, geranil- vagy CH2R3 csoport;
    R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport ;
    ···
    - 117 R7 jelentése geranil- vagy (a) általános képletű csoporttól eltérő bármely egyéb R jelentés;
    A és B jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, kénatom vagy -NR6- általános képletű csoport; és a értéke 0-8;
    b értéke 1 - 10 az esetben, ha Y jelentése kénatom és b értéke 2 - 10, ha Y jelentése oxigénatom, c értéke 1 - 3;
    d értéke 0-9; és e értéke 3-18.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, így
  4. 4-hidroxi-3-[(fenil-metoxi)-acetil]-2(5H)-furanon, vagy (Z)-4-hidroxi-3-(l-oxo-9-oktadecenil)-2(5H)-furanon, vagy (Z,Z)-4-hidroxi-3-(l-oxo-9,12-oktadekadienil)-2(5H) -furanon, vagy (Z,Z,Z)-4-hidroxi-3-(l-oxo-9,12,15-oktadekatrienil)-2(5H)-furanon, vagy (Z)-4-hidroxi-5,5-dimetil-3-(l-oxo-9-oktadecenil)-2(5H)-furanon, vagy (Z)-4-hidroxi-3-(l-oxo-6-oktadecenil)-2(5H)-furanon, vagy (Z)-4-hidroxi-3-(l-oxo-8-(2'-oktil-ciklopropil)-oktanil)-2(5H)-furánon, vagy (Z,Z,Z)-4-hidroxi-3-(l-oxo-6,9,12-oktadekatrienil)-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[6-(4-klór-fenoxi)-1-oxo-hexil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[l-oxo-8-[2-[(2-pentil-ciklopropil) -metil]-ciklopropil]-oktil-2(5H)-furanon, vagy
    118
    4-hidroxi-3-((Z)-l-oxo-10-tetradecenil)-2(5H)-furanon, vagy (Z)-9-oktadekánsav-5-(2,5-dihidro-4-hidroxi-3-furanil)-5-oxo-1,2-pentándiil-észter, vagy
    4-hidroxi-3-((Z)-l-oxo-9-tetradecenil)-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-((Z)-l-oxo-9-hexadecenil)-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-(l-oxo-9-oktadecinil)-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-(1-oxo-oktadecil)-2(5H)-furanon, vagy
    3- [9-(4-klór-fenoxi)-1-oxo-nonil]-4-hidroxi-2(5H)-furanon, vagy hexil-karbaminsav-5-(2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-5-oxo-1,2-pentándiil-észter, vagy dodecil-karbaminsav-5-((2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-5-oxo-l,2-pentándiil-észter, vagy
    4- hidroxi-3-[6-[4-[(4-klór-fenil)-metoxi-fenoxil]]-l-oxo-
    -hexil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[6-[4-(hexil-oxi)-fenoxi]-1-oxo-hexil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[7-(4-klór-fenoxi)-1-oxo-heptil]-2(5H)-furanon, vagy
    3- [(Z)-10-(4-klór-fenil)-l-oxo-9-decenil]-4-hidroxi-2(5H)-
    -furanon, vagy
    4- hidroxi-3-((E)-l-oxo-9-oktadecenil)-2(5H)-furanon, vagy
    3- [6-(4-heptil-fenoxi)-1-oxo-hexil]-4-hidroxi-2(5H)-furanon, vagy (Z)-9-oktadekánsav-4-(2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-4-oxobutánsav-észter, vagy
    4- hidroxi-3-[6-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoxi)-1-oxo-hexil]-2(5H)-furanon, vagy • · ·
    - 119 ((Z)-9-oktadecinil)-karbaminsav-1-[[(E)-3,7-dimetil-2,6-oktadekadienil) -oxi]-inetil]-4- (2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-4-oxo-butil-észter, vagy
    4-hidroxi-3-[10-(4-klór-fenil)-l-oxo-decil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[10-(3,4-diklór-fenil)-1-oxo-decil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[10-[4-(1,1-dimetil-etil)-feni1]-1-oxo-decil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[10-(4-bróm-fenil)-1-oxo-decil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[10-(4-trifluor-metil)-fenil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z,Z)-l-oxo-9,12-oktadekadienil]-2(5H)-tiofenon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-9-oktadecenil]-2(5H)-tiofenon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-9-tetradecenil]-2(5H)-tiofenon, vagy 4-hidroxi-3-[5-(4-klór-fenoxi)-1-oxo-pentil]-2(5H)-tiofenon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z,Z,Z)-l-oxo-6,9,12-oktadekatrienil]-2(5H)-tiofenon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-6-oktadecenil]-2(5H)-tiofenon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z)-8-(2-oktil-ciklopropil)-1-oxo-oktil]-2 (5H) -tiofenon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-2-(2-pentil-ciklopropil)-etil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z)-8-(2-butil-ciklopropil)-1-oxo-oktil]-2(5H)-furanon, vagy
    120
    4-hidroxi-3-[ (Z) -l-oxo-5-(2-undecil-ciklopropil) -pentil]-2 (5H) -furánon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-2-(2-pentil-ciklopropil) -etil]-2(5H)-tiofenon.
    4. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására - a képletben
    X jelentése -CH2R;
    R -(CH2)a(CH=CHCH2)c(CH2)dCH3, -(CH2)bR3,
    CH2
    -(CH2)a(CH-CHCH2)c(CH2) dCH3 , -(CH2)a(C=CCH2)c(CH2)dCH3, -(CH2)bOR3, -(CH2)bSR3, -(CH^hNHR3, -O(CH2)bR3, -S(CH2)bR3, (a)\képletü csoport, -(CH2)bCH=CHR3 , (CH2)bOR4 továbbá az esetben, ha Y jelentése kénatom, R jelentése -(CH2)eCH3 csoport is lehet;
    Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    RÍ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilesöpört;
    R3 jelentése indolil-, furil-, vagy fenilcsoport, továbbá adott esetben mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhet egy vagy két azonos vagy eltérő 1-7 szénatomos alkilcsoport, -C(CH3)3, -C(CH3)2CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoport, perfluor-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, aril-alkoxi-csoport, halogénatom vagy nitrocsoport,
    R4 és 5 jelentése egymástól függetlenül -COCH2R7, -CO2R7,
    121
    -CONHR7, geranil- vagy CH2R3 csoport;
    R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
    R7 jelentése geranil- vagy (a) általános képlett! csoporttól eltérő bármely egyéb R jelentés;
    A és B jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, kénatom vagy -NR6- általános képletü csoport; és a értéke 0 - 8;
    b értéke 1 - 10 az esetben, ha Y jelentése kénatom és b értéke 2 - 10, ha Y jelentése oxigénatom, c értéke 1-3;
    d értéke 0-9; és e értéke 3 - 18;
    azzal jellemezve, hogy (a) hogy valamely (III) általános képletü tetronsavat vagy tiotetronsavat egy (IV) általános képletü savval vagy ennek egy acilező származékával - ahol a képletben X, Y, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos - reagáItatunk vagy (b) valamely (V) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, X1 jelentése az X jelentésének megfelelő telítetlen prekurzor redukálunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti el£járás az alábbi vegyületek előállítására:
    4-hidroxi-3-[(fenil-metoxi)-acetil]-2(5H)-furanon, vagy (Z) -4-hidroxi-3-(l-oxo-9-oktadecenil)-2(5H)-furanon, vagy • *··
    - 122 (Ζ,Z)-4-hidroxi-3-(1-οχο-9,12-oktadekadienil)-2(5Η)-furánon, vagy (Z,Z,Z)-4-hidroxi-3-(l-oxo-9,12,15-oktadekatrienil)-2(5Η)-furánon, vagy (Z)-4-hidroxi-5,5-dimetil-3-(l-oxo-9-oktadecenil)-2(5H)-furánon, vagy (Z)-4-hidroxi-3-(l-oxo-6-oktadecenil)-2(5H)-furanon, vagy (Z)-4-hidroxi-3-(l-oxo-8-(2'-oktil-ciklopropil)-oktanil)-2(5H)-furanon, vagy (Z,Z,Z)-4-hidroxi-3-(l-oxo-6,9,12-oktadekatrienil)-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[6-(4-klór-fenoxi)-1-oxo-hexil]-2(5H)-furanon, vagy 4-hidroxi-3-[l-oxo-8-[2-[(2-pentil-ciklopropil)-metil]-ciklopropil]-oktil-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-((Z)-l-oxo-10-tetradecenil)-2(5H)-furanon, vagy (Z)-9-oktadekánsav-5-(2,5-dihidro-4-hidroxi-3-furanil)-5-oxo-1,2-pentándiil-észter, vagy
    4-hidroxi-3-((Z)-l-oxo-9-tetradecenil)-2(5H) -furanon, vagy
    4-hidroxi-3-((Z)-l-oxo-9-hexadecenil)-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-(l-oxo-9-oktadecinil)-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-(1-oxo-oktadecil)-2(5H)-furánon, vagy
    3- [9-(4-klór-fenoxi)-1-oxo-nonil]-4-hidroxi-2(5H)-furanon, vagy hexil-karbaminsav-5-(2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-5-oxo-1,2-pentándiil-észter, vagy dodecil-karbaminsav-5-((2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-5-oxo-l,2-pentándiil-észter, vagy
    4- hidroxi-3-[6-[4-[(4-klór-fenil)-metoxi-fenoxi1]]-l-oxo-
    - 123 -hexil]-2(5Η)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[6-[4-(hexil-oxi)-fenoxi]-1-oxo-hexil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[7-(4-klór-fenoxi)-l-oxo-heptil]-2(5H)-furánon, vagy
    3- [(Z)-10-(4-klór-fenil)-l-oxo-9-decenil]-4-hidroxi-2(5H)-
    -furánon, vagy
    4- hidroxi-3-((E)-l-oxo-9-oktadecenil)-2(5H)-furanon, vagy
    3- [6-(4-heptil-fenoxi)-1-oxo-hexil]-4-hidroxi-2(5H)-furanon, vagy (Z)-9-oktadekánsav-4-(2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-4-oxobutánsav-észter, vagy
    4- hidroxi-3-[6-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoxi)-1-oxo-hexil]-2(5H)-furanon, vagy ((Z) -9-oktadecinil)-karbaminsav-l-[[(E)-3,7-dimetil-2,6-oktadekadienil)-oxi]-metil]-4-(2,5-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-furanil)-4-oxo-butil-észter, vagy
    4-hidroxi-3-[10-(4-klór-fenil)-1-oxo-decil]-2(5H) -furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[10-(3,4-diklór-fenil)-1-oxo-decil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[10-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-1-oxo-decil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[10-(4-bróm-fenil)-1-oxo-decil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[10-(4-trifluor-metil)-fenil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[ (Z, Z) -l-oxo-9,12-oktadekadienil]-2 (5H) -tiofenon, • ·ν·
    - 124 vagy
    4-hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-9-oktadecenil]-2(5H)-tiofenon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-9-tetradecenil]-2(5H)-tiofenon, vagy 4-hidroxi-3-[5- (4-klór-fenoxi) -1-oxo-pentil]-2(5H) -tiofenon, vagy
    4-hidroxi-3-[ (Ζ,Ζ,Ζ) -l-oxo-6,9,12-oktadekatrienil]-2(5H) -tiofenon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z)-l-oxo-6-oktadecenil]-2(5H) -tiofenon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z)-8-(2-oktil-ciklopropil)-1-oxo-oktil]-2(5H)-tiofenon, vagy
    4-hidroxi-3-[ (Z) -l-oxo-2-(2-pentil-ciklopropil) -etil]-2 (5H) -furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[(Z)-8-(2-butil-ciklopropil)-1-oxo-oktil]-2 (5H) -furánon, vagy
    4-hidroxi-3-[ (Z) —1—oxo—5— (2-undecil-ciklopropil) -pentil] -2 (5H) -furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[ (Z) -l-oxo-2-(2-pentil-ciklopropil) -etil]-2 (5H) -tiofenon, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás a 3, 9, 14, 15 és 17. példák szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos -, a gyógyászatban • ·
    125 szokásos segéd- és vivőanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely alábbi vegyületet alkalmazzuk:
    4-hidroxi-3-(l-oxo-3-fenil-propil)-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[3-(lH-indol-3-il)-1-oxo-propil]-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[4-(lH-indol-3-il)-1-oxo-butil]-2(5H)-furanon, vagy (E)-4-hidroxi-3-(3-(4-metoxi-fenil)-l-oxo-2-propenil)-2(5H)-furanon, vagy (E)-4-hidroxi-3-(3-(4-klór-fenil)-l-oxo-2-propenil)-2(5H)-furanon, vagy (E)-4-hidroxi-3-(3-(fenil)-l-oxo-2-propenil)-2(5H)-furanon, vagy (E)-4-hidroxi-3-(3-(l-oxo-3-(3-trifluor-metil)-fenil-2-propenil)-2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-(1-oxo-ejkozanoil)-2(5H)-furanon, vagy (E)-4-hidroxi-3-(3-(3-nitro-fenil)-l-oxo-2-propenil)-2(5H)-furanon, vagy (E)-3-(3-2,5-dimetoxi-fenil)-l-oxo-2-propenil)-4-hidroxi-2(5H)-furanon, vagy (E) -3-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-oxo-2-propenil)-4-hidroxi—2(5H)-furanon, vagy
    4-hidroxi-3-[l-oxo-hexadecil]-2(5H)-furanon.
HU9201238A 1991-04-12 1992-04-10 Process for producing phospholipase a2 inhibiting tetronic acid and thiotetronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HUT61738A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/685,265 US5242945A (en) 1991-04-12 1991-04-12 Tetronic and thiotetronic acid derivatives as phospholipase a2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9201238D0 HU9201238D0 (en) 1992-07-28
HUT61738A true HUT61738A (en) 1993-03-01

Family

ID=24751448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201238A HUT61738A (en) 1991-04-12 1992-04-10 Process for producing phospholipase a2 inhibiting tetronic acid and thiotetronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5242945A (hu)
EP (1) EP0508690A1 (hu)
JP (1) JPH0597839A (hu)
KR (1) KR920019770A (hu)
AU (1) AU649120B2 (hu)
CA (1) CA2065228A1 (hu)
FI (1) FI921596A (hu)
HU (1) HUT61738A (hu)
IE (1) IE920880A1 (hu)
IL (1) IL101444A (hu)
MX (1) MX9201657A (hu)
NZ (1) NZ242301A (hu)
TW (1) TW206219B (hu)
ZA (1) ZA922181B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9302419A (es) * 1992-04-28 1994-03-31 American Home Prod Derivados de acido tetronico, tiotetronico y tetramico.
US5508302A (en) * 1994-09-28 1996-04-16 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
US5428058A (en) * 1994-09-28 1995-06-27 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
AU721881B2 (en) * 1996-03-27 2000-07-13 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medicinal use thereof
CA2222471A1 (en) * 1996-03-27 1997-10-02 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
GB2321455A (en) * 1997-01-24 1998-07-29 Norsk Hydro As Lipophilic derivatives of biologically active compounds
ATE305235T1 (de) * 1998-12-22 2005-10-15 Unilever Nv Kosmetische verwendung von petroselinsäure
DK1406895T3 (da) * 2001-06-13 2008-12-01 Magnachem Int Lab Inc Lactonformuleringer og fremgangsmåde til anvendelse deraf
US8188145B2 (en) * 2002-06-12 2012-05-29 Magnachem International Laboratories, Inc. Synthetic lactone formulations and method of use
MXPA05004794A (es) * 2002-11-05 2005-08-19 Magnachem Int Lab Inc Formulaciones de lactonas y metodos de uso.
KR20110128785A (ko) * 2008-10-24 2011-11-30 매그나켐 인터내셔널 레버러토리즈 아이엔씨 Ｒａｄ9와 선택적으로 상호작용하는 화합물들의 스크리닝방법
CN117802156A (zh) * 2024-02-29 2024-04-02 云南师范大学 硼酸转运蛋白基因在转基因植株筛选中的应用及筛选方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1276061A (en) * 1970-01-14 1972-06-01 Ici Ltd Tetronic acid derivatives, process for the manufacture thereof, and compositions containing such compounds
JPS4969659A (hu) * 1972-10-31 1974-07-05
JPS511633A (ja) * 1974-06-25 1976-01-08 Toray Industries Noengeiyosatsukinzai
US4874782A (en) * 1985-07-01 1989-10-17 Eli Lilly And Company Furanone derivatives
JPS6219582A (ja) * 1985-07-19 1987-01-28 Agency Of Ind Science & Technol γ−チオブチロラクトン誘導体の製造方法
US5045564A (en) * 1988-12-07 1991-09-03 Allergan, Inc. Anti-inflammatory 2-furanones

Also Published As

Publication number Publication date
HU9201238D0 (en) 1992-07-28
JPH0597839A (ja) 1993-04-20
EP0508690A1 (en) 1992-10-14
FI921596A (fi) 1992-10-13
US5242945A (en) 1993-09-07
IL101444A0 (en) 1992-12-30
AU649120B2 (en) 1994-05-12
MX9201657A (es) 1992-10-01
ZA922181B (en) 1993-09-27
KR920019770A (ko) 1992-11-19
IL101444A (en) 1997-02-18
FI921596A0 (fi) 1992-04-10
AU1482692A (en) 1992-10-15
CA2065228A1 (en) 1992-10-13
IE920880A1 (en) 1992-10-21
TW206219B (hu) 1993-05-21
NZ242301A (en) 1997-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4255444A (en) 4-Hydroxy-2-pyrone derivatives having antihyperlipaemic activity
US5447954A (en) Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
RU2190607C2 (ru) 2,5-дизамещенные тетрагидрофураны или тетрагидротиофены, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения
JPS62289577A (ja) トランス−６−〔２−（３−または４−カルボキサミド置換ピロ−ル−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシピラン−２−オン
CA1267146A (en) 2-naphthalens substituted quinoline compounds
AU603468B2 (en) Hydroxamic acid derivatives
HUT61738A (en) Process for producing phospholipase a2 inhibiting tetronic acid and thiotetronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JP2668796B2 (ja) ２‐及び３‐置換（１′，５′‐ジアリール‐３‐ピラゾリル）‐ｎ‐ヒドロキシプロパンアミド
JPH0597765A (ja) ナフトキノン化合物
US4933365A (en) Phospholipase A2 inhibitors
US4788304A (en) Phospholipase A2 inhibitors
JPH06211737A (ja) 疾患の治療のための置換シクロヘキサン誘導体
JPH0667924B2 (ja) ５―リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換インドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフエン誘導体
KR19980071076A (ko) 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 용도
EP0202759B1 (en) Leukotriene antagonists
EP0250530A1 (en) New aryl derivatives
US4837333A (en) Substituted alkylidene imidazoles
US4874792A (en) Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
JPH0379336B2 (hu)
CH617654A5 (en) Process for the preparation of new benzophenone derivatives
US4791133A (en) Phenylene, furyl, and thienyl leukotriene B4 analogues
US4590291A (en) Thrombin inhibitory new dihydroxybenzene ether derivatives
HUT71556A (en) Cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibiting n(3-biphenylyl-1(s)-methyl-2-propenyl) acetohydroxamic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.
US5679801A (en) Tetronic and thiotetronic acid derivatives as phospholipase A2 inhibitors
US5070207A (en) Phospholipase A2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal