HUT58346A - Process for producing dipeptide derivatives - Google Patents

Process for producing dipeptide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT58346A
HUT58346A HU912166A HU216691A HUT58346A HU T58346 A HUT58346 A HU T58346A HU 912166 A HU912166 A HU 912166A HU 216691 A HU216691 A HU 216691A HU T58346 A HUT58346 A HU T58346A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
formula
aryl
compound
Prior art date
Application number
HU912166A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912166D0 (en
Inventor
Tatsuo Toyoda
Toshihiro Fujioka
Kunio Hayashi
Masuhisa Nakamura
Naofumi Hashimoto
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of HU912166D0 publication Critical patent/HU912166D0/hu
Publication of HUT58346A publication Critical patent/HUT58346A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgyát reninaktivitást gátló dipeptid származékok képezik.
A renin (EC3.4.23.15) egy proteáz, amely katalizálja az angiotenzinogénnek angiotenzin I-gyé történő hidrolízisét. Az angiotenzin I egy biológiailag inaktív dekapeptid, amely enzimatikusan átalakul angiotenzin ΙΙ-vé egy angiotenzinkonvertáló enzim segítségével a pulmonális érrendszeri endoteliocitákban. Ez a rendszer a renin-angiotenzin rendszer. Az angiotenzin II legalább két úton okoz hipertenziót (magar vérnyomást), azaz a perifériális erek simaizmainak összehúzásával, illetve a nátriumion-kiválasztást inhibitáló adrenalin hormon kiválasztásának a stimulálásával. Pontosabban: stimulálja az aldoszteron szekrécióját, ami gátolja a nátriumion kiválasztódását, és így a sejtközi testfolyadékok térfogatának a növelését okozza, ami egyik oka a hipertenziónak. Ennek megfelelően azok a vegyületek, amelyek képesek elnyomni vagy gátolni a renin-angiotenzin rendszert, várhatóan hatásos anti-hipertenzív (magas vérnyomás elleni) anyagok.
Számos peptid analógot fejlesztettek ki és ismertettek, melyek hatásosnak tűntek a hipertenziós betegségek kezelésében a renininhibitáló aktivitásuk alapján (például USP 4 656 269 számú szabadalmi leírás, EP-A 274 259 és AU-A-8822959 közrebocsájtási iratok). Mint a fentiekben említettük, a renininhibitorok gátolják az angiotenzin I szintézisét, ennélfogva elnyomják a renin-angiotenzin rendszert, és csökkentik a vérnyomást. Fiziológiai aktivitásuknak megfelelően a renininhibitorokat hipertenzió kezelésére alkalmazzák. Mivel • ·
- 3 a hipertenzió egyike a leggyakoribb rendellenességeknek és számos súlyos állapotot és betegséget okoz, egyre több új hipertenzió elleni anyagra, ideértve a renininhibitorokat is, van szükség a hipertenzió hatásos kezeléséhez.
A találmány szerinti új dipeptidek képesek a renin katalitikus aktivitását in vitro és in vivő gátolni.
A találmány tárgyát tehát az (I) általános képletű vegyületek képezik - ahol
R1 jelentése C1-C12 alkil, C2~C6 alkenil-, C2-Cg alkinil-,
C3-C10 cikloalkil-, aril- vagy heterociklusos csoport,
R2 jelentése karbamoil-, aril-, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, Ci“Cj2 alkil-S-, C^-C^-alkil-S-Cl·^- vagy
C3-Cio-cikloalkil-S-csoport,
R3 jelentése aril- vagy 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport,
R4 jelentése egy R4' -SO2 vagy egy R4’ -co csoport, ahol
R4' jelentése aril-, alkil-, C2-C6 alkenil-,
C2-C6 alkinil-, C3-C1Q cikloalkil- vagy heterociklusos csoport,
X jelentése CH2, NH, 0 vagy S, és
Y jelentése CO vagy NHSO2 csoport, ahol Rl, R2, R3 és R41 mindegyike 1-3 szubsztituenssel lehet szubsztituálva az alábbiak közül: hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, heterociklusos csoport, Ci-Cg alkil-, C3-Cio cikloalkil-, -Ο-Ci-Cg-alkil-, -S-Ci-Cg-alkil-, -SO-C^-Cg-alkil-, -SO2-Ci-C6-alkil-, C-^-Cg-alkiléndioxi-, -CO-O-Cx-Cg-alkil-, -NHCO-C^Cg-alkil-, -NHSO2-C1-C6-alkil-, • · • · · ·
- 4 -NR5R6, -O-CO-NR5R6, -CO-NR5R6, -0-C1-C6-alkil-NR5R6-csoport, ahol R5 és R6 egymástól függetlenül jelent hidrogénatomot, formil- vagy C^-Cg alkilcsoportot, vagy R^ és R6 a kapcsolódó nitrogénatómmal együtt egy ciklusos aminocsoportot alkot vagy a fenti vegyületek savaddíciós sói.
A találmány további tárgyát képezik a (II) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése a fentiekben megadott és R7 jelentése hidrogénatom vagy egy aminocsoportot védő csoport. Ezek a vegyületek hasznos intermedierjei az (I) általános képletű vegyületek előállításának.
A jelen leírásunkban alkalmazott kifejezéseket az alábbiakban definiáljuk.
A C1-C12 alkil kifejezés alatt egy egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogén gyököt értünk, amely 1-12 szénatomot tartalmaz, mint például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, s-butil-, terc-butil-, npentil-, izopentil-, 2-metil-butil-, t-pentil-, neopentil-, izopentil-, 1-etil-propil-, η-hexil-, izohexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-csoport és hasonlók.
A Cj-Cg alkil kifejezés alatt a fenti egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogén gyökök közül azokat értjük, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak.
A C2-Cg alkenil kifejezés alatt olyan egyenes vagy elágazó szénláncú telítetlen szénhidrogén gyököket értünk, amelyek 2-6 szénatomot és egy vagy több kettőskötést tartalmaznak, mint például vinil, allil, 1-propenil, izopropenil,
2-butenil, 1,2,3-butadienil, 2-pentenil, 1-hexenil és hasonlók.
• · · · ·
• · ·· • · · • · ·
- 5 A C2-Cg alkinil kifejezés alatt olyan egyenes vagy elágazó szénláncú telítetlen szénhidrogén gyököket értünk, amelyek 2-6 szénatomot és egy vagy több hármaskötést tartalmaznak, mint például etinil, 1-propinil, 2-propinil, 2-butinil,
1,3-butadinil, 2-pentinil, 1-hexinil és hasonlók.
A Cj-Cg alkiléndioxi kifejezés metiléndioxi-, etiléndioxi-, trietilén-dioxi-, tetrametilén-dioxi-, pentametiléndioxi-, hexametilén-dioxi- és hasonló csoportokra vonatkozik.
A C3-C10 cikloalkil kifejezés ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklononil-, ciklodecil-csoport és hasonló csoportokra vonatkozik.
Az aril kifejezés alatt 6-10 szénatomos aril gyököket értünk, mint például fenil-, indenil-, naftil- és hasonló csoportok.
A halogén kifejezés alatt fluor, klór, bróm és jód halogénatomokat értünk.
A ciklusos amino kifejezés alatt mono- vagy biciklusos aminocsoportokat, mint például pirrolidino-, 2-pirazolidinil-, piperidino-, Ι-piperazinil-, 1-indolinil-, 2-indolinil-, morfolino- és hasonló csoportokat értünk.
A heterociklusos csoport kifejezés alatt olyan telített vagy telítetlen monociklusos vagy kondenzált gyűrűt értünk, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigénés kénatomok köréből. Heterociklusos csoportokra példák a következők lehetnek: 2-tienil, 3-tienil, 2-furil, 3-furil, 2• · • · · • · • · ·
- 6 pirrolil, 3-pirrolil, 2-imidazolil, 1-pirazolil, 2-piridil, 3piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 3-piridazinil, 2-pirazinil, 3-triazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tetrazolil, 3-izotiazolil, 3-izotiazolil, 2-pirrolidinil, 2-imidazolidinil, 4pirazolidinil, 4-piperidil, 2-piperadinil, 4-indolil, 7-indolil, 5-kinolil, 8-kinolil, 8-izokinolil és hasonló csoportok.
Az 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport” kifejezés a fentiekben meghatározott 5- vagy 6-tagszámú heterociklusos csoportokra vonatkozik.
A karbamoil kifejezés altt karbamoilcsoportra, vagy egy vagy két C^-Cg alkil- vagy C3-C1Q cikloalkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsortra gondolunk, mint például karbamoil-, metil-karbamoil-, dimetil-karbamoil-, ciklohexilkarbamoil- és hasonló csoportokra.
R1 jelentésében előnyös C1-C12 alkilcsoportként említjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil- és hasonló csoportokat. A Cj-Cg alkil kifejezés előnyös példái a metil-, etil-, propil-, izopropil-, tercbutil- és hasonló csoportok. A Cj-Cg alkenil kifejezés előnyös példái a vinil- és hasonló csoportok. A C2~Cg alkinil kifejezés előnyös példái az etinil- és hasonló csoportok. A C3-C10 cikloalkil kifejezés előnyös példái a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és hasonló csoportok. Az aril kifejezés előnyös példái a fenil-, naftil- és hasonló csoportok. A heterociklusos csoport kifejezés előnyös példái az
5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportok, mint például 2-tienil-, 2-furil-, 2-pirrolil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil-, 5* · • · • · · · tetrazolil-, 4-piridil-, 5-pirimidinil-, 2-pirazinil-, 2pirrolidinil-, 4-piperidil- és hasonló csoportok vagy kondenzált heterociklusos csoportok, mint például a 8-kinolilés hasonló csoportok.
R1 előnyös példái magába foglalják a következő csoportokat: fenil-, o-tolil-, ρ-tolil-, m-tolil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,6-diklór-fenil-, 2-bróm-fenil-, 3-bróm-fenil-, 4-bróm-fenil-,
2,4-dibróm-fenil-, 2,6-dibróm-fenil-, 2-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,6-difluor-fenil-, 2-tolufluor-metil-, 3-toIufluor-metil-, 4-tolufluor-metil-, 2-hidroxi-fenil-, 3-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi
-fenil-, 3,4-metilén-dioxi-fenil-, 3-metil-amino-fenil-, 3-(Nformil)-metil-amino-fenil-, 2-dimetil-amino-fenil-, 3-dimetil-amino-fenil-, 4-dimetil-amino-fenil-, 2-morfolino-fenil-, 3-morfolino-fenil-, 4-morfolino-fenil-, 2-(4-metil-piperazino)-fenil-, 3-(4-metil-piperazino)-fenil-, 4-(4-metil-piperazino)-fenil-, 2-acetamido-fenil-, 3-acetamido-fenil-, 4-acetamidofenil-, 2-metil-szulfonil-amino-fenil-, 3-metil-szulfonil-
amino-fenil-, 4-metil-szulfonil-amino-fenil-, 2-izopropoxi-kar-
bonil-fenil-, 3-izopropoxi-karbonil-fenil-, 4-izopropoxi-kar-
bonil-fenil-, 2-morfolino-karbonil-fenil-, 3-morfolino-
karbonil-fenil-, 4-morfolino-karbonil-fenil-, 2-morfolino-karboniloxi-fenil-, 3-morfolino-karboniloxi-fenil-, 4-morfolino karboniloxi-fenil-, 2-morfolino-etoxi-fenil-, 3-morfolino etoxi-fenil-, 4-morfolino-etoxi-fenil-, 2-ciano-fenil-, 3-ciano-fenil-, 4-ciano-fenil-, naftil-, 2-pirrolil-, 3-pirro ·· *··· • « lil-, l-metil-2-pirrolil-, 5-tetrazolil-, l-metil-5-tetrazolil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-piridil-,
3-piridil-, 4-piridil-, l-metil-4-piridil-, 2-metil-4-piridil-,
3-metil-4-piridil-, l-klór-4-piridil-, 2-klór-4-piridil-, 3klőr-4-piridil-, 1-fluor-4-piridil-, 2-fluor-4-piridil-, 3fluor-4-piridil-, 2-pirimidinil-, 5-pirimidinil-, 2-pirazinil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, l-metil-2-pirrolidinil-, 1-metil-3-pirrolidinil-, 2-piperidil-, 3-piperidil-, 4-piperidil-, l-metil-2-piperidil-, l-metil-3-piperidil-, l-metil-4-piperidil-, 8-kinolil-, metil-, etil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, dimetil-amino-metil-, morfolino-metil-, 1-morfolino-izopropil-,
1- morfolino-etoxi-izopropil-, 1-piperidino-metil-, ciklopropil-, ciklopentén-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-,
2- morfolino-ciklohexil-, 3-morfolino-ciklohexil-, 4-morfolinociklohexil-, 2-metil-amino-ciklohexil-, 3-metil-aminociklohexil-, 4-metil-amino-ciklohexil-, 2-dimetil-amino-ciklohexil-, 3-dimetil-amino-ciklohexil-, 4-dimetil-amino-ciklohexil- és hasonló csoportok.
R2 előnyös példái magukban foglalják a két heteroatomot tartalmazó 5-tagú heterociklusos csoportokat, amelyeknél a heteroatom lehet két nitrogénatom, nitrogén- és oxigénatom, vagy nitrogén- és kénatom, mint például 4-imidazolil-, 4-tiazolil-, 4-oxazolil- vagy hasonló csoportok, ahol a fenti heterociklusos csoportok metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, amin-, metil-amin-, dimetil-amin-, dietil-amin-, 1-pirrolidinil-, piperidino- vagy hasonló csoportokkal lehetnek szubsztituálva.
A C1-C12 alkil-S-csoport lehet például metiltio-, etiltio-, ciklohexil-tio- vagy hasonló csoport.
A C1-C12 alkil-S-CH2~ csoport lehet például metil-tiometil- vagy hasonló csoportok.
A karbamoil- vagy szubsztituált karbamoilcsoport lehet például metil-karbamoil-, dimetil-karbamoil- vagy hasonlók.
Az R4 jelentésében szereplő csoportok előnyös példái magukban foglalják a metil-, etil-, izopropil-, dimetil-amino-, terc-butil-, N-morfolino- vagy N-morfolino-metil- vagy hasonló csoportokkal szubsztituált szulfonil- vagy karbonil-csoportokat.
Az R1 legelőnyösebb példáit az 1. ábragyűjtemény adja meg.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél R2 jelentése egy adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, R3 jelentése egy adott esetben szubsztituált arilcsoport, R4 jelentése morfolino-szulfonilcsoport és X jelentése NH-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói magukba foglalják azokat a sókat, melyeket egy ásványi savból, mint például hidrogén-kloridból, kénsavból, p-toluol-szulfonsavból vagy hasonlókból, illetve karbonsavakból, mint például oxálsavból, maleinsavból, citromsavból vagy hasonlókból származtatunk. Előnyös savaddiciós sók azok az ásványi sók, melyeket hidrogén-kloriddal, kénsavval, toluol-szulfonsawal és hasonlókkal képzünk.
Az összes találmány szerinti vegyület új, és előállíthatók • ·· • * · · • · ··· • · · ·
..... ··
- 10 az alábbiakban ismertetett két eljárásváltozat szerint, melyeket Y jelentése alapján különböztetünk meg.
Az 1. eljárást, amellyel Y helyén CO-csoportot tartalmazó vegyületeket állíthatunk elő, az 1. reakcióvázlat ismerteti.
A reakcióvázlatokban R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, R2' jelentése egy adott esetben védett R2 csoport, és R7 jelentése egy amino csoportot védő csoport.
Az R7-tel jelzett aminocsoportot védő csoportot választhatjuk a peptidszintéziseknél általánosan alkalmazott csoportok közül. Amino védőcsoportra szolgáló példák magukba foglalják a benziloxi-karbonil-csoportot (jelölése: Ζ),
2,6-diklór-benziloxi-karbonil (Z(C1)2)t
4-nitro-benziloxi-karbonil ((Z(NC>2)) ,
4-metoxi-benziloxi-karbonil (Z(OMe)), t-butoxi-karbonil (Boc), t-amiloxi-karbonil (Aoc), izoborniloxi-karbonil-, adamantiloxi-karbonil (Adoc),
2-(4-bifenil)-2-propiloxi-karbonil (Bpoc),
9-fluorenil-metoxi-karbonil (Fmoc), metil-szulfonil-etoxi-karbonil (Mse), trifluor-acetil, ftalil, formil, 2-nitro-fenil-szulfenil (NPS), difenil-foszfino-tioil (Ppt), dimetil-foszfino-tioil (Mpt), és hasonló csoportok.
Az R2’-vel jelölt adott esetben védett R2 csoportra példák a következők: 4-imidazolil, 4-amino-tiazolil-csoport, és R2 jelentése lehet a fentiekben megadott csoport, amely adott esetben benzil (Bzl), benziloxi-karbonil (Z), toluol-szulfonil (tozil vagy Ts), trimetil-szilil (tritil, Trt), dinitro-fenil • · ·♦«»
- 11 (Dnp), 2,2,2-trifluor-l-benziloxi-karbonil-amino-etil (Tfz), 2,2,2-trifluor-1-t-butoxi-karbonil (TfBoc), adamantiloxi-karbonil (Adoc), piperidino-karbonil, terc-butoxi-karbonil (Boc) és hasonló csoportokkal védett csoport.
1. lépés
1. A [3] általános képletű vegyületek előállítása aldol reakcióval
a) A megfelelő kiindulási anyagot, az [1] általános képletű optikailag aktív aldehidet előállíthatjuk például Boc-L-fenil-alanin alkalmazásával bármelyik irodalomban ismert eljárással, mint például az alábbi cikben ismertetettel: 1) (T. Shioiri et al., J. Org. Chem. 52.: 1252 (1987) és J. Boger et al. , J. Med. Chem. 28: 1779 (1985)).
Az [1] általános képletű aldehid és a [2] általános képletű keton közötti aldolkondenzációt a jelen találmány tárgyát képező új sztereoszelektív eljárással állítjuk elő. A reakciót egy fémamid, mint bázis, felhasználásával hajtjuk végre egy szerves oldószerben, koronaéter jelenlétében, körülbelül -78 ’C körüli hőmérsékleten. Alkalmazható amidok magukba foglalják a következőket: nátrium-bisz(trimetilszilil) -amid, (NaN(TMS)2), kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid (KN(TMS)2), lítium-diizopropil-amid, lítium-bisz(trimetilszilil) -amid és hasonlók. A koronaéterek magukba foglalják a 15-korona-5-, 12-korona-4-, 18-korona-6-étereket és hasonlókat. Habár az összes fenti amid és korona éter kombinálható a találmány szerinti sztereoszelektív aldol reakcióban, bizonyos ·· ·««« ·· »*·« ·· • « ί ♦ ♦ · · • · * · · * 4 ♦ ·» • · · · « · · ···· ♦ ·· ·· · · · kombinációk különösen előnyösek a [3] általános képletű vegyületek sztereoszelektív előállítása során. A sztereoszelektivitást a 2S formának a 2R formához való arányával fejezzük ki, azaz a dlasztereomer szelektivitással (2S:2R). így az NaN(TMS)2 15-korona-5-éterrel alkalmazva adja a legelőnyösebb eredményt, mikoris a 2S:2R érték 2,4-16,0, míg más amidoknál, amikor egyedül vagy koronaéterrel kombinációban alkalmazzuk azokat, rosszabb értékeket kapunk: a 2S:2R érték 2-nél kisebb.
Oldószerként alkalmazhatunk étereket, mint például dietil-étert, tetrahidrofuránt (THF), dimetoxi-etánt és hasonlókat, azonban legelőnyösebb a THF. Amikor toluolt alkalmazunk, a sztereoszelektivitás viszonylag csökken.
A reakciót -20 - -100 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le, előnyösen -78 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk.
b) Alternatív eljárásként a sztereoszelektív aldolkondenzációt végrehajthatjuk egy fémalkoxid, mint bázis, felhasználásával egy iners oldószerben, kvaterner ammóniumsó jelenlétében, körülbelül -78 °C körüli hőmérsékleten.
Az alkalmazható fémalkoxidok felölelik a kálium-tbutoxidot (t-BuOK-t), a kálium-t-amiloxidot (Et(Me)2COK-t) vagy a nátrium-etoxidot (EtONa-t) és hasonló vegyületeket.
Kvaterner ammóniumsóként alkalmazhatjuk a következőket: tetrabutil-ammónium-bromid ((n-Bu)4NBr), tetrametil-ammóniumbromid ((MeJ^NBr), tributil-benzil-ammónium-bromid (Bn(n-Bu)3NBr) és hasonló vegyületek. Az összes fenti reagens alkalmazható a találmány szerinti sztereoszelektív aldol reakcióban, azonban a legjobb eredményeket a t-BuOK és az n-B^NBr alkal13 • 4 ««*· *4 ····*· * ν δ · δ ·· • · ···Η • · « · 4 ··
4«·« 4 4444 mazásával kapjuk, mikoris a 3S:3R érték körülbelül 3,3 - 6,5. Az eljárás megfelelő még kvaterner ammóniumsó hiányában is, és ekkor a 3S:3R arány körülbelül 3-5.
Az alkalmazható oldószerek magukban foglalják a THF-t, toluolt, diklór-etánt, diklór-metánt és hasonlókat, és előnyösen diklór-metánt alkalmazunk. Amikor THF-t vagy toluolt alkalmazunk, a sztereoszelektivitás csökken. A reakciót az A) lépésben leírtakhoz hasonló hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
2) A (IS, 2S)—[4] sztereoizomerek elválasztása
A kívánt (2S)—[3] sztereoizomereket a [3] általános képletű izomer vegyületek keverékéből önmagában ismert rezolválási eljárással, mint például szilikagélen végzett oszlopkromatografálással választhatjuk el. A jelen találmány céljára a kívánt izomert kényelmesen elválaszthatjuk úgy, hogy a [3] általános képletű vegyületet 2-metoxi-propénnel vagy 2,2-dimetoxi-propánnal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav vagy piridinium-p-toluol-szulfonát jelenlétében egy oldószerben, mint például THF-ben vagy diklór-etánban, a refluxhőmérséklet és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, körülbelül 1-8 órán át. így kapjuk a [4] és [5] általános képletű gyűrűbe zárt vegyületek keverékét, melyeket bizonyos oldószerekben mutatott kristályosodási tulajdonságaik alapján különböztetünk meg. így, mikor a terméket etilacetátból vagy diizopropil-éterből átkristályosítjuk - mely oldószerekben a [4] általános képletű előállítani kívánt sztereoizomer alig oldódik, míg (2R)-[5) általános képletű nem-kívánt • « » ··· ·· • · · ··* ν·
- 14 izomer oldódik -, a kívánt vegyület kristályos szilárd anyagként elválasztható, míg az utóbbi nem-kívánt vegyület az anyalúgban marad. Alkalmazhatunk például szilikagélen végzett oszlopkromatografálást, amikor a [4] általános képletű vegyület nem választható el könnyen átkristályosítással. Az így kapott [4] általános képletű vegyületek (IS, 2S) formái új és hasznos intermedier vegyületei az [1] általános képletű vegyület előállítási eljárásának.
Egy másik megvalósítási szerint a [3] általános képletű terméket acetoniddá való átalakítás nélkül, közvetlenül alávethetjük szilikagélen végzett őszlopkromatografálásnak, és így a (2S)—[3] általános képletű sztereoizomert kapjuk meg, melyet ezt követően [7] általános képletű dihidroxi vegyületté alakíthatjuk át.
2a lépés
A Οχ aminocsoport védőcsoport-mentesítését megelőzően a [4] általános képletű vegyületet redukálni kell, hogy elkerüljük a védőcsoport-mentesített aminocsoport és a C4 karbonilcsoport közötti gyűrűzáródási reakciót. A redukálást végrehajthatjuk bármely ismert eljárással. Azonban hatékonyan végrehajthatjuk a reakciót a [4] általános képletű ketonoknak etanolban, metanolban, THF-ben vagy toluolban készült oldatában, egy redukálószer, mint például nátrium-borohidrát Lszelektrid vagy Red-Al jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy hűtés mellett körülbelül 0,5-2 óra alatt. Az utóbbi reagens előnyösen enyhe feleslegben van jelen, azaz körülbelül 1,0 1,3 molt alkalmazunk 1,0 mól [4] általános képletű ketonra. A • · • · · ·
- 15 kapott [6] általános képletű terméket, amely sztereoizomerek keveréke (1:1 -> 3:1) a következő védőcsoport eltávolítás! lépésben alkalmazhatjuk további tisztítás nélkül.
Az aminocsopot védőcsoport-mentesítését a következő eljárásokkal hajthatjuk végre. Amikor a védőcsoport egy Boccsoport vagy hasonló, akkor a [6] általános képletű vegyületet THF vagy dioxán oldatban való oldással 6N-HC1 oldat adagolásával hajtjuk végre keverés közben szobahőmérsékleten, körülbelül 1-4 óra alatt. Alternatív módon a (VI) általános képletű vegyületet kezelhetjük egy savval, mint például alumínium-klorid, trifluor-ecetsav vagy hangyasav segítségével anizol jelenlétében, és így kapjuk a [7] általános képletű dihidroxi-amino-alkoholokat.
Amikor a védőcsoport a benziloxi-karbonil vegyületek körébe tartozik, mint például benziloxi-karbonil-csoport (ezentúl Z betűvel jelölve),
2,6-diklór-benziloxi-karbonil-csoport (Z(C1)2)/ vagy
4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport ((Z(NO2)), a védőcsoport mentesítést katalitikus mennyiségű palládiumtartalmú katalizátor illetve más hasonló ilyen katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Amikor a védőcsoport egy Fmoc csoport (9-fluorenil-metoxi-karbonil), Mse (metil-szulfonil-etoxi-karbonil) vagy hasonló csoport, akkor a védőcsoport-mentesítést a [6] általános képletű vegyületnek piridinnel, dietil-aminnal vagy hasonló vegyülettel történő kezelésével hajtjuk végre.
A kapott [7] általános képletű dihidroxi vegyületet • · • · • · · ·
-16tisztítás nélkül vetjük alá a következő kondenzációs reakciónak. A kondenzációt bármelyik, a peptidszintézisek területén általánosan alkalmazott eljárással végrehajthatjuk. Például, a [7] általános képletű vegyületnek egy megfelelő oldószerben, mint például diklór-metánban készült oldatához kereskedelemben elérhető [8] általános képletű N-Boc-aminosavat vagy ennek DCHA sóját adagoljuk, majd a keveréket 1-4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni egy kapcsoló reagens enyhe feleslegének jelenlétében, mely kapcsoló reagens lehet 1,0 1,3 mólekvivalensnyi dietil-ciano-foszfát [DEPC], továbbá kívánt esetben egy tercier-amin, mint például N-metil-morfolin jelenlétében. így kapjuk a [9] általános képletű kapcsolt vegyületet. Kapcsoló reagensekre példák a következők: DCC, EDC, DEPA, BOP, DCC-HOBt, DCC-HOSu, etil-klór-karbonát, izobutil-klór-karbonát, izopropil-klór-karbonát, dietil-klór-foszfát, difenil-klór-foszfát, 2-klór-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin és hasonló vegyületek. A [8] általános képletű vegyületet védhet jük a heterociklusos gyűrűn egy, a peptidszintézisek területén általánosan használt védőcsoport alkalmazásával.
A kapott [9] általános képletű diasztereomert szintén elválasztás nélkül alakíthatjuk a megfelelő [10] általános képletű ketonná, a [9] általános képletű vegyületnek diklórmetánban vagy DMF-ben való oldásával, majd 3 - 10-szeres feleslegben lévő aktív mangán-dioxid adagolásával. A reakciót szobahőmérsékleten, 2-8 órán át játszatjuk le. Ez a reakció nagyon simán lezajlódik, amennyiben a [9] általános képletű kiinduló anyagot finom kristályok alakjában alkalmazzuk. A reakció • ·
- 17 jellemzője, hogy a benzil vegyület C4 pozíciójában lévő hidroxil-csoportot szelektíven tudjuk oxidálni.
2b lépés
A [10] általános képletü vegyületeket szintén előállíthatjuk az 1. lépésben leírt aldol reakció alkalmazásával, ahol egy [2] általános képletü kiindulási vegyületet és egy [14] általános képletü dipeptid-aldehidet reagáltatunk, és így kapjuk a megfelelő dipeptid-alkoholt az [1] vegyület előállításánál leírtakkal megegyező módon. A reakció azonban sztereoszelektivitás nélkül zajlik le, és ebben különbözik az 1. lépés szerinti eljárástól. A termék a [10] általános képletü vegyületek 2S és 2R izomerjeinek 1:1 arányú keveréke, és a kívánt (2S)-[10] izomer kromatográfiás eljárással választható el. A 2b. eljárásra az a jellemző, hogy akkor alkalmazandó, mikor a fenti 2a. lépés nem hajtható végre hatékonyan, mivel a vegyület ellenáll a mangán-dioxiddal végzett szelektív oxidációnak.
2c. lépés
A [10] általános képletú vegyületek előállithatók egy [19] általános képletú klór-metil-ketonnak egy aminnal végzett reagáltatásával. A 2c. lépésre jellemző, hogy ez alkalmas N-szubsztituált metil-keton csoportoknak a C-terminális csoportra való bevitelére.
3. lépés
A [10] általános képletú ketonok védőcsoport-mentesítése végrehajtható a [7] általános képletú dihidroxi-vegyületeknek a [6] általános képletü vegyületekből való előállításánál • ·
- 18 leírtakkal megegyező módon. Például, amikor a védőcsoport egy Boc csoport, a reakciót végrehajthatjuk feleslegben vett alumínium-kloridnak a [10] általános képletű vegyület anizolban készült oldatához való adagolásával. A reakciót keverés közben, körülbelül 1-3 órán át, jeges-vizes hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A védőcsoport-mentesítést szintén végrehajthatjuk a [10] általános képletű vegyületnek feleslegben vett trifluor-ecetsav anizolban készült vagy 6N HCl-nek tetrahidrofuránban készült oldatával. így kapjuk a kívánt [11] általános képletű vegyületeket. A kapott [11] általános képletű ketonok, amelyek a C4 helyen karbonilcsoportot tartalmaznak, újak, és fontos intermedierjei a találmány szerinti [1] általános képletű vegyületek előállítási eljárásának.
4. lépés
A [11] általános képletű vegyületeket szulfonilpropionsav-származékokkal, [12] általános képletű aminosav Nszulfamil-, N-karbamoil- vagy N-acil-származékaival reagáltatjuk, melyeket irodalomból ismert eljárások szerint állíthatunk elő [J. L. Stanton et al., J. Med. Chem. 31: 1839 (1988)] a kapcsolási reakciónak megfelelő körülmények között, majd ezt követően kívánt esetben védőcsoport-mentesítés után kapjuk meg az (IA) általános képletű végtermékeket.
A kapcsolási reakciót előnyösen 1,0 - 1,3 mólekvivalensnyi dietil-ciano-foszfonát (DEPC) alkalmazásával N-metil-morfolin (NMM) jelenlétében oldószerben, mint például diklór-metánban hajtjuk végre szobahőmérsékleten, körülbelül 1-8 óra lefor19 gása alatt. Kapcsoló reagensekre példák a következők: DCC, EDC, DEPA, BOP, DCC-HOBt, etil-klór-karbonát, izobutil-klórkarbonát, izopropil-klór-karbonát, dietil-klór-foszfát, difenil-klór-foszfát, 2-klór-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin és hasonló vegyületek.
A [13] általános képletű vegyületnek a védőcsoport-mentesítését a védőcsoport jellegétől függően bármely ismert eljárással végrehajthatjuk. Amikor az R2' védőcsoport egy tozilcsoport, a reakciót végrehajthatjuk a [13] általános képletű vegyület DMF-ben készült oldatának 5-12 mólekvivalensnyi piridinium-hidrogén-kloriddal való keverésével, melyet szobahőmérsékleten, körülbelül 1-4 óra alatt hajtunk végre. A védőcsoport-mentesítést végrehajthatjuk trifluor-ecetsav (15 °C hőmérsékleten, körülbelül 30 percen át), HBr/ecetsav (szobahőmérsékleten, körülbelül 30 perc), tömény ammónia oldat (szobahőmérsékleten, körülbelül 1 óra alatt), tömény HC1 és hasonló vegyületek alkalmazásával.
A 2. eljárást, amellyel Y helyén NHSO2 csoportot tartalmazó vegyületeket állíthatunk elő, a 2. reakcióvázlat ismerteti. A reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4 és R7 jelentése a fentiekben megadott.
1. lépés
A megfelelő kiindulási anyagot az optikailag aktív [1] általános képletű aldehidet az 1. reakcióvázlatban megadottakkal egyező módon állíthatjuk elő.
A [20] általános képletű cián-hidridnek az [1] általános képletű aldehidekből való előállítását lényegében az iroda • · · · • « · · • ··· · ·· ··
.....
• · · · · · ·
- 20 “ lomban leírt módszereknek megfelelően hajtjuk végre. így az [1] általános képletű aldehidet savas nátrium-szulfittel reagáltatva egy vegyületet kapunk, melyet ezt követően KCN-nek etil-acetátban készült elegyével reagáltatjuk szobahőmérsékleten, és így kapjuk a [20] általános képletű cián-hidrint sztereoszelektíven (2R:2S = 3:1). A terméket ezt követően sztereoizomerjeire választjuk szét szilikagélen végzett oszlopkromatografálással. A kívánt (2R)-izomer egy kristályos szilárd anyag, melyet tisztíthatunk átkristályosítással, míg a nem-kívánt (2R)-izomer egy olaj. Ennélfogva egy másik előállítás szerint a kívánt (2R)-[20] általános képletű terméket ismert módon előállíthatjuk oltókristálynak a reakciókeverékbe való adagolásával, a kívánt anyag begyűjtésével és a kromatografálást megelőző oldószerből való átkristályosításával.
A [20] általános képletű ciánhidrint ezt követően [21] általános képletű amino-alkohollá alakítjuk át, a nitrolcsoportnak a redukálásával. A redukciót megfelelően végrehajthatjuk a [20] általános képletű vegyületnek éteres oldószerben, mint például tetrahidrofuránban való oldásával, majd 2 - 2,5 mól lítium-alumínium-hidridnek az oldathoz való adagolásával. A kapott [21] általános képletű amino-alkoholt ezt követően - tisztítás nélkül - [22] általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, és így kapjuk a [23] általános képletű szulfonil-amidot. A reakciót a [21] általános képletű amino-alkohol és [22] általános képletű szulfonil-klorid megfelelő oldószerben, mint például diklór-metánban, tercier-amin, mint például trietil-amin jelenlétében hajtjuk ·· ···« ·· ···· ·· • · · · * · · • · ··· ··· · · ···· · ·· ··· ··
- 21 végre szobahőmérsékleten egész éjszakán át.
2. Lépés
A [23] általános képletű vegyület védőcsoport-mentesítését az 1. reakcióvázlatnál megadott módhoz hasonlóan hajthatjuk végre. A [24] általános képletű védőcsoport-mentesített vegyületet tisztítás nélkül feloldjuk egy megfelelő oldószerben, mint például CH3CN-ben, vagy hasonlóban, majd [8] általános képletű N-védett amino-sawal végrehajtott kondenzációnak vetjük alá az 1. reakcióvázlatban ismertetett kapcsolási reakcióknál megadottakkal egyező módon. így kapjuk a [25] általános képletű dipeptid analógokat.
3. Lépés
A [25] általános képletű vegyületeket ezt követően a 2. reakcióvázlat 2. lépésében, a [23] általános képletű vegyületek védőcsoport-mentesítésénél leírtakhoz hasonló módon hajtjuk végre. A [26] általános képletű terméket tisztítás nélkül kondenzációs reakciónak vetjük alá, melyet egy [12] általános képletű módosított karbonsavval hajtunk végre pontosan az 1. reakcióvázlatban leírtakkal megegyező módon. így kapjuk az [lb] általános képletű végtermékeket.
Amint az látható a fenti reakcióvázlatokból, a jelen találmány olyan dipeptideket eredményez, amelyeknél az egyik peptidkötés egy kapcsolási reakció során alakul ki, melyben egy amino-védett aminosav szabad karboxilcsoportja és egy [4] általános képletű oxazolidin-származékból előállított [7] általános képletű amino-dihidroxi vegyület aminocsoportja reagál. A [4] általános képletű vegyületek, amelyek az [1] ···*
- 22 általános képletű vegyületek előállításának fontos intermedier jei, a találmány szerinti shzelektív aldol kondenzációval nyerhetők. A másik peptidkötést egy olyan kapcsolási reakcióval állítjuk elő, ahol például egy [12] általános képletű szulfonil-propionsav karboxilcsoportját egy [11] általános képletű védőcsoport-mentesített amino-keton, mint például hisztidin, szabad aminocsoportjával való reagáltatással kapunk, mint ahogy ez látható a 4. lépésnél.
Mint ahogy azt a kísérletekben ismertetni fogjuk, a találmány szerinti vegyületek effektív renin inhibitornak bizonyulnak, mivel elnyomják a renin-angiotenzin rendszert (amely egyike az in vivő magas vérnyomás (hipertenzió) okainak) és csökkenti a vérnyomást. A találmány szerinti vegyületek kis mértékben toxikusak, és alkalmasak a hipertenzió vagy szívelégtelenségek kezelésére renin inhibitor aktivitásuknál fogva. A vegyületeket adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan. Alapvető jellemzője a találmány szerinti vegyületeknek, hogy orális adagolás esetén is hatékonyak.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket reninhez kapcsolódó rendellenességek kezelésére alkalmazzák, az [1] általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyiségét ismert módszerekkel gyógyászati készítménnyé alakítják, melyben gyógyászatilag elfogadható hordozókat, hígítókat vagy vivőanyagokat alkalmaznak. Az adagolást végezhetjük orálisan, intranazálisan, intravénásán, szubkután vagy más hasonló módon.
Orális adagolásra alkalmazandó gyógyászati készítmény előállítása esetén az [1] általános képletű aktív vegyületet ·· ♦·«<
«·«·
- 23 egy vagy több szokásos adalékanyaggal, mint például vivőanyaggal, stabilizáló anyaggal vagy inért hígítóanyaggal vagy hasonlókkal összekeverjük. Ezt követően a keveréket megfelelő formává formulázzuk, mint például tablettává, bevont tablettává, kemény zselatinkapszulává vagy egy vizes alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá, vagy egy vizes alkoholos vagy olajos oldattá. Inért vivőanyagokra szolgáló példák felölelik a következőket: különböző ciklodextrinek, előnyösen β-ciklodextrin, akácia gumi, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, laktóz, glükóz, magnézium-sztearil-fumarát, keményítő és hasonlók. Száraz vagy nedves granulátumokat is alkalmazhatunk. Olajos vivőanyagok vagy oldószerek példái magukba foglalják a növényi olajokat, mint például napraforgóolajat vagy a halmáj olajat.
Szubkután vagy intravénás adagolás esetén az aktív vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját oldjuk, diszpergáljuk vagy emulzifikáljuk egy megfelelő oldószerben, ilyen célra általánosan alkalmazott anyagok segítségével, mint például stabilizálószerek, emulzifikálószerek vagy más adalékanyagok segítségével, és így kapunk egy oldatot, szuszpenziót vagy emulziót.
A megfelelő oldószerekre a példák magukba foglalják a vizet, a fiziológiai sóoldatot, alkoholokat, mint például etanolt, propán-diolt vagy glicerolt, sugároldatokat, mint például glükóz vagy mannit oldatát, vagy ezek keverékét vagy Tween 80-t. Stabilizálószerre a példák magukba foglalják a fent említett ciklodextrineket, előnyösen a β-ciklodextrint.
A rövidítések jelentései a következők:
Boc = tercier-butoxi-karbonil; Red-Al = nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium, L-Selectride = lítium tri-szek-butilborohidrid; Boc His(Ts)*DCHA = Na-Boc-NT-tozil-L-hisztidin-diciklohexil-amin; BOP = benzotriazol-l-il-oxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát; DCC-HOBt = diciklokarbodiimid-l-hidroxi-benzotriazol; DCC-HOSu = diciklohexil-karbodiimid-N-hidroxi-szukcinimid; DEPC = dietil-ciano-foszfonát; NMM = N-metil-morfolin; PPTS = piridinium-paratoluolszulfonát; Tala = (4-tiazolil)-L-alanin; szt = szobahőmérséklet; Ts = tozil; TMS = trimetil-szilán; DMAP = 4-dimetil-amino-piridin; DCHA = diciklohexil-amin; DCC = diciklohexil-karbodiimid; EDC = l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid; DEPA = dietil-foszforil-azid; BOP = benzotriazol-l-il-oxitrisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát.
A következő példák a találmány szerinti vegyületeket és azok előállítási eljárásait illusztrálják, anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre szándékoznánk bármilyen szempontból is korlátozni. Amennyiben másképp nem jelöljük, az NMR spektrumokat CDC13~ban mértük 200 MHz-en (belső standard = TMS) és az IR spektrumokat CHC13~ban vettük fel. Az összes alkalmazott aminosav L-izomer.
1. Előállítás
3-Boc-4-(8)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5(8)-[2-OXO-2(4-piridil)-etil]-oxazolidin [4a] (lásd Ej reakcióvázlat) 1. a) 36 ml (36 mmol, 1,5 ekvivalens) IN NaN(TMS)2 THF-ben készült oldatához 4,34 g (36 mmol, 1,5 ekvivalens) [2a] • · ···· ·«· • · ··· «
·· ·
- 25 általános képletü 4-acetil-piridinnek 20 ml THF-ben készült oldatát adagoljuk -78 °C hőmérsékleten 10 perc alatt nitrogén atmoszférában. 10 perc keverés után 7,898 g (36 mmol, 1,5 ekvivalens) 15-korona-5-éternek 10 ml THF-ben készült oldatát adagoljuk, majd további 5 percen át keverjük az elegyet. Ezt követően 6,108 g (24 mmol) [la] általános képletü N-Boc-Lciklohexil-alaninal 50 ml THF-ben készült oldatát 15 perc alatt adagoljuk, majd a keverést 1 órán át -78 °C hőmérsékleten folytatjuk. A reakciókeveréket telített vizes ammónium-klorid oldat és etil-acetát keverékéhez adagoljuk keverés közben, majd háromszor etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumokat telített sós vizes oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra töményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva (eluens: diklór-metán/metanol = 98,5:1,5) kapjuk a [3a] általános képletü N-Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-piridil)-butil-amint (5,94 g, kitermelés: 66,0 %) színtelen por formájában. A kapott termk a 2(S)-izomer (kívánt izomer) és 2(R) izomer keveréke (a 2(S):2(R) arány 5,24:1).
b) 32 g (125,3 mmol) [la] általános képletü N-Boc-Lciklohexil-alaninal, 22,8 g (188 mmol, 1,5 ekvivalens) Nacetil-piridin és 60,6 g (188 mmol, 1,5 ekvivalens) tetrabutilammónium-bromid 700 ml diklór-metánban készült kevert oldatához négy részletben t-BuOK-t (összesen 21,1 g, 188 mmol, 1,5 ekvivalens) adagolunk 10 perc alatt -78 °C-os hűtés mellett, és a keverést további 1,5 órán át folytatjuk ugyanezen a hőmérsékleten. A reakciókeveréket telített vizes ammónium-klorid oldat
és diklór-metán keverékéhez adagoljuk keverés közben, majd háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot citromsawal kezeljük a bázikus anyag tisztítása végett. így kapjuk a [3a] általános képletű nyerstermékek 937 g, kitermelés: 79 %, 2(S):2(R) arány = 7:1).
2. a) 5,908 g (15,7 mmol) tisztított [3a] általános képletű alkoholnak 50 ml THF-ben készült oldatához 2 ml (20,9 mmol 1,3 ekvivalens) 2-metoxi-propént és 299 mg (1,57 mmol, 0,1 ekvivalens) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adagolunk, és a keveréket refluxáltatás mellett 4 órán át hevítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson töményítjük, és a maradékot 4 %-os nátrium-bikarbonát oldattal lúgosítjuk, majd háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az extraktumot egyszer mossuk telített sós-vizes oldattal, szárítjuk magnézium-szulfát felett, majd szárazra töményítjük. A maradékot egy szilikagéllel töltött rövid oszlopon oszlopkromatográfiásan szintelenítjük (eluens: diklór-metán/acetonitril = 5:1), majd etil-acetátból átkristályosítást hajtunk végre. 4,66 g (kitermelés: 68,6 %) cím szerinti [4a] általános képletű vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
b) 72 g (195,6 mmol) nyers [3a] általános képletű alkohol, 150 ml (122,0 mmol, 6,2 ekvivalens) 2,2-dimetoxi-propán és 2,73 g (14,4 mmol, 0,073 ekvivalens) p-toluol-szulfonsav-monohidrát 150 ml diklór-etánban készült keverékét 16 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. Hűtést követően az oldatot 4 %-os nátrium-bikarbonáttal lúgossá tesszük, majd háromszor diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyszer telített sós
- 27 oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket izopropil-éterből átkristályosítva 23,5 g (29,5 %) [4a] általános képletű vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Az anylúgot 300 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan kezelve (eluens: diklór-metán/etil-acetát =7:1) és átkristályosítva a fenti módon 2,5 g (3,1 %) [4a] általános képletű vegyületet kapunk, olvadáspont: 115 - 116 °C [a]D = -18,5 °C (C = 1,0, CHC13, 23,5 °C)
IR max (CHCI3): 1692, 1596, 1557, 1477, 1450, 1172, 1086 cm-1 ^-NMR (CDCI3) : 6 = 1,48 (9H, s) , 1,52 (3H, s) , 1,60 (3H, s) , 0,78-1,90 (13H, ), 3,14 (1HJ, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 16,7, 6,1 Hz), 3,84 (1H, m), 4,52 (1, t, mint m), 7,73 (2H, m), 8,83 (2H, m)
Elemanalízis a C24H36N2O4 képletre számítva:
Számított: C % = 69,20, H % = 8,71, N % = 6,73; Talált: C % = 69,20, H % = 8,75, N % = 6,76.
2-20. Előállítás
A [4] általános képletű kívánt sztereoizomereket az 1. előállításnál leírtaknak megfelelően állítjuk elő a [3a] általános képletű vegyületek előállításával és a [3]-(S) izomerek elválasztásával. Az 1. táblázatban megadott vegyületek közül a 13. és 14. számúakat kromatográfiásan választottuk el, mert a megfelelő [4] általános képletű vegyületek nem kristályosodtak az alkalmazott körülmények között.
• · · · ··· ·· • · · ··· · ·
- 28 Táblázat (lásd T. reakcióvázlat)
—J-------- 0 oő oő 0 co
oo ro co oo XT
O 0 0 •-rt
·—«Μ “rt
a 0
CM ro co 0 XT un
Γ— t*- un ro c— XT
xr “rt ^rt •-rt
“rt
a r-
o ro m CM 0 r—
X 0 in CO r— in XT in
ffl xr xr •-rt rrt
8 ^rt a 0
A oo OO
oő 0 00 in 0 0 a
r— oo co in CO XT •rt
χτ XT CM XT *~x r—
“rt a 0
/—s a
CM C-- m o ro uo CO
*—· CO r— oo cn c— 0 0
0 m co un CM m un 0
XT ^rt ^rt ^rt •~rt ^rt
CO a S_Z a
0 0 o 05 0 CM 0
0 o o CO •-rt r-rt XT
CO co σ> co CO 0 0 ·—1
^rt T—1 ’
0 co co 05 χτ o r·” r— CM
co co co OO 05 un oo co C—
CO CO o CO CO CD 0 0
’
-r-
0 0 co CM o ro in un xr m 0 co 0 •-rt CM xy oo
'ro CM 0 ro CM xt 0 r— 0 0 CM co OO 0 m
ι-H CM oó co 0 co ro χτ CD oő co CM 0 ró 0 ro oő
CT r— CO r— t— 0
1— CJ = z CJ = z o = z CJ = z o = z
in oo t— m C— co oo oo CM XT 0 in 0 0 t 0 CM
CM 0 ro CM ro CM co o CO —* 0 ·—^ CM XT OO XT
CM oő ro 0 oó ro XT CD CO r*P CM 0 ró 0 ró OO
N C*“ CO t— c— 0
CJ = z CJ = z u. o = z CJ = z CJ = =
1—»
L_ j | Li. u.
ro «Α
o o 0 0 o
c Z z Z Z z
ro ω ca rt «Α rt
ε •ι—I — —- z z
CJ N «a Λ co e «rt
r-H UJ 'rH «Μ CJ frí CJ frí CJ CJ CJ
rt
cj
e u5 zs
t—ι z-v m /—x /-X /—X z-s
α 0 P XT ro 0 co CM un un 0 0
1 > r— CM CO xy CO ró co xr 0 có
II x_z CM CM CM CM *—· CM
O I s-z 1 \-z SwZ 1
P l l l l l
Q. CO m c— c— 05 CM XT 0 Γ—
0 0 «—I CO CO CO co
“rt «rt »-rt —rt
Ξ
ro
N ö\° 0 in CD σ> 0
o r— C— CO 0 0
X
Cí OO r— OO
CM \ ró xr CM CM XT
r-· 1 CJ co
L’J
tx
ro
N oo un CO »-rt
o C— co c— c— 0
X
1 tn
1 o
1 •H 1 Ώ
Ch X r-H r-H
Oí o r—: o r*H •H ι—1 Ψ-Ι r-H
r—·* •rH -rJ •rH -H •rH •rH •rH
•rH r-H c G) Π Π”) r ? r
c <+H ω e ω E CD ω
ω 1 U-l 1 Ψ-Ι 1 ΨΗ XT ’+H
<+H o 1 Ξ 1 CL CM 1
CM m m SD
r—1 N
0- ω
- 29 • · · · · · · • · · · · ··· ·· • · · · · · · ···· · ·· · · · ··
Táblázat (folytatás)
Γ1 o X rü a űí 1687. 1595.1508. 1477. 1449, 1393,1379. 1368. 1250,1172. 1138. 1098. 1085 1685.1510.1477.1450.1172.1088 1690.1480. 1448. 1170.1075. 945
Talált C:74. 84 11: 8.43 N: 3.06 C:65. 75 II: 8.28 1 N: 3.31 S: 7.57 CO CO CO ÜO CM C- ΙΛ CQ oí r-' ó bco O = z oo
E 'Cl N CD C:74. 81 II: 8.44 N: 3.01 C:65.52 II: 8.37 N; 3.32 S: 7.61 C:G2. 53 Ii: 8. 11 N: G.63 S: 7.59
Elemanalízis o z Ο» » «*» o 00 * O z IA n O OO o N z n N o
o . o & r—ι O /—* « - P U—í II S_z O -11.7 (24. 0) -13.5 (25) 1-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -10.7 (23.5)
P B l e— co CM CM l CO 1--------------------------------------------------------------------------- 128— 129
E ro N o\° o X o <-O CM CO CM r-
oo C-2 S/R r— r— CM co
ro N <=\° o X o σ> co uo c—
K l-naftil 3-tienil 2-tiazolil
• · ι c— r-l N ! x in * 00
«·* ···
- 30 • · · · · · · ···· · ·· ··· ··
Táblázat (.folytatás)
-
CM © cr> a 03
o> r— © Z“»v CO 03
CO —x co co Z-S z-x a CO CO 00
— co 4—4 tM V-X 4—X
OO N· ©
03 CM CM o T- “T“ ^3· XT CO
XT cr> © e— z-v 03 m c—
co co OO tM m z~x X—z 03 CO XT co
—4 — © CO cd a C3 m «-Χ 03
Ö CM CM .
un © © co <·—\ il “· c— <=> co 03
c— tn in m cn tM It Ob t in 03 OO
ζ—χ χτ co F—, CXJ XT CO
—-m T—4 —w r—1 m CO Ό Z—X Ό- Z^4 CM —X ^x 4-^
XT Ό —» N a
« (Λ m r- cn cd rr· c— O> QO co
u. OC ÖO c— © oo —* Γ- • - - . c— C— m
’T χτ © 4—X _ 4—X z^x XT in 4-X
; s — .—4 CD z m z~x '^Z tM 4-X »—4 4—4
a CM O CM a —X SS » •
Λ z © í/O oo © 03 oo in C— C=3 CM c* 03
© © oo co —· II II f-H O 0 r—
(JÓ cO tn co *—» r·— r-l co cd ti CO co CM
χ-χ 4—1 »—4 •~x e 4—4 4-X ·--X »“X
* e s-z Ί3 z-n z~x Ή X-Z zx
O © © in XT XT CO Ό a a Ό O a Ό CO oo co CM
V—« oo o oo CM r— oo oo 03 00 in XT
© © © © CTT CO o co CO
—x —1 —χ •^x —X .-X 4—X 4—4 CM 4—^ 4—1 CM 4—X 4—1 r—4 4—4 •X
_ s-z x-z x^z X^z X»Z X—z
© © líO uo 03 m Q CO Γ3 in oo m CO Cxl —-4 ©
03 C— OO m © Γ— r«- O t* r- F—4 r— co c— 03 CO
—-4 © —X © CM CM 4—X CO co
T—t co cd XT r*- c*·^ 03 cd XT CM ’ 1
-H
rH © χχ uO CM in χτ —í o 03 XT 03 r— r— co 0 un CO CM
'CD co xr cm CM —* co χτ XT C— co CO 00 CM © co xT CM
rH © oo cd XT © cd cd XT © r— cd co 0 ad cd --X fx· in co
CO © © co r— co
U> z z u. Ο = = ’— o = z Lx. O = z 0 = Z 00
r—» in c— co oo LíO c— co oo © o 00 co © CO xr CO
E CM CO CM co CM CO CM co in OO XT 00 CM co co 03 m co
__________ι 'CD σ> oo cd χτ © cd co XT co cd oó 0 OO cd *“X r-^ un co
N © © CO c— co
LO o =Ξ Z b_ O = z o = z £x- O =S z 0 = z co
OO íx. CM u. 00
1 •r 40
f—í rn O o o O O
co C__ z z z «Μ z
u—< ω cn 4» 0 «Λ β 0
E -H r> r» *> -T
W N l/> •n »Λ <0 0
44» 04 N CM <M
LxJ rH o o o O O
n
o
N ö
ti » o 0 o • •
ι—ι © c— OO co Γ— co
Ö in <n oó cd xT cd
1—» II <—X co
o 1 l 1 1 1
P l l l l l
Q. co un c— oo XT XT Γ— 4-X CM
© © co co m m 4-X CO CO
o 4“X ^X —4 XX ^x
E r-s /”X
\° CO CO
N —X —-4 CO s-z co X—z r— 00 4-X
O c— co oo r—> in f“l m CO in
~r~ CO CO
U_) 1-------1
© oo o oo o OO in
CM \ cd CM co CM cd CM 4-4
r—» i-r·» 1 o GO
CO
N < CM CO oo C3 co CO r—
O OO oo oo C— oo c— co
-1—
1 rH ι-H
1 1 rH Ή
1 1 Gj rH 1 1 c c
Cm u c X O —1 0 ω
*✓ CJ r—1 U r—H í-H o r—1 tM rH c rH H ΨΗ <—|
Z3 Ή Ζ) Ή r-H •H +-» •rH Ό •rH ro Η P
rH L- >—t c «Η r- C) ÍC t—1 r rH r C) 3 c
t*H ω ΨΗ CO Ή ü E ω Oí ω ω QJ E N -H
1 «Μ 1 «4Η co Ό Ή 1 ΨΗ 9H 1 MH ω e
E 1 Q 1 CM 1 1 o 1 o E 1 O 1 ö
© CM co XT in CO
N
r-1
cl. tn j 1 _
- 31 :··· .··.
• · · · « • · · « 4 4 4 • · · · · ··· ··
Táblázat (folyt.
1137. ct ct 1393
13G 03 CT
cő c— Γ—
r— cn oo !
·—< CO ct ’T i
·“* 1
1/5 oo cő cő 1
— oi co «—« r- ί
I co 1
υ , 1
ct co
CT ct 00
• «cr ’C· rr 1
C ·—, »-r Z—1
ct 03 03 LŐ I
χ—z oo t— oo CO J
0£ CT ^r «—« CT ΙΛ
—4 «-·*
*— oí 03 c-- CT OJ Γ—
oo CO t— CT CT co
CT CO 03 CO CT ro
T— —* «-Ί
Q ct <CT cő cő CT oó I
σ> to σ> ct oo OO r-
ct co ΓΖ co CT co
•H co '•c σζ 03 TT co CT 03 CT oo co ro
rH oo CT oo ct o Ό* co CT C— CT CO CT
'CD *5» r— 03 03 00 00 ct OO CT oo oó CT
Tál CT co to CO
CJ = z u. o = z o = z (-> = Z
1 oo ct o σ> co CT CT ro CT CT ess co ro
CT ct CT c— CQ CO ro CT · CT CT CT
ε C— 03 ,_4 oo □Ó ct r~ OÓ CT oo oó CT
1 'CD CO co co CT
K OO O = Z u- o = z o = z O = z
O <o 0 o Λ
I-1 I Z O o rv o
CD Zi U. 44 z 44 z = M z
C «Ο o o
CD Ü *» * z
É ·»* «6 r
CD b «Μ *» n 44
ι—1 sr o o o o
*5*3
o
O
s Z-x
r—i co z-x Z“x. z~x CT LíO CT CT
~ P co co ro
03 03 CO cő CT ·<·
l—J II x-z χ—z cő X^Z 03 03
O 1 1 1 X—/ 1
P l l l l
CL oo ct ’sr r— V- CT c— oo
03 CO CT ct T--4
r-1 ·“·
Ξ
CO ct CT CT co
N o\° O oo oo ro CT
1 ΞΕ
I CÜ σ> C— CT OO
1 03 \ •Ή 03 cő CŐ
1 co cz>
ε ro CT CT
N ©\° C— CT t— OO
o r*
ΣΓ |
1 o •H 1
1 ¢-1 1 c o X Ui rH
j o o Ή r—1 «Μ o O •H
□ 9-i ι—1 •H Ul -P UH +->
rH 1 o c o ro 1 m
1 Cí UH rH U—| (J —1 ε H CM ε
•H -rH Ul n rH z^x H 1 1
l Ul -P o N ε z o —
I -!-» Q ι—1 ε CO ro x^z c ro x^z rH <
i' 1 E •H M H f
1 1 α ι c ε 1 1 E rH 1 ε ε
i ! N r- oo CT CT
OJ UJ Ο- Ι 03
• · ·*· ·*· t · · • · ··· · ♦· · · • · · · · · ♦ ···· · ·· ··· ··
21. Előállítás
Boc-His(Ts)-1(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-4-oxo-4-(4-piridil)-buti1-amid ([10a] általános képlet, lásd E21 reakcióvázlat) [4a] általános képletű 3-Boc-4-(S)-ciklohexil-metil-2,2dimetil-5(S)-[2-oxo-2-(4-piridil)-etil]-oxazolidint (4,66 g, 11,18 mmol) oldunk etanolban (20 ml), majd az oldathoz nátrium-borohidridet 508 mg, 13,42 mmol) adagolunk keverés közben jéghűtés mellett, majd a keveréket engedjük szobahőmérsékleten 1 órán át reagálni. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz jeges vizet és telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk, majd a keveréket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így kapjuk a [6a] általános képletű 3-Boc-4(S)-ciklohexil-etil-2,2-dimetil-5(S)-[2-hidroxi-2-4-piridil)-etil]-oxazolidint (4,88 g, kvantitatív kitermelés) színtelen por formájában. A terméket ezt követően további tisztítás nélkül THF-ben (2 ml) oldjuk, majd 6 N HCl-t (16 ml) adagolunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakció keveréket 6 N NaOHval semlegesítjük, nátrium-bikarbonáttal lúgosítjuk, majd 5 x 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így kapjuk a [7a] általános képletű 1(S)— ciklohexil-metil-2(S), 4-dihidroxi-4-(4-piridil)-butil-amint (3,3 g, kvantitatív kitermelés, 1:1 diasztereomer arány) színtelen por formájában. A terméket (3,30 g) ezt követően további tisztítás nélkül diklór-metánban (100 ml) oldjuk. Az oldathoz [8a] általános képletű Boc-His(Ts)·DCHA-t (8,3 g, 14,05 mmol, 1,3 ekvivalens) és dietil-ciano-foszfonátot (2,29 g, 14,05 mmol, 1,3 ekvivalens) adagolunk, majd a keveréket 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (CH2C12:MeOH = 95:5). így kapjuk a [9a] általános képletű Boc-His(Ts)-1(S)-ciklohexil—metil-2(S), 4-dihidroxi-4(4-piridil)-butil-amidot a két diasztereomer keverékeként. A [9a] általános képletű terméket használhatjuk a következő reakciókban a két izomer elválasztása nélkül.
A [9a] általános képletű termék (1,0 g, 1,45 mmol) diklórmetánban (3 ml) készült oldatához Mn02~t (5 g) adagolunk szobahőmérsékleten, és a keveréket 6 órán át keverjük. A kapott fekete szuszpenziót Celite rétegen, amely aktív szénnel fedett, szűrjük, és a rétegen lévő oldhatatlan anyagot CH2Cl2/MeOH = 1:1 arányú eleggyel átmossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (CH2C12/MeOH = 95:5). így kapjuk a [10a] általános képletű cím szerinti vegyületet (683 mg, 69 %) színtelen por formájában. iH-NMR (CDC13): δ = 1,34 (9H s), 0,70-2,20 913H, mm), 2,45 (3H, s) , 2,99 (2H, m), 3,03 (1H, dd, J = 17,8, 2,3 Hz), 3,34 (1H, dd, J - 17,8, 9,6 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 8,7, 8,7, 8,7 Hz),
4,23 (1H, m), 4,30 (1H, ddd, J = 5,8, 5,8, 5,8 Hz), 6,16 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 10 HZ), 7,11 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, m), 7,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, s), 8,82 (2H, d, J = 5 Hz).
• · 2 · « • ··· ··· ·· • · · * ·
IR max (CHC13) cm-1: 3680, 3420, 3300 (br), 1700, 1670, 1625, 1598, 1555, 1492, 1450, 1410, 1385, 1370, 1180, 1080, 1010
22. Előállítás
A reakciósorozatot az E22 reakcióvázlat szemlélteti.
A [15a] általános képlet N-Boc-3-ciklohexil-alaninmetil-észter (4,00 g, 13,93 mmol) THF-ben (10 ml) készült oldatát 6n HC1 (40 ml) jelenlétében keverjük szobahőmérsékleten 4 órán át. A reakcióelegyet szilárd nátrium-bikarbonáttal lúgosítjuk, és 5 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk (100 ml x 4).
Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítva és vákuumban szárazra párolva kvantitatívan kapjuk a [16a] általános képletű 3-ciklohexil-alanin-metil-észtert olaj formájában. A terméket ezt követően további tisztítás nélkül diklór-metánban (50 ml) oldjuk. Az oldathoz [8a] általános képletű Boc-His(Ts)·DCHA-t (10,7 g, 18,11 mmol), 1,3 ekvivalens) és dietil-ciano-foszfonát (2.95 g, 18,1 mmol, 1,3 ekvivalens) adagolunk, és a keveréket 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket szilikagélen végzett kromatografálásnak vetjük alá (SiO2: 300 g, CH2Cl2:MeOH = 99:1). így kapjuk a tisztított [17a] általános képletű Boc-His(Ts)-3-ciklohexilalanin-metil-észtert (7,43 g, 93 %) olaj formájában. A [17a] általános képletű dipeptid észter (3,0 g, 5,2 mmol) THF-ben (6 ml) és etanolban (6 ml) készült oldatához 2 n THF-ben készült lítium-borohidrid oldatot (3 ml, 6 romol) adagolunk keverés és jeges hűtés közepette. 20 perces keverés után a keveréket engedjük szobahőmérsékleten további 1 órán át reagálni. Az ol-
- 35 dószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz jeges vizet és telített vizes ammónium-kloridot adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk (20 ml x 3). A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (S1O2: 200 g, CH2C12:MOH = 98:2). így kapjuk a [18a] általános képletű Boc-His(Ts)-3ciklohexil-alaninolt (2,06 g, 72 %) olaj formájában.
A [18a] általános képletű dipeptid-alkohol (2,0 g, 3,65 mmol), trietil-amin (1,30 g, 12,85 mmol, 3,5 ekvivalens) és DMSO (6 ml) keverékéhez szobahőmérsékleten SOg’piridin (2,03 g, 12,75 mmol, 3,5 ekvivalens) DMSO-ban (6 ml) készült oldatát adagoljuk, majd a keveréket 35 percen át keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, és a kapott vizes keveréket etilacetáttal extraháljuk (20 ml x 3). A szerves réteget ezt követően 10 %-os citromsavval, telített vizes nátrium-kloridoldattal (x 2), 7 %-os vizes nátrium-bikarbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (S1O2: 100 g, CH2C12/MeOH = 95:5). így kapjuk a [14a] általános képletű Boc-His(Ts)-3-ciklohexil-alaninalt (1,67 g, 84 %) amorf por alakjában.
0,5 N toluolban készített kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid oldatához (9,2 ml, 4,60 mmol, 2,5 ekvivalens) -78 °C hőmérsékleten ciklohexil-metil-keton (0,58 g, 4,60 mmol, 2,5 ekvivalens THF-ben (9 ml) készült oldatát csepegtetjük keverés • «
I közben nitrogén atmoszférában 10 perc alatt. 20 perc keverést követően ugyanazon a hőmérsékleten 18-korona-6-éter (1,216 g, 4,60 mmol, 2,5 ekvivalens) THF-ben (10 ml) készült oldatát csepegtetjük a keverékhez 2 perc alatt. Továbbá még [14a] általános képletű dipeptid-aldehid (1,0 g, 1,83 mmol) THF-ben (10 ml) készült oldatát csepegtetjük 15 perc alatt -78 °C hőmérsékleten a keverékhez, majd azt további 1 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. A reakciót ecetsav (0,60 g, 10 mmol,
5,5 ekvivalens) THF-ben (10 ml) készült oldatával elfojtjuk, majd telített vizes ammónium-klórid (30 ml) adagolását követően a keveréket etil-acetáttal extraháljuk (50 ml x 3). A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban töményítjük és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (Lobar oszlop, CH2C12/MeOH = 95:5). így kapjuk a [10b] általános képletű Boc-His(Ts)-1(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-4-oxo-4-ciklohexil-butil-amidot (0,18 g, 15 %) amorf por formájában.
NMR <S: 1,30-1,90 (23H, m) , 1,40 (9H, S) , 2,32 (ÍH, m) , 2,44 (3H, s), 2,59 (2H, m), 2,93 (ÍH, dd, J = 5,8 9,6 Hz), 3,04 (ÍH, dd, J = 5,8, 9,6 Hz), 3,89 (ÍH, ddd, J = 8,4, 8,4, 8,4 Hz), 3,98 (ÍH, m), 4,30 (ÍH, ddd, J = 6,0, 6,0, 6,0 Hz), 6,12 (ÍH, d, J = 6,0 Hz), 6,47 (ÍH, d, J = 9,8 Hz), 7,10 (ÍH, d, J = 0,8 HZ), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (ÍH, d, J = 1,2 Hz).
23. Előállítás
A reakciósorozatot az E23 reakcióvázlat szemlélteti.
[27a] általános képletű ciklosztatin-metil-észter (700 mg, • · · · » > «α*· » • · · a» · a ···· a «· ···· *
- 37 3,05 mmol) [8c] általános képletű Boc-(4-tiazolil)-L-alanin (869 mg, 3,19 mmol, 1,05 ekvivalens) és HOBt (431 mg, 3,19 mmol, 1,05 ekvivalens CI^CN-ben (10 ml) készült oldatához DCC-t adagolunk (660 mg, 3,20 mmol, 1,05 ekvivalens) keverés és jeges hűtés közben nitrogén atmoszféra alatt, majd a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd ezt követően 14 órán át szobahőmérsékleten engedjük reagálni. A keverékhez etil-acetátot adagolunk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk (SiO2: 100 g, NH4OH:MeOH:CH2Cl2 = 1:10:990). így kapjuk a [28a] általános képletű Boc-(4-tiazolil)-alanil-ciklosztatin-metilésztert (830 mg, 59 %) olaj formájában.
A fenti [28a] általános képletű terméknek (830 mg, 1,72 mmol) MeOH-ban (2 ml) készült oldatához 1 n LiOH (1,9 ml, 1,9 mmol, 1,1 ekvivalens) adagolunk keverés és jeges hűtés közben. A keveréket 10 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át hagyjuk reagálni. Miután a semleges anyagokat diklór-metánnal végzett mosással eltávolítjuk, a keveréket citromsavval savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítva és vákuumban szárazra párolva kapjuk az előállítani kívánt [29c] általános képletű karbonsavat (700 mg, 87 %).
A fenti [29a] általános képletű karbonsav (700 mg, 1,67 mmol) és N-metil-morfolin (0,17 ml, 1,67 mmol) THF-ben (10 ml) készült keverékéhez izobutil-klór-karbonátot (0,2 ml, 1,67 mmol) adagolunk keverés közben -15 - -10 °C hőmérsékleten, nit• ♦· · • · · · ·
V «·· ··· ·· « » · · · * • ·· ··· ·*
- 38 rogén atmoszféra alatt, majd a kapott keveréket 50 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Miután a kívánt kristályokat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet diazo-metán (2,2 ekvivalens) etil-éterben korábban -10 °C-on előállított oldatához adagoljuk, majd az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten engedjük reagálni. A reakcióelegyet vákuumban töményítjük a diazo-metán eltávolítása végett, majd etil-acetátot (10 ml) adagolunk a maradékhoz. 2n HC1 (3 ml) -40 - -30 °C hőmérsékleten történt adagolását követően a keveréket 1 órán át engedjük reagálni. A reakciókeveréket telített vizes nátriumbikarbonát oldat adagolásával lúgosítjuk, madj az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A réteget magnézium-szulfát felett szárítva és vákuumban szárazra töményítve 800 mg nyers [19a] általános képletű klór-metil-ketont kapunk. Mivel a termék hajlamos elszineződni és bomlani, azt közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben tisztítás nélkül.
A fenti [19a] általános képletű termék (400 mg) MeCN (5 ml) készült oldatához morfolin (150 mg) és katalitikus mennyiségű NaI-t adagolunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet kromatográfiásan tisztítva kapjuk a [10c] általános képletű (Z = 0) Boc-(4-tiazolil)-alanil-1(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-4-oxo-4-(N-morfolino)-metil-butil-amid előállítani kívánt vegyületet (120 mg, 29 % a [29a] általános képletből kiindulva).
NMR S: 0,6-2,00 (13H, m), 1,43 (9H, s), 2,55 (4H, m), 3,22 (2H, dd, J = 4,6, 14,8 Hz), 3,26 (2H, s), 3,43 (IH, dd, J = 5,4,
14,8 Hz), 3,76 (4H, m) , 3,89 (IH, m) , 3,94 (IH, m), 4,44 (IH,
- 39 ddd, J = 6,2 Hzx3), 6,38 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6.48 (1H, d, J =
7,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
24. Előállítás
A 23. előállításnál leírtakkal megegyező módon kapjuk a [lOd] általános képletű (Z = CH2) Boc-(4-tiazolil)-alanil-1(S)ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-4-oxo-4-(N-piperidino)-metil-butil-amidot 29 %-os össztermeléssel.
NMR <5: 0,6-1,83 (19H, mm), 1,44 (9H s) , 2,46 (4H, m) , 3,15 (2H, s), 3,20 (1H, dd, J = 5,6, 14,8 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 5, 14,8 Hz), 3,89 (2H, m) , 4,47 (1H, m) , 6,41 (1H, bs), 6,43 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,78 (1H, d, J = 1,8 Hz).
25-50. Előállítás
A 2-20. előállításnál előállított [4] általános képletű kiindulási vegyületekből kapjuk a [10] általános képletű keton vegyületeket a 21. előállításnál leírtakkal megegyező módon. Az így kapott termékeket a 2. táblázatban soroljuk fel.
51-57. Előállítás
A [14] általános képletű dipeptidek és a [2] általános képletű metil-ketonok közötti aldol-reakció szolgáltatja a [10] általános képletű ketonokat a 22. előállításnál leírtakkal megegyező módon. Az így kapott termékeket a 3. táblázatban soroljuk fel.
r—ι Q
Táblázat (lásd TQ reakcióvázlat)
CM /V· «ν'
X
O) · (D N > ω
LÓ CO
CM OO
CM CO
c CD CM
UO CM
O
CO cO
CO o
CM
UD
CM
O r-1 □ -H rH C <H CD
I <M O I co CM
X O ·—I -Ρ -H
CD C e cd
I <H Ε I i r— CM • · • · · · · · ···· · ·· ··· ··
- 41 Táblázat (folytatás)
CM
-ő
Ό G . z··*
□ G _M z-^ CM Z~V a
G G M SS G s
G G G
z-S ii eo ·—» II G
?3 Ó - Ό z—\ _N
c— «—x .
G
V . G A
G . r- ©“
CM M z—s ΞΞ”
J s Í_1 CM
G \ CO
II c -
G 1 -Q
CM Ό =X
_ <z G
CO
*C G CM t— Ό
cu G Z—s ss
s G G CO G G s_/ uő .
Z G G t— CO G O c! Íí? G G t·—
c*i ...- ΙΛ G II r·^ S2
c— CM g G G t>4 =Z II L C“- G
- —< >· —1 uo «—t *-4 x»z iz
G G G G G CO C-' co
CO u xc G CO OO —í *5 Γ— G G
- • G <z-S G 1B.
G őr g G G G G G G c. II CO
cu co — G ü t-t Í2 G CO • -’S co G
G LfS G G G G G CO >—<* N G •σ G G CÖ
CO Ό* Q T? G g G — = CO G —
. f _. —; G *d -
CM s 2 G g r— G G G c— CD SS G CM O G
G cő CO T—1 G r·^ G
E ro Isi „\e
c— G O co G
o G G g G
X
t-H
Γ”-» = »o
CD U—1 Μ 1 □ c—' s
x r>
X-z e* cu Ts H 10 E— . M \=< CO E— “Q
r—1
·<“1
1 1 r-H
f—1 Ch r~H o
cu •r-l O ·«—I N
Ή f—· Ξ) r Η (Z ro
m •pH r-H · η ω •r4
E r: 1 *H Z -H +»
ω Ό* H D 4-· |
Q esi Ό ‘ Η 1 CM
1 1 I r-^
>>
CD • CO G G —< CM
0) N CO G
> CD J
- 42 Táblázat (folytatás)
z—x
_N)' _2- -
zz XT Z~X co
Zs ·—» z> - CT
Q
F5 ss —< ”r II CT CT
CT o CT CT
03 CT CT to oo CT
CT CO
CT 'á z-\ —i /Ο ‘ B _n' CT CQ ud
ct CT ss = •Ό =S = CT CT
ct x-z SS χ—z II r - -
CT - II CT b3 o- r—
3 CO II co cd XT —
xr c- z Z~X oő —*
L.O Ό O z—x »·4 L? ·—» co cd
03 Ό = •o r -
C*— CT ZZ oo 3- = óo t—
CT i-i XT II c . hí <-z T—t
Ö CO co _63 OO 03 ud
0 CT co w xr 1 ' w > c— XT co
r—i CT = 'a — cd SS T3 -
ö CT s-z = CT —» X—/ =£ uo UQ
Ói Λ x_z “Ό *^z ZZ —'
z—x. ct — ud 04 1 - =£ 03 CT CT ud CT ud Cj
<3 ÜQ XT ZO XT Ja dz z-x CT d XT co
Cí CT 03 z“s zz oo _- z—x P - -
s <03 — CT n CT x-z C-’ CT = 1 a CT pi c—
z O CT CT z-x CT H CT S » 4 «4
ud ct CT UQ L ’ CT CT SS X—z oo CT ud UQ
CT ct CT CT CT . z-x Cl^ - CT iD CT CT
M . . —i a SS a r-^ .
|-='| •5- c3 C7 O ss ZZ ’ll == •—1 CT c— o w P
S CO —· CO 0 t-3 O «—> 1 —< —« «-Η —< CO
CT ct CT t-Z cd Ό •o Ό 03 CT CT ιΛ ud f
<03 CO r— ? ss — 63 03 Ö- t— r— *—· eo
* 1 o x-z x_z x^Z a FÖ - CT II
03 ct 03 03 <3 r- CT UQ C— ti CT 03 Cx3 GO 03 Γ- CX
CQ — CO CO CT ró CT CT x_Z ·—» cd cd CT co 1—i a
e ro N o\° o X m ct UQ C— oo 37
o\° r—
05 E *CD Cü _O N > ct c— oo r— oo oo co uo co c— CT CT o- XT o-
Ő/-N -~T~ r—___
K-Z <x* Öí ΙΛ fc— · M 2. M Ts Ts M Ts M
eí 1 ¢-1 O ZJ r—< <M 1 f= -fenil j-fluorrfenil 1------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 2. G-difluor-fenil , 1 H X O .‘-i ώ Ξ 1 □ rM • M c □ CM o-klór- rfenil | m-ciano-' Lfen.il o-metil-szulfonil-aminofenil p-trifluor- -metil- -fenil
>> o co co co uo co CT CO c~— OO CO -------------------------1 CT CQ CT
ω N IŰ
Táblázat (folytatás)
C4
z—X
/—X S
- N
/—X bi oö 04
55 x_z
ΖΛ zT Ό OO xy z-x Ό i-X
54 bJ z-s C4 Ό »—4 í4 Ό co
a -o CT> Z-X Ό 55 Ό
co OO ^=- II a 04 t4 Wh 04 oo
04 T tr z—s 35 r—> . 55 O II LpC
cd fc r—< CD a F—4 55 ud UD “O »—» 1—< z—X
/—X II X^z z—X X_Z “0 <—» II H Ό X-Z a
z*x N ZX f—> CO lQ N cc oo X-Z T »—» C4
CD S 55 a 55 04 <D OO • 55 ^T 55
OO OO O UO x-z 04 XT Ό *0 t-H 55 04
cd ~~7 T“ Z-X r- cd X—z Ό Ό x-z 1—4 XT x-z
·—« r—4 ΓΤ5 ti í4 V— LO r- Ό CD X-z CD
x-z II k_Z ,—1 T ZT II Z-X XT CO OO z-x OO
CO CO »—> CD x-z . a CO cd a Z-X . a
CD co O _ cd bJ X—z »—* Γ— r—^
CD O r 4 O ““ Ό t-H z-x ZS 55 CO x-z oo
«-Η χτ Z-S N XT Z-x OO C4 c— z—X . •—4 Z—X
e T C-^ S 55 K_Z “· —K T X-Z t4 P4 z-x \-z V)
CO z-*x Z> w—4 e— «—4 XT LQ ZS c—* cd 55 O
1—< 6 kz a ZX ^r X^z CD \-z id c— 04 11 • XT OO . 04 55
04 54 tO co II id T z-x « 55 1—4
ΞΓ* Ζ—X ?T CD cd UZ ·—) 11 cd cd t4 z-x t ·4 1—4 XT X-Z
«—« N UD II ·—» 55 t4 II x-z CD
X-Z X-Z II r-1 CO z-x cd Ό z-x 04 OO 55 τ» r* z-x oo
r— GD C4 ·—» r4 “O +» 14 55 Oö lO a
CD ζ—χ ti CD Ό z~x -T Z—X . ts cd «—4 xt ~o cd
t4 ·—» •o K CO t4 ΓΤ CO X-Z wT CD • OO 55 •
CO — T“ T? T-^ CM 04 O- II 55 • •—4 z-x
Ci 04 Ό *~a lO σ> X-Z x_z XT , CO lO τ> Z-X x»z 54
c—· Z~X ζ—X T—Ί x^Z CO CO »—4 CO t * XZ a co
Ό 04 6 CD a S-Z CO <O σί LO oo II r—’ <O *0 xr CD CD
r—H II ι—< lTD oo II 04 >-« II 1““4 «— »—4
X_z r— T S—P T! lO n r—» CT 04 z-x T 04 XT II
CÜ CO XT CO χτ oo —t d bJ i-“4 X-Z w —>
<-Z O- k_z cd II Ό Z-x Z-X II O 55 Ό X_Z - c— z-x •
S CO CO CO Ό ·—» Γ4 ZT, a »—* Ό OO z—X “0 CD Z—X 00 a 0
r 4 CO 7 OO UD ζτ t4 T Ti t4 t4 04 14 -
z e r-4 w N tt 55 *—« CD DC 55 o —i 04 55 55 55 t— ΪΟ 55
CO cd x_z z-x CO T oo -Q X-Z r—4 XT Ό »—< CD 4 XT XT 1-X
•fi OO Z CO N i OO s»z •Ό C4 X-Z X—z 04 X-Z z—' x»z '—Z
co CD XT lO II ,—4 CO T ’Ξ C4 CD «« CD 04 α z-x cd 54 r*· CD
♦ J v-H .Τ' XT CD T II CD II co T—-4 XT ^T II O a II —. 1-Ή XT
CO* T x^z cd Τ» x-z II f—> f-t OO
M líD 04 oo 04 •o 04 XT lo C4 Ό XT T> cd 55 cd cd
CD ζ—x 11 T5 w Z—X II Ό XT Ό r Ό
XT ZT. N *—> z—\ T“ o 14 4—> z—s Z-X Ό ζ—X X-Z II Z-x Z-X
1 »—< V) W !S W cd 55 e ZS 10 cd a ω 55 *—» W 54
e 04 Ό Λ o rT Λ XT Ό r—4 T CD t—1 • •
O cd — -Ti •Ό X—Z Ti z-x Ό x^Z DC Z-X 55 X—z 55 • x-z 4-J LO
X co CD CO T? CD CD t4 co CD 14 CO r—t Γ— 0> XT OO CO II
<ü co x-z 04 co t— \-z T a 55 t“— x-z S X-Z X-Z Γ— x_z . ΙΛ MM \-z ·—»
s r-4 xr 04 k-z Ό w CO •XT XT LO •XT 05 LQ CO z-x ι—H CD
co φ CO CO zT oó co φ X-Z oo CO XT oo co e cd X-Z O- Ό
04 CO σ> N r LO cd CD •xr » . • 04 .
CÜ CO ▼—i · ΖΛ e CO ζ—χ τ' '4 T—4 XT c— z-x ι—T 55 z-x lO 04
CO 04 OO t4 e OO XT t4 w J4 CO 54 , • 1—X
z-x ζ—X /T —T ZT. co Z-x z-x 55 Z—X x-z 55 C— z—s X-Z
Γ—> 5 CO z-s a lO 04 a •XT cd CD a N CD OO S O OO • a 04
CD XT II a II II z-x XT 55 xt Z-x xy
T-( C— — *—n Ti cd ·-· II l—l N ♦—4 DS h C4 04 tT 55 CD 54 55
l—1 CO CO T· CO II co T 55 II CO 1—-> II II CO co II 55 CO cd
i—4 —1 O CO »—< Ό >—> »—« “O CD T •—4 CO »—» r-> ·. T» OO i-x
S o x_z <_z Ό X—z Ό σ X-Z ΊΟ * X—z z-x • x-z z-X
CD co Ό CO UO Ό Ό uO “O Ό O CO Ό 04 •0 “0 CO ω -0 χτ XT CO
CO CD CO cd 11 CD co oo X
r— j—-j cd T C4 t4
C— 04 ,_( 04 04 r—4 »—( T—1 1—4 co ♦—4 M·^ 55
l x-z s-z i z Ό x—z ? X^/ 04 X-z X-Z ? X-Z X-Z 04 ? OO
CO cd & <o cd CO OO uO 04 OO CD CD 04 t—4 co CD co XT r—
04 r— XT XT r— T c— CO 04 XT 55 04 r— 04 CO 1—1 L.O c— co XT —X C— d
II II II
CO co T Γ— co '’T c— <o CO XT X-Z OO CD cd r-> c-- r— CD co co *—1 CD ·—»
o OO r— X7 CD c—
Q N o\° O co LO CO OO LO 0- CO
Γ~—I σ> A° r-4 ε »o UD CO co co co c— Γ—
ro .ο oo CD σ> oo CD <D CO
I—J Ν 1
O
kJ
DK
N Ts -z z oü^z cz/^z: ör
H M H M M H Ü
1 ! •T X 1 z-> X O
o f-l o tH c
ez 1 Γ) -u> •H •H
•r—I rH i-l E ω E E
CÜ t—4 O c •H Ό •H Γ < z 1 f-l o GJ TD
M-l 2 •r-| ω O f —1 | f-M
tJ JD ·Η ι—1 P •rH 1 c.
o t-ι C •rH ♦H -P C4 •H r Z -H Q.
£ ro cd c Q. 1 ω X-> (D |
1 E cn 1 ' fe .j-4- Ξ O c«-J 1 1 E E 1
CO
ΓΤ) T—4 CQ CO uO Γ—
Q) N XT <T xr XT xr XT
> cn
Táblázat (folytatás)
CM
I ε
u CM
“O X—z
Ό z-x XI Γ—
+-> N r—4 r—
ZZ XX X-Z z-x
üS z—s. •—4 •<r LO ε
w—4 ε x—z CD
X-Z C— CD
XX CM II CM —· N
•*T . K_✓
<✓ CO z—s CM <D>
•’C CD “D N ,—4
LíD s~\ XX II
z—x M XX co -’C ·—»
£ C—· ZS T—(
w OO <-z co z-x TD
z—v »—< c·— N
»—í bj CD _ XX
k_Z TTT CM •’C co
CD OO c-^ x-z
T-^ . •^ co OO UD
r— II z-x II ,—5 UD
^T II ·—» M »“->
·—* XZ •’C CO
z-x TD ”C· “© t *
S a-» Ό *X3 o>
__· co II ·—» II
r—4 TZ UJt 2 s
X-Z x-z x—z x«z “d II
eo C— co «-» Γ— ”O )
z-x cd -CT o co
o íX ZZ O
ed CM •—1
X—z „ x—z _ x—z T*
a: Z-% z-x /—x C— z—X CM
a bJ a CO CO •*c x_z
S XX Γ—
S CM xz -^· ZZ CO co
z XT CM co
x_z oo x_z Z—X x^z z—x UD
CD II B UD bi
t-H co T—( z-x
ZZ oo ε
CO •o Z*k CM CM
— 'Ji X—Z oo zz
t Z*X . z-x •«c· z-*\
« w ·—4 XX ω CM W k-Z
o x_z •—4 CM oo
XX σ> X-Z zz •^7 ZX CM
X σ> oo X— cn CM
o T- X-Z z-x \_z II •’C
5 oo CD S z-x oo ·—>
co oo •’C· e co z-x
z-x ZZ “O CO
f%Z ·«—< U5 Z-\ > 4 ·· — —u T5 X
» _ M k-Z CM _ M
Z—\ XX z-x ’C k_Z /—s. TT· rrs
r—-j ε »—« CM ε Q CO ε ^—4 CO
CD X-Z c— X»X II
V—1 xx r—· C—’ zz Ό* XX <=> r—>
UJ CO X— II co oo CO T—-4
t—4 ·—t z—s v—4 •o
X_Z CD x_z bí z-x x-z CO “O z-x
CM O CM zx ε OO _ Ό ε
OO z—x OO oo CO z—X
M XX b3 ·“!
» XZ CM r—í CM XX CM
CM ? ’C k_z i CO X—z x_z
o- •tr CO UD CM co CM
o- LD CD c*— oo OO OO C-— CM OO
II II 11
CD ·—> CD CD »—í •’C cd
ε co G7> LG> CO
N o\° O OO co co
X
1—1 O o\° r-l ε »o ro jd CM co co
N 1 CD OO co
O X Γ-
XZ O
z - —·
fS C8 A. O cs 2* ü
o zc
\ =( o
ι—1 «—f
•rH •r-t
<v* T3 n
•rH •rH
ι—1 CH ÍH
•rH •rH •rH
c Q. d
ti)
ΨΗ <± <ü-
> OO σ> CD
UJ · •’C UD
ω N
> tn
• · « « · • ··· · · · · · « « · a·· · ♦
Táblázat (lásd T, reakcióvázlat)
1 1 X Ο Γ-Η ι—< r~9 •r-4
•rH ω ο r—{ C Γ—< ·γΗ 1 ο X
X Ε ·Η •Η •Η C C ι—Η U ω
O f— 1 Ό f—! C «-Η ο ω •ι—1 Uí _£Ζ
-Η -H - C ·Η ο ο _□ 9-1 γ—Η •Η ο
Q C <i” 'QJ C •Η 9-< C-í ι •γΗ ÍD α ι—ί
E □ ^ι-Η Ο -Η t-l G3 ·Η Ε 1
1 - ·Η 9-1 1 ο _Ζ X ω I ΓΛ •ι—1
Q. 1 Ή 1 γ·^ Ε 1 ο 9—1 ζ 1 ω
>> O · I
ω n ιΛ Γ—
ιΛ m ! ιη ! ΙΛ ι_η ιΛ ΙΛ
> ω
ΓΛ • « · · * · · « · ··· ··· ·« • · 4 · · · « ···« · · · · ·· · ·
58. Előállítás
A reakciósorozatot az E53 reakcióvázlat szemlélteti.
[31a] általános képletű L-fenil-alanin-hidrogén-klorid metil-észterének (4,31 g, 20 mmol) diklór-metánban (50 ml) készült szuszpenziójához N-metil-morfolin (6,7 g, 66 mmol, 3,3 ekvivalens), [30a] általános képletű N-morfolino-szulfonilklorid (4,44 g, 24 mmol, 1,2 ekvivalens) diklór-metánban (4 ml) készült oldatát, majd ezt követően DMAP (244 mg, 2,0 mmol, 0,1 ekvivalens) adagolunk, majd a keveréket egész éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet IN HCl-lel és H20-val mossuk, majd a diklór-metános réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett őszlopkromatografálásnak vetjük alá (S1O2: 110 g, CH2C12:MeOH = 20:1). így kapjuk a [32a] általános képletű vegyületet (5,16 g, 79 %) .
i) A [32a] általános képletű vegyületnek (2,666 g, 8,1 mmol) MeOH-ban (12 ml) készült oldatához IN LiOH (12 ml, 12 mmol, 1,5 ekvivalens) adagolunk, majd a keveréket 80 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A MeOH vákuumban való eltávolítását követően a reakcióelegyet etil-acetáttal mossuk. Ezt követően a keveréket aktív szénnel kezeljük, majd a pHértéket 2-3-ra állítjuk be IN HC1 oldattal, majd etil-acetáttal extraháljuk. Extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítva színtelen tűk formájában kapjuk a [12b] általános képletű N-(morfolino)-szulfonil-fenil-alanint (2,267 • · · 9 9 ’ ·* ·· * ♦ · · · ♦ « »··· · ·· ··· *·
- 47 g, 89%) amelynek olvadáspontja 164 - 166 °C (bomlik).
ii) [32b] általános képletű vegyülethez (E=Et) (920 mg,
2,7 mmol) 6N HCl-t (9,2 ml) és ecetsavat (2 ml) adagolunk, majd a keveréket keverés közben olajfürdőn 100 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Hűtést követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot telített vizes nátrium-bikarbonát oldatban oldva lúgosítjuk. A vizes oldatot diklór-metánnal mossuk (10 ml x 3), aktív szénnel kezeljük, és 6 n HC1 oldattal semlegesítjük. Ezt követően az oldatot pH = 3 értékre savanyítjuk 10 %-os citromsav adagolásával, majd etilacetáttal extraháljuk (50 ml x 3). A szerves réteget telített vizes nátrium-klórid oldattal mossuk (x2), magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. így kapjuk a [12c] általános képletű vegyületet kristályos maradékként (620 mg, 74 %). Diklór-metán/izopropil-éter elegyből átkristályosítva fehér kristályokat kapunk (543 mg, 64 %). Olvadáspont: 157-158 °C.
[a]D = -17,7±0,6° (C = 1,0, MeOH, 25,0 °C) IR max (cm-1): 33320, 3200-2600 (br), 1750, 1603, 1585, 1500, 1455, 1400, 1352, 1300
NMR (<5): 2,93 (5H, m) , 3,17 (1H, dd, J = 5,2, 14,2 Hz), 3,54 (4H, m), 4,11 (1H, dd, J = 5,2, 8,6 Hz), 7,30 (5H, m).
59. Előállítás
a) A reakciósorozatot az E59a reakcióvázlat szemlélteti.
(
A [33a] általános képlet N-Boc- benzil-L-aszpartámsav (52,7 g, 0,156 mól), víz (10 ml), ecetsav (10 ml) és metanol (150 ml) keverékében készült oldatát katalitikus redukciónak vetjük alá 10 %-so Pd-C (4,0 g) jelenlétében, atmoszférikus hidrogéngáz nyomás mellett szobahőmérsékleten. A redukciót keverés közben és atmoszférikus nyomáson hajtűk végre. 3 óra reakcióidő után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot telített vizes nátriumbikarbonát oldatban oldjuk, és a vizes réteget diklór-metánnal mossuk (50 ml x 3), citromsawal savanyítunk (pH körülbelül
3), majd etil-acetáttal extraháljuk (200 ml x 4), miközben kisorozást hajtunk végre nátrium-klorid adagolásával. Az etilacetátos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot n-hexánban eldörzsöljük, és így kapjuk a [34a] általános képletű karbonsavat (37,5 g, 98 %) fehér szilárd anyag formájában.
A fenti [34a] általános képletű termék (18,8 g, 76 mmol) és N-metil-morfolin (7,8 g, 77,1 mmol, 1,0 ekvivalens) etiléterben (200 ml) készült oldatához izobutil-klór-karbonátot (9,92 ml, 76,5 mmol, 1,0 ekvivalens) adagolunk 10 perc alatt -15 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, majd a keveréket további 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált metil-morfolin-hidrogén-kloridot kiszűrjük, és a szűrletet korábban előállított nitrozo-metil-karbamidból (37 g, 359 mmol) készített diazometán etil-éteres oldatához adjuk keverés közben -10 °C hőmérsékleten 5 perc alatt. Szobahőmérsékleten 2,5 órán át végzett keverést követően a keveréket vákuumban töményítjük, ezzel eltávolítva a felesleges diazometánt. A keverékhez etil-acetátot (150 ml) adunk, majd ezt követően 2n HCl/etil-acetát oldatot (45 ml) csepegtetünk -40 és
-30 °C közötti hőmérsékleten. 30 perces keverést követően a keveréket telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal semlegesítjük. Az etil-acetát réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, és szilikagélen végzett kromatografálásnak vetjük alá (S1O2: 150 g, AcOET:CH2C12 = 6:1). így kapjuk a [36a] általános képletű klór-metil-ketont (20,3 g, 95 %) olaj formájában.
A fenti [36a] általános képletű vegyület (40,3 g, 144,1 mmol) MeCN-ben (160 ml) készült oldatához CaC03~at (28 g, 280 mmol, 1,9 ekvivalens) és tioformamidot (HCSNH2, 14 g, 229,1 mmol, 1,6 ekvivalens) adagolunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át nitrogén atmoszféra alatt keverjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, majd ezt követően 7 %-os vizes nátrium-bikarbonát oldattal 1 n NaOH oldattal és vízzel kétszer mossuk, a nem reagált tioformamid eltávolítása végett. A diklór-metános réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk (SiO2: 370 g, MeCN:CH2Cl2 = 1:7). így kapjuk a [37a] általános képletű (4-tiazolil)-alanin-származékot (29,15 g, 71 %) olaj formájában.
A fenti [37a] általános képletű termék (29,1 g, 101,6 mmol) metanolban (120 ml) készült oldatához 1 n LiOH-t (112 ml, 112 mmol, 1,1 ekvivalens) adagolunk keverés és jeges hűtés közben, majd a keveréket 10 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékleten további 1 órán át reagálni. A reakcióelegyet vákuumban 30 °C alatti vízfürdőn
bepároljuk, a metanol eltávolítása végett, majd a maradékot háromszor diklór-metánnal mossuk. A vizes réteget aktív szénnel kezeljük, citromsavat adagolunk pH = 3 érték eléréséig, majd etil-acetáttal extraháljuk (150 ml x 3). A szerves réteget kétszer telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfátot és aktív szenet adagolunk, majd a keveréket szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. így kapjuk a [8b] általános képletű kristályos nyersterméket (26,96 g, 97 %) A terméket n-hexánból átkristályosítva kapjuk a [8b] általános képletű nyersterméket (26,2 g, 95 %), amelynek olvadáspontja 96 - 98 °C.
[a]D = -4,2° (C = 2,0, MeOH, 24,0 °C)
NMR (5): 1,47 (9H, s), 3,41 (1H, dd, J = 5,6, 14,6 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 3,4, 11,0 Hz), 4,59 (1H, m) , 3,60 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2 Hz), 8,94 (1H, d, J = 2 Hz).
b) A reakciósorozatot az E591-) reakcióvázlat szemlélteti.
i) A szénsav-anhidrid vegyület előállítása
A [34a] általános képletű vegyület (500 mg, 2,02 mmol) és N-metil-morfolin (225 mg, 2,22 mmol, 1,1 ekvivalens) toluolban (4 ml) készült oldatához izopropil-klór-karbonátot (0,254 ml, 2,22 mmol, 1,1 ekvivalens) adagolunk keverés közben -15 és -10 °C közötti hőmérsékleten nitrogén atmoszféra alatt, majd a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük az N-metil-morfolin-hidrogén-klorid elválasztása végett.
ii) A Corey reagens (dimetil-szulfoxónium-metilid) előállítása
Trimetil-szulfoxónium-jodid (1,024 g, 4,65 mmol) toluolban (9 ml) és DMSO-ban (1 ml) készült szuszpenziójához kálium-t-butoxidot (5,22 mg, 4,65 mmol, 1,0 ekvivalens) adagolunk keverés közbne nitrogén atmoszféra alatt, majd a keveréket olajfürdőn 70 - 75 °C hőmérsékleten keverés közben 30 percen át hevítjük. A narancssárga kristályok szürkésfehér kristályokká változnak.
A fenti i) lépésben kapott szénsav-anhidrid oldatot egy pamut dugós csepegtető tölcsérbe helyezzük. Az oldatot az ii) lépésben kapott Corey reagenshez csepegtetjük a tölcsérből keverés és jeges hűtés közepette nitrogén atmoszférában 10 pec alatt, majd a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A keveréket szűrjük, és a szűrletet vízzel extraháljuk (10 ml x 3) . A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk (10 ml x 4). Mindegyik extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban töményre pároljuk, így kapunk 600 mg nyersterméket. A nyersterméket kromatografálva (S1O2: 40 g, 3,5 %-os MeOH/CH2C12 oldat) kapjuk a kívánt [38a] általános képletű ilid vegyületet (554 mg, 85 %) olaj formájában.
A [38a] általános képletű ilid vegyület (3,16 g, 9,83 mmol) diklór-etánban (26 ml) készült oldatához 2N HCl/etil-acetát elegyet (4,92 ml, 9,84 mmol) adagolunk keverés közben -10 °C hőmérsékleten, majd a keveréket további 1 órán át keverjük. A keveréket olajfürdőn 100 °C hőmérsékleten hevítjük. Habár a kivált anyag (a termék HC1 addíciós sója) 2 perc után kiválik, az 3,5 perc után újra feloldódik. Amikor az oldat 6 perc elteltével zavarossá válik, az oldatot azonnal lehűtjük a • · · · · • ··· ··· · · • · · · · · • · · ··· ·· reakció leállítása végett, majd a reakcióelegyet szilikagélen végzett kromatográfálásnak vetjük alá (SiO2: 15 g, AcOEt:CH2Cl2 = 1:7). így kapjuk a [36a] általános képletű klór metil-ketont (2,308 g, 84 %) kristályos anyagként.
A fenti [36a] általános képletű termék (2,308 g, 8,25 mmol) HCSNH2 (1,26 g, 20,62 mmol, 2,5 ekvivalens) és CaC03 (2,475 g, 24,75 mmol, 3 ekvivalens) diklór-etánban (23 ml) készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 15 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. NaI (62 mg, 0,414 mmol, 0,05 ekvivalens) adagolását követően a keveréket további 2 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és ezt követően telített nátrium-bikarbonát-oldattal, in NaOH oldattal és vízzel (2x) mossuk. Az a) eljárásnál leírtakkal egyező módon kromatográfiásan kezelve az oldatot kapjuk a [37a] általános képletű (4-tiazolil)-L-alanin-származékot (1,878 g, 80 %) olaj formájában.
A fenti [37a] általános képletű vegyület (3,16 g, 11,04 mmol) metanolban (6 ml) készült oldatához keverés és jéghűtés közepette IN LiOH (13 ml, 13 mmol, 1,18 ekvivalens) oldatot adagolunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át kever jük. Az a) eljárásban ismertetett eljáráshoz hasonló módon kapjuk a [8b] általános képletű nyersterméket (2,9 g, 97 %). A terméknek etil-éter/n-hexán elegyből való átkristályosításával kapjuk a nyers [8b] képletű terméket (2,6 g, 88 %) színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 110 - 112 ’C.
[a]D = -4,8° (c = 2,0, MeOH, 25,0 ’C) • · · · * · · • · ··· · ·· ·« • · · · · · ♦ ···· « ·* ··· · ·
60, és 61. Előállítás
A 4. táblázatban felsorolt [12] általános képletű N-szulfamil-amino-savakat a [30] általános képletű vegyületekből állítjuk elő az 58. előállításban ismertetett módon.
62. és 63. Előállítás
Az 5. táblázatban felsorolt [8] általános képletű 2-szubsztituált (4-tiazolil)-L-alaninokat a [36] általános képletű vegyületekből állítjuk elő az 59. előállításnál ismer tetett módon.
4->
ro t-4
N 'Cü > Ό •r4 ω
jé ro -η ω CÜ c-l N 'CÜ <*
XD CD Ό
I— (0 OJ
• · ♦ *· *♦ • · · ·
4 4
Z*X 2 “ö TO - z-x
ε ε ε
zz zz S
zz ♦—< r—« rrr z-x
04 CO x-z \—Z x-z rr· 04 !4
X-z X-Z CO LQ tro 04 X-z ZZ
CO ez oo CO co X—z CZ 04
CO 04 O- OO
co •sr uő CO OO
z-x 04 CO II
Ό Z-\ z“x z-x o— ·—i
z-x z-x to t4 t4 Z-X
X-Z 5 ε o zz z—x ε Ί3
Gí XO o t4
ZZ zz oz »—«1 ZZ zz
S 04 04 1—« 04 04 .—1
X-z x-z X—z co z x-z
Z co uo O 0— CO
LQ ·—* uo •<3· UO 9—<
II II II
04 CO có ·—» ·—1 ►—> o-^ oó
γ oo uo
σϊ CT5
X) lO CO
rí *—<
co z-x
O X CO co CO <=> UO
=Z (Q XT 40 LÍO lO OO
U ε CO 04 r—
co ? X-Z oo
CZ <z> co CO OO 04 G>
OÖ co 04 <o e—
04 r- uro CO CD
CO CO *“·
Ό Ό - Z-x ζ-χ
X5 ZZ ZZ t4 ε
“O »—í ·—«
x-z x-z CO ζζ
ZZ CO ’XT LO
04 04 XT ζ—χ Χ-ζ
x-z t4 C0
oo CO ζζ CO
GO CO
Z—X Z—X τ—< Γ“·—
04 N t4 II „
ZZ ZZ co »—» /—X
z-x co CO ΙΟ
10 cn Ό -Ο
co co II
ZZ r~H »—4 >—» ζζ ζζ
co w r—ί τ—4
x-z OO 04 Ό Χ-ζ Χ-Ζ
OO Ό CO <ζ>
LíO c-^ uS Ρ σ> CO
II II Ο
oá »—» ·—> ΊΟ •*5*
E r—> t—i 04 ω ©\e co -p
Qí
Qí
CO
OO OO
w
O
CO
CO CO
CO
OO
a a
Táblázat (lásd Τς reakcióvázlat)
co CO / DÍ S z *1. 50(911. s). 3. 38(211. m). 4. 64(111. m). 5.15(211, d, J=6. 81lz), 6. 69(1H. s). 8.48(111. s)
o r> O X CO o s & 3430, 2440(br) 1700. 1495. 1435. 1392 1368. 1160 1060 *3440.3200. 2440(br) 1700,1565.1500 1455. 1435.1392 1370. 1160 1062
5 ο O 2 ss r~> « 7 ·—1 o z~s **T ζ~ν 03 . ^7 II O 03 O 03 \-z 1 * CO z-> . OJ T7 03 1
z-s o° s-z Q. o 1 uQ CO CO co •Μ- Ι co r— ιΛ uo
d P D o\® -P •H co σ> •M· Γ- ΟΟ
i—1 Γ— CO S P α V >—1 ο 1 i -345 (24) -10.1* (22) 1
o\° Ε Ρ tu -P •H 5Z OJ ’ςτ oo oo
r> o cs z
; tlöáll Cü Ξ 'CO N ω 03 CO co co
• ·· · « · X · · • · * ··· · · • · · · · • · · ·β « ·
- 56 64. Előállítás
A reakciósorozatot az Eg4 reakcióvázlat szemlélteti.
Az [la] általános képletű aldehidhez (10,08 g, 39,5 mmol) NaHSOg (10,08 g) vízben (70 ml) készült oldatát adagoljuk, és a keveréket jeges hűtés mellett 16 órán át keverjük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, KCN (6,3 g) vízben (16,8 ml) oldatának és etil-acetát (137 ml) adagolását jövetően. Az etil-acetát réteget elválasztjuk a reakcióelegytől, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és töményítjük. A maradékot Lobar C méretű oszlop oszlopkromatografálásnak vetjük alá (CH2CI2:aceton = 19:1). A kapott terméket hexánból átkristályosítva kapjuk az előállítani kívánt [20a] általános képletű terméket (6,51 g, 58 %).
A [20a] általános képletű termék (3,56 g, 12,6 mmol) vízmentes THF-ben (50 ml) készült oldatát csepegtetjük LiAlH4 (574 mg, 1,2 mól) vízmentes THF-ben (30 ml) készült oldatához keverés és jeges hűtés alkalmazása mellett 30 perc leforgása alatt. A keveréket 0 °C hőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Kis mennyiségű etil-acetátot és vizet adagolunk a keverékhez a szervetlen anyagok elválasztása végett. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrletet vákuumban töményítjük, majd ezt követően szilikagélen kromatografáljuk (SÍO2: 120 g, CH2CI2:MeOH:NH4OH = 80:20:2). így kapjuk az előállítani kívánt [21a] általános képletű vegyületet (2,21 g, 61 %).
A [21a] általános képletű vegyület (12,49 g, 43,6 mmol) vízmentes diklór-metánban (200 ml) készült oldatához trietil-amint (8,8 g, 2,0 ekvivalens) és morfolino-szulfonil-kloridot
- 57 (10,1 g, 1,25 ekvivalens) adagolunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuumban töményítjük. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk az oldószer eltávolítása végett. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (SÍO2: 200 g, CH2CI2:MeOH:NH40H = 90:10:1). így kapjuk az előállítani kívánt [23a] általános képletű vegyületet (18,16 g, 95 %).
NMR (6): 0,70-1,85 (13H, m), 1,45 (9H, s) , 3,02 (1H, m) , 3,18 (5H, m), 3,72 (6H, m), 4,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,58 (1H, bt).
65-74. Előállítás
A 6. táblázatban megadott [23] általános képletű vegyületeket a 64. előállításnál leírtak szerint állítjuk elő.
Táblázat (lásd Tz reakcióvázlat)
z-x tN SS n z-x II. dt,
z-x SS CN CN
N CD SG X—Z
ίϊϊ cn CN OO
CT) UO It O
e *—» OO
CN r— cd Z-X z-x
t— “O GO /—s ε ε
co tN Z*\
o II SS ’—'Η ZS N zs LU
»—» T— II -c zs CQ XT
c-^ »—> co X—z x«z
n Ό oo xr CQ c*~
·—» Ό uo Ό _ cd UO
“C co w—t
—· r=± ^7 „ r-^ cd
Ό t—4 a SS CN _
X-Z z-x —-M II z~x z—x
r— ε χ—z >—J cd ÍN ε
o c— II ZS
χ—z SS co -o >—» co zs
CO r-^ “O II CN
x^z oo —J »—) x—z
CO rzz? CO
cd CN CO z-x H +-> OO
7TT IN χ—z sí o .
r— CQ SS UO _ CN
n 11 o X-Z zs
ΓΤΤ *—> Z—x CD z-x
_ S r— 05 OO X-Z a
4-» II CN
CO >—J z-x CN OO SS
rrs ,—< IN
r—1 x-z «-* Z-*X uó x-z
_< X-Z UO •’C* ÍN CN
cn uo SS zs Z-X uo
CO oo W-H uo N
II CO X—z II sz CN z-x
ud CO '’zr *—» CN +-»
z~x co „ z-x O
-J s-\ 4-» —< T2 <05 bO
“O CN o li _o II J3 SS
e e ·—* >—»
ΞΓ? cn zs z—x ss ZG x»z
11 CN N Ό O ——< CQ
x-Z r—» x-z SS Ό x_z x-z <O
O cn XT * OO SS oo
cn •c oo ss UO T—1 CD ud
e oo «-Η X-Z
CN f-r? CN X-Z CN CO «—4 z-x
CN uo CN
z-x x-z /—χ XT z~\ z-x ZS
7) r— W 7Í W ”5·
uo II cd
SS SS »—» Z—X SZ CD
cn cn a z~\ CD ε CD II
x_.z z—x X—Z Ό ÍN X—/ x_z
σ> z-x <T-» CN “O SS Γ* zs UO
CQ £ O CO CQ CN XT “O
_ EO x-z
—4 T7T —R «—< cd ^—4 uo r—4 ZS
CN ( X—Z co
z-x X-Z X-Z Z—x C—' CO Z~X Z-x x-z
S c— ε uo ε cd a CN
co CN ,—« _ CO
SS SS II =i z—x —G
CO cd CO co ·—» CQ N CQ
—M z—x Λ ^—1 GZ r—4 a
X-Z z—x z*x 4-» O X^z co Z—X X—/ Z—x
UQ S S GO JD Ό CO ε C— a
OO _ OO OO cd OO
SS SS xs SS v—4 SS zs
CN ——4 r—H r-—r ·—M CN ——4 co
? x-z xz l X^_z X—Z > UO vz ? X-z
<g> cd CO uo <G> CD <o uo Λ CO
c— co CO co oo CN c— cd oo r— c—
cd CN C— cd cd OO CD ►—> c-^ cd cd
CO CD c— CN
cn cn CD c*-
i
Táblázat (folyt.
•o -6
Λ — z—X
— r—r s
r—H X_Z
x-z lO ??-
CO CD 03
co X-Z
CO
r-^
z-x
/-χ S CO
e
SS z-x
se CQ 8
03 x-/
X-Z 03 —s
*^r C— 03
co X-Z
CQ CD
co CD
/—X
Ζ“*X ε CQ
e
SS z-x
se 03 co
UQ X—Z o
X—Z .
CO T—« SS
CQ X-Z
CQ CO
z-x c—
z—x in
s 03
z—x r—; Z-X
‘o 03 X-Z co
x-z co _ z-x
X-Z CD cd e N
r~-j CZ OO σ> SS
co 03 X-Z o-
03 s 03 - UQ II
z-x ►—»
Z z—X i/>
ω O » 1H 4->
—*~ Z—X =£
co S
X-Z x-z X-Z
CD LíD zs xr
03 OO Γ— **T
03 03 X-Z LQ
CO
z^X Z-x CD Z-X
00 'Λ tQ
«—(
SS SS ? CD
CD σο CD II
x_z OO *“->
UD
T7 z-x CD Ό
w—»
R · O X~\. ——
N R—'
z-x z—X rrz !T- X-Z
e S R—< 05 co
X-Z co
SS SS co C—
CQ co m II ’*T
R-^ T— »—»
X-Z x_z iO z-x
CO in 4-J e
CD z-x OO Z-X Λ
. N N se sz
—M SS OS CQ 03
? CO ? -S7 x-z X-/
LÍQ lQ CD
C— CD c— CD 05 C—
II fi
CD r—» —» CD CO
ε
ω £ UQ c- OO
O- CD CD
-Η
•r-l
XZ
cs
ω /
3·
CZ z: $ Q = í
CÜ
CO
E 03 -s·
<o -ro r— Γ— t—
r-H N
UJ ω
- 60 75. Előállítás
A reakciósorozatot az E75 reakcióvázlat szemlélteti.
[23a] általános képletű vegyület (18,16 g, 41,6 mmol), THF (150 ml) és 6N HC1 (150 ml) keverékét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet Na2CO3-mal és telített vizes NaHCOg oldattal lúgosítjuk, majd diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálásnak vetjük alá (SiO2: 100 g, CH2C12:Me0H:NH40H = 80:20:2). így kapjuk a [24a] általános képletű vegyületet (14,0 g, kvantitatív kitermelés).
A fenti [24a] általános képletű vegyület (14,0 g, 41,6 mmol) acetonitrilben (200 ml) készült oldatához [8b] általános képletű 4-tiazolil-L-alanint (12,09 g, 1,1 ekvivalens) és HOBtt (7,04 g, 1,25 ekvivalens) adagolunk jeges hűtés mellett. A keverékhez DCC-t (11,18 g, 1,3 ekvivalens) adagolunk, majd a kapott keveréket 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket etil-acetát adagolása után szűrjük, és a szűrletet vákuumban töményítjük. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálásnak vetjük alá (SiO2: 600 g, CH2C12:MeOH:NH4OH = 90:10:1). így kapjuk a [25a] általános képletű terméket (24,5 g, kvantitatív kitermelés) .
NMR (í): 0,70-1,80 (13H, m) , 1,45 (9H, s), 2,45 (1H, bs) , 2,98 (2H, m), 3,18 (4H, m), 3,30 (2H, m), 3,75 (5H, m), 4,02 (1H, m), 4,46 (1H, ddd, J = 6,4 Hz), 5,72 (1H, bt, J = 6,6 Hz), 6,16 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,15 (1H,
elő.
d, J = 1,8 HZ), 8,82 (1H, d, J = 2 Hz).
76-86 Előállítás
A 7. táblázatban szereplő [25] általános képletű vegyületeket a 75. előállításnál leírtaknak megfelelően állítjuk
Táblázat (T? reakcióvázlat)
4-J ζ-χ s «—4 z—x 22 oo z-x 22 4-* ~ 4 XZ lO . 10(2: X_Z CM X-Z 05 z-x z-x 22 co z—\ 22 05
~σ x_z 7—1 CM Ό c- CM O N
05 11 1) XT , SS oo —4
ís 05 tex «—» SS z-x cO CO OO II
7—4 k «-Μ ZX bj ΤΓ —»
x-z cő Ό Ό x_z S ~te— z-x z-x
05 05 e CO N CO II —“4 Ό
05 z~\ SS OS 05 sz :s X ·—» II
bí 7—4 -'4 7--4 05 r— N te -
cő = x_z x_z CM X-Z II SS T3 —4
C— r—4 c— r— te-» ’C CO w Ό X-Z
/-X r—« r- z—X 05 «—4 -o 05
b3 CO N Ό co »—4 CO
rrr _ Γ— oő cő c— II X-z^ —-ΐ
CO CO w <_T5 Λ i±± tex CM r—4 oő
ζ-χ z-x ζ-χ 7—4 Líő CO X-Z
cő cő s N CO M X-Z II Ό co z-x
7~t lí v—f Tí 05 •-χ -o Γ— GO bJ
tex C— oo CO Ό
XT CM 11 co Ό z-x OO CO
4-J x_z te-» co Ü5 “O jS N
co C l/5 cő »—4 SS z-x
II UO Ό II Ό /-χ jS x-z CM M
tex so e te-» 4-» r—( CM SS XT
«-Η CO Tt Λ CM X) X~z CO CO xr
4-» X-/ 7-4 4-» II 4 II 7—4
“C co z-x X-Z o te-J SS ,η tex c-^ Π
c— N CZ5 w » Ή » tex
SS 5S5 CM ^s -o X-J cő z-x 4-í tex
7—4 co CO r4 •o CM a “O
x-z t OO x-z Λ CM z-x i-4 4-1 Ό
CO z-x CO —4 SS S SS T—<
oo N II /-X OO >—4 CO r—4 X-Z i-S
rrr tex N x-z SS X-Z oo T—4 •—4
CM CO T— CM co z-x z-x CM M* C-- X-Z X-Z
e “O ’sr co N bJ oo uo »“X
z-x LtŐ Λ CM z~x SS SS 05 cd CO xy
W II SS W cő 05 oo r— cő
tex f—( Z-X rő oo
so X—✓ 11 S5 z-x CO *—4 CM z*x N *
05 Ό LT5 tex 05 a 11 II S SS z-\ z-x
X-Z Λ CO x_z te—> te-» z-x XS N N
o> SS Ό CO SS w SS SS SS
co CM co Ό Ό CM Ό ΊΟ —-4 05 x^· XT
x-z e x-z srz x-z 11
05 z—X SS ,—4 xy SS SS 05 LT5 te-» OO OO
T-^ M ·—< CM r—4 Xs-Z CO
TTT χ—z z~x X-z x_z CO -© co CO
s CŐ CO CO a cő CM uo xr cő
_ II oo O c— SS X* 7—4
brí ζ-χ te—, z-x t—< z-x τ—< II u
co bJ cő CO N CO oo M x-z tex tex
7-4 bt Ό Z“X «—4 * z-x tete ÉT— e
x-z Γ— Ό z-x 10 X-Z LC5 z—x a r— CM Ό Ό
LT5 Ό S JS 05 CO a “O Ό
cő C3 cő X e xj· co *
•—4 OS ss v—4 N ss co —4 SS L—:
— 4 ·—4 r~^ 7—4 CM ~te CM Λ Z-X v—4
i co K—z X_z X-Z 05 LT5 x_z X-Z M x^z X—z
uo CO uO OO LO OO LT5 SS co Γ—
tO co XT x» co CO CO CO US uo LT5 co LO CM
II II II 11 II
co te-, χτ r*- 05 G> ’-X te-» c—^ cő te-» te-» cő oő
XT 05 co
05 05 05
• ·
- 63 Táblázat (folytatás)
O
z-s Z-s
co ZX s E
oo z-s -o e Z“X _ _ Z-x
oá co X-z rr? Λ t4 SS Z-S 4U
cd II se zx T-t 03 TD ZS S JD
II »—» CO t““4 03 co x-z Ό CO X-z
y II x-z x-z CD z—s y Ό CD zs SS Ό
d-> y CO GD co ΓΟ *-τ* 14 03 c— z—S 03 r*4
—J Ό c— OO r—d in X-Z zs C4 x-z X-z ZS
“O Ό z-s z-x cd X-z OO XT .—4 cd ZX CD CO r—1
ZX oo 03 S N e Ό· CD x-z z—s co CO UD XZ
zx r-4 ZX _ ZX z-x 03 r—1d 03 N z-s «-4
«—< s-z r—< z-s Z“X zx GO E II cd UD 03 SZ E GO cd ud OO
x-z 03 S-Z S b3 XT Λ CO ►—» n 03 II
xr CO UD x-z CO y; Z-X y cd It ~T“: y z—s Z-s od
cd , O xz CO CO II XT Z-x Ί0 t4 y 03 z-s S CO
co , 04 r— ·—» X-Z d-J y; Ό Z-X z Ό r4 X z-x
03 co x-z XT oo O 03 “O í4 Ό CD -y SS N !4
z-x GO II co Ό CD t—d ZX .ι CO ZX OO UD zs ZS
/“X t4 z-s OO —» e T* X-Z cd y GD xy •y s-z 03 co
f4 zx —-> z-s cd »— 03 II r-d CO x-z »—4 O
ZX XT JD r— d-> B ÖO ·—> X-z cd S-Z »“•4 II O cd «-4
UD r—1 JD X-Z z-s OO XT II —< z—\ 03 ►—» IJ II
zx Z-X ZX XT s oo OO 4^ co —» co s ed y y
CO r- »—4 6 -r* r-4 03 cd Ό
—< \_z XT X-Z ZX UD z—s ΣΤΐ co “O cd ZX z-s “O “O
UD UD *-— X-Z CO cd co f4 03 - -ö 03 /—S LX ΙΛ Ό
cd 11 CD CO 03 GO S-Z z-s x-z Z-x TD Z-s S-Z 4-J r-4 Ό
, y X—z UD z-s σ> CO oo <*—4 !4 14 CO JD X-Z ZX r—«
co UD 03 cd -*-» z-x X oű — T“ CD 03 CD y S-Z
II Ί0 ura 03 JD b3 h3 GO 03 zs CO s^ r-4 y
·—X ΊΟ z-s e 03 yr II 03 x-z II CO r—« uO s-z »—·
CO c— z-x e SS 03 GO r—>» xy UD y fc x-z od «y UD
4-» J—Ϊ X W T—í II z-s , Z-s xy z-x 03 xr r-^
Ό r—4 N Z”S -O xz S-Z »—» a CO Ό ΙΛ CO C— Z-s rd
S-Z ZS e xy CD II co xy w ¢4 xr z-s
Γ*— co SS X4 x-z CO C5 ss TTÜ ÜTÜ sz ss ud SZ z-s N
»—4 03 , CD r—d O 03 ^—4 CO UD z-s r-< co co S z-s ——
x-z CO , x-z XT UD xz x-z “O *-z X-z « 6 XZ \-z z-x 6 CO
XT CQ II r-4 XT d— Ό UD CD y XT co CO r-l LS
A- ·—» II »~4 ed Z-s X-/ CD Ό rd 03 SZ ^-d <D> X II C— XZ cd
z-s »—» l b3 v—H φ ι< >3 y r-4 r-4 II
03 N Ό 03 XT ZX OO 03 ZX O-^ 03 o S-Z 03 ZX s_z S—Z y
SS “O no _ 4 03 d-X OO co Ό OO t-4
z-x 'y Ό z-s oo ^-s S-Z' Z-x z-s y? CD z-s z-s oo CD Ό
W r—4 7~y ω cd GO W CO ¢4 W T—< 14 10 cd zxi
SS r-4 II z-x XT XZ X-Z rd ZZ Π ▼—< r-4 XT xz
LLX CO r-< X-Z zs Z-X H-i N SS co SS UD co zs y» X-Z l r-4
CD X-Z C— CD b3 ZX σ> XT CD 03 Z-s σ> UD UD Z-X S-Z
X-Z cd r-4 CO X-Z ZX Ό 03 x-z CD x-z t4 CD X-Z Ό r-4 GO N UD
CO II y . UD GO Ό II UD Z-X II UD CO SZ II UD •o SZ CO
y y . c— XT ti ΊΟ '—» S r—» XT Λ 03 y XT •o CD CD
XT z-s cd
T—4 -o /—s r—4 Λ ΊΟ r~H —ΐ! ΊΟ ·—d e GO Ό -—4 Z-X z-s cd z-s
O z-s b3 4-» v—d »—d w r-4 P4 14 bJ
ΖX e 6 yp z-s zO X-z ZX z—s X-Z SS z-s ss XT zs z—s S-Z SS ZX co SS
e ZZ CO S 03 •~d e CD r-X 6 03 4 ε GO CO 03 co
r—1 ZX . SS xr X-z CD X-z S-Z 03 S-Z e xíF 03
X-z 1—» GD zx 03 xy sz 03 y OO II CD SS cd cy II cd
co oo X-Z fi co x-z xy T—( co UD co v—4 »—* co XT II II y e
v-H r*d UD y r-4 UD <· H r—d ι 4 y •y r—»
X-Z CD e x-z CD Z-X r* x-z z-x cd x-z cd —j cd S-Z Z-x —j
CD cd Ό OO S CD S CD “O CD S Ό 4-í Ό Ό
co CO Z-s Γ— cd Z—X OO e z-x OO Z-x z-s OO Z-S
z-s ZX 14 XX b3 •χ t4 Í4 yí J4 DS ZX ZX ZS ZS t4
03 h) z-s — T—« z~x V—« ——4 UD w-*X · r-4 —· r—d ^—4 r-4 co «-4 «—4 ry
/ bQ X—Z CD } N X-Z XT X-Z CO CD x-z CO x-z S-Z X-z s—z X-z CD
c— UD CD co ü GD CD 03 CD UD CD 03 GD UD OO ÚC
co co 04 03 to r— CZD CD C— c— cd GO cd CO cd C— CD CO CO —· 03
rd II II II II η II II
cd r-t cd GO ♦—» cd •~x xy ►—» CD cd »—» CD *—» CO r—» CD XT cd CD CO cd r—>
σ> CD CD c— UD co
cd CD o> c— c— co
G c Se
\= ( H H H
o «4
1 A Q
u J 2Z 5· Z ω
<
CO 03 CO XT UD
oo OO OO eO oo OO
Táblázat (folytatás)
MO os Zx ‘O s z =s -o r-1 Ο X—' CO SS z-x CD «—< 10 03 Ty s- - CO Z—x . X-X b3 tt oa = . ©o . 6 co co *-* SS z-x » ’-H bj CO x-x . CO 03 co 0 II . CD ·—» CO II - . ·—» 4-4 z—X O S Ό s 5 = X-X CO x-X - 03 r— co co . II 03 ♦—* CO z-x /—χ CÓ Ό N SS SS 03 CO *—< . Z“\ x-x X-X CO bí *—< II SS co co ·—» oo 03* co Ό Cz-x x-x SS CO 10 S ·—< » - X-X r—< =5 SS Ο II CD 03 CO *—» X—X X-x CO CO CO “O Ό· —< . Ό . . /—X —< CO s = - 03 x-x z-x SS x-x S N —< <O . ss χ—χ 00 SS 0 co . cn c— ·—< CO . X-X —' UO x-x uo . . E O- OO ✓—X —< CO ss co l II OO X-X LO >—> .03 CO . LíD UD . -r-» II CO Ό >-» C*-
ε Ki ω e',° +-> •Ή CD σ>
Cd o
cd <2?
Előáll száma CO OO
- 64 .« ··♦: : · · .:.. · .......
1. Példa
3-t-Butil-szulfonil-2(S)-fenil-metil-propionil-His-1 (8)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-4-oxo-4-(4-piridil)-butilamid ([la] általános képlet)
1) His(Ts)-1(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-4-oxo-4-(4-piridil)-butilamid [11a]
A reakciót a reakcióvázlat szemlélteti.
A 21. előállítás szerint előállított Boc-His(Ts)-ciklohexil-metil-2(S), hidroxi-4-oxo-4-(4-piridil)-butil-amid [10a] általános képletű vegyületet (1,31 g, 1,96 mmol) anizolban (13 ml) oldjuk. Az oldathoz trifluor-ecetsavat (13 ml) adagolunk keverés és jeges hűtés közepette, majd a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréknek vákuumban szárazra történő bepárlását követően jeget adagolunk a maradékhoz, majd a keveréket etil-éterrel mossuk. A vizes réteget 3N NaOH adagolásával semlegesítjük, majd a pH értékét 8-ra állítjuk Na2CO3 por adagolásával, majd diklór-metánnal háromszor extrahálunk, majd végül diklór-metán és metanol 10:1 arányú elegyével extrahálunk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk (CH2C12:MeOH = 95:5). így kapjuk a előállítani kívánt nyersterméket (850 mg, 73 %). A nyersterméknek etil-acetátból végzett átkristályosításával kapjuk a [11a] általános képletű cím szerinti vegyületet (750 mg, 65 %) tűszerű kristályok formájában. Olvadáspont: 161 - 162 °C.
NMR (<5): 0,75-1,80 (13H, m) , 1,98 (1H, széles s) , 2,44 (3H, s) , 2,73 (1H, dd, J = 14,8, 8,2 Hz), 2,95'3,24 (3H, m) , 3,65 (1H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 4,02 (1H, m) , 4,27 (1H, m) , 7,12 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 10 Hz), 7,70 (2H, m) , 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,4
Hz) , 8,79 (2H, m).
IR max (CHC13) (cm-1): 3680, 3340, 1690, 1654, 1602, 1593,
1515, 1475, 1450
Elemanalízis a C29H39N5O5S képletre számítva:
Számított: C % = 59,01, H % = 6,75, N % = 11,87, S % = 5,43; Talált: C % = 59,12, H % = 6,69, N % = 11,68, S % = 5,21.
2) 3-t-Butil-szulfonil-2(S)-fenil-metil-propionil-His(Ts) 1(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-4-oxo-4-(4-piridil)-butilamid [13a]
A reakciót a PLD1/2 reakcióvázlat szemlélteti.
A [11a] általános képletű keton vegyület (334 mg, 0,57 mmol) diklór-metánban (1 ml) készült oldatához 3-t-butil-szulfonil-2(S)-fenil-metil-propionsavat (220 mg, 0,76 mmol, 1,3 ekvivalens), N-metil-morfolint (77 mg, 0,76 mmol, 1,3 ekvivalens), majd ezt követően DEPC-t (124 mg, 0,76 mmol, 1,3 ekvivalens) adagolunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd szilikagélen végzett kromatografálásnak vetjük alá (C^C^íMeOH = 95:5). így kapjuk a [13a] általános képletű vegyületet (418 mg, 89 %) színtelen por formájában.
NMR <S: 0,70-2,10 (14H, m) , 1,33 (9H, s) , 2,43 (3H, s) , 2,70 3,28 (8H, m), 3,45 (1H, dd, J = 12,9, 9,4 Hz), 4,00 (1H, m),
...» ♦ . ···· ··. .· :.. :.·e ....
: .·· ··
- 67 4,18 (1H, m) , 4,53 (1H, ddd, J = 5,8, 5,8, 5,8 Hz), 6,34 (1H, d, J = 10 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,22 (5H, m) , 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (1H, d, J =
1,2 Hz), 7,75 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,81 (2H, d, J = 5,9 Hz). IR max (CHC13) (cm-1): 3680, 3470, 3370, 1665, 1600, 1520,
1450, 1172, 1112, 1075.
3) 3-t-Butil-szulfonil-2(S)-fenil-metil-propionil-His (IS)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-4-oxo-4-(4-piridil)-butilamid (lásd [la] általános képletű vegyület, ahol R4 jelentése t-butil-szulfonil, X jelentése CH2, R1 jelentése 4-piridil, R2 jelentése 4-imidazolil és R3 jelentése fenil)
A fenti 2. lépésben kapott védett [13a] általános képletű vegyületnek (740 mg, 0,89 mmol) DMF-ben (4 ml) készült oldatához piridinium-hidrogén-kloridot (1030 mg, 8,87 mmol, 10,0 ekvivalens) adagolunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeverék pH értékét 7-8-ra állítjuk jég és 4 %-os vizes NaHCO3 oldat adagolásával, majd az oldatot háromszor extraháljuk diklór-metánnal. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk (CH2C12:MeOH:ccNH40H = 950:50:1). így kapjuk az [la] általános képletű vegyületet (543 mg, 90 %). A maradékot diizopropil-éterben eldörzsölve színtelen port kapunk.
NMR δ: 0,67-183 (13H, m), 1,33 (9H, s), 2,86 (1H, d, J = 13,5,
8,4 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 13,0, 9,8 Hz), 3,10 (5H, m), 3,26 (1H, mm), 3,56 (1H, dd, J = 13,0, 9,8 Hz), 4,02 (1H, m), 4,20
- 68 (ÍH, m) , 4,56 (ÍH, ddd, J = 6,3, 6,3, 6,3 Hz), 6,44 (ÍH, d, J = 10 Hz), 6,90 (ÍH, s) , 7,24 (4H, in), 7,48 (ÍH, s) , 7,46 (ÍH, széles s), 7,70 (2H, m) , 8,78 (2H, m) [a]D = -22,5° (c = 1,0, MeOH, 23,0 °C) IR max (CHC13) (cm-1): 3460, 3360 (széles), 1662 (1690 váll), 1603, 1496, 1450, 1410, 1115.
Elemanalizis a 035^9^058*3/4^0 képletre számítva: Számított: C % = 62,36, H % = 7,34, N % = 10,10, S % = 4,62; Talált: C % = 62,42, H % = 7,33, N % = 10,21, S % = 4,49.
2-52. Példák
Az 1. példa 1) és 2) lépésében ismertetett eljárásokat ismételjük meg, kiindulási anyagként az előzőekben ismertetett 21-58 előállításokban előállított [10] általános képletű vegyületeket alkalmazva, és így kapjuk a 8. táblázatban felsorolt [11] általános képletű vegyületeket, és a 9. táblázatban felsorolt [13] általános képletű vegyületeket. A [13] általános képletű vegyületek (például a 23. [13] általános képletű vegyület), ahol R1 vagy R2 jelentése egy nem védett csoport, vonatkoznak a találmány szerinti [1] általános képletű vegyületekre. Ahol az R2 jelentése védett csoportot jelent, a [13] általános képletű vegyületet az 1. példa 3) lépésében leírt eljárással védőcsoport-mentesítjük, és így kapjuk az [1] általános képletű végtermékeket, melyeket a 10. táblázatban sorolunk fel.
• · ·
- 69 Táblázat (lásd T„ reakcióvázlat) co
1 •rí 1 ω
f-J X rH 1 «Ρ
O r-l O rH Ρ r-t •Ρ |
rH □ -H rH c -Ρ Ή -Ρ TD Ρ
•rH ω c Ο c 1 Ο
mh cd εξ ω εξ ω < 23
□ 1 1 «Μ 1 <Ρ ~rP
<P O 1 ΕΞ 1 α. ι CN Ρ4
Ή -Ρ
« Ξ 7 ΤΊ ·-□ 'UN 7 0J □ '05 Ν 05 η -¾ CM CQ LT5 CO Γ—
• · ·
Táblázat (folyt.
tM
fc s
/—X z-x CO
rM —· xr N
=c «—4 rM 0Ϊ □2 t—
uo x-Z Λ CD UO —X
4—4 CM z—x —X 11
.. co b9 • ·—»
r— d S XT CO •
ti XT II CM t— II •o Ζ—X
—» ·—» T—t r-> •0 a
z—X
o a Ό II Ό ÍíJ —w
Ό r—» CO Ό »—X 4- z—x z-x
TS 0> X-Z 8 V3
7 V—< ( Ί0 r·^ «~· co CO
4—4 X_Z x_z r—4 »—4 CM »--H SS zs
x—z CO j— X^z r Ή 4—·^
CO co UO 0> XT CO XT V-z X~z
t*- x_z c— r— • CD CM
co c— UO CM z—X ζ—x UO cn
CM cn t—1 CM rM a
/—X z-x c-
rx a M t-^ UO z-X uo
w — co U3 4-K z-x Z-X
z—x — co Z—X co UO X-Z N ΓΜ
CM (M —* ·—4 09 Sí
co X_-Z CO co Ii 09 CO OO
x—. CO II CD vz II II
<v <T CO •—i CM XT cő ►—> ·—»
u>« ^r * OO •XT XT •0 •
XT CO *0 ti ·—1 “0 0 “0
oC CM 1—1 CM (Λ
z z—X oo CM •0 CM z-X 4—1 CM CM
V) X—z UO tA xz CO x—z x_z
JO co líO —“ jO O x-z UO —4
CO CM OO CO CO
* CM —— Z—X oo GO
— LíD co CM M t·— O 0> CO CO c—
1 CO co X^z CO uo VZ CO * •
a <0 r“« CO CO /—X 4—1 o z—X z~x Z—X
o Λ co V} C*— CM N z-x CO N
* <O mt Q XT —S N —M
X O UO CM “*“· z-x Z-X irt UO CM CM C— SS CM
cc CM 4—< N N co TT CO 4—4 o v—4 •
a V— Z~X CO Χχ_Ζ *Tí co x—1 z-x * —-4 X—z UO
CO a O 05 r-^ _ 8 CD CM
uo CŐ 4—4 co CM uo uo UO 4-^ UO c—
Z“X c— —· >1 CO CO cn OO c— Z-X c— CD ll II II
k-r co —» II II uo co o Ul •XT CO CO r—* r—4 c—· ·—>
0 «—M «—» —-) ,—4 ·—<
' j V το z—x . x_> X«Z Ό “0 z-x Ό
O co CO co Ό a *0 Ό co uo o CO co uo OO oo UO Ό Ό a •0
CO t— oo r— T cn CO co Γ— σ> OO
co uo o co •χτ co uo uo o co CD
co —( co 4—4 4—1 CM
Λ x-z x^/ x_z x-z i X—z X—z x—z x—z
co co CM CO C— irt 05 o o G> o o UO CO Γ— o UO 09 CO CM
OO 09 c— t— CO CM CO CO co Γ— CD o O) CD t— c— 09 CD 09 c-
co UO 4-^ co uo 4—1 CO co o co CD
co o co V co co —-4 —-4 CO co CD CM CO CD c—
Ζ—X Q
P co
X—z
£X co
CM
o
---py
X-Z
Z—X
rt
z-x
o z-X CD
co o 09
1-------1 • o
v—< c uo XT CO CM
r—> O XT CM CM x_z
l_J vz I
ö ^4
<—1 II
O
X-Z
o\°
E
Pi
0) O CM co co UO
4-» c— UO co uo UO CM
•H ·
□
M Ts Ts w e-- w É— ΙΛ -ZZ^E Ts
IX M H M 1
t-l
rH o
•rH - 3 1
rH rH | 1 rH •r-i
•rH o -I 9H X
— c NI □ r-4 3 r—1 •rH r-H c rH
Q£ ω CD LJ •«Η ZJ ·Η “O -«H -P ♦r—1
•rH •rH r-l c: rH C 1 c aj r
+-> -P mh (U tp OJ MD ω E ω
1 1 MH 1 «Η •X ΜΗ ΜΗ
•Η -P r-N CM E 1 1 1 CM 1 o 1
+» ω
CD £Σ f—i
Ό •r4 :zj
r—1 u >x (D CD oo σ> cd — CM CO 4—4
'(D N Q)
Cl ω >
- 71 Táblázat (folyt.
ΓΊ ‘O x—z CÉ Σ z a Q X § Λ Oí . un /—x frj c— OQ U z-\ . r-» U3 1Λ —* Ό = - X» —' QO «. x-* /—x II SS —' N - * Ό r- c— Ό ·—» . — * . z-χ II =s co a —» χ-ζ ✓—χ zx: -q CN N —< C— zs x— zs . m o — CN . C9 x-z . (Λ . z-x ·—· & ΙΛ n . . • ’—» /—X Γ~~ se a co ·χ - /—* <-z Ό =: n ~ •^* SS χ-z xy . —· CO cxj χ-ζ cn co ► t— .11 z—x © m —> w - cn z-x SS . N cn /—χ © sz x-z N UO CN ©SS - *—* xr © © —-> -—·«—· co CN . II - Un —» P— a TS /< Ό a 2 ~1 s x-z □ x—z x—z cn ό un © oo © un —í ~ eo t-1 f X-z . / © © z-x un C— © _N CN © cn 3360,2236.1666.1514,1498.1450.1386.1189.1174.1094.1078. 909 3368.1657.1607,1578.1496,1452.1386.1340.1189.1173.1094,1078. 968. 909 3360.1670.1600.1510.1450.1410.1385.1325. 1180.1135. 1065
Z—X P Q. o un r-< t CO *—1
o\° E u ω -H •rH X_Z un c— © c— CO co co un
e>4 OÍ H , M r Ts rN jí>
CÉ •rH +-> i o-klór-fenil 1 m-ciano- -fenil 1 o-metil-szulfonil -aminofenil p-trifluor -metil-fonil
C r-H CÜ ·Η :Z3 Ό q > r—< (D CD '(D N Q) - Ό > xy un r-x © r—« c—
Táblázat (folyt.
z-x bi Z—X Z-X -Ü
OO co 33 CO
J. . 5 m z^x
A Il’ 6 CM ' tM T-
* ·—> - II cn -n*
z-x <*x - z-x 33 “-» oó CO rtQ rf\
-— Ό tM X-Z *d ·—> z—X II z—X CO II
<3 “T —- 3C — n* z-x C3 s ·—> bJ A s-\ ·—»
♦ J—* ZX • Z~S oo z—X aő O s 73 ? A Ví -Q
A b 3= co ’C s-z :z N bí —- z-x ==
aa C* r-4 A UQ A t II r—» 7Γ t4 ZZ A CO A CO A Z,—» X-Z r-> 77
\ A X-z il . r— A <O CO = r- cn CM cn oo cő II ·—» r *í oó CM QQ
—» a' o . C í cn A 3 —> co Z-X r i A cjŐ A r—
A A C - A Ifí A A X_Z UO 73“ n 33 C- 1 a n c_- -d II 11 fvj /—X
x_^ N z-x z\ X-Z ŰO * b)‘ * 7. CM ‘ IM ’bO —f ' II N u .M
—T CM ·— .M x_z A a co —* -5 oo oo 23 r-4 73* —> 03 SS 73 Ό 08 — z—.
O O ss —* X—z CM A CO ·—» 73 II II CO ''-S 73 ΜΓ Ό· r-4 Ό 73 II CO bS
A A OO Í=í uí *<Τ cn A z-x cn =£ 1 cn = 73 A ~Z CM == Ξ A A 11 co
L_ . z—x Λ ·—» 1 - CM 0— z-x a *-—> x-r -o 3 r-j *—n CM X-Z =£ --* —» X-Z 'x/ c— —» ||
e. •Ό A a z—x CM 73 o =s z; ·© 73~ z-x cö xj *d 70 σ> CO CM T3 -n
Ίλ oo = =: SS f z: cn =: V3 ró •^r 03 3O- CM O =3 30 CO co A cn ZTX 33 Ό
== CM x—z x-z χ^ζ A <58 CM xz == z—X co x—z == s< cn Z-' z-x z-X r X-Z exa Ξ
x-> CQ CO OO CM CO Γ—* 08 X^z = ró t- 03 xz z-x cn A X—z □3 rf4 Lf> x-z CM
'V A A A CM Z-s A r-^ Z-X 'tfí c-Z r- zz == rZ r-Z •M* c* a' A C8
CM z-X z-x z-x CM N A Z-x CM 00 CM X-Z >—x _N z-x CM □8 z—X CM 30 Z-X XJ A
az z—x bJ z—x z—x X z-x — ·— Z-X A xr x-Z z-x
Θ z—x ö Lf3 7S· a A a r- 30 g O CM s r-Z -*5· CM xr a rx> cn fx.1 CM N
== 3 A A OO A . ÖO T = K II OO «3 33 II H oo II rrx II ’tl oo II cn II
z !-< a ·—> ·—» A 2 3 r-» f—t — . —> r—» CM - í r-> •0 A r-> «-n
A xr A A A A II ua A Ί3 ιΛ Ό a *d 75 A -o 73 73 •d O -o -o a 75 A
CM CM .- 7 co *—» ·—> »—’ - 00 ? r _ r . _r CM __r _-: s
1 1 r-4 CM A A CM r-4 -ν A ZZ CM z; CM rZ CM cxJ f x^z CM X-Z CM
' CO cn A A ü o Ό Ό A cn O cn co <Ö r*4 O r- r-4 CM CM CO cn c— CM CO «—(
Γ— 03 *—‘ T* OO e— =s S cn C5 r— C5 .—4 CM cn oo c— c— w4 OO c— σο r—< o cn C8
co CM A A A o X-Z X_Z A cZ o CM cn ^5* c-Z c-Z o CM CM rZ Γ-Ζ o CM A A C- A
c\c E N ω OO
-p ÖO -5· r— co tO
•rH
(/) l·-- ω í— V fr- ) •-Z V) 6— í ”.z-^
űí 1 • r—1 H I H | H
~σ 5?” o Hr
c o c 1 Ό <—<
Ή c-H •r—1 rH rH •H 1
rH •H rH •H •H X H
o c o c •P 1 G) X
— MU u H MH □ H ω •H rH C o H
a P JJ rH ρ n H t X •H o •H · H
O c o ín q 1 o r rH r,i
b Cü qj El· co ω •H CD JÉ E u
•H +-í 1 M 1 CM u <M •H 1 <M
P tD C c=L e 1 1 E 1 1 1 ω ex 1
___C rH (0 -H o Ό U >x
CO q_ ω >
- 73 • · · · ♦ · · • « ··· ··« ·· « · · · · « · ·«·« · ·· ·*· ··
Táblázat (folyt.
«—1 U—1 ζ—\ <ο C£ ζ Ζ“Χ Β χ—ζ χςο -ς· - ζ-χ ζ-χ Ν} Μ 0 SS ”^7 ζ-χ CO B z-x •^r . $-> CM . =S C— . OO CQ 0 oo χ-z —1 . ι r— η ι z-x l| H CO 0 Μ —» —η 0 SS C— Ό “□ í . Ό ΊΟ Q. 0 j. . χτ a oo X r- —1 x-z i^z <1 ·—« 0 z-x z-x ·—» CM OO Ν N •O eő cő 0 co •o . Z\ Z“X —’ ·—< SS Ν Ν II 11 x-z OO CM CO . ~O Ό σ> c— χτ __ - _- CM CM CM . . X-Z X-Z z-Χ XT ’T ·—' UO β —·—·—> Γ- - II II . . 0 *—» —» c— oo CO Ό T3 z“x z-x -σ ό β a 0 f __: CM ’x-z O x-z S t 0 0 -XT r- *—ι co cm cn 0 CO CO XT Γ— /-χ N z-x SS b3 ι χτ zs 0 . 0 *—« xT t-<t II CO 0 ·—* z-s C- D b) II s *7. Ό '—z οο ό cn . . 0 oo SS ·—» Γ— II x-z «—» CM z-x. z-X - OO N N “O . =S =S z-X Ό CO 0 CM . . II O SS z-x ·—<>—, CM —< bj II . «—· x-z SS ·—» C t CM CM . - CO 0 . Ti SS <“« χτ . «—· -χ CO - ~ x-Z . χτ ·—· 0 CX z-x *— tr— a η χτ co . '«-z . »—·«—« OO SS II . · CO —ϊ Γ— /^y /~y XZ . . Ν N XT “O z-x SS =S 0 t3 8 0 0 Z-X X-Z X-Z 0 0 S 0 0 . CO CM XT XT — . . II II CO CO 'C <--» ►—» X-Z z~x z-x -Q “O lo a a *σ -ο OO » > . [Γ r4 CM Zí CM CM t X-Z X-Z X-z X-Z 0 0 CM *—» CM r— cm 0 c— oo 0 có χτ r— oo 0. 70~l. 87(1311. a). 2.28(311. bs), 2. 89(111. dd. J=17. 6. 9. 41lz), 3.10(111. dd. 1=17. 6.2.7llz), 3.14(111. dd, J=14.3,7. 811z). 3. 35(111. dd. J=14. 3.4. lllz). 3. 78(111, dd, J=7.8, 4. 3Hz), 4. 00(111. a). 4. 20(111. a). 7.12(111, d, J=2. Ollz), 7. 31(111. dd, J=5.1. 2. 9Hz). 7. 52(111. dd. 1=5.1.1.211z), 7. 57(111, s), 8.08(111. dd. J=2.9. 1. 2ilz). 8. 75(111. dd, J=2Hz) 0. 70½. 90(2411, a), 1. 98(311. bs), 2. 32(111. a). 2. 45(111. dd. J=9. 8. 1. 8Hz). 2. 66(111. dd, J=18. 2. 811z). 3.15(111. dd, J=14. 7. 4Hz). 3. 35(111, dd, J = 14. 4.3. 8ílz). 3. 80(111. dd. J=7. 4. 4. 21lz), 3. 91(111. a). 4. 02(111, a). 7. 13(111. d, J=l. Gilz). 7. 5O(1H. d, J=9. 8llz). 8.78(111. d. J=1.8líz)
ολ* Ε Cl tü -Η •Η 0 r— 0 c- CM r— CO 0 0 I 0 0 . 0 Q. 3·
r* a Q Q Q
cs: H +-» -P (D r—( Ή c ω q-i |----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 4-piridil i—11 •r~( c ω •H -H 1 ΓΉ ciklohexil 1
π ·Η Ο , Ρ >. Τ’ ω σι Ό) ν ω 0L ιο > CO CM CM 0 CM 0 CM
·: .·· :
• · · T ·
- 74 Táblázat (folytatás) co
“O
T3 fa fa Ό z—s
0 z—s E 10 z-s b3 Z-s
N B sz bJ zz E
ΞΞΤ r^· r^ z-s 2Z oo » Ό
,—4 t-> 03 CO S—z b3 00 . ZZ Ό
S—Z x—z S—z fa z-s CO m c— 03
X7 oó 03 ^7 b3 N —4 OO —-4 * s—z ZZ
CO II GO cO r?r II 03 r—H 03
·—) 03 03 có 03 »—» oo S—Z
T3 CO r— có UO . XT oó *-*
X5 t _ oó z-s Ό II xr
fs LC3 Z-S O^ b3 II Λ ►—>
SZ N zs X7 E —-» II zz —» zZ » z-s tó
03 _ *—> c·— r—H Ό s «
X—z σ> s—z ró có —H T2 S—Z Ό z—x Z-S
XT U0 CO II —> Ό r— sz w ΙΛ
cn r— fa x—z ·—> ’C* r—» SS 03
»—1 03 c— zz z-s ZZ r-H s-z HZ SZ
esi T—-f —.1 CD có tó s—z ▼-—< r-H
ΙΛ OÓ O X—z II x—/ Λ CD c— S-z S-z
/—s fa II ró 03 có r—» r— z-s OO CO cn
b3 03 S >—> uo II r— có có c— xr
II z-s T—< ·—» Ό
r— 1—J sz w> b3 S—z _ O có ZZ • z-s co oó
UO TO r—( z^s bJ -
uó O s—z ~“ σ> 03 Z-S T? fs s-z e ZZ Z-s /*—s
II O 03 r—4 N zz —4 40 C*- CO e bJ
—» CO s—z c-^ <Ó ΤΪΪ r-H s-z _ LÍD SS —
e ϊζΖ CO 1 CO s—z rs fa CD 03
·*-» r“H xy co z**s uo 03 CO co b3 s—z II r“H
S—' CO s CÓ C— S—z “ XT r—> S—Z ró
-Y * OO z-s ró 03 <n fs 03 rH CO II
C-3 r—4 s cn 03 OÓ co W II Ό 03 r-1
x—z· a fX II *“Ή e fa Λ ♦—» CÓ . «
03 có se r— » S—z »-H z-s bJ có ZZ ZZ xy
OO rH CO w T? r-M X5 z—s r--H
fa z-s S—Z 03 o CD GO * OO z-s S-Z w X-Z z-s —
03 bi XT II Ό bj CO ZZ oo E 03
T c— —» ’C’ oó ——r CO —· un zz un S—z
S—Z Z~\ CO zs II S—z CO S-z co ÍZ OO
Dó N có Ό r—· fa <—> 03 co CO s—z có 03 OO
SZ xy S—z N LÍO co •^7 r— r* S—Z
r—~> s r— Z—\ bi 03 C=> Ό <—< OÓ σ> z-s bJ oó co fa (Λ c— CD c—
r-M z χτ co se X—z o II có zz có z-s
r—< II co u0 CÓ •Ό ZO r-j 03 z-s1 xr b3
l—1 ·—» có r-4 •o E w ^7 b3 z-s r—1 —r
II cn f\ CO Ό II CO SZ W S-z z-s o-
*-> r-» II tó E ZZ ZZ “D *—» CO -O OO E II
r-> ^5 r-H 03 CD . • OO • ·—»
zz “O Λ z*s SS II x—z S—z ZZ “O II o> ZZ —
χτ “O Τ-» 03 ·—» OO r—t Ό r-» Ii CO co XT Η-»
χ—/ X—z co t— S—Z r-> s-z
cn sz SZ Im CD Ό un ZZ -J un z-s r ZZ
un r-H xy -O X-· Ό CO r-J Ό Ό co s r—H f*
X—Z S—z Λ • X-Z
có un xy oz Z—s 03 z—s fa có un ZZ sí có sz CO c—
r-H C- bJ —· bJ N co r-4 r-H «. r—< un
fa s—z z—s s—z ΤΓΪ rrr·. Z-s X—Z S—Z S-Z z—s »
E ró CO —< —4 E CO CD E có CO CO ε un ε r-
»-—1 CO «—< un 03
TT /—s z-s f* 03 CH —- z-s LZ zz Z-S
CO N b3 r·^ II CO có II II CO N ^7 tó CO xó co N
r-H SZ SZ r—» —M Λ r-* r-> r-< ZZ -H r—1 ZZ
x—z cn CO z—s r \—z z*s s^z fa z—S s—z S~a S-z CO
o , E Ό lO s Ό T3 CD . s CD S un lÓ
f o- xy OO a CD xr cn c—
, V—t r—H ΣΧ SZ sz ZZ ZZ r—» tz M SZ . r-1
03 w «—H —i —H r-H r— r—h CÓ —-4 r—H r-H r-H r-H *
i LíD r^ S—z S—z S—z x—z X—z t CO S—z S—Z S-Z ? OO
CO . 03 UO o- LQ CO σ> CT> O- ςο eo OO
O- cn xy esj O- o- CO uo c— CD 03 c— GO t— ró
II II II II
CD r—» r-» **ó oó CD có CT- <o —> ró r— o <=> *—>
fa
n
ο O P Z~S
— zz OO UO co z-s
<—. o xr
co ró c— 03
xr 03 un x—/
’------’ (1 s_Z
o
S—Z
o\°
E
ÉH o •H cO co cn 03 co co o
r— c— co un CO Γ—
•rH
\í
CM Cz/^E σ /^E σ A* <D s« zz O z -s: . r ’í
Dó M w H Q coYe
H H
1 o 1 1 1 O
Μ—1 •H 1—{ Q 1
f-l •H c ΓΛ 1 rH
Π n E fH rH r-H
— b AJ E <—t •*H o Ό •Ή
Dó O O C3 •rH rH •—4 “O
ZT 1 rH q-i rH r—1 -H o fH rH Ui rH •»H
Z*^S -.-4 H · H C) 0 U-i rH
1 o r- -H E Uí gz -P CL -H •~H •Ή
CsI c 05 X—/ C3 CJ 1 rH 1 ω ·—1 G) CL (-
1 •íH qn £= q-( ’Z. Q. z G ex ez 1 03
•<H +> E rH < 1 1 1 I í z 1 HH
---=R~!D---
Cü - rH
Ό 4 O -I >> □ CD r- oo CD CD 03 CO
rH 03 03 03 cO co CO co
Ό >J QJ
Q- u*) >
Táblázat (folyt.
CO
Táblázat (lásd Tq reakcióvázlat)
ζ—Y
6 *
z-x 0
— N r--·
t— CO
\_z CO »—H
XT
r—· OŐ 0
z—x it cn
cn z-x z—x ω > 0
8 w s Z-X •-“1
un _ Z~X — “O b)
r— TT* a ·—· •-x z-x UO
Z“X co z—x R—t X-Z —— a z—X xr —H
Csj e χ—z hl x-z OO esj a z—x —X
O — c— un X—z w N ao •—X
z—x ro xr X__z r-x CSJ c— — — Ii <jo
10 1/5 r— no R—R <O CSJ uo
x-z ao v—1 xr e co X—z r— ao
'—* 0 11 z-x R-^ OO cd -0 *X
/—Y cn ea co — cö z-x bJ xr 11 _ ·—< 0
Z —« a — z—x cn ·—> — c—
xz xr Ό 0 CO a ? cö CSJ 0 cn
ys r·^ c— — z-x c— “0 x_z Γ—
z-x w :· »—( 0> — b) c— Z—x 0 CO m
Csí e z-x ea esi y^> II —-R —· 40 ü 00 R—X c—
«r bJ X-Z r- X _jZ r— esi T—R •
___ 0 z—x cn xy e-^ C0> rx
40 r—1 *r ao CO 0 in r—t Z—X CO O uo
z. JS X—z jO cö II 40 X—z xr z—x xr un
QO éri c—- hl _ 7-“ r-^ *—» <0 a r—
σ> 11 —· z—X — CO <0 • xr
—-r ►—» z—s CO CSJ bi X—z z-x *0^ CO . OO
x-Z cö N x-z CO N x-Z CÖ z—x Csl 05
z-x CO -0 r—. Γ— LTO xr xr —— CO bi X.z xr O
σ> z-x xr II «—x CM — z-x ea r X O
bJ — ·—» cö co x-z N t— uo un
a R—4 ad _ esi r—1 OO CO esi r—· UO R—X
0 cn x-z 11 Ό z—x II cn CO t— c-^ O
Z—X xr z—x CO b9 —» z—S ·—H 40 z—.
X 40 co ”47 — <0 — tP CO C— z-x •^x
Π5 _ •-x 0 Csi oS Csl “0 0 II s ω
a ST II <O x-z —· (I z—» — H “n uo X-Z
&> -n e *-— CO G> —> CO — N O ·—* —X CsJ 0»
y^ z-x CM σ> xz C'a —O X-Z * ΤΪ r— CO cn
rz CQ •0 N x_z xr -0 esi S~z CT> CO Ό X-Z —X m
CO •0 !-!“ •n· r—* co “O XT cn 0 •0 0 r-X
w CO co CO co R—« ’T uo
^x — z-x »—« *7· R— —r TT! z—x co O
fX co c—· N ·—x CSJ r- Γ— R^ Γ- N co O
z-x X-Z — z-x x_z z-s X-Z X-Z = CO
a CO co Z-x Csj a ri> 1 co Z-x a cn co cn xr R-X
II a un II a II xr m 0 0 •
zs *—i ·—, *—» ·—> • - * ·—, xr un
co CO “T II ro cö —— co co lí R-X co
R—X e “O CO ·--» T—R 0 r- 0 R—“< *—» cn co
x-Z /—X 0 χ—z X-Z Z~X •0 X-z •0 x-z z-x Z—x Z-x • R—1
ea s -0 CO XJ CO a Ό —1 •0 CSJ a a 40 “0 0
ao CO QO fc xr QO <0 z—x
□£ esi u
_x —-R —< r-^ ·—< « r·^ R—4 «—4 RM« »—4 R-H ro 0
X-Z x-Z Y> χ—z S-Z X-Z l X-Z X-z x_z X-Z x-z
0 —R <O 0 <71 O σ> CÖ m r— CO OO R^ C— 0 Q
c— CSJ UO XT co r— »-x uo α co Γ— CM »—( CSJ co 0 Q
xr xr
Ξ cd cö xr Γ— CO cö xr c— c-^ cd CÖ xr Γ— c— co co
“f=T
Q)
Ή \o co co co σ> co
c\ co c- cn r- r—
1 r-H ‘ •H r—i 1 ·Ρ
ω -H c +»
ZJ A 3
ω -H -Ω 1 a? J3 +-· 1
CO •1—1
1D P >s
1—H ω ra
'03 N □
CL· ω >
- 77 · · ··· ··· ·· ···· · ·· ··· · ·
Táblázat (folytatás)
r~i CO l_l >*✓ Σ z z“x S o s-z X íO a E 3410, 3360(sh). 1665.1598.1510.1385.1173,1116.1093.1078 0. 7~1. 82(1311. a). 1. 35(911. s), 2. 37(111. bs). 2. 43(311. s), 2. 78-3. 28(811, a). 3. 53(111. dd, J=9. 0.13. Ollz). 3. 97(111. a). 4. 18(111. a). 4. 58(111. ddd, 6. 4.6.4.6.41lz). 6.35(111. d. J=9. Ollz). 7. 05(111. d, J=6.4Hz). 7. 20(111. s), 7. 13-7.40(511, a), 7. 33(211. d. J=8. 41lz), 7. 68(111. d. J=3. 2llz). 7. 80(211. d. J=8. 4Jlz), 8. 00(111. d. J=l. 2llz). 8. 01 (2)1. d. J=3llz) 3460. 3360, 3280. 3160. 1665. 1625.1590. 1500.1450. 1115. 1032. 1010
(.iter % ^5* C— OO CO oo
CM Dí H r-*
Qí terc-buti i terc-buti i terc-buti
Oí •rH 4-> ρ ω 3-tienil rH ••H rH O N CD •rH +-> 1 CM m-fluor- -fenil
ra -ρ u ui >> —ι ω o •ro n ω □_ ω > 00 cn CO
• · · · • ·
7n
Táblázat (folytatás)
Os
ra •rH :3
X P >.
H CJ OJ
'CD N GJ
Q UJ >
util rH •H rH rH rH rH rH 1 ·Η
X υ -p 1 -r4 1 -rH 1 Ή 1 Ή Ο Ή
1 P 5 O -P ω +-> ü P O P
ω QJ X) P 3 P 3 U 2 P 3
Ui 4-> 1 GJ X) ω x CJ X CJ X 3 X
CJ -Η 1 +-» ) -Η 1 +-> 1 P 1
1 rH 1
o rH *rH P
3 { •H C o
1 r-H •rH 1 1 C GJ 3
f-l X 1 o Η O 44 rH 1
O r-H •rH r-H O r-l P r—l C rH •Η <M O OH rH rH
3 -h X) -H -H -rH Ό *rH ro ·ρ-ί P rH C • rH ·γΗ *rH
rH C 1 C ω c rH C •H C OJ 3 Ή PP c
ω \O GJ E GJ CJ ω cj E N E P CJ CJ
1 HH 1 <+M 1 M 1 <H ι co ra 1 Ξ <tH
CL 1 Ol 1 ο 1 ο 1 E 1 ο 1 1 α ι ι ---- -1
CM co xy 0 0 C-
»-rt “rt rtrt
Táblázat (folytatás) • · · · ' •·· ··· ·· ♦ · · · · • · · · · · ·
C r-l
CJ •ή :Σ5
f-l >s
r—1 ο α
'0) n ω
• · • « « · • · · • *· tn 'CÖ +->
ro
4-> >> n—( o cm cú N 'Cü
-Q 'CÖ
cm.
Qí •r-4 4-> -P □
Φ -e♦M
Ό Ul
r-H Π) CD
‘CU N (D
cu ω >
I *M □ Ή Ul Ώ ω .ο -p I
CM
ω
Ul cu +-»
-H □ -O
I
• · · » · ·
- 81' Táblázat (folytatás)
/—X ε . LT3 ~Ó ε Z-X CD CD z“x V) -O 03 X—z z-x ε Z-x z—x ε
z—x 03 Π
z—X x-z
S uq —< —r? II 03 S - z-x ^7
03 x_z •—1 OO ±z± φ “Ο 8 1—4
UQ x-z · -ö φ z~x φ
c—’ CO 05 oo X_Z “D .—4 SS ε —
X-Z 05 LíO φ X-Z R—R R-^
UO z—X OO z-x »—> rü CO x-z SS X—/ z-x
4 N . CQ ·—< N T— OO CO 05 00 N3
SS z-x . X-z z—\ x-z ---4 X-Z 1—4 55
XT 03 IQ z-x CO CO !Q C5 có 03 03
II SS ε z—x 2^ 03 φ c—’ CO •<c· II
z-x r—4 03 CD ε 03 Z-x -
e φ 77— r— Π a OO Ξ z-x có z—x
φ Ό o~ 05 φ —t SS e . N N Ό
25 φ II X-Z Z-x z-x SS SS 05 SS
R—1 Γ—» CD NJ σ X—z O m 05 OO OO ^3· SS
X—/ R— UD lO x_z z—X R—1
CO x-z Ί3 03 ·—- 05 -T— OO 05 N 03 uó X—z
05 CO φ có ·—4 — v—4 ID II SS II •Ό-
R— • ? 05 X^Z CQ X-z X_Z r—» 03 z—x r-) ♦—<
CO 03 CO b 05 X7 UD ró - N
φ Γ—* X-Z oo ·—» CO Z-X «—f L.Q ? •O 03* SS •R—< r—
z—x CO φ ε 00 φ ti 03
Ζ-χ ε z-x 05 03 -o oo C-^ 00 SS r-» 55 z—X
t—» z-x N φ m· φ r-H R—4 03 N
<( KO 25 fit C— z-x T- z-x 05 z-x z-x 03 x-z Ό r—4 x-z SS
05 OO cn R—1 in X—z S tQ φ O II OO ^7
X-Z X-Z Z—x D X-z D UO SS z-x CO 25 R—4
CZ UQ 05 N CO LÓ xr ’xr e 4—* 05
l_—J UD II SS CO rtt φ co X-Z *^3 II
X-Z S r-l OO 03 03 CO 05 i—t SS - R—4 - r-»
CO φ Xs_Z CO X-Z / II Z-X c— 7^ z-x -
z ? Ό oo φ 03 Cx3 —» 03 X-Z co 03 CO Ό Z-x
CO II oo oo OO 03 X 00 x-z X - b3
OO te r-l co “O uó CQ N N SS 55
R—» φ R—4 X c- 03 φ II z~x 55 z-x 00 SS r—4 03
cxj x-z Ό fcí e 7-— r-x íQ 03 03 N 00 x_z II
03 φ Z-X 77“ Z-X r—4 φ SS φ SS 03 03 r—>
Z-X CO 2S CO co N in X-Z Ό 03 z-x uó OO r~ CO
CO R—R e il SS co TD II W II z-x II CO Ό
φ CO X-Z 77! r-i CO 7“ co r-» φ ·—» uó ε r-»
SS O- 05 φ il 05 SS φ SS II - SS
05 z-x uQ X-z “O >—> X-z CD ,—4 Ό 05 Ό »—> 55 Ό Z“X •r—4
x-z CO CQ Ό CO X—z φ X-Z “D - ^7 Ό co X-Z
CQ X C-’ CO Ό “O CO z-x LO SS lO C •0 X-z Ό X O-
CO b3 φ co UD CO φ O - tQ CO
SS z~\ r·H —- —— X X-Z SS SS CO SS
t—4 co N φ •—4 Λ N c-^ Γ—’ ·—4 03 có
25 Z-X X-Z X-Z z-x co φ X-Z x-z 03’ X-Z -
z—X UÓ oo £ co LÍO ε CD z-x Z-X CD O - UD uó Z-x
8 II co CO II 8 OO ε C*- UD z-x C75 II e
y—> zs r ·—> φ ε r-i
77! φ II CO X7 Γ— co -T— z-x 7—? •^7 C—’ φ cO - 55
CO 7D >—4 •—4 •0 CO fr4 φ 55 Ό CO
i— “O X-Z z-x z—x x-z 0 X-Z ΓΤ7 03 Z-X z-x CO z-x Ό X-Z
X-Z Ό M CD s ε 03 “O 00 OO X-z B ε »—H 8 Ό CD
OO Λ OO φ OO CO CD φ Φ x-z - UD
OO 2S SS 2Γ —- “S φ 03* CD SS OO SS 55
R-^ 03 z-x 1— — uo ——< T—4 c- φ 1—4 lQ ^7 4—1
R—4 x—z X-Z txj ? X-Z X-Z t X-z ? Cx) 03 X_Z x-z ^4 X-Z X-Z i
Γ— SS CD UO OO UQ 03 c— t 03 c— UQ co 03
r— r— 03 CO R-—4 03 CO r— R—4 T—4 e— 05 03 CD O- 0- 03
II II
CD CD c— Q r-Á r—> CD có C— CD có *5* O-
ε
C-l CD -H ©\^ co co 05 r- 4—1
OO oo O- 00 05
•M
ÍM eM CM «Μ CM
CZ o o O O O
00 CQ 00 CZ) <Z)
+ + + + +
CM CM N CM CM
X o ΰ ΰ c3 0
n CZ <& <Öl· <2/ & ©-
... i/PPz.
3 CM CZ w M M =4
t—1 1
r-! •M •M
•H 1—I X •r4 X
- r^l Ό •H CD 1 r-H 0
— •r-t •M .ΙΣ 0 +-» r —!
CZ c Ui ω O ____ cm CJ M
nx •M •r-l f—l | u 1 c
M a +-> :z CM 0 <->· ω
•Μ -H 1 •r—j I ε O Ah
+J (D <± ro y ε I
C t—1
ro •r-4
Ό f-4 >x CO CO
M ω cd N CJ xr ΙΛ r—
XD 03 03 03 03 03
Q_ cn >
• · 4 4
- 82 «
Táblázat (folytatás)
z-x e ε Z—X _s z—x cö co II z-x N z-x co X -Ü Ό* Z-X N z-x z-x O 3 Ί3
ES lQ OO “TT II r—H MM s mM r
,-M </ UD ♦—» X—Z CO a oó x_z SS
X-Z XT CO e z—X Ό Ό· SS Ό '«o· r--t
Z~X -«· ro M—< T7 N O *«©· -a GD r— z-x «—H Ό r—> ro z-x x_z •
tn r— z-x Ό TTÍ TEJ “O II Ό II e x-z Ό S co Z—X
c-E ΪΜ UD “Ο CO ^M r—> Ό r-^ Μ-» CD C CD ·—»
rri e TTÍ X-Z ít- SS OO SS SS -Q
CO Z-X MM co Zí CD GD MH Ό SS /—X Ό M-4 « co SS z-x co uó
x-z z-x bj II mm II X-Z rí O Λ x_z XT X-Z MM bí X-z
c— 6 SS CM >—j k—J CO SS xz SS SS CO UD X-z SS CD Z—\ CM
co GD b co r^ co rH lO CO m<H GO z-x CO ©O r—4 & xp
r—» Ό CD -o X_Z -σ* X-Z s 30 CM
co r“M rH _ Ό t Z-x co CO oo UD ró »—4 CO SS OO
_ X-Z II Ί3 CO r?T S O c·^· II XT SS II • r—H
/“X -3“ ►—* ÍT? mM z—x »—* Z-X co Z—X r—i z-x \-Z r*
S f——< T— z-x x-z SS s uó GD ε X-Z N z-x - S «Λ
Ό MM X-Z W CO co in Ό XT SS b) r Γ— z-x
MM XmZ GD co x-z z-x r—X M rH ©O SS SS S
CM Λ SS XC OO SS OO ε rrí 2= N co CO SS CO
X-Z z-x oo co co co x-z r“9 X-Z XT Μ1 rH xz » M—
b— ΕΞ x-z co x-z to r— -T- x_z xz OO CD II co X-Z CO Z-X m
T—< UD OO _ cn z—X r-^ co ,-H ’sr CO CD Z-X r—» H XT oo 6 X-Z
z-x i_±i r-H /—X co N xz **T OO m-4 s r—j oo co
4—4 z-x ro CO z—X N3 T? Z—X co oo fi GO TD OÓ co SS co
X-Z <0 TT- CO CO bi c— c—’ r— ·—» * P - rH
< z“X CXD _ OO z-x /—X CO SS « z-x X-Z r·^
X-Z s OD z-x Z—X LÓ oo ε -9· z-x z—X Ό E x-z mH 22 z-x ω CM
* 1 Cd ro MM CO s II N b3 CD x-z V—1 N - f—H z-x
2e có SS x-z rH Λ *—> rH SS z-x SS SS SCi SS OO OO X-Z SS SS 10
X-Z S XT Λ CO — ÍT II CO S oo GD CO r—< O CO CO XT -
X-Z z-x CO CO CO Ό I—-1 x_z X—τ' X_Z ro c— . x_z MM
z Ό“ N CO X_z Ό OO T* r—< C— co rM c-^ oo UD z-x T—1
OO =C II CO CD oo Ό •c GD CO Π II OO r- /—X * c-^ II r- ε X-z
GD e II X7 X-Z •—Ϊ r—) N Z—X ·—» CM Z-X
co Z”X >—> —· MM CO m oo co SS b4 Z—s CO __s CD N
Ό ε ró rM -o P LíD 25 o Ό CM -M
Z~X V—< Ό x_z x-z z—X z-x z-x tH CO 25 z—X x-z CO CO
6 SS SS “G Z-X UD mM e ’sr SS SS o ε CO S5 B C— -
XT «—1 co ε C— r—, > 4 MM TTT LQ OO 1—H CD r^X r-
se H X-Z x-z -M —T? r—x X-Z X-Z CO SS II II CO X-Z M— có tM H
CO »—» o GD MM T? -tr r-^ oo e oo co Γ— H-l r-> II XT Cxj M-
x-z co OO X-Z CO x-z r-H c— oo x_z * r—» co x-z *9* -
t-H O ro X-Z z-x Z-X OO -T! II *^· Ό •o UD z—X CD DD
lO Ί3 co r·^ co CO 5 (Λ UD CO c-^ »—» UD •o P oo xr ε •
M— II MM
CO SS z-x z-x Z-x co -T— —· CO CD Z-X z—X no CO SS T-M SS z-x CM SS r—» rH
r—4 N bi bJ CO OO b3 o V—( X-Z mH bJ co - XZ
Z~X X-Z Z—X 2 o Z“X z-x TT! SS SS z—X X-Z '’T x-z SS z—X X-Z Ό CM
e r— CD CO E Γ— CO OO N s CQ CO mM S CD CO GD ©o ε UD r CM
_ CO φ GD CO LQ X-Z CO CO XT SS GD
rrr LíÓ OO c— —· CO z-x GD c-^ CO ÜS , CD C— SS có MM
CO ró II II II CO CO Ό* CO w CO N II II GD CO C-’ II co X-Z -
m-4 ·—» ’—> —» —M I—j_ Μ'4 —Ή *—» '—» rH Λ z—X _ rH - CD z-x
x—z /—X z-x z—X xz OO OO x_z z-x in z—X X-Z z—x C— 10
OO s Ό —> Ό CO e CO i/i Ό GD TD P OO 00 JD CO Ό ©o S CO JD
C— OO X GD z-x CD X Z-X CO r
rrí t· — bJ ·*·“· ίΤΪ .TT bO LL2 P S SS bi zs —
i· 4 UO ΜΠ MM mH m-4 co ♦—< f-M CO y—( rH rs CO CO mM SS M-< SS mH XT z*X CM
f x-z X—Z x-z x-z ? x_z xy \_z x_z oo ✓ X-Z CD x-z x-z CD x_z 2 x-z bí X-Z
co CD CD rO CO o uo c— GD oo Q mH co OO r— xz* oo co SS LfD
CO xT CO lO CO Γ— cn UO co LO T7 CO co C—’ co CO CD C*^ GD r~- C— XT lO oo
II II 11 , II II ró II OO
CD có Líó r— GD Q co ·—» co ©o CD r—* co c— t—» co co uÓ > r—’ H—» GD r-»
ΓΖ ω o\r r—4 UO OO oo UD
• H CD oo lO GD
CN CN cn
o o o o
- co r~x C/D GO co
Cd ö c7) + Γ) o
o o Ό GD
X ss z: <N ö GS 2S z
CO cd A A (2/ ©- A
czíZ''^E A C/,Άε
Cd 1 H 1 H \=( 1 H
C_J r-i 1 •P >=r
H4 1 1 •H o P
LJ Q-4 I CJ H f— f-H <P (!) Ό
— ti Ξ r— 4 •P O P | f—1 a 1 P •P
rs -dr 1 CJ -r- 4 -p P □ Z-X •P •P z-x p P
z-x 1 C GJ P L· o a Γ) P
1 r—( r ρ ω £ •P 1 c b J c rí ex I
1 C p · H <M 1 CL z •P E •P E
•Ρ -P m Ez E P 1 z 1 X—/ r-H 1 Ό •xfr
C rH
lü ·*—i :D
u Ki >, OO CD CD co
rp tD CD co CO CO cO CO
'CD ν ω
X 10 >
«···
Táblázat (folytatás)
Táblázat (folytatás)
-c ”<3* 8 oo ,—1 oo . co x-z XO oo
,, X-Z »—4 Ό z~x 04
SS z-x Xt-1» z-x CO “O ε OO z-x
9-^ 8 í>- N CD o- S
X-Z x-z SS ss co z-x
CO =C c— ”C· z—X 9—H CD N izS
co 9—» LO Γ4 X-z 9 4 z-x T!? 9—4
X-Z φ CO Z-X !ΤΪ X-Z CO CO x-z
04 CD o- II 8 CO r— X CO
9—4 f »—> CO N c-^ CD
z-x —— CD C4 ti
z-x t4 CO T3 II co OO 4—i OO*
SS Λ 9—4 4—» Z“X l
^r Z-x L—= X-Z 54 oo Lfí o z~x
x-z ε »—< LO Ό rr? CD n ε
CZ co z-x X—z o- C— ss
ι 1 SS N CD 9—4 CO ~“4 ss
s r—4 zs 04 co 9—4 •o x-z CO
04 X—z oo l X—z co z—s -σ OO x-z
z CO oo <^> e— ε Ό 04 c—
CO CZ> 9-^ oo co OO
II II z-X II SS
»—» 1—> s 04 CJD «—» co V-M r·’
x-z x-z Z-X Λ
Ό z-x Ό s£n z-x z-x Ό CO LO LG Z-X
Ό ε co t4 Ό CD r- -D r4
SS X-Z OZ ez
SS zs 9—4 LáX LO zs C4 xr sS oo
9—4 C4 GO co II 9—( 04 tl
x-z 9-H oo X—z »—> X—/ z-x Z-X x-z *“*
OO X-Z oo O ιθ Γ4 ε r—
04 LO •Ό “O 04 DG r- O
o- z^x Ό CO —1
04 8 04 Ό 04 9—» 04 oő so
- CO Z-X x-z 9-^
z-x ? N z^x z-x CO 04 Z“X x-z
6 lO ss 9—H ε 9—4 ε ε «-μ ?4 CO
CD o X-Z X-Z co SS o-
SS 9—( oo SS CO SS Μ II 04
CO CO II oo co CO Q CO »—» II O“
9—4 - 9—4 T—t z-x >—»
X—z z-x e o-^ X-Z X—z x-z “O 14 z-x
CZ5 8 T5 CO CD Ό Ί3 ε
CO z-x oo z-X !—1 Γ— CO Λ
. —M ss t4 54 rr! —-M SS SS
» H CO «—H OO 9—< 04
x-z x-z oo ? 04 c ? X-Z OO x-z x-z
co 04 od o eo oo φ 05
o- σ> o- o-^ oo σί Γ— o- oo —4 lO
It II II
CD 04* eo *—> GD »—» r-^ CD 04 r—» r-^
co CO
o\° o~ oo r—
. LO
co CG OO
—1
z-x X—z OO
a 9—4
_ 9—4 z~X
8
co l6
x—z -—*
LO z-x 04
9“H 8 x-z
LO
co SS OO
9-H
z-x X-Z o-^
ε -<5· Λ
C—· z-x
SS 8
co **3
x_z TzS
O- z-x LO
oo S X—z
04
04 SS CO
9—^
Z-x X-Z
ε 9—1
9' Ή z—>
cc 14
04 *c* SS
x—✓ 04
CD z—X II
’C ε 4—>
04 = -σ
C4
z-x X—z ss
ε O— 9—4
& X-Z
se LO
co CO 9—1
X-/ z-x C—·
co ε
GD Z—X
rs C4
«—< 04
? x_z 04
CO
r— LO CD
II
cd CO r—»
LO
05
C4
Q
Z“X . —
S SS
•a 04 II
MM x—z
CO CG CD
X-z 9—4 LO Ί3
σ> X-z
04 lO O-^ SS
O 9-^
co z-x x-z
( lO S 9—H
oo LO
oo z-x SS
S 04 CD
04 x_z e
=e CO z-x
z-x 9-H UO
6 x-z -O
CD c—
SS O- - =c
04 z-x 04
x_z f4 x-z
CO ss LO
co /-X c— LO
S
04 OO*
» —LJ II
z-x CO 4—» z-x
S X-Z N
CO Ί0 SS
S2 —H 04
04 SG II
x-z i—4 ►—>
GO x-z
LO z-x r·— Ό
5 9—4
04 S
S o- 9—4
z-x r-H X-Z
e X-Z Z-X lO
OO e4 OO
ss CD zs
04 , o oo
<-z CO r—4
LÍD II z-x
CD z-x *—» ε
N)
9—^ ss SS
LO 9—4
z-x 9—4 tzS X-Z
S CD
LO X-Z CO
ss II CO
co 4—> CO oo
*—/ Ό CO z-x
co Ό ε
oo Z“X -
t4 se
—H SS
? X-Z LO x-z
co OO OO
c— lO OO
II
cd CO r-^
C r-l
fü •r-t
Ό (-1 >4
<—d (1J □)
'tD N ω
Q- ω >
Táblázat (folytatás)
CM θ a CM lO •Z· z~x CM Ξτξ t~— x_z CM CD . CM CM z~x zs co zs z-x
05 Ό . LO 7—4 V) a V—< CO o o 7—4 sz ε T—1 e 7—4 ε
z—x * z~x x_z JS z·—X x-z z-x OO z-x a X_z z~x 7—1 LfS x_z z~x X-Z
S co zz CO oo ε CM e ε χτ zz CO ε x-z II SS XT S LO sz
t—4 05 “T·* XT OO t—4 CO CO >—» 7—4 UO CO CO
SZ /—X X—Z SS z—x CM zz sz zs z—x x_z zz OO X—z SZ X^_z
ε CO co bj χτ X_Z CM uo z-x CM tM LQ CO CM U UO OO UD XT <O
X-Z T—1 LQ X-Z X-> N X-Z □z 7—4 x-z CO Ό T-—4 X—Z . CO
CO SS UO oo z~x OO CO z—X 05 ZZ CD CM /•X 05 z—x -o oo Z*X
co co c-** CO 6 co ε CM CM CM Γ—· ε s Ό c— 6 CD S
XZ a co a II x^· a z^x
CM 05 z~x z-x CM T? a CM rr? *—» CM r—l Z“X zz CM SZ Z—X SZ CO SS Z—X ε
N M 7—4 z“x a M r—4 •xr 7 H N 7—4 7—4 N
z-x ZZ z—s oo X-Z 5 /—X x_z zx -o XT sz X-Z z-χ X-Z X^Z ZiS X_z z^x X—Z SZ SS
S CO* CM CM a CO ε CD bJ ε co 05 ε XS· CO •XT r— e OO CM CM
e co r*— —· CM ZZ !—! T t Γ— t— T— . X_z
SS z—X C5 T“ 11 LO CM r—( sz II CD zs . 7—4 sz 7—< XT
CO CM II II co t—» χτ X-/ CO xr II X-Z co >—» II OO CO CO •^r II OO co •XT II oo
CM sz ·—» —» «—-4 a a v—4 7—4 a »—> CM t-M »—» 7—4 ·-*> • r-i
x_z XT a x_z Ό Z-X co X-z ZX a CO X-Z Ό z-x N-Z z—X /—s z-x X-Z /—X oo
uo Ό Ό CO XJ e o S Ό co Ό Ό ε CD ε ε Ό ε CD ε Ό
oo oo z—s oo OO r— OO OO z—x
7—-X zs ZZ Z· N ZZ bí
7—^ 7—, —4 r—( z—x r*· 7—4 V—< «—» t—4 •^· 7—^ c— 7—4 CM 7—4 7-^ 7—4 >»
l CM <z X_Z X-Z X_Z bJ CM l X—Z XZ bJ ? x_z X-Z χ_ζ ? x—z X^-Z X_Z x—z ? X-Z X-Z CM
c·— uO 05 o- CO CM CD CO CO ΤΪ 05 CM lO uo CM CO CO CM XT o lO C—
c·— LO LO T—4 c— τ r—4 CM C— t— CO T-M Γ— c— 05 CO oo OO •xc co 7—4 oo CO CD *—♦ 1—4
11 II II II II
CD >-» CO cS cd co •χτ ►—» ·—» CD χτ c— r-1 ó CO CO t— <G CO -χ Ε*-- CD •XT t— —1
-XT CD CO t— co
σ> ©O σ> CD c— oo
•rH r— 1—1 r—1 1 ·Η <—1
X •rH •H •rM •Η X •r4
ω ·□ Ό τα í r-l O “ü
JZ Ή •rd •r4 -Z. O 4-> r—1 •rH
o ÍP Uf cs qs ο «r4 Ul
r—{ Ή •rd •r“l 1 Ρ-» 1 c •r4
JU Q. □. □. OJ O z—' o Q.
•H 1 1 1 1 ΕΞ Ο «Μ 1
_ ω <3- Ε 1 C 1 <í
CÜ ·Η :Z3
n ti >Λ
r—J ω m
'(D N ω
□ (D >
Táblázat (folytatás)
Táblázat (folytatás)
z—x L-O cd CD oo co CD CM CO CD CM UD CO 1670,1600, 1580, 1450, ;ő itO Γ 'L.O iCO (CD ;co ;co irt !CO OO'CD — 'ro CD cd UD -*r LíO CD iO LíO CD LÍD LíO 1665, 1510, 1412, 1115 605, iTD <O co co C© ’ςτ <·—Η *·Η co CD CM CO co ----FÜTS !co
3370. 1672. 1603, 158 ro c© co CD — CD LfD CD CM 0— CD CD ro oo xz CD OO OO OO CD un <^x LfD OO CD un ro —-<
3500, 3420, 3360,16 oó CD LÍD c5 ro uo LfD CD CO
1 s o e* 3 χ ZZ Cu Ο Ξ rs
CD CO co co CD CM T? CO CD CD LO co 96, 1581.1505, 48
13520, 3420, 3360 —* 2 LfS —I
CD LO ^3* >»H LfD 1262, 1158. 11
(br-sh), 166 CD LQ •ς* co s
LÍO cn co CO CD CM CD O co LTD LTD •^r
uo xr
» M
— c— CM — •—í LÍD Γ* —H —H CO CD '— oo
CM CD iCD CD r— CD oo LÍD CD xr LfD CO oo
ró
C— OO oó co ------------------1 oo oó C— r- CO r— t—· oó CD
-P ΞΖ oo 'ZC co ez co zz 00 ez oo =: 00 — co zz co
'CD
r—1 co 'Γ— oo co c-— CM ,—I oo LíO
CM —M —H co CD oo co o- co o o oa CD LO CD
cn CD oo r— LO L.O L.O
CO cn CM —H LTD CD —-1 C-^
co i_n (co oó LÍZ> LO CO un co co ufD —1 co UD CD
ó z P z o Z o z o 2: o Z o z P z
CD
ΙΛ o c—· L£Z> O- •^7 C\3 o- CD CD CO CD xC CD
—M C-— CD <O ro CO CO co LTD
l ró
4— 0- CD co’ CD co 4—H C CD r- c*- co r— Γ-* oo r—
-P • · •. • · •. ♦ ·
o -U5 — oo · = 00 i-— 00 CO zz oo zz co co zz co
Ή
E '. un CD —< CM ro oo
'CD o co 'CO CD oo m LQ r—I CD CSJ CM CD oo ^—4
N CD CD CD cn c— C© co
Ul ró ! — CD a CM L-O CD ---H
to LíD ‘CO C-^ ιΛ LTD CO LO CO co LÍD c© L£D CD
o z O Z o z: o z z o z o
1 o o
: o 04 04
04 Lm Lm
CX ZZ CL-
P ω 04 i *» Γ5 04 rQ c_> 04 •r-í 04 • •-4
ω ε 00 ÍCQ 00 /—\ co <z> /-s CO 04 /—X oo XT /~\ICO zn
r—1 :o Ö o, e o OO © r\ co —H X CM o o M, un
CL-P o ^;O OO o ”ST o cn o CD o — CO o — ez O rz un
'tU CD o CD’ τ cn rt CD n cn —« o • *sr xr •^r o * c©
r—í z Γ4 , Z o Z Z o z o Z o Z o Z o t
U) Ώ TTT X oj oó r* o CO d o OJ o 04 co e 04 oó •v 04 CM
ω 04 co : XZ co CD ifi o ro ifi cO v> ZZ co ιΛ ZZ CD
N CD c*~ :=z C*- 0- ea r- TTZ rá oo O oo O) Γ— ez 04 cn
CO r-H c LíO f *x^ m « -χ^ <* ex
(0 O r? • x_z n — x—✓ ro U-z ez — X-Z X-_Z ro 04 X—z ΟΪ — x-z ro ro x_z
:o E x_z P • o o • o ω • o » *
r— ez o
= o /-x /*X
O c —· CD /—s »' ( CO UD CD CM zz i CD
0 Z—\ , Q
£ CD CD •CM CM ro UD CD -^r có ro ω ^r
jr—ί esi CSJ CM X-Z OJ OJ r—- co M—i CM ICSJ oo CM
1« - ε II o 1 1 x-z V-Z 1 X—/ ' K-Z X-Z
O HZ
K-Z
•rH Η-»
-P CD
C r-H
Cü •h :rj co ^r LíD co Γ*- oo CD CD
ü P >> CJ CM CM CJ OJ l>3 C'J OO
r—1 <D CD
'(D n ω
. Cl- in >
CTs
Táblázat (folytatás)
Ό iA 775 /*x 0 0
ct CT r— CO LO CT CD ,LO • co
co co CT OO -’C* CD CD CD CT CT
—4 co CT CO z—X CD CT w —H w *—*
x-z 4-n —w lO CT x—/
ε CT CO z-x CO X-Z CM — 0 * 0
o CO CD 4—^ CM CD CD UO CD CT co CT CT
Γ5 c— LO CD CT co CT u“” —< • C— CO CT OO CT
4 4—( CO ——( >- CD CD lDD co CO
o X cO r—( —u —-! LQ co x_z —4 • co
CO Z^X CT X-Z LC5 —1 CT CD CT
o ε CD CO CO CD CD CD CD UD •CT CT CT CM r—4 CT CT
oo CT OO CT co “cr oo 4—< CD ·— «ς- CD ^r CT
co 4—< co —— oo co oo k—z CT CO —< CT
co co CT co —i co co -- co co
x^z CD CD CM CT . CD /-\ z-x CD * z-x CT
CT CO CT CT CO ^7 CD s— CD CD CDCT oo CT CT CT CT CT CT ·—H
OO CO xr CO co CT co CD CD CT'CD CT CM CT CD ^T'CT CT CT
cO —- ~—· LTi —u co CD CO ·—. LfD’CT CT CT CT ,— LQ CO -u
co e CO Z-X co — co fc ”“· CO — —-< CO co CO
CT CT co CO co CT c— -4-K CT CO CO CM CT CT CM
CT CT co CD CM CD — CT CT 03 00 co CO O-
Γ— Γ·— CO oc CD CD CT 3- CD CD cd co OO
-H r-H = co = 00 = 00 = CQ := tn DD co DD 00 DD tn
i—l
co co >- CD CD líD C— OO CT c*
1— oo CD CQ co CO CD r— !CD CT *^r CT *—H OO
oo , oo CT cs ,
CT c*-* —-< CD ——i CO *CM r— . CT . t*— T—<
UD CD CT —* CT LO CT CD CD co C*— CO CT CT —í
o == o z ó z ó Z 'co z o z 0 Z 0 z
c— co co CD CM CD CM r— r— CT 00 CO 00 CM
co co CT CO CO CO CD — co >- oo cs Γ*- cs co 00
-U9 -R c— o- CO OO CO CO CT ,r- >- CD •cr co CT 00
o -H xx co CD 00 DD co DD 00 CD tn DD 00 DD 00 DD 00
'rH
ΕΞ 'CD ct —H c* oo C— —( CM CT CT C“- CO CT
N <=> CD CD CM CT CM C— CD :cd CT •*5 CT CD OO CT
cn <ro r·— O“ cs
O co ——> CD —4 CD CT CM O- . C“-’ —
CD —H CT CT ——( UO —· CD CD CO CO CT CT —
LO .. . . • · • · • ·
O z c_> Z ö z ő z 'Gz 2C o Z C_J Z CJ Z
! O
:s 0
Z—X es
cn o — DD
+> CD CS cs es cs r< • cs
ω Ξ oo U /-x co co /-X <z> Z-XC0 cs z~x co z-x 00 /—x 00 z—x
<—( •O r* C— r* •*r 00 CO r- co: ® cs CM cs r— —n
LJ_ ifi) zts o • rH OO o o C~— o ΟΟΌ — E-— o LO 0 0 03
e CT o CD cs OO Λ OO; * CD CD Λ CT 0 CT
Γn □ Z Z o Z co z o ,:z o z o z z
Q v <c — CT oo es l6 00 CS LÍD r- es oc. <= rs CT o es CD a « CT
tsl Q? • •<r ·*£* •e — CT e — cs Irt 7—* lO V 03
tn r—| o oo *“*— r— DD es O- es o= es oo es C“— —7 e— £>-
ω n o es es \ t- rt rt \ es \ — U5
:o f= “77 k> n — k_Z n — x-z es x—z. τ r: x^_z — x-z ’C •s-Z ro X-Z
1 x_z o • C_J « ω o ♦ Cz • o • 0 0
n
—n
o o •O“ CM CD Z-X
cs CO co οο:χ-^ CD r- CT CM CT
0 o z^-x 1 ’LfD —
CM 03 lO CT CT CO CT
ι—ί ct • co 03 CO CD CM C—- OO CM co CM
tz I X-Z —« — CT 1 MZ
ö . _· KJ
t J w -Γ
l'l 4
+-» CD
C ι—1
1 CO •rH o CM •*c* lO f 7? CT — co
(D O) co CO co CO co CO =
Ό N ω
!q_ cn >
• · · ··· • ·
- 89 Táblázat (folytatás)
A A o ------------------1 a a
co CO CD co ——- l<n oo Z-X CD
UD Γ— UD co UD o cn o r—
w co XT Y—> — co i-0> cn co
1 X—Z T—I ·-τ M—' UD ·—<
ε gd z-x o a a X— a
o CD co cd co CD co c= CD o CD
cn co CD —< cn UD c*— T- US CN ——
Γ5 co —- íco UQ co — CO CO w cn UD
—J co a <CO co —4 —x X-z CO —
ο χ cd x—z co CD a Z—x a a z-x
= «3 cd c— co CD <o cn UD CD CD CD CD co co
c_> ε CN co oo CO oo UD XT CO ”T· Y—1 oo CD
UD co UD co —1 co UD CO UD XT CO
CO co co CO —< co — co
Z“*x CO UD UD - X-z a a x—z a
o Q — CD UD oo CD O UD CD CD Q n CD CD
co CD UO ’XT CD cn UD CO X“ Oi M—< CN oo CO XT
1—* UD CO — UD CO •CT UD —4 UD UD ;ud UD '’T co
co co Pco — CO CO CO —— co —
cd ♦ co 'ud C— ON UD CN c—- CD co co
UD LTD ÍlTD c— OO CD CD co cn OO CN CO CD —~
co r— CT- CO OO t— co cd c*- CO XT
•H • · . · • · • · • ·
r—1 TG 00 sx 00 ΖΞΤ co SS co ·— co SS co SS 00
'Cü
f—’
to cn ΙΛ UD XT cn co XT XT CD UD co
1— <O UD LfD oo — t— UD co co XT un CO co
CD , co
cd <=5 oo a co —-( CD — co <D cd — —
C_Q —* ΙΛ cn co — CO — co co CD CD —*
O Z O Z o z o z o z G> Z G> z
co OO UD T— co CN CD CN
XT r— t— CD cn co a cO oo —w CN UD
4-> •P co c—* C— OO co oo r— cd XT r- CO
! O ' j-> = co 00 t— co fT co — C0 — co
I Ή
ι 'CO co co CD co t— —< co
N co OO cn oo CD C— co oo co CO
CO í CD Cn oo o- cd CD cn * oá CD cd CN
UD LO oó UD —1 co -- CO co CD
ö ZC ó z z o z o z o Z
O
o o CN
CN CN *_
Z—x
ra cn cu
-p 0) CD 00 r: O CN o
E :o -P rn ΙΛ Z—x co CN Z—X co CN Z-x co — r\ 00 z-x 00 Z—x ín CN
CL cc *^T r- xr a o \ CD o XT e n Z—x
o —4 o — UD o — CN CD o — CN o iO —τ o • —<
XZ —1 CN co Irt • UD <s —-γ CN e ♦ o XT e l— CO
m □ z z o , z o ω z: o z o Z o z .
CD V rí cd rt eN CO JN CO rj cd o eN N eN CD — cn
N (D «Λ co Λ — cn τ se o CD •r DX co (Λ DXX c— Ό SS —H CN
cn r—1 xc oo c— SS eN T c—- SS CN t—· DX T c*- xz: CN CD SS o t—
cn o Ο χ^ rr -Xs^ r- — \ fiC N e eN
:o E= <L-z ro N-Z r: _ __ X-Z e- -* X-Z ΙΛ \z ·<· r; X—Z n —t X—z
GJ • o • • o • o • Cz o •
CT /—X Z“X z-s
o XT UD UD
ö P CSJ CD CN CN
| X—✓ —>« co CD x—z X-Z oo
le c— —— Z—x Z—x O co Z—x
D cd a 1 -= XT oö L.O XT •*T
11-------1 cn oo co CN co CN co CD CN 1 CN
« 6 = XT CD CN X—Z
-t-» ώ C r-l
(Ü •rH .Ό oo
•Ό f_| >x UD co c- ox CD
1 r—J CD CD XT •'T ^T UD
ν ω
;Q- cn >
• · · # · · • · ··· ·· · · · ···· · .·· ··· ··
- 90 Táblázat (folytatás) σ\
ΓΟ OO xr
CD σ>
—1 UD
t x-z —R — OO
ε ud xr
o OO —4 CD XT
ri CD t— —' 4
T—< CD LTD CÖ
O X —— oo —í Z~X
LÍD UD
ο έ o —- co o 03
xr xr UD
co CD x^· co w—1 O
co CD —-4 co •χ—z —·
_ CÖ _ xr
o Q co oo ·—í
co CD CO CD
1 ΤΞ Z*N x^· UD UD
CO LfD —. CO —i 03
xr CD co CD
CO CO OO
CO T— ró
Ή ‘ ·
< T co 00
'ra
r-l
ro CO CO
1- to UD CD oo
CO CD
ud UD
CD CD cri
CJ> z: u z
uo V CD c-
’— CD CD
tt CO C— xr
zc co co
Ή
Ξ 'CO cd CD
N co XT CD —4
cn LíÓ CD UD
CD r— CÖ CD
o G> 2C
oo z-x CO I ί z-x!
ce CO o CD
o oo o CD
u“ >-ÍD V- CD
z O Z CD J
exj — • 05 OOí
= CO = CD!
X CO 7X rJ C*— ,
cc N \ ’
x· rt x^z - <-zi
O • O • Ϊ
Ι
•Η—Μ-
•H C tD <—1
CO •H :□
•o >,
rH ö D)
sQ) N CJ
Q. ω >
Ο •
ICÖ xr i
' I
CXJ lUD
10. Táblázat (lásd (Ify) általános képlet)
80. © . OO XT © _C U3 © © O Γ—
m © © CM
in in © a-X © © ©
—X F—M
© s-z ©
— © —X © © © CM ©
> © © CM o 4~X 4-X
a © © © 4—4 © © 4-X
Q 4-X 4-X »-x
© • ©
X © © © © © ©
03 © © © XT © © 4-X
a © © © xX © © XX
—X ,—1 xX ^X
© © . 4-X r— © ©
z—s Z—» z*x © r— Z“S a-χ z—s ©
Qí U «-Χ u x^ U χτ © U a—( U> XT
© 4—4 © —x © 4—4 .a 4-X © 4—1
X—Z vz •s-Z
O © O © © XT o- © O © ©
© in © in *c· © a—1 © © © ©
CO © XT © XT X^ © XT © χτ
CO ·*· © 4~X © 4-X —1 © 4-X © xX
© oo © © oő © © © © © oó
© © © © © © © © σ> Γ— © ©
XT χτ T T ''T XT ©
co © © © © 4—1 ©
, ©
r— ©
CM ©
Úí
c— © © © m CM m © © © CM CM © © OO CM © G
oo © © © © 4-X © »Λ © © *—» © <£> © © <X> C— XT
£ XT r-4 C— CM c*4 oó χτ CM c4 r—· XT XT C-4 © r*4 XT
1— © © © © ©
CT o = z © o = z © O = z CO O = Z © = z ©
•H N c— ©
© CM
CM ©
CD H-:
r -L.) C ÜL. u.
CD
F ω CM © in © © c— CM © © © © XT © CM XT ©
OO c— oo XT in 4^ oo m © © © © © © © © © OO c~ XT
j E ©
'CD N XS· c*^ XT CM XT CM c~~ e-4 XT C*· tx XT
© © © © ©
LO O = z © o = z © O = z CO c3 = z © CJ © z ©
•H © CM
CD u,
CL· ©
Q. © • r4 XT CO © co ©
'QJ to X o <e
O 4—1 © O ZE
o z o z o z © z o CM Cx_ o
ω o CM a CM CM CM CM CM «0 CM
N >/> ““ — —· «Α χ— *
cn © CM T“ XT © XT ZX CM
r— x •X. * H. r-
(Π r» z> © © «
:o © • o o • o o •
Z“X
o o z~s z-s
o υ CM /Λ © © 4-X © © © © ©
c a· /—s s-> cd
P CM XT rá XT OO •χτ 4—1 4-X
© CM CM CM CM 4-X CM CM CM CM CM
\-z f x^Z 1 s—z 1 s-z 1
«— * H ( T
'V'
-g-—
ÍH ©
CD £ © © © XT
+-í C* © c— © ©
•rH
1 r-H rH | !-H 1 rH 1 rH
□ •H fi •H o •rH c •rH o •rH
u -LJ ÍH H-3 Cm -H ín CH Η-»
ez Q) ~i 0) □ □ □ ω b ω Σ)
4_> n JJ JD 4·» JO j_> n -P JD
1 •rH -
r-i X r— 1
__ o o rH •^ rH •rH rH
V rp Í“H Ή •rH CJ ••H Ό u •H
•rH r-H • H Cl) r r 1 o r
r «4Η c E ω b o □'
ω | o ςπ 1 MH «* rH ΨΗ
•rH 9—1 O tlH E ι □ . 1 CM 0—4 1
-Η I
Példa szerii vegy. CM CO © CŰ
• ·
- 92 10. Táblázat (folytatás)
0 c-^ 0
0 “rt 0 “rt
0 »-< un 0
— “rt a “rt “rt
> a “rt a
B 0 0 0 0
O 0 CM 0 0
0 “rt 0 0
K “rt “rt “rt
Q a 0
B 0 0 CM “rt
0 CO 0 0
·* 0 “rt 0 0
a “rt “rt
Qí /—x “rt xr <~X Z“X
U xy U Irt
— 0 xs 0 0 X-Z
CM 0 0 ro 0 ro
0 0 0 “rt 0 “rt
co CO “rt CO “'rt
CO “rt co *—< CO
CM xy c—· 0 0 0 0
r- 0 r— 0 xr 0 χτ
0 XT 0 XT •y 0 XT
CO r-rt co CO “rt
-H
r— co 0 XT QQ CM co 0 “rt 0 XT 0
xro χτ 0 co CM 0 0 CM XT 0 rtrt 0
r—1 0 c— XT 0 c-4 co 0 0 0 0 CO
ro 0 0 0
cn 1— Ó = z 0 0 = z 0 o = z 0
•r-l
N
'P
ι—1
ro -P
r“ •P
ro o
e -P CO “-rt 0 c- “rt c— r- CM 0 XT 0 c—
CJ Ή 0 CO XT CM ao “rt 0 » rt XT CM ro
r—! ε 0 c— 0 c—* 0 0 r—· 0 cO
UJ sro 0 0 0
N LO o = z 0 0 — z 0 O = Z 0
-P CD CM 0
C4 —
Q 0 0 0 -·
'OJ <0 o O <0 0 u> CM
•r «η •*%a.
m z 0 z Z “rt
OJ CM CM •
•Λ T7T <r 0
N SS XT — o — CM
CD — \ •a CM rt
CD :Q * 0 rt —“ rt CM
0 O o •
zx
0 z—s Z—X
• O 0 0
2 SB z-v CO ·*τ
1 <= P xy OO
ö uó CM CM
. M-z x-z CM x-z
“rt 1
II
o
fc
QJ 3? 0 0 XT 0 C—
-ÍZ 1 r—i l r—i f—t
* ω •P u •H J Ή
QC P -P P -P -P
QJ □ QJ 3 υ 3
•P _n J-> n n
ι—!
•H
ρ—I rp r—1
— P •H o
C£ •H c N
<P QJ ro
ro •P •P
c -P -P
•P P r-\ CM
iZ
ro -H ·
X P > r- 00 CD
r— QJ CT
'CJ N QJ
PX rn >
10. Táblázat (folytatás)
U X C3 a OÍ 3470.3340.1663.1605.1590. 1496.1445.1400.1370.1115. 1075.1015 3470, 3340.1665.1600.1505. 1450.1410.1370.1156.1115. 1076 3468.3360,1664.1624,1502. 1467.1450.1402.1370.1290. 1117.1078.1016, 991
Talált C:62.72 F: 2.60 II: 7.14 N: 7.67 S: 4. 60 C:62. 60 F: 2.66 II: 7.17 N: 7.84 S: 4.62 C:61.05 F: 5.26 II: 6.60 N: 7.77 S: 4.75
Számított C:62. 56 F: 2.67 11: 7. 17 N: 7.89 S: 4.51 C:62.56 F; 2.67 II: 7.17 N: 7.89 S: 4.51 CO CM LT5 fai LT5 XT »—4 T—ι »—4 CO C— xr 4—4 tő C— XT co O Z 05
Összegképlet 05 «Ο o fa. z • o W* N ΊΧ Λ Μ. Ο ΓΟ 05 <o O fa. z ο» O ÍM SS = te- XT *> ’X·. eo 05 o N fa. z • o * cm “ cn *» O CM
o • ω - =« rn . zs ¢3 ° p II ω -21.4 (24. 0) -21.3 (24.0) -23.4 (23.5)
Kiterm. % OO oo ΓΟΟ un r—
•H -R 4-» 0) m-fluor- -fenil p-fluor- -fenil 2,6-difluor- -fenil
Példa szerip vegyülj co 7X »—4 CM
10. Táblázat (folytatás)
CN CO © CN © OO © © un
© © o © © Γ— © c— OO —X ©
ΙΛ ^χ un CN © © © un © r- un —X
—χ X r- —- T-X © r^ ^x ^X ^x
©
Ο © cn © © —X C-‘ Γ— © un ©
• © οο © Γ— © © c— © OO © Γ*·
α © CN un CO © © © © © © «-Χ
ο *· 1 ·—· —’ —X ·—* ©
χ un ΟΟ © ifi CN © C~~ •xy © c-^ un un
(Ú © CO CN © © cn © —X © © c— © ©
S © X? © © xr CN xy wX © xy © © ©
•^ »—1 r-< CN ^x
οο un c- © xr r— © © © © © t-Z © © un
rv* χτ © e— © co r— © un un un un ^x un «-Χ ©
© xy © CO xy © CO xy ^X © xy —X © xy © —X
© ·—· *—l CO ·—< —< CO rx —x © rX ·—‘ © rX rx xy
οο Γ— OO © C*— oő © oő xy © un © © un xy
© © r—< © un «-Χ © © OO © © un un un rx
X? —X xy — xy xy © xy xy xy xy —X
© T—1 co τ—1 co © © cn
CO
© ©
un
un
-Ρ «=-}
ι—1 o u.
'03
ι—1 ΟΟ CN © cn co un OO un o un xy CD © T-X r— r— Γ— xy
C0 un CO © © OO © co OO e— xy © un © C— © c— © ©
CO c-^ r—- xy rx © r-^ xy _4 © © xy OO r-^ oó r-^ © © c— xy
© © © un ©
ο = z cn CJ = z cn o = Z cn O = z cn o = z cn
un
OO xy
un
-Η un c—
+->
ο
-Ρ o ál
'Μ
Ε οο © © cn © CN © © —H © © OO un OO c— ^x
'C0 *—* xy r— xy CN © Γ— xy OO © xy © © r-X © © © © xy
Ν © c— c—- © r~^ xy ^4 © © xy OO c*- oő c— © © r-
cn © © © un ©
Ο ss z 00 o — z 00 O © z cn CJ SS z cn O SS z
© o
-Η © ©
ω CM
00 <X —X cn
CQ e © cn <-> CM fM cn ó « ©
'03 ’Srt «ο rsí «6 CM
Ο Z (_) © o © z—x z
N; ÍM »n xy Λ u n
ζ o O z X z o. u. o
0) Ν CM Ο» o • r» ai CM
«Α SS •A X-z * —-
ss xy ^x — © xy —r- ©
«ο r« «Ο CM
(D Γ» m 9» © *» J? rj —X «Α —X
:ο Ο o O o • o •
Ο
• ω
Λ ©
1——! . Ζ~χ
β ° Ρ z-x z-x z-x z-x
·—' Χ-ζ © © xp un © un *xr © OO ©
co xy OO cn © _4 xy OŐ xy
ω CN CN CN © r-X © «X ©
X-Z 1 X—z 1 x—z
ε
I Ρ ΪΡ un un CN © un
S r- c— © OO ©
Υ 4->
τ- Ι 1 tn
1 —1 o
1 1 rH
X o r-H c 1 r—<
o r—l p r-H a r-H rH a □ CM r-H -4
α 4-» •rH Ό •rH CO •rH H-> H-H Z r-l •rH •r-t rH
ni c ι—1 c •rH r: tD r-H · —1 -H P 4-» c
E ω ω o ω t= = c +-» ω ω
1 «Μ CM 1 CM | N Ί3 Qj 1 E M
•Η 4-> o 1 o 1 e 1 o tn 1 «Μ Q. 1 1
4-> tn
C
03 •rH :D
τα Ρ >> co xy un © c—
ι—Η ω □) ·—í ·—· rx rX rx
Ό) ν ω
α ta >
- 95 • * · · · · · « · ··· · 4 • · · · · 4 * ·«·· · ·· ·»· ·«
10. Táblázat (folytatás) (lásd(lA.) általános képlet)
a u X Π3 a a 04 3470, 3320,1711,1680. 1665.1605. 1587.1500. 1420.1370, 1116. J068 3356.1665.1627.1581. 1498,1463. 1451.1369. 1289,1117.1075.1028 3470. 3340.1665.1G05. 1505.1490.1445.1117. 1080.1042
Talált C.-59. 93 11: 6.94 N: 8.38 S: 3.79 CO CO CM CM c— *—> χτ σ> c— oo cő GO O = z OO 0:59.86 II: G.92 N: 6.77 S: 3.87
Szám. C:60. 09 11: 7.26 N: 8.34 S: 3.82 C:61. 93 II: 7.36 N: 8.60 S: 3.94 C:59. 89 II: 7. 2G N: 7.05 S: 4.04
Összegképlet GO Q O W> C4 z = Λ te. SS n «Μ d T GO • o Ο N •n zs z »n te m «Μ φ o c 'Cü X o • H Ό GO S LfO O -x- X CM Z # o O fi SS «» CM ·
£ ζ—X r—ι . ZS w CO O σ . Q '—· β 3· II u GO Q z-te -hl OO UO . CM m χ-* -15. 8+0. 6 (25Ϊ) GO co /-χ -H f-> oo in . CM GO x-z 1
Kiterm. % CM <T5 σ> c— 88 !
K tercbutil tercbutil tercbutil
X •rH -H +-> Q) r~ ι m-morfolinohkarboniloxikfenil i m-morfolino-karbonil-fenil 3,4-metiléndioxi-fenil
Példa szeri: vegyü oo o CM
10. Táblázat (folytatás)
a o X t9 a λ ex HM 3460. 3340.1662(shl685). 1605,1500.1450.1115 3470.3340.1665.1603. 1575.1510.1170,1116. 1076.1030 3460. 3340.1665.1600. 1580. 1500. 1450.1120. 3400.3350.1665.1600. 1582.1510.1450.1310. 1123
Talált 0:62. 42 11: 8.06 N: 8. 10 S: 4.33 1 0:60. 24 11: 7.38 N: 6.78 S: 3. 77 CT CO OO ΙΛ XT CT X C+j CO d CO = Z GO 0:63. 17 11: 7.18 N: 8.49 S: 4.60
Szám. C:62.42 11: 8.35 N: 7.87 S: 4.50 C.-60.21 H: 7.71 N: 7.02 S: 4.02 0:63. 32 11: 7.38 N: 8.20 S: 4.69 0:63.28 11: 7.21 N: 8.43 S: 4.83
Összegképlet CO o z o « «Μ •A ZS SS CM r- ’x*. ·» «-Μ O · 'tü X o Ή 0 CM GO 'x. t- «—1 o . * z o N IX» ιΛ ÍS ZC ΙΛ *» CM o · GO « O == o «β M 9» SS O - GO O Z O • N ss xr •o x. « CO o ·
O ZX r—» . SS M CT O ° . CJ '—' ♦—i 3t li Qz -21. 2+0. 6 (24t) -16. 9+0. 6 (24t) co CT zx *4 M CM . CM «—» x-z CM 1 -22.1+0. 6 (24t)
1 § •H ÍM \s tn •X· CT CT CO CT CT OO
Ή QC tercbutil 1 tercbutil 1 ·Ή Ή N ? •h _n etil
Qí •H 4-> +» tű ciklohexil p-metoxi- -fenil fenil fenil
Példa szerin vegyül CM CM CM C*— co OO co
- 97 • · · · · · · • · * · · ··· ·« • · · · · · « ···· · · · ··· ··
Tablc lOCcontinucd)
OO xT CD CD CD 690). UO
CD 05 oo co UO 4—4 xT
UO CM UO co •xT _c XT
—-4 4—4 4—4 ΙΛ 4—4
— XwZ
1 XT cn uO CM CD CD CD
oo co r— CD CO 05 CO CO
Ό UO co CD CO co •XT co XT
X —4 ·—4 4—4 4—^ 4—^ 1—^ 4—4
<0 *
s CO co uo uo o C3 CD CD
CD H 4-M co ·““< 4-H —“4 CM cn
CO MT 4 C© 4—4 CO UO CO T
tó 4—4 ^4 -1 — CO CO
c*· co CO CO CD CD CD o <0 CD lT5
co MT UO CD UO CD OO c- CD CM —<
co •XT 4—4 XT LíO CD XT UO —«
τ—4 4—4 4—4 co ·—< CO 4—· CO —-4 —4
- fc - » ·
CD MT 4-H O CO CD CD UO CD UO O
OO uo co 05 co CD 4—| CO CM —<
CO T CM V uo T CO —-4 XT CO ·ΧΤ
CO co —· co CO 4—1 —4
•P ςο co T XT CO -XT uo co oo CM c— XT XT CO
'CO co CM co —4 CM cn r* CO OO cn uo UO co
(-1 CO CO CD c— CM C*“ c-- oo •XT CO od co r— cd
ro UO 4—4 CO co co —X
H-
O = Z cn o = z cn o = z o SS z
ε
'CO cn CO cn —ι CM co co 4—4 CD xT co 4—1 —4
N fD co UO XT co 4-H 4-^ oo 05 co 4—1 OO c— uo co
co co CD oo CM C-^ r-^ oo •^· cd co r—* a
uo 4—4 CO co co 4—4
o = z C/D o = z GO o = z o = z
CD
-P CM CM CM
ω ÜO cn z-x U
r—1 o <0 Ö —-
Q. o CM o o 05 o CM C5 ··
'CD <0 CM UO Λ « CM
.X z o o z ss 4—4 z o Z \
CD o CM CM o T • — ♦ CM © —4
—T! 3= Λ x^ c— »n O © »
£0 CO o zo 4—4 uo CM o =5 a
r- X^ uo co «-Η CM SS uo
rí CM o X-Z ♦ CM \ * SS
(D :O P> CM <_> o • CM O ·
z-x
SS
o
ω r) z-x
SW o* uo z-x cn uo OO z—X co \
© UO uo . uo
£ CD uo CM XT cd uo CM 05 CM
í—Ί CM x—z CM CM 4—4 X-Z 4—4 X-Z
¢3 l( 1 1 1
ω
x z
£
CM •XT cn C75
Ez UO XT c— c-
•rH P
CD
-P
exj CM CM
?s z O <_> o
rP
1 •P ---Γ rP fp
CD c 1 Ή o •P •H
o Σ3 3 q-4 c o c
P 1 MP _Q NI rP P 1 o <P Q
tó n Π i—1 ι tn •P o □ .Q Pl 1 13
E c 3 t_> 1 c E c P O □ P
1 •P NI P r-H a •P ω E C CO
Z rp tn ω ·ρ cp z rP z •rH J£
1 -Η Η-» 1
CM cz/^z: CM Ζ Z5N — z xz = z^z:
tó w cz/'^z: M
Μ
1 1 1
rp O r— •Γ
1 •P C -r- fp iP P
1 tó z P rH C •Ρ •P • r“
ω E (D c c □.rH
1 E CO <P ω ω 1 -P
•Ρ -P E 1 1 1 «Ρ MH <t Τ3
-P Q)
C r-l
CO •rH :o
o Pi >> ©o co CD CM
r—< CD CD CM co xT
'CD N CD
lQ=. cn >
• ·
10. Táblázat (folytatás)
• · · · · · · • · ··· ··· · · • · · · · · · ···· · ·· ··· ··
- 99 10. Táblázat (folytatás)
10. Táblázat (folytatás)
- 101 10. Táblázat (folytatás)
•·· ··· • · · · · · · ··«· · ·· · · · ··
- 102 • · · · · · · • « ··· ··«. ·· • · · · » · · • · · · · ·· · ♦ · · ·
ζ—χ ε Z-X S x_z z—X 22 CM
ζ“χ , a s Γ—
S ·“ _ 08 A
co t: ΪΖ— II
*ττ ^—4 44 A —·4
r—I Ο x_z X—Z
X—ζ CO m z-x O
ΟΟ m b3
ΟΟ A tt· —
A A OO CM
Α X-Z
* Γ— z—X z-x A 4S*
ΖΧ ^4 a V5 OO
6 cn
t— —- — 4-4 A
• τ·1 o »“4 II z-x
ΟΟ z-x T—4 X-Z »—* z—X bi
Χ-ζ Ifí X-Z CO M —
CM m LD TJ —” CM
ΟΟ cn Ό 4Γ
«—4 A A
CO x_z A A II
O Z-X ^4 II r—>
OO a X-Z —»
οο oo O •o
A cn CD -o
co 23
Α Z-X A X-Z A __ CM
- bi cn 44 X—Z
ζ—X z—X CM Z—x x-z —4
a CO a a ιΛ UD
A 4-
A =± * — A
II •-4 z—X »-4 A
X—ζ ·—> X-Z X-Z Z-x
ΟΟ CD CO Z-x CO
CM Ό cn — CM tt
V—4 ÜX
Α A x_z A 44
w «-4 _ CD CM X-Z
ζ-χ X—z ζ—X oo x-z 03
a 03 a a 4T T
ζ—X cn A o
Z~V ~χζ C— A t— z—X r— A
-<· X-Z M z^«
Λ/ (Λ ZX e— — oo z-x IM
tx τ—4 bj 4—4 oo z-x V—4 bJ --
4— a —« CM
Χ-—' Α co A A A
•“ρ Ζ—X II 1
S— A N ·—» 44 A ti
ο cn e X-Z oo
Γ- co CO co Ό O r- 4?
o “O
CM A A A A A
» II r· 4 OO --X
ζ—X co (-¾ z—X X—Z z-x 4Γ 44
e to Cn z—X U) X-z
A O ω A 08
II —7 2 lt cn
σ> ·—» 32 cn A T— cn ·—»
ω χ—ζ —4 x_Z 4-4 X—z A
43- Ό X—z cn ζ—X X-Z 4Γ •u
KCD CO Ό C— cn b3 45· cn Ό z—X
-Η •σ c— 52 CO Ό 8
CD ^4
CD 53 A A 22 32
-ρ ζ-~χ r«4 Z—X A z—X <4 m
a X-Z Ζ—X a z-X S X-Z X-z
^*χ cn a co N O m
f—I CD -r- II T2 -2 CD CM
cn “2 cn ·—» CO cn
Ο •-4 4T cn «—4 II «-4 A A
«Η X—ζ • X—Z x_z “O ·—* X-Z
cn z-x CD CD ~o CM z—X Z-x
οο a CD OO “O -o oo a ύθ
A — A A A A A —
-Η > »—4 ) r—4 4—4 —4 •-4
X—Z c X-Z X—Z X—Z XZ
C0 ο 4? CD o m r-4 CD C— C0
Ν c— 4?· r- co c— c— GO
'ra •ι—Ι +-> ο A A A A A A A A
Τ 03
η L- ι—Η
xra ca •rH :□
>— Ρ >, oo 03 c
r—1 Π) CD CM
ό: Ν (1)
• CL· σ> >
ο
- 103 1Π. Táhiá7qt (folytatás)
- 104 « · · · · · · • · * · 9 · ··9 9
9 9 9 9 99
9 · · ·· ···· ·
10. Táblázat (folytatás)
~d Ό X-Z c=> -R-J Ό X—z -d Z—X 22 OJ Ζ—x OO -Ω d χ—z z—x ε CO 0- ΊΟ* OJ x_z
co i 00 Z-x bJ
OJ 03 co s 00 zs O
Z—X OO cd LO zz co OO
m S ——R R—> R~X R—( 03 R—X
cd x-z X-Z 0- x_z OO II c—·
—T CD to CO τ—X χ—z z—x
ε *.—R Z—x CO CO z—x OJ CD PJ Z—x
X—Z bJ bJ iO ZZ Ό ε z—x
sz 03 zz oő a ud ZZ xr 00 bí
OJ R xr »—> XT c-^ r-X — ——
✓ Z—x z—x z—x ? R-X co CO
co XT <oS bJ Ό CO ε CO lO X—z x—z II
co II —~ ΊΟ X II OJ II r- -0· ·—»
z—x *—» 03 b? *—» SSJ >—5 t— lO
cd E II □z * r-X c—- Ό
Ό ·—» R-X 00 P X-Z Ο cd C*^ •
z-x — X-Z z—x XT Z—x -c —
oo OJ —- Ό t— xr bj CO 00 Z—x z-x OJ
X—Z 'ζΓ 11 OJ TTX t zz N bJ X—z
-T UO x_z •—t X—Z CO xr ZZ »—t ZZ sz co
CO CD 03 *-x cd O- R-X X-Z UD LQ c—
XZ CO X—Z Ό xr CO Z—x χ—z OJ II
00 cd ,—( z—x Ό s 0- co «—> Γ—’ cd
OO cd 00 ε ΊΟ C-d xr 00 R II -
Z—x zz OJ Ό ·—Ϊ z—x
oo bJ z-x cd — ZC Z—x vp LQ cd Z—S Ό ε
ZC bJ 05 R—| 6 II R-X S z—x Ό P
z—x uo z-x X—z X-Z »—> X-z z—x bJ
ε co ε O 0 SZ 0 bJ ZZ zz Pa Z7 R-X
II CO CO UO ΊΟ Γ— — co c— ^X R—X X-Z
- uo r—* —* S-Z TO 0 X—z R—X X-Z xz co
co II oo cd XT LO co R—X OJ CO 0 CO
x_z >—> Ό X—Z t OJ zz / II <=> uo co '’T
CO CO CO z—x OJ co ·—» OO
oo “O CO 00 bJ 0— s-z cn OO c— c—- •
Ό r-X sz CO Ό II • - Z—x
cd X—Z c— w'J OJ z*x cn OJ z—x ►—» z—x ε
SC 00 bJ zs B ε bJ
z—x r-H z—x z—x cd r- 0- z—x R—X T3 * ——> ——
ε x-z bJ iO OO ε X—z Ζΐ Ό zz lO R-X
CO LQ T! ed z—x 00 R-X R-X s~z
LíD OJ r— II CD bJ co X-z zz X-z c-^ •^7
OJ s il CD *—» II ZZ OJ 0- R-X C— II CO
x_z cd bJ X-z OO X-z cd 00 X—z R 1
<=> “í e -1-X P co C— cd
un Z-x CO Ό CO “O Ό cd UO z—x C*^ 0· •^r Ό -
co •n* II »—» C-^ co xr cd r-X X-Z co »—ϊ 00 11 CO X-z co c-^ 0 CO
R-X cd —-R 03 R~X •d R-X co •
x-z P z—x x—z Z—x Z—x CO x-z T3 x-z Z—x c—
Γ— Z—x Ό bJ OJ ε 00 co Ό Ό c— XT 00 -
Γ— bJ sz z—x 00 C—·’ 00 C— * Z“>
SZ ZZ c—· bí zz zz ZZ ZZ z—x zz bJ
ν—X un R—X zz —-R R-X R- z—x R~X r R-X R-X B ^x Z—
1 X-z OJ 00 X—z X—z CJ ? X—Z X—z i X—z 03
uO . 0 R-X *r cs OO xr CO c— zz 00
cO un ÖÖ 03 c=> t- CO 03 c— O- co C— co un 00 cd
• P P 1
+-> ω ΐ
C r-l
ro ή :□ co ' OJ 1
o u >. |r-4 tD CD
•O N ω |
CL ÍD >
·· «··· • · · · φ · · • Λ ··« ··· ·* • · · « · · · •«·· · · « · ·· «·
- 105 53. Példa (Lásd PLD53 képlet)
A [25a] általános képletű vegyülethez (24,5 g, 41,6 mmol) anizolt (89,7 g, 20 ekvivalens) és vízmentes diklór-metánt (250 ml) adagolunk. A keverékhez trifluor-ecetsavat (250 ml) csepegtetünk keverés és jeges hűtés közben 30 perc alatt, majd a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban töményítjük, majd Na2CÜ3 és telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal lúgosítjuk, majd diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szillkagélen végzett kromatografálásnak vetjük alá (SiO2: 600 g, CH2C12:MeOH:NH4OH = 90:10:1). így kapjuk a [26a] általános képletű vegyületet (14,63 g, 72 %).
A fenti [26a] általános képletű vegyülethez (11,04 g, 22,5 mmol) [12a] általános képletű N-(morfolino-szulfonil)-fenil-alanint (8,5 g, 1,2 ekvivalens), HOBt-t (3,96 g, 1,25 ekvivalens) és vízmentes CI^CN-t (200 ml) adagolunk. A keverékhez DCC-t (6,05 g, 1,3 ekvivalens) adagolunk keverés és jeges hűtés mellett, majd a keveréket 0 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket etil-acetáthoz adagoljuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban töményítjük, majd szillkagélen végzett kromatografálásnak vetjük alá (SiO2 = 600 g, CH2C12:MeOH = 97:3). A megfelelő frakciókat egyesítjük, és izopropil-észterrel kezelve kapjuk az [lb] általános képletű vegyületet (16,33 g, 92 %).
···
- 106 Elemanalízis a C33H51N7O9S3·3/4Η2Ο·1,0 CH2C12 képletre számítva:
Számított: C % = 49,20, H % = 6,57, N % = 12,13, S % = 11,90; Talált: C % = 49,05, H % = 6,20, N % = 11,92, S % = 11,78.
[a]D = -22,5° (C = 1,0, MeOH, 24 °C)
IR: 3370, 2720, 1665, 1530, 1510, 1454, 1340, 1330, 1260, 1155, 1113, 1073, 943.
NMR (<S) : 0,72 (3H, m) , 1,12 (6H, mm), 4,16 (1H, bd, J = 8 Hz), 1,62 (3H, bd, J = 8 Hz), 2,21 (1H, bs) , 2,47 (2H, m), 2,74 (1H, dd, J = 10,14 Hz), 2,80-3,33 (4H, m), 3,21 (4H, m), 3,33-3,62 (8H, m), 3,75 (4H, m), 3,97 (2H, m), 4,68 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,64 (1H, t, J = 6,8 Hz) , 6,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,35 (5H, m), 8,90 (1H, d, J =
1,2 Hz), 9,40 (1H, d, J = 6,8 Hz).
54-71. Példák
Alapvetően az 53. példában leírtak szerint eljárva kapjuk a 11. táblázatban felsorolt vegyületeket.
- 107 11. Táblázat (lásd Τ1Ί reakcióvázlat)
UD CD <ÍD CD UO UO XT OO <0 CD UD UD UD
GO CD O CO t— CD CM CD CD CD CD rrt r—1
CO XT -H 90 CO Ό 90 CO UD UD CM 90 XT T—<
— r--4 r—. r—( rrt r—4 í—rt rrt CD Trt i—< »—4
6 co CD uD o UO 90 UD CD CD CD UD UD CM CD
υ co 1—4 UD c— CD »—» 90 CD r—< 90 CM UD UD —( UD
X c— UD rrt 90 uO 90 XT «—( UD CO <íD 90 UD rrt
T—< < < »——< -rt r-rt r—< r—4 v-rt r—< —rt r>rt CD r-rt —rt rtH
ε
CD CD CD CD CD UO CD CD CD CD CO UO CD O CD
CM CO CD CD CM —t UD CM »—4 UD CM XT »—4 CO CO 90 UD
IZ cn UO CM XT C7> UD r-rt CD UD r—1 CD XT »-rt CD UD CM xr
CM i—rt rrt CD CM —-rt rrt CM « —4 CM CM t—4 *—4 GD
— CD CD O CM O CD —< CD CD CD CD CD UD CD C— CD UD
[*— CD T C— xr CO 90 C— CO UD UD rrt XT OO r— χτ r—
co CO CO CD co UD CM CO UD CM CO LíD í co LíD CO CD
co *—< 1 co T—1 r—4 CO rrt CO » 4 CO i·^ » 4
co CO UD UO CM XT r—f OO CD OO OO O- 1 (D CD co UD OO CD OO
-H co T CT> r— 90 UD XT r—·4 UD XT CM CO 90 CM XT r— CD CD UD
CD 'CO CM CO CD CD uő CO »—< OO 90 CM —rt CO C— CD CM CD UD CM
•rd f—9 UO r—1 r-rt UO ^rt XT v—< UD r-f UD ι *4
N CD Ή 1— <_> SS z CO o SS 2X go O = 22 CO O SS ZZ co o SS zz 00
r-1
co
c —4 UD CD cn> UO CO C— r— oo oo CO CM CD « 4 C<3 CM o UD CO CD
r“> CD CD r— »—< oo 90 C- UD uo XT UD 90 XT OO cO CO CM CD CD r-4 CD
CO 1—4 E j CO UD —< CD uo 90 r-4 c—- oó 90 CM CM CO c— CD CO CD UD CM
L_» Qj Is ι—1 *cr uo r-rt uo r-rt XT r—< UD ι -4 UD r-4 τ rt
IjJ N O =s zi 00 o SS z oo O ZZ co o SS GO o SS zz OO
cr
o CM CM UD CM
o CM co OC X-w r_ CM CO
Q O o o o o o Z—X CD o
r- u t— o CM r- CM m u. t~> CM
| O-P 22 O Q. z: CM se Z o se Z. o Q. ZZ o SS
rt CM • rt »n m o 0» CM o — CM •rt r- CM O
CD CD Λ SS X—z m UD UD ·* -!— UD m SS X-z τ se Ι-ΓΡ
Ν r-H UD CO SS 90 CM íx— UD CM SS CM -rt SS UD CM
CD Q. t— r— CO σ> — CM *r
ω Ό) r> rt n CD CD rt C*3 CD CD rt rt CD CD rt rt CD CD
Σ2 Jsí CO CD CD C_) 00 · • O 00 • o 00 • o 90 · •
/—X
x> z-x z—X X ζ—x
o SS XT CO CO z-x σ> O CD C— CD
c Qj . XT XT
r—ι Q CO XT UD CM CM lO T CO UD
CO CM t—ι x-z CM CM l— CM CM CM
<3 1 <-/ 1 x-z X—z 1 'y-Z
>(
ε CM CO OO CD CM
1 C-i CO OO CD OO CD
rt QJ IZ -P
1 CM )= O “Γ CM [ 1 CM
o c o CM O
ez co \ r/3 o GO
zz zz*· zz co ZZ
( ) Cl· í D + u
CD o CD o
X xC 2 ZZ z:
@> © ©
rí (O> (O)
ez <©- ©H
CM C/Z5^ 0^
CZ w M M M M
_c\
CZ C) ZZ 1 C) zz 1 CM ω sn zz 1 CM Q ZZ @=
Η -H
P — C rt
co Q í—1 •h :o P ω cn XT UO UD UD UD UD t—iYD oo UD
Ό) N CD
>2-. 'f> >
• · ·
- 108 11. Táblázat (folytatás)
1599. 1336. 1600, CD m V rtrt 1530. 1338. 1015 m cd CD CO co co 1145, 1605. 1330. 1095 iO CD CO 1327. 1070
rtrt
s CD lO ur5 GD o m in CD CO LíD CM CD m UD lO m
O c— CD rtrt CD co CD “rt CO xr co CO UD < <0 O rtrt
X co UD co LO co XT rtrt co XT rtrt co xr CO XT rtrt
o3 « Ή 1 rtrt “rt “rt “rt “rt “rt rtrt rtrt rtrt “rt “rt “rt rtrt
S a a
CD CD LíD CD CD CD CD CD in CD 0 CD IÍD CD CD CD CD CD CO
CM CO CM CO CD CM UD UD CM rt CO “rt CO rtrt CO CM “rt m
K σ> in —< CD UD CM OD •y rtrt CD t/D “rt “rt co LÓ r-rt CD un
CM rtrt rtrt CM rtrt CM rtrt rtrt CM rtrt co rtrt CM “rt rtrt
·—’ CD LTD LO CD r-^ CD cz> O CD CD CD CD <O CD lO CD O CD GD
CO C— CO CjO co co co “rt CD CO CO CD XT 00 CD CO CO CO
CO LO i-rt co m co co m CM co LíD CM rtrt XT lO CM co in CM
CO rtrt rtrt CO *-rt co rtrt CO * 1 rtrt rtrt CO rtrt rtrt co rtrt rtrt
4. xr CM CD in CD r— CD in XT CM CO co rtrt CD CD 00 GM <n co CO CD co
f— ÖO CO co in CM CM m C*— CD CM UD co CD CO XT CO CM CD CO CO OD OO CD XT
10 'tt CO T—< oó GO oó CO CO tV CO r— CO í?V CM OO Γ— r-~ CM CD <0 • M “rt
Ή r“ ni π LO rtrt LO LíD rtrt LÍD rtrt LO rtrt UD “rt rtrt
Ή b— 0 z z oo 0 = z co GJ = z co GJ ze z 0 O = Z GO O = Z 00
ro
c ro « - < CO CM r— co co xr CD 00 “rt co CD CD “_( CM CD CD CO ^_l CD co m CM
r~» 00 ro 0— co XT χτ c— CD CM LíD co c·— rtrt ©O XT C— co OO co CO OO 00 00 CD
CO E
t—< tv ε Γ—’ CO rtrt r- OÓ CO oó CM CO CO c—’ co Γ— CO r-V CM oó co Γ—~ CM CD co “rt •-rt
<__j r—1 'G un rtrt un LÓ rtrt LO UD un “rt r-H
UJ N cr 0 SZ z co 0 = z 00 O = z 00 O = z CO O = z 00 0 = z 09
r- CM r— CT
0 0 0 O O O 0
1 r* CM *n -T 0 X* -T fr- 0
CD-P Z 0 zs Z 0 Z CM z 0 z z CM
ω ω — <M 0 — ΓΜ eo se 0 CM CM Λ SZ
N r-H 1Λ zs LíD iC SS m U) z in «η in
cn π “rt un CM ZZ CM z t* z LQ Z SZ c—
ω >□ :o O CT X <0 r- UO
X cm CD n ro cS ro X* CD ro ro cd’ ro ro n r> CD
0 00 · • 00 • GJ co GJ CO • GJ CQ GJ (Z> •
/-x
0^
M-Z /—x z~\ z~x z^x
0 sz CO CD CD LíD UD LO UD m un
Ο O r—t Q) Γ— lO LO CO XT CO 00 LO XT LÓ co in
H =* rtrt CM r-rt CM co CM CO CM LTD CM CM CM
Q 1----1 “rt II f 5 1 M-Z X-Z 1 <-z
E CO CD co CM OO XT
1 P OO c-~ oo Γ— 00 c—
ÍZ -H
)=<=> 1 1 1 1 1 CM
c CM CM CM CM O
ez O O O O CZ)
z co 0 CO CO z
l J + + + + C J
0 CD
CM CM CM
X zz -rt —rt ZZ SZ —rt
z O GJ e> 0 Z
r, 0 0 0 0
CZ <Jö/-
Ű1
c* cz/^ cz/'^z: CZjö^ w
ez H M H M M
< D
& 0= \ C J
C£ <ÖV c 0 z
•H +»
C <-l
ro •η :ώ
u P >x cd CD “rt CM co XT
ω ci LíD CO co CO co CO
'GJ N CJ
Q_ V) >
• ·
- 109 11. Táblázat (folytatás)
CM co —4 CO co co CD co OO co CM CO oo CD 4 CD UD CD CD i-4 oo CD CO
-H i~4 CD CM co Γ— co T—t CO y oo OO CO CD OO y cn CM OO OO UD LQ CO UD OO
tn 'cd c— CO r-l ty cd GO T—4 CD UD cd cd ed CD cd CM r4 CM* cd C— CM ud r—* C—’ CM
•H r-H UD r—< y • 4 y UD T—< UD »—4 t—4 UD UD r *4
N CÜ 1— o — 2Z 00 OD XZ Zz CO O se SS oo O = ΖΣ. CO O — ZZ CO O S5 SS oo
CD
c GO UD CD UD CM OO CM o CD y CD CD r— CM t—4 c— »—4 c— OD ι 4 CM CM y CM
CD CM ♦—1 y y CD oo CM GD CO CD r— CD CD y i—4 UD CD UD CD A- U3 GO t—4
§ ε c— Γ* 1—4 c-— cd GD « 4 UD Γ— CD c—· CD CM CM CM cd r- cd UD (y ty CQ
r-f VCD UD »—4 y y UD UD r-4 i—*4 UD UD
LU N ω o = ZZ 00 u = 2= 00 ω = SS oo o XZ Z2 co O — SS GO O = SS co
te CT> Csl ^4 co <S «0 t- eu c-
O O O o <=4 O o o o
| r— r- CM t- o t— T CM — o
m+J φ ω ZZ z: XZ xZ cm SS SS CD SS SS CM
o o r— o < > — o •y co O co CM o τ XZ
CM Λ cm CO o CM o CM XZ AJ lO co
N <“H XZ ZX co 3= rrí UD se y y UD CQ XZ CQ
CD Q. — <9 CM m — ’y
U) 'CD CM « co CD -7> CM CD co CO n ri CD cd rí CO CD
O -Z o 00 o oo o 00 O 00 CO o <Z>
c CL) r—l
Cü ·<—1 :□
O í-l >s
C) Π)
1 XD N CD
e- CO >
- 110 r~i CQ ►—4 fS o X ¢5 ε cn •H
N Ή
z-\
Ο O r~<D ö * l—J i—4
II
E
I P •Η O + :
C£
oo cd .
CM CM
CO CQ
r—4 te—1
lO f——
un XT
CO XT
CD CD CO
CO 1—4 CM
CD to 1—4
CM » *4 *—<
CD CD CM
XT CO XT
CQ lO t—*4
CQ « Ή » 4
O N
LO
CD CO · o CO . xy CO CM I
11. Táblázat (folytatás) rí
c r—I
Cü •H :□
Ό f-l >>
ι—1 ω □)
'0) N (D
r> <n >
11. Táblázat (folytatás)
+» C r< r—1
co •<H Ό
T3 Ll >x
rH n.) U)
'CD N CD
CL cn >
X—z *~*—
ε z~x rx CO CX3
bO Ό ε O x_z no
xz Z*X 7*7 CO
03 B co ZZ zx 00 zz
X^Z 4—1 4—4 0—4
03 XZ —r X/ X—Z ro 0- X-Z'
LíO 03 íí co CO (M —4
O 03 oo ZZ r*\ (O
03 uo oo N r
03 ΊΟ OÓ 03 ZZ oo
r~x . * •sr co
ω *=T rx /~X 4· 4 r*x
-O ) 0—1 tM ε CX3 tM
( X-z- ZZ oo II ZZ
XZ co OO oo zz , Η-Ϊ co
—H co ι 4 03 ^7
[>1 x_z 11 Ό 0-
UO n· 03 b—> II
CD 4—< xz b~)
rx 11 Ό w—<
CM Ξ tM ►—> 03* no x_z Ό
ZZ CO
Z~X xz 03 TD r-x zz 0—4 zz
ε 4—4 TD ε 4—4 0—4
X-Z cd X-Z X^Z
zz OO II XZ zz CO w LfO
03 oo b—% —4 03 co /-~x CO
\—z X-Z b3
lO co •Ό CO UO oo XZ OO
cd CD 03 uo
rx ZZ r^x /-x
0—4 ε 0—4 03 ε CD N
X-Z *, II ZZ
zo ÍZ CO r“X zz ►—» CX3
tM ”5· LO tM V)
ZX x_z zz X) XH no oó
UD oo co 03 fc UD II
c- . zz c—> xz b—>
o- /—s OO 0—4 *—í
cd b3 x_z oo x^z Ό
X5 ZZ -^r rx CO 0—(
JO /^x LO tM oo ro oo 7^7
ε 4—4 ZZ a 4—1
zz c— II oo 4—4 co X-Z
co xz II 7“> zz co
x_z 03 Λ co rx 4—» r~x 4—(
co X—/ ne II Ό X-Z 4->
co LQ —) T3 ►“i -Q co x> OO
. LíO * CO w
v—H zz zz XZ , zz /-x
CO 4—4 0—4 •^7 cO 4—4 ε
Z\ X-z X_Z zz X—z XZ
Ί5 S~\ CxD c— —1 CO r~x oo zz
JD ε CO oo X-Z CO E LQ —4
—4
ZZ zz LÓ o- CO 4—4 xz LQ CD
4—4 LÍO c— OO
Xy /> ro cn ro x_z r-x
03 —4 b3 ε ε CO ε Γ—
03 ZZ zo
. b3 zz *~— r~x
H CO It 03 ZZ co cd 0-4 ε
►“x <-Z CM X-> X-r
CO II co r^x co zz
ε c= Ό c— b—> LíD ε c— CX3
x_z
xz ZX zz Γ— XJ —4 CO
co UD T—( ) ) =Ú* oo
x_z X-Z X_Z ( xz ( x_z r~x
03 co —4 co i1 4 LíD CD ε r—
m—4 CO CO LO x^z CD » <
CD xz z^X
4—4 cd LO c— OO CO CO 0—4 ε
* _ _ X-Z
z~x r“x rx r~x OO r~x 0—4 zz
E ε ε ε ε ε LO CM
r~x x-z
LZ '—-* 77 xz N zz zz CD
CO 03 f—4 ZZ oo •’z* uo
X_z X—z X-Z X_Z xr x_> x_z r~x
XC UD ^7 un CO nr ε O-
C— CO O- oó r— co
II zz r~x
CD 03 c— ►—» co co ε
’Z* UfO
m> UD
Cx3 co ~X‘ b3
UO co ZZ
CD
CX3 LÍO
r~x 17-^
Z“X /—s ε n
ε a b—>
0—4 co OO LO
r~x 4—4
H CxS II oo
►*”»
ZZ r-x
co II no b3
XH ►—> τη
oo . zz co
tt no 0—4
. no x-z co
- 112 11. Táblázat (folytatás)
Ρ C ϊύ Γ—<
CÜ •Η Ώ
Ό Ρ >·.
ι—< ω α
SD Ν ω
Ο- ω >
co
co
co UD cd ζ—χ ε i—< x—z ίο ΊΟ Χ-ζ 04 CD cd Ζ-χ ζ-χ 14 CO
e 04 04 Ν CD
N 55 CD C— 55 II
55 CD C— *—>
CO x_> cd 04
CO Ό
04 xr Z-X ζ—χ η
II N ε •—>
T-j co 55 1—ί
) CD 55 4-> X—ζ
ΊΟ ( II CO CD
o >—> X—Ζ 55 LD
oo 04
—4 TJ ΙΓ3 X—Ζ cd Ζ-χ
03 m Ν
CO 55 04 Γ— Ζ—Χ 55
co Z-X T—4 Z**\ Í4 CD
N X—Z t4 Ζ-Χ cd 55
oo T? *—4 55 00 LO cd
CO C-— ζ—χ II II
Z“x ε
ε cd cd c-d *~Ί
i—^ «—( 55 —J Ό
?T z“x CO X—Ζ οο -Ο
04 CO N 04 χ—ζ 55
x-z 1—4 <Ζ> LO 55 r· *4
c— cd t— II •^τ —4 X—ζ
OO II II H—> 04 , Χ-Ζ CD
►—> ►—> CO <ο> CO
o- -σ Ζ—Χ Ü—
4-> +-> Τ3 Ν /-χ CD
Z“X ΊΟ ΐΊ ε id
ε 55 55 co __ Ζ—Χ
55 r—< 04 II 55 \ t4
55 ( X—Z χ—ζ Η-» 04 Γ4 γ*—'
CO x—z CD tD χ—ζ 55 CD
x-z CD oo οο -σ CO ΙΟ
04 C— . JD 04 , C4
UD UD ο- , ιο II
04 _ 55 ΟΟ II »“j
o- Ζ—χ ζ—χ •Χ7 *—»
<~x co Ν χ__' /—X -σ
z-x ω X CD ε Χ5
NJ N ΟΟ CO 55
OO co OO ΙΟ τ—Η 04 τ-Η χ—ζ
X-Z II Χ-ζ Χ-Ζ Ο-
cd co uS ►—» Ζ-χ CO r— ΟΟ
II CO II Ν CD 1—i
*—> >—> ΊΟ οο
Oxi _ CD cd LO
ΊΟ ίο II Ζ-χ
z-x ΊΟ 1—( ►“ϊ Ζ—χ Ζ—χ ε
55 ΊΟ χ—ζ (4 ε
r—< CO ΊΟ 55 55
55 55 CO -Ο Ο— LO
*—< CD —< II » Η X__'
xr x—z X—Z cd 55 Η-) χ_ζ -^τ
C— ι—4 ΟΟ CO
o- cO •*T Ζ—Χ Χ-Ζ —J CO
ε CO -Ο C—
/—\ 1—I XT •^τ
ε 55 55 ζ—χ
Z—X CO ι—4 LO t4
555 ε ε X—ζ Χ-Ζ Χ-Ζ ε 55
LO 04 co οο CD
X-Z 55 55 ΙΟ ι—4 οο 55
LíD CO 1—( —4 C4
03 ·—^ X—Z Ο- ν—-1 04 X—Ζ η
X—Z c— ΟΟ 4—>
o- LO oo ζ—χ ζ—χ /—\ CD
o- ε ε 14 ΊΟ
ζ—χ cd 55 cd
N i~—< 55 55 CO 55
55 Z-X LÍD CQ 1—4 ζ-χ 1—1
5— ( ε Χ-Ζ X—Ζ ε χ-ζ
, o _ ΟΟ CO CD CO
4—( co 55 04 ο- 1—< 55 —4
II i-H , II 1—(
f—> cd x—z 5— cd cd
co
co co
co
• · · · · ♦ · • · ♦ ·♦ · ·· ·· • · · · · · · ···· · ·· ··· ··
- 113 -
11. Táblázat (folytatás)
4-» C ω r-H
ro rH :d
T3 C-l >x
rH 0) □)
'tU N Q)
0 cn >
X_Z 03 XX Cö xr 03
cz> c— x_z xr 03 X-Z X-Z
LÍD oo CD x»_z OO w—M CO rr; ζ—K
CO s—\ CD CO 03 v*—< bO
oo ε oo ε CO z—x X—z XX
oo N »-—( CO ·4 c—-
DX Z—x rX Γ— XX UD II
T—< ε /—x 03 OO z—x 1z—X H->
-O ez ε x_z z—x J N ε CO
CD XX CD ε CÖ rx _ Ό
-τη CD UD XX CD II oo XX /—•χ
v—M x_z 03 —r ·—» n oo LO XX
X—Z xr UD \_Z CQ 03 ►—> X-Z JD *—<
OO CO CD '— xr
r—! z—x , 03 Z—x xr 0 CD ; ·.? 03
ε c— ε xr XX ö —i CO
03 Cső —J CO x_z
XX z-x XX c-^ rr co CD
T—i N /—X xr tr- —< Z—x 03
ε x_z rr Ez X_-z z—\ CQ X__' ε Z—x
. CD CD CQ b3 CO LÍD bO
XX CD XX r— T— OO xr XX XX
03 w—«( OO xr UD ZQ oo
χ—z CQ II \_z CQ z—x r-M x<_z g II
03 xr Ύ—1 bí CQ H->
co z—x CD s-\ II - ζ—\ oo XX
g ε ♦—» OO ε •—4
03 oo’ __ II 03 x^z
ÍXX ZZ XX *O ►—> XX CD XX
z—x UD ——( z-x oo UD /-*S CÖ
e x_-✓ X-_Z ε x_z XX <_z N <_z
CO CO c— •*—4 UD XX xr c—
c— XX UD ’X-Z XX —í oo
co ,1 co CÖ ,—4 z—x
——i co Γ— «-Η CQ M X-Z —4 N oó
X-Z Λ X_z Cö CD XX
XT z—s z—x UD z—X *—M Z—X *—4 Z-X
C— E N r— ε ε II ε
XX Z—x oó >”> CD
r· 4 rx xr XX b! XX «—-<
) oo ) co XX z-x co •o UD
< χ—z CD ( x—z CD ΕΞ Ό CO x^z
UD UD II oo co II co UD
UD ^r *—> co xr ·—> XX t— XX 03 CQ
_l ·—< ·—I II ,
CD co O CD co X5 x_z CD x_z *—> O-
Cö Γ— OO
CÖ CÖ CO
114
A találmány szerinti [I] általános képletű vegyületek renin gátló hatását in vitro és in vivő az alábbi kísérleti példák szerint határoztuk meg.
1. Kísérlet
In vitro potenciál
Kereskedelemben elérhető liofilizált humán plazmát (Ortho, Bi-Level Plasma Renin Control) renaturálunk vízben való oldással. Az angiotenzinogént hagyjuk a renaturált plazmában lévő belső renin tartalommal reagálni, az angiotenzin I (Al) generálása végett, melyet kvantitatív megmérünk rádióimmun vizsgálattal (RIA). így a plazma renin potenciálját az Al termelődés alapján határozzuk meg. Erre a célra renin RIA készletet (RENIN' RIABEADR) Dinabott terméket alkalmazunk. Az Al termelődés méréséhez szükséges összes reagens a készlet tartozékát képezi, és a mérést a gyártó előírásai szerint hajtjuk végre.
A plazmához (0,2 ml) hozzáadjuk az összes reagenst, majd a keveréket egy vizsgálandó vegyületnek különböző mennyiségű etanolban való oldásával előállított koncentráció sorozat minta oldatával (0,002 ml) egyesítjük. Teszt vegyületet nem tartalmazó etanolt (0,002 ml) alkalmazunk kontroll oldatként. A termelődött Al mennyiségét 60 perces inkubálás után mérjük. A teszt vegyületnek reningátló képességét egy minta oldatban termelődött Al mennyiségének a kontroll oldatban termelődött Al mennyiségéhez való viszonyítással határozzuk meg. A tesztvegyületeknek azon koncentrációi, amelyeknél a renin aktivitás 50 %-kal gátlódott (IC5Q) adjuk meg a 12. táblázatban.
• · · · * ··· ··· ·· • · » · · • · · · · · ·
- 115 -
11. Táblázat in vitro reningátló hatás
Teszt vegyület IC^g (Példa száma) Teszt vegyület (példa száma) IC50 Teszt vegyület (példa száma) IC50
1 6.09 22 39.2 42 13
2 5.87 23 2.07 43 0.51
3 4.44 24 1.56 44 1.53
4 3.21 25 3.17 45 0.31
5 29.0 26 1.32 46 3.16
6 4.22 27 1.78 47 5.90
8 6.17 28 0.52 48 1.98
9 12.0 29 3.31 49 2.34
10 10.9 30 1.07 50 14.8
11 9.1 31 11.6 51 4.51
12 4.56 32 6.72 52 1.69
13 53.9 33 4.65 53 0.36
14 9.3 34 9.53 55 0.60
15 12.6 35 0.63 56 0.70
16 71.3 36 4.98 57 0.80
17 259 37 14.5 58 0.19
18 22.8 38 39.2 59 0.41
19 3.75 39 7.52 62 1.24
20 7.36 40 18.1 64 0.70
21 2.73 41 4.98 69 0.53
(1)(KRI-1314) 21
Í2HES-6864) 3.75
IC50 : nM
- 116 2. Kísérlet
In vivő potenciál
Vadalmaevő majmokat (Cynomolgus majmok) (2,8 - 5,0 kg) tartottunk alacsony nátriumtartalmú diétán (7,15 mg nátrium/100 g étel) 6 napon át, miközben a majmok intramuszkulárisan furoszemidet kaptak (2 mg/testtömeg kg) a kísérlet második napjától minden második napon, hogy a majmokat hiperrenin állapotba hozzuk.
nappal az alacsony nátriumtartalmú étkeztetés után a majmokat egy majomszékben rögzítjük. A vizsgálandó vegyületeket 0,1 M citromsav/fiziológiai sóoldatban oldottuk, vagy β-ciklodextrin adagolásával vízben szuszpendáltuk, majd orálisan adagoltuk a majmoknak gyomorszonda segítségével (15 mg/testtömeg kg). Femorális érből 2 ml vért vettünk az adagolást megelőzően, majd 0,5, 1,5, 2,5 és 4 órával az adagolást követően. A vérvétel céljára 30 μΐ 6 %-os vizes EDTA*2Na oldatot tartalmazó fecskendőt alkalmaztunk. Az összegyűjtött vért tesztcsőbe vittük, majd 4 °C hőmérsékleten centrifugáltuk (300 fordulat/perc, 10 perc), majd a kapott felülúszót alkalmaztuk a renin tartalom meghatározására. A plazma renin aktivitást (Al(ng/ml/óra érték)) Dinabott Co. cég által gyártott kereskedelemben elérhető rádioimmun vizsgálati felszereléssel mértük az előzőekben ismertetett in vitro teszttel megegyező módon. A vizsgált vegyületek reningátló potenciáljait, melyeket az adagolás előtti aktivitáshoz viszonyítottunk százalékosan, a 13. táblázatban adjuk meg.
• « · · · · « • · ··· «·· · · • · · · · · · ···· · ·· ··· · ·
117
13. Táblázat
Példa szerinti vegyület Max Átlag 4h 6h 8h 24h
1 33 22 22
2 49 46 49
8 60 52 60
21 55 37 55
24 99 90 77 56 42 28
26 83 71 69 99
27 81 65 81 73 64 28
28 97 74 97 89 83 53
33 95 85 68 82
35 39 30 39 23 24 14
39 46 28 12
40 44 30 44
41 95 89 87 76 54 18
43 98 86 95 83 70 11
44 99 97 91 81 71 21
47 59 47 55 6 18 34
48 98 88 88 63 33 0
49 92 84 78 72 51 12
50 93 59 58 42 29 0
51 80 48 35 0 0 0
53 96 85 94 73
56 93 72 82 85
57 100 97 89 80
58 83 71 82 67
1) Az 1. számú vegyületet 30 mg/kg koncentrációban adagoltuk
2) A 2. és 8. számú vegyületeknél nem adtunk furoszemidet.
118
A 13. táblázatban fel nem sorolt találmány szerinti vegyületek hasonló inhibiciós tulajdonsággal rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek vazodepresszor aktivitását szintén direkt technika alkalmazásával mértük öntudatnál lévő majmokon úgy, hogy a találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy intravénásán (Tween 20-ban készült oldatként) adagoltuk a majmoknak. Az eredményeket a 14. táblázatban ismertetjük.
14. Táblázat
Vegyület Adagolási Dózis Vérnyomás maximális
száma mód (mcf/kcf) csökkentése (- Hcrmm)
43. p.o. 100 35
30 10
10 5
43. i.v. 3 -
1 20
0,3 5
44. i.v. 3 20
1 8
0,3 5
A fenti eredmények bemutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek in vitro és in vivő reningátló potenciával rendelkeznek.
így a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a hiper·« ·· ···· ·* • · · « · · · « · ··« 4·· ·· • * · « « « ··«> · *( «* *«
- 119 tenzió (magas vérnyomás) kezelésére renin-gátló hatásuknál fogva orális adagolás esetén. Azonban más adagolási módozatok is hatásosak.
Mint azt a korábbiakban megjegyeztük, a találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítményekké formázhatok megfelelő hordozó- és vivőanyagokkal. Amikor a találmány szerinti vegyületeket magas vérnyomás elleni szerekként alkalmazzuk, a megfelelő dózis 0,01 - 50 mg/kg/nap, egy - három részre osztva, előnyösen 0,05 - 10 mg/kg/nap orális adagolás esetén, és 1 - 5000 Mg/kg/nap, előnyösen 5 - 500 gg/kg/nap parenterális adagolás esetén.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű dipeptidek, ahol
    R1 jelentése C-^-C^ alkil, C2-C5 alkenil-, C2~Cg alkinil-, C3-C10 cikloalkil-, aril- vagy heterociklusos csoport,
    R2 jelentése karbamoil-, aril-, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, Cj-Ci2 alkil-S-, Cj-Cj^-alkH-S-CI^- vagy C3-CiQ-cikloalkil-S-csoport,
    R3 jelentése aril- vagy 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport,
    R4 jelentése egy R4' -SO2 vagy egy R4' -CO csoport, ahol
    R4' jelentése aril-, C1-C12 alkil-, C2~Cg alkenil-,
    C2-C6 alkinil-, C3-C10 cikloalkil- vagy heterociklusos csoport,
    X jelentése CH2, NH, 0 vagy S, és
    Y jelentése CO vagy NHSO2 csoport, ahol R1, R2, R3 és R4' mindegyike 1-3 szubsztituenssel lehet szubsztituálva az alábbiak közül: hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, heterociklusos csoport, C^-Cg alkil-, C3-C10 cikloalkil-, -O-Ci-Cg-alkil-, -S-Ci-Cg-alkil-, -SO-Cj-Cg-alkil-, -SO2-C1-Cg-alkil-, Cj-Cg-alkiléndioxi-, -CO-O-Cj-Cg-alkil-, -NHCO-Ci-Cg-alkil-, -NHSO2-C1-C6-alkil-, -NR5R6, -O-CO-NR5R6, -CO-NR5R6, -0-C1-Cg-alkil-NR5R6-csoport, ahol R5 és R6 egymástól függetlenül jelent hidrogénatomot, formil- vagy C^-Cg alkilcsoportoti vagy R5 és R6 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy ciklusos aminocsoportot alkot vagy a fenti vegyületek savaddiciós sói.
    • V · · · * • · ··· ···
    4 · * · · » ···· · ·· ··· ··
    - 121 -
  2. 2. (II) általános képletű intermedier vegyületek, ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott és R7 jelentése hidrogénatom vagy egy amino-védőcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése adott esetben szubsztítuált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, R3 jelentése adott esetben szubsztítuált arilcsoport és R4 jelentése morfolino-szulfonil-csoport, és X jelentése NH csoport.
HU912166A 1990-06-28 1991-06-27 Process for producing dipeptide derivatives HUT58346A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17205090 1990-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU912166D0 HU912166D0 (en) 1991-12-30
HUT58346A true HUT58346A (en) 1992-02-28

Family

ID=15934608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912166A HUT58346A (en) 1990-06-28 1991-06-27 Process for producing dipeptide derivatives

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5194608A (hu)
EP (1) EP0468641A3 (hu)
AU (2) AU643036B2 (hu)
CA (1) CA2045008A1 (hu)
HU (1) HUT58346A (hu)
TW (1) TW225540B (hu)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
CA2023099A1 (en) * 1989-09-04 1991-03-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
TW225540B (hu) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2123065T3 (es) 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) * 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6022994A (en) 1992-08-25 2000-02-08 G. D. Searle &. Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
KR100296461B1 (ko) * 1992-08-25 2001-11-14 죤 에이치. 뷰센 레트로바이러스프로테아제저해제로서유용한n-(알카노일아미노-2-히드록시프로필)-술폰아미드
US5760076A (en) * 1992-08-25 1998-06-02 G.D Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
AU669223B2 (en) * 1992-08-25 1996-05-30 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5830897A (en) * 1992-08-27 1998-11-03 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US6337398B1 (en) 1992-10-30 2002-01-08 G.D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
EP0666843B1 (en) * 1992-10-30 1999-08-18 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
US6156768A (en) 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
AU5549694A (en) * 1992-11-12 1994-06-08 Warner-Lambert Company Improved process for the synthesis of substituted 1,2,3-aminodiols
DE69415326T2 (de) * 1993-08-24 1999-06-02 G.D. Searle & Co., Chicago, Ill. Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6133444A (en) * 1993-12-22 2000-10-17 Perseptive Biosystems, Inc. Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions
DE69512220T2 (de) * 1994-03-07 2000-03-16 Vertex Pharmaceuticals Inc. Sulfonamidderivate als aspartylprotease-inhibitoren
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
JP4014220B2 (ja) 1995-01-20 2007-11-28 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ レトロ ウイルスプロテアーゼインヒビター
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6143788A (en) * 1995-03-10 2000-11-07 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
RU2174519C2 (ru) 1995-03-10 2001-10-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1997018205A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU2959397A (en) * 1996-05-31 1998-01-05 Novartis Ag Process for the preparation of hydrazine derivatives useful as intermediates for the preparation of peptide analogues
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
DK1086076T3 (da) 1998-06-19 2005-03-29 Vertex Pharma Sulfonamidinhibitorer af aspartylprotease
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
TW200535131A (en) * 2004-01-23 2005-11-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1254699A (en) * 1984-03-12 1989-05-23 Jasjit S. Bindra Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof
US4812442A (en) * 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
PT84171B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados das n alfa-aril-sulfonilamiminoacil-p- -amidinofenil-alaninamidas, bem como dos seus derivados de sintese e das composicoes farmaceuticas que os contem
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
JPS63146850A (ja) * 1986-11-12 1988-06-18 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテツド フエニルアラニル−ヒスチジン代用成分を有するレニン阻害剤
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
FI89058C (fi) * 1987-02-27 1993-08-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av som remin-inhibitorer anvaenda 2-(l-alanyl-l-histidylamino)-butanol-derivat
DE3732971A1 (de) * 1987-09-30 1989-04-20 Hoechst Ag Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
EP0391180A3 (de) * 1989-04-04 1991-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Peptidartige Aminosäurederivate mit reninhemmender Wirkung
EP0396065A1 (en) * 1989-05-02 1990-11-07 Japan Tobacco Inc. Novel amino acid derivatives possessing renin-inhibitory activities
TW225540B (hu) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co

Also Published As

Publication number Publication date
AU653682B2 (en) 1994-10-06
TW225540B (hu) 1994-06-21
HU912166D0 (en) 1991-12-30
EP0468641A3 (en) 1993-01-13
AU4489093A (en) 1993-11-25
US5194608A (en) 1993-03-16
CA2045008A1 (en) 1991-12-29
AU7930491A (en) 1992-01-02
AU643036B2 (en) 1993-11-04
EP0468641A2 (en) 1992-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT58346A (en) Process for producing dipeptide derivatives
US5777112A (en) Piperazine compounds promote release of growth hormone
AU684878B2 (en) Compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
JP5789260B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスのプロテアーゼ阻害薬の調製方法
US5559128A (en) 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
US5804578A (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
SK56296A3 (en) Piperidinal, pyrrolidinal and hexahydro-1h-azepinal derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
CZ38094A3 (en) Novel isosteric peptides
EP0555537B1 (en) Endothelin antagonists
UA73530C2 (uk) Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту
US5965565A (en) Piperidines promote release of growth hormone
HUT61744A (en) Process for producing renin inhibiting alkylaminocarbonyl group-substituted heterocyclic compounds
EP0632052A1 (en) Endothelin antagonistic peptides
WO1998025897A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
AU7463496A (en) Thrombin inhibitors
AU767433B2 (en) Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone
US5268361A (en) Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors
JP2997095B2 (ja) レニン阻害活性を有するジペプチド誘導体
PT92496A (pt) Processo para a preparacao de derivados de dipeptideos com accao inibitoria de enzimas, e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU204262B (en) Process for producing renin-inhibiting amino-diol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1864994B1 (en) Par-2 agonist
JP3408379B2 (ja) 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途
EP1572661B1 (en) Crystalline form of quinapril hydrochloride and process for preparing the same
PT93144A (pt) Processo para a preparacao de polipeptideos que contem fosforo uteis como inibidores da renina
JPS63270649A (ja) ５−置換アミノ−４−ヒドロキシペンテン酸誘導体及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal