HUT57787A - Process for producing biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT57787A
HUT57787A HU912105A HU210591A HUT57787A HU T57787 A HUT57787 A HU T57787A HU 912105 A HU912105 A HU 912105A HU 210591 A HU210591 A HU 210591A HU T57787 A HUT57787 A HU T57787A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid
butylaminomethylene
salt
Prior art date
Application number
HU912105A
Other languages
English (en)
Inventor
Takashi Sohda
Iwao Yamazaki
Noriaki Kawamura
Shigehisa Taketomi
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HUT57787A publication Critical patent/HUT57787A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Description

A találmány tárgya új (kén-tartalmú alkil)-amino-metilén-bifoszfonsav-származékok, valamint ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, és eljárás ezen új vegyületek előállítására. A találmány szerinti új vegyületek és sóik csont rezorpció inhibitor, valamint gyulladásgátló és reumaellenes hatással rendelkeznek. A találmány tárgya továbbá hatóanyagként a találmány szerint új vegyületeket vagy ezek sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezen készítmények előállítására.
A technika állásából ismertek különböző amino-metilén-bifoszfonsav-származékok; ilyen származékokat ismertetnek például a 308290/1989, 258695/1990, 184/1990 és 185/1990 számon közzétett japán szabadalmi leírásokban. Ezen leírások egyikében sem tesznek említést (kén-tartalmú alkil)-amino-metilén-bifoszfonsav-származékokról.
Bár csont rezorpció inhibitorként már különböző bifoszfonsav-származékokat előállítottak, ezeknek aktivitása nem megfelelő és mellékhatásaik is vannak.
Ezért célul tüztük ki, hogy fenti hátrányos tulajdonságokat kiküszöbölve csont rezorpció gátló hatással rendelkező új bifoszfonsav-származékokat állítsunk elő. Munkánk során úgy találtuk, hogy az alábbiakban részletesen ismertetett új (I) általános képletű bifoszfonsav-származékok közvetlen hatással vannak a csontra és kitűnő csont rezorpció inhibitor hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti új vegyületek kémiai szerkezete olyan, hogy az alkil oldallánc tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoporton át kapcsolódik egy ciklusos csoporthoz. A
-3találmány szerinti vegyületek csont rezorpció inhibitorként használhatók.
A találmány szerinti új (I) általános képletű bifoszfonsav-származékok vagy ezek sói képletében
A jelentése adott esetben helyettesített ciklusos csoport,
Rx jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkanoilcsoport,
R2, R3, R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 2-10.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű aminszármazékot, ahol A és n jelentése a fentiekben megadott, egy (III) általános képletű ortohangyasav-észter-származékkal, ahol R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és egy (IV) általános képletű foszfitszármazékkal, ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkilcsoport, reagáltatunk, majd adott esetben a kapott vegyületet acilezzük, oxidáljuk és/vagy hidrolizáljuk.
A találmány szerinti csont rezorpció inhibitor készítmény, hatóanyagként egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját, a képletben A, R1, R2, R3, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben megadott, tartalmaz.
A találmány szerinti eljárással a csont rezorpció • · ·
-4inhibitor készítmény előállítását úgy végezzük, hogy egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, a képletben A, R1, R2, R3, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben megadott, a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott vivő-, higitó- vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben A jelentése adott esetben helyettesített ciklusos csoport, mely közelebbről 6-14 szénatomos aromás szénhidrogéncsoport, mint például fenil-, naftil- vagy antrilcsoport; 5- vagy 6-tagú 1-4 heteroatomot, előnyösen nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, mint például piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, furil-, tienil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, pirazolil- vagy triazolilcsoport; egy 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűvel vagy egy 5- vagy 6-tagú, 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos gyűrűvel konjugalt 5- vagy 6-tagú, 1-4 nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, mint például benztiazolil-, benzoxazolil-, benzimidazolil-, s-triazolo[l,2-a]piridil-, imidazo[l,2-b]pirazinil-, indolil-, imidazofl,2-a]piridil-csoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, mint például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport; 5- vagy 6-tagú, 1-4 heteroatomot, előnyösen nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó nem-aromás heterociklusos csoport, mint például tiazolin-2-il-, imidazolin-2-il- vagy oxazolin-2-il-csoport lehet. Abban az esetben, ha a heteroatomként nitrogénatomot
tartalmazó ciklusos csoport egy szubsztituenst tartalmaz, ez kapcsolódhat mind a ciklusos csoportban lévő szénatomhoz mind a nitrogénatomhoz.
Az (I) általános képletű vegyületekben A-gyűrű szubsztituense például lehet halogénatom, nitrocsoport, adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített hidroxilcsoport vagy adott esetben helyettesített tiolcsoport. Ezek a szubsztituensek egymással azonosak vagy eltérőek lehetnek és az A-gyűrű 1-4, előnyösen 1-2 szubsztituenst tartalmazhat.
Halogénatom alatt például fluor-, klór-, jód- vagy brómatomot értünk. Az adott esetben helyettesített alkilcsoportban az alkilcsoport előnyösen 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil- vagy heptilcsoport; vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, mint például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. Ezek a csoportok helyettesítve lehetnek 1-3 szubsztituenssel, mint például halogénatommal, úgy mint fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal; hidroxilcsoporttal; 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, úgy mint metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- vagy hexil-oxi-csoporttal.
Helyettesített alkilcsoportra példaként megemlítjük a következő csoportokat: trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, triklór-metil-, hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil- vagy 2-metoxi-etil-csoport.
Helyettesített hidroxilcsoport alatt olyan hidroxil-6• ·
csoportot értünk, amely egy megfelelő szubsztituenst, célszerűen egy védőcsoportot tartalmaz. Ilyen csoportok lehetnek például a következők: alkoxi-, alkenil-oxi-, aralkil-oxi-, aciloxi- vagy aril-oxi-csoport. Az alkoxicsoport lehet 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, mint például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi- vagy hexil-oxi-csoport; vagy 4-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, mint például ciklobutoxi-, ciklopentoxi- vagy ciklohexil-oxi-csoport. Az alkenil-oxi-csoport előnyösen 2-6 szénatomos alkenil-oxi-csoport, mint például allil-oxi-, krotil-oxi-, 2-pentenil-oxi-, 3-hexenil-oxi- vagy 2-ciklopentenil-metoxi-csoport. Az aralkil-oxi-csoport előnyösen
6-19 szénatomos aralkil-oxi-csoport, előnyösebben (6-14 szénatomos aril)-(l-4 szénatomos alkil-oxi)-csoport, mint például benzil-oxi- vagy fenetil-oxi-csoport. Az aciloxicsoport előnyösen például (2-7 szénatomos alkanoil)-oxi-csoport, mint például acetil-oxi-, propionil-oxi-, n-butiril—oxi—, izo-butiril-oxi- vagy hexanoil-oxi-csoport. Az aril-oxi-csoport előnyösen (6-14 szénatomos aril)-oxi-csoport, mint például fenoxi- vagy bifenil-oxi-csoport. Ezek a csoportok 1-3 szubsztituenssel helyettesítve lehetnek. A szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport. Ezekre példaként megemlítjük a következő csoportokat: trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, 2-metoxi-etoxi-,
4-klór-benzil-oxi- vagy 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etoxi-csoport.
Helyettesített tiolcsoport alatt olyan tiolcsoportot b *
-7• ···
• · · • · értünk, amely egy megfelelő szubsztituenst, célszerűen egy védőcsoportot tartalmaz. Ilyen csoportok lehetnek például a következők: alkil-tio-, aralkil-tio- vagy acil-tio-csoport. Az alkil-tio-csoport előnyösen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-tio-csoport, mint például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-, izopentil-tio-, neopentil-tio- vagy hexil-tio-csoport; vagy (4-7 szénatomos cikloalkil)-tio-csoport, mint például ciklobutil-tio-, ciklopentil-tio-, ciklohexil-tio- vagy cikloheptil-tio-csoport. Az aralkil-tio-csoport előnyösen (7-19 szénatomos aralkil)-tio-csoport, még előnyösebben (6-14 szénatomos aril)-(l-4 szénatomos alkil-tio)-csoport, mint például benzil-tio- vagy metil-tio-csoport. Az acil-tio-csoport előnyösen (2-7 szénatomos alkanoil)-tio-csoport, mint például acetil-tio-, propionil-tio-, η-butiril-tio-, izo-butiril-tio- vagy hexanoil-tio-csoport. Ezek a csoportok 1-3 szubsztituenssel helyettesítve lehetnek. A szubsztituensek lehetnek például halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport. Ezekre példaként megemlítjük a trifluor-metil-tio-, difluor-metil-tio-, 2,2,2-trifluor-etil-tio-, 2-metoxi-etil-tio-,
4-klór-benzil-tio-, 3,4-diklór-benzil-tio-, 4-fluor-benzil-tio- vagy 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-tio-csoportot.
Helyettesített aromás szénhidrogéncsoportra példaként megemlítjük a következő csoportokat: 4-klór-fenil-, 2-fluor-fenil-, 4-nitro-fenil-, 3-metil-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-, 4-metoxi-fenil-,
3,4-metilén-dioxi-fenil-, 4-(4-klór-benzil-oxi)-fenil-, < · · · · · · · · · ) ♦ · * · · · ··♦···· .:.. ·..· ·,.· ·., -8-
4-acetoxi-fenil- vagy 3-metil-tio-fenil-csoport.
A helyettesített aromás heterociklusos csoportok lehetnek például 2-klór-4-piridil-, 5-nitro-2-piridil-, 3-hidroxi-2-piridil-, 6-metoxi-2-piridil-, 2-metil-4-piridil-,
4- metil-2-pirimidinil-, 4-hidroxi-6-metil-2-pirimidinil- vagy
5- trifluor-metil-2-benzotiazolil-csoport.
A helyettesített heterociklusos csoportok például lehetnek 5-fenil-2-tiazolin-2-il-, 5-metil-2-oxazolin-2-ilvagy l-metil-2-imidazolin-2-il-csoport.
R1 jelentésében a rövidszénláncú alkanoilcsoport (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport lehet, mint például acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil- vagy ciklopentán-karbonil-csoport. R1 előnyösen acetil-, propionil- vagy butirilcsoport.
R2, R3, R4 és R5 jelentésében rövidszénláncú alkilcsoport 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport lehet, mint például metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben A-gyűrű előnyösen benzol-, piridin- vagy pirimidingyűrű, amely halogénatommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal lehet helyettesítve.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói gyógyszerészetileg megfelelő sók lehetnek, mint például szervetlen sók, ezen belül is alkálifém sók, mint például nátrium- vagy káliumsó, alkáliföldfém sók, mind például kalcium- vagy magnéziumsó, vagy ammóniumsó; szerves bázisokkal ·
• ·
-9♦ · ··♦· «· • · · • ·«· • · · · • · · · kialakított sók, mint például metil-amin-, propil-amin-, izopropil-amin-, butil-amin-, terc-butil-amin-, dimetil-amin-, dietil-amin-, trimetil-amin-, trietil-amin-, piridin-, pikolin-, diciklohexil-amin- vagy N,N'-dibenzil-etilén-diamin-só; szerves sav sók, mint például formiát-, acetát-, trifluor-acetát-, maleát-, tartarát-, metánszulfonát-, benzolszulfonát- vagy toluolszulfonát-só; szervetlen sav sók, mint például hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid- vagy szulfonát-só; és aminosav-sók, mint például lizin- vagy glutaminsav-só.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit ismert módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő; így egy (II) általános képletű amin-származékot, ahol A jelentése adott esetben helyettesített ciklusos csoport, n értéke 2-10, egy (III) általános képletű ortohangyasav-észterszármazékkal, ahol R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és egy (IV) általános képletű foszfitszármazékkal, ahol R7, R8, R9 és RlO jelentése egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkilcsoport, reagáltatunk, majd adott esetben a kapott vegyületet acilezzük, oxidáljuk és/vagy hidrolizáljuk.
Például a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. Ezekben az eljárásokban említett sók az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertetett sókkal azonosak lehetnek.
A) eljárás
A reakciót az A) reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben A, R6, R7, R8, R9, R10 és n jelentése a fentiekben
-10♦ · *··· ·« · • · · · a • * «·· ·· ...
megadottakkal megegyező.
B) eljárás
A reakciót az B) reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben A, R7, R8, R9, R10 és n jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és R1' jelentése rövidszénláncú acilcsoport.
C) eljárás
A reakciót a C) reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben A, R1, R7, R8, R9 és R10 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és k értéke 1 vagy 2.
D-l) eljárás
A reakciót a D-l) reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben A, R1, m és n jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező.
D-2) eljárás
Bifoszfonsav-diészter előállítása.
D-3) eljárás
Bifoszfonsav-mono- vagy -triészter előállítása.
Az eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A) eljárás (1-1) általános képletű bifoszfonát-származékok előállítására megfelelő mennyiségű (II) általános képletű aminszármazékot, megfelelő mennyiségű (III) általános képletű ortohangyasav-észter-származékkal és megfelelő mennyiségű (IV) általános képletű foszfitszármazékkal reagáltatunk. A reakciót 80-200 °C, előnyösen 100-170 °C hőmérsékleten, 10 perc és 24 óra közötti időtartam alatt játszatjuk le.
·**. ···! ·· ·· • ·· · · · · . ·. :··. .··. ··· ···· .. .. ..· .,·
B) eljárás (1-2) általános képletü vegyületek előállítására az A) eljárásban kapott (1-1) általános képletü vegyületeket acilezzük. Az acilezés folyamán az (1-1) általános képletü vegyületet 1-2 mólekvivalens acilezőszerrel, mint például savanhidriddel vagy savhalogeniddel, reagáltatjuk adott esetben oldószeres közegben. Oldószerként alkalmazhatunk benzolt, xilolt, toluolt, kloroformot, diklór-metánt, etil-acetátot, dietil-étert, vagy tetrahidrofuránt. A reakciót 80-100 °C hőmérsékleten 30 perc és 10 óra közötti időtartam alatt játszatjuk le.
C) eljárás
Oxidációs eljárás, melyet az ismert oxidációs eljárásokban használt oxidálószerek alkalmazásával kivitelezünk. Az eljárásban oxidálószerként egy olyan enyhe oxidálószert alkalmazunk, amelyik a kéntartalmú heterociklusos vegyület szénvázát nem oxidálja. Oxidálószerként alkalmazhatunk előnyösen m-klór-perbenzoesavat, hidrogén-peroxidot, perésztereket vagy nátrium-metaperjodátot.
A reakciót egy közömbös szerves oldószerben játszatjuk le.
Oldószerként alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket, mint például metilén-kloridot, kloroformot, diklór-etánt vagy szénhidrogéneket, mint például benzolt, vagy toluolt vagy ezen oldószerek elegyét.
Abban az esetben ha az (1-1) vagy (1-2) általános képlett! vegyületekre vonatkoztatva ekvimoláris vagy ennél kevesebb oxidálószert alkalmazunk, akkor a reakció olyan (1-3) ál-12-
talános képletű vegyületek képződésének kedvez, amelyben k értéke 1. Abban az esetben, ha az oxidálószert ekvimoláris menynyiségnél nagyobb mennyiségben alkalmazzuk, akkor az olyan (1-3) általános képletű vegyületek, amelyekben k értéke 1 tovább oxidálódnak és olyan (1-3) általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyekben k értéke 2.
A reakciót szobahőmérsékletnél (20-30 °C) nem magasabb hőmérsékleten, előnyösen -50 -20 °C hőmérsékleten játszatjuk le.
A reakcióidő 30 perc és 10 óra közötti.
D-l) eljárás
Ebben az eljárásban az A)-C) eljárásokban előállított (1-1), (1-2) és (1-3) általános képletű bifoszfonátokat hidrolizálunk a megfelelő (1-4) általános képletű bifoszfonsavak előállítására.
A reakciót közömbös oldószerben, egy szervetlen sav, mint például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid vagy egy halogénezett trialkil-szilán alkalmazásával játszatjuk le. Abban az esetben ha szervetlen savat, mint például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot használunk, akkor oldószerként egy alkoholt, mint például metanolt, etanolt, 2-metoxi-etanolt, etilén-glikolt, propanolt vagy butanolt, vagy vizet vagy ezen oldószerek keverékét alkalmazzuk. A savat általában nagy feleslegben alkalmazzuk és a reakciót 0-150 °C, előnyösen 30-100 °C hőmérsékleten, 1-50 óra alatt játszatjuk le.
Abban az esetben ha a reakcióban halogénezett trialkil-szilánt, mint például klór-trimetil-szilánt, bróm-trimetil-szilánt vagy jód-trimetil-szilánt használunk, akkor
-13oldószerként egy halogénezett szénhidrogént, mint például szén-tetrakloridot, kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, 1,1,2,2-tetraklór-etánt, vagy acetonitrilt vagy ezek keverékét alkalmazzuk.
A halogénezett alkil-szilánt az (1-1), (1-2) vagy (1-3) általános képletű vegyületekre vonatkoztatva 4-10 mólekvivalens, előnyösen 5-8 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót -30 - 100 °C, előnyösen -10 - 50 °C hőmérsékleten, 30 perc és 100 óra közötti időtartam alatt játszatjuk le.
A kapott bifoszfonsavat ismert eljárással, egy bázis, mint például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, nátrium-metoxid, ammónia vagy szerves aminok alkalmazásával sóvá alakítjuk.
D-2) eljárás
Ebben az eljárásban az A) eljárásban kapott (1-1) általános képletű bifoszfonsav-tetraésztereket egy bázis alkalmazásával hidrolizáljuk bifoszfonsav-diészterek előállítására.
A bázist, mint például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, az (1-1) általános képletű vegyületekre vonatkoztatva 2-2,2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót ismert módszer szerint egy víztartalmú oldószerben játszatjuk le.
D-3) eljárás
Ebben az eljárásban az A)-C) eljárásokban kapott (I—1), (1-2) és (1-3) általános képletű bifoszfonsav-tetraésztereket egy halogénezett alkil-szilán alkalmazásával részlegesen hidrolizáljuk.
• · · · • ·
-14Triészterek előállítása esetében a halogénezett alkil-szilánt, mint például klór-trimetil-szilánt, bróm-trimetil-szilánt vagy jód-trimetil-szilánt az (1-1), (1-2) vagy (1-3) vegyületekre vonatkoztatva 1-1,2 mólekvivalens, míg monoészterek előállítása esetében 3-3,4 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót a D-l) eljárás szerint kivitelezzük.
A kapott (I) általános képletű bifoszfonsav-származékokat ismert módszerek segítségével, mint például koncentrálás, koncentrálás csökkentett nyomáson, oldószer extrahálás, kicsapatás, átkristályosítás vagy kromatográfiás módszerek alkalmazásával, izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket például a következő eljárással állíthatjuk elő:
E) eljárás
A reakciót az E) reakcióvázlaton szemléltetjük.
A képletekben A és n jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, X jelentése távozó csoport.
Az eljárásban egy (V) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, (VII) általános képletű vegyület előállítására. Az X távozó csoport például halogénatom, előnyösen klór-, brómvagy jód-atom; vagy egy aktivált hidroxilcsoport, mint például egy észterezett szerves szulfonsav-maradék, úgy mint p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, egy (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-oxi-csoport, úgy mint metánszulfonil-oxi-csoport, vagy egy észterezett szerves foszforsav-maradék, mint például difenil-foszforil-oxi-, dibenzil-foszforil-oxi- vagy dimetil-fősz • · · ·
-15foril-oxi-csoport. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatását egy megfelelő oldószeres közegben végezhetjük. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, mint például dioxánt, tetrahidrofuránt vagy metoxi-etánt; alkoholokat, mint például metanolt, etanolt vagy propanolt; etil-acetátot; acetonitrilt; piridint; Ν,Ν-dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; kloroformot; diklór-metánt; 1,2-diklór-etánt; 1,1,2,2-tetraklór-etánt; acetont; 2-butanont vagy ezen oldószerek elegyet. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatását egy bázis, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát; egy amin, mint például piridin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében játszatjuk le. Az (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-5 mól bázist alkalmazunk. A reakciót -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-130 °C hőmérsékleten, 1-10 óra alatt játszatjuk le.
F) eljárás
A reakciót első lépését az FI) reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben A és n jelentése a fentiekben meghatározottakkal megegyező.
Az eljárás szerint egy (V) általános képletű vegyületet először körülbelül ekvimoláris mennyiségű (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy bázis jelenlétében egy (IX) általános képletű vegyület előállítására. Az (V) és (VIII) általános képletű vegyületek reagáltatását az E eljárás szerint végezzük.
A reakció 2. lépését az F2) reakcióvázlattal szemlél • ·
-16tétjük. Az első lépésben kapott (IX) általános képletű vegyületeket körülbelül ekvimoláris mennyiségű ftalimid-káliummal reagáltatjuk (VII) általános képletű vegyületek előállítására. A reakciót egy megfelelő oldószerben játszatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, mint például dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-etánt; alkoholokat, mint például metanolt, etanolt vagy propanolt; etil-acetátot; acetonitrilt; piridint; Ν,Ν-dimetil-formamidot; dimetilszulfoxidot; kloroformot; diklór-metánt; 1,2-diklór-etánt;
1,1,2,2-tetraklór-etánt; acetont; 2-butanont vagy ezen oldószerek elegyét. A reakciót -20 és 150 °c közötti hőmérsékleten, előnyösen 30-130 °C hőmérsékelten, 1-10 óra alatt játszatjuk le.
G) eljárás
Az eljárást a G) reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben A és n jelentése a fentiekben meghatározottakkal megegyező.
Az E és F eljárásokban kapott (VII) általános képletű vegyületeket hidrazin-hidráttal reagáltatjuk (II) általános képletű vegyületek előállítására. A reakciót egy megfelelő oldószerben játszatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, mint például dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-etánt; alkoholokat, mint például metanolt, etanolt vagy propanolt; Ν,Ν-dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; kloroformot; diklór-metánt; 1,2-diklór-etánt; 1,1,2,2-tetraklóretánt, vagy ezen oldószerek elegyét. A hidrazin-hidrátot a
-17(VII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-10 mólekvivalens, előnyösen 1,2-5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-100 °C hőmérsékleten, 1-10 óra alatt játszatjuk le.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik csont rezorpció gátló hatással rendelkeznek és ezáltal megakadályozzák a csont rezorpció következtében bekövetkező csontveszteséget.
Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek emlősök, mint például egér, patkány, nyúl, kutya, macska, szarvasmarha, disznó vagy ember oszteoporozisának megakadályozására, illetve kezelésére használhatók.
Emberek számára a találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan vagy parenterálisan. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó orális adagolásra szánt készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, mint például tabletták, beleértve a cukor és film bevonatú tablettákat is, pilulák, granulátumok, por, kapszulák, beleértve a lágy kapszulákat is, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók. Az ilyen készítményeket ismert módszerekkel készíthetjük. A készítmények tartalmazhatnak a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott hordozó vagy egyéb segédanyagot is. így például a tablettaformájú készítmények tartalmazhatnak például laktózt, keményítőt, szacharózt és magnézium-sztearátot.
Parenterális adagolásra szánt készítmények lehetnek kúpok vagy injekció formájában adagolható készítmények, beleértve a szubkután, intrakután és intramuszkuláris injekció • · • ······ · ···· ·· ·· · · · ·
-18dózis formákat is. Az injekció formájában adagolható készítményeket a következő ismert módon készíthetjük: egy (I) általános képletű vegyületet injekciós készítmények készítésénél szokásosan alkalmazott steril vizes vagy olajos oldatban szuszpendálunk vagy emulgeálunk. Vizes oldatként alkalmazhatunk például fiziológiai sóoldatot vagy izotóniás oldatot. Ha szükséges az oldattal együtt alkalmazhatunk egy szuszpendáló szert is, mint például nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy egy nemionos felületaktív szert. Olajos oldatként alkalmazhatunk például szezámolajat vagy szójabab olajat. Az olajos oldatokkal együtt alkalmazhatunk egy szolubilizáló szert, mint például benzil-benzoátot vagy benzil-alkoholt. Az elkészített injekció formájában adagolható készítményeket általában megfelelő ampullákba töltjük.
Oszteoporózis kezelésére a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket felnőttek esetében, orális adagolásnál 1-500 mg/nap, előnyösen 10-200 mg/nap dózisban adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületek és sóik csont rezorpció gátló hatását és az oszteoporózis kezelésében kifejtett hatásosságát az alábbi farmakológiai példákban mutatjuk be.
Csont rezorpció inhibitor hatás
A csont rezorpció inhibitor hatás mérését Raisz módszerével [J. Clin. Invest., 44, 103-116 (1965)] végezzük. Sprague-Dawley, 19-napos terhességű patkányba szubkután injekcióval 50 μθΐ 45Ca-ot (kalcium izotóp, CaCl2 oldat) adagolunk, majd a következő napon hasi metszés alkalmazásával a magzatot aszeptikusán eltávolítjuk. A megfigyelésre anatómiás mikrosz• · · · · · · · • · · • · · · ♦ • · « · • · · · · · · • · (orsócsont, sing-
csonttenyé-19kópot alkalmazva, mindkét kubitális csontot csont) kivágjuk és a kapcsolódó szöveteket, szövetet eltávolítjuk, abból a célból, hogy szethez mintát kapjunk. Minden egyes csontdarabot 2 mg/ml szarvasmarha szérum albumint tartalmazó 0,6 ml BGJj-j közegben [Fitton-Jackson módosítás (GIBCO Laboratories, USA)] tenyésztünk 37 °C hőmérsékleten, 24 órán át, majd a tenyészethez 10 mg/ml koncentráció eléréséig beadagoljuk a vizsgálandó vegyületet. A beadagolás után a tenyésztést a fenti közegben még 2 napon át folytatjuk, és mind a közeg, mind a csont 45Ca radioaktivitását meghatározzuk. A csontból a közegbe kijutott 45Ca mennyiséget (%) a következő összefüggés alapján számítjuk:
A csontból a közegbe jutott 45Ca aránya (%) =
4-5ca beütés a közegben___________________________ x 100 45Ca beütés a közegben + 45Ca beütés a csontban
Kontroll csoportként a magzatból eltávolított, de vizsgálati vegyület adagolása nélkül tenyésztett csontot használunk. A csoportokon belül öt csontra kapott adatok átlagos érték + standard deviációját számítjuk. Az így kapott érték és a kontroll csoportra kapott érték arányát (%) az 1. táblázatban mutatjuk be.
-20·· ···· ·· · · · ♦ • · «· *··· • · ··· · · · · · * ······ · ···· ·· ·· ·· ··
1. Táblázat
Példa szerinti vegyület45Ca kiszabadulás ________________________(a kontroll csoportra viszonyítva 5 73
Oszteoporőzis kezelésére kifejtett hatás
SAM-R/1 13-hetes egér mindkét petefészkét eltávolítjuk, majd az operációt követő naptól számítva, egy hét hat napján át, összesen három hét alatt 17 napon át orálisan beadagoljuk a vizsgálati vegyületeket. Az utolsó beadagolást követő napon az egér bal femurját eltávolítjuk. A femurból eltávolítjuk a trochleat, majd a femurt egyharmadánál a hosszanti tengelyre merőlegesen bemetszük. A csontvelőt 0,2 n vizes kalium-hidroxid-oldattal történő oldással eltávolítjuk, majd egy üvegcsőbe helyezzük. Az üvegcsövet ezután egy elektromos szárítóba helyezzük, ahol a mintát 100 °C hőmérsékleten 3 órán át szárítjuk, majd lemérjük.
6-8 egérből álló csoportok mérési adataiból számított átlagos érték + standard deviációját a 2. táblázatban foglaljuk össze.
-212. Táblázat • · ···· ·· Λ · ·· ·· ··♦*·· • · · · · ·· · · · • ······ · ···· · · · · · · ··
Csoport Napi dózis (mg/kg) Száraz tömeg (mg)
Nem operált 0 10,18
kontroll csoport ±0,18**
Petefészek eltávolítva 0 9,16
kontroll csoport ±0,09
Petefészek eltávolítva 30 10,31
5. példa szerinti vegyü lettel kezelt csoport ±0,31**
Szignifikancia szint a petefészkétől megfosztott kontroll csoportra vonatkoztatva *: p < 0,05, **: p < 0,01.
Oszteoporőzis kezelésére és megakadályozására kifejtett hatás
Sprangue-Dawley 6-hetes hím patkánynak intraperotoneálisan 2 napon át vizsgálati vegyületet adagolunk, majd a harmadik napon a patkány jobb ülőidegét kivágjuk. A 17. napon mindkét cnemist eltávolítjuk. Hosszanti tengelyére merőleges vágásokkal a középrészből a cnemisnek körülbelül a felét kimetszük, majd 110 °C hőmérsékleten, 6 órán át szárítjuk. A száraz tömeget meghatározzuk.
patkányból álló csoportok mérési adataiból számított átlagos érték ± standard deviációját a 3. és 4. táblázatban foglaljuk össze.
-22·· ·· ··
3. Táblázat
Csoport Napi dózis (mg/kg) Jobb Száraz cnemis tömeg Bal (mg) cnemis
Nem operált kontroll csoport 0 99,8 + 3,9** 109,7 ± 1,5
Operált kontroll csoport 0 79,4 + 2,1 106,7 ± 1,1
Operált 1 146,8 + 5,8** 157,0±6,6**
10. példa szerinti vegyülettel kezelt csoport
Szignifikancia szint az operált kontroll csoportra vonatkoztatva **: p < 0,01
4. Táblázat
Csoport Napi dózis Száraz tömeg (mg) (mg/kg) Jobb cnemis Bal cnemis
Nem operált kontroll csoport 0 98,1 ± 3,5** 97,5 ± 0,6
Operált 0 77,3 + 1,7 99,6 ± 2,4
kontroll csoport
Operált 1 134,4 + 4,5** 143,7±5, 2**
46. példa szerinti vegyülettel kezelt csoport
Szignifikancia szint az operált kontroll csoportra vonatkoztatva **: p < 0,01
A találmány szerinti vegyületeket és előállításukat az alábbi referencia példákkal és példákkal illusztráljuk.
·· ·««· ·· a · • · · · · · « • · · ·« «« • ······ a a · · · a· a· · · ··
-231. referencia példa
7,3 g 2-merkaptopirimidint 16,5 g N-(2-bróm-etil)-ftálimidet 10,8 g kálium-karbonátot és 85 ml N,N-dimetilform-amidot (DMF) tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 3 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. 17,3 g (hozam: 93%) N-[2—(2-pirimidinil-tio)-etil]-ftálimidet kapunk. A kapott anyagot etanol—izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Halványsárga prizma kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 149-150 °C.
2-20. referencia példa
Az 1. referencia példában ismertetett módszer szerint az 5. és 6. táblázatban összefoglalt (VII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
• ♦ « · « ·
5. Táblázat
A (VII) általános képletű vegyületek jellemzői
Referencia ppl na A η 1 Hozam (%) ο·Ρ· C'C) Átkristályositásnoz használt oldószer
2 ©- 2 78 53- 54 dietil-éter—hexán
3 ©- 3 88 83- 84 izopropil-éter
4 & 4 83 λ — α η δ·3- C0 izopronii-éter
. 5 C1(OÁ 4 ..85 84- 85 izopropil-éxer 1
6 2 90 98- 99 izopropil-éter
7 3 88 103-104 iznpropil-éter
8 4 99 * 1) nyers olaj —
9 <©- 2 88 147-148 etil-acetát
10 3 90 131-132 etil-acetát
11 Ό- 4 94 105-105 izopropil-éter
12 CHj 1 2 76 108-109 etil-acetát—hexán
«»·· · «
6. Táblázat
A (VII) általános képletü vegyületek jellemzői
1 Referencií ppl ria i A n Hozan (%) 1 o.p. CC) Átkristályositáshoz használt oldószer
13 V- ch3 4 89 43- 45 izopropi1-éter—hexán
14 N—N ch3V 2 92 127-128 etanol í i
15 N—N ch/A 4 98 100-101 í 1 i etanol í 1 1 1
J6 σ 3 .85 95- 96 etanol—izopropil-éter
17 cl· 4 98 100-101 etil-acctát—hexán 1 1 1 r
18 X s0 4 78 174-176 1 i etil-acetát 1 1 t
19 (—N D 4 97 84- 85 etil-acotát--hexán 1
20 &- 4 73 127-128 etil-acctát í 1 i 1 1
*1) NMRCőppa in CDC13): 1,7-1, 95(4H. oi). 3, 22(2H. t. J=7Hz), 3, 73(23, t, J=7Bz), 6, 96(1H. ddd, J=7,5, lfiz). 7,15(ÍR. ddd, J=8,1.13z). 7,45(13. ddd. J=8, 7, 2Hz), 7, 7-7, 75(2H. n>).
7, 8-7,85(23. □). 8,40(1H. ddd, J=5,2.1Hz).
«· 4« · · ·· · ··· ····· • ··*«·· · • <t«« ·4 ·· ···4
-2621. referencia példa
10,0 g l-bróm-5-klór-pentánt, 5,94 g tio-fenolt,
7,45 g kálium-karbonátot és 50 ml N,N-dimetil-formamidot (DMF) tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük és ezután szárazra pároljuk. A maradékhoz 11,0 g ftálimid-káliumot és 10 ml N,N-dimetil-formamidot adunk, majd a kapott elegyet 90 °C hőmérsékleten, 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. A kapott kristályokat szűrjük, majd izopropil-éterből átkristályosítjuk. 14,9 g (hozam: 85%) N-(5-fenil-tio-pentil)-ftálimidet kapunk színtelen, prizmás, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 87-88 °C.
22-26. referencia példa
A 21. referencia példában ismertetett eljárással a 7. táblázatban összefoglalt (VII) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
7. Táblázat
A (VII) általános képletű vegyületek jellemzői
Referencia pél ria A n Hozsm (%) ! o.p. (°C) 4tkrist?lyo5itáshoz használt oldószer
22 6 91 51- 52 izooropil-éter—hexán
23 5 73 64- 65 izopropil-éter
24 \_1V 6 91 *1) nyers olaj —
25 1 5 , 79 90- 91 éti l-acctét—iiexán
: 26 1 0 87 95- 96 etil-acetát—hexán
*1) NMR(5ppn in CDC13): 1,25-1, 8(8H, m). 3,15(2H, t, J=7Hz),
3, 68(2ff. t. J=7Hz), 6, 95(10. ddd, J=7, 5.1Hz), 7,15(1H, ddd,
J=8,1.1Hz), 7,46(10, ddd, J=8, 7.2Hz), 7, 65-7, 75C2H. m).
7,8-7,9(23. a), 8,4Κ1Η. ddd, J=5,2.1Hz).
I • · · · · · · · • ······ · ···· ·· ·· ·· · ·
-2827. referencia példa
17,1 g N-[2-(2-pirimidinil-tio)-etil]-ftálimidet, 21 g hidrazin-hidrátot és 200 ml etanolt tartalmazó reakcióelegyet 1 órán át, állandó kevertetés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyből kivált kristályokat kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, csökkentett nyomás alkalmazásával. 6,6 g (hozam: 71%) 2-(2-pirimidinil-tio)-etil-amint kapunk olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (6 ppm CDC13-ban) : 1,61 (2H, s) , 3,04 (2H, t,
J=6Hz), 3,27 (2H, t, J=6Hz), 6,98 (1H, t, J=5Hz), 8,52 (2H, d, J=5Hz).
28-52. referencia példa
A 27. referencia példában ismertetett eljárás szerint a 8-11. táblázatokban összefoglalt (II) általános képletű vegyületeket állítottuk elő. A vegyületeket olajos anyag formájában kaptuk.
- 298. Táblázat
A (II) -Ital ános képletű vegyületek jellemzői
Referencié ppl rfa 1 A Π i í Hoza (%) ΓΙ NMR^spektrum (cTppm, COCl^-ban)
; -3 i & p 87 1,57(28. s). 2, 9-3,1(43. □), 7, 2-7, 4(5H, aj
3 80 1, 42(29. s), 1, 7-1, 9(23. 3), 2, 83(23. t. J=7Hz). 2,99(2H. t. J=75z), 7,15-7, 4(5H. a) 1
! 4 i 99 1, 29(23. s). 1, 5-1, 8(43. 3). 2,71(23. t. J=7Hz),2,94(2H. t. J=7Hz), 7,1-7,4(53, m)
: 31 i 5 94 1, 4-1,-8(83. 3). 2, 69(23. t. J=7Hz),2, 93 (2H. t. J=73z). 7,1-7,4(53. m)
i i í 32 i í 1 6 92 1, 25-1,75(10H, m), 2, 68(23, t, J=7Hz). · 2, 92(2H. t. J=7Hz), 7, l-7,4(5H.a)
1 í ; 33 1 ci<Ö> 4 99 1, 5-1,75(5H. a). 2, 71Í2H. t. MHz). 2,91 C2H. t. J=7Sz). 7,25(43. s)
1 : 34. 1 9 75 1,63(29. s), 3,00(2H. t. J=7Hz), 3, 29(2H, t. J=7Hz), 6, 97(1H, ddd. J=7, 5.1Hz). 7,19(19. ddd. J=8,1.1Hz). 7,47(13, ddd, 1=8,7. 2Hz), 8,41(13. ddd. 1=5,2.13z)
!·» — 00 o- N 3 82 1, 57(23, s). lz 8-1, 95(23. □), 2, 83(23, t, J= 7Hz). 3, 25(23. t, J=7Bz), 6,97(18. ddd, J=7, 5.13z), 7.17(19. ddd. J=8.1.1Hz), Ί, 47(1H. ddd. J=8, 7. 2Hz), 8, 42(13, ddd. J=5, 2.1Hz)
9. Táblázat
A (II) általános képletű vegyületek jellemzői
tReferer [ cia Ipél ria Ι- Α 1 ; n |Hozan (%) 1 M^R-spektrum (tTppm, CDCl^-ban)
36 i ! 4 i 1 78 1,36(23. s), 1, 5-1,85(40. m). 2,74(2H. t. J=7Hz), 3,18(2H. t. J=7Hz). 6, 97(10. ddd. 1= 7,5.1Hz). 7,17(10, ddd. J=8,1.1Hz), 7,47 (10. ddd, J=8, 7, 2Hz), 8,42(10. ddd. J=5, 2.1 Hz)
37 1 1 t ! 5 I i i i 91 1, 3-1, 65(60, m). 1, 65-1, 85(2H. □), 2,69 (2H. t, J=7Hz), 3,17(23, t. J=73z), 6,96(13. ddd. 1=7,5.1Hz). 7,16(1H. ddd. J=8,1.1Hz). 7, 46(13. ddd. J=8, 7. 2Hz), 8,41(10. ddd, J= 5,2,1Hz)
í 1 38 i 6 95 1, 3-1, 65(80, □). 1, 65-1, 8(20. □), 2,68(23. t. J=7Hz), 3,16(20. t. J=7Hz), 6, 96(11 ddd. J=7,5.1Hz), 7,16(1H. ddd. J=8,1.1Hz), 7, 46(10. ddd, J=8, 7. 2Hz), 8,41 (1H. ddd. J= 5, 2.10z)
39 2 94 1, 6-1,9(2H.széles), 3,0-3, 2(40. 3). 7,13 (2H. d, J=6Hz), 8,39(2H. d, J=6Hz) i ( i
40 3 97 1,57(2H. s). 1,8-1,95(2H. m), 2,87(2H. t/ J=7Hz). 3,06(2H. t. J=7Hz), 7,12(2H. d, J= 6Hz). 8,38(2H, d. J=6Hz)
41 *©- i 4 99 1, 50-1,85(60, m). 2, 76(2H, t, J=7Hz), 2, 98 I (2H. t, J=7Hz). 7,10(20, d, J=6Hz), 8,37 1 (2H. d, J=6Hz) í * 1 1 í
42 & i 5 90 1, 4-1,6(63. 3). 1, 6-l,8(2H. m), 2,6-2,8 (2H. 3). 2,98(20. t. J=7Hz). 7,10(20. d. J=5 Hz). 8,38(2H.d, J=6Hz) 1
• · · ·'
- 31 10. Táblázat
A (II) általános képletű vegyületek jellemzői
.Ref e‘rencia példa A n ' Hoza 1 NMR-spektrum (/ppm, COCl-,-ban)
; 43 Cl N Cfl3 4 89 1, 57-1, 72(5H. m). 2, 72(23. t, MHz), 3, 07 (23. t, MHz), 3, 62(33. s), 6, 92(13. d. J= 1Hz), 7, 05(13, d.MSz)
44 Cl 1 ch3 1 2 93 1, 53(23. s). 2, 96(23. dzzble t. J=Sandl Hz). 3,13(23. doubls 1.1=6 and 1Hz), 3,64(33.5).6, 93(13. d. MHz), 7, 05 (13. d. J=lHz)
45 N—N • CH3V 4 83 1, 49(2H. s). 1, 56-1,57(23. ni). 1, 78-1,93 (23. a). 2,72(3H. s), 2, 75(23. t, MHz), 3, 32(23, t. J=7Hz)
45 N—X chCs^- 2 79 1, 51C2H. s). 2, 73(33. s). 3,10(2H. t. J= 7Bz), 3,40(2H, t,MHz)
i 47 l í í eV -N 5 88 1, 43-1, 53C6H. m). 1, 73-1,80(2H, m), ’ 2,7K2H, t. J=7Hz),3,15(2H, t,J=7Hz), 6, S5(1H. t. MHz). 8,51(2H, d, MHz)
oo 0- 4 87 1, 40(23. s). 1, 57-1,84(43. ni). 2,75(2H, t. MHz), 3,17(2H, t. MHz). 6, 95(1H. t, J= 5Hz), 8,5Κ2Η. d. J=5Hz) 1
49 3 77 1, 57(23. s). 1,9(23. 2). 2, 86(2H, t. MHz). 3, 23(2H. t. MHz), 6,95(1H, t, MHz), 8, 51(23. d, MHz)
• · ···· · · ·· ·· • · · · · · · » • · · · · ·« ··· ···· ·· ·· ·· · ·
11. Táblázat
A (II) általános képletű vegyületek jellemzői
Ref e;rencia A n Hozan (%) bWR-spektri.im (a nőm, CDCl,-han)
pc±Uu I 50 4 77 1.48-1, S5(53. m). 2, 72(2H, t, J=7Hz). 3,12 (2H. t, J<3z). 3,38C2H. t. 8Hz), 4, 21 1 Í2H. t. >:Ξζ) 1 1 1 1 t 1
51 N—N II l? 4 96 1,5-2,0(53. z), 2, 72(2H, t. J=7Hz), ' 3,17(23.>7Hz), 6. 92(1H. t. J=7Hz), 7, 31 (1H. t. J=3z), 7, 77(1H, d, J=7Hz), 8,12(13. i>7Hz) t
i 52 i Q 1 ö 4 • 99 1,55-1,9-5(53..n), 2, 77(2Ή. t. J=7Hz). 2r 93(23.1. J=7Hz). 7,0-7,3(3H. a). 8a 27 (1H. ddd. J=5,2.1Hz)
·· ·*·· · 4 4 4·· • · ·· ···· • » ··· ·*444 • · · 4 4 · 4 4 ··4 4
53. referencia példa
A 21. referencia példában ismertetett eljárás szerint N-[4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-butil]-ftálimidot állítottunk elő. Az átkristályosításhoz használt oldószer: aceton—izopropil-éter. Olvadáspont: 61-62 °C.
54. referencia példa
Az 1. referencia példa szerinti eljárással N—[4—[(2— -tiazolil)-tio]-butil]-ftálimidot állítottunk elő. Az átkristályosításhoz használt oldószer: etanol. Olvadáspont: 60-61 °C.
55. referencia példa
Az 1. referencia példa szerinti eljárással N-[4-[(l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-butil]-ftálimidot állítottunk elő. Az átkristályosításhoz használt oldószer: etanol. Olvadáspont: 92-93 °C.
56. referencia példa
Az 27. referencia példa szerinti eljárással 4-((4-metoxi-fenil)-tio]-butil-amint állítottunk elő olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (5 ppm, CDC13“ban): 1,50 (2H, s), 1,53-1,88 (4H, m), 2,77 (2H, t, J=7Hz), 3,77 (3H, s), 3,93 (2H, t, J=7Hz), 6,83 (4H, s).
57. referencia példa
A 27. referencia példa szerinti eljárással 4-((4-metoxi-fenil)-tio]-butil-amint állítottunk elő olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (5 ppm, CDC13~ban): 1,37 (2H, s), 1,52-1,67 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7Hz), 3,24
-34·· ♦ · · · · a ·« ·· ·· ·· ···· • · ··· ·· ··· • ·····« · ···· · · ·· ·· ·· (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,67 (1H, d,
J=3H7) .
58. referencia példa
A 27. referencia példa szerinti eljárással 4-((1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-butil-amint állítottunk elő olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (<5 ppm, CDC13~ban): 1,61 (2H, m) , 1,69 (2H,
s), 1,88 (2H, m), 2,77 (2H, t, J=7Hz), 3,37 (2H, t,
J=7Hz), 3,92 (3H, s).
1. példa
7,90 g 4-(fenil-tio)-butil-amint, 12,9 g ortohangyasav-etil-észtert és 24,1 g dietil-foszfitot tartalmazó reakció elegyet 1 éjszakán át, 150 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. 11,1 g (hozam: 54%) 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert kapunk, színtelen olajos anyag formájában a kloroform—metanol (50 : 1) oldószereleggyel eluált frakcióból.
NMR-spektrum (δ ppm, CDC^-ban) : 1,34 (12H, t, J=7Hz) ,
1,50-1,70 (4H, m), 2,85 (2H, t, J=7Hz), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 3,23 (1H, t, J=22Hz), 4,12-4,30 (8H, m),
7,10-7,40 (5H, m).
2. példa
Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként
4-(4-klór-fenil-tio)-butil-amint alkalmazva 4-(4-klór-fenil-tio)-búti1-amino-metilén-biszfőszfonsav-tetraetil-észtért állítottunk elő színtelen olajos anyag formájában. Hozam: 40%.
-35·· «··· · · · · ♦ ♦ • · ·· ····
NMR-spektrum (6 ppm, CDC13“ban): 1,34 (12H, t, J=7Hz),
1,55-1,70 (4H, m), 2,86 (2H, t, J=7Hz), 2,90 (2H, t,
J=7Hz), 3,23 (1H, t, J=22Hz), 4,12-4,29 (8H, m), 7,24 (4H, s).
3. példa
Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként
3-(fenil-tio)-propil-amint alkalmazva 3-(fenil-tio)-propil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert állítottunk elő színtelen olajos anyag formájában. Hozam: 33%.
NMR-spektrum (<5 ppm, CDC13~ban) : 1,35 (12H, t, J=7Hz) ,
I, 65-1,80 (2H, m), 2,95 (2H, d, J=7Hz), 3,01 (2H, d,
J=7HZ), 3,27 (1H, t, J=22Hz), 4,10-4,30 (8H, m),
7,10-7,40 (5H, m).
4. példa
Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként
3-(fenil-tio)-etil-amint alkalmazva 2-(fenil-tio)-etil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert állítottunk elő színtelen olajos anyag formájában. Hozam: 28%.
NMR-spektrum (<5 ppm, CDC13~ban) : 1,33 (12H, t, J=7Hz) , 3,5 (4H, s), 3,27 (1H, t, J=22HZ), 4,12-4,29 (8H, m),
7,14-7,40 (5H, m).
5. példa
II, 1 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-etilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert feloldunk 150 ml koncentrált hidrogén-kloridban, majd a reakció elegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakció elegyet csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk, a maradékra vizet öntünk és a kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk. 4,94 g « ·
4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsavat kapunk fehér por formájában. 4,08 g kapott anyagot 50 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 13,3 g nátrium-metilátot (28 tömeg%-os etanolon oldat) adunk és a kapott reakció elegyet szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük, majd csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz metanolt adunk, a kivált fehér kristályokat kiszűrjük és víz—metanol elegyéből átkristályosítjuk. 3,90 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetranátrium-
-sót kapunk, fehér por formájában. Hozam: 43%. Olvadáspont
> 300 °C.
Elemanalízis a C11H15NO6SP2Na4-H20- -ra számítva
C% H% N%
számított: 28,65 3,72 3,04
talált: 28,50 3,69 2,95
NMR-spektrum (6 ppm, Ü20-ban): 1,67-1,86 (4H, m), 2,91 (1H, t, J=17Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz), 3,24 (2H, t, J=7Hz), 7,25-7,50 (5H, m).
6. példa
Az 5. példa szerinti eljárással kiindulási anyagként
4-(4-klór-fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert alkalmazva (az átkristályosításhoz használt oldószer: víz—metanol) 4-(4-klór-fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetranátrium-sót állittotunk elő, fehér por formájában. Hozam: 68%.
Elemanalízis a C^^Hi4ClNO6SP2Na4·l/2H2O-ra számítva:
C% H% N% számított:
27,15
3,11
2,88 • · · » ♦ · ·· ·· ·· • · ·· ···· • · · · · · · ·*· • ······ · • · · · · · · · ·· · ·
-37talált: 27,28 3,40 2,94.
NMR-spektrum (fi ppm, Ü2O-ban): 1,65-1,90 (4H, m), 2,90 (1H, t, J=17Hz), 3,04 (2H, t, J=7Hz), 3,23 (2H, t, J=7Hz), 7,39 (4H, S).
7. példa
Az 5. példa szerinti eljárással kiindulási anyagként
3-(fenil-tio)-propil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert alkalmazva (az átkristályosításhoz használt oldószer: víz—metanol) 3-(fenil-tio)-propil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetranátrium-sót állítunk elő. Hozam: 45%.
Elemanalízis a Ci0Hi3NO6SP2Na4 • h2o- ra számítva:
C% H% N%
számított: 26,86 3,38 3,13
talált: 27,12 3,48 2,97.
NMR-spektrum (5 ppm, Ü20-ban): 2,00 (2H, kvintett, J=7Hz), 2,89
(1H, t, J=17Hz), 3,10 (2H, d, J=7Hz), 3,32 (2H, d,
J=7Hz), 7,25-7,55 (5H, m) .
8. példa
Az 5. példa szerinti eljárással kiindulási anyagként
2-(fenil-tio)-etil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert alkalmazva (az átkristályosításhoz használt oldószer: víz—metanol) 2-(fenil-tio)-etil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetranátrium-sót állítunk elő, fehér por formájában. Hozam: 43%. Olvadáspont: > 300 °C.
Elemanalízis a C9Hi1N0gSP2Na4·l/2H20-ra számítva:
C% H% N%
számított: 25,48 2,85 3,30
talált: 25,37 2,90 3,19.
« · «.« ·· · · ·· • · ·· · · · · • · ··· · * ··· • · · · ·· ·· ·· ··
-38NMR-spektrum (δ ppm, D2O-ban): 2,75 (1H, t, J=17 Hz), 3,24 (4H, s), 7,27-7,57 (5H, m).
9. példa
Az 1. példa szerinti eljárással kiindulási anyagként
4-(2-piridil-tio)-butil-amint alkalmazva 4-(2-piridil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert állítottunk elő, színtelen olajos anyag formájában. Hozam: 54%. NMR-spektrum (S ppm, CDCl3-ban): 1,34 (12H, t, J=7Hz),
1,60-1,90 (4H, m), 2,88 (2H, t, J=7Hz), 3,18 (2H, t, J=7Hz), 3,26 (1H, t, J=22Hz), 4,10-4,30 (8H, m), 6,96 (1H, ddd, J=7,5, 1Hz), 7,16 (1H, d, J=8Hz), 7,47 (1H, ddd, J=8, 7, 2Hz), 8,42 (1H, ddd, J=5, 2, 1Hz).
10. példa
2,50 g 4-(2-piridil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert és 40 ml hidrogén-kloridot tartalmazó oldatot állandó keverés közben, 3 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután a reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékhoz acetont adunk és a kivált fehér csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd víz— —metanol elegyéből átkristályosítjuk. 1,46 g 4-(2-piridil-tio)-butil—amino-metilén-bifoszfonsav—hidrokloridot kapunk, fehér por formájában. Hozam: 70%. Olvadáspont: 176-178 °C. Elemanalízis C1QH13N2O5SP2*HCl-re számítva:
C% H% N%
számított: 30,58 4,88 7,13
talált: 30,59 5,10 7,02.
NMR-spektrum (δ ppm (D20-ban): 1,80-2,00 (4H, m) , 3,35-3,47
(4H, m) , 3,53 (1H, t, J=17Hz), 7,70 (1H, dd, J=7,
• · · · · ·· ··· • ······ · ···· ·· ·· ·· ··
-396Hz), 7,95 (1Η, d, J=8Hz), 8,36 (1Η, dd, J=8, 7Hz),
8,53 (1H, d, J=6Hz).
11-31. példa
Az 1. példa szerinti eljárással a 12-15. táblázatban összefoglalt reakció körülmények között a 12-15. táblázatban összefoglalt jellemzőjü (1) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
« · « « · « · « » ·· ·«· • · · · ·· V ···· ·· < · ····
12. Táblázat
Előállítási körülmények és az (1) általános képletű vegyületek jellemzői
Példa . A - ÍReakn ció h (’C) Reakr Hozí V CÍó| . .-I ( óitlS 1 m NMR-spektrum (cTppm, CDCl^-bar)
11 5 150 5 44 1,35C12H, t, J=7Hz). 1, 42-1, 75(6H, □), 2, 83(2H, t. J=7Hz), 2,9K2H, t. J=7Hz), 3,24(19. t. J=22Hz). 4,10 -J,32(8H, ni), 7,12-7,36(5H, □)
. 12 6 150 4 4Γ 1,34(12H. t, J=7Ez), 1, 40-1,80(8H, □), 2, 91Í4H, t, J=7Hz). 3,24(1H. t, J=22Hz), 4,10-4, 30(89, m), 7,107,37(5H, m) j
’ 13 2 150 2 23 1,33(12H. t, J=79z), 3,15(29, t. J= 7Hz). 3, 3Κ2Η, t, J=7Hz), 3, 40C1H. t. J=22Hz), 4,11-4, 31(89, n), 6, 97 (19, ddd, J=7, 5.1Hz). 7,17(1H, ddd, J=8,1. 1Hz), 7,46(1H. ddd, 1=8,7. 2 Hz). 8, 40(19. ddd. J=5, 2.1Hz)
i 14 i 1 3 150 2 47 1 34(12H, t. J=7Hz), 1,88(29. quintet. J=7Hz). 3, 00(29. t, J=7Hz) 3,25(2H. t, J=7Hz), 3, 31(19. t, J= 22Hz). 4.11-4, 31(89, n), 6,97(1H, ddd. J=7, 5.1Hz), 7,16(1H. ddd, J= 8,1.1Hz), 7, 47(19. ddd, J=8,7.2Hz) 8.43(1H, ddd, J=5, 2.1Hz)
’ 15 5 150 3 45 1, 35C12H. t, J=79z), 1,45-1, 80(69. □), 2,84(2H. t, J=79z), 3,16(29, t. J= 73z), 3, 24(1H, t, J=229z). 4,14-4,30 (89. d). 6,96(19, ddd, J=7, 5.1Hz). 7.15(1H, ddd. J=8,1.1Hz), 7, 46 (1H, ddd. J=8,7. 2Hz), 8,41(19. ddd, J=5,2.1Hz)
- 41 ·♦ ·«·« *·
• 4 • « 4
13. Táblázat
Előállítási körülmények és az (1) általános képletű vegyületek jellemzői
1 Példa -A Keak+ M 1 pió h. elöl Hú2ám
1 i - Kora) 1 W NMR-spektrum (dppm, CDCl-j-ban)
16 <o> 6 150 3 27 1, 35(123. t. J=7Bz), 1, 30-1,80(83. a). 2, 83(2H. t. J=7Hz), 3,16(23. t. KHz). 3, 25(13. t.J=223z), 4,134, 32(8B, 3).6,97(13, ddd, J=7,5.1 Hz), 7,17(13, edd, J=8,1. IBz), 7. 47 (13. ddd, J=8, 7, 2Hz), 8,42(1H, ddd, J=5, 2. IBz) |
17 1 2 145 2 15 1, 34(123. t, MHz), 1,95(13. s). j 3, 1-3,3(43. m), 3, 29(13. t, J=22Hz), 4,1-4, 3(8H, a). 7,13(23. d. J=6Bz); I 8,39(2H, d. J=63z)
18 3 145 2 21 1, 35(123. t, MHz), 1,.7-2, 0(33, m) 2, 9-3,2(43, d). 3, 25(13. t. J=22Bz), 4,1-4,3C8H, 3),7, 12C2H, double d, J=5 and 2Hz), 8, 38(23. double d. J=6 and 2Hz)
19 & 4 150 2 10 1, 34(128. t. J=7Hz), 1, 56-l,86(4H. 3).2,90(23. t. J=7Hz), 3, OOC2H. t. MHz), 3,24(13, t, J=22Hz). 4, 084,31(8H. m), 7,11(2H, dd, J=5, 2Ez). 8,39(2H. dd, J=6, 2Hz)
20 5 140 3 25 1, 35(123, t. MHz), 1, 4-1, 6(28, □) 1,6-1, 8(2H, 3).1,9-2, 2(3H, n). 2, 85(23, t. MHz), 3.00(23. t, J= 7Hz). 3, 24(18. t. J=223z),4,1-4,3 (83. 3),7.10(28, d, J=63z).8,38(2H. d. J=6Hz)
- 42 ·· ···« .. ·« ..
• · ·· »··· • · ·«· ··« • ···«·· · •••· ·· ·* ·· . ·
14. Táblázat
Előállítási körülmények és az (1) általános kápletü vegyületek jellemzői
í Példa' A n -Röak^-Re ció-j akc • bömJ idő k0C)kfira. M riozílm
(%) ) NMR-spektrum (Jppm, CDCl^-ban)
21 φ ch3 2 140 3 30 1,34C12H. t, J=73z), 1, 92(1H, s), 3,12-3,2K4H, m), 3,31(1H, 1.1=22 Hz), 3, 62(3H. s), 4, 13-4, 29(83, a) 6, 9K1H, d, MHz), 7, O3(1H. d. J= 1Hz)
22 ch3 4 í 140 1 3 11 1, 35Í12H, t. MHz), 1, 63-1, 73(4H, m), 1,88(1H, s). 2,85(2H. t, MHz). 3,10(2H, t, MHz), 3,23C1H. 1.1=22 Hz), 3,62(3H, s), 4,13-4, 28(83. a), 6,93(1H, d, MHz). 7,D7(1H. d. J= 1Hz)
23 N—N CH.V 2 150 3 38 1, 35(12H, t, J=7Hz), 1,79(1H. s), 2, 72(3H, s), 3,27(2H. t, MHz), 3, 32 (1H. t, J=21Hz), 3,44C2H, t, MHz), 4,14-4,31 (8H, in)
24 N—N V CM 4 140 3 40 1, 35C12H. t. MHz), 1. 59-lr 67(2H, m), 1,67C1H. s), 1,82-1,90(21 a), 2, 72C3H, s). 2,88(2H, t, MHz), 3, 24 (1H, t, J=22Hz), 3,32(2H, t, J=7Bz), 4,14-4,29(8H. m)
25 4 140 3 43 1, 34(12H, t, MHz), 1, 64-1,81(53. m), 2,90C2H, t. MHz), 3,15(2B. t. J= 7Hz), 3, 26(1H, t. J=22Hz), 4,13-4, 28 (8H, m), 6,95(13, t, MHz). 8,52(23. d,MHz)
26 4 1 ai 140 3 24 1, 35(12H. t, MHz), 1, 73(1H, s). 1, 9Κ2Η, m). 3, 00(2H, t, J=7Hz). 3, 23 (2H. t. J=7Hz), 3,3K1H, t. J=22Hz). 4,14-4, 30(8H, in), 6,95(1H, t. MHz) 8,51(2H, d, MHz)
- 43 ·· «« ·· «· • · · · *«·· • · ··· ·· ··· • «·»··» < ·*·· * · ·· w· ··
15. Táblázat
Előállítási körülmények és az (1) általános képletű vegyületek jellemzői
Példa 1 | I Reak-‘ Reál· 'A _ icióh.l cí 6- ΤΟ i Íd6 UHozai («) NMR-spektrum Qjppm, RDCl^-ban)
í } 27 /—N (öu iV 2 140 3 27 1, 34(12H, t, J=73z), 1, 69C1H. s), 3r 17-3,32(4H. ®). 3.4O(1H, t, J=22 Hz). 4,14-4, 28(83, a), 6. 97(13. t, J=5Bz), 8, 51(23. d, J=5Hz)
í 23 ! ςί 4 150 3 24 1, 35(123, t. J=7Hz). 1,57-1, 77(53. □). 2,86(23. t, J=7Bz), 3, 11(28. t. J= 7Hz). 3,24(1H, t, J=22Bz), 3, 38’(23. t, J=8Hz), 4,21(23, t, J=8Bz). 4,144,30(8H, új)
í I i } , 29 t I » 1 i 4 150 5 18 1,34(123, t, J=7Bz), 1, 55-2, 00(43, a). 2,88(28. t, J=7Hz), 3, 20(13, t. J=22Sz), 3, 22(28. t. J=7Hz), 4, 054, 30(83. a), 6, 93-7,10(13. a), 7,16 (13. dd. J=8 and 13z), 7, 40-7, 46 (1H, a). 8, 39-8, 45(18. a)
1 30 1 1 1 ! 1 N—N (T 4 140 3 28 1, 34(123. t.J=7Hz).l, 5-2f 0(5H, a) 2,85(2H. t, J=7Bz), 3,18(28, t, J= 7Hz). 3, 23(1H, t, J=22Hz), 4,1- 4, 3(83, m), 6, 93(13. t. J=63z). 7, 25 -7,35(18. a). 7, 77(13. d, J=6Hz). 8,1K1H. d. J=6Bz)
i 31 í l 1 1 4 5 150 3 43 1,35(123, t. J=7Bz), 1,48-1, 55(33. □).l, 67-1,79(43, a). 2,85(23. t. J=6Bz), 3,14(23, t. J=7Hz). 3. 25 (13, t. J=22Bz), 4, 14-4, 30(83, a).' 6,96(18, t, J=5Hz), 8, 51 (2B, d, J= 53z)
-4432. példa
1,20 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-étert és 10 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba jeges hűtés közben 487 mg m-klór-perbenzoesavat adagolunk kis adagokban, majd a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten, 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként kloroform—metanol (50 : 1) oldószerelegyet alkalmazva.
1,05 g (hozam: 85%) 4-(fenil-szulfinil)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-étert kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (S ppm, CDC13~ban): 1,34 (12H, t, J=7Hz) 1,45-2,00 (4H, m), 2,82 (2H, t, J=7Hz), 2,85 (2H, t, J=7Hz), 3,21 (1H, t, J=22Hz), 4,08-4,32 (8H, m), 7,48-7,67 (5H, m).
33-35. példa
A 32. példa szerinti eljárással a 16. táblázatban összefoglalt (2) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
16. Táblázat
A (2) általános képletű vegyületek jellemzői
1 i Példa 1 A k Hozam (%) NMR-spekcrum (<íppr, CDCl^-ban)
33 2 29* 1, 34(129. t. J=79z), 1, 50-1, 95(49. a), 2, 84(29. t. J=7Hz), 3,13(29. t, J=7Hz), 3,19(19. t. J=22Hz). 4. 08-4, 30CSH. 7% 52-7.74(3H, a), 7, 86-7, 96(2H, a)
34 íX 1 83 1, 34(129. t. J=7Bz), 1,50-2, 00(4H. a). 2, 85(29. t. J=7Hz), 3,11(29, t, J=7Hz). 3, 22(19. t. J=229z). 4, 06-4, 29(89. a). 7,38(1H. ddd. J=7,5.1Hz), 7,87-7,99 (2H. a), 8{ 62(1H, ddd. J=5. 2.1Hz)
35 2 34 ’ 1, 33(129. t. J=7Hz). 1, 50-2, 00(49, a), 2, 85(29. t, J=7Hz), 3, 21(19. t. J=22Hz), 3,43(29, t. J=7Hz), 4, 00-4, 30(89. a). \ 37(19. ddd, J=7. 5.1Hz), 7,86-8,04(2H. a), 8,6K1H, ddd, J=5. 2.1Hz)
-4636-39. példa
Az 5. példa szerinti eljárással a 17. táblázatban összefoglalt (3) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
17. Táblázat
A (3) általános képletű vegyületek jellemzői
Példa A m n 1 Mozac (%) o-p. (°C) Átkristálya-
sitáshoz használt ol Összegképlet
36 <O> 1 4 49 >300 doszer víz— —metanol Ci i Hí 5NO7P2SNa4· 2H 20
37 2 4 73 >300 víz— .—metanol Ci i Hj sNOeP2S\a4·Η20
38 0 5 48 >300 1 víz— —metanol Ci 2Hí 7NOeP2SN24
39 o- 0 6 54 >300 víz— , —metanol —V Ci 3 Hí gNOgP 2SNa4
• · · · • · · • · · · ·
-4740. példa
1,14 g 4—[(2-piridin—1-oxid)-tio]-butil—amino-metilén— -bifoszfonsav-tetraetil-észtert és 20 ml acetonitrilt tartalmazó oldathoz 1,80 g bróm-trimetil-szilánt csepegtetünk, majd a kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át kevertetjük, majd bepároljuk csökkentett nyomás alkalmazásával. A maradékot 10 ml metanolban feloldjuk, majd az oldathoz 2,72 g nátrium-metoxidot (28 tömeg%-os metanolos oldat) adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz acetont adunk, majd a kivált fehér csapadékot szűréssel eltávolítjuk és víz—metanol elegyéből átkristályosítjuk. 220 mg (20%) 4-[(2-piridin-l-oxid)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-trinátrium-sót kapunk, fehér por formájában. Olvadáspont: > 300 °C.
Elemanalízis a C1QH15N2O7P2SNa3·1,5H2O-ra számítva:
C% H% N%
számított: 25,82 3,90 6,02
talált: 26,16 3,80 5,88.
41. példa
7,0 g 4-(2-pirimidil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert és 70 ml acetonitrilt tartalmazó oldatba 13,8 g bróm-trimetil-szilánt adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 15 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután 5 ml vizet adunk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk. A maradék-48 hoz 18,0 g nátrium-metoxidot (28 tömeg%- metanolos oldat) és 100 ml étert adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk és víz—etanol elegyéből átkristályosítjuk.
2,1 g (hozam: 30%) 4-(2-pirimidil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetranátrium-monohidrátot kapunk, színtelen, prizma kristályos anyag formájában. Olvadáspont: > 300 °C.
Elemanalízis a CgHi3N30gP2SNa4*H20-ra számítva:
C% H% N%
számított: 23,34 3,26 9,07
talált: 23,69 3,57 8,95.
42-50 . példa
A 41. példa szerinti eljárással a 18. táblázatban
összefoglalt (4) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
• *
- 49 • · ···· · · ·· • · · · · ·
18. Táblázat
A (4) általános képletű vegyületek jellemzői
1 Példa’ A n •Hozarr (%) .o.p. CC) Átkris.-íiuz Tiasznált oldószer Összegképlet
42 1 i 1 ch3 4 26 >300 viz--. —etanol C9Hl5N30sP2S.Va4-H20
43 Ca 1 ch3 2 29 >300 viz— —metanol C7HnN305P2SNa4-7H20
44 N—N A_A CH3 ö 4 41 >300 metanol— Zé®tu- C8H13N306P2S2Na4-4H20
45 1 N—N CHs'V' 2 43 >300 viz— —metanol C6HslV30sP2S2Na4-6H20
47 4 5 40 >300 viz— —metanol C10H15N305P2SNa4-H20
48 3 23 >300 viz— -metanol C8H1iN305P2SNa4-2H20
49 4 2 57 >300 viz— —metanol C7H9N305P2SNa4-1.5H20
50 i— 9 4 32 >300 viz— —metanol C8Hi4N205P2S2Na4 ·0.ob’O
a
51. példa
7,4 g 3-(4-piridil-tio)-propil-amino-metilén-bi- foszfonsav-tetraetil-észtert és 50 ml koncentrált hidrogén-kloridot tartalmazó reakció elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd csökkentett nyomás alkalmazásával bepárolunk. A maradék kristályos anyagot szűrjük.
4,3 g (hozam 77%) 3-(4-piridil-tio)-propil-amino-metilén-bifoszfonsav-hemihidrátot kapunk, amit vízből átkristályosítunk. Olvadáspont: 280-281 °C.
Elemanalízis a C9H16N2O6P2S·l/2H2O-ra számítva:
C% H% N%
számított: 30,77 4,87 7,98
talált: 30,60 5,09 7,92.
52-60. példa
Az 51. példa szerinti eljárással a 19. táblázatban összefoglalt (5) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
·· ····
- 51 19» Táblázat
Az (5) általános képletü vegyületek jellemzői
Példa A . m n Hoza (%) íi o.p.j ’ Átkris.-' (°c)l.^z fialt oldoszi összegképlet = r
52 '—N 0 2 68 252- 253 víz— —metanol CgHuXzOsPzSO. 5H20 1
53 P- 0 3 68 242- 244 víz— —metanol C9Hx5X2O6P2S-0.5H20
54 p- 0 5 66 208- 210 víz— —metanol Ci 1Η 2 ο N 2 0 6 P 2S · H 2 0 1
00 0 6 61 213- 214 víz— —metanol Cj 2H22^ΣθβΡζδ
56 .<o>- 0 2 93 288- 289 víz C8H14X206P2S-0.5H20
58 0 5 95 279- 280 víz Ci iH2 oN2O6-P2S· 0. 5H20
59 N—N CG 0 4 39 222- 223 víz Ci iHi8iV405P2S*0. 5H20
60 1 4 47 232- 235 víz— —metanol C! oHj 8N207P2S-l.5H20
··«
61. példa
0,75 g 5-(2-piridil-tio)-pentil-amino-metilén-bifoszfonát-monohidrátot 20 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 1,0 g nátrium-metoxidot (28 tömeg%-os metanolos oldat) adunk és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk, a maradék szilárd anyagot víz—metanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,591 g (hozam: 69%) 5-(2-piridil-tio)-pentil-amino-metilén-bifosz-
fonát—1,5 hidrátot kapunk. Olvadáspont > 300 °C.
Elemanalízis a C11H13N2O6P2SNa2·1.5H2O-ra számítva:
C% H% N%
számított: 29,94 4,80 6,35
talált: 30,05 4,58 6,36.
62-65. példa
A 61. példa szerinti eljárással a 20. táblázatban
összefoglalt (6) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
• · · · · · · • · ·«· ··
- 53. 20. Táblázat
A (6)-általános képletű vegyület jellemzői
Példa A n Hozar (%) 1 op. CC) Átkris.-ho: használt oldószer Összegképlet
62 <Ő8 2 .77 >300 víz— metanol C8H12N20sP2SNa2-l. 5H20
63 1 (gy 3 73 >300 vizmetanol C9Hi4H206P2SNa2-l. 5H20
1 65 6 70 >300 víz— -metanol Cj 2Η2ο^2θβΡ2SNa2 •0. 5H20
-54*· < · · W «« 99· · • « * « ···· « · ·«· ····· • ······ · ···· ·· ·* ····
66. példa
Az 1. példa szerinti eljárással 4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert állítottunk elő olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (δ ppm, CDC13~ban): 1,35 (12H, t, J=7Hz),
1,58-1,90 (4H, m), 2,91 (2H, t, J=7Hz) 3,27 (12H, t,
J=22Hz), 3,77 (3H, s), 3,91 (2H, t, J=7Hz), 4,12-4,30 (8H, m) , 6,82 (4H, s) .
67. példa
Az 1. példa szerinti eljárással 4-[(2-tiazolil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert állítottunk elő olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (δ ppm, CDC13~ban): 1,34 (12H, t, J=7Hz), 1,58-1,69 (3H, m), 1,76-1,87 (2H, m) , 2,88 (2H, t, J=7Hz),
3,23 (2H, t, J=7Hz), 3,24 (1H, t, J=22Hz), 4,13-4,29 (8H, m), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,66 (1H, d, J=3Hz).
68. példa
Az 1. példa szerinti eljárással 4-[(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert állítottunk elő olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (δ ppm, CDC13~ban): 1,35 (12H, t, J=7Hz), 1,59-1,93 (5H, m), 2,89 (2H, t, J=7Hz), 3,24 (1H, t,
J=22Hz), 3,38 (2H, t, J=7Hz), 3,92 (3H, s), 4,14-4,31 (8H, m).
69. példa
Az 55. példa szerinti eljárással 4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsavat állítottunk elő. Olvadáspont: 188-189 °C.
• β < <
• < · · · * · · t · ·«· ·· ··· « ···*·« · ««« ·· «« · · · *
-55Elemanalízis a C12H21NO7P2S H2°“ra számítva:
C% H% N%
számított: 37,22 5,99 3,62
talált: 36,99 6,19 3,74.
70. példa
A 61. példa szerinti eljárással az átkristályosításhoz
víz—metanol elegyet alkalmazva, 4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonát-dinátrium-sót állítottunk elő. Olvadáspont: > 300 °C.
Elemanalízis a Ci2Hi9NO7p2SNa2’2H20-ra számítva:
C% H% N%
számított: 32,08 5,16 3,12
talált: 32,05 5,06 3,26.
71. példa
6,34 g 4-[(2-tiazolil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert és 100 ml acetonitrilt tartalmazó oldatba 12,27 g bróm-trimetil-szilánt adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 15 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 3,3 ml vizet adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 15,5 ml nátrium-metilátot (28 tömeg% metanolos oldat) adunk. A reakció elegyet 150 ml dietil-éterrel kezeljük, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és víz—metanol elegyéből átkristályosítjuk.
3,36 g 4-[(2-tiazolil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-dinátrium-sót kapunk. Olvadáspont: > 300 °C.
Elemanalízis a C8H14N2O6P2S2Na2·2.5H2O-ra számítva:
c% H% N%
számított: 21,29 4,24 6,21
talált: 21,11 4,42 6,08.
72. példa
A 40. példa szerinti eljárással, az átkristályosítás-
hoz víz—metanol elegyet alkalmazva, 4-[(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetra-
nátrium-sót állítottunk elő. Olvadáspont: > 300 °C.
Elemanalízis a C7Hi5N2O7P2Na4~ra számítva
C% H% N%
számított: 18,00 3,24 14,99
talált: 18,25 3,62 14,70
73. példa
A 10. példa szerinti eljárással, az átkristályosítás-
hoz víz—etanol elegyet alkalmazva, 4-[(2-piridil)- szulfinil]-
-butil-amino-metilén-bifőszfonsavat állítottunk elő . Olvadás-
pont: 235-240 °C.
Elemanalízis a c10H18N2°7p2s H20-ra számítva:
C% H% N%
számított: 30,77 5,17 6,67
talált: 30,87 5,28 6,79.
74. példa
2,5 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-
-tetraetil-észtert és 20 ml etanolt tartalmazó oldathoz 450 mg nátrium-hidroxidot és 20 ml etanolt tartalmazó oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A ma t
-57radékot vízben feloldjuk, majd az oldatot Amberlite CG-50 (H+ forma) töltettel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. 810 mg 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-dietil-észter-mononátrium-sót kapunk. A kapott anyagot metanol—hexán elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 143-145 °C.
NMR-spektrum (δ ppm, D20-ban): 1,27 (6H, t, J=7Hz), 1,65-1,95 (4H, m) , 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,3-3,4 (2H, m) ,
3,46 (1H, t, J=18,5Hz), 3,9-4,1 (4H, m), 7 ,25-7,
(5H, m) .
Elemanalízis a C15H26NO6P2SNa·l/2H2O-ra számítva:
C% H% N%
számított: 40,73 6,15 3,17
talál: 40,70 6,18 3,25.
75. példa
1,0 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert és 10 ml acetonitrilt tartalmazó oldatba 0,98 g bróm-trimetil-szilánt adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 2 napon át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután vizet adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék szilárd anyagot kiszűrjük és víz—metanol elegyéből átkristályosítjuk. 3,36 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 189-190 °C. NMR-spektrum (5 ppm, d6-DMS0-ban): 1,17 (3H, t, J=7Hz),
1,5-1,9 (4H, m), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,16 (2H, széles t, J=7Hz), 3,36 (1H, t, J=18Hz), 3,8-4,0 (2H, m) , 7,1-7,3 (5H, m), 7,48 (3H, széles s).
Elemanalízis a C13H23NO5P2S·l/2H2O-ra számítva:
-58- • · ···· ·· • · · · • · · · · ···· ·· ·· • · · · ·
C% H% N%
számított: 39,80 6,17 3,57
talált: 39,93 6,00 3,66.
76. példa
0,2 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-etil-észter-hemihidrátot feloldunk 0,5 ml In nátrium-hidroxid-oldatban, majd az oldat pH értékét In nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be. Az oldatot ezután Amberlite CG-50 (H+ forma) töltettel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. 120 mg 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-etil-észter-mononátrium-sót kapunk. A kapott anyagot víz—etanol elgyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 167-169 °C.
NMR-spektrum (δ ppm, D2O-ban): 1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,65-2,0 (4H, m), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,3-3,45 (2H, m),
3,47 (1H, t, J=18Hz), 3,9-4,1 (4H, m), 7,25-7,5 (5H, m) .
Elemanalízis a Ci3H22NOgP2SNa·l/2H2O-ra számítva:
C% H% N%
számított: 37,69 5,60 3,38
talált: 37,31 5,48 3,41.
ί. · ·

Claims (17)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű bifoszfonsav-származékok és ezek sói, a képletben
    A jelentése adott esetben helyettesített ciklusos csoport,
    RÍ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport,
    R2, R3, R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 2-10.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy adott esetben helyettesített ciklusos csoportként 6-14 szénatomos aromás szénhidrogéncsoportot, 1-4 heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos csoportot, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűvel vagy 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartlamazó 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos gyűrűvel konjugált 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos csoportot, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy 1-4 heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú nem-aromás heterociklusos csoportot tartalmaz, és a ciklusos csoport adott esetben 1-4 (1) halogénatommal, (2) nitrocsoporttal, (3) adott esetben 1-3 halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített • « * · • ·
    -601-7 szénatomos alkilcsoporttal, (4) adott esetben 1-3 halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettes ített
  3. 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, (5) hidroxilcsoporttal, (6) adott esetben 1-3 halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxi-, 4-6 szénatomos cikloalkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-, 6-19 szénatomos aralkil-oxi-, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi- vagy 6-14 szénatomos aril-oxi-csoport formájában védett hidroxilcsoporttal, (7) tiolcsoporttal vagy (8) adott esetben 1-3 halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy
    1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 4-7 szénatomos cikloalkil-tio-, 7-19 szénatomos aralkil-tio- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-tio-csoport formájában védett tiolcsoporttal lehet helyettesítve.
    3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 helyében rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoportként 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot tartalmaz.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2, R3, R4 és R5 helyében rövidszénláncú alkilcsoportként 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemez- ve, hogy A helyében fenilcsoportot tartalmaz.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A helyében piridilcsoportot tartalmaz.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemez- ve, hogy az 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav vagy ennek sója vagy (1-4 szénatomos alkil)-észtere.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az 4-(2-piridil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav vagy ennek sója vagy (1-4 szénatomos alkil)-észtere.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az 4-(2-piridil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemez- ve, hogy az 4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-butil-amino-metilénbif oszfonsav vagy ennek sója vagy (1-4 szénatomos alkil)észtere.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az 4-[(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav vagy ennek sója vagy (1-4 szénatomos alkil)-észtere.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az 4-[(2-tiazolil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav vagy ennek sója vagy (1-4 szénatomos alkil)-észtere.
  14. 14. Eljárás az (I) általános képletű bifoszfonsavszármazékok és ezek sói előállítására, a képletben
    A jelentése adott esetben helyettesített ciklusos ί · 9 *
    -62·· ·«· « · ·· ·· • · · ·· ··· • · csoport,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport,
    R2, R3, R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 2-10, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aminszármazékot, ahol
    A és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű ortohangyasav-észter-származékkal, ahol
    R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és egy (IV) általános képletű foszfitszármazékkal, ahol
    R?, r8, r9 és RÍ0 jelentése egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkilcsoport, reagáltatunk, majd a kapott vegyületet acilezzük, oxidáljuk és/vagy hidrolizáljuk.
  15. 15. Csont rezorpció inhibitor készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, a képletben
    A jelentése adott esetben helyettesített ciklusos csoport, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport,
    R2, R3, R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, •9 ···· • » • *·
    -63n értéke 2-10, és gyógyszerészetileg megfelelő vivő-, higitó- vagy egyéb gyógyszerészeti adalékanyagot tartalmaz.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti bifoszfonsav-származék, azzal jellemezve, hogy az 4-[(2-tiazolil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav vagy ennek sója vagy észtere.
  17. 17. Eljárás csont rezorpció gátló hatású gyógyszer- készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 14. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg megfelelő sóját, a képletben
    A jelentése adott esetben helyettesített ciklusos csoport,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport,
    R2, R3, R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 2-10, a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott vivő-, higitó- vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk.
HU912105A 1990-06-25 1991-06-24 Process for producing biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HUT57787A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16760090 1990-06-25
JP41050190 1990-12-12
JP9208091 1991-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT57787A true HUT57787A (en) 1991-12-30

Family

ID=27306931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912105A HUT57787A (en) 1990-06-25 1991-06-24 Process for producing biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5376647A (hu)
EP (1) EP0464509B1 (hu)
JP (1) JP3072390B2 (hu)
KR (1) KR920000778A (hu)
CN (1) CN1057654A (hu)
AT (1) ATE127123T1 (hu)
AU (1) AU637508B2 (hu)
CA (1) CA2045293A1 (hu)
DE (1) DE69112511T2 (hu)
FI (1) FI913067A (hu)
HU (1) HUT57787A (hu)
IE (1) IE912115A1 (hu)
NO (1) NO912462L (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0531253B1 (en) * 1991-08-27 1997-01-08 Ciba-Geigy Ag N-substituted aminomethanediphosphonic acids
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
ATE290871T1 (de) * 1995-09-29 2005-04-15 Novartis Pharma Gmbh Verfahren zur behandlung navikularer krankheiten bei pferden
PL205637B1 (pl) * 2004-10-22 2010-05-31 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
PL205444B1 (pl) * 2007-05-02 2010-04-30 Zak & Lstrok Ady Farmaceutyczn Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
ES2650665T3 (es) 2009-07-31 2018-01-19 Grünenthal GmbH Método de cristalización y biodisponibilidad
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US8748582B2 (en) 2009-10-15 2014-06-10 Monash University Affinity ligands and methods for protein purification
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
WO2017208070A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Grünenthal GmbH Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis
JP2019518792A (ja) * 2016-06-03 2019-07-04 バイオビンク エルエルシー ビスホスホネート・キノロン複合体及びそれらの用途
US10865220B2 (en) 2016-06-03 2020-12-15 Biovinc, Llc Bisphosphonate quinolone conjugates and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU445675A1 (ru) * 1972-12-28 1974-10-05 Казанский государственный университет им. В.И.Ульянова-Ленина Способ получени =фениламинотетралкилдифосфонметана
NL7613779A (nl) * 1975-12-16 1977-06-20 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van fosfor bevat- tende polyadducten.
JPS5437829A (en) * 1977-08-29 1979-03-20 Nissan Chem Ind Ltd Disulfonic acid type herbicidal and insecticidal agents
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
DE3540150A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
ES2039237T3 (es) * 1986-04-24 1993-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procedimiento para preparar nuevos compuestos de acido difosfonico.
US4973576A (en) * 1987-03-10 1990-11-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
CA1339805C (en) * 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
JPH01258695A (ja) * 1988-04-07 1989-10-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd （ピラゾリルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）誘導体及びその医薬
US4933472A (en) * 1988-04-08 1990-06-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NO912462L (no) 1991-12-27
US5512552A (en) 1996-04-30
AU7928791A (en) 1992-01-02
CA2045293A1 (en) 1991-12-26
ATE127123T1 (de) 1995-09-15
FI913067A0 (fi) 1991-06-24
EP0464509A1 (en) 1992-01-08
DE69112511D1 (de) 1995-10-05
KR920000778A (ko) 1992-01-29
DE69112511T2 (de) 1996-02-08
US5376647A (en) 1994-12-27
EP0464509B1 (en) 1995-08-30
NO912462D0 (no) 1991-06-24
FI913067A (fi) 1991-12-26
IE912115A1 (en) 1992-01-01
AU637508B2 (en) 1993-05-27
CN1057654A (zh) 1992-01-08
JP3072390B2 (ja) 2000-07-31
JPH05294979A (ja) 1993-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT57787A (en) Process for producing biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4876248A (en) Anti-inflammatory products derived from methylene-diphosphonic acid, and process for their preparation
US5158943A (en) Sulfur-containing heterocyclic compounds
FI87223C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat
SK279601B6 (sk) Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich
KR100233986B1 (ko) 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체
KR0142429B1 (ko) 황-함유 헤테로고리화합물
EP0460488B1 (en) Sulfur-containing heterocyclic compounds
CA2082144A1 (en) Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
WO2007045496A1 (en) Novel urokinase inhibitors
EP0491374B1 (en) Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
IL93586A (en) Transformed amino-alkanediphosphonic acids, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
AU628158B2 (en) Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
IL105834A (en) Phosphate compounds containing sulfur and pharmaceutical preparations containing them
Keglevich et al. Heteroarylacetyl chlorides and mixed anhydrides as intermediates in the synthesis of heterocyclic dronic acids
JPH05178871A (ja) ビスホスホン酸誘導体およびその医薬
CZ371692A3 (en) Novel 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates usable as proteolytic enzyme inhibitors and medicaments based thereon
NZ254813A (en) Liponucleotide derivatives of seco-nucleosides, their preparation and use as anti-viral drugs
US4457873A (en) Process for preparing phosphonomethylated amino acids
AU652384B2 (en) Novel benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids
JPH05178869A (ja) ビスホスホン酸誘導体およびその医薬
JPH06172372A (ja) スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
US20050124581A1 (en) Alpha-substituted heteroarylalkyl phosphonate derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee