HUT59943A - Process for producing biodecomposable polymeres of high molecular weight and injectable retard microcapsules containing former polymeres - Google Patents
Process for producing biodecomposable polymeres of high molecular weight and injectable retard microcapsules containing former polymeres Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59943A HUT59943A HU911222A HU122291A HUT59943A HU T59943 A HUT59943 A HU T59943A HU 911222 A HU911222 A HU 911222A HU 122291 A HU122291 A HU 122291A HU T59943 A HUT59943 A HU T59943A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- molecular weight
- water
- high molecular
- aliphatic polyester
- biodegradable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/88—Post-polymerisation treatment
- C08G63/90—Purification; Drying
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás biolebontható nagymolekulasúlyú polimerek előállítására. Ezek a biolebontható, azaz in vivő és in vitro lebontható nagymolekulasúlyú poliészterek gyógyászati készítmények alapanyagai.
A biolebontható nagymolekulasúlyú polimereket például mikrokapszula formájában alkalmazhatjuk gyógyászati készítmények alapanyagaként. A 4 683 288 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás például tejsav és/vagy glikolsav polikondenzációját írja le egy katalizátor jelenlétében vagy anélkül, melynek során biolebontható nagymolekulasúlyú polimerek vagy kopolimerek keletkeznek.
A 4 767 628 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy nyújtott hatású mikrokapszula előállítási eljárást írnak le, melynek során ilyen biolebontható nagymolekulasúlyú polimereket alkalmaznak. A 4 728 721 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban továbbá leírják, hogy a gyógyszer kezdeti felszabadulása mikrokapszulákból csökkenthető oly módon, hogy a biolebontható nagymolekulasúlyú polimer oldatokból eltávolítják könnyen a vízoldékony alacsony molekulasúlyú vegyületeket vizes mosással.
A nyújtott hatású készítmények, melyeket úgy állítanak elő, hogy egy biolebontható nagymolekulasúlyú polimerben diszpergálnak egy gyógyszert, kívánatosán képesek a gyógyszer felszabadítására önkényesen megszabott sebességgel. Általában a nyújtott hatású készítmény gyógyszerfelszabadulási periódusát a biolebontható nagymolekulasúlyú polimer mólsúlyával állíthatjuk be, mely utóbbi a készítmény alapját képezi. A legtöbb esetben azonban a kezdeti gyógyszer felszabadulás túl nagy, bár ez függhet a polimer mennyiségétől és fajtájától.
A 4 728 721 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fent említett módszerrel a könnyen vízoldékony alacsony molekulasúlyú vegyületek eltávolítása valóban egy jobb kezdeti felszabadulást eredményez. Ez a javulás azonban olyan, hogy nem lehet csak a kezdeti felszabadulást elnyomni, és ezáltal növelni a későbbi fázisokban a felszabítás sebességét, bár a gyógyszer leadás sebességét közel állandó szinten lehet tartani az egész gyógyszer felszabadulási periódus alatt.
Intenzív kutatások eredményeképpen a fenti probléma megoldásának irányában azt találtuk, hogy egy viszonylag alacsony molekulasúlyú frakciója a biolebontható nagymolekulasúlyú polimernek játszik lényeges szerepet a kezdeti gyógyszerleadásban. így azt találtuk, hogy például a 4 683 288 és 4 728 721 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban említett polimerizálási reakcióval előállított nagymolekulasúlyú polimer nagymennyiségű, 1000 vagy ennél kisebb molekulasúlyú oligomert tartalmaz, valamint a kiindulási monomert vagy monomereket. Azt találtuk, hogy ez a viszonylag alacsony molekulasúlyú frakció egy plusz kezdeti gyógyszerleadást eredményez olyan készítményekben, amelyekben a nagymolekulasúlyú polimert fal anyagként használják.
A szokásos tisztítási módszerekkel, például vízzel történő mosással nem lehet eliminálni a viszonylag alacsony molekulasúlyú frakciót, azaz az oligomereket a nagymolekulasúlyú polimerből. Intenzív kutatások eredményeképpen azt
..... . . ’ • ······ · · * · · · · · ··· ·· ··· ·· · találtuk, hogy létezik egy módszer, amellyel ezt a frakciót el lehet távolítani.
A találmány szerint biolebontható alifás poliésztereket tisztító eljárást dolgoztunk ki, oly módon, hogy egy könnyen vízoldékony szerves oldószerben feloldjuk a biolebontható alifás poliésztert, amely tartalmazza az alacsony molekulasúlyú anyagokat, és a kapott oldathoz vizet adva kicsapjuk a nagymolekulasúlyú anyagokat, és ezáltal az alacsony molekulasúlyú anyagokat eltávolítjuk, és biolebontható alifás poliésztereket nyerünk, melyek 1000 vagy ennél kevesebb alacsony molekulasúlyú anyagot maximum 3 %-ban tartalmaznak és olyan gyógszertartalmú készítményeket kapunk, melyek a fenti biolebontható poliésztereket tartalmazzák.
A fentiekben használt molekulasúly fogalom polisztirol bázisra számított molekulasúlyt jelent, melyet gél permeációs kromatografálással határozunk meg; standard anyagként polisztirol fajtákat alkalmazunk.
A találmány szerint alkalmazott biolebontható alifás poliészter előnyösen jó biokompatibilitással rendelkezik, és többek között olyan észterekről lehet szó, mint polikondenzációs poliészterek, például poliglikolsav, politejsav, polihidroxi vajsav, polihidroxi piválsav, polialmasav, valamint gyűrűnyitó polimerizációs poliészterek, például poliglikolid, polilaktid, poli-B-propiolakton, poli- -butirolakton és poli-e-kaprolakton. A módszert előnyösen a hidroxi alifás karbonsavakból származó polikondezációs poliészterek tisztítására alkalmazhatjuk.
• · · ···· ·· · ··· . · · · · · • ······ · . β · ··· ··* ···* ·.,· ·
- 5 A poliészterek nem korlátozódnak a fent említett homopolimerekre, ezeket csak példaként említettük, hanem természetesen két vagy több komponens által képezett kopoHitlerekre is kiterjed. A kopolimerizálás módszere lehet tetszőleges, blokk vagy ojtott.
A nagymolekulasúlyú polimerek, azaz poliészterek közül előnyösek azok, amelyek viszonylag gyorsan in vivő lebontódnak.
Biolebontható alifás poliészterként megemlíthetjük előnyösen a politejsav és tejsav-glikolsav-kopolimereket, a polihidroxi-vajsav és hidroxi-vajsav-glikolsav-kopolimereket. A tejsav-glikolsav-kopolimerek összetétele olyan, hogy a tejsav mennyisége 100 - 50 mól%, és a többi glikolsavból áll. A hidroxi-vajsav-glikolsav-kopolimerek összetétele pedig megfelel 125 mól% hidroxi-vajsavnak, és a többi pedig glikolsv.
A tejsav-glikolsav-kopolimerek közül és a hidroxi-vajsav-glikolsav-kopolimerek közül előnyösek azok, melyeknek molekulasúly csúcsa (GPC-ben) 3000 - 50 000, előnyösen 5000 30000 közé esik. A könnyen vízoldékony szerves oldószer lehet például aceton, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyös az aceton alkalmazása.
A gyakorlatban a víz mennyisége a biolebontható nagymolekulasúlyú polimer oldathoz képest nem döntő. Ha a víz csak feleslegben van jelen, akkor az alacsony molekulasúlyú polimerek eltávolítása nem mindig kielégítő. Ellenkező esetben, ha a mennyiség túl kicsi, akkor a biolebontható nagymolekulasúlyú polimer kinyerése lehet csökkent mértékű. Általában a vizet 50 - 150 tércfogatrész mennyiségben alkalmazzuk 100 térfogatrész ·· · ·· —:
• ··· ... . . .· ··· ...· ·..· :
- 6 vízben jól oldódó szerves oldószerre vonatkoztatva. Ha fokozatosan adagoljuk a vizet a biolebontható nagymolekulasúlyú polimer oldathoz, megfelelő keverés közben, akkor a kívánt biolebontható nagymolekulasúlyú polimer kicsapódik vagy kiválik. A kapott csapadék vagy olajos réteg kinyerése megfelelő módszerrel történik, azaz megfelelő mértékig vízzel mossuk és szárítjuk.
Amikor nem elegendő az alacsony molekulasúlyú polimerek eltávolítására az egyszerű oldás és kicsapás, akkor az oldást és kicsapást többször megismételhetjük.
A találmány szerinti módszerrel kapott biolebontható nagymolekulasúlyú polimert alkalmazhatjuk például bázisként, azaz fal anyagként mikrokapszulák előállításához. így például a nyújtott hatású vízoldékony gógyszert tartalmazó mikrokapszulákat úgy állítjuk elő, hogy egy víz-az-olajban típusú emulziót állítunk elő, mégpedig belső vizes fázisként vizes vízoldékony polipeptid oldatot, például luteinizáló hormon felszabadító hormont vagy analógját (3 853 837,
008 209, 2 972 859, 4 234 571 és 4 652 441 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) vagy tirotropin felszabadító hormont, sóit és származékait (3 957 247,
100 152 és 4 100 274 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) alkalmazzuk, továbbá szükség esetén gyógyszer visszatartó anyagot, például zselatint, albumint, pektint vagy agart adunk a belső vizes fázishoz, és olajos fázisként a találmány szerint kapott biolebontható nagymolekulasúlyú polimert tartalmazó oldatot használjuk, és az emulziót vizes
- 7 fázisban diszpergálva víz-az-olajban típusú emulziót kapunk, melyet vízben szárítunk.
A találmány szerint előállított mikrokapszulákat élő szervezeteknek implantátumként adagolhatjuk. Adagolható különböző dózisformákban is, vagy nyersanyagként a dózisformák előállításánál.
A dózisformákhoz tartoznak az injekciós készítmények, orális készítmények, nazális készítmények, továbbá rektális, uretrális és vaginális kúpok stb.
A találmány szerinti eljárás szerint a mikrokapszulákat injekcióvá alakíthatjuk gyakorlatilag alkalmazható nyújtott hatású injekcióvá, diszpergálószert (például Tween 80, HCO-60, karboxi-metil-cellulózt, nátrium-alginátot), továbbá tartósítószert, például metil-parabént, propil-parabént vagy izotóniás szert, például nátrium-kloridot, mannitot, szorbitot, glükózt tartalmazó diszpergálószerrel képezett vizes szuszpenzió formájában, vagy pedig növényi olajat, például szezámolajat vagy kukoricaolajat tartalmazó olajos szuszpenzió formájában.
Ezenkívül stabilabb injektálható nyújtott hatású készítményeket állíthatunk elő, melyek a fenti mikrokapszulákat tartalmazzák szuszpenzió formájában, ilyenkor egy vagy több segédanyagot, például mannitot, szorbitot, laktózt, glükózt adunk hozzá, újra diszpergáljuk, liofilizálva vagy permetezve szárítva megszilárdítjuk, és injekciós desztillációs vizet vagy megfelelő diszpergálószert adunk hozzá.
A nyújtott hatású készítmények dózisa függ a hatóanyag peptid fajtájától és tartalmától, a dózisformától, a gyógyszer * · ·
- 8 leadás időtartamától, a cél állattól, például melegvérű emlős, például egér, patkány, ló, szarvasmarha vagy pedig humán célra adagoljuk, továbbá az adagolás céljától, de a dózisnak legalább a hatásos dózist el kell érni. így például emlősöknél egy egyszeri dózis előnyösen 0,1 - 100 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,2 mg - 50 mg/testtömeg kg között változik a mikrokapszula súlyára vonatkoztatva. A fentemlített injekciós készítményekben a szuszpenzió térfogata 0,1 - 5 ml, előnyösen 0,2 - 3 ml között lehet.
A mikrokapszulákon kívül előállíthatunk nyújtott hatású készítményeket, gömb, henger vagy tű formában is, vagy más formában úgy, hogy a készítményt, amely a biolebontható nagymolekulasúlyú polimert és a benne diszpergált gyógyszert tartalmazza, megfelelő módszerrel megolvasztjuk és olvadékot készítünk.
Az alábbi összehasonlító és előállítási példák a találmány további részleteit illusztrálják.
1. Összehasonlító példa
Egy 1000 ml-es négynyakú nitrogén bevezető csővel és kondenzálóval ellátott lombikot megtöltjük 375,3 g 90 %-os tejsavval és 95,1 g glikolsawal. A betöltött anyagot nitrogén atmoszférában csökkentett nyomáson 90 °C-tól és 400 Hgmm noymástól 150 °C-ig és 30 Hgmm nyomásig 5 óra hosszat melegítjük, hogy a desztillált vizet eltávolítsuk. További melegítés hatására 5-7 Hgmm csökkentett nyomáson és 150 - 175 °C hőmérsékleten 24 óráig, majd hűtés hatására egy sárga színű tejsavglikolsav-kopolimert kapunk.
♦ ·· ····
- 9 “
Az így kapott kopolimert feloldjuk 1000 ml diklór-metánban, és az oldatot 60 °C-os vízbe öntjük keverés közben. A kapott viszkózus nagymolekulasúlyú polimert, amely kiválik, összegyűjtjük és vákuumban 30 °C-on szárítjuk.
Az így kapott tejsav-glikolsav kopolimert GPC-vel analizálva a molekulasúly csúcsa 10000-nél található, és az alacsony molekulatömegű polimer, melynek molekulasúlya 1000 vagy kevesebb, tartalom 6,8 %.
2. Összehasonlító példa
350 mg TRH-t, azaz tirotropin felszabadító hormont feloldunk 0,625 ml desztillált vízben, és az oldatot hozzáadjuk 5 g tejsav-glikolsav kopolimer és 6,25 ml diklór-metán oldatához. A kopolimert (PLGA) az 1. összehasonlító példa szerint kaptuk. Az elegyet kisméretű homogenizálóban 60 másodpercig homogenizáljuk, és így víz-az-olajban típusú emulziót kapunk. Ezt lehűtjük 18 °C-ra, majd 1,25 ml, 0,25 %-os vizes polivinil-alkohol oldatba öntjük, melyet előre 18 °C-osra állítunk be, és az elegyet turbina típusú homomixerben homogenizáljuk, és így víz-az-olajban-a-vízben típusú emulziót kapunk. A diklór-metánt az emulzió keverése közben bepároljuk szobahőmérsékleten, megszilárdulás céljából, így a belső víz-az-olajban típusú emulzió megszilárdul. A kapott mikrokapszulát centrifugálással elkülönítjük, desztillált vízben ismét diszpergáljuk, majd a szabad gyógyszer adag kimosására tovább centrifugáljuk. A kapott mikrokapszulákat liofilizálva port kapunk. A kapott mikrokapszulákat megvizsgáltuk a hatóanyag tartalom %-ra, és in vitro oldódásra egy pH ·* ···* • · •·· «·· értékű foszfát pufferben 37 °C hőmérsékleten. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
3. Összehasonlító példa
Egy 1000 ml-es négynyakú nitrogén bevezető csővel és kondenzálóval ellátott lombikba 375,3 g 90 %-os tejsavat és
95,1 g glikolsavat töltünk, és az anyagot nitrogén atmoszférában csökkentett nyomáson 90 °C-tól és 400 Hgmm-en 150 °C-ig és 30 Hgmm-ig melegítjük 5 óra hosszat, hogy a desztillált vizet eltávolítsuk. Tovább melegítjük csökkentett nyomáson 5-7 Hgmm nyomáson és 150 - 175 ’C-on 36 óra hosszat, és az ezt követő hűtés hatására sárga színű tejsav-glikolsav kopolimert kapunk. Az így kapott kopolimert 1000 ml diklór-metánban feloldjuk, és az oldatot 60 °C-os vízbe öntjük keverés közben, ezáltal nagymolekulasúlyú polimer válik ki. A polimert összegyűjtjük és 30 °C-on vákuumban szárítjuk.
Az így kapott tejsav-glikolsav kopolimert GPC-vel analizálva a molekulasúly csúcs 13 000-nél jelentkezik, és az alacsony molakulasúlyú polimer tartalom 5,5 % (molekulasúly 1000 vagy kevesebb).
4. Összehasonlító példa
450 mg LHRH analógot (luteinizáló hormon felszabadító hormon) és 40 mg zselatint feloldunk 0,8 ml desztillált vízben és az oldatot hozzáadjuk 3,5 g tejsav-glikolsav kopolimer 5 ml diklór-metános oldatához. A kopolimert a 3. összehasonlító példa szerint kapjuk. Az elegyet kis méretű homogenizálóban 60 percig homogenizáljuk, és így víz-az-olajban típusú emulziót kapunk. Ezt az emulziót lehűtjük 18 °C-ra, majd 200 ml 0,5 %-os *·· ··· ·
- 11 előzőleg 18 °C-osra beállított vizes polivinil-alkohol oldatba öntjük, és az elegyet turbina típusú homogenizálóban homogenizálva víz-az-olajban a vízben típusú emulziót kapunk. Ezt az emulziót szobahőmérsékleten keverjük, hogy a diklór-metánt lepároljuk, és megszilárdítsuk a belső víz-az-olajban típusú emulziót. A kapott szilárd anyagot centrifugálva elkülönítjük. Ezt ismét diszpergáljuk desztillált vízben, hogy kimossuk a gyógyszeradagot, amely szabad formában visszamarad, majd centrifugálással kinyerjük.
A mikrokapszulák liofilizálásával egy port kapunk. A mikrokapszulákat megvizsgáljuk százalékos hatóanyag tartalomra, és in vitro oldódásra foszfátpufferben, melynek pH-értéke 7, és amely 37 °C-os. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
1. Példa g tejsav-glikolsav 1. összehasonlító példa szerinti kopolimert feloldjuk 100 ml acetonban. Az oldathoz keverés közben 60 ml desztillált vizet csepegtetünk. Az olajos fázis kiválik, ezt elkülönítjük, és 2 x 500 ml desztillált vízzel mossuk, ennek hatására az olajos fázis viszkózus anyaggá válik. Ezt vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 17,4 g.
Az így kapott tejsav-glikolsav-kopolimert GPC-vel analizálva a molekulasúly csúcsa 10000-nél mutatkozik, és az alacsony molekulasúlyú polimer tartalom 2 % (molekulasúly 1000 vagy kevesebb).
2. Példa
A 2. összehasonlító példa szerint állítjuk elő a mikrokapszulákat tejsav-glikolsav kopolimer alkalmazásával, melyet az 1. példa szerint állítunk elő. A kapott mikrokapszulákat megvizsgáljuk százalékos hatóanyag tartalomra és in vitro oldásra 37 °C-on pH = 7 foszfát pufferben. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
1. Táblázat
Hatóanyag tartalom | Hatóanyag leadási % b) | |||
(%) a) | 1 nap | 1 hét | 2 hét | |
2. összehason- | ||||
lító példa | 93,0 | 8,8 | 47,8 | 95,2 |
2. példa | 93,6 | 5,7 | 27,8 | 77,6 |
a) a ténylegesen felvett TRH mennyisége a betáplált TRH mennyiségéhez viszonyítva
b) pH 7,0, 1/30 mól foszfátpuffér, 37 °C.
3. Példa g tejsav-glikolsav kopolimert, melyet a 3. összehasonlító példa szerint kapunk, feloldunk 100 ml acetonban. Hozzácsepegtetünk keverés közben az oldathoz 60 ml desztillált vizet. Az olajos fázist, amely kiválik, elkülönítjük, és 2 x 500 ml desztillált vízzel mossuk, ennek hatására az olajos fázis viszkózus anyaggá alakul. Ezt vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Kitermelés: 17,4 g.
Az így kapott tejsav-glikolsav kopolimert GPC-vel analizáljuk, a molekulasúly csúcs értéke 13 000, és a kismolekulájú polimer, melynek molekulasúlya 1000 vagy kevesebb, frakció tartalma 2,2 %.
4. Példa
A mikrokapszulákat a 4. összehasonlító példa szerint állítjuk elő tejsav-glikolsav kopolimer alkalmazásával, melyet a 3. példa szerint kapunk, a kapott mikrokapszulákat százalékos hatóanyag-tartalomra teszteljük, továbbá in vitro oldékonyságra megvizsgáljuk pH 7 értékű foszfátpufferben 37 °Con. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
2. Táblázat
Hatóanyag Hatóanyag leadási % b) tartalom _____________________
(%) a) | 1 nap | 1 hét | 2 hét | 3 hét | 4 hét | |
4. összehason- | ||||||
lító példa | 95,0 | 10,4 | 30,7 | 41,3 | 59,5 | 65,2 |
4. példa | 97,2 | 4,8 | 9,7 | 24,5 | 41,2 | 55,7 |
a) a ténylegesen felvett TRH mennyisége a betáplált TRH mennyiségéhez viszonyítva
b) pH 7,0, 1/30 mól foszfátpuffér, 37 °C.
······ · · · • · · · ·
5. Összehasonlító példa
Egy 1000 ml-es négynyakú nitrogéngáz bevezető csővel és kondenzálóval ellátott lombikba 190,2 g glikolsavat és 260,2 g D,L—2—hidroxi-vajsavat adagolunk, és a beadagolt mennyiséget nitrogén köpenyben csökkentett 400 Hgmm-es nyomáson és 90 °C-on 150 °C-ig melegítjük 30 Hgmm nyomásig 5 óra hosszat, és a desztillálló vizet eltávolítjuk. Ezután a vákuum fűtést még 72 óra hosszat folytatjuk 5-7 Hgmm nyomáson és 150-185 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük és így glikolsav-2-hidroxi-vajsav-kopolimert kapunk sárga szinű anyag formájában.
A polimert feloldjuk 1000 ml diklór-metánban, és 60 °C hőmérsékleten keverés közben meleg vízbe öntjük. A viszkózus polimert, amely elkülönül, elválasztjuk és vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Az 50:50 kopolimer arányú glikolsav-2-hidroxi-vajsav kopolimer molekulasúly csúcsa 12 000 GPC szerint meghatározva és
5,2 % kismolekulasúlyú polimert kapunk, melynek molekulasúlya nem haladja meg az 1000-t.
6. Összehasonlító példa
0,3 ml desztillált vízben feloldunk 350 mg tirotropinleadó hormon (TRH), és ezt az oldatot hozzáadjuk egy oldathoz, melyet ,65 g glikolsav-2-hidroxi-vajsav 50:50 kopolimer arányú kopolimer 5 ml diklór-metánban történő oldásával kapunk. A kopolimert az 5. összehasonlító példa szerint állítjuk elő. Az elegyet kompakt homogenizálóban 60 másodpercig homogenizálva víz-az-olajban emulziót kapunk. Ezt lehűtjük 18 °C-ra és 1000 ml 0,1 %-os vizes előre 18 ’C-ra beállított polivinil-alkohol
9 9 9 9 9 9· • ······ · 99
9 9 9 99
999 99 999 ···
- 15 oldatba öntjük. Az elegyet turbina homomixerben homogenizálva víz-az-olajban-a-vízben emulziót kapunk. Ezt az emulziót szobahőmérsékleten keverjük, hogy a diklór-metánt lepároljuk és a belső víz-az-olajban emulziót megszilárdítsuk. Ezután centrifugálva elkülönítjük az emulziót, desztillált vízben ismét diszpergáljuk, és szabad gyógyszer mosására centrifugáljuk.
A mikrokapszulákat, melyeket ily módon elkülönítünk, liofilizálva port kapunk. A kapott mikrokapszula hatóanyagtartalom mértékét és az in vitro oldási teszt eredményét foszfát pufferben pH 7-nél 37 °C-on a 3. táblázat mutatja.
5. Példa
100 ml acetonban feloldunk 20 g glikolsav-2-hidroxi-vajsav-kopolimert, ahol a kopolimer aránya 50:50, és amelyet az 5. összehasonlító példa szerint állítottunk elő. Az oldatot keverjük, eközben hozzácsepegtetünk 80 ml desztillált vizet. A kapott olajos fázist összegyűjtjük, és 500 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, ezáltal az olajos fázis viszkózussá válik. Ezt vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk, a kitermelés 18,1 g.
Az 50:50 kopolimer arányú glikolsav-2-hidroxi-vajsav kopolimer molekulasúly csúcsértéke 13 000 a GPC módszer szerint, és 2,5 % alacsony molekulasúlyú, mégpedig 1000 alatti molekulasúlyú polimert tartalmaz.
6. Példa
Az 5. példa szerint kapott 50:50 kopolimer arányú gliolsav-2-hidroxi-vajsav alkalmazásával a 6. összehasonlító
- 16 példa szerinti módon mikrokapszulákat állítunk elő. A kopolimert az 5. példa szerint kapjuk. A mikrokapszulák hatóanyagtartalom aránya és a pH 7 értékű foszfát-pufferben végzett oldódási in vitro teszt eredménye 37 °C-on a 3. táblázatban található.
3. Táblázat
Hatóanyag tartalom | Hatóanyag leadási % b) | ||||
(%) a) | 1 nap | 1 hét | 2 hét | 3 hét | |
6. összehason- | |||||
lító példa | 85,6 | 17,3 | 50,1 | 89,7 | 99,8 |
6. példa | 95,6 | 9,0 | 40,5 | 85,1 | 99,9 |
a) a ténylegesen felvett TRH mennyisége a betáplált TRH mennyiségéhez viszonyítva
b) pH 7,0, 1/30 mól foszfátpuffér, 37 °C.
7. Összehasonlító példa
Egy 1000 ml-es négynyakú nitrogéngáz bevezető csővel és kondenzálóval ellátott lombikba 450 g D,L-tejsavat adagolunk, és a betöltött anyagot nitrogén köpenyben 90 °C hőmérsékleten melegítjük 400 Hgmm nyomástól 150 °C-ig 30 Hgmm nyomásig 5 óra alatt, miközben a desztilláló vizet eltávolítjuk. A vákuumos ··*·· «· · • ······ « · · • · · · · · ··· ·· · · · ·· · fűtést 5-7 Hgmm nyomáson 150-180 °C hőmérsékleten 23 óra hosszat folytatjuk, majd lehűtjük és így halványsárga termék formájában kapjuk a politejsavat.
1000 ml diklór-metánban feloldjuk a fenti politejsavat, és az oldatot meleg vízbe keverjük 60 °C hőmérsékleten. A kapott viszkózus nagymolekulasúlyú polimert elkülönítjük és vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk.
A politejsav csúcsmolekulasúly értéke 8000 GPC szerint meghatározva és az 1000 mólsúly alatti alacsony molekulasúlyú polimerek mennyisége 5,8 %.
8. Összehasonlító példa
0,4 ml desztillált vízben feloldunk 400 mg LHRH analógot (luteinizáló hormon felszabadító hormont, leuprolid acetátot), és ezt az oldatot hozzáadjuk egy oldathoz, melyet a 7. összehasonlító példa szerint kapott 4 g politejsav 5 ml diklór-metánnal történő oldásával kapunk. Az elegyet kompakt homogenizálóban 60 másodpercig homogenizáljuk, és így víz-azolajban emulziót kapunk, melyet 18 °C-ra hűtünk, és 1000 ml 0,1 %-os vizes polivinil-alkohol oldatba öntjük, melyet előzőleg 18 °C-ra állítottunk, és az elegyet turbina homomixerrel homogenizáljuk, és így víz-az-olajban-a-vízben típusú emulziót kapunk. Ezt az emulziót szobahőmérsékleten keverjük, így a diklór-metánt lepároljuk és megszilárdítjuk a belső víz-az-olajban emulziót, melyet ezután centrifugálással izolálunk. Ezt a szilárd emulziót desztillált vízben újra diszpergáljuk, és a szabad gyógyszert további centrifugálással mossuk. A mikrokapszulákat elkülönítjük, majd liofilizálva port ····· · · · • ·«···< · · · • · · · · · ··· ·· ·«· ·· ·
-lekapunk. A mikrokapszulák hatóanyag tartalmának mértékét és a 37 °C-on pH értékű foszfát pufferben végzett in vitro oldódási teszt eredményét a 4. táblázat mutatja.
7. Példa
100 ml acetonban feloldunk 20 g politejsavat, melyet a 7. összehasonlító példa szerint kapunk. Ezt az oldatot keverjük, ezalatt hozzácsepegtetünk 80 ml desztillált vizet. A kapott olajos fázist elkülönítjük, és 500 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, ezáltal az olajos fázis pépszerűvé válik. Ezt éa terméket vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk, kitermelés:
18,5 g .
A politejsav molekulasúly csúcsa 8000 a GPC szerint, és 2,3 % 1000-et nem meghaladó alacsony molekulasúlyú polimert tartalmaz.
8. Példa
A 7. példa szerinti politejsavból mikrokapszulákat állítunk elő a 8. összehasonlító példában leírt módon. A mikrokapszulák hatóanyag tartalmának mértéke és a pH 7 foszfát pufferben 37 °C hőmérsékleten végzett in vitro oldódási teszt eredménye a 4. táblázatban található.
• · · · · ·
4. Táblázat
Hatóanyag tartalom | Hatóanyag leadási % b) | |||
(%) a) | 1 nap 1 hét | 2 hét | 3 hét | |
8. összehason- | ||||
lító példa | 92,5 | 22,4 36,8 | 44,1 | 56,8 |
8. példa | 98,6 | 8,4 18,2 | 28,5 | 48,2 |
a) a ténylegesen felvett TRH mennyisége a betáplált TRH mennyiségéhez viszonyítva
b) pH 7,0, 1/30 mól foszfátpuffér, 37 °C.
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás biolebontható alifás poliészterek tisztítására, azzal jellemezve, hogy egy vízben jól oldódó szerves oldószerben feloldjuk a biolebontható alifás poliésztert, amely alacsony molekulasúlyú anyagokat tartalmaz, és a kapott oldathoz vizet adunk, így kicsapjuk a nagymolekulasúlyú anyagokat és eltávolítjuk a kismolekulasúlyú anyagokat.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben könnyen oldódó szerves oldószerként acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben könnyen oldódó szerves oldószerként acetont használunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizet 50 - 150 térfogatrész/100 térfogatrész vízben könnyen oldódó szerves oldószer arányban használjuk.
- 5. Biolebontható nagymolekulasúlyú alifás poliészter, amely alacsony molekulasúlyú anyagokat tartalmaz, melyeknek molekulasúlya max. 1000, legfeljebb 3 tömeg % mennyiségben az 1. igénypont szerint.
- 6. Az 5. igénypont szerinti biolebontható nagymolekulasúlyú alifás poliészter, azzal jellemezve, hogy a biolebontható nagymolekulasúlyú alifás poliészter átlagosan 3000 - 50000 mólsúlyú polimer.
- 7. Az 5. igénypont szerinti biolebontható nagymolekulasúlyú alifás poliészter, azzal jellemezve, hogy a biolebontható nagymolekulasúlyú alifás poliészter 50 - 100 mól% tejsavból és 50 - 0 mól% glikolsavból álló polimer.
- 8. Az 5. igénypont szerinti biolebontható nagymolekulasúlyú alifás poliészter, azzal jellemezve, hogy a biolebontható nagymolekulasúlyú alifás poliészter 20 - 100 mól% hidroxi-vajsavból és 70 - 0 mól% glikolsavból álló polimer.
- 9. Injektálható lassú lebomlású mikrokapszula, amely hatásos mennyiségű vízoldékony gyógyszert és 5. igénypont szerinti biolebontható nagymolekulasúlyú alifás poliésztert tartalmaz.
- 10. A 9. igénypont szerinti mikrokapszula, azzal jellemezve, hogy a vízoldékony gyógyszer vízoldékony polipeptid.
- 11. Eljárás injektálható lassú lebomlású mikrokapszula előállítására, amely hatásos mennyiségű hatóanyagot és 5. igénypont szerinti nagy molekulasúlyú biolebontható alifás poliésztert tartalmaz, azzal jellemezve, hogy víz-az-olajban típusú emulziót készítünk a belső víz fázisként szolgáló komponenst tartalmazó oldattal és az olaj fázisként szolgáló biolebontható nagy-molekulasúlyú alifás poliésztert tartalmazó oldattal és a vizes fázisban az emulziót diszpergáljuk és így (víz/olaj)víz három fázisú emulziót kapunk, majd az oldószert olajfázisban bepároljuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9851090 | 1990-04-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU911222D0 HU911222D0 (en) | 1991-10-28 |
HUT59943A true HUT59943A (en) | 1992-07-28 |
Family
ID=14221647
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU911222A HUT59943A (en) | 1990-04-13 | 1991-04-12 | Process for producing biodecomposable polymeres of high molecular weight and injectable retard microcapsules containing former polymeres |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5585460A (hu) |
EP (1) | EP0452111B1 (hu) |
AT (1) | ATE168391T1 (hu) |
CA (1) | CA2040141C (hu) |
DE (1) | DE69129770T2 (hu) |
HU (1) | HUT59943A (hu) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6353030B1 (en) * | 1990-08-01 | 2002-03-05 | Novartis Ag | Relating to organic compounds |
MY108621A (en) * | 1990-08-01 | 1996-10-31 | Novartis Ag | Polylactide preparation and purification |
NZ276088A (en) | 1993-11-19 | 1999-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | [(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl-alkyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h- pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-one derivatives (ie risperidone) |
US5942597A (en) * | 1995-08-21 | 1999-08-24 | The Procter & Gamble Company | Solvent extraction of polyhydroxyalkanoates from biomass |
TW448055B (en) * | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
US5821299A (en) * | 1996-02-16 | 1998-10-13 | The Proctor & Gamble Company | Solvent extraction of polyhydroxy-alkanoates from biomass facilitated by the use of marginal nonsolvent |
US5980948A (en) * | 1996-08-16 | 1999-11-09 | Osteotech, Inc. | Polyetherester copolymers as drug delivery matrices |
US5945126A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
AU6971598A (en) * | 1997-04-15 | 1998-11-11 | Monsanto Company | Methods of pha extraction and recovery using non-halogenated solvents |
EP0973930B1 (en) * | 1997-04-15 | 2007-06-13 | Metabolix, Inc. | High temperature pha extraction using pha-poor solvents |
US5989463A (en) * | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
EP2196484B1 (en) | 1997-12-22 | 2012-08-22 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
US6270802B1 (en) | 1998-10-28 | 2001-08-07 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules |
EP2305324B1 (en) | 1999-03-25 | 2014-09-17 | Metabolix, Inc. | Medical devices and applications of polyhydroxyalkanoate polymers |
EP1310517B2 (en) * | 2000-08-07 | 2010-11-17 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Lactic acid polymer and process for producing the same |
US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
TW200526267A (en) * | 2001-06-29 | 2005-08-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Controlled release composition and method of producing the same |
TWI225416B (en) † | 2001-06-29 | 2004-12-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release composition and process for producing the same |
WO2003055470A1 (fr) * | 2001-12-26 | 2003-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Nouvelle microsphere et son procede de production |
EP1509182A4 (en) | 2002-05-31 | 2009-12-30 | Titan Pharmaceuticals Inc | IMPLANTABLE POLYMERS DEVICE FOR THE DELAYED RELEASE OF BUPRENORPHINE |
KR100709015B1 (ko) * | 2002-11-13 | 2007-04-18 | (주)아모레퍼시픽 | 지속적 약물방출이 가능한 고분자 미립구 및 그 제조방법 |
CN1777426A (zh) | 2003-03-31 | 2006-05-24 | 泰坦医药品公司 | 用于持续释放多巴胺受体激动剂的可植入聚合物装置 |
ES2527857T3 (es) | 2003-05-08 | 2015-01-30 | Tepha, Inc. | Tejidos y fibras médicas de polihidroxialcanoato |
TW200529890A (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
TW200613012A (en) * | 2004-07-02 | 2006-05-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same |
WO2006015276A2 (en) | 2004-08-03 | 2006-02-09 | Tepha, Inc. | Non-curling polyhydroxyalkanoate sutures |
US7342048B2 (en) * | 2005-04-28 | 2008-03-11 | Nipro Corporation | Bioabsorbable pharmaceutical formulation |
WO2007084460A2 (en) | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions with enhanced stability |
US20070179276A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-02 | Purac Biochem Bv | Method for the purification of resorbable polymers from residual monomers |
US8076448B2 (en) | 2006-10-11 | 2011-12-13 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction |
US7943683B2 (en) | 2006-12-01 | 2011-05-17 | Tepha, Inc. | Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers |
US8414424B2 (en) * | 2006-12-12 | 2013-04-09 | Acushnet Company | Anti-counterfeiting system using compound additives |
WO2008075762A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release composition and method for producing the same |
HUE025842T2 (hu) | 2007-02-15 | 2016-04-28 | Tolmar Therapeutics Inc | Csökkentett törési tulajdonságú poli(laktid/glikolid) és eljárások polimerek elõállítására |
DE102007020951A1 (de) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren und Vorrichtung zur Reinigung eines resorbierbaren Polyesters |
CA2742361C (en) * | 2008-11-07 | 2013-07-30 | Samyang Corporation | Highly purified polylactic acid or a derivative thereof, a salt of the same, and purification method thereof |
EP2411440B1 (en) * | 2009-03-23 | 2018-01-17 | Micell Technologies, Inc. | Improved biodegradable polymers |
US8293444B2 (en) | 2009-06-24 | 2012-10-23 | Xerox Corporation | Purified polyester resins for toner performance improvement |
JP5959728B2 (ja) | 2013-04-11 | 2016-08-02 | 三井化学株式会社 | 乳酸―グリコール酸共重合体の製造法またはその塩の製造法 |
US10500303B2 (en) | 2014-08-15 | 2019-12-10 | Tepha, Inc. | Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
US20160106804A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Yuhua Li | Pharmaceutical composition with improved stability |
US10626521B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-04-21 | Tepha, Inc. | Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
CA2969429C (en) | 2014-12-11 | 2020-10-27 | Tepha, Inc. | Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
CN112940234B (zh) * | 2021-01-28 | 2022-05-03 | 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 | 一种高纯度聚乙丙交酯的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4273920A (en) * | 1979-09-12 | 1981-06-16 | Eli Lilly And Company | Polymerization process and product |
US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
EP0190833B1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
DE3708916A1 (de) * | 1987-03-19 | 1988-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur reinigung resorbierbarer polyester |
US4853224A (en) * | 1987-12-22 | 1989-08-01 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
JP2714454B2 (ja) * | 1988-11-07 | 1998-02-16 | 三井東圧化学株式会社 | 生体吸収性ポリエステルの製造方法 |
US5182258A (en) * | 1989-03-20 | 1993-01-26 | Orbon Corporation | Systemic delivery of polypeptides through the eye |
-
1991
- 1991-04-10 DE DE69129770T patent/DE69129770T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-10 EP EP91303163A patent/EP0452111B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-10 AT AT91303163T patent/ATE168391T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 CA CA002040141A patent/CA2040141C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 HU HU911222A patent/HUT59943A/hu unknown
-
1994
- 1994-07-05 US US08/270,791 patent/US5585460A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2040141C (en) | 2002-05-14 |
US5585460A (en) | 1996-12-17 |
CA2040141A1 (en) | 1991-10-14 |
ATE168391T1 (de) | 1998-08-15 |
EP0452111A2 (en) | 1991-10-16 |
EP0452111B1 (en) | 1998-07-15 |
DE69129770D1 (de) | 1998-08-20 |
HU911222D0 (en) | 1991-10-28 |
EP0452111A3 (en) | 1992-08-05 |
DE69129770T2 (de) | 1998-11-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT59943A (en) | Process for producing biodecomposable polymeres of high molecular weight and injectable retard microcapsules containing former polymeres | |
EP0442671B1 (en) | Prolonged release microcapsules | |
EP1088555B1 (en) | Sustained-release leuprorelin preparation | |
CA1100041A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates | |
JP3600252B2 (ja) | 医薬物質を持続的に制御して放出できる組成物 | |
CA2020477C (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
US7691412B2 (en) | Prolonged release biodegradable microspheres and method for preparing same | |
JP3834331B2 (ja) | 表面活性剤を含有しない生体再吸収性重合体微小球、その製造及び薬剤としてその応用 | |
US4186189A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates) | |
WO2000076483A1 (en) | Process for preparing biodegradable microspheres containing physiologically active agents | |
DK1532985T3 (en) | PROCEDURE FOR PREPARING A COMPOSITION WITH LONG-TERM RELEASE | |
JP2526589B2 (ja) | ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法 | |
JPH08259460A (ja) | 徐放性製剤の製造法 | |
JP3200706B2 (ja) | 生体内分解型高分子重合物 | |
JP2716747B2 (ja) | 薬剤の放出を制御するためのポリエステルを主成分とする薬剤組成物 | |
GB1573459A (en) | Absorbable polymer drug compositions | |
JP4918808B2 (ja) | 生体吸収性医薬製剤 | |
JP3254449B2 (ja) | 生体内分解型高分子重合物 | |
JPS6341416A (ja) | 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法 | |
US20060286138A1 (en) | Novel biodegradable aliphatic polyesters and pharmaceutical compositions and applications thereof | |
JPH09241178A (ja) | 副腎皮質刺激ホルモン誘導体徐放性製剤の製造法 | |
JP4909529B2 (ja) | 徐放性基材 | |
JPH09291040A (ja) | 後発白内障治療予防剤 | |
CA2535463A1 (en) | Octreotide-pamoate and its use in sustained release formulations of water soluble peptides | |
JP2003192595A (ja) | 局所投与剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |