HUT59129A - Method for producing azocyclic compounds - Google Patents
Method for producing azocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59129A HUT59129A HU912903A HU290391A HUT59129A HU T59129 A HUT59129 A HU T59129A HU 912903 A HU912903 A HU 912903A HU 290391 A HU290391 A HU 290391A HU T59129 A HUT59129 A HU T59129A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- salt
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány azaciklusos vegyületek előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
- 2 A találmány szerinti eljárással előállítható azaciklusos vegyületek az /1/ általános képletnek felelnek rneg. Ebben a képletben
X jelentése -C/R^/R^fÖ/R^/R^^/c/Ry/R^J- /la/ általános képletű csoport vagy -N/R^/- /Ib/. ált alános képletű csoport helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, ahol a helyettesítők hidroxicsoportok vagy halogénatomok lehetnek, valamint cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-/rövidszénláncú alkil/-, fenil-/rövidszénláncú alkenil/- vagy fenil-/rövidszénláncú alkinil/-csoport, karboxicsoport, lH-tetrazol-5-il-csoport, -SO^H csoport, -P02^2 csoport, csoport vagy halogén-alkán-szulfonil-amino-csoport vagy R^, R^, R^, Rg, Py és Rg helyettesítők jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, mimellett a helyettesítők halogénatomok, adott esetben éterezett hidroxicsoportok, adott esetben észterezett vagy amidéit karboxicsoportok és adott esetben helyettesített aminocsoport ok közül kerülnek ki, továbbá adott esetben észterezett vagy amidéit karboxi-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsöpört, O-atommal megszakított alifás szénhidrogénmaradék vagy valamely aromás csoport, vagy az R^/R^, R5/R5 és Ry/RQ három variálható pár egyike egy kétértékű alifás szénhidrogénmaradékot képvisel és a két másik variálható pár egymástól függetlenül az előzőekben megadott
- 3 jelentésű,
Rg hidrogénatom vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, mimellett a helyettesítők abból a csoportból választhatók ki, amely adott esetben éterezett hidroxi- és adott esetben észterezett vagy amidéit karboxicsoportból áll, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, míg az A és B gyűrűk egymástól függetlenül adott esetben helyettesítve lehetnek.
Ezek a vegyületek szabad vagy sóformában, valamint adott esetben tautomerekként léteznek. A találmány köre kiterjed e vegyületek és a tautomerek alkalmazására, e vegyületek és tautomerek előállítási eljárására, valamint gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek ilyen /l/ általános képletű vegyületet vagy tautómért szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható só alakjában tartalmaznak.
Az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek protontautomerekként létezhetnek. Abban az esetben például, ha X egy -NHcsoportot jelent, akkor megfelelő, -NH—C/C=O/- csoportot tartalmazó, /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek egyensúlyban lehetnek a tautomer hidroxiszármazékokkal, azaz azokkal a megfelelő vegyületekkel, amelyek -NaC/OH/- csoporttal rendelkeznek. Ennek megfelelően az /i/ általános képletű vegyületeken az előzőekben és az ezután következőkben értelem- és célszerűen, adott esetben mindenkor a megfelelő tautomereket is érteni kell.
Az /1/ általános képletű vegyületek, különösen gyógyszeré- 4 szetileg elfogadható , sókként léteznek. Abban az esetben, ha az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek legalább egy bázikus centrumot tartalmaznak, akkor ezek savaddiciós sókat alkothatnak. Ezeket a sókat például erős szervetlen savakkal, így ásványi savakkat, például kénsavval, foszforsawal vagy valamely hidrogénhalogeniddel, erős szerves karbossvakkal, így adott esetben például haló gén atommal helyettesített 1-4 szénatomos alkánkarbonsavakkal, például ecetsavval, így adott esetben telítetlen dikarbonsav akkal, például oxál-, maion-, borostyánkő-, malein-, fumár-, ftál- vagy tereft ál savval, így hidroxi-karbonsavakkal, például aszkorbin-, glikol-, tej-, alma-, borkő- vagy citromsavval, így amino sav akkal, például aszparagin- vagy glut amin savval, továbbá benzoesawal, vagy szerves szulfonssvakkal, így adott esetben, például halogénatommal, helyettesített 1-4 szénatomos alkán- vagy aril-szulfonssvakkal, például metán- vagy p-toluol-szulfonsavval, képezzük. Megfelelő savaddiciós sók képezhetők egy adott esetben még jelenlévő bázikus centrummal is. Továbbá az olyan /i/ általános képletü vegyületek, amelyek legalább egy savas csoportot /például COOH vagy lH-tetrazol-5-il/ tartalmaznak sókat alkothatnak bázisokkal. Alkalmas bázisokkal alkotott sók például a fémsók, így az alkálifém- vagy alkálif öleli éms ók, például a nátrium-, kálium- vagy magnéziumsók, vagy ammóniával vagy valamely szerves aminnal, így morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel, valamely mono-, di- vagy tri-/rövidszénláncú alkil/-aminnal, például etil-, terc-butil-, dietil-, diizopropil-, trietil-, tributil- vagy dimetil-propil-aminnal, vagy egy mono-, di- vagy trihidroxi-/rövidszénláncú alkil/-amin/ ...........
- 5 nal, például mono-, di- vagy trietanol-aminnal képezett sók. Ezenkívül megfelelő belső sók is képezhetők. Fontosak továbbá a gyógyszerészeti használatra nem alkalmas sók, amelyek például az /1/ általános képletnek megfelelő szabad vegyületeknek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az elválasztására, illetve tisztítására használhatók.
Az A és B gyűrűk egy bifenililcsöpörtot alkotnak, mimellett a megfelelő 4-bifenililcsöpört előnyös és az R2 csoport előnyösen a B gyűrű 2-es helyzetét foglalja el. Az A és B gyűrűk egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen, például kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítettek, és a helyettesítők a haló gén atomok, a hidroxicsoport, éterezett hidroxicsoport, aminocsoport, helyettesített aminocsoport, karboxicsöpört, észterezett karboxicsoport, amidéit karboxicsoport, rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncu alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoport, valamely O-atommal megszakított alifás szénhidrogénmaradék és a trifluor-metil-csoport közül kerülnek ki.
Az éterezett hidroxicsoport valamely rövidszénláncu alkoxicsoport vagy rövidszénláncu alkeniloxicsoport.
Az észterezett karboxicsoport olyan karboxicsoport, amely alkohollal van észterezve, amelynek az alkoholos hidroxicsoportja rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncú, alkenil-, rövidszénláncú alkinil-vagy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszéniáncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncu alkinil/-csoporthoz kapcsolódik.
Az amidéit karboxicsoport valamely karbamoilcsoport, amely- 6 nek az aminocsoport j a helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, hidroxi-/rövidszénláncú alkil/'-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/- vagy fenil-/rövidszénláncú. alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú/-alkilőne soporttal diszubsztituált.
Valamely helyettesített aminocsoport rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoporttal vagy fenil-yhövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil- vagy -/rövidszénláncú alkinilZ-csoporttal egymástól függetlenül mono-vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú/-alkiléncsoporttal diszubsztituált aminocsoport.
Egy O-atommal megszakított alifás szénhidrogéné söpört rövidszénláncú alkoxi-/rövidszánláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoport vagy rövidszénláncú alkeniloxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoport.
Valamely aromás csoport a fenil-, naftil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furil-, tienilvagy piridilcsoport.
Egy kétértékű alifás szénhidrogénmaradék valamely rövidszénláncú alkilén- vagy rönidszénláncú alkeniléncsöpört.
Az előzőekben felsorolt aromás csoportok, úgyanúgy, ahogy a fenilcsöpört ok a f enilcsoportt al helyettesített csoportokban,
- 7 például a fenil-/rövidszénláncú alkil/-csoportokban, egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen, például kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítettek, mimellett a helyettesítők a halogénat omok, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, adott esetben helyettesített amino-, adott esetben észterezett vagy amidéit karboxi-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil- és trifluor-metil-csoportokból kerülnek ki.
Az előzőekben alkalmazott és ezután alkalmazásra kerülő általános fogalmak, amennyiben másként nem jelöljük, a következő jelentésüek.
A 11 rövidszénláncú megjelölés azt jelenti, hogy a megfelelő csoportok és vegyületek mindenkor legfeljebb 7> előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
Rövidszénláncú alkilcsoportok az 1 - 7 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport ok vagy valamely megfelelő pentil-, hexil- vagy heptilcsoport. Előnyösek az 1 - 4 szénatomos alkilcsoportok.
A rövidszénláncú alkenilcsoportok 3-7 szénatomos alkenilcsoportokat jelentenek, így például propen-2-il-, dllil- vagy but-l-en-3-il-, -l-en-4-il-, -2-en-l-il- vagy -2-en-2-il-csöpörtök. Előnyösek a 3 - 5 szénatomos alkenilcsoportok.
A rövidszénláncú alkinilcsoportok a 3 - 7 szénatomos alkinilcsoportok, például a propargilcsöpört.
A 2 - 7 szénatomos alkiléncsoport megjelölés rövidszénláncú egyenes vagy elágazó 2-7 szénatomos alkiléncsoportokat képvisel, ilyenek elsősorban az etilén-, prop-1,3-ilén-, but-1,4-ilén-, pent-1,5-ilén-, prop-1,2-ilén-, 2-metil-prop-1, 3-ilén- vagy a 2,2-dimetil-prop-1, 3-ilén csoportok. Előnyösek a 2-5 szénatomos alkil éne söpört ok.
A rövidszénláncu alkenilénesöpört ok 3-5 szénatomos alkeniléncsoportokat jelentenek. Ilyen például a but-2-en-l,4-ilén-csopőrt.
A cikloalkilcsoport megjelölés 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportokra vonatkozik. Ilyen csoportok a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy a cikloheptilcsoport. Előnyös ezek közül a ciklopentil- és a ciklohexilcsoport.
A cikloalkenilcsoportok 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoportokat képviselnek és ilyenek például a ciklopent-2-enil- vagy -3-enil-csoportok vagy a ciklohex-2-enil- vagy -3-enil-csoportok.
A f enil-/rövidszénláncú alkil/-csoport megnevezés fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoportokát képvisel. Ilyenek például a benzil- vagy 1- vagy 2-fenetil-csoport, míg a fenil-/rövidszénláncú alkenil/-csoport, illetve fenil-/rövidszénláncu alkinil/-csoport megjelölések fenil-/3 - 5 szénatomos alkenil/-, illetve fenil-/3 - 5 szénatomos alkinil/-csoportokra vonatkoznak. Ilyenek például a 3-fenil-allil- vagy a 3-fenil-propargil-csoportok.
A hidroxi-/rövidszénlán:cú alkil/-csoport megjelölés hidroxi-/l - 4 szénatomos alkil/-csöpörtokát képvisel, így hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil- vagy 3-hidroxi-propil-csoportot.
A rövidszénláncu alkoxicsoport 1-7 szénatomos alkoxicsoport lehet, azaz metoxi-, etoxi-, n-propiloxi-, izopropiloxi-, η-butiloxi-, izobutiloxi-, szek-butiloxi-, terc-butiloxi-csoport
vagy a megfelelő pentiloxi-, hexiloxi- vagy heptiloxi-csoport. Előnyösek az 1 - 4 szénatomos alkoxicsoportok.
A rövidszénláncu alkeniloxicsoport megnevezés 3-7 szénatomos alkeniloxicsoportokra vonatkozik. Ilyenek például az alliloxi-, but-2-en-l-iloxi- vagy a but-3-en-l-iloxi-csoportok, és előnyösek a 3 - 5 szénatomos alkeniloxicsoportok.
k rövidszénláncu alkoxi-/rövidszénláncu alkil/-csoport megjelölés 1-4 szénatomos alkoxi-/l - 4 szénatomos alkil/-csoportokat képvisel, így metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2-/n-propiloxi/-etil- vagy etoxi-metil-csoportot jelent.
Valamely rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncu alkenil/-, illetve -/rövidszénláncú alkinil/-csoport 1-4 szénatomos alkoxi-/3 - 5 szénatomos alkenil-, illetve -alkinilZ-csoport lehet.
Valamely rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú alkilén/csoport megnevezés például etilénoxi-etilén-csoportot jelent,
A halogénatom különösen egészen 35 atomszámig terjedő halogénatom, így klór- vagy brómatom lehet és magában foglalja a jódatomot is.
A halogén-alkán-szulfonil-amino-csoport halogén-/! - 7 szénatomos alkán/-szulfonil-amino-csoportot képvisel, így például trifluor-metán-, difluor-metán-, 1,1,2-trifluor-etán- vagy heptafluor-propán-szulf onil-amino-csoport lehet. Előnyösek a halogén-/! - 4 szénatomos alkán/-szulfonil-amino-csoportok.
Kiterjedt farmakolégiai vizsgálatok és kutatások szerint az /1/ általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik például kifejezett angiotensin-II-antagonista. tulajdonságokat mutatnak.
···· · ♦ · · ·« * · · * · · · » ♦ · «· ♦ ··
Ismeretes, hogy az angiotensin-II nagyfokú érszükítő tulajdonságokkal rendelkezik és ezenkívül serkenti az aldoszteron kiválasztását, amellyel jól észlelhető nátrium/víz visszatartást okoz.
Az angiotensin-II-antagonisták jelentősége abban van, hogy az angiotensin-II képződésének a receptorokra gyakorolt kompetitiv gátlása útján az antagonisták visszaszorítják az angiotensin-II által előidézett érszükítő és az al doszt erőn-kiválaszt ást serkentő hatásokat.
Az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik angiotensin-II-őt antagonizáló tulajdonságai az angiotensin-II-őt megkötő vizsgálattal mutathatók ki. Ehhez a patkányok olyan sima izomsejtjeit alkalmazzuk, amelyek homogenizált patkány aortából származnak. A kicentrifugált szilárd izomsejteket 50 mí<-es trisz-pufferben /pH = 7,4/ szuszpendáljuk peptidáz-inhibitorok adagolása közben. A próbákat 60 percig 25 C°-on inkibáljuk ^^^J-angiotenzin-II-vel /0,175 nM/ és változó töménységű angiotensin-II-vel vagy vizsgálandó anyaggal együtt. Az inkubálást ezután jéghideg foszfáttal pufferolt konyhasó hozzáadásával befejezzük és az anyagot Whatman GF/F szűrőkön szűrjük. A szűrőket gammarészecske-számi ál óval számláljuk. Az adag/hatásgörbe összefüggésből meghatározzuk az ΙΟ^θ-έτt ékeket. Az /1/ általános képletnek megfelelő vegyül etekre és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra IC^Q-értékeket körülbelül 10 nM-től határozunk meg.
Az angiotensin-II által gerjesztett érszükülés meghatározásához izolált nyúl-aortagyürükön végzett viszgálatok használhatók.
···· · 4 » » · · • 4 · · 4 4 ·
Ehhez mindegyik patkánymellből aortagyürüket preparálunk ki és párhuzamos kapocs között és 2 g-os kezdeti feszültségnél rögzítjük azokat. Ezt követően a gyűrűket 37 C°-on 20 ml szövetfürdőbe merítjük és 95 % 02~ből és 5 % CO -bői álló gázelegygyel kezeljük. Az egyenlő mértékű /izometrikus/ reakciókat mérjük, majd 20 perces időközökben a gyűrűket váltakozva 10 nM-es angiotensin-II-vel /Hypertensin-CIBA/ és 5 nM-es noradrenalin-kloriddal kezeljük. Ezt követően a gyűrűket a vizsgálandó anyagok választott koncentrációival a kezelés előtt az antagonistákkal inkubáljuk. Az adatokat egy BUXO-Digitálcomputer-rel analizáljuk. Azokat a koncentrációkat, amelyek a kezdeti kontroli-értékek 50 %-os gátlását okozzák IG^Q-értékekként adjuk meg. Az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületekre és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra körülbelül 5 nM-től kezdődő IC^-értékeket határozunk meg.
Azt, hogy az /i/ általános képletnek megfelelő vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik az angiotensin-II által gerjesztett magas vérnyomást csökkenteni tudják, a normális vérnyomású /normotensiv/, narkotizált patkányok kísérleti mintája alapján valószínűsíthetjük. Mindenkor 0,9 %-os NaCl /1 ml/kg i.v./, noradrenalin /1 /Ug/kg i.v./, illetve angiotensin-II /0,3 ^ug/kg i.v./ tartalmú készítménnyel történő kalibrálás után a vizsgálandó anyag növekvő adagjait /3-6/ bolusz-injekció útján intravénásán fecskendezzük be, majd minden adag után 5 perces időközökben angiotensin-II-őt, illetve noradrenalint alkalmazunk. A vérnyomást közvetlenül a nyaki ütőérben mérjük és egy on-line adatrögzítő-rendszerben feljegyezzük /Buxo/. Az angiotensin-II- 12 -antagonizmus fátlagosságát az angiotensin-II szelektív gátlása mutatja, nem pedig a noradrenalin által előidézett nyomás hatása. Ennél a kísérleti mintánál az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik mintegy 0,3 mg/kg i.v. adagtól kezdve gátlóhatást mutatnak.
A renális magas vérnyomású patkány kísérleti mintáján /tesztmodelljén/ is bemutatható az /1/ általános képletű vegyületeknek és gyógyszerészetileg elfogadható sóiknak a vérnyomáscsökkentő hatása. Hím patkányoknál egy renális artéria Goldblatt-módszer szerinti szűkítése útján magas vérnyomást idézünk elő. A patkányoknak gyomorszonda segítségével a vizsgálandó anyag adagjait adjuk be. A kontroli-állatok azonos mennyiségű oldószert kapnak. A vérnyomást és a szívverést közvetve mérjük éber állatoknál a Gerold et al. által kidolgozott farokbecsipő módszer szerint /Helv. Physiol. Acta 24 /1966/,587, a vizsgálandó anyag, illetve az oldószer beadása előtt, valamint a kísérlet lefutása alatt meghatározott időközökben. A kifejezett magas vérnyomás elleni hatás körülbelül 30 mg/kg p.o. adagtól kezdve bizonyítható.
Ennek megfelelően az /1/ általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik például magas vérnyomás elleni szerek hatóanyagaiként használhatók, amelyek például magas vérnyomás, valamint szívelégtelenség kezelésére egyaránt alkalmazhatók,
A találmány kiterjed az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és a magas vérnyomásos és szívelégtelenségben szenvedő betegek gyógyászati
-lekezelésére is. A gyógyszerkészítmények előállításához a hatóanyagok iparszerü elkészítése is hozzátartozik.
A találmány elsősorban olyan /i/ általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben
X jelentése /la/ vagy /ib/ általános képletű csoport, Rj helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkinilcsöpört, ahol a helyettesítők hidroxicsoportok vagy halogénatomok lehetnek, valamint cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-/rövidszénláncú alkil/-, fenil- /rövidszénláncú alkenil/- vagy fenil-/rövidszénláncú alkinil/ -csoport.
karboxicsoport, lH-tetrazol-5-il-csoport, -SO^H csoport, -P02^2 cs°P°rt' -p°3H2 CS°P°rt va^ egy halogén-alkán-szulfoníl-amino-csoport, vagy Ry R^, R^, Rg, Ry és Rg helyettesítők jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, mimellett a helyettesítők halogénatomok, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkeniloxicsoport, karboxicsoport vagy olyan karboxicsoport, amely alkohollal észterezve van, amelynek az alkoholos hidroxifunkciója rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoporthoz vagy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporthoz kapcsolódik, továbbá karbamoilcsoport, amelynek az aminocsoport ja helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoport• ·
- 14 tál, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövid.szénláncú alkinilcsoporttal, hidroxi-/rövidszénláncú alkil/-csoporttal, rövidszéniáncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-csoporttal vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncu alkenil/- vagy -/rövidszénláncu alkinil/-csoportt al egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncu alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncu alkilénoxi-/rövidszéniáncú alkilén/-csoportt al diszubsztituált, valamint aminocsoport és rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal vagy fenil-/rövidszénláncu alkil/-, -/rövidszénláncu alkenil/vagy -/rövidszénláncu alkinil/-csoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú alkilén/-csoporttal diszubsztituált aminocsoport, karboxicsoport vagy olyan karboxicsoport, amely alkohollal észterezve van, amelynek az alkoholos hidroxifunkciója rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoporthoz vagy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporthoz kapcsolódik, valamint olyan karbamoilc söpört, amelynek az aminocsoport ja helyette sít etlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, hidroxi-/rövidszéniáncú alkil/-csoporttal7 rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-csoporttal vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált, továbbá cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/i • *
- 15 -csoport, rövidszénláncú alkeniloxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncu alkenil/- vagy -/rövidszénláncu alkinil/-csoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furil-, tienil- vagy piridilcsoport vagy
szénláncú alkilén- vagy rövidszénláncu alkeniléncsoportot képvisel és a két másik variálható pár egymástól függetlenül a közvetlenül előbb megadott jelentésű,
R, hidrogénatom vagy helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítet rövidszénláncu alkil-, rövidszéni áncú alkenil- vagy rövidszénláncu alkinilesoport, miméilett a helyettesítők abból a csoportból választhatók ki, amely rövidszénláncu alkoxi-, rövidszéniáncú alkeniloxi- és karboxicsoportból vagy olyan karboxicsoportú ól, amely alkohollal észterezve van, amelynek az alkoholos hidroxifunkciója rövidszéniáncú alkil-, rövidszénláncu alkenil-, rövidszénláncu alkinil- vagy rövidszéniáncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncu alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporthoz kapcsolódik, és olyan karbamoilcsoportból, amelynek az aminocsoportja helyettesít etlen vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, hidroxi-/rövidszénláncú alkil/-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-csoporttal vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú alkilén-/-csoporttal diszubsztituált, tevődik össze, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, és az
- 16 A és B gyűrűk egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve vannak, mimellett a helyettesítők abból a csoportból választhatók ki, amelyet halogénatom, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkeniloxi-, aminocsoport, rövidszéniáncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncu alkinil-csoporttal vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszéniáncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszéniáncú alkilén/-csoportt al diszubsztituált amino-, karboxi- vagy olyan karboxicsoport, amely alkohollal észterezve van, amelynek az alkoholos hidroxifunkciája rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy egy rövidszénláncú alkinilcsoporthoz vagy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporthoz kapcsolódik, továbbá karbamoilcsoport, amelynek az aminocsoportja helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, hidroxi-/rövidszénláncú alkil/-, rövidszénláncú alkoxi- /rövidszéni áncú alkil/-csoporttal vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú alkilén/ -csoporttal diszubsztituált, valamint rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- és -/rövidszénláncú alkinil/-csoport, rövidszénláncú alkeniloxi- 17 -/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncu alkenil/- és -/rövidszénláncú alkinil/-csoport és trifluor-metil-csöpört alkot, vagy adott esetben e vegyületek tautomerjeire terjed ki, továbbá magában foglalja a szabad és sóformákat is,
A találmány különösen olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben
X jelentése /la/ vagy /Ib/ csoport, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncu alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, cikloalkil- vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/-csoport,
R2 karboxicsoport, lH-tetrazol-5-il-csoport, -SO^H, -PO^H^, -PO^H^ vagy halogén-alkán-szulfonil-amino-csöpört, R^, R^, R^, R-, Ry és Rg helyettesítők jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoport, karboxicsoport vagy olyan karboxicsoport, amely alkohollal észterezve van, amelynek alkoholos hidroxifunkciója rövidszénláncú alkilcsoporthoz kapcsolódik, továbbá karbamoilcsoport, amelynek az aminocsoportja helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal egymástól függetlenül monovagy diszubsztituált, valamint cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, fenil-, naftil-, pirroül-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furil-, tienilvagy piridilcsoport, vagy az R^/R^, R^/Rg és Ry/RQ variálható pár egyike rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkenil én—csoport és a két másik variálható pár egymástól függetlenül a közvetlenül előbb megadott jelentésű,
Rg hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, p és q értéke 0, vagy p és q egyike 0 és p és q másika 1,
A és B gyüríik egymástól függetlenül helyettesítetlenek vágyegyszeresen vagy többszörösen helyettesítve vannak, mimellett a helyettesítők abból a csoportból választhat ók ki, amelyet halogénatom, hidroxiesoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy feni-/rövidszénláncú alkil/-csoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált amino-, karboxi- vagy olyan karboxicsoport, amely alkohollal észterezve van, amelynek az alkoholos hidroxifunkciója rövidszénláncú alkilcsoporthoz kapcsolódik, továbbá karbamoilcsoport, amelynek az aminocsoportja helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/-csoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú alkilén/-csoporttal diszubsztituált, valamint rövidszénláncú alkilcsoport és trifluor-metil-csoport alkot, és a B gyűrű az A gyíirü 4-es helyzetében és a B gyűrű 2-es helyzetében kapcsolódik, vagy adott esetben e vegyületek tautomerjeinek, továbbá szabad vagy sőformainak az előállítását foglalja magában.
A találmány olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására terjed ki főképpen, amelyekben
X jelentése /la/ vagy /ib/ csoport, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így n-propilvagy n-butilcsoport,
Rg karboxicsoport vagy lH-tetrazol-5-il-csoport,
Ry R^, R^, Rg, R? és Rg helyettesítők jelentése egymástól • «
I t
- 19 függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, vagy az R^/R^, R^/Rg és Ry/Rg három variálható pár egyike 2-5 szénatomos alkiléncsoport, így but-1,4-ilén-csoport vagy pent-1,5-ilén-csoport és a két másik variálható pár egymástól függetlenül a közvetlenül előbb megadott jelentésű,
Rg hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, p és q értéke 0 vagy p és q egyike 0 és p és q másika 1,
A és B gyűrűk helyettesítetlenek és a B gyűrű az A gyűrű
4-es helyzetében és a B gyűrű égy 2-es helyzetében kapcsoló- dik, vagy adott esetben e vegyületek tautomerjeinek, továbbá szabad vagy séformainak az előáll ítására vonatkozik.
A találmány tárgya különösen olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben
X jelentése /la/ vagy /ib/ csoport, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így n-propilvagy n-butilcsoport, jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport,
Ry R^, Rg, Rg, Ry és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, vagy az R^/R^, R^/Rg és Ry/Rg három variálható pár egyike 2-5 szénatomos alkiléncsoport, így but-1,4-ilén- vagy pent-l,5-ilén-csoport és a két másik variálható pár hidrogénatom,
Rg hidrogénatom, p és q értéke 0 vagy p és q egyike 0, míg p és q másika 1,
A és B gyűrűk helyettesítetlenek és a B gyűrű az A gyűrű ···· *« ·· · · · ··«·«··· ·
4-es helyzetében és Rp a B gyűrű 2-es helyzetében kapcsolódik, vagy adott esetben e vegyületek tautomerjeinek, továbbá mindenkor szabad vagy sóformáinak az előállítását foglalja magában,
A találmány tárgya továbbá olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben
X jelentése /la/ képletű csoport, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így n-propilvagy n-butil-csöpört,
Rp jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport,
Ry R^, R^, Rg, Ry és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, vagy az R^/R^, R^/Rg és Ry/Rg három variálható pár egyike 2-5 szénatomos alkiléncsoport, így but-l,4-ilén- vagy pent-1,5-ilén-csoport és a két másik variálható pár hidrogénatom, p és q értéke 0, vagy p és q egyike 0, míg p és q másika 1,
A és B gyűrűk helyettesitétlenek és a B gyűrű az A gyűrű 4-es helyzetében és Rp a B gyűrű 2-es helyzetében kapcsolódik, vagy a szabad vagy sóformáknak az előállítása.
A találmány tárgy mindenek előtt olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítása, amelyekben
X jelentése /la/ képletű csoport, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így n-propilvagy n-butil-csoport,
Rp jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport,
R^, R^, Rg, Ry és RQ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, p és q értéke 0 vagy p és q egyike 0, míg p és q másika 1,
A és B gyűrűk helyettesitetlenek és a B gyűrű az A gyűrű 4-es helyzetében és R? a B gyűrű 2-es helyzetében kapcsolódik, és a szabad vagy sóformáknak az előállítása.
A találmány tárgya különösen a példákban megnevezett /1/ általános képletű vegyületek, valamint adott esetben tautomerjeik, mindenkor szabad formában vagy sóalakban való előállítása.
Az /1/ általános képletű azaciklusos vegyületeket, tautomerjeiket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületben, amelyben eSy R2-v® átalakítható csoportot jelent, vagy e vegyület sójában a Z1 csoportot csoporttá alakítjuk, vagy b/ valamely /111/ általános képletű vegyületet vagy sóját ciklizáljuk, vagy c/ valamely /IV/ általános képletű vegyületet vagy sóját egy Λ7 általános képletű vegyülettel, amelyben Z2 és Z^ együtt adott esetben funkcionálisan átalakítható oxocsoportot jelent és valamely nukleofug eltávolítható csoport vagy Z2, Z^ és Z^ egymástól függetlenül eltávolíthat ó nukleofug csoportot képvisel, reagáltatjuk, és mindenkor - kívánt esetben - a találmány szerint előállított vagy más módon kapott /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet vagy tautomerjét mindenkor szabad formává vagy sóformává, egy más /1/ általános képletnek megfelelő vegyületté vagy ennek tautomerjévé alakítjuk, valamely találmány szerint kapható izomerelegyet szétválasztunk és a kívánt izomereket elkülönítjük és/vagy egy találmány szerinti eljárással kapható szabad vegyületet vagy ·· *· · · · · ···«·· · • · · ·· ··· tautomert sóvá vagy valamely /1/ képletü találmány szerint kapható vegyület vagy tautomer sóját szabad /1/ képletü vegyületté vagy ennek tautomerjévé vagy más sóvá alakítjuk,
A kiindulási anyagoknak azok a sói, amelyek legalább egy bázikus centrumot tartalmaznak megfelelő· savaddiciós sck, míg a kiindulási anyagok olyan sói, amelyek legalább egy savas csoporttal rendelkeznek, mindenkor olyan sók, amilyeneket az /1/ általános képletü vegyületek megfelelő sóival összhangban előzőleg felsoroltunk.
Az előzőekben és az ezután következőkben a változatokban leírt reakciókat önmagában ismert módon végezzük, például szokásosan alkalmas oldó- vagy higít ószer vagy ezek elegyének a jelenlétében vagy azok jelenléte nélkül, szükség szerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például -80 C°-tól a reakcióközeg forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül -10 C° és körülbelül 200 C° közötti hőmérsékleten, és szükség esetén zárt edényben, nyomás alkalmazása mellett, közömbösgáz légkörben és/vagy vízmentes körülmények között dolgozhatunk. Részleteket a megfelelő reakciókörülményeket illetően különösen a példákból is megismerhetünk.
a/ változat
R^ szubsztituenssé átalakítható csoportok például a ciano-, merkaptocsoportok, a halogénatomok, az -N* A~ csoport, amelyben A valamely savból leszármaztatott anion, aminocsoport^ a -C00H, -SO-^H» a -P02^2 íuni<ciós származéka és védett lH-tetrazol-5-il-csoport.
lH-tetrazol-5-il-csoporttá átalakítható csoportok például a cianocsoport és a védett lH-tetrazol-5-il-csoport.
Olyan /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek előállításához, amelyekben jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport, például olyan /11/ általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben cianocsoportot jelent, és ezt például valamely közömbös oldószerben, így aromás vagy alifás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban, előnyösen melegítés közben va-
lifémsóval vagy valamely szerves ónaziddal, így tri-/rövidszénláncú alkil/-ónaziddal vagy tri aril-ónaziddal reagáltatjuk. Elő nyös azidok például a nátrium- és kálium-azid, valamint a tri_/l _ 4 szénatomos alkil/-ónazid, például a trimetil- vagy tributil-ónazid és a trifenil-ónazid.
Az lH-tetrazol-5-il-csoport vésőcsoportjaiként szokásosan a tetrazolkémiában alkalmazott védőcsoportok jönnek számításba, különösen a trifenil-metil-csoport, adott esetben, például nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport, így a 4—nitrobenzil-csöpört, továbbá valamely rövidszénláncú alkoxi-metil-csoport, például a metoxi- vagy etoxi-metil-csoport, valamely rövidszéniáncú alkiltio-metil-csoport, így a metiltio-metil-csoport, valamint a 2-cianoetil-csoport, továbbá valamely rövidszéniáncú alkoxi-/rövidszénláncú alkoxi/-metil-csoport, így a 2-metoxi-etoxi-metil-, benziloximetil-csoport, valamint a fenacilcsoport. A védőcsoportok lehasítása önmagában ismert módszerekkel történik, így például a trifenil-metil-csoportot szokásosan hidrolizálássál hasítjuk le, különösen valamely sav jelenlétében, például
- 24 hidrogénki o rid felhasználása közben, előnyösen közömbös oldószerben, így h aló gén-al kánban vagy éterben, például diklór-raetánban vagy dioxánban, és melegítés közben, vagy hidrogenolizissel valamely hidrogénező katalizátor jelenlétében, például 4-nitrobenzilt egy hidrogénező katalizátor jelenlétében való hidrogenolizálása útján, metoxi- vagy etoxi-metil-csoportot valamely tri-/rövidszénláncú alkil/-, így trietil- vagy tributil-ón-bromidal történő kezelés útján, például a metiltiometil-csoportot trifluor-ecet savval, a 2-ciano-etil-csoportot például hidrolizálással, például nátrium-hidroxiddal, a 2-metoxi-etoxi-metil-csoportot például hidrolízissel, így sósavval való kezeléssel, és a benziloxi-metil- és a fenacilcsoportot például hidrogenolizissel valamely hidrogénező katalizátor jelenlétében.
Egy által képviselt -SO^H csoporttá alakítható csoport például egy merkaptocsoport. Egy ilyen csoporttal rendelkező /11/ általános képletű kiindulási vegyületeket például önmagában ismert oxidáló eljárásokkal olyan /1/ általános képletű vegyületekké oxidálunk, amelyekben jelentés -SO^H csoport. Oxidáló szerekként például szervetlen persavak, így ásványisavak persavjai, például perjódsav vagy perkénsav, továbbá szerves persavak, így perkarbon- vagy perszulfonsavak, példáula perhangyasav, perecetsav, trifluor-perecetsav vagy perbenzoesav vagy p-toluol-perszulfonsav, vagy hidrogénperoxidból és savakból álló elegyek, például hidrogénperoxid és ecetsav elegyei jönnek számításba. Gyakran az oxidálást alkalmas katalizátorok jelenlétében hajtjuk végre, amelynek során katalizátorokként alkalmas savak, így adott esetben helyettesített karbonsavak, például jégecet vagy trifluor-ecetsav, vagy átmeneti fémoxidok, így a VI. mellékcsoport elemeinek az oxidjai, például a molibdén- vagy wolfrámcxid, használhatók. Az oxidál ást enyhe reakciókörülmények, például körülbelül -50 C° és körülbelül 100 C° közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki.
Egy Rg által képviselt -PO-^H^ csoporttá átalakítható csoport az -N+ A csoport, ahol A~ valamely sav, így egy ásványisav anionja.Megfelelő diazóniumvegyületeket például önmagában ismert módon valamely P/lIl/-halogeniddel, így PCl^-mal vagy PBr^-mal, reagáltatunk és hidrolitikusan feldolgozunk. Ilymódon olyan /1/ általános képletnek megfelelő vegyületekhez jutunk, amelyekben Rg jelentése -PO^Hg csoport.
Olyan /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyekben Rg jelentése -POgHg csoPor^» szokásosan úgy kapunk, hogy valamely /11/ általános képletű vegyületben lévő Z^ csoportot, ahol a -POgHg csoPor^ funkcionális származéka,-POgHg-vé alakítunk.
Valamely Rg csoport által képviselt halogén-alkán-szulf onil -amino-csoporttá alakítható csoportként például aminocsoport jön számításba. Olyan /1/ általános képletű vegyületek előállításához, ahol Rg halogén-alkán-szulfonil-amino-csoportot jelent, például megfelelő anilinokat valamely szokásosan reakcióképes észterezett halogén-alkán-szulfonsavval reagáltatunk, mimellett adott esetben bázis jelenlétében dolgozunk. Az előnyös reakcióképes észterezett halogén-alkán-szulfonsav a megfelelő halogenid, így a klorid vagy bromid.
Egy Rg csoport által képviselt -C00H csoporttá átalakítható
Ζ-^ csoport például funkcionálisan átalakított karboxicsoport, így cianocsoport, észterezett vagy amidált karboxicsoport, hidroxi-metil-c söpört vagy formilcsoport.
Valamely észterezett karboxicsoport például valamely adott esetben helyettesített alifás, cikloalifás vagy aromás alkohollal észterezett karboxicsoport. Ilyen alifás alkoholok például a rövidszénláncú alkanolok, így a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, szek-butanol vagy a terc-but anol, míg cikloalifás alkoholként 3-8 tagú cikloalkanol, így ciklopentanol, -hexanol vagy -heptanol jön számításba. Valamely aromás alkohol például fenol vagy heterociklusos alkohol, amely helyettesítve lehet, különösen hidroxi-piridin, például 2-, 3- vagy Z -hidroxi-piridin jön számításba.
Amidált karboxicsoport például a karbamoilcsoport, hidroxi-, amino- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal monoszubsztituált, rövidszénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszúbsztituált vagy 4-7 tagú alkilén- vagy 3-aza-, 3-/növidszénláncú alkil/-aza, 3-oxa- vagy 3-tiaalkilén-csoporttal diszúbsztituált karbamoilcsoport. Ilyenek például a karbamoil-, N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú alkil/-karbamoil-csoport, így az N-metil-, N-etil-, Ν,Ν-dimetil-, Ν,Ν-dietil- és az N,N-dipropil-karbamoil-csoport, pirrolidino- és piperidino-karbonil-csoport, morfolino-, piperazino-, 4-metil-piperazino- és tiomorfolino-karbonil-csoport, anilino-karbonil-csoport és a rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített anilino-karbonil-csoport ok.
Előnyös funkcionálisan átalakított csoportok a rövidszénián27 ···* «V »··· • · 4 ·· <r • 4 · «·>·· cú alkoxi-karbonil-csoportok, így a metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport és a cianocsoport.
Olyan /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyekben Rg karboxicsöpört, például olyan /11/ általános képletű vegyületekből, amelyekben fa cianocsoport vagy észt erezett vagy amidéit karboxicsoport, kiindulva hidrolízissel, különösen bázis jelenlétében, vagy olyan /11/ általános képletű vegyül etekből, amelyekben hidroxi-metil- vagy formilcsoport, kiindulva oxidálással állítunk elő. Az oxidációt például közömbös oldószerben, így rövidszénláncú alkán-karbonsavban, például ecetsavban, valamely ketonban, például acetonban, éterben, például tetrahidrof uránban, valamely heterociklusos aromás vegyületben, például piridinben, vagy vízben, vagy ezek valamilyen elegyében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül 0 C°tól körülbelül 150 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban vételezzük ki. Oxidálószerekként például oxidáló' hat ású átmenetit émvegyületek, különösen olyanok, az I., VI. vagy a VII. mellékcsoport elemeivel együtt jönnek számításba. Példaképpen megnevezzük az ezüstvegyületeket, így az ezüst-nitrátot, -oxidot és-pikolinátot, a króravegyületeket, így a krómtrioxidot és a kálium-dikromátot, és a mangán-vegyületeket, így a kálium-, tetrabutil-ammónium- és benzil-trietil-ammónium-permanganátot. További oxidálószerek például alkalmas vegyületek a IV. főcsoport elemeivel, így az ólomoxid, vagy halogén-oxigén-vegyületek, így a nátrium-jodát vagy a kálium-jódat.
A /11/ általános képletű kiindulási vegyületeket ismert analóg módszerekkel állíthatjuk elő, így például H2N-X-C00H /ila/ ···· 44 44 44 * · 4 · * · » · · «· ···
képletű észtert , például rövidszénláncú alkoxi-karbonil-észtert, így metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-észtert, bázis jelenlétében egy R^-C/=O/-Z3 általános képletnek megfelelő vegyülettel /ilb; nukleofug lehasítható csoport/, például halogénve gyűl et tel, így klórvegyülettel, reagáltatunk, adott esetben a reakciótermékben lévő -COOE észtercsoportot elszappanosítjuk, a keletkező R^-C/=0/-NH-X-C00H /ilc/ képletű savat N-hídroxi-szukcinimiddel, valamely savmegkötő szer jelenlétében, így karbodiimid felhasználása mellett, például N,N*-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, előnyösen valamely közömbös oldószerben, például N,N-di-/rövidszénláncú alkil/-rövidszénláncú-alkánsavamidban, így N,N-dimetil-formamidban reagáltatunk, majd a keletkező reakcióelegyet egy /ild/ általános képletű vegyűlettel reagáltatjuk és így /ile/ általános képletű vegyülethez jutunk, végül ezt a vegyületet, például sav jelenlétében, így valamely szerves szulfonsav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében, és adott esetben melegítés közben valamely /11/ általános képletnek megfelelő vegyuLetté ciklizáljuk.
Az a/ eljárásváltozat egy előnyös kiviteli módja szerint anélkül, hogy elkülönítenénk a /YL/ általános képletű vegyületeket a /He/ általános képletű vegyületektől, ahol Z^ cianocsoport, közvetlenül olyan /1/ általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport, olymódon, hogy megfelelő /ile/ vegyületeket, például közömbös oldószerben, így aromás vagy alifás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilol-
• · ·♦ « · ♦· · • · ♦·
......
- 29 mai vagy különösen ennek sójával, így alkálifémsójával, vagy egy szerven ónaziddal, így tri-/rövidszénláncú alkil/- vagy triaril-ónaziddal reagáltatunk. Előnyösek ezek közül az előzőleg megadott azidok,
A /11/ általános képletű kiindulási anyagokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely /V/ általános képlett! vegyületet valamely /Ild/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, például közömbös oldószerben, így aromás vagy alifás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban, és előnyösen melegítés közben, majd a keletkező /Ilf/ általános képletű vegyületet egy /ila’/ vegyülettel reagáltatjuk, például valamely közömbös oldószerben, így aromás vagy aralifás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban, és előnyösen melegítés közben, valamint adott esetben bázikus szer, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében.
A /11/ általános képletű kiindulási anyagokat továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy valamely /V/ általános képletű vegyületet egy /Ha’/ vegyülettel reagáltatunk. Ennek során például a reagáltatást közömbös oldószerben, így toluolban vagy xilolban, és adott esetben bázikus szer, így piridin vagy trietil-amin, jelenlétében végezzük, és a keletkező /iln/ általános képletű vegyületet valamely /ild/ általános képletű vegyülettel, például közömbös oldószerben, így toluolban vagy xilolban, és adott esetben valamely bázikus szer, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében való reakció útján /ilm/ általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyet ezután /11/ általános képletű vegyületté ciklizálunk. A ciklizálást valamely közömbös oldószerben, így aromás vagy alifás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban és előnyösen melegítés közben végezzük.
Végül a /11/ általános képletű kiindulási anyagokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely /llh/ általános képletű vegyületet egy /Ili/ általános képletű vegyülettel, amelyben Zg nukleofug lehasítható csoport, például halogénatom, így klór- vagy brómatom, reagáltatunk. A reakciót például valamely közömbös oldószerben, így di-/rövidszénláncú alkil/-/rövidszénláncú alkánsav/-amidban, például N,N-dimetil-formamidban, előnyösen bázikus szer, így alkálifém-hidrid, például nátrium- vagy kálium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre.
Valamely /Uh/ általános képletű vegyületet úgy kapunk, hogy egy H2N-X-C/=0/-NH2 /ilg/ általános képletű vegyületet egy /V/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, például közömbös oldószerben, így toluolban vagy xilolban, és előnyösen melegítés közben, valamint adott esetben bázikus szer, így piridin vagy trietíl-amin jelenlétében, vagy egy R1-C/=NH/-Z^, /ilj/ általános képletű vegyületet /Z? = nukleofug lehasítható csoport, előnyösen rövidszénláncú alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport/ valamely /ila’/ vegyülettel, például közömbös oldószerben, így aromás vagy alifás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban, és előnyösen melegítés közben, valamint adott esetben bázikus szer, így piridin vagy trietil-amin, jelenlétében reagáltatunk; ilyen vegyületeket előállíthatunk úgy is, hogy valamely R^-C/=NH/-NH2 /Hk/ vegyületet egy/IIa/ vegyülettel reagáltatunk, vagy olyan /ilh/ vegyületek előállításához, amelyekben X jelentése -C/R^/R^-CH/Rg/- /la’/ csoport, a /ilk/ vegyületet valamely /R^/R^C=C/Rg/-C/=O/-OE /ilo/ vegyülettel /amelyben • ·
- 31 -COOE = észtercsoport, például rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport, így metoxi- vagy etoxi-karbonil-csöpört/ reagálhatunk, adott esetben közömbös oldószerben, így toluolban vagy xilolban, valamint adott esetben melegítés közben.
b/ változat
A ciklizálást önmagában ismert módon végezzük, például közömbös oldószerben, így aromás vagy aralifás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban, előnyösen melegítés közben, valamint adott esetben bázikus szer, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében, vagy valamely savas szer, például sav, így ásványisav vagy szerves karbon- vagy szulfonsav, például hidrogénhal ogenid, így hidrogénklorid, vagy ecetsav vagy p-toluol-szulfonsav felhasználása közben.
A /111/ általános képletű kiindulási anyagot önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például egy Rf-C/=O/-NH-X-COOH /llc/ képletű savat adott esetben valamely reakcióképes savszármazékká történő átalakítás után, például N-hidroxi-szukcinimiddel való reakciót követően, savmegkötő szer, így karbodiimid jelenlétében, például N,N*-diciklohexil-karbodiimid felhasználása mellett, előnyösen közömbös oldószerben, például N,N-di-/rövidszénláncú alkil/-/rövidszénláncu alkán/-savamidban, így N,Ndimetil-formamidban, valamely /Illa/ általános képletnek megfelelő vegyülettel reagálhatunk, mimcdon a /llc/ általános képletü ve gyűl eteknél, ahogy az a/ változatnál leírtuk, és így a kívánt vegyületekhez jutunk.
c/ változat
Adott esetben funkcionálisan átalakított oxocsoport /Z^ és együtt/ például oxo-, tioxo- vagy adott esetben helyettesített iminocsoport, így imino-, N-/rövidszénláncú alkil/-imino-, N-benzoil-imono- vagy N-/rövidszénláncú alkán/-szulfonil-imino-csoport.
tó csoport például hidroxi-, rövidszénláncu alkoxi-, így metoxivagy etoxi-, rövidszénláncú alkiltio-, így metiltio-, adott esetben helyettesített amino-, így amino-, N-/rövidszénláncú alkil/-amino- vagy Ν,Ν-di/rövidszénláncú alkil/-aminocsoport, vagy szulfoniloxicsoport, így adott esetben halogénezett rövidszénláncú alkán-szulfoniloxi- vagy adott esetben helyettesített benzol-szulfoniloxi-csoport, így metán-, etán-, trifluor-metán-, benzol- vagy p-toluol-szulfoniloxi-csoport. Előnyösek azok az /V/általános képletű vegyületek, amelyekben Z^, Z^ és Z^ jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport, azaz R^-szubsztituált ortoészterek.
Valamely /TV/ általános képletű vegyületnek egy /V/ általános képletű vegyülettel való reakcióját ismert analóg módszerekkel a szokásos reakciókörülmények között végezzük, például valamely közömbös oldószerben, így aromás vagy alifás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, adott esetben valamely savas szer, például sav jelenlétében, így ásványisav vagy szerves karbon- vagy szulfonsav felhasználása mellett, például hidrogénhalogenid, így • ·
·..· ·..· ·..* ·..· ...
- 33 hidrogénklorid, vagy ecetsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében.
A /IV/ általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például valamely HpN-X-C/=O/-OH /ila/ képletű savat előbb adott esetben reakcióképes savszármazékká alakítunk, például N-hidroxi-szukcinimiddel savmegkötő szer jelenlétében, így karbodiimid felhasználása közben, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, előnyösen közömbös oldószerben, például N,N-di-/rövidszénlánou alkil/-/rövidszéniáncú alkán/-savamidban, így N,N-dimetil-formamidban, majd /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az /V/ általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy ismert analóg eljárásokkal előállíthatok.
Valamely találmány szerinti eljárással előállított vagy más módon kapható /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket vagy tautomereket önmagában ismert módon más /1/ általános képletű vegyületekké vagy tautomerekké alakíthatunk.
Valamely hidroxicsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet önmagában ismert módon éterezhetünk. Az éterezést például alkohollal, így rövidszénlánou alkanollal vagy ennek reakcióképes észterével végezhetjük. A kívánt alkoholok reakcióképes észtereiként például erős szervetlen vagy szerves savakkal alkotott észterek használhatók, a megfelelő halogenidek, szulfátok, rövidszénlánou alkán-szulf onátok vagy adott esetben helyettesítet benzol-szulfonátok,· például kloridok, bromidok, jodidok vagy metán-, benzol- vagy p-toluol-szulfonátok alkalmasak. Az észterezés valamely bázis, például alkálifém-hidrid, -hidroxid vagy • · ·
- 34 -karbonát, vagy valamely bázikus amin segítségével történhet. Megfordítva, megfelelő éterek, így rövidszénláncú alkoxivegyületek, például erős savakkal, így ásványisavakkal, például hidrogénbromiddal vagy -jodiddal, amelyek előnyösen piridinium-halogenidek formájában lehetnek jelen, vagy Lewis-savakkal, például a III. főcsoport vagy a megfelelő mellékcsoportok elemeinek a halogenidjeivel, hasíthatok. Ezeket a reakciókat szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például -20 C°-tól körülbelül 100 o
C -ig terjedő hőmérséklettartományban, oldószer vagy higítószer jelenlétében vagy anélkül, közömbösgáz légkörben és/vagy nyomás alkalmazása közben és adott esetben zárt edényben vételezhetjük ki.
Amennyiben a változtathatók egyike aminocsoporttal rendelkezik, akkor a megfelelő /1/ általános képletű vegyületek önmagában ismert módon N-alkilezhetők vagy -aralkilezhetők; ugyancsak N-alkilezhetők vagy -aralkílezhetők a karbamoil csoportok, illetve a karbamoilcsoportokkal rendelkező maradékok. Az alkilezést vagy -aralkilezést valamely /aril/-/l - 7 szénatomos alkil/-halogeniddel, például, -bromiddal vagy - jodiddal, /aril-/l - 7 szénatomos alkil'-szulfonáttal, például metán-szulfonáttal vagy p-toluol-szulfonáttal, vagy di-/l - 7 szénatomos alkil-aril/- szulfáttal., például di metil-szulfát tál, előnyösen bázikus körülmények között, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, és előnyösen fázisátvivő katalizátor felhasználása közben, így tetrabutil-ammónium-bromid vagy benzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében, mimellett erősen bázikus kondenzáló szereket, így alkálifém-amidokat, -hidrideket vagy -alkoholáto• ·
- 35 kát, például nátrium-ami dót, nátrium-hidridet vagy nátrium-etanolátot is használhatunk, amennyiben szükséges.
Az /1/ általános képletű vegyületekben, amennyiben azok helyettesítőkként észterezett vagy amidéit karboxicsöpört okát tartalmaznak, az ilyen csoportokat például hidrolízissel, például bázikus szer vagy savas szer, így ásványisav, jelenlétében, szabad karboxicsoportokká alakíthatjuk.
Továbbá olyan /1/ általános képletű vegyületekben, amelyek helyettesítőkként karboxicsoportot tartalmaznak /különösen, ha R2 különbözik karboxicsoportt ól/, akkor ezt a karboxicsoportot például alkohollal, így rövidszénláncú alkanollal való kezelés útján, alkalmas észterező szer, így savas reagens, például szervetlen vagy szerves sav vagy Lewis-sav, például cink-klorid, vagy valamely vízmegkötő kondenzáló szer, például karbodiimid, így N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy diazoreagenssel, így valamely diazo-/rövidszénláncú/-alkánnal, például diazometánnal, észterezett karboxicsoporttá alakítjuk. Ezt úgy is elérhet jük, Hogy olyan /1/ általános képletű vegyületeket, amelyekben a karboxicsöpört szabad formában vagy só alakjában, így amin ónium vagy fémsóként, például alkálifémsóként, így nátrium- vagy káliumsóként van jelen, valamely 1-7 szénatomos alkil-halogeniddel, például metil- vagy etil-bromiddal vagy -jodiddal, vagy egy szerves szulfonsavészterrel, így valamely megfelelő 1-7 szénatomos alkilészterrel, például metán-szulfonsav- vagy p-toluol-szulfonsav-metilészterrel vagy -etilészterrel, kezelünk.
Olyan /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek helyettesítőkként észterezett karboxicsoportokat tartalmaznak, átészterezés • · · · · · » · · ·♦ ···
- 56 útján, például valamely alkohollal történő kezeléssel, ahol az alkohol szokásosan nagyobb szénatomszámú,mint a kiindulási anyagban lévő észterezett karboxicsöpört alkoholénak megfelelő alkohol, valamely alkalmas átészterez.ő szer jelenlétében, így bázikus szer, például alkálifém-/l - 7 szénát omos/-alkanoát, -/1 - 7 szénatomos/-alkanolát vagy -cianid, így nátrium-acetát, -metanolét, -etanolát, -terc-butanolát vagy -cianid felhasználása közben, vagy valamely alkalmas savas szer jelenlétében, adott esetben a keletkező alkohol eltávolítása közben, például desztilláció segítségével, más /1/ általános képletnek megfelelő észtervegyül etekké alakítunk. Kiindulhatunk megfelelő, úgynevezett /1/ képletü aktív észterekből is, amelyek helyettesítőkként aktivált észterezett karboxicsoportot tartalmaznak /amelyeket később ismertetünk/, és ezeket valamely 1-7 szénatomos alkanollal egy más észterré átalakítjuk.
Olyan /i/ általános képletü vegyületekben, amelyek helyettesítőkként karboxicsoportokat tartalmaznak, ezeket is először reakcióképes származékokká, így anhidriddé /vegyes anhidriddé is/, savhalogeniddé, például -kloriddá /például egy tionil-halogeniddel, például -kloriddal való kezeléssel/, anhidriddé egy hangyasavészterrel, például -/1 - 7 szénatomos/-alkilészterrel /például sóval, így ammónium- vagy alkálifémsóval való kezelés útján, valamely halogén-, így klór—hangyasavészterrel, így 1-7 szénatomos alkilészterrel/, vagy aktivált észterré, így cianmetil-, nitrofenil-, például 4-nitro-fenil- vagy polihalogén-f enil-, például pent aki ór-f enil észt érré /például megfelelő hidroxivegyülettel való kezelés útkén alkalmas kondenzáló
• ·· · • 4
- 37 szer, így N,N’-diciklohexil-karbodiimid, jelenlétében/ átalakítjuk, és egy ilyen reakcióképes származékot azután aminnal reagáltatunk és így olyan /1/ általános képletnek megfelelő aminvegyül etekhez jutunk, amelyek helyettesítőként amidált karboxicsoporttal rendelkeznek. Emellett kaphatjuk ezeket közvetlenül vagy közbenső vegyületeken keresztül is, így valamely /1/ képletü vegyület 4-nitrofenilészterét karboxicsoporttal először valamely 1-helyettesítetlen imidazollal reagálta!juk és az így keletkező 1-imidazolil-karbonil-vegyületet aminnal reakcióba hozzuk. Emellet más, nem aktivált észtereket, így az /1/ általános képletü vegyületek 1-7 szénatomos alkilésztereit is reagáltathatjuk aminokkal.
Abban az esetben, ha egy aromás gyűrű helyettesítő ként hidrogénatomot tartalmaz, akkor ezt valamely halogénező szer segítségével szokásos módon halogénét ómmal helyettesíthetjük, például brómmal, hipobrómsavval, acil-hipobromitt al vagy más szerves brcmvegyülettel, például N-bróm-szűkeinimiddel, N-bróm-acetaraiddal, N-bróm-ftálimiddel, piridinium-perbromiddal, dioxán-dibrolniddal, 1,3-dibrón-5,5-dimetil-hidantoinnal vagy 2,4,4, 6-tetrabróm-2,5-ciklohexándién-l-onnal, brómmal vagy elemi klórral például halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, és hűtés közben, például körülbelül -10 C°-ra történő hűtés mellett ki orral.
Abban az esetben, ha egy aromás gyűrű aminocsoportot tartalmaz, akkor ezt szokásos módon diazotálhatjuk, például nitrittel, így nátrium-nitrittel való kezeléssel, alkalmas protonsav, így valamely ásványisav jelenlétében és a reakciéhőmérsékletet elő-
- 38 nyösen körülbelül 5 C° alatt tartjuk. Az ilymódon kapható, sóformában lévő diazóniumcsoportot szokásos eljárás szerint, ahogy leírjuk a következőkben, helyettesíthetjük: hidroxicsoporttal a fenolelfőzéssel analóg módon víz jelenlétében; alkoxicsoporttal valamely megfelelő alkohollal történő kezelés útján, mimellet energia bevezetése szükséges; fluoratommal a Schiemann-reakció analógiájára, miként a diazónium-tetrafluor-borátok termolizisénél; klórral, brómmal, jóddal vagy cianocsoporttal Sandmeyerreakció szerint megfelelő Cu/l/-sókkal való reakció során, először hűtés közben, például körülbelül 5 C° alá történő hűtés mellett és ezt követően melegítés közben, például körülbelül 60 C° és körülbelül 150 C° közötti hőmérsékleten. .
Amennyiben az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek telítetlen csoportokat, így rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinil-csoportokat tartalmaznak, ezeket önmagában ismert módon telített csoportokká alakíthatjuk, így például a többszörös kötések hidrogénezését katalitikus hidrái ássál végezzük hidrogénező katalizátorok jelenlétében, amelyhez például nikkelt, így Raney-nikkelt, valamint nemesfémeket vagy fémszármazékokat, például oxidokat használhatunk, így palládiumot vagy platinaoxidot, amelyek adott esetben vivő anyagokra, például szénre vagy kalcium-karbonátra lehetnek felvive. A hidrogénezést előnyösen nyomáson, így 1 - 100 atmoszférán és körülbelül -80 C° és körülbelül 200 C° között, mindenek előtt pedig szobahőmérséklet és körülbelül 100 C° közötti hőmérsékleten vitelezhetjük ki. A reakció célszerűen valamely oldószerben, így vízben, rövidszén-
• · ··
- 39 láncú alkanolban, például etanolban, izopropanolban vagy n-butanolban, valamely éterben, például dioxánban, vagy egy rövidrszénláncú alkánkarbonssvbanm például ecetsavban, megy végbe.
A találmány különösen a példákban leírt eljárási módokra vonatkozik.
Az /1/ általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például az /1/ képletű vegyületek savaddiciós sóit valamely alkalmas savval vagy megfelelő ioncserélő reagensekkel való kezeléssel kapjuk. Az /1/ képletű vegyületek sóit szokásos módon /1/ képletű szabad vegyületekké alakíthatjuk például alkalmas bázikus szerrel vagy megfelelő ioncserélő reagenssel történő kezelés útján.
Az /1/ képletű vegyületek sóit ismert módon az /1/ képletű vegyületek más sóivá alakíthatjuk.
Az eljárásmód szerint, illetve a reakciókürülményektől függően az /1/ képletű vegyületek sóképző, különösen bázikus tulajdonságokkal, szabad formában vagy sók formájában kaphatók.
Az /1/ általános képletű vegyületek szabad formája és sóformái közötti szoros összefüggés következtében mind az előzőekben, mind az ezután következőkben az /1/ képletű szabad vegyületeken, illetve sóformáikon értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve az /1/ képletű szabad vegyületeket is érteni kell.
Az /1/ általános képletű vegyületek, ide számítva a sóképző vegyületek sóit is, hidrátjaik formájában is kaphatók és/vagy a kristályosításhoz alkalmazott oldószereket magukban zárhatnak.
Az /1/ általános képletű vegyületek és sóik a kiindulási «··· »· *· ** ’ ν * ·» ♦· ·· «· · ρ 4 · » ♦ anyagok és a munkamód megválasztása szerint a lehetséges izomerek egyikének a formájában vagy ezek elegyeként létezhetnek, például az aszimmetrikus szénatomok számától, abszolút és relatív konfigurációjától függően tiszta izomerekként, így antipódokként és/vagy diasztereomerekként, vagy izomerelegyekként, így enentiomerelegyekként, például racemátokként vagy racemátelegyekként,
A kapott diasztereoelegyek és racemátelegyek az alkotóanyagok fizikai-kémiai különbségeik alapján ismert módon a tiszta diasztereoizomerekre vagy racemátokra szétválaszthatok, így például frakciónált kristályosítással, A kapott enantiomerelegyeket, így racemátokat, ismert módszerekkel az optikai antipódokra bonthat juk, például át kristályosít ás sál valamely optikailag aktív oldószerből, kromatográfiás úton chiral-adszorbenseken, megfelelő mikroorganizmusok segítségével, specifikus immobilizált enzimekkel történő hasítással, bezáróvegyűletek képzése útján, például chiral-koronaéter alkalmazása közben, mimellett csak egy enantiomer képez komplexet, vagy diásztereomer-sókká való átalakítással, például egy bázikus végtermékracemátnak valamely optikailag aktív savval, így karbonsavval, például borkősavval vagy almasavval, vagy szulfonsawal, például kámfőrszulfonsavval való reakciója útján, és az ilymódon kapott diasztereomerelegyet diasztereomerekre szétválaszjuk, például különböző oldhatóságuk alapján, amelyekből a kívánt enantiomert alkalmas szer hatására felszabadítjuk. Előnyösen a hatásosabb enantiomert különítjük el.
A találmány kiterjed az eljárás minazon kiviteli módjaira, amelyeknél az eljárás valamely lépésében közbenső termékként kapott
- 41 vegyül étből indulunk ki és a még hiányzó lépéseket elvégezzük vagy egy kiindulási anyagot származék, illetve só és/vagy racemátja, illetve antipódja formájában alkalmazunk vagy különösen az adott reakciókörülmények között képezünk.
A találmány szerinti eljárásnál előnyösen olyan kiindulási anyagokat és közbenső termékeket alkalmazunk, amelyek az előzőekben különösen értékesnek mondott /1/ általános képletű vegyületekhez vezetnek. Az új kiindulási anyagok és a közbenső termékek és az /1/ általános képletű vegyületek és előállításuk, valamint alkalmazásuk ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak, mimellett az R^, változók és az X, valamint az A és B gyűrűk az /1/ általános képletnél negadott jelentésüek.
Az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sót előnyösen gyógyszerészetileg alkalmazható készítmények formájában állati vagy emberi test megelőző és/vagy terápiás kezelésére szolgáló eljárás során, magas vénnyomás elleni szerekként alkalmazhatck.
A találmány magában foglal olyan gyógyszerészeti készítményeket, amelyek az említett vegyületeket és sóikat tartalmazzák, valamint kiterjed ezek előállítására is. Ezeknél a gyógyszerészeti készítményeknél olyan gyógyszerekről van szó, amelyek enterális, így orális, továbbá rektális vagy parenterális módon adhatók be melegvérdieknek, mimellet a gyógyszerek a hatóanyagot általában szokásos segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények például körülbelül 0,1 - 100 %, előnyösen körülbelül 1 - 60 %, hatóanyagot tartalmaznak. Enterális, illetve parenterális beadásra alkalmas adagegységformák a drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák. Ezeket az egységformákat önmagában ismert módon, például hagyományos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. Orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket úgy kapunk, hogy a hatóanyagot szilárd vivő anyagokkal kombináljuk, a kapott elegyet adott esetben granuláljuk, és az elegyet, illetve granulátumot, kívánt esetben vagy, ha szükséges alkalmag segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsé-magokká feldolgozzuk.
Alkalmas vivőanyagok különösen töltőanyagok, így cukor, például laktóz, szacharóz, mann.it vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például a trikalcium-f oszf át vagy a kalcium-hidrogénfoszfát, továbbá kötőanyagok, így keményítőcsiriz, például kukorica-, búza-, rozs- vagy burgonyakeményítő, továbbá zselatin, tragantgumi, metil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, így a fent említett keményítőféleségek, továbbá karboxi-metil-keményítő, térhálósított polivinil-pirrolidon, agar vagy alginsav vagy ennek sója, így nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban a folyásszabályozó- és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, így a magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy a polietilén-glikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben gyomornedveknek ellenálló bevonatokkal látjuk el, amelyek adott esetben arabgumit, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak, továbbá megfelelő oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldott lakkoldatokat vagy gyomornedveknek ellenálló bevonatok előállításához kalmas cellulózkészítmény-oldatokat, így acetil-cellulóz-ftálát-vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát-oldatokat alkalmazunk. A tablettákhoz vagy a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket adhatunk, például azonosítás vagy a különböző hatóanyagadagok megjelölése érdekében. ·
További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények az öszszetolható zselatinkapszulák, valamint a lágy , zárt zselatinkapszulák, amelyek lágyítóanyagot, így glicerint vagy szorbitolt tartalmaznak. Az összetolható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazzák, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítővel és/vagy csúsztat ószerekkel, így talkummel vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorral készített keverékben. A lágy kapszulákban a hatóanyagok elő nyösen megfelelő folyadékokban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilén-glikolokban vannak oldva vagy szuszpendálva, mimellett ugyancsak adhatunk stabilizáló anyagokat.
Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például kúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyag és kúpalapanyag kombinációjából állnak. Kúp alap anyagként megfelelnek például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, poliet ilén-glikólók éa nagyobb szénát óraszámú alkanolok. Alkalmazhatók továbbá zselatin-rektális-kapszulák, amelyek a hatóanyag és az alapanyag kombinációjából tevődnek össze. Alapanyagként például folyékony trigliceridek, polietilén-glikolok és paraffin-szénhidrogének jönnek számításba.
Parenterális beadásra alkalmasak elsősorban valamely vízoldható hatóanyag, például vízoldható sóformában lévő hatáanyag
- 44 vizes oldatai,továbbeí a hatóanyag szuszpenziói, így az olajos injekci ószuszpenzi ók, mimellett alkalmas lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat, így zsíros olajokat, például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket, használunk, vagy a vízés injekciószuszpenziók, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulőzt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizáló szert is tartalmaznak.
A hatóanyag adagolása különböző tényezők szerint változhat az alkalmazás módjától, a melegvérü-fajtától, a kortól, az egyén állapotától függően. Normálesetben egy 75 kg súlyú beteg számára orális alkalmazásnál a körülbelüli napi adag mintegy 10 mg és körülbelül 250 mg közötti tartományban van.
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak, de a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákban leírtakra. A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészekre, tömegszázalékokra és tömegarányokra vonatkoznak, amennyiben másként nem adjuk meg. A hőmérsékletértékek Celsius-fokokra vonatkoznak.
1. példa
7,55 g /20 mmól/ 2-metil-2-pentanoil-amino-propánsav-N-/2’-cianobifenil-4-il-metil/-amid és 10,6 g /32 mmól/ tributil-ón~ azid 100 ml o-xilollal készített oldatát 40 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után a re akcióéi egyet 80 ml
-45 _ normál nátrium-hidroxid-oldatt al elegyítjük és 2 - 3 óra hoszszat keverjük. A vizes fázist elkülönítjük és a pH-t 1 normál sósavval 3 és 4 közé állítjuk be. A kiváló olajat etil-acetáttal extraháljuk és az így kapott nyers terméket gyors-kromatográfiás úton tisztítjuk /kovagél 60, 40 - 63 yum, toluol/izopropanol/ ecetsav 170/30/2 arányú elegy/. Az ebben a rendszerben 0,29 Rfértékü frakciókat elkülönítünk és egyesítjük ezeket, majd bepároljuk, utána pedig a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ilymódon 2-/n-butil/-4, 4-dimetil-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazolt kapunk. Op. 181 - 182°.
A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő:
a/ 2-amino-2-metil-propánsav-metilészter-hidrokloridot és pentanoil-kloridot dioxán/Hünigbázis-el egyben reagáltatunk egymással, és a kapott 2-metil-2-pentanoil-amino-propánsav-metilésztert dioxánban 2 normál nátrium-hidroxid-oldatban 2-metil-2-pentanoil-amino-propánsawá hidrolizáljuk.
Op. 144 - 148° /etilacetátból/.
b/ 7,5 g /40 mmól/ 2-metil-2-pentanoil-amino-propánsav 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 7,5 g /63 mmól/ N-hidroxi-szukcinimidet és 9,6 g /47 mmól/ Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 15 percig keverjük és utána
8,3 g /40 mmól/ 4-aminometil-2’-ciano7bifenil 20 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá, majd ezt követően az egészet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A keletkező csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A bepárlasi maradékot megosztjuk etil-acetát és 2 normál nátrium-hidroxid-oldat között, majd a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 2-metil-2-pentanoil-amino-propánsav-N-/2*-cianobifenil-4-il-metil/-amidot kapunk sárga színű olaj alakjában, amely lassanként kristályosán megszilárdul és nyersen tovább alkalmazható.
2. példa
1,3 g /2 mmól/ 2-/n-butil/-4,4-dimetil-5-oxo-l-/2’-/l-trifenil-metil-lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazol 30 ml dioxánnal készített oldatához hozzáadunk 5 ml 2 normál sósav-oldatot és az elegyet 2-3 óra hosszat 80°-on melegítjük. Ezután a dioxánt lepároljuk és a maradékot megosztjuk 10 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldat és 30 ml etilacetát között. A nátrium-hidroxidos kivonatot az 1. példában megadott módon feldolgozzuk és ilymódin 2-/n-butil/-4,4-dimetil-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bif enil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazolt kapunk.
Op. 181 - 182° /izopropanolból/.
A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő:
a/ 1-etoxi-l-iminopentánt és 2-amino-2-raetil-propánsav-etilésztert reagáltatunk egymással és 2-/n-butil/-4,4-dimetil-5-oxo- 47 -4,5-dihidro-lH-imidazolt állítunk elő, amely olajos anyag.
= θ» 33 /toluol/izopropanol/tömény ammónium-hidroxid 170/30/2 arányú elegy/_7 b/ 3,4g /20 mmól/ 2-/n-butil/-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-lH-imidazol 50 ml N,N-diraetil-formamiddal készített oldatához adagonként és keverés közben 5 - 10° hőmérsékleten hozzáadunk 0,95 g /20 mmól/ nátrium-hidrid-szuszpenziót /50 %-os olajban/. Az elegyet 1 óra hosszat tovább keverjük szobahőmérsékleten és utána
5,6 g /10/ mmól 2’-/1-trifenil-metil-lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil-bromid 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 18 - 24 óra hosszat 20° belső hőmérsékleten keverjük, utána ecetsavval semlegesítjük és az oldószer lepárlása után a maradékot megosztjuk etilacetát és víz között. A szerves fázist bepároljuk és ilymódon 2-/n-butil/-4,4-
- dirnetil-5-oxo-l-/2’ -/1-trifenil-metil-lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazolt kapunk, amely nyerstermékként tovább alkalmazható.
3, példa
2,4 g /6 mmól/ 2-/n-butil/-3~/2'-cianobifenil-4-il-üietil/-4-oxo-l, 3-diazaspiro/7.57dek-l-én és 3,6 g /10,8 mmól/ tributi-őn-azid 50 ml o-xilollal készített oldatát 36 óra hosszat viszszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírtakhoz hasonóan végezzük 50 ml 1 normál kálium-hidroxid alkalmazása közben. Ilymódon olajat kapunk, amelyből kevés etilacetát hozzáadása után 2-/n-butil/-4-oxo-3-/2’-/lH-tet48 -
razol-5-il/-bif enil-4-il-metil7-l, 3-diazaszpiro/4.57dek-l-én kristályosodik ki.
112°-tól kezdve zsugorodik.
A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő:
a/ 14,3 g /100 mmól/ 1-a.mino-l-karboxi-ciklohexán és 26 g /200 mmól/ Hünigbázis 400 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 15 percen belül keverés közben hozzáadunk 14,5 g /120 mmól/ pentanoil-kloridot. Az elegyet 20 - 25 óra hosszat keverjük, az oldószert lepároljuk és a maradékhoz hozzáadunk 100 ml vizet, majd az elegyet 1 óra hosszat keverjük. A kristályos maradékot szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk. Az így kapott nyers 1-karboxi-l-pentanoil-amino-ciklohexán 148 - 154°-on olvad és további tisztítás nélkül tovább feldolgozhat ó.
b/ 4,55 g /20 mmól/ 1-karboxi-l-pentanoil-amino-ciklohexán,
3,45 g /30 mmól/ N-hidroxi-szukcinimid, 4,74 g /23 mmól/ N,N’-diciklohexil-karbodiimid és 50 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 20 percig keverjük szobahőmérsékleten. A keletkező szuszpenzióhoz hozzáadjuk 4,2 g /20 mmól/ 4-aminometil-2’-ciano/.bifenil 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát és az elegyet 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegy feldolgozását az lb/ példában leírt módon végezzük és így 1-/2’-cianobifenil-4-il-metil-aminokarbonil/-l-pentanoil-amino-ciklohexánt kapunk, amely lassan kristályosán megdermed és nyersen tovább feldolgozható. Egy etilacetátból át kristályosít ott próba 135 - 137°-on olvad.
- 49 c/ 5,9 g /14 mmól/ nyers 1-/2’-cianobifenil-4-il-metil-aminokarbonil/-l-pentanoil-aminocíklohexán, 2,8 g /14 mmól/ p-toluol-szulfonsav-monohidrát és 150 ml xilolelegy elegyét vízleválasztón visszafolyatás közben melegítjük, majd 3 óra hosszat tartó melegítés után a vízleválaszt ót egy leszálló hűtőre cseréljük ki és 50 ml xilolt ledesztillál úrik. Utána a maradék oldószert vákuumban /körülbelül 1 Hgmm-en/ ledesztilláljuk, a maradékot pedig megosztjuk 20 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldat és 200 ml etil-acetát között. Az etilacetát lepárlása után kapott maradékot szilikagélen hexán/etilacetát /7/2 arányú/elegygyel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat /R^ = = 0,12/ egyesítjük és bepároljuk. Ilymódon 2-/n-butil/-3-/2’-cianobif enil-4-il-metil/-4-oxo-l, 3-diazaszpiro/5,57dek-l-ént kapunk világosbarna színű olaj formájában.
4. példa
0,59 g /1,6 mmól/ 1-/2’-cianobifenil-4-il-metil/-4,4-dietil-5-0X0-2-/n-propil/-4,5-dihidro-lH-imidazol és 0,7 g /2,1 mmól/ tributil-ónazid 20 ml xiloleleggyel készített oldatát 48 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd 18 óra múlva 0,3 g tributil-ónazidot adunk még az elegyhez. A feldolgozást az 1, példában megadott módszerhez hasonlóan végezzük 15 ml 2 normál kálium-hidroxid-oldat hozzáadása közben és gyors-kromatográfiás úton tisztítjuk a keletkező reakcióterméket. Ilymódon 4,4-dietil-5-oxo-2-/n-p ropil/-l-/2r-/lH-t etrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazolt kapunk színtelen, amorf szilárdanyag
- 50 alakjában.
Rf = 0,42 /toluol/izopropanol/jégecet 170/30/2 arányú elegye/.
A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő:
a/ A 3a/ példában leírt módszerhez hasonló módon kapunk 2-amino-2-etil-bút ársávból és butanoil-kloridból 2-butanoil-amino-2-etil-butánsavat.
Op. 161 - 162° /vízből/.
b/ 2,15 g /10,7 mmól/ 2-butanoil-amino-2-et il-butánsav és 2,0 g /16,7 mmól/ N-hidroxi-szukcinimid 50 ml N,N-dimetil-formamiddál készített oldatához keverés közben hozzáadunk 2, 6 g /12,5 mmól/ N,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyhez 20 perc múlva hozzáadjuk 2,4 g /11 mmól/ 4-aminometil-2’-cianobifenil 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 20 - 24 óra hosszat keverjük és utána az lb/ példában leírt módszerhez hasonlóan feldolgozzuk. Ilymódon 2-butanoil-amino-2-etil-butánsav-N-/2*-cianobifenil-4-il-metil/-amidot olaj alakjában kapunk, Rf = 0,35 /toluol/izopropanol/tömény ammóniurnhidroxid 170/30/2 arányú elegye/, amely nyersen tovább feldolgozható.
c/ 4,1 g /10,5 mmól/ 2-butanoil-amino-2-etil-butánsav-N-/2*-cianobif enil-4-il-metil/-amid 100 ml xilol-eleggyel készített oldatát 2,0 g /10,5 mmól/ p-toluol-szulfonsav-monohidrát hozzáadása után vízleválaszt ón visszafolyat ás közben melegítjük, majd 6 óra hosszat tartó melegítés után a 3c/ példában megadott módon feldolgozzuk az elegyet. A keletkező nyers terméket 400 g • · « · 9 · • ·
- 51 szilikagélen gyors-kromatográfáljuk toluol/metanol 19/1 arányú elegyének a felhasználásával. A terméket tartalmazó frakciókat /Rf = 0,15/ egyesítjük és bepároljuk. Ilymódon l-/2’-cianobifenil-4-il-metil/-4,4-dietil-5-oxo-2-/n-propil/-4,5-dihidro-lH-imidazolt kapunk sárgás színű olaj alakjában.
5. példa
0,33 g /1,0 mmól/ 5-/n-butil/-3-oxo-4-/2’-cianobifenil-4-il-metil/-2, 3-dihidro-4H-l, 2,4-triazol és 0,4-3 g /1,3 mmól/ tributil-ónazid 5 ml o-xilollal készített oldatát 28 óra hoszszat visszafolyat ás közben melegítjük. A reakcióelegyet 10 ml toluollal hígítjuk, 4 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az egészet 2 óra hosszat keverjük. A vizes fázist elkülönítjük, a pH-t ecetsavval 3-4 értéktartományra állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és így olajat kapunk, amelyből lassanként 5-/n-butil/-3-oxo-4-/2* /lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-2,3-dihidro-4H-l,2,4-triazol kristályosodik ki.
Op. 213 - 215° /acetonitrilből/.
A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő:
a/ 4,16 g /20 mmól/ 4-aminometil-2*-cianobifenil és 7,0 ml 1,1,1-trimetoxi-pentán 40 ml toluollal készített oldatát 10 - 12 óra hosszat visszafolyat ás közben melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Ilymódon l-/N-/2’-cianobifenil-4-il-metil/-imino7-l-metoxi-pentánt kapunk olaj alakjában, amely nyer• · 4 ·
- 52 sen tovább feldolgozható.
b/ 1,5 g /körülbelül 4 mmól/ nyers l-/N-/2’-cianobifenil-4-il-metil/-imino7-l-metoxi-pentán és 0,5 g /5 mmól/ etoxi-karbonil-hidrazin 10 ml toluollal készített elegyét 20 óra hosszat viszszafolyatás közben melegítjük. A keletkezett oldatot ezután lehűtjük olymódon, hogy először 5 ml 1 normál vizes metán-szulfonsav-oldattal és ezt követően telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd a szerves fázist bepároljuk és így olajat kapunk, amelyből lassan az 5-/n-butil/-3-oxo-4-/2’-cianobif enil-4-il-metil/-2, 3-dihidro-4H-l, 2,4-triazol kristályosodik ki.
Op. 1^4 - 155° /acetonitrilből/.
6. példa
3,7 g /10,3 mmól/ 2-/n-butil/-l-/2*-cianobifenil-4-il-metil/-4,4 dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-lH-imicLazol és 4,4 g /13 mmól/ tributil-ónazid 40 ml o-xilollal készített oldatát 26 óra hosszat visszafolyat ás közben melegítjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan feldolgozzuk, így nyersterméket kapunk, amelyből etilacetátból való átkristályosítás után 2-/n-butil/-4,4-dimetil-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazolhoz jutunk.
Op. 180 - 181°.
A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő:
• · · ·· ···
7,5 g /20 mmól/ 2-metil-2-pentanoil-amino-propánsav-N-/2’-cianobifenil-4-il-metil/-amid és 4,0 g /20 mmól/ p-toluol-szulfonsav 200 ml toluollal készített oldatát vízleválaszt ón visszafolyatás közben melegítjük. Ezt következően a reakcióelegyet 20 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal összekeverjük és a toluolfázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers terméket kovagélen gyors-kromatografáljük toluol/metanol 19:1 arányú elegyének alkalmazása közben. A terméket tartalmazó frakciókat /R^ = 0,22/ egyesítjük és bepároljuk, ilymódon 2-/n-butil/-l-/2*-cianobifenil-4-i1-metil/-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-lH-imidazol vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
7. példa
2,90 g /4,4 mmól/ 2-/n-butil/-4,4-dimetil-6-oxo-l-/2*-/l-trifenil-metil-lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7—1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin 10 ml CH^Cl^-vel készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,4 ml 10 normál etanolos hidrogénklorid-oldatot. A reakci óelegyet 30 perc múlva vákuumban bepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk és az elegyet ismét bepároljuk vákuumban. A maradékhoz ecetsav-etilésztert adunk, az elegyet szűrjük és a szürőlepényt acetonitrilből átkristályosítjuk. A kristályos anyagot 100°-on vákuumban szárítjuk és így 2-/n-butil/-4,4-dimetil-6-oxo-l-/2’ -/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-l,4,5,6-tetrahidropirimidin-hidrokloridot kapunk. Op. 245° /bomlik/.
··*♦ ·· ·:« «· «·*··· · • · · ·· ··♦
A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő:
a/ 5,06 ml /36,44 mmól/ 3,3-dimetil-akrilsav-etilésztert és
3,65 g /36,44 mmól/ valeramidint 12 óra hosszat szobahőmérsékleten együtt keverünk és a keveréket utána bepároljuk vákuumban.
A maradékot feloldjuk 20 ml etanolban és az oldathoz 6 ml 10 normál etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és a szürőpogácsát etanolból átkristályosítjuk. Ilymódon 2-/n-butil/-4,4-dimetil-6-oxo-l,4, 5,6-tetrahidropirimidin-hidrokloridot kapunk.
Op. 215 - 218°.
b/ 1,30 g /5,94 mmól/ 2-/n-butil/-4,4-dimetil-6-oxo-l, 4, 5,6-t etrahidro-pirimidin-hidroklorid 20 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldazához hozzáadunk 0,36 g NaH-t /11,9 mmól; 80 %os, fehérolajban/. A szuszpenziót 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána hozzácsepegtetjük 3,31 g /5,94 mmó.1/ 2’-/l-trifenil-metil-lH-tétrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil-bromid 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a re akcióéi egyet vákuumban bepároljuk és a maradékot megosztjuk víz és ecetsav-etilészter között, majd a szerves fázist Na2S0^ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott anyagot gyorskromatográfiás an /Kovagél 60, 40 - 63 yum, CHgClg/CH^OH 95/5 arányúelegye/ kezeljük és így 2-/n-butil/-4,4-dimetil-6-oxo-l-/2,-/1-trifenil-metil-lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-met il7-l,4,5,6tetrahidro-pirimidint kapunk, amelyet közvetlenül tovább feldől-
- 55 dolgozunk.
8. példa
Amennyiben 2-/n-butil/-5,5-dimetil-6-oxo-l-/2’-/1-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-l,4,5,6-tetrahidropirimidinből indulunk ki és a 7. példában ismertetett módon járunk el, akkor 2-/n-butil/-5,5-dimetil-6-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-l, 4,5, 6-tetrahidro-pirimidin-hidrokloridot kapunk.
Op. 187 - 191° /bomlik/.
A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk például elő:
a/ 1,45 g /10 mmól/ 3-amino-2, 2-dimetil-propánsav-etilésztert és 1,0 g /10 mmól/ valeramidint 6 óra hosszat együtt keverünk és visszafolyatás közben melegítünk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot megosztjuk víz és ecetsav-etilészter között, majd a szerves fázist Na2S0^ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyors-kromatográfiásan /Kovagél 60, 40 63 y-um, ecetsav-etilészter/ kezeljük és így 2-/n-butil/-5,5-dimetil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidint kapunk, amelyet éteres hidrogénklorid-oldattál való kezeléssel hidrokloriddá alakítunk. Ilymódon olyan termékhez jutunk amelyet közvetlenül tovább feldolgozunk.
b/ 2-/n-butil/-5,5-dimetil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-hidrokloridot 2’-/1-trifenil-metil-lH-tetrázol-5-il/-bifenil-4- 56 -il-metil-bromiddal alkilezünk és utána gyors-kromatográf iásan kezeljük a reakcióelegyet a 7b/ példában leírt módon és úgy 2-/n-butil/-5, 5-dimetil-6-oxo-l-/2’-/l-trifenil-metil-lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-l,4,5,6-tétrahidro-pirimidint kapunk, amelyet közvetlenül tovább feldolgozunk.
9. példa
5,0 g /13 mmól/ 2-/n-butil/-3-/2’-cianobifenil-4-il-metil/-4-oxo-l, 3-diazaspiro//+,47non-l-én és 5,6 g /16,9 mmól/ tributil-ónazid 100 ml o-xilollal készített oldatát 40 óra hosszat vissza!olyatás közben melegítjük. A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírt módon végezzük és így részben kristályos nyers terméket kapunk, amelynek kristályos része izopropanolból való átkristályosítás után a tiszta 2-/n-butil/-4-oxo-3-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-l,3-diazaszpiro/5,47non-l-ént kapjuk.
Op. 181 - 183°.
A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő:
a/ 1 -amino-1-benziloxi-karbonil-cikiopent ánt pent anoil-kloriddal 1-benziloxi-karbonil-l-pentanoilamino-ciklopentán vegyületté alakítunk.
Op. 46 - 48°.
b/ 1-benziloxi-karbonil-l-pentanoilamino-ciklopentánt Pd/C /10 %• · · — os/ katalizátorral metanolban 1-karboxi-l-pentanoilamino-ciklo-
- pentánná alakítunk.
Op. 192 - 194°.
c/ A 3b/ példában leírt módon járunk el, és 4,26 g /20 mmól/ 1-karboxi-l-pentanoilamino-ciklopentán felhasználásával az 1-/2’-cianobif enil-4-il-met il-amino karbonil/-l-p ént anoilamino-c ikl opentánt kapjuk.
Op. 140 - 142° /etilacetátból/.
d/ 7, 3 g /18 mmól/ l-/2’-cianobifenil-4-il-metil-aminokarbonil/-1-pentanoilamino-ciklopentán és 3,5 g /18,4 mmól/ p-toluol-szulfonsav-monohidrát 150 ml toluollal készített oldatát 20 óra hosszat vízleválaszt ón visszafolyat ás közben melegítjük. A reakcióelegy feldolgozását a 5c/ példában leírt módon végezzük és így nyers 2-/n-butil/-3-/2’-cianobifenil-4-il-metil/-4-oxo-l, 3-diazaszpiro/5,47non-l-én vegyületet kapunk sárgás színű olaj formájában /Rf = 0,61 /toluol/izopropanol/tömény ammónium-hidroxi 170 / 30 /2 arányú elegye7, amelyet további tisztítás nélkül tovább reagált áthatunk.
10. példa
0,95 g /2,4 mmól/ 2-/n-butil/-l-/2,-cianobifenil-4-il-metil/-4,4-dietil-5-oxo-dihidro-lH-imidazol és 1,22 g /3,6 mmól/ tributil-ónazid 10 ml o-xilollal készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírt módszerhez hasonló módon végezzük és így nyers termé- 58 két kapunk, amelyet etilacetát/dietil-éter-elegyből átkristályosítunk és így 2-/n-butil/-4,4-dietil-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lE-imidazol vegyülethez jut unk.
Op. 120 - 121°.
A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő:
a/ a 3a/ példában leírt módszerhez hasonlóan kapunk 2-amino-butánsavból és pentanoil-kloridból 2-etil-2-pentanoilamino-butánsavat olaj formájában /R^, = 0,27 /toluol/metanol 4/1 arányú elegye7t amely további tisztítás nélkül tovább reagáltatható.
b/ a 4b/ példában leírt módszerhez hasonlóan kapunk 2-etil-2-pent anoil amino-bútánsavból 2-etil-2-pentanoilamino-but ánsav-N-/2’ -cianobifenil-4-il-metil/-amidot olaj alakjában /R^. = 0,46 /ιοί uol/izopropanol/tömény ammónium-hidroxi 170/30/2 arányú elegye/, amelyet gyors-krcmatográfiásan /toluol/metanol 4o/l arányú elegyének a felhasználáséival/ tisztítunk.
c/ 1,0 g /2,46 mmól/ 2-etil-2-pentanoulamino-but ánsav-N-/2’-cianobif enil-4-il-metil/-amid és 0,52 g /2,7 mmól/ p-toluol-szulfonsav-monohidrát 50 ml o-xilóllal készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük 48 óra hosszat vízleválaszt ón. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 50 ml etilacetáttal hígítjuk és 10 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist előbb vízzel, utána pedig telített konyhasóval mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilymódon olajos terméket ka-59 púnk, amely 2-/n-butil/-l-/2’-cianobifenil-4-il-raetil/-4,4-dietil-5-oxo-4,5-dihidro-lH-imidazol /Rf = 0,45 /toluol/metanol 4/1 arányú elegye/_7, amelyet minden további tisztítás nélkül reagálhatunk.
11. példa
Az előző példákban leírt módszerekhez hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:
1. 2-/n-butil/-6-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin,
2. 2-/n-butil/-6-oxo-4,4,5,5-tetrametil-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/bifenil-4-il-metil7-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin,
3. 2-/n-butil/-4-izopropil-5-oxo-l-/2,~/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazol,
4. 1,3-di-/n-butil/-5-oxo-4-/2*-/lH-tetrazol-5-il/-bif enil-4-il-metil7-l, 5-d.ihidro-4H-l, 2,4-triazol, j- 4,4-dimetil-5-oxo-2-/n-propil/-l-/2’ -/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7~^>5-dihidro-lH-imidazol,
6. 4,4-dimetil-5-oxo-2-/n-pent Ϊ1/-1-/2’ -/lH-t etrazol-5-il /-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazol,
7. 2-/n-butil/-4-izopropil-4-metil-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bif enil-Zi-il-metil7~4, 5-dihidro-lH-imidazol,
8. 3-/n-butil/-l-metil-5-oxo-4-/2*-/lH-tetrazol-5-il/-bife-nil-4-il-metil7-l,5-dihidro-4H-l,2,4-triazol,
6ο -
9. 2-/n-butil/-4-metil-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bi- fenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazol,
10, 2-/n-butil/-4-etil-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazol és
11. 2-/n-butil/-5-oxo-l-/2’ -/lH-tetrazol-5-il/-bif enil-4_il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazol
Ezek a vegyületek mindenkor szabad formában vagy sóformában, például hidroklorid alakban léteznek.
12. példa
Olyan tablettákat, amelyek 50 - 50 mg hatóanyagot, például 2-/n-butil/-4,4-dimetil-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazolt tartalmaznak, a következő módon állíthatunk elő:
Összetétel /10 000 tabletta számára/
| h at óanyag | 500,0 | g |
| lakt óz | 500,0 | g |
| burgonyakeményít ő | 352,0 | g |
| zselatin | 8,0 | g |
| talkum | 60,0 | g |
| magnézium-sztearát | 10,0 | g |
| szilicium-dioxid /nagy diszperti- | 20,0 | g |
| tású / | ||
| etanol | szükség szerint |
• · • ·
- 61 A hatóanyagot a 1 akt ózzál és 292 g burgonyakeményítővel összekeverjük, a keveréket a zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és egy szitán át granuláljuk. Szárítás után a burgonyakeményítő maradékát, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a nagy diszperzitásó szilicium-dioxidot hozzákeverjük a száraz granulátumhoz és az egészből 145,0 - 145,0 mg súlyú tablettákat préselünk, amelyek mindegyike 50,0 mg hatóanyagot tartalmaz, amelyeket kívánt esetben osztórovátkákkal láthatunk el az adagolás szabadabb hozzáigazítása érdekében.
13« példa
Olyan lakkozott tablettákat, amelyek 100 - 100 mg hatóanyagot, például 2-/n-butil/-4, 4-dimetil-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bif enil-4-il-metil7-4, 5-dihidro-lH-imidazolt tartalmaznak, a következő módon állíthatunk elő:
összetétel /1000 tabletta számára/
| hat óanyag | 100,00 g | |
| 1 akt óz | 100,00 g | |
| kukoricakeményitő | 70,00 g | |
| t al kum | 8,50 g | |
| kalciumsztearát | 1,50 g | |
| hidroxi-propil-metil-cellulóz | 2,36 g | |
| s ellak | 0,64 g | |
| víz | szükség | szerint |
| di klór-metán | szükség | szerint |
• · · · • ·
- 62 A hatóanyagot és a laktózt összekeverjük 40 g kukoricakeményítővel és a keveréket melegítés közben 15 g kukoricakeményítőből és vízből készített csirizzel megnedvesítjük és granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk, a kukoricakeményítő maradékát, a talkumot és a kalciumsztearátot hozzáadjuk a granulátumhoz és alaposan összekeverjük vele. Az elegyből 230 mg súlyú tablettákat préselünk és ezeket a hidroxi-propil-metil-cellulóz és a sellak diki ór-metánnal készített oldatával lakkozzuk /a lakkozott tabletta végső súlya 283 mg/.
14. példa
A 12. és 13· példákban leírt módszerekhez hasonló módon készíthetünk olyan tablettákat és lakkozott tablettákat is, amelyek más /1/ képletű vegyüLeteket tartalmaznak vagy ezek tautomerjeit vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy az 1 - 11. példa szerinti vegyüLeteket foglalják magukban.
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás /1/ általános képletü azaciklusos vegyületek, adott esetben tautomerjeik szabad formában vagy sóformában való előállítására, e képletbenX jelentése -C/R^R^-Zc/P^/R^J7 p-/c/Ry/RgJZ - /la/ általános képletü csoport vagy -N/R, ános képletü csoport,R-^ helyett esi t etlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, ahol a helyettesítők hidroxiosoportok vagy halogénatomok lehetnek, valamint cikloalkil-, ciklóalkenil-, fenil-/rövidszénláncú alkil/-, fenil-/rövidszénláncú alkenil- vagy fenil-/rövidszénláncú alkinil-/csoport,R^ karboxicsoport, lH-tetrazol-5-il-csoport, -SO^H cso jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, mimellett a helyettesítők halogénatomok, adott esetben éterezett hidroxiosoportok, adott esetben észterezett vagy amidéit karboxicsöpörtök és adott esetben helyettesített aminocsoportok közül kerülnek ki, továbbá adott esetben észterezett vagy amidéit karboxi-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, O-atom·· · 4 ·« ·· • ♦ · · · * • · · ·· ···- 64 mai megszakított alifás szénhidrogénmaradék vagy valamely aromás csoport, vagy az R^/R^, R^/Rg és Ry/R-g három variálható pár egyike egy kétértékű alifás szénhidrogénmaradékot képvisel és a két másik variálható pár egymástól függetlenül az előzőekben megadott jel entésü,Rg hidrogénatom vagy helyette sít etlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilesöpört, mimellett a helyettesítők abból a csoportból választhatók ki, amely adott esetben éterezett hidroxi- és adott esetben észterezett vagy amidéit karboxicsoportból áll, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, míg azA és B gyűrűk egymástól függetlenül adott esetben helyettesítve lehetnek , azzal jellemezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületben, amelyben Zf egy R^-vé átalakítható csoportot jelent, vagy e vegyület sójában a Z^ csoportot csoporttá alakítjuk, vagy b/ valamely /111/ általános képletű vegyületet vagy sóját ciklizáljuk, vagy c/ valamely /IV/ általános képletű vegyületet vagy sóját egy A/ általános képletű vegyülettel, amelyben és együtt adott esetben funkcionálisan átalakítható oxocsoportot jelent és valamely nukleofug eltávolítható csoport vagy Z^ ésZ^ egymástól függetlenül eltávolítható nukleofug csoportot képvisel, reagáltatjuk, és ···· ·« · · ·· » · · * » · • · · · β »* ·- 65 mindenkor - kívánt esetben - a találmány szerint előállított vagy más módon kapott /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet vagy tautomerjét mindenkor szabad formává vagy sóformává, egy más /i/ általános képletű vegyületté vagy ennek tautomerjévé alakítjuk, vagy valamely találmány szerint kapható izoraerelegyet szétválasztunk és a kívánt izomereket elkülönítjük és/vagy egy találmány szerinti eljárással kapható szabad vegyületet vagy tautomert sóvá vagy valamely /1/ általános képletű találmány szerinti eljárással kaphat ó vegyület vagy tautomer sóját szabad /1/ képletű vegyületté vagy ennek tautomerjévé vagy más sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1, igénypont bármelyik változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárásváltozatokkal olyan /l/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekbenX jelentése /la/ vagy /ib/ általános képletű csoport, R1 helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, ahol a helyettesítők hidroxicsoportok vagy halogénatomok lehetnek, valamint cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-/rövidszénláncú alkil/-, fenil-/rövidszénláncú alkenil/- vagy fenil-/rövidszénláncú alkinil/-csoport, karboxicsoport, lH-tetrazol-5-ilcsoport, -SO^H csoport, -P°2H2 cs°P°rt> “PO3H2 CSOport vag7 egy halogén-alkán-szulfonil-amino-csoport, vagy R^, R^, Rg, Ry és Rg helyettesítők66 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített rövidszéniáncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénlancú alkinilcsoport, mimellett a helyettesítők halogénatomok, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkeniloxicsoport, karboxicsoport vagy olyan karboxicsoport, amely alkohollal észterezve van, amelynek az alkoholos hidroxifunkciója rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoporthoz vagy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporthoz kapcsolódik, továbbá karbamoilcsoport, amelynek az aminocsoportja helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttál, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, hidroxi-/rövidszénláncú alkil/-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-csoporttal vagy fenil-/rövidszén láncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszübsztituált vagy rövidszénláncú alki 1 énesoporttal vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú alkilén/-csoporttal diszubsztituált, valamint aminocsoport és rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoportt al vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú alkilén/-csoporttal diszubsztituált aminocsoport, karboxicsoport vagy olyan karboxicsoport, amely alkohollal észterezve van, amelynek az alko- 67 holos hidroxifunkciója rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoporthoz vagy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporthoz kapcsolódik, valamint olyan karbamoilcsoport, amelynek az aminocsoportja helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoportt al, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, hidroxi-/rövidszéniáncú alkil/-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/ -csoporttal vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/-,-/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált, továbbá cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoport, rövidszénláncú alkeniloxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furil-, tienil- vagy piridilcsoport, vagy az R^/R^, R-c/Rg és Ry/Rg három variálható pár egyike rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkeniléncsoportot képvisel és a két másik variálható pár egymástól függetlenül a közvetlenül előzőleg megadott jelentésű,Rg hidrogénatom vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, mimellett a helyettesítők abból a csoportból választhatók ki, amely rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkeniloxi- és karboxi68 csoportból vagy olyan karboxicsoportból, amely alkohollal észterezve van, amelynek az alkoholos hidroxifunkciója rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil- vagy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporthoz kapcsolódik, és olyan karbamoilcsoportból, amelynek az aminocsoport.ja helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, hidroxi-/rövidszénláncú alkil/-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-csoporttal vagy fenil-/rövidszéniáncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú alkilén/-csoporttal diszubsztituált, tevődik össze, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, és azA és B gyűrűk egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve vannak, mimellett a helyettesítők abból a csoportból választhatók ki, amelyet halogénatom, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkeniloxi- és aminocsoport, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoporttal vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporttál egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált, vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú alkilén/-csoporttal diszubsztituált amino-, karboxi- vagy olyan kax'boxicsöpört, amely alkohollal észterezve van, amelynek az alkoholos hidroxifunkci ó• · • · • · • · «- 69 ja rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoporthoz vagy valamely rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil/-csoporthoz kapcsolódik, továbbá karbaraoilcsoport, amelynek az aminocsoportja helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, hidroxi-/rövidszénláncú alkil/-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú alkil/-csoporttal vagy fenil-/rövidszéniáncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- vagy -/rövidszénláncú alkinil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú alkilén/-csoporttal diszubsztituált, valamint rövidszénláncú alkil·-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszéniáncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/- és -/rövidszénláncú alkinil/-csoport, rövidszénláncú alkeniloxi-/ rövidszénláncú alkil/-, -/rövidszénláncú alkenil/'- és -/rövidszénláncú alkinil/-csoport és trifluor-metil-csoport alkot, vagy adott esetben e vegyületek tautomerjeit, mindenkor szabad formában vagy sóformában képezzük.
- 3. Az 1. igénypont bármelyik változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárásváltozatokkal olyan /1/ általános képletü vegyületeket állítunk elő, amelyekbenX jelentése /la/ vagy /ib/ csoport,R^ rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, cikloalkil- vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/• · ·- 70 -csoport, karboxicsöpört, lH-tetrazol-5-il-csoport, -SO^H, -PO^H^, -PO^H^ vagy halogén-al kán-szül fonil-amino-csoport, R^, R^, R^, Rg, Ry és Rg helyettesítők jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoport, karboxicsöpört vagy olyan karboxicsoport, amely alkohollal észterezve van, amelynek alkoholos hidroxifunkciója rövidszénláncú alkilcsoporthoz kapcsolódik, továbbá karbamoilcsoport, amelynek az aminocsoportja helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal egymástól függetlenül monovagy diszubsztituált, valamint cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi- /rövidszénláncú alkil/-, fenil-, naftil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furil-, tienilvagy piridilcsoport, vagy az R /R^, R^/Rg és Ργ/Κθ három variálható pár egyike rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkenil éncsoport és a két másik variálható pár egymástól függetlenül a közvetlenül előzőleg megadott jelentésű,Rg hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, p és q értéke 0, vagy p és q egyike 0, p és q másika pedig 1, A és B gyűrűk egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve vannak, mimellett a helyettesítők abból a csoportból választhatók ki, amelyet halogénatom, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsöpört, aminocsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/-c soporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált amino-, karboxi- vagy olyan karboxicsoport, amely alkohol- 71 lal észterezve van, amelynek az alkoholos hidroxifunkciója rövidszénláncú alkilcsoporthoz kapcsolódik, továbbá karbamoilcsöpört, amelynek az aminocsoportja helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy fenil-/rövidszénláncú alkil/-csoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkiléncsöpörttál vagy rövidszénláncú alkilénoxi-/rövidszénláncú alkil én/-c söpört tál diszubsztituált, valamint rövidszénláncú alkilcsoport és trifluor-metil-csoport alkot, és a B gyűrű az A gyűrű 4-es helyzetében és a B gyűrű 2-es helyzetében kapcsolódik, vagy adott esetben e vegyületek tautomerjeit, mindenkor szabad formában vagy sóformában képezzük.
- 4. Az 1. igénypont bármelyik változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárásváltozatokkal olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekbenX jelentése /la/ vagy /ib/ csoport, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R£ karboxicsoport vagy lH-tetrazol-5-il-csoport,Ry R^, R^, Rg, Ηγ és Rg helyettesítők jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az R^/R^, R^/Rg és Ry/Rg három variálható pár egyike 2-5 szénatomos alkil éne söpört és a két másik variálható pár egymástól függetlenül a közvetlenül előzőleg megadott jelentésű,Rg hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p és q értéke 0 vagy p és q egyike 0 és p ás q másika 1, A és B gyűrűk helyettesítetlenek és a B gyűrű az A gyűrű- 72 4_es helyzetében és a B gyűrű 2-es helyzetében kapcsolódik, vagy adott esetben e tautomerjeit, mindenkor szabad formában vagy sóformában képezzük.
- 5. Az 1. igénypont bármelyik változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárásváltozatokkal olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekbenX jelentése /la/ vagy /ib/ csoport,Rf jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport,Ry R^, R^, Rg, R-, és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy azR^/R.^, Rg/Rg és Ry/Rg három variálható pár egyike 2-5 szénatomos alkiléncsoport és a két másik variálható pár hidrogénatomot jelent,Rg hidrogénatom, p és q értéke 0 vagy p és q egyike 0 és p és q másika 1,A és B gyűrűk helyett esi t etlenek és a B gyűrű az A gyűrű 4es helyzetében és R^ a B gyűrű egy 2-es helyzetében kapcsolódik, vagy adott esetben e vegyület tautomerjeit, mindenkor szabad formában vagy sóformában képezzük.
- 6. Az 1. igénypont bármelyik változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárásváltozatokkal olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben- 73 X jelentése /la/ képletű csoport, jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport,R^ jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport,R , R, , Rr, Rz-, R„ és Rc, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az R /R^, R_/Rg és Ry/Rg három variálható pár egyike 2-5 szénatomos alkilcsoport, és a két másik variálható pár hidrogénatom, p és q értéke 0, vagy p ás q egyike 0, míg p és q másika 1,A és B gyűrűk helyettesítetlenek és a B gyűrű az A gyűrű 4-es helyzetében és R? a B gyűrű egy 2-es helyzetében kapcsolódik, szabad formában vagy sóformában.
- 7. Az 1. igénypont bármelyik változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárásváltozatokkal olyan /1/ általános képletű vegyületeket .állítunk elő, amelyekbenX jelentése /la/ képletű csoport,R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport,R , R^, R^, Rg, Ry és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p és q értéke 0, vagy p és q egyike 0, míg p és q másika 1,A és B gyűrűk helyettesitetlenek és a B gyűrű az A gyűrű 4-es helyzerében és R^ a B gyűrű 2-es helyzetében kapcsolódik,, szabad vagy sóformában.
- 8. Az 1. igénypont bármelyik változata szerinti eljárás, • · ♦ • ·· ·- 74 azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárásváltozatokkal az alábbi /1/ általános képletü vegyületeket és sóikat állítjuk elő:2-/n-butil/-4,4-dimetil-5-oxo-l-/2’-/iH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazol vagy sója;2- /n-butil/- 4-oxo-3-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bif enil-4-il-metil7-l, 3-diazaszpiro/4’, 57-dek-l-én vagy sója;4,4-dietil-5-oxo-2-/n-propil/-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/bifenil-4-ilmetil7-4,5-dihidro-lH-imidazol vagy sója;5-/n-but il/-3-oxo-4-/2’ -/lH-tetrazol-5-il/-bif enil-4-il-metii7-2 , 3-dihidro-4H-l, 2,4-t ri azol vagy egy tautomer je és/vagy sója;2-/n-butil/-4,4-dimetil-6-oxo-l-/2’ -/lH-t etrazol-5-il/-bii enil-4-il-metil7-l,4,5, 6-tetrahidro-pirimidin vagy sója;2-/n-butil/-5,5-dimetil-6-oxo-l-/2’ -/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin vagy sója;2-/n-butil/-6-oxo-1-/2’ -/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-l,4,5, 6-tetrahidro-pirimidin vagy sója;2-/n-butil/-6-oxo-4,4,5,5-tetrametil-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-l,4,5, 6-tetrahidro/-pirimidin vagy sója;2-/n-butil/-4,4-diet il-4-οχο-1-/2’ -/lH-tetrazol-5-il/-bif enil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazol vagy sója;2- /n-butil/-4-oxo- 3-/2’ -/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-l,3-diazaspiro/í.47non-l-én vagy sója;- 75 2-/n-butil/-4-izopropil-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazol vagy sója;1, 3-di-/n-bitil/-5-oxo-4-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-biienil-4-il-metil7-l, 5-dihidro-4H-l, 2,4-triazol vagy sója;4.4- dimetil-5-oxo-2-/n-prooil/-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bif enil-4-il-metil7-4, 5-dihid.ro-lH-imidazol vagy sója;4.4- dimet il-5-oxo-2- /n-pentil /-1-/2’ -/lH-tetrazol-5-il/-bif enil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazol vagy sója;2- /n-butil/-4-izopropil-4—met il-5-οχο-1-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4, 5-dihidro-lH-imidazol vagy sója;3- /n-butil/-l-met il-5-oxo-4-/2*-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-l, 5-dihidro-4H-l, 2,4-triazol vagy sója;2-/n-butil/-4-metil-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihidro-lH-imidazol vagy sója;2-/n-butil/-4-etil-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil/-4,5-dihidro-lH-imidazol vagy sója; és2-/n-butil/-5-oxo-l-/2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il-metil7-4,5-dihiaro-lH-imidazol vagy sója.
- 9. Eljárás magas vérnyomás elleni gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az /1/ általános képletű, 1-8. igénypontok bármelyike szerinti, azaciklusos vegyület, e képletben R^, R , X, A és B jelentése az igénypontokban megadott, vagy tautomerje vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítés- • •4« ««- 76 nél szokásosan alkalmazott vivő anyagokkal, kötőanyagokkal, csusz hatású gyógyszerhatóanyagokkal kombináljuk és a. kapott keverékből tablettákat, kapszulákat, pilulákat, drazsémagokat, kúpokat, emui ziókat, injekciós oldatokat, injekciós szuszpenzi ókat és más is mert gyógyszerformákat készítünk
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH292790 | 1990-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912903D0 HU912903D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59129A true HUT59129A (en) | 1992-04-28 |
Family
ID=4244763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912903A HUT59129A (en) | 1990-09-10 | 1991-09-09 | Method for producing azocyclic compounds |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0475898A1 (hu) |
| JP (1) | JPH04342571A (hu) |
| KR (1) | KR920006323A (hu) |
| AU (1) | AU8375591A (hu) |
| CA (1) | CA2050769A1 (hu) |
| FI (1) | FI914228A (hu) |
| HU (1) | HUT59129A (hu) |
| IE (1) | IE913165A1 (hu) |
| IL (1) | IL99372A0 (hu) |
| NO (1) | NO913542L (hu) |
| PT (1) | PT98903A (hu) |
| ZA (1) | ZA917143B (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201738B (hu) * | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
| FR2681067B1 (fr) * | 1991-09-10 | 1993-12-17 | Elf Sanofi | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5164403A (en) * | 1991-04-05 | 1992-11-17 | G. D. Searle & Co. | N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5436259A (en) * | 1991-05-10 | 1995-07-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted 1,2,4-triazolin-3-one compounds bearing acidic functional groups as balanced angiotensin II antagonists |
| EP0586513A1 (en) * | 1991-05-10 | 1994-03-16 | Merck & Co. Inc. | Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists |
| WO1993004045A1 (en) * | 1991-08-19 | 1993-03-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives |
| AU2494792A (en) * | 1991-08-19 | 1993-03-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives |
| US5182288A (en) * | 1991-11-13 | 1993-01-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted n-biphenylyl lactams |
| ES2143505T3 (es) * | 1992-10-13 | 2000-05-16 | Searle & Co | Compuestos de n-arilheteroarilalquil-1-fenil-imidazol-2-ona para el tratamiento de trastornos circulatorios. |
| US5411641A (en) * | 1993-11-22 | 1995-05-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Electrochemical conversion of anhydrous hydrogen halide to halogen gas using a cation-transporting membrane |
| FR2725987B1 (fr) * | 1994-10-19 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
| TW442301B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| US5994348A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| US5728834A (en) * | 1996-11-14 | 1998-03-17 | Wyckoff Chemical Company, Inc. | Process for preparation of 4-aryl-1,2,4-triazol-3-ones |
| FR2766821A1 (fr) * | 1997-07-29 | 1999-02-05 | Sanofi Sa | Derives de 1,3-oxazolinyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| GB9716446D0 (en) * | 1997-08-05 | 1997-10-08 | Agrevo Uk Ltd | Fungicides |
| US6162922A (en) * | 1998-01-30 | 2000-12-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst |
| CA2339270A1 (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-17 | Yoshiharu Kinoshita | Triazolone derivatives, use thereof, and intermediate therefor |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| US7091380B2 (en) | 2002-02-08 | 2006-08-15 | Merck & Co., Inc. | N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives |
| US6919343B2 (en) | 2002-02-08 | 2005-07-19 | Merck & Co., Inc. | N-biphenyl(substituted methyl) aminocycloalkane-carboxamide derivatives |
| WO2004019868A2 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Merck & Co., Inc. | N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives |
| WO2004089938A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of irbesartan |
| WO2005016886A1 (en) | 2003-08-07 | 2005-02-24 | Merck & Co., Inc. | Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides |
| WO2005113518A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing irbesartan |
| EP1749828A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-07 | Farmaprojects S.L. | Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist |
| WO2007052301A2 (en) * | 2005-08-31 | 2007-05-10 | Alembic Limited | Process for the preparation of irbesartan |
| EP1948641A1 (en) | 2005-10-28 | 2008-07-30 | Alembic Limited | An improved process for preparation of irbesartan |
| US8106216B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-01-31 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of Irbesartan |
| EP2170930B3 (en) | 2007-06-04 | 2013-10-02 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2194050A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-09 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | A new process for the preparation of irbesartan |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP3004138B1 (en) | 2013-06-05 | 2024-03-13 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| CN108276389B (zh) * | 2018-02-09 | 2020-10-16 | 北京化工大学 | 一种厄贝沙坦的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| EP0409332A3 (en) * | 1989-07-19 | 1991-08-07 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists |
| EP0412594B1 (en) * | 1989-07-28 | 1996-01-03 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists |
-
1991
- 1991-09-02 IL IL99372A patent/IL99372A0/xx unknown
- 1991-09-03 EP EP91810697A patent/EP0475898A1/de not_active Withdrawn
- 1991-09-06 FI FI914228A patent/FI914228A/fi unknown
- 1991-09-06 CA CA002050769A patent/CA2050769A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-09 NO NO91913542A patent/NO913542L/no unknown
- 1991-09-09 ZA ZA917143A patent/ZA917143B/xx unknown
- 1991-09-09 AU AU83755/91A patent/AU8375591A/en not_active Abandoned
- 1991-09-09 IE IE316591A patent/IE913165A1/en unknown
- 1991-09-09 PT PT98903A patent/PT98903A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-09 HU HU912903A patent/HUT59129A/hu unknown
- 1991-09-10 KR KR1019910015739A patent/KR920006323A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-09-10 JP JP3230528A patent/JPH04342571A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA917143B (en) | 1992-04-29 |
| HU912903D0 (en) | 1992-01-28 |
| FI914228A (fi) | 1992-03-11 |
| KR920006323A (ko) | 1992-04-27 |
| PT98903A (pt) | 1992-07-31 |
| AU8375591A (en) | 1992-03-12 |
| FI914228A0 (fi) | 1991-09-06 |
| JPH04342571A (ja) | 1992-11-30 |
| EP0475898A1 (de) | 1992-03-18 |
| CA2050769A1 (en) | 1992-03-11 |
| NO913542L (no) | 1992-03-11 |
| IL99372A0 (en) | 1992-08-18 |
| NO913542D0 (no) | 1991-09-09 |
| IE913165A1 (en) | 1992-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT59129A (en) | Method for producing azocyclic compounds | |
| FI93957C (fi) | Menetelmä pyrimidiinien valmistamiseksi | |
| EP0399732B1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| FI105811B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja | |
| HUT60722A (en) | Process for producing cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| AU646006B2 (en) | Diaza compounds | |
| US5378704A (en) | Non-peptidic angiotensin-II-receptor-antagonists | |
| CA2141692C (en) | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin ii receptor antagonists | |
| JPH06263740A (ja) | 環状尿素誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 | |
| HU223754B1 (hu) | Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| JP2003503351A (ja) | Ｓｒｃキナーゼ阻害化合物 | |
| NO841106L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater | |
| JPH04305567A (ja) | 酸性官能基を有するイミダゾールアンギオテンシンｉｉ拮抗剤 | |
| JP2552788B2 (ja) | アンギオテンシンｉｉ拮抗剤としての酸性官能基を有するイミダゾール誘導体 | |
| HUT61747A (en) | Process for producing 5-member-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CZ203698A3 (cs) | Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití | |
| CZ20031311A3 (cs) | Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla) | |
| CA2683622A1 (en) | 2-morpholin-4-yl-pyrimidines as pi3k inhibitors | |
| CA2060107A1 (en) | Nitrogen heterocycles | |
| JPH05247074A (ja) | フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法 | |
| JPH05239053A (ja) | キノリン誘導体ならびにその製造方法および治療への応用 | |
| NZ250002A (en) | Trisubstituted pyridone biphenyls and medicaments | |
| EP0649843B1 (en) | Thiazoline derivative | |
| HUT76484A (en) | Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0006286B1 (en) | Antisecretory oxadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |