HUT57787A - Process for producing biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57787A HUT57787A HU912105A HU210591A HUT57787A HU T57787 A HUT57787 A HU T57787A HU 912105 A HU912105 A HU 912105A HU 210591 A HU210591 A HU 210591A HU T57787 A HUT57787 A HU T57787A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- butylaminomethylene
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- -1 4- (phenylthio) butylaminomethylene Chemical group 0.000 claims description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 9
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- QOUWXIKEWMEADL-UHFFFAOYSA-N [phosphono-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)butylamino]methyl]phosphonic acid Chemical group OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NCCCCSC1=NC=CS1 QOUWXIKEWMEADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 9
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 3
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- RXJQWNCWDGFRGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyrimidin-2-ylsulfanylethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCSC1=NC=CC=N1 RXJQWNCWDGFRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical group OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVVCDLLKIBUISQ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;pyridine Chemical compound CC#N.C1=CC=NC=C1 BVVCDLLKIBUISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFWNDWITVUGLI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-phenylsulfanylpentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCCSC1=CC=CC=C1 ZVFWNDWITVUGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVNFDOGIUSSNK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCSC1=NC=CS1 PZVNFDOGIUSSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWFFNXZDRQUBP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylbutyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CN1N=NN=C1SCCCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PLWFFNXZDRQUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYBUIBJCGOBRCK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methoxyphenyl)sulfanylbutyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SCCCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O DYBUIBJCGOBRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKFIVAQOIZKAZ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylsulfanylethanamine Chemical compound NCCSC1=NC=CC=N1 VFKFIVAQOIZKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJESCJCYQFZYDZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylsulfanylpropan-1-amine Chemical compound NCCCSC1=CC=CC=C1 XJESCJCYQFZYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJSSRUMUSEDJB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)sulfanylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCSC1=CC=C(Cl)C=C1 IUJSSRUMUSEDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRPAOOCSJBDSSF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCSC1=CC=CC=C1 GRPAOOCSJBDSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDPGQXDSNFCPMM-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylsulfanylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCSC1=CC=CC=N1 NDPGQXDSNFCPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- IPBBSCOPSAIFKD-UHFFFAOYSA-N CCOP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NCCCCSC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCOP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NCCCCSC1=CC=CC=C1 IPBBSCOPSAIFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100027969 Caenorhabditis elegans old-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100285410 Danio rerio eng2b gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IBFZDLMINJNZTJ-UHFFFAOYSA-N O.[Na].[Na].[Na].[Na] Chemical compound O.[Na].[Na].[Na].[Na] IBFZDLMINJNZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 244000170916 Paeonia officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006484 Paeonia officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- PASACJUCYZVYOQ-UHFFFAOYSA-N [I].C[SiH](C)C Chemical compound [I].C[SiH](C)C PASACJUCYZVYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBSFRUFOUMYCET-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Na+].[Na+].C(CCC)NC(P([O-])(O)=O)P([O-])([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C(CCC)NC(P([O-])(O)=O)P([O-])([O-])=O JBSFRUFOUMYCET-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical class OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDMTYZRFOHEPAH-UHFFFAOYSA-L disodium [phosphonato-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)butylamino]methyl]phosphonic acid Chemical compound [Na+].[Na+].OP(O)(=O)C(P([O-])([O-])=O)NCCCCSC1=NC=CS1 ZDMTYZRFOHEPAH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004283 imidazolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=NC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- MSCBHMOMMNLZQC-UHFFFAOYSA-N iodomethylsilane Chemical compound [SiH3]CI MSCBHMOMMNLZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- QRYWLTHQMYZMDF-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-2-phenylsulfanylethanamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NCCSC1=CC=CC=C1 QRYWLTHQMYZMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOPSMYVCVEXSV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-4-(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylbutan-1-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NCCCCSC1=NN=NN1C QZOPSMYVCVEXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIXOKPOEPXWLCA-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-4-pyridin-2-ylsulfanylbutan-1-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NCCCCSC1=CC=CC=N1 OIXOKPOEPXWLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUSGXDHOHEPQQ-UHFFFAOYSA-N propane-1,1,1-triol Chemical compound CCC(O)(O)O LBUSGXDHOHEPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- CJBPIZBHRWDBGQ-COSFPPCYSA-N rfa-1 Chemical compound C1([C@H]2N[C@H](CC3(N=C4C=5C6=C7O[C@](C6=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C4N3)C(=O)C=5C(O)=C7C)C)OC)C2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 CJBPIZBHRWDBGQ-COSFPPCYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JWINLTMASPSNOO-UHFFFAOYSA-M sodium;[diethoxyphosphoryl-(4-phenylsulfanylbutylamino)methyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].CCOP(=O)(OCC)C(P(O)([O-])=O)NCCCCSC1=CC=CC=C1 JWINLTMASPSNOO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004301 thiazolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])SC(*)=NC1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
- C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya új (kén-tartalmú alkil)-amino-metilén-bifoszfonsav-származékok, valamint ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, és eljárás ezen új vegyületek előállítására. A találmány szerinti új vegyületek és sóik csont rezorpció inhibitor, valamint gyulladásgátló és reumaellenes hatással rendelkeznek. A találmány tárgya továbbá hatóanyagként a találmány szerint új vegyületeket vagy ezek sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezen készítmények előállítására.
A technika állásából ismertek különböző amino-metilén-bifoszfonsav-származékok; ilyen származékokat ismertetnek például a 308290/1989, 258695/1990, 184/1990 és 185/1990 számon közzétett japán szabadalmi leírásokban. Ezen leírások egyikében sem tesznek említést (kén-tartalmú alkil)-amino-metilén-bifoszfonsav-származékokról.
Bár csont rezorpció inhibitorként már különböző bifoszfonsav-származékokat előállítottak, ezeknek aktivitása nem megfelelő és mellékhatásaik is vannak.
Ezért célul tüztük ki, hogy fenti hátrányos tulajdonságokat kiküszöbölve csont rezorpció gátló hatással rendelkező új bifoszfonsav-származékokat állítsunk elő. Munkánk során úgy találtuk, hogy az alábbiakban részletesen ismertetett új (I) általános képletű bifoszfonsav-származékok közvetlen hatással vannak a csontra és kitűnő csont rezorpció inhibitor hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti új vegyületek kémiai szerkezete olyan, hogy az alkil oldallánc tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoporton át kapcsolódik egy ciklusos csoporthoz. A
-3találmány szerinti vegyületek csont rezorpció inhibitorként használhatók.
A találmány szerinti új (I) általános képletű bifoszfonsav-származékok vagy ezek sói képletében
A jelentése adott esetben helyettesített ciklusos csoport,
Rx jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkanoilcsoport,
R2, R3, R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 2-10.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű aminszármazékot, ahol A és n jelentése a fentiekben megadott, egy (III) általános képletű ortohangyasav-észter-származékkal, ahol R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és egy (IV) általános képletű foszfitszármazékkal, ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkilcsoport, reagáltatunk, majd adott esetben a kapott vegyületet acilezzük, oxidáljuk és/vagy hidrolizáljuk.
A találmány szerinti csont rezorpció inhibitor készítmény, hatóanyagként egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját, a képletben A, R1, R2, R3, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben megadott, tartalmaz.
A találmány szerinti eljárással a csont rezorpció • · ·
-4inhibitor készítmény előállítását úgy végezzük, hogy egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, a képletben A, R1, R2, R3, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben megadott, a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott vivő-, higitó- vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben A jelentése adott esetben helyettesített ciklusos csoport, mely közelebbről 6-14 szénatomos aromás szénhidrogéncsoport, mint például fenil-, naftil- vagy antrilcsoport; 5- vagy 6-tagú 1-4 heteroatomot, előnyösen nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, mint például piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, furil-, tienil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, pirazolil- vagy triazolilcsoport; egy 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűvel vagy egy 5- vagy 6-tagú, 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos gyűrűvel konjugalt 5- vagy 6-tagú, 1-4 nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, mint például benztiazolil-, benzoxazolil-, benzimidazolil-, s-triazolo[l,2-a]piridil-, imidazo[l,2-b]pirazinil-, indolil-, imidazofl,2-a]piridil-csoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, mint például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport; 5- vagy 6-tagú, 1-4 heteroatomot, előnyösen nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó nem-aromás heterociklusos csoport, mint például tiazolin-2-il-, imidazolin-2-il- vagy oxazolin-2-il-csoport lehet. Abban az esetben, ha a heteroatomként nitrogénatomot
tartalmazó ciklusos csoport egy szubsztituenst tartalmaz, ez kapcsolódhat mind a ciklusos csoportban lévő szénatomhoz mind a nitrogénatomhoz.
Az (I) általános képletű vegyületekben A-gyűrű szubsztituense például lehet halogénatom, nitrocsoport, adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített hidroxilcsoport vagy adott esetben helyettesített tiolcsoport. Ezek a szubsztituensek egymással azonosak vagy eltérőek lehetnek és az A-gyűrű 1-4, előnyösen 1-2 szubsztituenst tartalmazhat.
Halogénatom alatt például fluor-, klór-, jód- vagy brómatomot értünk. Az adott esetben helyettesített alkilcsoportban az alkilcsoport előnyösen 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil- vagy heptilcsoport; vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, mint például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. Ezek a csoportok helyettesítve lehetnek 1-3 szubsztituenssel, mint például halogénatommal, úgy mint fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal; hidroxilcsoporttal; 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, úgy mint metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- vagy hexil-oxi-csoporttal.
Helyettesített alkilcsoportra példaként megemlítjük a következő csoportokat: trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, triklór-metil-, hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil- vagy 2-metoxi-etil-csoport.
Helyettesített hidroxilcsoport alatt olyan hidroxil-6• ·
csoportot értünk, amely egy megfelelő szubsztituenst, célszerűen egy védőcsoportot tartalmaz. Ilyen csoportok lehetnek például a következők: alkoxi-, alkenil-oxi-, aralkil-oxi-, aciloxi- vagy aril-oxi-csoport. Az alkoxicsoport lehet 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, mint például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi- vagy hexil-oxi-csoport; vagy 4-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, mint például ciklobutoxi-, ciklopentoxi- vagy ciklohexil-oxi-csoport. Az alkenil-oxi-csoport előnyösen 2-6 szénatomos alkenil-oxi-csoport, mint például allil-oxi-, krotil-oxi-, 2-pentenil-oxi-, 3-hexenil-oxi- vagy 2-ciklopentenil-metoxi-csoport. Az aralkil-oxi-csoport előnyösen
6-19 szénatomos aralkil-oxi-csoport, előnyösebben (6-14 szénatomos aril)-(l-4 szénatomos alkil-oxi)-csoport, mint például benzil-oxi- vagy fenetil-oxi-csoport. Az aciloxicsoport előnyösen például (2-7 szénatomos alkanoil)-oxi-csoport, mint például acetil-oxi-, propionil-oxi-, n-butiril—oxi—, izo-butiril-oxi- vagy hexanoil-oxi-csoport. Az aril-oxi-csoport előnyösen (6-14 szénatomos aril)-oxi-csoport, mint például fenoxi- vagy bifenil-oxi-csoport. Ezek a csoportok 1-3 szubsztituenssel helyettesítve lehetnek. A szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport. Ezekre példaként megemlítjük a következő csoportokat: trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, 2-metoxi-etoxi-,
4-klór-benzil-oxi- vagy 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etoxi-csoport.
Helyettesített tiolcsoport alatt olyan tiolcsoportot b *
-7• ···
• · · • · értünk, amely egy megfelelő szubsztituenst, célszerűen egy védőcsoportot tartalmaz. Ilyen csoportok lehetnek például a következők: alkil-tio-, aralkil-tio- vagy acil-tio-csoport. Az alkil-tio-csoport előnyösen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-tio-csoport, mint például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-, izopentil-tio-, neopentil-tio- vagy hexil-tio-csoport; vagy (4-7 szénatomos cikloalkil)-tio-csoport, mint például ciklobutil-tio-, ciklopentil-tio-, ciklohexil-tio- vagy cikloheptil-tio-csoport. Az aralkil-tio-csoport előnyösen (7-19 szénatomos aralkil)-tio-csoport, még előnyösebben (6-14 szénatomos aril)-(l-4 szénatomos alkil-tio)-csoport, mint például benzil-tio- vagy metil-tio-csoport. Az acil-tio-csoport előnyösen (2-7 szénatomos alkanoil)-tio-csoport, mint például acetil-tio-, propionil-tio-, η-butiril-tio-, izo-butiril-tio- vagy hexanoil-tio-csoport. Ezek a csoportok 1-3 szubsztituenssel helyettesítve lehetnek. A szubsztituensek lehetnek például halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport. Ezekre példaként megemlítjük a trifluor-metil-tio-, difluor-metil-tio-, 2,2,2-trifluor-etil-tio-, 2-metoxi-etil-tio-,
4-klór-benzil-tio-, 3,4-diklór-benzil-tio-, 4-fluor-benzil-tio- vagy 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-tio-csoportot.
Helyettesített aromás szénhidrogéncsoportra példaként megemlítjük a következő csoportokat: 4-klór-fenil-, 2-fluor-fenil-, 4-nitro-fenil-, 3-metil-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-, 4-metoxi-fenil-,
3,4-metilén-dioxi-fenil-, 4-(4-klór-benzil-oxi)-fenil-, < · · · · · · · · · ) ♦ · * · · · ··♦···· .:.. ·..· ·,.· ·., -8-
4-acetoxi-fenil- vagy 3-metil-tio-fenil-csoport.
A helyettesített aromás heterociklusos csoportok lehetnek például 2-klór-4-piridil-, 5-nitro-2-piridil-, 3-hidroxi-2-piridil-, 6-metoxi-2-piridil-, 2-metil-4-piridil-,
4- metil-2-pirimidinil-, 4-hidroxi-6-metil-2-pirimidinil- vagy
5- trifluor-metil-2-benzotiazolil-csoport.
A helyettesített heterociklusos csoportok például lehetnek 5-fenil-2-tiazolin-2-il-, 5-metil-2-oxazolin-2-ilvagy l-metil-2-imidazolin-2-il-csoport.
R1 jelentésében a rövidszénláncú alkanoilcsoport (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport lehet, mint például acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil- vagy ciklopentán-karbonil-csoport. R1 előnyösen acetil-, propionil- vagy butirilcsoport.
R2, R3, R4 és R5 jelentésében rövidszénláncú alkilcsoport 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport lehet, mint például metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben A-gyűrű előnyösen benzol-, piridin- vagy pirimidingyűrű, amely halogénatommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal lehet helyettesítve.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói gyógyszerészetileg megfelelő sók lehetnek, mint például szervetlen sók, ezen belül is alkálifém sók, mint például nátrium- vagy káliumsó, alkáliföldfém sók, mind például kalcium- vagy magnéziumsó, vagy ammóniumsó; szerves bázisokkal ·
• ·
-9♦ · ··♦· «· • · · • ·«· • · · · • · · · kialakított sók, mint például metil-amin-, propil-amin-, izopropil-amin-, butil-amin-, terc-butil-amin-, dimetil-amin-, dietil-amin-, trimetil-amin-, trietil-amin-, piridin-, pikolin-, diciklohexil-amin- vagy N,N'-dibenzil-etilén-diamin-só; szerves sav sók, mint például formiát-, acetát-, trifluor-acetát-, maleát-, tartarát-, metánszulfonát-, benzolszulfonát- vagy toluolszulfonát-só; szervetlen sav sók, mint például hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid- vagy szulfonát-só; és aminosav-sók, mint például lizin- vagy glutaminsav-só.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit ismert módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő; így egy (II) általános képletű amin-származékot, ahol A jelentése adott esetben helyettesített ciklusos csoport, n értéke 2-10, egy (III) általános képletű ortohangyasav-észterszármazékkal, ahol R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és egy (IV) általános képletű foszfitszármazékkal, ahol R7, R8, R9 és RlO jelentése egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkilcsoport, reagáltatunk, majd adott esetben a kapott vegyületet acilezzük, oxidáljuk és/vagy hidrolizáljuk.
Például a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. Ezekben az eljárásokban említett sók az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertetett sókkal azonosak lehetnek.
A) eljárás
A reakciót az A) reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben A, R6, R7, R8, R9, R10 és n jelentése a fentiekben
-10♦ · *··· ·« · • · · · a • * «·· ·· ...
megadottakkal megegyező.
B) eljárás
A reakciót az B) reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben A, R7, R8, R9, R10 és n jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és R1' jelentése rövidszénláncú acilcsoport.
C) eljárás
A reakciót a C) reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben A, R1, R7, R8, R9 és R10 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és k értéke 1 vagy 2.
D-l) eljárás
A reakciót a D-l) reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben A, R1, m és n jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező.
D-2) eljárás
Bifoszfonsav-diészter előállítása.
D-3) eljárás
Bifoszfonsav-mono- vagy -triészter előállítása.
Az eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A) eljárás (1-1) általános képletű bifoszfonát-származékok előállítására megfelelő mennyiségű (II) általános képletű aminszármazékot, megfelelő mennyiségű (III) általános képletű ortohangyasav-észter-származékkal és megfelelő mennyiségű (IV) általános képletű foszfitszármazékkal reagáltatunk. A reakciót 80-200 °C, előnyösen 100-170 °C hőmérsékleten, 10 perc és 24 óra közötti időtartam alatt játszatjuk le.
·**. ···! ·· ·· • ·· · · · · . ·. :··. .··. ··· ···· .. .. ..· .,·
B) eljárás (1-2) általános képletü vegyületek előállítására az A) eljárásban kapott (1-1) általános képletü vegyületeket acilezzük. Az acilezés folyamán az (1-1) általános képletü vegyületet 1-2 mólekvivalens acilezőszerrel, mint például savanhidriddel vagy savhalogeniddel, reagáltatjuk adott esetben oldószeres közegben. Oldószerként alkalmazhatunk benzolt, xilolt, toluolt, kloroformot, diklór-metánt, etil-acetátot, dietil-étert, vagy tetrahidrofuránt. A reakciót 80-100 °C hőmérsékleten 30 perc és 10 óra közötti időtartam alatt játszatjuk le.
C) eljárás
Oxidációs eljárás, melyet az ismert oxidációs eljárásokban használt oxidálószerek alkalmazásával kivitelezünk. Az eljárásban oxidálószerként egy olyan enyhe oxidálószert alkalmazunk, amelyik a kéntartalmú heterociklusos vegyület szénvázát nem oxidálja. Oxidálószerként alkalmazhatunk előnyösen m-klór-perbenzoesavat, hidrogén-peroxidot, perésztereket vagy nátrium-metaperjodátot.
A reakciót egy közömbös szerves oldószerben játszatjuk le.
Oldószerként alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket, mint például metilén-kloridot, kloroformot, diklór-etánt vagy szénhidrogéneket, mint például benzolt, vagy toluolt vagy ezen oldószerek elegyét.
Abban az esetben ha az (1-1) vagy (1-2) általános képlett! vegyületekre vonatkoztatva ekvimoláris vagy ennél kevesebb oxidálószert alkalmazunk, akkor a reakció olyan (1-3) ál-12-
talános képletű vegyületek képződésének kedvez, amelyben k értéke 1. Abban az esetben, ha az oxidálószert ekvimoláris menynyiségnél nagyobb mennyiségben alkalmazzuk, akkor az olyan (1-3) általános képletű vegyületek, amelyekben k értéke 1 tovább oxidálódnak és olyan (1-3) általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyekben k értéke 2.
A reakciót szobahőmérsékletnél (20-30 °C) nem magasabb hőmérsékleten, előnyösen -50 -20 °C hőmérsékleten játszatjuk le.
A reakcióidő 30 perc és 10 óra közötti.
D-l) eljárás
Ebben az eljárásban az A)-C) eljárásokban előállított (1-1), (1-2) és (1-3) általános képletű bifoszfonátokat hidrolizálunk a megfelelő (1-4) általános képletű bifoszfonsavak előállítására.
A reakciót közömbös oldószerben, egy szervetlen sav, mint például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid vagy egy halogénezett trialkil-szilán alkalmazásával játszatjuk le. Abban az esetben ha szervetlen savat, mint például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot használunk, akkor oldószerként egy alkoholt, mint például metanolt, etanolt, 2-metoxi-etanolt, etilén-glikolt, propanolt vagy butanolt, vagy vizet vagy ezen oldószerek keverékét alkalmazzuk. A savat általában nagy feleslegben alkalmazzuk és a reakciót 0-150 °C, előnyösen 30-100 °C hőmérsékleten, 1-50 óra alatt játszatjuk le.
Abban az esetben ha a reakcióban halogénezett trialkil-szilánt, mint például klór-trimetil-szilánt, bróm-trimetil-szilánt vagy jód-trimetil-szilánt használunk, akkor
-13oldószerként egy halogénezett szénhidrogént, mint például szén-tetrakloridot, kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, 1,1,2,2-tetraklór-etánt, vagy acetonitrilt vagy ezek keverékét alkalmazzuk.
A halogénezett alkil-szilánt az (1-1), (1-2) vagy (1-3) általános képletű vegyületekre vonatkoztatva 4-10 mólekvivalens, előnyösen 5-8 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót -30 - 100 °C, előnyösen -10 - 50 °C hőmérsékleten, 30 perc és 100 óra közötti időtartam alatt játszatjuk le.
A kapott bifoszfonsavat ismert eljárással, egy bázis, mint például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, nátrium-metoxid, ammónia vagy szerves aminok alkalmazásával sóvá alakítjuk.
D-2) eljárás
Ebben az eljárásban az A) eljárásban kapott (1-1) általános képletű bifoszfonsav-tetraésztereket egy bázis alkalmazásával hidrolizáljuk bifoszfonsav-diészterek előállítására.
A bázist, mint például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, az (1-1) általános képletű vegyületekre vonatkoztatva 2-2,2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót ismert módszer szerint egy víztartalmú oldószerben játszatjuk le.
D-3) eljárás
Ebben az eljárásban az A)-C) eljárásokban kapott (I—1), (1-2) és (1-3) általános képletű bifoszfonsav-tetraésztereket egy halogénezett alkil-szilán alkalmazásával részlegesen hidrolizáljuk.
• · · · • ·
-14Triészterek előállítása esetében a halogénezett alkil-szilánt, mint például klór-trimetil-szilánt, bróm-trimetil-szilánt vagy jód-trimetil-szilánt az (1-1), (1-2) vagy (1-3) vegyületekre vonatkoztatva 1-1,2 mólekvivalens, míg monoészterek előállítása esetében 3-3,4 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót a D-l) eljárás szerint kivitelezzük.
A kapott (I) általános képletű bifoszfonsav-származékokat ismert módszerek segítségével, mint például koncentrálás, koncentrálás csökkentett nyomáson, oldószer extrahálás, kicsapatás, átkristályosítás vagy kromatográfiás módszerek alkalmazásával, izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket például a következő eljárással állíthatjuk elő:
E) eljárás
A reakciót az E) reakcióvázlaton szemléltetjük.
A képletekben A és n jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, X jelentése távozó csoport.
Az eljárásban egy (V) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, (VII) általános képletű vegyület előállítására. Az X távozó csoport például halogénatom, előnyösen klór-, brómvagy jód-atom; vagy egy aktivált hidroxilcsoport, mint például egy észterezett szerves szulfonsav-maradék, úgy mint p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, egy (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-oxi-csoport, úgy mint metánszulfonil-oxi-csoport, vagy egy észterezett szerves foszforsav-maradék, mint például difenil-foszforil-oxi-, dibenzil-foszforil-oxi- vagy dimetil-fősz • · · ·
-15foril-oxi-csoport. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatását egy megfelelő oldószeres közegben végezhetjük. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, mint például dioxánt, tetrahidrofuránt vagy metoxi-etánt; alkoholokat, mint például metanolt, etanolt vagy propanolt; etil-acetátot; acetonitrilt; piridint; Ν,Ν-dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; kloroformot; diklór-metánt; 1,2-diklór-etánt; 1,1,2,2-tetraklór-etánt; acetont; 2-butanont vagy ezen oldószerek elegyet. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatását egy bázis, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát; egy amin, mint például piridin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében játszatjuk le. Az (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-5 mól bázist alkalmazunk. A reakciót -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-130 °C hőmérsékleten, 1-10 óra alatt játszatjuk le.
F) eljárás
A reakciót első lépését az FI) reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben A és n jelentése a fentiekben meghatározottakkal megegyező.
Az eljárás szerint egy (V) általános képletű vegyületet először körülbelül ekvimoláris mennyiségű (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy bázis jelenlétében egy (IX) általános képletű vegyület előállítására. Az (V) és (VIII) általános képletű vegyületek reagáltatását az E eljárás szerint végezzük.
A reakció 2. lépését az F2) reakcióvázlattal szemlél • ·
-16tétjük. Az első lépésben kapott (IX) általános képletű vegyületeket körülbelül ekvimoláris mennyiségű ftalimid-káliummal reagáltatjuk (VII) általános képletű vegyületek előállítására. A reakciót egy megfelelő oldószerben játszatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, mint például dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-etánt; alkoholokat, mint például metanolt, etanolt vagy propanolt; etil-acetátot; acetonitrilt; piridint; Ν,Ν-dimetil-formamidot; dimetilszulfoxidot; kloroformot; diklór-metánt; 1,2-diklór-etánt;
1,1,2,2-tetraklór-etánt; acetont; 2-butanont vagy ezen oldószerek elegyét. A reakciót -20 és 150 °c közötti hőmérsékleten, előnyösen 30-130 °C hőmérsékelten, 1-10 óra alatt játszatjuk le.
G) eljárás
Az eljárást a G) reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben A és n jelentése a fentiekben meghatározottakkal megegyező.
Az E és F eljárásokban kapott (VII) általános képletű vegyületeket hidrazin-hidráttal reagáltatjuk (II) általános képletű vegyületek előállítására. A reakciót egy megfelelő oldószerben játszatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, mint például dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-etánt; alkoholokat, mint például metanolt, etanolt vagy propanolt; Ν,Ν-dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; kloroformot; diklór-metánt; 1,2-diklór-etánt; 1,1,2,2-tetraklóretánt, vagy ezen oldószerek elegyét. A hidrazin-hidrátot a
-17(VII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-10 mólekvivalens, előnyösen 1,2-5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-100 °C hőmérsékleten, 1-10 óra alatt játszatjuk le.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik csont rezorpció gátló hatással rendelkeznek és ezáltal megakadályozzák a csont rezorpció következtében bekövetkező csontveszteséget.
Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek emlősök, mint például egér, patkány, nyúl, kutya, macska, szarvasmarha, disznó vagy ember oszteoporozisának megakadályozására, illetve kezelésére használhatók.
Emberek számára a találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan vagy parenterálisan. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó orális adagolásra szánt készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, mint például tabletták, beleértve a cukor és film bevonatú tablettákat is, pilulák, granulátumok, por, kapszulák, beleértve a lágy kapszulákat is, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók. Az ilyen készítményeket ismert módszerekkel készíthetjük. A készítmények tartalmazhatnak a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott hordozó vagy egyéb segédanyagot is. így például a tablettaformájú készítmények tartalmazhatnak például laktózt, keményítőt, szacharózt és magnézium-sztearátot.
Parenterális adagolásra szánt készítmények lehetnek kúpok vagy injekció formájában adagolható készítmények, beleértve a szubkután, intrakután és intramuszkuláris injekció • · • ······ · ···· ·· ·· · · · ·
-18dózis formákat is. Az injekció formájában adagolható készítményeket a következő ismert módon készíthetjük: egy (I) általános képletű vegyületet injekciós készítmények készítésénél szokásosan alkalmazott steril vizes vagy olajos oldatban szuszpendálunk vagy emulgeálunk. Vizes oldatként alkalmazhatunk például fiziológiai sóoldatot vagy izotóniás oldatot. Ha szükséges az oldattal együtt alkalmazhatunk egy szuszpendáló szert is, mint például nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy egy nemionos felületaktív szert. Olajos oldatként alkalmazhatunk például szezámolajat vagy szójabab olajat. Az olajos oldatokkal együtt alkalmazhatunk egy szolubilizáló szert, mint például benzil-benzoátot vagy benzil-alkoholt. Az elkészített injekció formájában adagolható készítményeket általában megfelelő ampullákba töltjük.
Oszteoporózis kezelésére a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket felnőttek esetében, orális adagolásnál 1-500 mg/nap, előnyösen 10-200 mg/nap dózisban adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületek és sóik csont rezorpció gátló hatását és az oszteoporózis kezelésében kifejtett hatásosságát az alábbi farmakológiai példákban mutatjuk be.
Csont rezorpció inhibitor hatás
A csont rezorpció inhibitor hatás mérését Raisz módszerével [J. Clin. Invest., 44, 103-116 (1965)] végezzük. Sprague-Dawley, 19-napos terhességű patkányba szubkután injekcióval 50 μθΐ 45Ca-ot (kalcium izotóp, CaCl2 oldat) adagolunk, majd a következő napon hasi metszés alkalmazásával a magzatot aszeptikusán eltávolítjuk. A megfigyelésre anatómiás mikrosz• · · · · · · · • · · • · · · ♦ • · « · • · · · · · · • · (orsócsont, sing-
csonttenyé-19kópot alkalmazva, mindkét kubitális csontot csont) kivágjuk és a kapcsolódó szöveteket, szövetet eltávolítjuk, abból a célból, hogy szethez mintát kapjunk. Minden egyes csontdarabot 2 mg/ml szarvasmarha szérum albumint tartalmazó 0,6 ml BGJj-j közegben [Fitton-Jackson módosítás (GIBCO Laboratories, USA)] tenyésztünk 37 °C hőmérsékleten, 24 órán át, majd a tenyészethez 10 mg/ml koncentráció eléréséig beadagoljuk a vizsgálandó vegyületet. A beadagolás után a tenyésztést a fenti közegben még 2 napon át folytatjuk, és mind a közeg, mind a csont 45Ca radioaktivitását meghatározzuk. A csontból a közegbe kijutott 45Ca mennyiséget (%) a következő összefüggés alapján számítjuk:
A csontból a közegbe jutott 45Ca aránya (%) =
4-5ca beütés a közegben___________________________ x 100 45Ca beütés a közegben + 45Ca beütés a csontban
Kontroll csoportként a magzatból eltávolított, de vizsgálati vegyület adagolása nélkül tenyésztett csontot használunk. A csoportokon belül öt csontra kapott adatok átlagos érték + standard deviációját számítjuk. Az így kapott érték és a kontroll csoportra kapott érték arányát (%) az 1. táblázatban mutatjuk be.
-20·· ···· ·· · · · ♦ • · «· *··· • · ··· · · · · · * ······ · ···· ·· ·· ·· ··
1. Táblázat
Példa szerinti vegyület45Ca kiszabadulás ________________________(a kontroll csoportra viszonyítva 5 73
Oszteoporőzis kezelésére kifejtett hatás
SAM-R/1 13-hetes egér mindkét petefészkét eltávolítjuk, majd az operációt követő naptól számítva, egy hét hat napján át, összesen három hét alatt 17 napon át orálisan beadagoljuk a vizsgálati vegyületeket. Az utolsó beadagolást követő napon az egér bal femurját eltávolítjuk. A femurból eltávolítjuk a trochleat, majd a femurt egyharmadánál a hosszanti tengelyre merőlegesen bemetszük. A csontvelőt 0,2 n vizes kalium-hidroxid-oldattal történő oldással eltávolítjuk, majd egy üvegcsőbe helyezzük. Az üvegcsövet ezután egy elektromos szárítóba helyezzük, ahol a mintát 100 °C hőmérsékleten 3 órán át szárítjuk, majd lemérjük.
6-8 egérből álló csoportok mérési adataiból számított átlagos érték + standard deviációját a 2. táblázatban foglaljuk össze.
-212. Táblázat • · ···· ·· Λ · ·· ·· ··♦*·· • · · · · ·· · · · • ······ · ···· · · · · · · ··
| Csoport | Napi dózis (mg/kg) | Száraz tömeg (mg) |
| Nem operált | 0 | 10,18 |
| kontroll csoport | ±0,18** | |
| Petefészek eltávolítva | 0 | 9,16 |
| kontroll csoport | ±0,09 | |
| Petefészek eltávolítva | 30 | 10,31 |
| 5. példa szerinti vegyü lettel kezelt csoport | ±0,31** |
Szignifikancia szint a petefészkétől megfosztott kontroll csoportra vonatkoztatva *: p < 0,05, **: p < 0,01.
Oszteoporőzis kezelésére és megakadályozására kifejtett hatás
Sprangue-Dawley 6-hetes hím patkánynak intraperotoneálisan 2 napon át vizsgálati vegyületet adagolunk, majd a harmadik napon a patkány jobb ülőidegét kivágjuk. A 17. napon mindkét cnemist eltávolítjuk. Hosszanti tengelyére merőleges vágásokkal a középrészből a cnemisnek körülbelül a felét kimetszük, majd 110 °C hőmérsékleten, 6 órán át szárítjuk. A száraz tömeget meghatározzuk.
patkányból álló csoportok mérési adataiból számított átlagos érték ± standard deviációját a 3. és 4. táblázatban foglaljuk össze.
-22·· ·· ··
3. Táblázat
| Csoport | Napi dózis (mg/kg) | Jobb | Száraz cnemis | tömeg Bal | (mg) cnemis | |
| Nem operált kontroll csoport | 0 | 99,8 | + | 3,9** | 109,7 | ± 1,5 |
| Operált kontroll csoport | 0 | 79,4 | + | 2,1 | 106,7 | ± 1,1 |
| Operált | 1 | 146,8 | + | 5,8** | 157,0±6,6** |
10. példa szerinti vegyülettel kezelt csoport
Szignifikancia szint az operált kontroll csoportra vonatkoztatva **: p < 0,01
4. Táblázat
Csoport Napi dózis Száraz tömeg (mg) (mg/kg) Jobb cnemis Bal cnemis
| Nem operált kontroll csoport | 0 | 98,1 ± 3,5** | 97,5 ± 0,6 | |||
| Operált | 0 | 77,3 | + | 1,7 | 99,6 | ± 2,4 |
| kontroll csoport | ||||||
| Operált | 1 | 134,4 | + | 4,5** | 143,7±5, | 2** |
46. példa szerinti vegyülettel kezelt csoport
Szignifikancia szint az operált kontroll csoportra vonatkoztatva **: p < 0,01
A találmány szerinti vegyületeket és előállításukat az alábbi referencia példákkal és példákkal illusztráljuk.
·· ·««· ·· a · • · · · · · « • · · ·« «« • ······ a a · · · a· a· · · ··
-231. referencia példa
7,3 g 2-merkaptopirimidint 16,5 g N-(2-bróm-etil)-ftálimidet 10,8 g kálium-karbonátot és 85 ml N,N-dimetilform-amidot (DMF) tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 3 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. 17,3 g (hozam: 93%) N-[2—(2-pirimidinil-tio)-etil]-ftálimidet kapunk. A kapott anyagot etanol—izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Halványsárga prizma kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 149-150 °C.
2-20. referencia példa
Az 1. referencia példában ismertetett módszer szerint az 5. és 6. táblázatban összefoglalt (VII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
• ♦ « · « ·
5. Táblázat
A (VII) általános képletű vegyületek jellemzői
| Referencia ppl na | A | η | 1 Hozam (%) | ο·Ρ· C'C) | Átkristályositásnoz használt oldószer |
| 2 | ©- | 2 | 78 | 53- 54 | dietil-éter—hexán |
| 3 | ©- | 3 | 88 | 83- 84 | izopropil-éter |
| 4 | & | 4 | 83 | λ — α η δ·3- C0 | izopronii-éter |
| . 5 | C1(OÁ | 4 | ..85 | 84- 85 | izopropil-éxer 1 |
| 6 | 2 | 90 | 98- 99 | izopropil-éter | |
| 7 | 3 | 88 | 103-104 | iznpropil-éter | |
| 8 | 4 | 99 | * 1) nyers olaj | — | |
| 9 | <©- | 2 | 88 | 147-148 | etil-acetát |
| 10 | 3 | 90 | 131-132 | etil-acetát | |
| 11 | Ό- | 4 | 94 | 105-105 | izopropil-éter |
| 12 | CHj 1 | 2 | 76 | 108-109 | etil-acetát—hexán |
«»·· · «
6. Táblázat
A (VII) általános képletü vegyületek jellemzői
| 1 Referencií ppl ria | i A | n | Hozan (%) | 1 o.p. CC) | Átkristályositáshoz használt oldószer |
| 13 | V- ch3 | 4 | 89 | 43- 45 | izopropi1-éter—hexán |
| 14 | N—N ch3V | 2 | 92 | 127-128 | etanol í i |
| 15 | N—N ch/A | 4 | 98 | 100-101 | í 1 i etanol í 1 1 1 |
| J6 | σ | 3 | .85 | 95- 96 | etanol—izopropil-éter |
| 17 | cl· | 4 | 98 | 100-101 | etil-acctát—hexán 1 1 1 r |
| 18 | X s0 | 4 | 78 | 174-176 | 1 i etil-acetát 1 1 t |
| 19 | (—N D | 4 | 97 | 84- 85 | etil-acotát--hexán 1 |
| 20 | &- | 4 | 73 | 127-128 | etil-acctát í 1 i 1 1 |
*1) NMRCőppa in CDC13): 1,7-1, 95(4H. oi). 3, 22(2H. t. J=7Hz), 3, 73(23, t, J=7Bz), 6, 96(1H. ddd, J=7,5, lfiz). 7,15(ÍR. ddd, J=8,1.13z). 7,45(13. ddd. J=8, 7, 2Hz), 7, 7-7, 75(2H. n>).
7, 8-7,85(23. □). 8,40(1H. ddd, J=5,2.1Hz).
«· 4« · · ·· · ··· ····· • ··*«·· · • <t«« ·4 ·· ···4
-2621. referencia példa
10,0 g l-bróm-5-klór-pentánt, 5,94 g tio-fenolt,
7,45 g kálium-karbonátot és 50 ml N,N-dimetil-formamidot (DMF) tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük és ezután szárazra pároljuk. A maradékhoz 11,0 g ftálimid-káliumot és 10 ml N,N-dimetil-formamidot adunk, majd a kapott elegyet 90 °C hőmérsékleten, 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. A kapott kristályokat szűrjük, majd izopropil-éterből átkristályosítjuk. 14,9 g (hozam: 85%) N-(5-fenil-tio-pentil)-ftálimidet kapunk színtelen, prizmás, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 87-88 °C.
22-26. referencia példa
A 21. referencia példában ismertetett eljárással a 7. táblázatban összefoglalt (VII) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
7. Táblázat
A (VII) általános képletű vegyületek jellemzői
| Referencia pél ria | A | n | Hozsm (%) | ! o.p. (°C) | 4tkrist?lyo5itáshoz használt oldószer |
| 22 | 6 | 91 | 51- 52 | izooropil-éter—hexán | |
| 23 | 5 | 73 | 64- 65 | izopropil-éter | |
| 24 | \_1V | 6 | 91 | *1) nyers olaj | — |
| 25 1 | 5 | , 79 | 90- 91 | éti l-acctét—iiexán | |
| : 26 1 | 0 | 87 | 95- 96 | etil-acetát—hexán |
*1) NMR(5ppn in CDC13): 1,25-1, 8(8H, m). 3,15(2H, t, J=7Hz),
3, 68(2ff. t. J=7Hz), 6, 95(10. ddd, J=7, 5.1Hz), 7,15(1H, ddd,
J=8,1.1Hz), 7,46(10, ddd, J=8, 7.2Hz), 7, 65-7, 75C2H. m).
7,8-7,9(23. a), 8,4Κ1Η. ddd, J=5,2.1Hz).
I • · · · · · · · • ······ · ···· ·· ·· ·· · ·
-2827. referencia példa
17,1 g N-[2-(2-pirimidinil-tio)-etil]-ftálimidet, 21 g hidrazin-hidrátot és 200 ml etanolt tartalmazó reakcióelegyet 1 órán át, állandó kevertetés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyből kivált kristályokat kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, csökkentett nyomás alkalmazásával. 6,6 g (hozam: 71%) 2-(2-pirimidinil-tio)-etil-amint kapunk olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (6 ppm CDC13-ban) : 1,61 (2H, s) , 3,04 (2H, t,
J=6Hz), 3,27 (2H, t, J=6Hz), 6,98 (1H, t, J=5Hz), 8,52 (2H, d, J=5Hz).
28-52. referencia példa
A 27. referencia példában ismertetett eljárás szerint a 8-11. táblázatokban összefoglalt (II) általános képletű vegyületeket állítottuk elő. A vegyületeket olajos anyag formájában kaptuk.
- 298. Táblázat
A (II) -Ital ános képletű vegyületek jellemzői
| Referencié ppl rfa | 1 A Π i | í Hoza (%) | ΓΙ NMR^spektrum (cTppm, COCl^-ban) | |
| ; -3 i | & p | 87 | 1,57(28. s). 2, 9-3,1(43. □), 7, 2-7, 4(5H, aj | |
| 3 | 80 | 1, 42(29. s), 1, 7-1, 9(23. 3), 2, 83(23. t. J=7Hz). 2,99(2H. t. J=75z), 7,15-7, 4(5H. a) 1 | ||
| ! 4 i | 99 | 1, 29(23. s). 1, 5-1, 8(43. 3). 2,71(23. t. J=7Hz),2,94(2H. t. J=7Hz), 7,1-7,4(53, m) | ||
| : 31 i | 5 | 94 | 1, 4-1,-8(83. 3). 2, 69(23. t. J=7Hz),2, 93 (2H. t. J=73z). 7,1-7,4(53. m) | |
| i i í 32 i í 1 | 6 | 92 | 1, 25-1,75(10H, m), 2, 68(23, t, J=7Hz). · 2, 92(2H. t. J=7Hz), 7, l-7,4(5H.a) | |
| 1 í ; 33 1 | ci<Ö> | 4 | 99 | 1, 5-1,75(5H. a). 2, 71Í2H. t. MHz). 2,91 C2H. t. J=7Sz). 7,25(43. s) |
| 1 : 34. 1 | 9 | 75 | 1,63(29. s), 3,00(2H. t. J=7Hz), 3, 29(2H, t. J=7Hz), 6, 97(1H, ddd. J=7, 5.1Hz). 7,19(19. ddd. J=8,1.1Hz). 7,47(13, ddd, 1=8,7. 2Hz), 8,41(13. ddd. 1=5,2.13z) | |
| !·» — 00 | o- N | 3 | 82 | 1, 57(23, s). lz 8-1, 95(23. □), 2, 83(23, t, J= 7Hz). 3, 25(23. t, J=7Bz), 6,97(18. ddd, J=7, 5.13z), 7.17(19. ddd. J=8.1.1Hz), Ί, 47(1H. ddd. J=8, 7. 2Hz), 8, 42(13, ddd. J=5, 2.1Hz) |
9. Táblázat
A (II) általános képletű vegyületek jellemzői
| tReferer [ cia Ipél ria | Ι- Α | 1 ; n | |Hozan (%) | 1 M^R-spektrum (tTppm, CDCl^-ban) |
| 36 | i ! 4 i 1 | 78 | 1,36(23. s), 1, 5-1,85(40. m). 2,74(2H. t. J=7Hz), 3,18(2H. t. J=7Hz). 6, 97(10. ddd. 1= 7,5.1Hz). 7,17(10, ddd. J=8,1.1Hz), 7,47 (10. ddd, J=8, 7, 2Hz), 8,42(10. ddd. J=5, 2.1 Hz) | |
| 37 | 1 1 t ! 5 I i i i | 91 | 1, 3-1, 65(60, m). 1, 65-1, 85(2H. □), 2,69 (2H. t, J=7Hz), 3,17(23, t. J=73z), 6,96(13. ddd. 1=7,5.1Hz). 7,16(1H. ddd. J=8,1.1Hz). 7, 46(13. ddd. J=8, 7. 2Hz), 8,41(10. ddd, J= 5,2,1Hz) | |
| í 1 38 | i 6 | 95 | 1, 3-1, 65(80, □). 1, 65-1, 8(20. □), 2,68(23. t. J=7Hz), 3,16(20. t. J=7Hz), 6, 96(11 ddd. J=7,5.1Hz), 7,16(1H. ddd. J=8,1.1Hz), 7, 46(10. ddd, J=8, 7. 2Hz), 8,41 (1H. ddd. J= 5, 2.10z) | |
| 39 | 2 | 94 | 1, 6-1,9(2H.széles), 3,0-3, 2(40. 3). 7,13 (2H. d, J=6Hz), 8,39(2H. d, J=6Hz) i ( i | |
| 40 | 3 | 97 | 1,57(2H. s). 1,8-1,95(2H. m), 2,87(2H. t/ J=7Hz). 3,06(2H. t. J=7Hz), 7,12(2H. d, J= 6Hz). 8,38(2H, d. J=6Hz) | |
| 41 | *©- i | 4 | 99 | 1, 50-1,85(60, m). 2, 76(2H, t, J=7Hz), 2, 98 I (2H. t, J=7Hz). 7,10(20, d, J=6Hz), 8,37 1 (2H. d, J=6Hz) í * 1 1 í |
| 42 | & i | 5 | 90 | 1, 4-1,6(63. 3). 1, 6-l,8(2H. m), 2,6-2,8 (2H. 3). 2,98(20. t. J=7Hz). 7,10(20. d. J=5 Hz). 8,38(2H.d, J=6Hz) 1 |
• · · ·'
- 31 10. Táblázat
A (II) általános képletű vegyületek jellemzői
| .Ref e‘rencia példa | A | n | ' Hoza | 1 NMR-spektrum (/ppm, COCl-,-ban) |
| ; 43 | Cl N Cfl3 | 4 | 89 | 1, 57-1, 72(5H. m). 2, 72(23. t, MHz), 3, 07 (23. t, MHz), 3, 62(33. s), 6, 92(13. d. J= 1Hz), 7, 05(13, d.MSz) |
| 44 | Cl 1 ch3 1 | 2 | 93 | 1, 53(23. s). 2, 96(23. dzzble t. J=Sandl Hz). 3,13(23. doubls 1.1=6 and 1Hz), 3,64(33.5).6, 93(13. d. MHz), 7, 05 (13. d. J=lHz) |
| 45 | N—N • CH3V | 4 | 83 | 1, 49(2H. s). 1, 56-1,57(23. ni). 1, 78-1,93 (23. a). 2,72(3H. s), 2, 75(23. t, MHz), 3, 32(23, t. J=7Hz) |
| 45 | N—X chCs^- | 2 | 79 | 1, 51C2H. s). 2, 73(33. s). 3,10(2H. t. J= 7Bz), 3,40(2H, t,MHz) |
| i 47 l í í | eV -N | 5 | 88 | 1, 43-1, 53C6H. m). 1, 73-1,80(2H, m), ’ 2,7K2H, t. J=7Hz),3,15(2H, t,J=7Hz), 6, S5(1H. t. MHz). 8,51(2H, d, MHz) |
| oo | 0- | 4 | 87 | 1, 40(23. s). 1, 57-1,84(43. ni). 2,75(2H, t. MHz), 3,17(2H, t. MHz). 6, 95(1H. t, J= 5Hz), 8,5Κ2Η. d. J=5Hz) 1 |
| 49 | 3 | 77 | 1, 57(23. s). 1,9(23. 2). 2, 86(2H, t. MHz). 3, 23(2H. t. MHz), 6,95(1H, t, MHz), 8, 51(23. d, MHz) |
• · ···· · · ·· ·· • · · · · · · » • · · · · ·« ··· ···· ·· ·· ·· · ·
11. Táblázat
A (II) általános képletű vegyületek jellemzői
| Ref e;rencia | A | n | Hozan (%) | bWR-spektri.im (a nőm, CDCl,-han) |
| pc±Uu I 50 | 4 | 77 | 1.48-1, S5(53. m). 2, 72(2H, t, J=7Hz). 3,12 (2H. t, J<3z). 3,38C2H. t. 8Hz), 4, 21 1 Í2H. t. >:Ξζ) 1 1 1 1 t 1 | |
| 51 | N—N II l? | 4 | 96 | 1,5-2,0(53. z), 2, 72(2H, t. J=7Hz), ' 3,17(23.>7Hz), 6. 92(1H. t. J=7Hz), 7, 31 (1H. t. J=3z), 7, 77(1H, d, J=7Hz), 8,12(13. i>7Hz) t |
| i 52 i | Q 1 ö | 4 | • 99 | 1,55-1,9-5(53..n), 2, 77(2Ή. t. J=7Hz). 2r 93(23.1. J=7Hz). 7,0-7,3(3H. a). 8a 27 (1H. ddd. J=5,2.1Hz) |
·· ·*·· · 4 4 4·· • · ·· ···· • » ··· ·*444 • · · 4 4 · 4 4 ··4 4
53. referencia példa
A 21. referencia példában ismertetett eljárás szerint N-[4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-butil]-ftálimidot állítottunk elő. Az átkristályosításhoz használt oldószer: aceton—izopropil-éter. Olvadáspont: 61-62 °C.
54. referencia példa
Az 1. referencia példa szerinti eljárással N—[4—[(2— -tiazolil)-tio]-butil]-ftálimidot állítottunk elő. Az átkristályosításhoz használt oldószer: etanol. Olvadáspont: 60-61 °C.
55. referencia példa
Az 1. referencia példa szerinti eljárással N-[4-[(l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-butil]-ftálimidot állítottunk elő. Az átkristályosításhoz használt oldószer: etanol. Olvadáspont: 92-93 °C.
56. referencia példa
Az 27. referencia példa szerinti eljárással 4-((4-metoxi-fenil)-tio]-butil-amint állítottunk elő olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (5 ppm, CDC13“ban): 1,50 (2H, s), 1,53-1,88 (4H, m), 2,77 (2H, t, J=7Hz), 3,77 (3H, s), 3,93 (2H, t, J=7Hz), 6,83 (4H, s).
57. referencia példa
A 27. referencia példa szerinti eljárással 4-((4-metoxi-fenil)-tio]-butil-amint állítottunk elő olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (5 ppm, CDC13~ban): 1,37 (2H, s), 1,52-1,67 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7Hz), 3,24
-34·· ♦ · · · · a ·« ·· ·· ·· ···· • · ··· ·· ··· • ·····« · ···· · · ·· ·· ·· (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,67 (1H, d,
J=3H7) .
58. referencia példa
A 27. referencia példa szerinti eljárással 4-((1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-butil-amint állítottunk elő olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (<5 ppm, CDC13~ban): 1,61 (2H, m) , 1,69 (2H,
s), 1,88 (2H, m), 2,77 (2H, t, J=7Hz), 3,37 (2H, t,
J=7Hz), 3,92 (3H, s).
1. példa
7,90 g 4-(fenil-tio)-butil-amint, 12,9 g ortohangyasav-etil-észtert és 24,1 g dietil-foszfitot tartalmazó reakció elegyet 1 éjszakán át, 150 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. 11,1 g (hozam: 54%) 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert kapunk, színtelen olajos anyag formájában a kloroform—metanol (50 : 1) oldószereleggyel eluált frakcióból.
NMR-spektrum (δ ppm, CDC^-ban) : 1,34 (12H, t, J=7Hz) ,
1,50-1,70 (4H, m), 2,85 (2H, t, J=7Hz), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 3,23 (1H, t, J=22Hz), 4,12-4,30 (8H, m),
7,10-7,40 (5H, m).
2. példa
Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként
4-(4-klór-fenil-tio)-butil-amint alkalmazva 4-(4-klór-fenil-tio)-búti1-amino-metilén-biszfőszfonsav-tetraetil-észtért állítottunk elő színtelen olajos anyag formájában. Hozam: 40%.
-35·· «··· · · · · ♦ ♦ • · ·· ····
NMR-spektrum (6 ppm, CDC13“ban): 1,34 (12H, t, J=7Hz),
1,55-1,70 (4H, m), 2,86 (2H, t, J=7Hz), 2,90 (2H, t,
J=7Hz), 3,23 (1H, t, J=22Hz), 4,12-4,29 (8H, m), 7,24 (4H, s).
3. példa
Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként
3-(fenil-tio)-propil-amint alkalmazva 3-(fenil-tio)-propil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert állítottunk elő színtelen olajos anyag formájában. Hozam: 33%.
NMR-spektrum (<5 ppm, CDC13~ban) : 1,35 (12H, t, J=7Hz) ,
I, 65-1,80 (2H, m), 2,95 (2H, d, J=7Hz), 3,01 (2H, d,
J=7HZ), 3,27 (1H, t, J=22Hz), 4,10-4,30 (8H, m),
7,10-7,40 (5H, m).
4. példa
Az 1. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként
3-(fenil-tio)-etil-amint alkalmazva 2-(fenil-tio)-etil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert állítottunk elő színtelen olajos anyag formájában. Hozam: 28%.
NMR-spektrum (<5 ppm, CDC13~ban) : 1,33 (12H, t, J=7Hz) , 3,5 (4H, s), 3,27 (1H, t, J=22HZ), 4,12-4,29 (8H, m),
7,14-7,40 (5H, m).
5. példa
II, 1 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-etilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert feloldunk 150 ml koncentrált hidrogén-kloridban, majd a reakció elegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakció elegyet csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk, a maradékra vizet öntünk és a kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk. 4,94 g « ·
4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsavat kapunk fehér por formájában. 4,08 g kapott anyagot 50 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 13,3 g nátrium-metilátot (28 tömeg%-os etanolon oldat) adunk és a kapott reakció elegyet szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük, majd csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz metanolt adunk, a kivált fehér kristályokat kiszűrjük és víz—metanol elegyéből átkristályosítjuk. 3,90 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetranátrium-
| -sót kapunk, | fehér por formájában. | Hozam: 43%. | Olvadáspont |
| > 300 °C. | |||
| Elemanalízis | a C11H15NO6SP2Na4-H20- | -ra számítva | |
| C% | H% | N% | |
| számított: | 28,65 | 3,72 | 3,04 |
| talált: | 28,50 | 3,69 | 2,95 |
NMR-spektrum (6 ppm, Ü20-ban): 1,67-1,86 (4H, m), 2,91 (1H, t, J=17Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz), 3,24 (2H, t, J=7Hz), 7,25-7,50 (5H, m).
6. példa
Az 5. példa szerinti eljárással kiindulási anyagként
4-(4-klór-fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert alkalmazva (az átkristályosításhoz használt oldószer: víz—metanol) 4-(4-klór-fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetranátrium-sót állittotunk elő, fehér por formájában. Hozam: 68%.
Elemanalízis a C^^Hi4ClNO6SP2Na4·l/2H2O-ra számítva:
C% H% N% számított:
27,15
3,11
2,88 • · · » ♦ · ·· ·· ·· • · ·· ···· • · · · · · · ·*· • ······ · • · · · · · · · ·· · ·
-37talált: 27,28 3,40 2,94.
NMR-spektrum (fi ppm, Ü2O-ban): 1,65-1,90 (4H, m), 2,90 (1H, t, J=17Hz), 3,04 (2H, t, J=7Hz), 3,23 (2H, t, J=7Hz), 7,39 (4H, S).
7. példa
Az 5. példa szerinti eljárással kiindulási anyagként
3-(fenil-tio)-propil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert alkalmazva (az átkristályosításhoz használt oldószer: víz—metanol) 3-(fenil-tio)-propil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetranátrium-sót állítunk elő. Hozam: 45%.
| Elemanalízis | a | Ci0Hi3NO6SP2Na4 | • h2o- | ra számítva: | |
| C% | H% | N% | |||
| számított: | 26,86 | 3,38 | 3,13 | ||
| talált: | 27,12 | 3,48 | 2,97. | ||
| NMR-spektrum | (5 | ppm, Ü20-ban): | 2,00 | (2H, kvintett, | J=7Hz), 2,89 |
| (1H, | t, | J=17Hz), 3,10 | (2H, | d, J=7Hz), 3,32 | (2H, d, |
| J=7Hz), | 7,25-7,55 (5H, | m) . |
8. példa
Az 5. példa szerinti eljárással kiindulási anyagként
2-(fenil-tio)-etil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert alkalmazva (az átkristályosításhoz használt oldószer: víz—metanol) 2-(fenil-tio)-etil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetranátrium-sót állítunk elő, fehér por formájában. Hozam: 43%. Olvadáspont: > 300 °C.
Elemanalízis a C9Hi1N0gSP2Na4·l/2H20-ra számítva:
| C% | H% | N% | |
| számított: | 25,48 | 2,85 | 3,30 |
| talált: | 25,37 | 2,90 | 3,19. |
« · «.« ·· · · ·· • · ·· · · · · • · ··· · * ··· • · · · ·· ·· ·· ··
-38NMR-spektrum (δ ppm, D2O-ban): 2,75 (1H, t, J=17 Hz), 3,24 (4H, s), 7,27-7,57 (5H, m).
9. példa
Az 1. példa szerinti eljárással kiindulási anyagként
4-(2-piridil-tio)-butil-amint alkalmazva 4-(2-piridil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert állítottunk elő, színtelen olajos anyag formájában. Hozam: 54%. NMR-spektrum (S ppm, CDCl3-ban): 1,34 (12H, t, J=7Hz),
1,60-1,90 (4H, m), 2,88 (2H, t, J=7Hz), 3,18 (2H, t, J=7Hz), 3,26 (1H, t, J=22Hz), 4,10-4,30 (8H, m), 6,96 (1H, ddd, J=7,5, 1Hz), 7,16 (1H, d, J=8Hz), 7,47 (1H, ddd, J=8, 7, 2Hz), 8,42 (1H, ddd, J=5, 2, 1Hz).
10. példa
2,50 g 4-(2-piridil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert és 40 ml hidrogén-kloridot tartalmazó oldatot állandó keverés közben, 3 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután a reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékhoz acetont adunk és a kivált fehér csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd víz— —metanol elegyéből átkristályosítjuk. 1,46 g 4-(2-piridil-tio)-butil—amino-metilén-bifoszfonsav—hidrokloridot kapunk, fehér por formájában. Hozam: 70%. Olvadáspont: 176-178 °C. Elemanalízis C1QH13N2O5SP2*HCl-re számítva:
| C% H% | N% | |
| számított: | 30,58 4,88 | 7,13 |
| talált: | 30,59 5,10 | 7,02. |
| NMR-spektrum | (δ ppm (D20-ban): 1,80-2,00 (4H, m) | , 3,35-3,47 |
| (4H, | m) , 3,53 (1H, t, J=17Hz), 7,70 (1H, | dd, J=7, |
• · · · · ·· ··· • ······ · ···· ·· ·· ·· ··
-396Hz), 7,95 (1Η, d, J=8Hz), 8,36 (1Η, dd, J=8, 7Hz),
8,53 (1H, d, J=6Hz).
11-31. példa
Az 1. példa szerinti eljárással a 12-15. táblázatban összefoglalt reakció körülmények között a 12-15. táblázatban összefoglalt jellemzőjü (1) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
« · « « · « · « » ·· ·«· • · · · ·· V ···· ·· < · ····
12. Táblázat
Előállítási körülmények és az (1) általános képletű vegyületek jellemzői
| Példa | . A - | ÍReakn ció h (’C) | Reakr Hozí V CÍó| . .-I ( óitlS 1 | m NMR-spektrum (cTppm, CDCl^-bar) | ||
| 11 | 5 | 150 | 5 | 44 | 1,35C12H, t, J=7Hz). 1, 42-1, 75(6H, □), 2, 83(2H, t. J=7Hz), 2,9K2H, t. J=7Hz), 3,24(19. t. J=22Hz). 4,10 -J,32(8H, ni), 7,12-7,36(5H, □) | |
| . 12 | 6 | 150 | 4 | 4Γ | 1,34(12H. t, J=7Ez), 1, 40-1,80(8H, □), 2, 91Í4H, t, J=7Hz). 3,24(1H. t, J=22Hz), 4,10-4, 30(89, m), 7,107,37(5H, m) j | |
| ’ 13 | 2 | 150 | 2 | 23 | 1,33(12H. t, J=79z), 3,15(29, t. J= 7Hz). 3, 3Κ2Η, t, J=7Hz), 3, 40C1H. t. J=22Hz), 4,11-4, 31(89, n), 6, 97 (19, ddd, J=7, 5.1Hz). 7,17(1H, ddd, J=8,1. 1Hz), 7,46(1H. ddd, 1=8,7. 2 Hz). 8, 40(19. ddd. J=5, 2.1Hz) | |
| i 14 i 1 | 3 | 150 | 2 | 47 | 1 34(12H, t. J=7Hz), 1,88(29. quintet. J=7Hz). 3, 00(29. t, J=7Hz) 3,25(2H. t, J=7Hz), 3, 31(19. t, J= 22Hz). 4.11-4, 31(89, n), 6,97(1H, ddd. J=7, 5.1Hz), 7,16(1H. ddd, J= 8,1.1Hz), 7, 47(19. ddd, J=8,7.2Hz) 8.43(1H, ddd, J=5, 2.1Hz) | |
| ’ 15 | 5 | 150 | 3 | 45 | 1, 35C12H. t, J=79z), 1,45-1, 80(69. □), 2,84(2H. t, J=79z), 3,16(29, t. J= 73z), 3, 24(1H, t, J=229z). 4,14-4,30 (89. d). 6,96(19, ddd, J=7, 5.1Hz). 7.15(1H, ddd. J=8,1.1Hz), 7, 46 (1H, ddd. J=8,7. 2Hz), 8,41(19. ddd, J=5,2.1Hz) |
- 41 ·♦ ·«·« *·
• 4 • « 4
13. Táblázat
Előállítási körülmények és az (1) általános képletű vegyületek jellemzői
| 1 Példa | -A | Keak+ M 1 pió h. elöl Hú2ám | ||||
| 1 i - Kora) | 1 W | NMR-spektrum (dppm, CDCl-j-ban) | ||||
| 16 | <o> | 6 | 150 | 3 | 27 | 1, 35(123. t. J=7Bz), 1, 30-1,80(83. a). 2, 83(2H. t. J=7Hz), 3,16(23. t. KHz). 3, 25(13. t.J=223z), 4,134, 32(8B, 3).6,97(13, ddd, J=7,5.1 Hz), 7,17(13, edd, J=8,1. IBz), 7. 47 (13. ddd, J=8, 7, 2Hz), 8,42(1H, ddd, J=5, 2. IBz) | |
| 17 | 1 | 2 | 145 | 2 | 15 | 1, 34(123. t, MHz), 1,95(13. s). j 3, 1-3,3(43. m), 3, 29(13. t, J=22Hz), 4,1-4, 3(8H, a). 7,13(23. d. J=6Bz); I 8,39(2H, d. J=63z) |
| 18 | 3 | 145 | 2 | 21 | 1, 35(123. t, MHz), 1,.7-2, 0(33, m) 2, 9-3,2(43, d). 3, 25(13. t. J=22Bz), 4,1-4,3C8H, 3),7, 12C2H, double d, J=5 and 2Hz), 8, 38(23. double d. J=6 and 2Hz) | |
| 19 | & | 4 | 150 | 2 | 10 | 1, 34(128. t. J=7Hz), 1, 56-l,86(4H. 3).2,90(23. t. J=7Hz), 3, OOC2H. t. MHz), 3,24(13, t, J=22Hz). 4, 084,31(8H. m), 7,11(2H, dd, J=5, 2Ez). 8,39(2H. dd, J=6, 2Hz) |
| 20 | 5 | 140 | 3 | 25 | 1, 35(123, t. MHz), 1, 4-1, 6(28, □) 1,6-1, 8(2H, 3).1,9-2, 2(3H, n). 2, 85(23, t. MHz), 3.00(23. t, J= 7Hz). 3, 24(18. t. J=223z),4,1-4,3 (83. 3),7.10(28, d, J=63z).8,38(2H. d. J=6Hz) |
- 42 ·· ···« .. ·« ..
• · ·· »··· • · ·«· ··« • ···«·· · •••· ·· ·* ·· . ·
14. Táblázat
Előállítási körülmények és az (1) általános kápletü vegyületek jellemzői
| í Példa' | A | n | -Röak^-Re ció-j akc • bömJ idő k0C)kfira. | M riozílm | ||
| (%) ) | NMR-spektrum (Jppm, CDCl^-ban) | |||||
| 21 | φ ch3 | 2 | 140 | 3 | 30 | 1,34C12H. t, J=73z), 1, 92(1H, s), 3,12-3,2K4H, m), 3,31(1H, 1.1=22 Hz), 3, 62(3H. s), 4, 13-4, 29(83, a) 6, 9K1H, d, MHz), 7, O3(1H. d. J= 1Hz) |
| 22 | ch3 | 4 | í 140 1 | 3 | 11 | 1, 35Í12H, t. MHz), 1, 63-1, 73(4H, m), 1,88(1H, s). 2,85(2H. t, MHz). 3,10(2H, t, MHz), 3,23C1H. 1.1=22 Hz), 3,62(3H, s), 4,13-4, 28(83. a), 6,93(1H, d, MHz). 7,D7(1H. d. J= 1Hz) |
| 23 | N—N CH.V | 2 | 150 | 3 | 38 | 1, 35(12H, t, J=7Hz), 1,79(1H. s), 2, 72(3H, s), 3,27(2H. t, MHz), 3, 32 (1H. t, J=21Hz), 3,44C2H, t, MHz), 4,14-4,31 (8H, in) |
| 24 | N—N V CM | 4 | 140 | 3 | 40 | 1, 35C12H. t. MHz), 1. 59-lr 67(2H, m), 1,67C1H. s), 1,82-1,90(21 a), 2, 72C3H, s). 2,88(2H, t, MHz), 3, 24 (1H, t, J=22Hz), 3,32(2H, t, J=7Bz), 4,14-4,29(8H. m) |
| 25 | 4 | 140 | 3 | 43 | 1, 34(12H, t, MHz), 1, 64-1,81(53. m), 2,90C2H, t. MHz), 3,15(2B. t. J= 7Hz), 3, 26(1H, t. J=22Hz), 4,13-4, 28 (8H, m), 6,95(13, t, MHz). 8,52(23. d,MHz) | |
| 26 | 4 | 1 ai | 140 | 3 | 24 | 1, 35(12H. t, MHz), 1, 73(1H, s). 1, 9Κ2Η, m). 3, 00(2H, t, J=7Hz). 3, 23 (2H. t. J=7Hz), 3,3K1H, t. J=22Hz). 4,14-4, 30(8H, in), 6,95(1H, t. MHz) 8,51(2H, d, MHz) |
- 43 ·· «« ·· «· • · · · *«·· • · ··· ·· ··· • «·»··» < ·*·· * · ·· w· ··
15. Táblázat
Előállítási körülmények és az (1) általános képletű vegyületek jellemzői
| Példa 1 | | I Reak-‘ Reál· 'A _ icióh.l cí 6- ΤΟ i Íd6 | UHozai («) | NMR-spektrum Qjppm, RDCl^-ban) | |||
| í } 27 | /—N (öu iV | 2 | 140 | 3 | 27 | 1, 34(12H, t, J=73z), 1, 69C1H. s), 3r 17-3,32(4H. ®). 3.4O(1H, t, J=22 Hz). 4,14-4, 28(83, a), 6. 97(13. t, J=5Bz), 8, 51(23. d, J=5Hz) |
| í 23 ! | ςί | 4 | 150 | 3 | 24 | 1, 35(123, t. J=7Hz). 1,57-1, 77(53. □). 2,86(23. t, J=7Bz), 3, 11(28. t. J= 7Hz). 3,24(1H, t, J=22Bz), 3, 38’(23. t, J=8Hz), 4,21(23, t, J=8Bz). 4,144,30(8H, új) |
| í I i } , 29 t I » 1 i | 4 | 150 | 5 | 18 | 1,34(123, t, J=7Bz), 1, 55-2, 00(43, a). 2,88(28. t, J=7Hz), 3, 20(13, t. J=22Sz), 3, 22(28. t. J=7Hz), 4, 054, 30(83. a), 6, 93-7,10(13. a), 7,16 (13. dd. J=8 and 13z), 7, 40-7, 46 (1H, a). 8, 39-8, 45(18. a) | |
| 1 30 1 1 1 ! 1 | N—N (T | 4 | 140 | 3 | 28 | 1, 34(123. t.J=7Hz).l, 5-2f 0(5H, a) 2,85(2H. t, J=7Bz), 3,18(28, t, J= 7Hz). 3, 23(1H, t, J=22Hz), 4,1- 4, 3(83, m), 6, 93(13. t. J=63z). 7, 25 -7,35(18. a). 7, 77(13. d, J=6Hz). 8,1K1H. d. J=6Bz) |
| i 31 í l 1 1 | 4 | 5 | 150 | 3 | 43 | 1,35(123, t. J=7Bz), 1,48-1, 55(33. □).l, 67-1,79(43, a). 2,85(23. t. J=6Bz), 3,14(23, t. J=7Hz). 3. 25 (13, t. J=22Bz), 4, 14-4, 30(83, a).' 6,96(18, t, J=5Hz), 8, 51 (2B, d, J= 53z) |
-4432. példa
1,20 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-étert és 10 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba jeges hűtés közben 487 mg m-klór-perbenzoesavat adagolunk kis adagokban, majd a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten, 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként kloroform—metanol (50 : 1) oldószerelegyet alkalmazva.
1,05 g (hozam: 85%) 4-(fenil-szulfinil)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-étert kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (S ppm, CDC13~ban): 1,34 (12H, t, J=7Hz) 1,45-2,00 (4H, m), 2,82 (2H, t, J=7Hz), 2,85 (2H, t, J=7Hz), 3,21 (1H, t, J=22Hz), 4,08-4,32 (8H, m), 7,48-7,67 (5H, m).
33-35. példa
A 32. példa szerinti eljárással a 16. táblázatban összefoglalt (2) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
16. Táblázat
A (2) általános képletű vegyületek jellemzői
| 1 i Példa 1 | A | k | Hozam (%) | NMR-spekcrum (<íppr, CDCl^-ban) |
| 33 | 2 | 29* | 1, 34(129. t. J=79z), 1, 50-1, 95(49. a), 2, 84(29. t. J=7Hz), 3,13(29. t, J=7Hz), 3,19(19. t. J=22Hz). 4. 08-4, 30CSH. 7% 52-7.74(3H, a), 7, 86-7, 96(2H, a) | |
| 34 | íX | 1 | 83 | 1, 34(129. t. J=7Bz), 1,50-2, 00(4H. a). 2, 85(29. t. J=7Hz), 3,11(29, t, J=7Hz). 3, 22(19. t. J=229z). 4, 06-4, 29(89. a). 7,38(1H. ddd. J=7,5.1Hz), 7,87-7,99 (2H. a), 8{ 62(1H, ddd. J=5. 2.1Hz) |
| 35 | 2 | 34 ’ | 1, 33(129. t. J=7Hz). 1, 50-2, 00(49, a), 2, 85(29. t, J=7Hz), 3, 21(19. t. J=22Hz), 3,43(29, t. J=7Hz), 4, 00-4, 30(89. a). \ 37(19. ddd, J=7. 5.1Hz), 7,86-8,04(2H. a), 8,6K1H, ddd, J=5. 2.1Hz) |
-4636-39. példa
Az 5. példa szerinti eljárással a 17. táblázatban összefoglalt (3) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
17. Táblázat
A (3) általános képletű vegyületek jellemzői
| Példa | A | m | n | 1 Mozac (%) | o-p. (°C) | Átkristálya- | |
| sitáshoz használt ol | Összegképlet | ||||||
| 36 | <O> | 1 | 4 | 49 | >300 | doszer víz— —metanol | Ci i Hí 5NO7P2SNa4· 2H 20 |
| 37 | 2 | 4 | 73 | >300 | víz— .—metanol | Ci i Hj sNOeP2S\a4·Η20 | |
| 38 | 0 | 5 | 48 | >300 1 | víz— —metanol | Ci 2Hí 7NOeP2SN24 | |
| 39 | o- | 0 | 6 | 54 | >300 | víz— , —metanol —V | Ci 3 Hí gNOgP 2SNa4 |
• · · · • · · • · · · ·
-4740. példa
1,14 g 4—[(2-piridin—1-oxid)-tio]-butil—amino-metilén— -bifoszfonsav-tetraetil-észtert és 20 ml acetonitrilt tartalmazó oldathoz 1,80 g bróm-trimetil-szilánt csepegtetünk, majd a kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át kevertetjük, majd bepároljuk csökkentett nyomás alkalmazásával. A maradékot 10 ml metanolban feloldjuk, majd az oldathoz 2,72 g nátrium-metoxidot (28 tömeg%-os metanolos oldat) adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz acetont adunk, majd a kivált fehér csapadékot szűréssel eltávolítjuk és víz—metanol elegyéből átkristályosítjuk. 220 mg (20%) 4-[(2-piridin-l-oxid)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-trinátrium-sót kapunk, fehér por formájában. Olvadáspont: > 300 °C.
Elemanalízis a C1QH15N2O7P2SNa3·1,5H2O-ra számítva:
| C% | H% | N% | |
| számított: | 25,82 | 3,90 | 6,02 |
| talált: | 26,16 | 3,80 | 5,88. |
41. példa
7,0 g 4-(2-pirimidil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert és 70 ml acetonitrilt tartalmazó oldatba 13,8 g bróm-trimetil-szilánt adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 15 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután 5 ml vizet adunk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk. A maradék-48 hoz 18,0 g nátrium-metoxidot (28 tömeg%- metanolos oldat) és 100 ml étert adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk és víz—etanol elegyéből átkristályosítjuk.
2,1 g (hozam: 30%) 4-(2-pirimidil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetranátrium-monohidrátot kapunk, színtelen, prizma kristályos anyag formájában. Olvadáspont: > 300 °C.
| Elemanalízis | a CgHi3N30gP2SNa4*H20-ra számítva: | ||
| C% | H% | N% | |
| számított: | 23,34 | 3,26 | 9,07 |
| talált: | 23,69 | 3,57 | 8,95. |
| 42-50 | . példa | ||
| A 41. | példa szerinti eljárással | a 18. | táblázatban |
összefoglalt (4) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
• *
- 49 • · ···· · · ·· • · · · · ·
18. Táblázat
A (4) általános képletű vegyületek jellemzői
| 1 Példa’ | A | n | •Hozarr (%) | .o.p. CC) | Átkris.-íiuz Tiasznált oldószer | Összegképlet |
| 42 1 i | 1 ch3 | 4 | 26 | >300 | viz--. —etanol | C9Hl5N30sP2S.Va4-H20 |
| 43 | Ca 1 ch3 | 2 | 29 | >300 | viz— —metanol | C7HnN305P2SNa4-7H20 |
| 44 | N—N A_A CH3 ö | 4 | 41 | >300 | metanol— Zé®tu- | C8H13N306P2S2Na4-4H20 |
| 45 1 | N—N CHs'V' | 2 | 43 | >300 | viz— —metanol | C6HslV30sP2S2Na4-6H20 |
| 47 | 4 | 5 | 40 | >300 | viz— —metanol | C10H15N305P2SNa4-H20 |
| 48 | 3 | 23 | >300 | viz— -metanol | C8H1iN305P2SNa4-2H20 | |
| 49 | 4 | 2 | 57 | >300 | viz— —metanol | C7H9N305P2SNa4-1.5H20 |
| 50 | i— 9 | 4 | 32 | >300 | viz— —metanol | C8Hi4N205P2S2Na4 ·0.ob’O |
a
51. példa
7,4 g 3-(4-piridil-tio)-propil-amino-metilén-bi- foszfonsav-tetraetil-észtert és 50 ml koncentrált hidrogén-kloridot tartalmazó reakció elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd csökkentett nyomás alkalmazásával bepárolunk. A maradék kristályos anyagot szűrjük.
4,3 g (hozam 77%) 3-(4-piridil-tio)-propil-amino-metilén-bifoszfonsav-hemihidrátot kapunk, amit vízből átkristályosítunk. Olvadáspont: 280-281 °C.
| Elemanalízis a C9H16N2O6P2S·l/2H2O-ra | számítva: | |
| C% | H% | N% |
| számított: 30,77 | 4,87 | 7,98 |
| talált: 30,60 | 5,09 | 7,92. |
52-60. példa
Az 51. példa szerinti eljárással a 19. táblázatban összefoglalt (5) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
·· ····
- 51 19» Táblázat
Az (5) általános képletü vegyületek jellemzői
| Példa | A . | m | n | Hoza (%) | íi o.p.j ’ Átkris.-' (°c)l.^z fialt oldoszi | összegképlet = r | |
| 52 | '—N | 0 | 2 | 68 | 252- 253 | víz— —metanol | CgHuXzOsPzSO. 5H20 1 |
| 53 | P- | 0 | 3 | 68 | 242- 244 | víz— —metanol | C9Hx5X2O6P2S-0.5H20 |
| 54 | p- | 0 | 5 | 66 | 208- 210 | víz— —metanol | Ci 1Η 2 ο N 2 0 6 P 2S · H 2 0 1 |
| 00 | 0 | 6 | 61 | 213- 214 | víz— —metanol | Cj 2H22^ΣθβΡζδ | |
| 56 | .<o>- | 0 | 2 | 93 | 288- 289 | víz | C8H14X206P2S-0.5H20 |
| 58 | 0 | 5 | 95 | 279- 280 | víz | Ci iH2 oN2O6-P2S· 0. 5H20 | |
| 59 | N—N CG | 0 | 4 | 39 | 222- 223 | víz | Ci iHi8iV405P2S*0. 5H20 |
| 60 | 1 | 4 | 47 | 232- 235 | víz— —metanol | C! oHj 8N207P2S-l.5H20 |
··«
61. példa
0,75 g 5-(2-piridil-tio)-pentil-amino-metilén-bifoszfonát-monohidrátot 20 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 1,0 g nátrium-metoxidot (28 tömeg%-os metanolos oldat) adunk és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk, a maradék szilárd anyagot víz—metanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,591 g (hozam: 69%) 5-(2-piridil-tio)-pentil-amino-metilén-bifosz-
| fonát—1,5 hidrátot kapunk. Olvadáspont > 300 °C. | |||
| Elemanalízis a C11H13N2O6P2SNa2·1.5H2O-ra | számítva: | ||
| C% | H% | N% | |
| számított: | 29,94 | 4,80 | 6,35 |
| talált: | 30,05 | 4,58 | 6,36. |
| 62-65. példa | |||
| A 61. példa szerinti | eljárással a | 20. táblázatban |
összefoglalt (6) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
• · · · · · · • · ·«· ··
- 53. 20. Táblázat
A (6)-általános képletű vegyület jellemzői
| Példa | A | n | Hozar (%) | 1 op. CC) | Átkris.-ho: használt oldószer | Összegképlet |
| 62 | <Ő8 | 2 | .77 | >300 | víz— metanol | C8H12N20sP2SNa2-l. 5H20 |
| 63 1 | (gy | 3 | 73 | >300 | vizmetanol | C9Hi4H206P2SNa2-l. 5H20 |
| 1 65 | 6 | 70 | >300 | víz— -metanol | Cj 2Η2ο^2θβΡ2SNa2 •0. 5H20 |
-54*· < · · W «« 99· · • « * « ···· « · ·«· ····· • ······ · ···· ·· ·* ····
66. példa
Az 1. példa szerinti eljárással 4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert állítottunk elő olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (δ ppm, CDC13~ban): 1,35 (12H, t, J=7Hz),
1,58-1,90 (4H, m), 2,91 (2H, t, J=7Hz) 3,27 (12H, t,
J=22Hz), 3,77 (3H, s), 3,91 (2H, t, J=7Hz), 4,12-4,30 (8H, m) , 6,82 (4H, s) .
67. példa
Az 1. példa szerinti eljárással 4-[(2-tiazolil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert állítottunk elő olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (δ ppm, CDC13~ban): 1,34 (12H, t, J=7Hz), 1,58-1,69 (3H, m), 1,76-1,87 (2H, m) , 2,88 (2H, t, J=7Hz),
3,23 (2H, t, J=7Hz), 3,24 (1H, t, J=22Hz), 4,13-4,29 (8H, m), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,66 (1H, d, J=3Hz).
68. példa
Az 1. példa szerinti eljárással 4-[(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert állítottunk elő olajos anyag formájában.
NMR-spektrum (δ ppm, CDC13~ban): 1,35 (12H, t, J=7Hz), 1,59-1,93 (5H, m), 2,89 (2H, t, J=7Hz), 3,24 (1H, t,
J=22Hz), 3,38 (2H, t, J=7Hz), 3,92 (3H, s), 4,14-4,31 (8H, m).
69. példa
Az 55. példa szerinti eljárással 4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsavat állítottunk elő. Olvadáspont: 188-189 °C.
• β < <
• < · · · * · · t · ·«· ·· ··· « ···*·« · ««« ·· «« · · · *
-55Elemanalízis a C12H21NO7P2S H2°“ra számítva:
| C% | H% | N% | |
| számított: | 37,22 | 5,99 | 3,62 |
| talált: | 36,99 | 6,19 | 3,74. |
| 70. példa | |||
| A 61. példa | szerinti eljárással | az átkristályosításhoz |
víz—metanol elegyet alkalmazva, 4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonát-dinátrium-sót állítottunk elő. Olvadáspont: > 300 °C.
Elemanalízis a Ci2Hi9NO7p2SNa2’2H20-ra számítva:
| C% | H% | N% | |
| számított: | 32,08 | 5,16 | 3,12 |
| talált: | 32,05 | 5,06 | 3,26. |
71. példa
6,34 g 4-[(2-tiazolil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert és 100 ml acetonitrilt tartalmazó oldatba 12,27 g bróm-trimetil-szilánt adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 15 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 3,3 ml vizet adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 15,5 ml nátrium-metilátot (28 tömeg% metanolos oldat) adunk. A reakció elegyet 150 ml dietil-éterrel kezeljük, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és víz—metanol elegyéből átkristályosítjuk.
3,36 g 4-[(2-tiazolil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-dinátrium-sót kapunk. Olvadáspont: > 300 °C.
Elemanalízis a C8H14N2O6P2S2Na2·2.5H2O-ra számítva:
| c% | H% | N% |
| számított: 21,29 | 4,24 | 6,21 |
| talált: 21,11 | 4,42 | 6,08. |
| 72. példa | ||
| A 40. példa szerinti eljárással, | az átkristályosítás- |
hoz víz—metanol elegyet alkalmazva, 4-[(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetra-
| nátrium-sót állítottunk elő. Olvadáspont: | > 300 °C. | ||
| Elemanalízis | a C7Hi5N2O7P2Na4~ra számítva | ||
| C% | H% | N% | |
| számított: | 18,00 | 3,24 | 14,99 |
| talált: | 18,25 | 3,62 | 14,70 |
73. példa
A 10. példa szerinti eljárással, az átkristályosítás-
| hoz víz—etanol | elegyet alkalmazva, | 4-[(2-piridil)- | szulfinil]- |
| -butil-amino-metilén-bifőszfonsavat | állítottunk elő | . Olvadás- | |
| pont: 235-240 | °C. | ||
| Elemanalízis a | c10H18N2°7p2s H20-ra | számítva: | |
| C% | H% | N% | |
| számított: | 30,77 | 5,17 | 6,67 |
| talált: | 30,87 | 5,28 | 6,79. |
74. példa
2,5 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-
-tetraetil-észtert és 20 ml etanolt tartalmazó oldathoz 450 mg nátrium-hidroxidot és 20 ml etanolt tartalmazó oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A ma t
-57radékot vízben feloldjuk, majd az oldatot Amberlite CG-50 (H+ forma) töltettel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. 810 mg 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-dietil-észter-mononátrium-sót kapunk. A kapott anyagot metanol—hexán elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 143-145 °C.
NMR-spektrum (δ ppm, D20-ban): 1,27 (6H, t, J=7Hz), 1,65-1,95 (4H, m) , 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,3-3,4 (2H, m) ,
| 3,46 | (1H, t, J=18,5Hz), 3,9-4,1 | (4H, m), 7 | ,25-7, |
| (5H, | m) . | ||
| Elemanalízis | a C15H26NO6P2SNa·l/2H2O-ra | számítva: | |
| C% | H% | N% | |
| számított: | 40,73 | 6,15 | 3,17 |
| talál: | 40,70 | 6,18 | 3,25. |
75. példa
1,0 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-tetraetil-észtert és 10 ml acetonitrilt tartalmazó oldatba 0,98 g bróm-trimetil-szilánt adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 2 napon át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután vizet adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék szilárd anyagot kiszűrjük és víz—metanol elegyéből átkristályosítjuk. 3,36 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 189-190 °C. NMR-spektrum (5 ppm, d6-DMS0-ban): 1,17 (3H, t, J=7Hz),
1,5-1,9 (4H, m), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,16 (2H, széles t, J=7Hz), 3,36 (1H, t, J=18Hz), 3,8-4,0 (2H, m) , 7,1-7,3 (5H, m), 7,48 (3H, széles s).
Elemanalízis a C13H23NO5P2S·l/2H2O-ra számítva:
| -58- | • · ···· ·· • · · · • · · · · ···· ·· ·· | • · · · · | |
| C% | H% | N% | |
| számított: | 39,80 | 6,17 | 3,57 |
| talált: | 39,93 | 6,00 | 3,66. |
76. példa
0,2 g 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-etil-észter-hemihidrátot feloldunk 0,5 ml In nátrium-hidroxid-oldatban, majd az oldat pH értékét In nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be. Az oldatot ezután Amberlite CG-50 (H+ forma) töltettel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. 120 mg 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav-etil-észter-mononátrium-sót kapunk. A kapott anyagot víz—etanol elgyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 167-169 °C.
NMR-spektrum (δ ppm, D2O-ban): 1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,65-2,0 (4H, m), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,3-3,45 (2H, m),
3,47 (1H, t, J=18Hz), 3,9-4,1 (4H, m), 7,25-7,5 (5H, m) .
Elemanalízis a Ci3H22NOgP2SNa·l/2H2O-ra számítva:
| C% | H% | N% | |
| számított: | 37,69 | 5,60 | 3,38 |
| talált: | 37,31 | 5,48 | 3,41. |
ί. · ·
Claims (17)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű bifoszfonsav-származékok és ezek sói, a képletbenA jelentése adott esetben helyettesített ciklusos csoport,RÍ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport,R2, R3, R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 2-10.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy adott esetben helyettesített ciklusos csoportként 6-14 szénatomos aromás szénhidrogéncsoportot, 1-4 heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos csoportot, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűvel vagy 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartlamazó 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos gyűrűvel konjugált 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos csoportot, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy 1-4 heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú nem-aromás heterociklusos csoportot tartalmaz, és a ciklusos csoport adott esetben 1-4 (1) halogénatommal, (2) nitrocsoporttal, (3) adott esetben 1-3 halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített • « * · • ·-601-7 szénatomos alkilcsoporttal, (4) adott esetben 1-3 halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettes ített
- 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, (5) hidroxilcsoporttal, (6) adott esetben 1-3 halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxi-, 4-6 szénatomos cikloalkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-, 6-19 szénatomos aralkil-oxi-, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi- vagy 6-14 szénatomos aril-oxi-csoport formájában védett hidroxilcsoporttal, (7) tiolcsoporttal vagy (8) adott esetben 1-3 halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 4-7 szénatomos cikloalkil-tio-, 7-19 szénatomos aralkil-tio- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-tio-csoport formájában védett tiolcsoporttal lehet helyettesítve.3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 helyében rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoportként 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2, R3, R4 és R5 helyében rövidszénláncú alkilcsoportként 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemez- ve, hogy A helyében fenilcsoportot tartalmaz.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A helyében piridilcsoportot tartalmaz.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemez- ve, hogy az 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav vagy ennek sója vagy (1-4 szénatomos alkil)-észtere.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az 4-(fenil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav.
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az 4-(2-piridil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav vagy ennek sója vagy (1-4 szénatomos alkil)-észtere.
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az 4-(2-piridil-tio)-butil-amino-metilén-bifoszfonsav.
- 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemez- ve, hogy az 4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-butil-amino-metilénbif oszfonsav vagy ennek sója vagy (1-4 szénatomos alkil)észtere.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az 4-[(1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav vagy ennek sója vagy (1-4 szénatomos alkil)-észtere.
- 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az 4-[(2-tiazolil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav vagy ennek sója vagy (1-4 szénatomos alkil)-észtere.
- 14. Eljárás az (I) általános képletű bifoszfonsavszármazékok és ezek sói előállítására, a képletbenA jelentése adott esetben helyettesített ciklusos ί · 9 *-62·· ·«· « · ·· ·· • · · ·· ··· • · csoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport,R2, R3, R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 2-10, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aminszármazékot, aholA és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű ortohangyasav-észter-származékkal, aholR6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és egy (IV) általános képletű foszfitszármazékkal, aholR?, r8, r9 és RÍ0 jelentése egymással azonosan vagy eltérően rövidszénláncú alkilcsoport, reagáltatunk, majd a kapott vegyületet acilezzük, oxidáljuk és/vagy hidrolizáljuk.
- 15. Csont rezorpció inhibitor készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, a képletbenA jelentése adott esetben helyettesített ciklusos csoport, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport,R2, R3, R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, •9 ···· • » • *·-63n értéke 2-10, és gyógyszerészetileg megfelelő vivő-, higitó- vagy egyéb gyógyszerészeti adalékanyagot tartalmaz.
- 16. Az 1. igénypont szerinti bifoszfonsav-származék, azzal jellemezve, hogy az 4-[(2-tiazolil)-tio]-butil-amino-metilén-bifoszfonsav vagy ennek sója vagy észtere.
- 17. Eljárás csont rezorpció gátló hatású gyógyszer- készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 14. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg megfelelő sóját, a képletbenA jelentése adott esetben helyettesített ciklusos csoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport,R2, R3, R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 2-10, a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott vivő-, higitó- vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16760090 | 1990-06-25 | ||
| JP41050190 | 1990-12-12 | ||
| JP9208091 | 1991-04-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT57787A true HUT57787A (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=27306931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912105A HUT57787A (en) | 1990-06-25 | 1991-06-24 | Process for producing biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5376647A (hu) |
| EP (1) | EP0464509B1 (hu) |
| JP (1) | JP3072390B2 (hu) |
| KR (1) | KR920000778A (hu) |
| CN (1) | CN1057654A (hu) |
| AT (1) | ATE127123T1 (hu) |
| AU (1) | AU637508B2 (hu) |
| CA (1) | CA2045293A1 (hu) |
| DE (1) | DE69112511T2 (hu) |
| FI (1) | FI913067A (hu) |
| HU (1) | HUT57787A (hu) |
| IE (1) | IE912115A1 (hu) |
| NO (1) | NO912462L (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0531253T3 (da) * | 1991-08-27 | 1997-01-27 | Ciba Geigy Ag | N-substituerede aminomethandiphosphonsyrer |
| EP0541037A3 (en) * | 1991-11-06 | 1997-02-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof |
| EP0854724B1 (en) * | 1995-09-29 | 2005-03-16 | Novartis AG | Method of treating the navicular disease in horses |
| PL205637B1 (pl) * | 2004-10-22 | 2010-05-31 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli |
| PL205444B1 (pl) * | 2007-05-02 | 2010-04-30 | Zak & Lstrok Ady Farmaceutyczn | Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego |
| US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| ES2650665T3 (es) * | 2009-07-31 | 2018-01-19 | Grünenthal GmbH | Método de cristalización y biodisponibilidad |
| US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| EP2488544B1 (en) | 2009-10-15 | 2015-03-18 | Monash University | Affinity ligands and methods for protein purification |
| WO2012071517A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline forms |
| WO2017208070A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Grünenthal GmbH | Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis |
| CN110114366A (zh) * | 2016-06-03 | 2019-08-09 | 百奥维骨有限责任公司 | 双膦酸喹诺酮缀合物及其用途 |
| US10865220B2 (en) | 2016-06-03 | 2020-12-15 | Biovinc, Llc | Bisphosphonate quinolone conjugates and uses thereof |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU445675A1 (ru) * | 1972-12-28 | 1974-10-05 | Казанский государственный университет им. В.И.Ульянова-Ленина | Способ получени =фениламинотетралкилдифосфонметана |
| NL7613779A (nl) * | 1975-12-16 | 1977-06-20 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van fosfor bevat- tende polyadducten. |
| JPS5437829A (en) * | 1977-08-29 | 1979-03-20 | Nissan Chem Ind Ltd | Disulfonic acid type herbicidal and insecticidal agents |
| FR2531088B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
| FR2558837B1 (fr) * | 1984-01-26 | 1986-06-27 | Sanofi Sa | Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant |
| DE3540150A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4902679A (en) * | 1985-12-13 | 1990-02-20 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates |
| DE3770982D1 (de) * | 1986-04-24 | 1991-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel. |
| US4973576A (en) * | 1987-03-10 | 1990-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| KR880011136A (ko) * | 1987-03-11 | 1988-10-26 | 모리오까 시게오 | 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체 |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| CA1339805C (en) * | 1988-01-20 | 1998-04-07 | Yasuo Isomura | (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active |
| JPH01258695A (ja) * | 1988-04-07 | 1989-10-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | （ピラゾリルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）誘導体及びその医薬 |
| US4933472A (en) * | 1988-04-08 | 1990-06-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives |
| PH26923A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Ciba Geigy | N-substituted amino alkanediphosphonic acids |
-
1991
- 1991-06-19 IE IE211591A patent/IE912115A1/en unknown
- 1991-06-21 AT AT91110239T patent/ATE127123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-21 DE DE69112511T patent/DE69112511T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-21 EP EP91110239A patent/EP0464509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-24 NO NO91912462A patent/NO912462L/no unknown
- 1991-06-24 AU AU79287/91A patent/AU637508B2/en not_active Ceased
- 1991-06-24 CA CA002045293A patent/CA2045293A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-24 HU HU912105A patent/HUT57787A/hu unknown
- 1991-06-24 JP JP03151484A patent/JP3072390B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-24 FI FI913067A patent/FI913067A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-25 KR KR1019910010616A patent/KR920000778A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-06-25 CN CN91104316A patent/CN1057654A/zh active Pending
-
1993
- 1993-01-19 US US08/003,955 patent/US5376647A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-09-09 US US08/303,665 patent/US5512552A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE127123T1 (de) | 1995-09-15 |
| EP0464509A1 (en) | 1992-01-08 |
| DE69112511D1 (de) | 1995-10-05 |
| US5376647A (en) | 1994-12-27 |
| US5512552A (en) | 1996-04-30 |
| CA2045293A1 (en) | 1991-12-26 |
| JP3072390B2 (ja) | 2000-07-31 |
| JPH05294979A (ja) | 1993-11-09 |
| NO912462L (no) | 1991-12-27 |
| EP0464509B1 (en) | 1995-08-30 |
| DE69112511T2 (de) | 1996-02-08 |
| KR920000778A (ko) | 1992-01-29 |
| IE912115A1 (en) | 1992-01-01 |
| FI913067A (fi) | 1991-12-26 |
| NO912462D0 (no) | 1991-06-24 |
| FI913067A0 (fi) | 1991-06-24 |
| CN1057654A (zh) | 1992-01-08 |
| AU637508B2 (en) | 1993-05-27 |
| AU7928791A (en) | 1992-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT57787A (en) | Process for producing biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4876248A (en) | Anti-inflammatory products derived from methylene-diphosphonic acid, and process for their preparation | |
| US5158943A (en) | Sulfur-containing heterocyclic compounds | |
| FI87223C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat | |
| SK279601B6 (sk) | Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich | |
| KR100233986B1 (ko) | 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체 | |
| KR0142429B1 (ko) | 황-함유 헤테로고리화합물 | |
| EP0460488B1 (en) | Sulfur-containing heterocyclic compounds | |
| CA2082144A1 (en) | Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof | |
| WO2007045496A1 (en) | Novel urokinase inhibitors | |
| EP0491374B1 (en) | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use | |
| IL93586A (en) | Transformed amino-alkanediphosphonic acids, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them | |
| AU628158B2 (en) | Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents | |
| Keglevich et al. | Heteroarylacetyl chlorides and mixed anhydrides as intermediates in the synthesis of heterocyclic dronic acids | |
| JPH05178871A (ja) | ビスホスホン酸誘導体およびその医薬 | |
| CZ371692A3 (en) | Novel 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates usable as proteolytic enzyme inhibitors and medicaments based thereon | |
| NZ254813A (en) | Liponucleotide derivatives of seco-nucleosides, their preparation and use as anti-viral drugs | |
| US4457873A (en) | Process for preparing phosphonomethylated amino acids | |
| AU652384B2 (en) | Novel benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids | |
| JPH05178869A (ja) | ビスホスホン酸誘導体およびその医薬 | |
| JPH06172372A (ja) | スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途 | |
| US20050124581A1 (en) | Alpha-substituted heteroarylalkyl phosphonate derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |