HUT57225A - Process for producing 2-deoxy-d-threo-pentofuranozides and intermadiates for them - Google Patents

Description

Eljárás 2-dezoxi-D-treo-pentofuranozidok, valamint az ezek előállításához használható köztitermékek előállítására

CHEMPROSA Chemische Produkte Saischek GmbH, GRAZ,

AUSZTRIA

Feltalálók:

dr. SAISCHEK Gerald, GRAZ, dr. DAX Kari, GRAZ,

FUCHS Pranz, UNTERPREMSTÜTTEH, dr. BILLIANI Gertrude, GRAZ,

AUSZTRIA

Bejelentés napja: 1991. 04. 03.

Elsőbbségei: 1990. 04. 04. (791/90),

1990. 07. 03. (1410/90),

AUSZTRIA • · ·

A jelen találmány tárgya eljárás 2-dezoxi-Dtreo-pentofuranóz-származékok előállítására, eljárás 3-helyettesitett-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranóz-származékoknak a 2-dezoxi-D-treo-pentofuranóz-származékokat felhasználó előállítására, továbbá eljárás u j, helyettesített és helyettesitetlen 2-dezoxi-pentofuranóz-származékok előállítására, valamint eljárás a B’-helyettesitett-2-dezoxi-nukleozidoknak a 2-dezoxi-pentofuranóz-származékokat felhasználó előállítására.

A gyógyászati szempontból jelentős 3’-azido2’,3’-didezoxi-nukleozidokat úgy állíthatjuk elő, hogy

A) a 3’-helyzetbe beviszünk egy azidocsoportot, és szükség esetén a nukleozid-2’-helyzetéből reduktív utón eltávolítjuk az oxigéntartalmu csoportot, vagy

B) 3-azido-2,3-didezoxi-D-eritro-pentofuranózokat állítunk elő, majd ezeket egy nitrogéntartalmú heterociklusos bázissal kondenzálva készítjük el a nukleozidokat.

A fenti A) pontban ismertetett módszereket írnak le például Tai-Shun és munkatársai [J. Med. Chem., 26, 544 - 548. (1983); J. P. Horwitz és munkatársai [J. Org. Chem., 29, 2076 - 2078. (1964)]; T. A. Krenitsky és munkatársai [J. Med. Chem., 26, 891 - 895. (1983)];

N. C. Miller és munkatársai [J. Org. Chem., 29,

177.2 - 1776. (1964)]; G. Etzold [Tetrahedron, 27, 2463 - 2472. (1971)] és J. J. Fox és munkatársai [J.

Org. Chem., 2ö, 936 - 942. (1963)]. E módszerben kiindulási anyagként a nagyon költséges timidint vagy 2’-dezoxi-uridint használták. Ezen eljárások során a 3^Λ-helyzetü szénatom konfigurációja kettős inverziót szenved. Miután ez a kétszeres konfiguráció-változás, amely erős bázisok hatására következik be, a kész nukleozidon játszódik le, melléktermékek is keletkeznek, és az eredmények égy ipari megvalósítás hozama szempontjából nem kielégitőek. Ezért sürgősen ki kell dolgozni egy hatékony gyártási eljárást a 3’-azido-nukleozidok termelésére.

A fenti B) módszer szerinti, bázisokkal való kondenzációhoz használt 3-azido~2,3-didezoxi-D-eritro-pentofuranóz-származékokat korábban csak fáradtságos módszerekkel lehetett előállítani. E módszereket írták le G. W. J. Fleet és munkatársai [Tetrahedron, 44, 625 - 636. (1988)]; Μ. K. Gurjar és munkatársai [Indián Journal of Chemistry, 26B, 905. (1987)]; Ν. B. Dyatkina és munkatársai [Synthesis, 1984, 961 - 963.], mindezen eljárások D-xilózból indulnak ki. Valamennyi ilyen módszer azzal kezdődik, hogy a 2-es helyzetből reduktív utón eltávolítják az oxigéntartalmu csoportot, mégpedig tributil-ón-hidrid alkalmazásával, majd ezután viszik be • · ·

- it az azidocsoportot a 3-as helyzetbe. Az oxigéntartalmu csoport reduktív eltávolítása és a tributil-ón-hidrides reakció feldolgozása Fleet és munkatársai módszerével [Tetrahedron, 44, 626., 25. sortól kezdődően (1988)] nagyon bonyolult, és a hozamok nem kielégitőek.

Chung K. Chu és munkatársai leírták a 3’-azido-3’-dezoxi-timidin és a 3’-azido-2*,3’-didezoxi-uridin totálszintézisét [Tetrahedron Letters, 42, 5349 - 5352. (1988)]. Miután e szintézis 10 reakciólépésből áll, és nagyon költséges reagenseket alkalmaz, ugyancsak nem al\' kalmas az ipari méretű gyártásra.

2’,3*-didezoxi-3’-fluor-nukleozidokat úgy állíthatunk elő, hogy

C) a 3’-helyzetben fluorozást végzünk, és szükség esetén a nukleozid 2’-helyzetéből reduktív utón lehasitjuk az oxigéntartalmu csoportot, vagy

D) 2,3-didezoxi-3-fluor-D-eritro-pentofuranózokat állítunk elő, majd ezeket nitrogéntartalmú heterociklusos bázisokkal kondenzálva jutunk a nukleozidokhoz.

A C) módszer szerinti eljárást például a P. Herdewijn és munkatársai által leirt módon [J. Med. Chem., 30, 1270 - 1278. (1987)] végezhetjük el. A 3*-helyzetben való fluorozást azonban csak dietil-amino-kén-trifluorid • · · ♦ · • · · · · ·· ·· ···· · · segítségével lehet elvégezni.

A purin- vagy pirimidin-bázisokkal való, a fenti D) módszer szerinti kondenzációhoz használt 2,3-didezoxi-3-fluor-D-eritro-pentoíuranóz-származékokat korábban csak fáradtságos módszerekkel vagy nehezen előállítható kiindulási anyagok alkalmazásával lehetett előállítani.

így P. Bravó és munkatársai [J. Org. Chem., 54, 5171. (1989)] leirják az (R)-l-fluor-[(4-metil-fenil)-szulfinil]-aceton alkalmazását, amelynek segítségével a fluor-didezoxi-furanóz-származékokat soklépéses totálszintézissel lehet előállítani.

A Chemioal Abstracts, 111, 233479p. (1989) szerint a 2,3-didezoxi-3-fluor-D-eritro-pentofuranóz-származékok előállítása során 2-dezoxi-D-treo-pentofuranóz-származékokat alkalmaznak, ez utóbbi vegyületek elkészítésének részleteit azonban nem ismertetik.

Pleet és munkatársai [Tetrahedron, 44, 625 - 636. (1988)] leírják a 2,3-dicLezoxi-3-fluor-D-eritro-pentofuranóz-származékoknak a D-xilózból kiinduló azon előállítását, amelynek során először a 2-es helyzetből reduktív utón, tributil-ón-hidrid segítségével lehasitják az oxigéntartalmu csoportot, majd ezután a kapott vegyületet a 3-as helyzetben fluorozzák. Fleet és munkatársai szerint (626. oldal, 25. sortól kezdődően) azonban az oxigéntartalmu csoport reduktív lehasitása és a tributil-ón-hid.rides reakció feldolgozása bonyolult, és a hozamok nem kielégitőek.

így a jelen találmány célkitűzése egy olyan eljárás kialakítása, amelynek révén a helyettesített és helyettesitetlen 3-helyettesitett-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranóz-származékokat a könnyen hozzáférhető 2-dezoxi-D-eritro-pentőzből (2-dezoxi-D-ribózból) kiindulva egyszerűen és magas hozammal lehet előállítani, mégpedig oly módon, hogy viszonylag kisszámú szintetikus lépést kelljen alkalmazni, és el lehessen kerülni az oxigéntartalmu csoport reduktív kihasitását, és mindezen változtatások révén a kívánt terméket magas hozammal lehessen előállítani.

így a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü, ahol

R₁ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

Ry jelentése hidroxil-védőcsoport,

2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid-származékok előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletü, ahol jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport ,

R^ jelentése egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport, imidazol-szulfonil-csoport vagy halogén-szulfonil-csoport, és ·· ···· «« ···· • · · · · · • · · · · • · ·· ···« ··

R^ jelentése azonos R^ jelentésével, vagy jelentése hidroxil-védőcsoport,

2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozidot

a) [ha a (II) általános képletben

R^ jelentése azonos R^ jelentésével] egy hígító oldószerben, egy ionokat szolgáltató (ionogén) nitritnek legalább 2 egyénértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, és igy olyan (III) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol

R^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport , majd ezután az 5-ös helyzetben levő hidroxilcsoportot önmagában ismert módon egy hidroxil-védőcsoporttal védjük, vagy

b) [ha a (II) általános képletben

R^ jelentése azonos R^ jelentésével] egy nukleofil karboxilát vagy benzilát 1 - 1,5 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, és igy olyan (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R^ és R^ megtartja eredeti jelentését, és

R^ jelentése acilcsoport vagy benzilcsoport, majd ezután a kapott vegyülethez egy hígító oldószerben egy ionokat szolgáltató nitritnek legalább 1 mólnyi menynyiségét adjuk, és igy olyan (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol

R^ és megtartja eredeti jelentését, vágy

c) [ha a (II) általános képletben

R^ jelentése azonos R^ jelentésével] egy nukleofil karboxilátnak legalább 2 egyénértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, és igy olyan (VI) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol

R^ megtartja eredeti jelentését, és

Rg jelentése acilcsoport, majd ezután az Rg csoportot a szokásos módon lehasitjuk, és az 5-ös helyzetű hidroxilcsoportot önmagában ismert módon egy R^ hidroxil-védőcsoporttal védjük, vagy

d) [ha a (II) általános képletben

R^ jelentése hidroxil-védőcsoport] egy nukleofil karboxilátnak molárisán legalább azonos mennyiségével, vagy egy hígító oldószerben egy ionokat szolgáltató nitritnek molárisán legalább azonos mennyiségével reagáltatjuk, és igy olyan (VII) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol

R^ és R^ megtartja eredeti jelentését, és

Ríj jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, majd ezután az R^ csoportot - amennyiben jelentése hidrogénatomtól eltérő - a szokásos módon lehasitjuk.

Ebben az eljárásban előnyösen olyan (II) általános képletü vegyületeket használunk, ahol az helyén szereplő hidroxil-védőcsoport alkanoilcsoport, aroilcsoport, 4-fenil-aroil-csoport, alkoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport, aralkilcsoport, alkil-szilil-csoport, aril-szilil-csoport vagy alkil-aril-szilil-csoport, tetrahidro-furanil-csoport vagy tetrahidro-piranil-csoport, ahol e csoportok lehetnek helyettesitetlenek vagy helyettesítettek. R^ jelentése előnyösen trifenil-metil-csoport, pivaloilcsoport, izobutoxi-karbonil-csoport, tetrahidro-piranil-csoport, 4-fenil-benzoil-csoport vagy benzoilcsoport.

Az említett, ionokat szolgáltató nitritként előnyösen valamely alkálifém-nitritet vagy egy 1-16 szénatomot tartalmazó tetraalkil-ammónium-nitritet vagy alkil-aril-ammónium-nitritet használunk, mégpedig előnyösen nátrium-nitritet, kálium-nitritet vagy tetrabutil-ammónium-nitritet·

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a (VIII) általános képletü, ahol

Ry jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport,

X jelentése halogénatom vagy OR^q általános képletü csoport, ahol

R₁₀ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy acilcsoport, és

Y jelentése halogénatom, alkil-tio-csoport,

- 10 azidocsoport, cianocsoport vagy tiocianátocsoport,

3-helyettesitett-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranóz-származékok előállítására, amely abban áll, hogy valamely, az

1- 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletü, ahol jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

Ry jelentése hidroxil-védőcsoport,

2- d.ezoxi-D-treo-pentofuranozid-származékot egy bázis jelenlétében vahnely helyettesitetlen, vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonsav, aril-szulfonsav, alkil-aril-szulfonsav vagy aralkil-szulfonsav halogenidjének vagy anhidridjének legalább 1 mólnyi mennyisége hozzáadása révén; vagy

1-2 mólnyi mennyiségű nátrium-hidrid, majd ezután N,N’-szulfuril-diimidazol hozzáadása révén; vagy imidazol jelenlétében vagy egy tercier amin, mint például trietil-amin, dietil-aril-amin, dimetil-benzil-amin, piridin, 2,6-d.imetil-amin jelenlétében, valamely, a reakció körülményei között semleges hígító oldószerben, mint például pentánban, hexánban, benzolban, toluolban, xilolban, dietil-éterben, diizopropil-éterben, kőolaj frakciókban, dioxánban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban, etil-acetátban vagy ezek keverékében, vagy pedig oldószer nélkül szulfuril-klorid legalább 1 mólnyi mennyiségével reagálhatva olyan (IX) általános képletü vegyületté alakítunk, ahol és Ry megtartja eredeti jelentését, és

R_Q jelentése helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesitett alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-cso· port, vagy pedig imidazol-szulfonil-csoport vagy halogén-szulfonil-csoport, majd ezután az igy kapott (IX) általános képletü vegyületet egy ionokat szolgáltató halogenidnek, alkil-tiolát· nak, azidnak, cianidnak vagy tiocianátnak legalább 1 mól· nyi mennyiségével reagáltatjuk; vagy valamely (I) általános képletü vegyületet valamely, a reakció körülményei között semleges, higitó oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, fluor-triklór-metánban, toluolban, benzolban, xilolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, kőolaj-frakciókban, pentánban, hexánban, izooktánban vagy dietil-éterben egy szekunder aminból, mint például dimetil-aminból, dietil-aminból vagy morfolinból és kén-trifluoridból készült reagens legalább egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, és igy olyan (X) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol

R^, Ry es Y megtartja eredeti jelentését, majd ezután az említett (X) általános képletü vegyületet önmagában ismert módon egy olyan (XI) általános képletü vegyületté alakítjuk át, ahol

Y és Ry jelentése a fenti, és

X jelentése OR^ általános képletü csoport, ahol

R₁₀ jelentése acilcsoport vagy hidrogénatom, és kívánt esetben az X helyén OR₁₀ általános képletü csoportot tartalmazó (XI) általános képletü vegyületet önmagában ismert módszerekkel továbbreagáItatva olyan (XI) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol

Y és Ry jelentése a fenti, és

X jelentése halogénatom.

A jelen eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint olyan (I) általános képletü kiindulási vegyületet használunk, ahol az Ry helyén szereplő hidroxil-védőcsoport valamely helyettesitetlen vagy helyettesített alkanoilcsoport, aroilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport, aralkilcsoport, alkil-szilil-csoport, aril-szilil-csoport, alkil-aril-szi^·’ yagYz lil-csoport, tetrahidrofuranilcsoportytetrahidropiranilcsoport,

továbbá a (XI) általános képletű vegyületek előállításához valamely olyan (X) általános képletű vegyületet használunk, ahol az helyén szereplő hidroxil-védőcsoport valamely, helyettesitetlen vagy helyettesített alkanoilcsoport, aroilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy ariloxi-karbonil-csoport, vagy pedig benzilcsoport, és

Ry jelentése előnyösen acetilcsoport, benzilcsoport, pivaloilcsoport, izobutoxi-karbonil-csoport vagy benzoilosoport.

A jelen találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési módja szerint a (II) általános képletű 2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (XII) képletű 2-dezoxi-D-eritro-pentózt egy általános képletű, ahol

R_x jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilosoport, alkanol segítségével glikoziddá alakítjuk, és igy olyan (XIII) általános képletű alkil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozidot állítunk elő, ahol

R₁ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport , ezután az 5-ös helyzetű hidroxilcsoportot önmagában ismert módon egy R^ hidroxil-védőcsoporttal védjük, és igy olyan (XIV) általános képletű alkil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozidot állítunk elő, ahol • ·

- 14 R^ jelentése a fenti, és

R^ jelentése hidroxil-védőcsoport, majd ezután az említett (XIV) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében valamely helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttá helyettesített alkil-szulfonsav, aril-szulfonsav, alkil-aril-szulfonsav vagy aralkil-szulfonsav halogenidjenek vagy anhidridjének 1 - 1,5 egyenértéknyi mennyiségével; vagy

1-2 mólnyi mennyiségű nátrium-hidrád, majd N,N*-szulfuril-diimidazol segítségével; vagy imidazol jelenlétében, vagy egy tercier amin, mint például trietil-amin, dietil-aril-amin, dimetil-benzil-amin, piridin vagy 2,6-dimetil-amin jelenlétében, valamely, a reakció körülményei között semleges, higitó oldószerben, mint például pentánban, hexánban, benzolban, toluolban, xilolban, dietil-éterben, diizopropil-éterben, kőolaj-frakciókban, dioxánban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban, etil-acetátban vagy ezek keverékében szulfuril-klorid legalább 1 mólnyi mennyiségével reagáltatva szulfónáljuk.

Ebben az eljárásban a pentofuranozid említett 5-ös helyzetében levő hidroxilcsoportot valamely, helyettesitetlen vagy helyettesített alkanoilcsoporttal,

aroilcsoporttal, 4-fenil-aroil-csoporttal, al kxxi-karbonil-csoporttal, ariloxi-karbonil-csoporttal, aralkilcsoporttal, alkil-szilil-csoporttal, aril-szilil-csoporttal, alkil-aril-szilil-csoporttal, tetrahidrofuranilcsoporttal vagy tetrahidropiranilcsoporttal védjük, védőcsoportként előnyösen acetilcsoportot, pivaloilcsoportot, izobutoxi-karbonil-csoportot, tetrahidropiranilcsoportot, 4-fenil-benzoil-csoportot, 4-metil-benzoil-csoportot vagy benzoilcsoportot használunk.

Az itt és a továbbiakban megadott alkilcso\'· portok 1-10 szénatomot, és előnyösen 1-6 szénatomot tartalmaznak, legelőnyösebbek a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport és butilcsoport, beleértve ezek különféle izomerjeit is. Az arilcsoportok előnyösen fenilcsoportok vagy naftilcsoportok lehetnek. Az alkil-aril-csoportokban és az aralkilcsoportokban szereplő alkilcsoportok és arilcsoportok megfelelnek a fenti meghatározásoknak. Előnyös aralkilcsoportok a benzilcsoport és a trifenil-metil-csoport. A halogénatomok fluoratomok, klóratomok, brómatomok és jódatomok lehetnek. Az alkoxicsoportok 1-10 szénatomot, előnyösen 1-6 szénatomot, és még előnyösebben 1-4 szénatomot tartalmazhatnak, ahol a legelőnyösebb alkoxicsoport a metoxicsoport. Az acilcsoportokat előnyösen alifás vagy aromás karbonsavakból származtathatjuk le, amelyek az alkilcsoportban 1-10 szénatomot, még előnyösebben 1-6 szénatomot, és legelőnyösebben 1-4 szénatomot tartalmaznak, és az árucsoportként fenilcsoportot viselnek. Különösen előnyös acilcsoportok az acetilcsoport, benzoilcsoport, 4-metil-benzoil-csoport,

4-fenil-benzoil-csoport és a pivaloilcsoport.

Különösen előnyös alkil-, aril-, alkil-arilés araiki1-szulfonsav-halogenidek és anhidridek például a metán-szulfonil-klorid, p-toluol-szulfonil-klorid,

4-bróm-benzol-szulfonil-klorid, trifluor-metán-szulfonil-klorid és a trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás olyan köztitermékek előállítására, amelyeket a jelen találmány szerinti eljárásváltozatokkal állíthatunk elő, és ugyancsak a jelen találmány szerinti eljárásváltozatokban alkalmazhatunk, ilyen köztitermékek különösen a következők:

a) (XV) általános képletű, ahol

Ry jelentése helyettesitetlen vagy helyettesített alkanoilcsoport, aroilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport, aralkilcsoport, alkil-szilil-csoport, aril-szilil-csoport vagy alkoxi-szilil-csoport, tetrahidrofuranilcsoport vagy tetrahidropiranilcsoport, és előnyösen pivaloilcsoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport vagy tetrahidropiranilcsoport, és • ·

- 17 R^ jelentése hidrogénatom, vagy helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport, továbbá imidazol-szulfonil-csoport vagy halogén-szulfonil-csoport, és

X jelentése halogénatom vagy 01^ általános képlete csoport, ahol

5' jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy acilcsoport,

2-dezoxi-D-pentofuranóz-származékok, treo- és eritro-származékai, valamint a- és S-anomerjei, metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-eritro-pentofuranozid a- és B-anomer, metil-5-0-benzoil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid α/β-keverék, metil-5-0-tercier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid a/B-keverék, metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozid a-anomer, metil-2-dezoxi-5-0-(4-fenil-benzoil)-D-eritro-pentofuranozid a- és β-anomer,

metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-treo-pentofuranozid a- és β-anomer, metil-2-dezoxi-5-0-(4-metil-benzoil)-D-treo-pentofuranozid a/B-keverék, metil-5-0-tercier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid B-anomer, metil-2-dezoxi-5~0-(4-fenil-benzoil)-D-treo-pentofuranozid. fi-anomer, metil-5-0-tercier-butil-difenil-szilil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid a- és B-anomer, metil-5-O-tercier-butil-difenil-szilil-2-dezoxi-3-0-tri£luor-metán-szulfonil-D-treo-pentofuranozid a- és B-anomer, metil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid α/β-keverék kizárásával;

b) a (II) általános képletű, ahol

R^ jelentése helyettesitetlen vagy helyettesített alkanoilcsoport, aroilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport, aralkilosoport, alkil-szilil-csoport, aril-szilil-csoport vagy alkoxi-szilil-csoport, tetrahidrofuranilcsoport vagy tetrahidropiranilcsöpört, és előnyösen pivaloilcsoport, benzilcsoport,

4-metil-benzoil-csoport, teroier-butil-dimetil-szilil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport vagy tetrahidropiranilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitroosoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport, továbbá imidazol-szulfonil-csoport vagy halogén-szulfonil-csoport, és

R^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport , \' 2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid-származékok, ezek a- és β-anomerjei, a metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-eritro-pentofuranozid a- és fí-anomer, metil-5-0-benzoil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid α/β-keverék, metil-5-0-tercier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid α/Β-keverek, metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozid a-anomer, metil-2-dezoxi-5-0-(4-fenil-benzoil)-D-eritro-pentofuranozid a- és β-anomer .

kizárásával [további előnyös vegyületek az olyan (II) általános képletü vegyületek, ahol ·«

- 20 és jelentése a fenti, és

R^ jelentése helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport];

c) a (IX) általános képletü, ahol

Ry jelentése helyettesitetlen vagy helyettesített alkanoilcsoport, aroilcsoport, alkoxi-karbonilúcsoport, ariloxi-karbonil-csoport, aralkilcsoport, alkil-szilil-csoport, aril-szilil-csoport vagy alkoxi-szilil-csoport, tetrahidrofuranilcsoport vagy tetrahidropiranilcsoport, és előnyösen pivaloilcsoport, benzilcsoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport vagy tetrahidropiranilcsoport,

R₈ jelentése helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport, továbbá benzoilcsoport vagy acetilcsoport,-vagy pedig imidazol-szulfonil-csoport vagy halogén-szulfonil-csoport, és

R₁ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid-származékok, ezek a- és B-anomerjei, a metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-treo-pentofuranozid a- és B-anomer, metil-2-dezoxi-5-0-(4-metil-benzoil)-D-treo-pentofuranozid a/B-keverék, metil-5-O-t9rcier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxí-D-treo~ -pentofuranozid. B-anomer, metil-2-dezoxi-5-0-(4-fenil-benzoil)-D-treo-pentofuranozid B-anomer, metil-5-0-tercier-butil-difenil-szilil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid a- és B-anomer, metil-5-0-tercier-butil-difenil-szilil-2-dezoxi-3-0-trifluor-métán-szulfonil-D-treo-pentofuranozid a- és B-anomer, metil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid a/B-keverék, metil-3-0-acetil-5-0-benzil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid a/B anomerkeverék kizárásával [a jelen találmány tárgyát képezi továbbá eljárás a (IX) általános képletü, ahol

Ry jelentése benzoilcsoport, 4-fenil-benzoil-csoport, pivaloilcsoport vagy tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, és ·· · · · · · • aa · · · • 44««· « »*· ·» ·· ···· 44

R8	jelentese helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatómmal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport,

vegyületek előállítására];

d)	a (X) általános kepletü, ahol
R7	jelentése pivaloilcsoport, trifenil-metil-csoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport vagy tetrahidropiranilcsoport,
Y	jelentése halogénatom, azidocsoport, cianocsoport vagy tiocianátocsoport, és
R1	jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcso- port,

2-dezoxi-D-eritro-pentofuranóz-származékok, ezek a- és B-anomerjei; és

e)	a (XI) altalános kepletü, ahol
R7	jelentése pivaloilcsoport, trifenil-metil-csoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport vagy tetrahidropiranilcsöpört,
Y	jelentése halogénatom, azidocsoport, cianocsoport vagy tiocianátocsoport, és

X jelentése halogénatom vagy 0R₁₀ általános képletű csoport, ahol

R₁₀ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport,

2-dezoxi-D-eritro-pentofuranóz-származékok, és ezek a- és β-anomerjei.

A jelen találmány szerinti különösen előnyös vegyületek a metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-eritro-pento~ furanozid, _c metil-2-dezoxi-3-0-metén-szulfonil-5“0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozid, metil-2-d.ezoxi-5-0-pivaloil-D-treo-pentofuran.ozid, metil-2,3-didezoxi-3-fluor-5-0~pivaloil-D-eritro-pentofuranozid és ennek a- és B-anomerje, és a

2,3-didezoxi-3-fluor-D-eritro-pentofuranőz♦

A jelen találmány tárgyát képezi továbbá azon eljárás, amelynek során a fentiekben meghatározott (X) vagy (XI) általános képletű vegyületeket [de kizárva az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XI) általános képletü vegyületeket] köztitermékekként használjuk a (XVI) általános képletű, ahol • ·· ···· ·· ···· ···· ··· · • · · · · · ··· ·· · · ···· ··

Y jelentése halogénatom, azidocsoport, cianocsoport vagy tiocianátocsoport, és

B jelentése egy nitrogéntartalmú heterociklusos bázisból, és előnyösen egy purin-bázisból vagy pirimidin-bázisból leszármaztatható csoport,

2*-d.ezoxi-nukleozid.ok előállításához, amely eljárás abban áll, hogy valamely említett (X) vagy (XI) általános képletű, ahol

X jelentése halogénatom vagy 0R₁₀ általános képlett: csoport, ahol jelentése acilcsoport, vegyületet önmagában ismert módon egy nitrogéntartalmú heterociklusos bázissal, és előnyösen egy purin-bázissal vagy pirimidin-bázissal kondenzálunk, majd ezután az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasitjuk, és kívánt esetben a (XVI) általános képletű vegyület anomerjeit önmagában ismert módszerekkel, például kristályosítás vagy kromatografálás utján szétválasztjuk.

Előnyösen olyan (X) általános képletű vegyületeket használunk, ahol

R^ jelentése metilcsoport, és

Ry jelentése acilcsoport, és ezeket katalitikus körülmények között egy szililezett purin-bázis vagy pirimidin-bázis legalább molárisán azonos • ·· 4 · · · ·· ···· • · · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· mennyiségével kondenzáljuk, ezután a jelenlevő védőcsoportokat lehasitjuk, és az igy előállított (XVI) általános képletű vegyület anomerjeit önmagában ismert módszerek alkalmazásával, kristályosítás vagy kromatografálás utján szétválasztjuk.

A jelen találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyag lehet olyan alkil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozidok keveréke, amelyet a könnyen hozzáférhető 2-dezoxi-D-eritro-pentózból [a (XII) képletű 2-dezoxi-D-ribózból] egyszerűen előállíthatjuk Fischer-féle glikozidképzési reakcióval, például R. K. Hess szerint [J. Org. Chem., 26, 2895 - 2899. (1961)]. Ξ vegyületeket az 5-ös helyzetben egy hidroxil-védőcsoporttal a szokásos módon megvédhetjük, mielőtt a (XIV) általános képletű vegyületek előállításához felhasználnánk azokat.

A védőcsoportok kialakításához különösen az alábbi vegyületeket használjuk:

a) alkán-karbonsavak vagy aril-karbonsavak halogenidjei vagy anhidridjei, alkoxi- vagy ariloxi-karbonil-halogenidek, továbbá trifenil-metil-halogenidek, amelyeket a megvédeni kivánt hidroxilcsoportok számához képest egyenértékű mennyiségben vagy kis fölöslegben használunk, valamely bázis, mint például egy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin ···· ··· · • ·« · · · legalább 1 egyénértéknyi mennyisége jelenlétében, valamely, a reakció körülményei között semleges, hígító oldószerben, például egy szén-hidrogénben, mint például benzolban, toluolban, kőolaj-frakciókban vagy egy klórozott szén-hidrogénben, mint például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, egy éterszerű oldószerben, mint például dietil-éterben vagy diizopropil-éterben, vagy pedig egy szervetlen bázis, mint például egy alkálifém-hidrÓxid, alkálifém-hidrogén-karbonát vagy alkálifém-karbonát legalább 1 egyénértéknyi mennyisége jelenlétében, egy vizet tartalmazó oldószerelegyben, mint például viz és aceton vagy víz és toluol elegyében, körülbelül -20°C és íOO°C közötti, és előnyösen körülbelül 0°G és 25°C közötti hőmérsékleten, és ezáltal helyettesitetlen vagy helyettesített acilcsoportokat, mint például alkanoilcsoportokat, aroilcsoportokat vagy 4-fenil-benzoil-csoportokat, továbbá alkoxi-karbonil-csoportokat, ariloxi-karbonil-csoportokat vagy pedig trifenil-metil-csoportokat viszünk be a hidroxilcsoportok említett védőcsoportjaiként.

b) alkil- vagy araiki 1-halogenicLek vagy szulfonátok, és előnyösen benzil-származékok, amelyek bevitele céljából a védeni kívánt hidroxilcsoportból először sót képezünk, például oly módon, hogy valamely, a reakció körülményei között semleges, hígító oldószerben, mint például egy Ν,Ν-dialkil-karbonsav-amidban, például N,N-dimetil-formamidban vagy egy gyűrűs éterben, mint például tetrahidrofuránban vagy ezek keverékeiben, körülbelül -50°C és 50°C közötti hőmérsékleten a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülethez egy alkálifém-hidrid legalább 1 egyenértéknyi mennyiségét adjuk, majd ezután a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az elegyhez körülbelül -20°C és 50°C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk valamely fent említett vegületnek legalább 1 egyenértéknyi mennyiségét valamely, a reakció körülményei között semleges, hígító oldószerrel hígítva, és igy a hidroxil-védőcsoportként alkilcsoportokat vagy aralkilcsoportokat viszünk be a molekulába, gyűrűs vinil-éterek, és előnyösen 3,4-dihid.ro-2H~pirán, ahol a reakciót valamely, a reakció körülményei között semleges, hígító oldószerben, mint például egy halogénezett szén-hidrogénben, mint például diklór-metanban, egy katalizátor, például piridinium-toluol-szulfonát jelenlétében, körülbelül -2O°C és 5O°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és igy hidroxil-védőcsoportként tetrahidropiranilcsoportot viszünk be a molekulába, <D trialkil-, aril-dialkil- vagy diaril-alkil-szi lil-halogenidek, ahol a reakciót egy higitó oldószerben, mint például N,N-dimetil-formamidban, például egy bázis, mint például imidazol legalább 1 mólnyi mennyisége jelenlétében, körülbelül -2O°C és 25°C közötti hőmérsékleten végezzük, és ezáltal trialkil-^&ril-dialkilvagy diaril-alkil-szilil-csoportokat viszünk be a molekulába.

A (XIV) általános képletben

jelentése előnyösen metilosoport, és jelentése olyan hidroxil-védőcsoport, amely az azidocsoport, cianocsoport, tiocianátocsoport vagy a halogénatom bevitelének körülményei között stabil.

Ilyen védőcsoportokat soroltunk fel az a) - c) pontokban.

Ha 3’-helyettesitett-2’-dezoxi-nukleozidokat kívánunk előállítani, akkor előnyösen olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyekben R^ nem hasad le a • · · ·

- 29 purin- vagy pirimidin-bázisokkal - például a 4,082,911 számú amerikai szabadalmi leírásban leirt módon végrehajtott - kondenzáció során, ilyen csoportok például az acilcsoportok, mint például az acetilcsoport, benzilcsoport és a pivaloilcsoport, ahol különösen előnyös a pivaloilcsoport. A (XIV) általános képletü kiindulási anyagként különösen előnyösen a metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozidok keverékét használhatjuk. E vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIII) általános képletü metil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid diklór-metános oldatához körülbelül -20 C és 25 C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a pivalinsav-klorid legalább 1 egyenértéknyi mennyiségét diklór-metánban oldva, a reakcióelegyet mindaddig keverjük, míg a reakció teljesen le nem játszódik, majd híg sósavval és vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így metil-2-d.ezoxi-5-0-pivaloil-a ,B-D-eritro-pentofuranozid keletkezik, amelyet kromatográfiásan tovább tisztíthatunk, vagy előnyösen további tisztítás nélkül felhasználhatunk.

A jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint először valamely (XIV) általános képletü vegyületet, ahol

R^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és jelentése hidroxil-védőcsoport,

-30valamely, a reakció körülményei között semleges, higitó oldószerben, mint például egy szén-hidrogénben vagy klórozott szénhidrogénben, és előnyösen egy klórozott szén-hidrogénben feloldjuk, majd hozzáadunk hidroxilcsoportonként legalább 1 egyenértéknyi mennyiségű bázist. Bázisként használhatunk szerves bázisokat, mint például piridint vagy trietil-amint, és előnyösen trietil-amint alkalmazunk, ahol maga a bázis is szolgálhat higitó oldószerként. Minden egyes megvédeni kívánt hidroxilcsoportra számítva előnyösen 1-1,5 egyenértéknyi mennyiségű bázist használunk.

Ezután a kapott elegyet keverés közben egy helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonsav, aril-szulfonsav, alkil-aril-szulfonsav vagy aralkil-szulfonsav halogenidjével vagy anhidridjével, és előnyösen metán-szulfonsav-kloriddal, 4-bróm-benzol-szulfonsav-kloriddal vagy toluol-szulfonsav-kloriddal reagáltatjuh. A szulfonsav-halogenidet vagy -anhidridet hozzáadhatjuk az elégyhez önmagában, vagy valamely fenti, higitó oldószerben. E reagenst a hidroxilcsoportokra számítva molárisán azonos mennyiségben vagy fölöslegben, előnyösen körülbelül

1,1 egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. Ennek során a reakció hőmérséklete körülbelül -20°C, és az alkalmazott

hígító oldószer forrpontja között lehet. E reakció során, az alkalmazott kiindulási anyagtól függően olyan (II) általános képletű. vegyület keletkezik, ahol jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R3 jelentése helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttál és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy araiki1-szuLfonil-csoport, és

R^ jelentése megegyezik R^ jelentésével (ha a szulfonilezés előtt R^ jelentése hidrogénatom volt) vagy megtartja jelentését (ha a szulfonilezés előtt R^ jelentése hidroxil-védőcsoport volt).

A reakció során keletkező (II) általános képlet ü vegyületet vagy a szokásos módon dolgozzuk fel, tehát például úgy, hogy az elegyhez vizet adunk, majd vizes kálium-hidrogén-szulfát és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldataival és vízzel mossuk, megszáritjuk, és^higitó oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot kristályosítás, átkristályositás vagy oszlop-kromatográfia utján tisztítjuk, vagy pedig tisztítás nélkül használjuk fel.

Az eljárás következő lépésében a 3-as helyzetű szulfonsavosoportot helyettesítjük, ennek során Walden-inverzió játszódik le. A reakciót valamely O-nukleofil reagens, például egy karboxilát, és különösen egy alkálifém- vagy tetraalkil-ammónium-benzoát vagy -acetát, -mono-, -di- vagy -trihalogén-acetát, és különösen előnyösen kálium-acetát vagy nátrium-benzoát fölöslegével, vagy pedig valamely, ionokat szolgáltató nitrit, mint például egy alkálifém- vagy tetraalkil-ammónium-nitrit, és előnyösen kálium-nitrit vagy nátrium-nitrit fölöslegével hajtjuk végre, egy hígító oldószerben, mint például egy aprotikus, clipoláris higitó oldószerben, például acetonitrilben, N,N-dialkil-karbonsav-amidokban, mint például N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-propilén-karbamidban vagy dimetil-szulfoxidban, egy további oldószer, mint például tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében vagy enélkül, körülbelül -3O°C és 200°C közötti hőmérsékleten.

Ha O-nukleofil reagensként egy karboxilátot használunk, akkor az előző reakciólépésben a molekulába bevitt szulfonsavcsoportok helyére a megfelelő aciloxi-csoportok lépnek; ha az O-nukleofil reagensként egy ionokat szolgáltató nitritet használunk, akkor szabad hiclroxilcsoportokat tartalmazó vegyületet különítünk el. Számos esetben előnyös lehet O-nukleofil reagensként egy karboxilátot használni, miután ezek révén olyan

- 33 vegyületekhez juthatunk, amelyeket egyszerű desztilláció utján könnyen lehet tisztítani.

A szulfonsavcsoportok helyettesítése révén a (II) általános képletű vegyületekből az alábbi vegyületek keletkeznek:

a) ha a (II) általános képletű vegyületben jelentése azonos R^ jelentésével, akkor egy ionokat szolgáltató nitrit legalább 2 egyenértéknyi mennyisége egy higitó oldószerben olyan (III) általános képletű vegyülethez vezet, ahol

R₁ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport , és ezután az 5-Ös helyzetű hidroxilesöpörtot valamely, a fenti a) - c) pontokban megadott hidroxil-védőcsoporttal védjük,

b) ha a (II) általános képletű vegyületben

R^ jelentése azonos R^ jelentésével, akkor egy nukleofil karboxilát 1-1,5 egyenértéknyi menynyisége olyan (IV) általános képletű vegyületeket szolgáltat, ahol

R.J. és R^ megtartja eredeti jelentését, és

Rg jelentése acilcsoport, majd ezután az elegyhez hozzáadjuk egy ionokat szolgáltató nitrit legalább 1 mólnyi mennyiségét egy higitó oldószerben, és igy olyan (V) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol

R₁ és Rg megtartja eredeti jelentését,

c) ha a (II) általános képletben jelentése azonos R^ jelentésével, akkor egy karboxilát legalább 2 egyenértéknyi mennyisége olyan (VI) általános képletű vegyülethez vezet, ahol R^ megtartja eredeti jelentését, és

Rg jelentése acilcsoport, majd ezután az Rg csoportot a szokásos módon lehasitjuk, és végül az 5-ös helyzetű hidroxilcsoportot valamely, a fenti a) - d) pontokban leirt hidroxil-védőcsoporttal megvédjük,

d) ha a (II) általános képletben jelentése hidroxil-védőcsoport, akkor egy karboxilát vagy nitrit legalább 1 egyenértéknyi mennyisége egy higitó oldószerben olyan (VII) általános képletű vegyületet eredményez, ahol

R₁ és megtartja eredeti jelentését, és jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, és ezután az R^ csoportot a szokásos módon lehasitjuk, amennyiben már korábban nem hidrogénatom volt, ahol az összes fenti A) - D) esetben olyan (I) általános képletű vegyület keletkezik, ahol jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport , és

Ry jelentése hidroxil-védőcsoport.

• ·

- 35 t

Ha a (III) általános képletben szereplő R₁ csoportot a szokásos módon lehasitjuk, akkor 2-dezoxi-D-treo-pentóz keletkezik.

Az eljárás következő reakciólépésében ismét szulfonilezést végzünk a 3-as helyzetben, mégpedig a fent leirt reakciókörülmények között, és a fent leirt szulfonsavak halogenidjét vagy anhidridjét használva, vagy pedig egy imidazol-szulíonil-csoportot vagy halogén-szulfonil-csoportot viszünk be a molekulába, és igy olyan (IX) általános képletű vegyületet állitunk elő, ahol

R^ és Ry megtartja eredeti jelentését, és

R₈ jelentése helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport, vagy pedig imidazol-szulfonil-csoport vagy halogén-szulfonil-csoport.

Előnyösen trifluor-metán-szulfonil-csoportot, imidazol-szulfonil-csoportot vagy metán-szulfonil-csoportot viszünk be.

Az Rg helyén trifluor-metán-szulfonil-csoportot tartalmazó vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet valamely, a reakció körülményei között semleges oldószerben, például egy • · · · · · • · klórozott szén-hidrogénben, mint például diklór-metánban feloldunk, és valamely bázis, mint például piridin jelenlétében, körülbelül -50°C és 25°C közötti hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk trifluor-metán-szulfonsav-anhidridnek molárisán körülbelül azonos mennyiségét. Az Rg helyén imidazol-szulfonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítását úgy végezzük, hogy egy (I) általános képletű vegyületet valamely, a reakció körülményei között semleges, higitó oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban feloldunk, az oldathoz hozzáadjuk nátrium-hidrid molárisán legalább azonos mennyiségét, majd ezután molárisán körülbelül azonos mennyiségű N,N-szulfuril-diimidazolt, vagy pedig molárisán legalább azonos mennyiségű szulfuril-kloridot, majd fölöslegben vett imidazolt, mindezt körülbelül -50°C és 20°C közötti hőmérsékleten végezzük.

Szükség esetén a higitó oldószert ledesztilláljuk, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet feloldjuk valamely, vízzel nem elegyíthető oldószerben, és előnyösen diklór-metanban, és az oldatot például kálium-hidrogén-szulfát és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldataival, majd vízzel kirázzuk. A szerves részt megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot kristályosítás vagy kromatografálás utján tisztítjuk. A kapott vegyületet előnyösen tisztítás nélkül használjuk fel.

• «· ·««« · · ···· »··· ··* ·

Ezt követően a (IX) általános képletü vegyületet Walden-inverzióval járó reakcióban átalakítjuk egy olyan (X) általános képletü vegyületté, ahol és Rrj megtartja eredeti jelentését, és

Y. jelentése fluoratom, azidocsoport, cianocsoport vagy tiocianátocsoport.

Az azidocsoportot úgy visszük be a molekulába, hogy a kiindulási anyaghoz valamely, a reakció körülményei között semleges, higitó oldószerben, például egy ketonban, mint például difenil-ketonban, dietil-ketonban, egy éterszerü oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, egy nitrilben, mint például acetonitrilben, egy karbonsav-amidban, mint például N,Ν-dimetil-acetamidban, N,N-dimetil-formamidbanj dimetil-szulfoxidban, etilén-glikolban, szulfolánban, etilén-glikol-éterben, dimetil-propilén-karbamidban vagy az S^2 tipusu reakciók kivitelezéséhez használható oldószerelegyekben, körülbelül -3O°C és 200°C közötti, és előnyösen 50°C és 200°C közötti hőmérsékleten egy ionokat szolgáltató azidnak, mint például kálium-azidnak, nátrium-azidnak, cézium-azidnak vagy litium-azidnak molárisán legalább azonos mennyiségét adjuk. A reakció befejeződése után, - ha a higitó oldószer vízzel elegyíthető - a higitó oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk valamely, vízzel nem elegyíthető szerves higitó oldószer

4 * 9·9 ·· ···· • · · 4 · 4 • 4 » « · és víz kétfázisú elegyében, vagy pedig a reakcióelegyet közvetlenül megosztjuk a vizzel nem elegyíthető szerves hígító oldószer és viz kétfázisú elegye között. Utána a szerves részt megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, majd a kapott nyersterméket kristályosítás, átkristályositás vagy kromatografálás utján tisztíthatjuk meg.

A (X) általános képletű vegyületekben az 1-es és 5~ös helyzetben jelenlevő védőcsoportokat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le. A védőcsoportok jellegétől függően az R^ és Ry helyén szereplő hidroxil-védőcsoportokat lehasithatjuk egyidejűleg, vagy egymás után.

Az és Ry csoportok lehasitása után 3-azido-2,3-didezoxi~D-eritro-pentózt kapunk. Ez uj vegyület, és az előállítására szolgáló eljárás ugyancsak beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.

A fluoratom bevitelére valamely ionos fluorodnak, mint például kálium-fluoridnak, nátrium-fluoridnak, cézium-fluoridnak, kalium-hidrogén-difluoridnak (Kffl?₂) vagy egy kvaterner ammónium-fluoridnak molárisán legalább azonos mennyiségét használjuk. A reakciót valamely, a reakció körülményei között semleges, fent megadott higitó oldószerben hajtjuk végre, majd a terméket a fent leirt módon különítjük el és tisztítjuk meg, és ezután a védőcsoportokat önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le. így például az R_x és Ry helyén szereplő hidroxil-védőcsoportokat lehasithatjuk egyszerre, vagy kívánt esetben egymás után is. Az R_± és R? helyén szereplő hidroxil-védőcsoportok lehasitása révén 3-fluor-2,3-didezoxi-D-eritro-pentózhóz jutunk, amely uj vegyület, és az előállítására szolgáló eljárás ugyancsak beletartozik a találmány oltalmi körébe.

Ha az Y helyén cianocsoportot vagy tiocianátocsoportot tartalmazó (VIII) általános képletü. vegyületeket kívánunk előállítani, akkor a reakciót hasonló módon végezzük, reagensként egy ionos cianidot vagy tiocianátot használunk, igy például kálium-cianidot, nátrium-cianidot, cézium-cianidot, kálium-tiocianátot, nátrium-tiocianátot vagy cézium-tiocianátot, előnyösen valamely tetraalkil-ammónium-cianidot vagy -tiocianátot, mint például tetrabutil-ammónium-cianidot vagy -tiocianátot alkalmazunk.

A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az az eljárás, amelynek során az igy előállított (X) általános képletü vegyületeket a 3’-helyettesitett-2’-dezoxi-nukleozidok előállításához használjuk, mégpedig oly módon, hogy a (X) általános képletü. vegyületeket megfelelően védett, nitrogéntartalmú heterociklusos bázisokkal kondenzáljuk.

így a jelen találmány tárgya az az eljárás, amelynek során valamely (X) vagy (XI) általános képletü vegyületet [az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó «·«· ·· · « · « * · • «· V · · ····,· ·· •«« · t 4* · · · 4 · Λ

- 40 (XI) általános képletű vegyületek kizárásával] a (XVI) általános képletű, ahol

Y jelentése a fenti, és

B egy nitrogéntartalmú heterociklusos bázisból leszármaztatható csoport, előállításához használunk, amely eljárás abban áll, hogy az említett vegyületet valamely, a nitrogéntartalmú heterociklusos bázisokkal lefolytatott kondenzációhoz szokásosan alkalmazott módszerrel egy nitrogéntartalmú heterociklusos bázissal kondenzáljuk. A kondenzációt elő\' nyösen a 4,082,911 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon hajtjuk végre, ahol a (X) általános képletben jelentése előnyösen metilcsoport, és

Ry jelentése előnyösen pivaloilcsoport.

Purin- vagy pirimidin-bázisoknak tekinthetjük az ezen vegyületek olyan változatait is, amelyekben a gyűrű valamely kívánt módon módosítva van, ahol a gyűrűnek mindazon helyzetét, amely a kondenzációs reakció körülményei között reakcióba léphet, megfelelő védőcsoportokkal védenünk kell.

így például egy pirimidin-bázist tartalmazó nukleozid előállítása céljából egy (X) általános képlet! vegyületet valamely, a reakció körülményei között semleges, higitó oldószerben, például acetonitrilben, és egy katalizátor, mint például trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonát jelenlétében, például -20°C és

0· · • 4 · · »4* · ···«*« ··««·· · ·

4·· «* ·· 44·· ·4

- άΐ άΟ°Ο közötti hőmérsékleten a 2,4-bisz(trimetil-szililoxi)-pirimidinnek molárisán legalább azonos mennyiségével reagáltatjuk. A purin-bázisokat tartalmazó nukleozidok előállítását ugyancsak a fent leirt módon hajthatjuk végre, például oly módon, hogy kiindulási vegyületként 6-benzoil-trimetil-szilil-amino-9-trimetil-szilil-purint használunk. Az igy kapott vegyületeket például kromatografálás vagy kristályosítás utján tisztíthatjuk meg.

Az igy előállított vegyületekről az Ry helyén szereplő hidroxil-védőcsoportot a szóbanforgó védőcsoport jellegének megfelelő módon hasíthatjuk le. így például, ha

Ry jelentése alkoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport vagy acilcsoport, akkor e védőcsoport lehasitását előnyösen úgy végezzük, hogy a védett vegyülethez hozzáadjuk nátrium-metilát molárisán azonos mennyiségének metanolos oldatát, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd semlegesítjük, mégpedig előnyösen egy ioncserélő gyanta segítségével. A terméket úgy különíthetjük el, hogy a higitó oldószert ledesztilláljuk, vagy a terméket kloroform hozzáadásával kicsapjuk, majd a kapott terméket kristályosítás, átkristályositás vagy kromatografálás utján tisztíthatjuk meg.

E reakció során anomer vegyületek keveréke keletkezik. Az anomereket kromatografálás vagy kristályosítás utján választhatjuk szét, e szétválasztást • Bt célszerűen a végtermékkel végezzük el.

A jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint először a 2-dezoxi-D-ribózt az 1-es helyzetben megvédjek, mégpedig oly módon, hogy metil-glikoziddá alakítjuk. Ezután az 5-ös helyzetbe a szokásos, önmagában ismert módszerrel beviszünk egy acilcsoportot, majd a 3-as helyzetű hidroxilcsoportot a fent leirt módon, metán-szulfonsav-kloriddal szulfonilezzük. Ezt követően az R^ helyén szereplő szulfonsavcsopo^tot a fent leirt módon, nátrium-nitrit segítségével hidroxilcsoportra cseréljük.

A jelen találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint először a 2-dezoxi-D-ribózt metanollal glikozilezzük, majd a fent leirt módon legalább 2 mólnyi mennyiségű metán-szulfonsav-kloriddal szulfonilezzük, ekkor a szulfonilezés mind a 3-as, mind az 5-ös helyzetben lejátszódik. Ezután a szulfonsavcsoportokat a fent leirt módon, nátrium-nitrit hozzáadásával hidroxilcsoportokra cseréljük, majd az 5-ös helyzetű hidroxilcsoportot a fent leirt módon védjük.

A fent leirt mindkét előnyös kivitelezési változatban olyan (I) általános képletü vegyület keletkezik, ahol

jelentése metilcsoport, és jelentése acilcsoport.

• « • ·

-43 Ezután az igy kapott (I) általános képletű vegyületet előnyösen a fent leirt módon, a 3-as helyzetben trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid, metán-szulfonsav-klorid, 4-bróm-benzol-szulfonsav-klorid vagy p-toluol-szulfonsav-klorid alkalmazásával szulfonilezzük. Ha ezután a kapott vegyülethez a fent leirt módon egy nukleofil reagenst, például egy azidot, halogenidet, cianidot vagy tiocianátot adunk, akkor olyan (X) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol jelentése metilcsoport, jelentése acilcsoport, és jelentése azidocsoport, cianocsoport, tiocianátocsoport vagy halogénatom.

E (X) általános képletű vegyülethez egy alkalmas módon védett purin-bázist vagy pirimidin-bázist adva, e vegyületet a megfelelő 3^,-helyettesitett-2’-dezoxi-nukleoziddá alakíthatjuk, amely utóbbiról az Ry helyén jelenlevő védőcsoportot például úgy hasíthatjuk le, hogy a védett vegyülethez metanolban nátrium-metilátot adunk, és végül az anomereket kívánt esetben kromatográfiás utón választhatjuk szét.

A jelen találmány szerinti eljárás jó hozammal végrehajtható, nagy léptékben is különösen gazdaságosan kivitelezhető, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokat alkalmaz, és igy gazdagítja a technikát.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.

1. példa g (0,5 mól), Róbert K. Ness módszerével [J. Org. Chem., 26, 2895 - 2899. (1961)] előállított metil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozidot feloldunk 750 ml diklór-metán és 47»5 g (0,6 mól) piridin elegyében, és az oldathoz^,körülbelül 5°C hőmérsékleten, erélyes keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 66,3 g (0,55 mól) pivalinsav-klorid 150 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána a kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 24 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet 5°0 hőmérsékletre hütjük, jeges vízre öntjük, és a piridin fölöslegét 10 %-os, vizes sósavval végzett savanyítás utján lekötjük. Az oldatot vízzel többször mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Ily módon 106 g (0,46 mól, hozam: 92 $) metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

a-anomer:

%-NMR-spektrum (CDCip: 5,11 (H-l, J = 4,5), 2,17 (H-2_a, J = 4,5, 6,4, 13,8),

2,03 (H-2_b, J = 13,8), 4,05 - 4,20 (H-3, H-5_a, H-5_b, m), 4,26 (H-4, J = 2,1, 4,5, 4,5), 3,33 (00H₃),

1,20 (3 CH₃).

¹³C-NMR-spekta?um (CDC1₃): 106,1 (C-l), 41,4 (C-2), 73,4 (C-3), 85,4 (0-4), 64,6 (0-5), 55,3 (OCH₃), 27,5/39,5/179,4 (0-pivaloil).

β-anomer:

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃): 5,08 (H-l, J = 1,7, 5,3), 2,26 (H—2_&, J = 1,7, 6,7, 13,2), 2,09 (H-2_b, J = 5,3, 6,7, 13,2), 4,41 (H-3, J = 4,7, 6,7, 6,7), 4,05 (H-4, J = 4,7, 5,3, 5,3), 4,17 (H-5_a, H-5_b, J = 5,3), 3,40 (0GH₃),

1,22 (3CH₃).

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃)í 105,8 (C-l), 41,9 (C-2), 72,9 (C-3), 84,4 (C-4), 65,5 (C-5), 55,3 (0CH₃), 27,5/39,6/179,9 (0-pivaloil).

2. példa

14,8 g (0,1 mól), az 1. példában leirt módon előállított metil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozidot feloldunk 200 ml vízmentes diklór-metán és 20 g (0,25 mól) vízmentes piridin elegyében, és az oldathoz keverés közben hozzáadunk 30,7 g (0,11 mól) klór-trifenil-metánt.

Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd. 1 órán át 40°C hőmérsékleten tartjuk, és ezután lehűtjük. Ezt követően a szerves részt kálium-hicLrogén-szulfát és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vizzel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás utón tisztítjuk, eluensként etil-acetát és toluol 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 34,7 g (0,089 mól, 89 %) metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-raetil-D-eritro-pentofuranozidot kapunk.

a-anomer:

¹H-in4R-spektrum (CDC1₃): 5,13 (H-l, J = 4,5), 2,19 (H-2_a, J = 4,5, 5,9, 13,5), 2,00 (H-2_b, J = 13,5), 4,17 (H-3, J = 1,5

5,9), 4,22 (H-4, J = 1,5, 4,5, 4,5),

3,15 (H-5_a, H-5_b, J = 4,5), 3,37 (OCH^), 7,15 - 7,45 (3 fenil).

¹^C-NTAR-spektrum (CDCl^): 106,3 (C-l), 41,4 (C-2), 74,0 (C-3), 87,3 (0-4), 64,8 (C-5), 55,4 (OCH₃), 87,8/128,0/128,9/129,5/144,8 (O-tritil).

B-anomer:

%-NMR-spektrum (CDC1₃): 5,04 (H-l, J = 2,1, 5,3), 2,13 (H-2_a, J = 2,1, 6,5, 13,1), 2,00 (H-2_b, J = 5,3, 6,5, 13,1),

- 47 4,35 (H-3, J = 5,8, 6,5, 6,5), 3,96 (Η-4, J = 5,5, 5,8, 6,0), 3,29 (H-5_a, J = 5,5, 9,6), 3,17 (H-5_b, J = 6,0, 9,6), 3,26 (0CH₃), 7,2 - 7,5 (3 fenil).

^^C-NMR-spektrum (CDCl^): 105,8 (C-l), 41,6 (C-2), 73,6 (C-3), 85,4 (C-4), 65,8 (C-5), 55,6 (0CH₃), 87,5/128,0/128,9/129,5/144,9 (0-tritil).

3. példa

1,48 g (10 mmól) metil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozidot feloldunk 10 ml dimetil-formamid és 10 ml tetrahidrofurán elegyében, és keverés közben hozzáadunk 0,3 g (12,5 mmól) nátrium-hidridet. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 0°C hőmérsékletre hütjük, és 1,4 g (11 mmól) benzil-klorid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten további 12 órán ét keverjük, majd diklór-metánt és vizet adunk hozzá. A szerves részt kálium-hidrogén-szulfát és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vizzel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Az olajos maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografalva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és toluol 5:1 arányú elegyet használjuk. Ily módon 1,69 g (7,1 mmól, hozam: 71 metil-5-0-benzil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozidot kapunk.

α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDClp: 105,9/106,4 (C-l), 41,5/41,6 (C-2), 72,6/74,0 (C-3), 85,1/86,9 (C-4), 70,7/71,1 (C^5), 55,4/55,6 (OCH₃), 71,1/128,5/128,6/129,3/138,9 (0-benzil).

4. példa

1,48 g (10 mmól) metil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 2,0 g (29,4 mmól) imidazolt, majd az elegyet 4°C hőmérsékletre hütjük, és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,6 g (10,6 mmól) tercier-butil-dimetil-klór-szilán 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. 1 óra múlva az oldószert egy forgó rend szerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 30 ml diklór-metán és 15 ml viz kétfázisú elegyében. A szerves részt vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszorítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,5 g (9,5 mmól, hozam: 95 %) metil-5-O-tercier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozidot kapunk.

α/β-anomer keverék:

¹H-NMR-spektrum (CDCip: 5,0 - 5,1 (H-l, m), 1,9 - 2,3 (H-2_a, H-2_b, m), 3,5 - 4,5 (H-3, H-4,

H-5_a, H-5_b, m), 3,31/3,38 (0CH₃),

0,05/0,08/0,89/0,91 (O-tercier-butil-dimetil-szilil)·

5. példa

58,0 g (0,25 mól), az 1. példában leirt módon előállitott_vmetil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-a-D-eritro-pentofuranozidot feloldunk 650 ml diklór-metánban, és az oldathoz hozzáadunk 38 g (0,375 mól) trietil-amint. A kapott oldatot 0°C hőmérsékletre hütjük, és keverés közben hozzácsepegtetjük 37,2 g (0,325 mól) metán-szulfonsav-klorid 70 ml diklór-metánnal készült oldatát. Körülbelül fél óra múlva a reakcióelegyet jeges vizre öntjük, és a szerves részt kálium-hidrogén-szulfát és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vizzel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Ily módon 72,3 g (0,23 mól, hozam: 93 %) metil-2-dezoxi-3-O-metán-szulfonil-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

a-anomer:

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃): 5,13 (H-l, J = 5,1), 2,41 (H-2 ,

J = 5,1, 7,9, 14,9), 2,26 (H-2_b,

- 50 J = 2,0, 14,9), 5,09 (H-3, J = 2,0,

3,5, 7,9), 4,43 (H-4, J = 3,5, 3,9,

3,9), 4,33 (H-5_a, J = 3,9, 12,0),

4.22 (H-5_b, J = 3,9, 12,0), 3,09 (O-metán-szulfonil), 3,40 (OCH^),

1.22 (3 CH₃).

¹³C-lBffi-spektrum (CDCip: 105,4 (C-l), 39,8 (C-2), 79,4 (C-3), 81,5 (C-4), 63,4 (C-5), 55,6 (OCH₃), 27,5/39,2/179,2 (0-pivaloil), _c 39,0 (O-metán-szulfonil).

6. példa

A metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-3-0-(p-toluol-szulfonil)-D-eritro-pentofuranozidot 1,5 egyenértéknyi mennyiségű p-toluol-szulf onsav-kloricL alkalmazásával, az

5. példában leirt módón eljárva állítjuk elő, hozam: 90 %.

α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDCip: 105,1/104,6 (C-l), 39,3 (C-2), 79,6/80,4 (C-3), 80,8/81,3 (C-4), 62,8/63,7 (C-5), 55,3/55,0 (OCH₃), 27,2/39,3/179,5 (0-pivaloil), 21,8/127,1/127,9/130,1/130,4/141,8 (O-p-toluol-szulfonil).

7. példa

A metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-3-0-klór-szulfonil-D-eritro-pentofuranozidot 1,2 egyenértéknyi menynyiségü szulfuril-klorid alkalmazásával, az 5. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 86 α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDCl-j): 105,8/105,2 (0-1), 39,2/39,1 (C-2), 87,7/88,9 (C-3), 80,8/81,2 (C-4), 63,3/63,8 (C-5), 55,7/55,5 < (0CH₃), 27,4/39,4/179,5 (0-pivaloil).

8. példa

A metil-3-0-(4-bróm-benzol-szulfonil)-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozidot 1,5 egyenértéknyi mennyiségű 4-bróm-benzol-szulfonil-klorid alkalmazásával, az 5. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 92 a-anomer:

¹H-NTvffi-spektrum (CDCl^): 5,05 (H-l, J = 1,0, 5,2), 2,25 (H-2_a, J = 5,2, 7,9, 14,8), 2,07 (H—2^, J = 1,0, 2,1, 14,8), 4,91 (H-3, J = 2,1, 3,6, 7,9), 4,38 (H-4, J = 3,6, 3,6, 3,9), 4,24 (H-5 .

J = 3,6, 12,0), 4,10 (H-5_b, J = 3,9, 12,0),

- 52 3,35 (OCH₃), 1,19 (3 CH₃), 7,7 - 7,85 (O-bróm-benzol-szulfonil).

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃): 105,3 (C-l), 39,5 (C-2), 80,8,

81,2 (C-3, C-4), 63,3 (C-5), 55,6 (OCH₃), 27,5/39,1/179,5 (0-pivaloil), 130,2/133,6/133,7/136,5 (0-bróm-benzol-szulfonil).

β-anomer:

¹³C-NMR-spektrum (CDG1₃): 105,8 (C-l), 39,7 (C-2), 81,9 (C-3, C-4), 64,1 (C-5), 55,8 (0CH₃), 27,5/39,0/179,5 (0-pivaloil), 130,4/133,6/133,7/136,4 (O-bróm-benzol-szulfonil) ·

9. példa

A metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-trifenil-metil-D-eritro-pentofuranozidot a metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-eritro-pentofuranozidból kiindulva, és az 5. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 87 $.

α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-dg): 105,1/104,9 (C-l), 38,7 (C-2), 81,3/80,7 (C-3), 82,6/82,5 (C-4), 63,7/63,2 (C-5), 55,0/54,6 (OCH₃),

37,7 (O-metán-szulfonil), 86,5/127,6/128,3/128,5/129,6/144,1 (O-trifenil-metil).

10. példa

A metil-5-0-benzil-2-dezoxi-3-0-(p-toluol-szulfonil)-D-eritro-pentofuranozidot a metil-5-0-benzil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozidból kiindulva, és 1,5 egyenértéknyi mennyiségű p-toluol-szulfonsav-kloridot alkalmazva, és az 5_? példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 95 α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDCl^): 105,4/105,7 (C-l), 39,5 (C-2), 80,6/82,1 (C-3), 82,3/82,6 (C-4), 73,6/73,9 (C-5), 55,4/55,6 (0CH₃),

21,8/22,0/69,4/70,9/127,7/128,6/128,7/ 129,2/130,7/131,1/138,5/142,2 (0-benzil és O-p-toluol-szulfonil).

11. példa

A metil-5-0-teroier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-D-eritro-pentofuranozidot a metil-5-0-tercier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozidból kiindulva, az 5. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 93 $.

«· *«··

- 54 α/Β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDCl^): 105,9/105,7 (C-l), 39,9 (0-2), 82,1/80,7 (C-3), 84,5/84,6 (C-4), 63,8/63,1 (C-5), 55,7/55,4 (0CH₃), 38,8/38,5 (0-metán-szulfonil), 26,1/19,3/5,4/5,3 (O-tercier-butil-dimetil-szilil).

12. példa

1,48 g (10 mmól) metil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid 30 ml vízmentes diklór-metsn és 2,5 ml (31 mmól) vízmentes piridin elegyével készült oldatéhoz keverés közben, 5°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,2 ml (10 mmól) benzoil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána a hütőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően hozzáadunk 1,0 ml piridint, az elegyet 5°C hőmérsékletre hütjük, és hozzácsepegtetünk 1,2 ml (15,6 mmól) metán-szulfonsav-kloridot. A kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzáadunk 1 ml vizet, és további 1 óra múlva a szerves részt kálium-hidrogén-szulfát és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 3,2 g (9,7 mmól, hozam: 97 $) metil-5-0-benzoil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-D-eritro-pentofuranozidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

···· • *· m· ·· • · · · · · · • ·· * · α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDCl^): 105,5/105,9 (C-l), 39,9/40,1 (C-2), 79,6/80,8/81,4/82,1 (C-3, C-4), 64,0/64,8 (C-5), 55,7/55,8 (0CH₃), 129,4/130,7/134,3/168,0 (0-benzil), 38,8/39,0 (0-metán-szulfonil).

13· példa

X metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-(4-metil-benzoil)-D-eritro-pentofuranozidot 4-metil-benzoil-klorid alkalmazásával, a 12. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 95 $.

α/β-anomer keverék:

^C-NMR-spektrum (DMSO-dg): 105,2/104,9 (C-l), 38,9 (C-2),

81,1/80,5 (c-3), 81,5/81,1 (C-4),

64,1/63,7 (C-5), 54,8/54,6 (OCH^),

37,5 (O-metán-szulfonil), 21,1/129,7/ 129,8/129,9/130,4/130,9/144,5/166,3 (O-metil-benzoil).

14. példa

A metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-(4-íenil-benzoil)-D-eritro-pentofuranozidot 4-fenil-benzoil-klorid alkalmazásával, a 12. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 86 $.

α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDCl^): 105,9/105,5 (C-l), 40,1/39,9 (C-2), 81,5/79,7/82,1/80,9 (C-3, _Ϋ C-4), 64,8/64,0 (C-5), 55,9/55,8 (OCH3), 39,0/38,8 (O-metán-szulfonil), 128 - 132/140 - 141/147 - 148/164 (0-4-fenil-benzoil).

15. példa

A metil-2-dezoxi-5-0-izobutoxi-karbonil-3-0-metán-szulfonil-D-eritro-pentofuranozidot izobutoxi-karbonil-klorid alkalmazásával, a 12. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 95 $.

α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃): 105,5/105,9 (C-l), 39,8/40,1 (C-2), 79,5/81,1/81,2/81,5 (C-3, C-4), 66,6/67,8 (C-5), 55,7/55,8 (OCH₃),

- 57 19,2/28,1/74,5/75,9/158,0 (0-izobutoxi-karbonil), 38,6/38,9 (O-metán-szulfonil).

16. példa

1,48 g (10 mmól) metil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid és 0,92 g (11 mmól) 3,4-dihidro-2H-pirán 50 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,1 g (0,4 mmól) piridinium-toluol-4-szulfonátot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot 0°C hőmérsékletre hütjük, és hozzáadunk 2,2 g (22 mmól) trietil-amint és 1,7 g (15 mmól) metán-szulfonsav-kloridot. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, 10 órán át keverjük, majd 1 ml vizet adunk hozzá. További 1 órás keverés után a szerves részt kálium-hidrogén-szulfát és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Ily módon 2,9 g (9,3 mmól) metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-tetrahidropiranil-D-eritro-pentofuranozidot kapunk.

a-anomer:

¹^C-NMR-spektrum (CDCl^)í 105,6/105,6 (C-l), 39,9/40,0 (C-2), 80,6 (C-3), 82,7/82,8 (C-4), 66,8/66,9 (C-5), 55,6 (OCH-j), 19,6/ 19,8/25,6/25,7/30,7/30,8/62,7/63,0/

99,5/100,0 (O-tetrahidropiraiáL), ·« ···· «4 4··· • 4 V · * ·· 4 · 4

38,9 (O-metán-szulfonil).

β-anomer:

¹³C-NMR-spektrum (CDGl^): 105,8/106,1 (C-l), 39,5/40,2 (C-2), 80,6/81,8/82,5/82,8 (C-3, C-4), 66,5/67,2 (C-5), 55,7 (0CH₃), 19,6/19,8/25,7/25,9/30,8/31,1/62,5/ 63,0/99,8(b) (O-tetrahidropiranil), 39,0 (O-metán-szulfonil).

17. példa

0,3 g (1 mmól), a 33. példában leirt módon előállitott metil-2-dezoxi-2,3-di-0-metán-szulfonil-D-eritro-pentofuranozid 6 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,3 g (2 mmól) nátrium-benzoátot, éa az elegyet 10 órán át 80°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 20 ml diklór-metán és 10 ml viz kétfázisú elegyében. A szerves részt nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Ily módon 0,3 g (0,9 mmól, hozam: 90 $) metil-5-0-benzoil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-D-eritro-pentofuranozidot kapunk, amelynek fizikai adatai megegyeznek a 12. példa szerinti vegyület adataival.

18. példa

3,10 g (10 mmól), az 5. példában leint módon előállított metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozidot feloldunk 40 ml ίΤ,Ν-dimetil-formamidban, az oldathoz hozzáadunk 2,9 g (20 mmól) nátrium-benzoátot, és az elegyet körülbelül 90°C hőmérsékletre melegítjük. 8 órás reakcióidő után az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban. A szerves részt kétszer 15 ml vízzel mossuk, nátrium- \

-szulfáton megszáritjuk, a száritószert kiszűrjük, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Ily módon 2,8 g (8,3 mmól, hozam: 83 $) metil-3-0-benzoil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-treo-pentofuranozidot kapunk.

a-anomer:

^•H-NMR-spektrum (CDC1₃): 5,25 (H-l, J = 2,5, 5,5), 2,44 (H-2_a, J = 2,5, 6,5, 14,0), 2,33 (H-2_b, J = 3,5, 5,5, 14,0), 5,68 (H-3, J = 3,5, 3,5, 6,5), 4,2 - 4,4 (H—4, H—5_&, H-5_b, m), 1,15, 1,18,

1,21 (mind CH₃), 3,39 (0CH₃),

7,4 - 8,2 (fenil).

¹³C-NMR-spektrum (CDCl^): 104,7 (C-l), 40,9 (C-2),

74.4 (C-3), 77,0 (C-4), 62,3 (C-5),

55.5 (0CH₃), 27,2/38,9/179,5/129,2/ 130,3/134,1/166,6 (0-benzoil és 0-pivaloil).

B-anomer:

^-Mi-spektrum (CDCl^): 5,12 (H-l, j‘= 4,2), 2,25 (H-2_a, J = 13,5), 2,47 (H-2_b,

J = 4,2, 5,5, 13,5), 5,69 (H-3,

J = 5,5, 5,5), 4,52 (h-4, J = 5,5,

5,5, 5,5), 4,39 (H-5_&, J = 5,5), 4,37 (H-5_b, J = 5,5), 1,12, 1,20,

1,25 (mind CH^), 3,41 (OCHp,

7,4 - 8,1 (fenil).

¹³C-NMR-spektrum (CDCl^): 105,7 (C-l), 40,2 (C-2), 73,2 (C-3), 79,4 (C-4), 64,3 (C-5), 55,7 (OCH₃), 27,4/39,0/179,0/129,4/130,6/ 131,2/134,3/134,7/167,0 (0-benzoil és 0-pivaloil).

19. példa

A metil-3-0-acetil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-treo-pentofuranozidot a metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-O-trifenil-metil-D-eritro-pentofuranozidból kiindulva, 2 egyenértéknyi mennyiségű kálium-acetátot használva, és a 18. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 84 $.

a-anomer:

¹³C-MÍR-spektrum (DMSO-dg): 104,0 (C-l), 39,5 (C-2),

73,2 (C-3), 77,6 (C-4), 61,2 (C-5), 54,9 (OCH₃), 20,4/171,0 (O-acetil), 87,5/127,6/128,4/128,5/ 128,7/144,1 (O-trifenil-metil).

B-anomer:

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-dg): 104,5 (C-l), 38,6 (C-2),

72,1 (C-3), 79,8 (C-4), 63,0 (C-5),

54,8 (OCH₃), 20,8/170,5 (O-acetil), 86,5/127,6/128,3/128,4/128,7/144,2 (O-trifenil-metil).

20. példa

A metil-3-0-acetil-5-0-benzil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozidot a metil-5-0-benzil-2-dezoxi-3-0-(p-toluol-szulfonil)-D-eritro-pentofuranozidból kiindulva, egyenértéknyi mennyiségű kálium-acetátot használva, és a 18. példában leirt módónuljárva állítjuk elő, hozam: 87 ·· ···· ·· · · ·· • · · · · α/Β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDCip: 105,5/105,8 (C-l), 39,7/39,7 (C-2), 73,8/74,1/80,6/82,1 (C-3, C-4), 70,7/71,0 (C-5), 55,5/55,7 (0CH₃), 20,4/20,7/170,4/170,8 (0-acetil), 69,5/71,0/128,5/128,7Λ29,4/ 130,8/139,0 (0-benzil).

21. példa

Τ',68 g (5 mmól), a 18. példában leirt módon előállított metil-3-0-benzoil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-treo-pentofuranozidot feloldunk 20 ml ammóniával telített metanolban, és az oldatot 4 órán át 50°C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és toluol 3:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,86 g (3,7 mmól, hozam: 74 $) metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-treo-pentofuranozidot kapunk.

a-anomer:

¹H-NMR-spektrum (CDCl^): 5,17 (H-l, J = 3,5, 5,3), 2,22 (H-2 , J = 2,2, 5,3, 14,0), 2,14 (H-2_b, J = 3,5, 5,8, 14,0), 4,30 (H-3, J = 2,2, 3,5, 5,8), 4,03 (H-4, J = 3,5, 5,1, 7,0), 4,53 (H-5_a, J = 7,0, 11,5), 4,19 (H-5_b, J = 5,1,

11,5), 3,36 (0CH₃), 1,21 (3 CH₃).

• ·· ··«· ·· ···· ···· ··· · • »· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ¹³C-NMR-spektrum (CDCl^): 105,0 (C-l), 42,8 (C-2),

71,7 (C-3), 79,3 (C-4), 62,4 (C-5), 55,9 (0CH₃), 27,4/39,5/180,5 (0-pivaloil).

B-anomer:

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃): 5,08 (H-l, J = 4,2), 2,17 (Η-2_&, J = 13,7), 2,13 (H-2_b,

J = 4,2, 8,7, 13,7), 4,30 (H-3, tagolatlan), 4,16 (H-4, J = 4,1,

5,3, 6,9), 4,42 (H-5_&, J = 5,3,

11,6), 4,29 (H-5_b, J = 6,9, 11,6), 3,37 (OCH₃), 1,21 (3 CH₃).

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃): 105,8 (C-l), 41,7 (C-2),

71,9 (C-3), 82,6 (C-4), 64,6 (C-5),

55,4 (OCH₃), 27,4/39,5/180,0 (0-pivaloil).

22. példa

2,16 g (5 mmól), a 19. példában leirt módon előállított metil-3-0-acetil-2~dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-treo-pentofuranozid 20 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 1 ml 1 mólos, metanolos nátrium-metilát-oldatot, majd 1 óra múlva az elegyet • ·· ···· ·· ···· ···· · · · ·

Amberlite IR 120 jelzésű, hidrogén fázisban levő ioncserélő gyantával semlegesítjük. Utána az oldószert ledesztillál juk, és a maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként petroléter és etil-acetát 5 í 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,6 g (4,1 mmól, hozam: 82 $) metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-treo-pentofuranozidot kapunk.

a-anomer:

¹H-NMR-spektrum (CDCl^): 5,17 (H-l, J = 4,3, 4,3), 2,16 (H-2_a, J = 4,3, 4,3), 2,16 (H-2_b, J = 4,3, 4,3), 4,54 (H-3, J = 4,3,

4,3, 4,4), 4,18 (H-4, J = 4,4, 4,4, 6,8), 3,47 (H-5_a, J = 4,4, 9,7), 3,34 (H-5_b, J = 6,8, 9,7), 3,35 (0CH₃),

7,2 - 7,5 (3 fenil).

¹³C-NMR-spektrum (CDGl^): 105,3 (C-l), 42,7 (C-2), 72,8 (C-3), 79,4 (C-4), 62,7 (C-5), 55,8 (0GH₃), 87,9/128,1/128,8/129,2/144,5 (O-trifenil-metil).

β-anomer:

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃): 5,09 (H-l, J = 3,0), 2,08 (Η-2_&, H-2_b, bs), 4,15 - 4,25 (H-3, H-4, m),

3,4 - 3,45 (H-5_a, H-5_b, m), 3,33 (OCH₃),

7,2 - 7,5 (3 fenil).

• ·

-65¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃): 105,9 (C-l), 41,8 (C-2), 72,3 (C-3), 84,6 (C-4), 64,8 (C-5), 55,5 (0CH₃), 87,4/128,0/128,7/129,7/145,0 (O-trifenil-metil).

23· példa

A metil-5-0-benzil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozidot a metil-3-0-acetil-5-0-benzil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozidból kiindulva, a 22. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 97 $>· α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃): 105,0/105,6 (C-l), 41,7/43,0 (C-2), 73,9/74,0 (C-3), 79,4/83,8 (C-4), 71,9/72,2 (C-5), 55,5/55,7 (OCH₃), 69,4/70,7/128,4/128,5/129,1/ 139,0 (o-benzil).

24. példa

15,6 g (0,23 mól) nátrium-nitrit és 160 ml

1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon-( dimetil-propilén-karbamid) elegyét 130°C hőmérsékletre melegítjük, és erélyes keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 46,5 g (0,15 mól) metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozid 30 ml dimetil-propilén-karbamiddal készült oldatát. 3 óra múlva az elegyet ml diklór-metánnal és 400 ml jeges vízzel hígítjuk, a szerves részt vízzel mossuk, megszáritjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. A maradékot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 25,0 g (0,11 mól, hozam: 72 $) metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-treo-pentofuranozidot kapunk, amelynek fizikai adatai azonosak a

21. példa szerinti vegyület adataival.

\'

25. példa

A metil-5-0-benzoil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozidot a metil-5-0-benzoil-2-dezoxi-3-0-metán-szul£onil-D-eritro-pentofuranozidból kiindulva, és a 24. példában leirt módon eljárva állitjuk elő, hozam: 74 $. α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃): 105,2/105,9 (C-l), 41,9/42,8 (C-2), 71,8/72,2 (C-3), 79,3/82,8 (C-4), 65,0/65,4 (C-5), 55,6/56,0 (0CH₃), 129,3/130,5/130,7/134,1/ 168,0 (0-benzil).

··· · *

····

26. példa

A metil-2-dezoxi-5-0-(4-metil-benzoil)-D-treo-pentofuranozidot a metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-(4-metil-benzoil)-D-eritro-pentofuranozidból kiindulva, és a 24. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 78 α/β-anomer keverék:

¹³C-I®IR-spektrum (DMSO-dg): 104,8/105,5 (C-l), 42,2/41,0 (C-2), 70,1/69,6 (C-3), 79,8/78,6 (C-4), 65,3/64,0 (C-5), 54,7/54,5 (OCH₃), 21,1/129,6/129,7/129,8/130,4/ 130,8/144,0/166,5 (O-metil-benzoil).

27. példa

A meti1-2-dezoxi-5-0-iz obut oxi-karboni1-D-treo-pentofuranozidot a metil-2-dezoxi-5-0-izobutoxi-karbonil-3-0-metán-szulfonil-D-eritro-pentofuranozidból kiindulva, a 24. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 78 α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃): 105,1/105,7 (C-l), 41,6/42,7 (C-2), 71,3/71,6 (C-3), 78,9/82,1 (C-4), 67,2/68,2 (C-5), 55,4/55,6

»

- 68 (OCH₃), 19,0/27,9/74,5/74,7/157,8 (0-izobutoxi-karbonil)·

28. példa

A metil-2-dezoxi-5-0-tetrahidropiranil-D-treo-pentofuranozidot a metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-O-tetrahidropiranil-D-eritro-pentofuranozidból kiindulva, a 24. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 72 $.

α/fi-anomer keverék:

C-NMR-spektrum (CDC1₃): komplex spektrum, ezen belül: 19,5/25,5/31,0/63,0/99,5 (mind b) (O-tetrahidropiranil).

29. példa

A metil-5-0-tercier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozidot a metil-5-0-tercier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-D-eritro-pentofuranozidból kiindulva, a 24. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 79 $.

a-anomer:

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-dg): 104,2 (C-l), 42,5 (C-2), 69,9 (C-3), 82,5 (C-4), 62,2 (C-5), 54,5 (OCH₃), 0,1/19,0/25,7 (o-tercier-butil-dimetil-szilil).

• ·· e 9·« « « ···· *·· ·

- 69 β-anomer:

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-dg): 104,5 (C-l), 41,1 (C-2),

69.3 (C-3), 83,6 (C-4), 63,4 (C-5),

54.4 (0CH₃), 0,1/19,0/25,8 (0-tercier-butil-dimetil-szilil).

30. példa

1,16 g (5 mmól) metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozid 15 ml vízmentes diklór-metán és 1,0 ml (Í2 mmól) piridin elegyével készült oldatához jeges hűtés és keverés mellett, lassan hozzáadjuk 0,9 ml (5,3 mmól) trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 5 ml vízmentes diklór-metannal készült oldatát. Negyedóra múlva a szerves részt kálium-hidrogén-szulfát és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd jeges vizzel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson, eredeti térfogatának körülbelül egy- negyedére betöméiy itjük. A betöményitett oldathoz 10 ml N,N-dimetil-formamidot és 1,0 g (14,5 mmól) nátrium-nitritet adunk, és a kapott elegyet 2 órán át 40°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, a maradékhoz 25 ml diklór-metánt és 15 ml vizet adunk, a szerves részt nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztitjuk, eluensként etil-acetát és toluol 3 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,84 g (3,6 mmól, hozam: 72 #) metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-treo-pentofuranozidot kapunk, amelynek fizikai adatai megegyeznek a 21. példa szerinti vegyület adataival.

31. példa

A metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-treo-pentofuranozidot a metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-nietil-D-eritro-pentofuranozidból kiindulva, a 30. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 82 $. A termék fizikai adatai megegyeznek a 22. példa szerinti vegyület adataival.

32. példa

0,3 g (1 mmól), a 33. példában leirt módon előállított metil-2-dezoxi-3,5-di-0-metán-szulfonil-D-eritro-pentofuranozidot 6 ml Ν,ΙΊ-dimetil-formamidban oldunk, majd hozzáadunk 0,17 g (1,2 mmól) nátrium-benzoátot, és a reakcióelegyet 24 órán át 80°C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 0,7 g (10 mmól) nátrium-nitritet, az elegy hőmérsékletét 120°0-ra emeljük, és további 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 30 ml diklór-metán és 30 ml viz kétfázisú elegyében. A szerves részt vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként petroléter és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,18 g (0,72 mmól, hozam: 72 %) metil-5-0-benzoil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozidot kapunk, - amelynek fizikai adatai megegyeznek a 25. példa szerinti vegyület adataival.

33. példa

1,48 g (10 mmól) metil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid 20 ml vízmentes diklór-metán és 5 ml (61,8 mmól) piridin elegyével készült oldatához hozzácsepegtetjük 2,5 ml (32,0 mmól) metán-szulfonsav-klorid 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát, ennek hatására a reakoióelegy felmelegszik. Utána az elegyet körülbelül 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. Ezután hozzáadunk 2 ml vizet, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szerves részt kálium-hidrogén-szulfát és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Ily módon 2,9 g (9,5 mmól, hozam: 95 $) metil-2-dezoxi-3,5-di-0-metán-szulfonil-D-eritro-pentofuranozidot kapunk.

α/β-anomer keverék:

¹³C-WR-spektrum (CDCl^): 105,5/106,0 (C-l), 39,6/39,8 • 4« ···· »· ··«· •· · · · V ♦ * ······ ··*«· · · ··· «· «· ···· ·· (C-2), 78,9/80,2 (C-3), 81,0/81,4 (C-4), 68,6/69,0 (C-5), 55,7/55,9 (OCH^), 37,9/38,6 (O-metán-szulfonil).

34. példa

3,04 g (10 mmól), a 33« példában leirt módon előállított metil-2-dezoxi-3,5-di-0-metán-szulfonil-D-eritro-pentofuranozid 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 5,9 g (60 mmól) kálium-acetátot, és az elegyet éjszakán át 90°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 50 ml vizet és 100 ml diklór-metánt adunk. A szerves részt egyszer 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszorítjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. A maradékot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,95 g (8,4 mmól, hozam: 84 $) metil-3,5-di-0-acetil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozidot kapunk.

a+anomer:

^•H-NMR-spektrum (CDCl^): 5,17 (H-l, J = 2,6, 5,6), 2,30 (H-2_a, J = 2,6, 6,6, 14,7), 2,18 (H-2_b, J = 3,0, 5,6, 14,7), 5,43 (H-3, J = 3,0, 4,1, 6,6), 4,18 - 4,32 (H-4, H-5_a, m), 4,08 (H-5_b, J = 5,7, *·· ·· • 9 ··

- 73 11,6, 17,3), 3,38 (OCH₃), 2,10 (2 CHp.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃): 104,8 (C-l), 40,8 (C-2), 74,Θ (C-3), 76,9 (C-4), 62,7 (C-5), 55,8 (0CH₃), 21,1/171,3/171,8 (o-acetil).

β-anomer:

¹H-NIvIR-spektrum (CDC1₃): 5,07 (H-l, J = 1,1, 5,5), 2,40 (H-2_a, J = 5,5, 7,2, 14,7), 2,10 (H-2_b, J = 1,1, 2,1, 14,7), 5,41 ν' (H-3, J = 2,1, 3,6, 7,2), 4,2 - 4,45 (H-4, H-5_a, H-5_b, m), 3,39 (OCH₃),

2,10 (2 CH₃).

¹³C-NMR-spektrura (CDC1₃): 105,4 (C-l), 39,9 (C-2), 72,7 (C-3), 79,1 (C-4), 64,3 (C-5), 55,8 (OCH₃), 21,2/21,3/171,7/171,9 (0-acetil).

35. példa

1,16 g (5 mmól) metil-3,5-di-0-acetil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid 20 ml vízmentes metanollal készült elegyéhez hozzáadunk 1 ml vízmentes metanollal készült, 1 mólos nátrium-metHát-oldatot, és az elegyet körülbelül 1 órán át keverjük. Utána az oldatot hidrogén

- 74 fázisban levő Amberlite IR 120 jelzésű ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografáljuk, eluensként petroléter és etil-acetát 5 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,67 g (4,5 mmól, hozam: 90 $) metil-2-dezoxi-D-treo-pentofnranozidot kapunk.

α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-dg): 104,5/104,3 (C-l), 42,4/41,1 (C-2), 70,1/69,4 (C-3), 83,6/82,1 ^v (C-4), 61,0/59,9 (C-5), 54,6/54,5 (OCH₃).

36. példa

1,52 g (5 mmól), a 33. példában leirt módon előállított metil-2-dezoxi-3,5-di-0-metán-szulfonil-D-eritro-pentofuranozid 15 ml N,N-dimetil-formamiddal készült elegyét 1,38 g (20 mmól) nátrium-nitrittel 13 órán át 120°C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot kétszer 30 ml acetonnal forrón kivonatoljuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 0,70 g (4,75 mmól, hozam: 95 %>) metil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozidot kapunk, amelynek fizikai adatai megegyeznek a 35. példa szerinti vegyület adataival.

37« példa

3,90 g (10 mmól), a 22. példában leírt módon előállított metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-treo-pentofuranozid 40 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,25 ml (10 mmól) bór-trifluorid/dietil-éter komplexet és 2,5 ml (98,6 mmól) vízmentes metanolt, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószernek körülbelül a felét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz petrolétert adva, csapadék formájában 1,3 g (8,8 mmól, hozam: 88 $) metil\^v

-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozidot kapunk, amelynek fizikai adatai megegyeznek a 35. példa szerinti vegyület adataival.

38. példa

1,26 g (5 mmól) metil-2-dezoxi-5-0-benzoil-D-treo-pentofuranozid 15 ml vízmentes metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml (0,5 mmól), vízmentes metanollal készült, 1 mólos nátrium-metilát-oldatot. 1 óra múlva az oldószert hidrogén formában levő Amberlite IR 120 jelzésű ioncserélő gyantával semlegesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 0,70 g (4,7 mmól, hozam: 94 $) metil-2-dezoxi-D-t'reo-pentofuranozidot kapunk, amelynek fizikai adatai megegyeznek a 35. példa szerinti vegyület adataival.

• «

39. példa

1,48 g (10 mmól) metil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozidot feloldunk 10 ml dioxán és 20 ml viz elegyében, hozzáadunk 0,5 ml trifluor-ecetsavat, és az elegyet körülbelül 6 órán át 35°C hőmérsékleten keverjük. Utána hidroxil formában levő Merek III jelzésű ioncserélő gyantával semlegesítjük, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Ily módon 1,18 g (8,8 mmól, hozam: 88 $) 2-dezoxi-D-treo-pentózt kapunk. ¹³C-NMR-spektrum (D₂0): 97,6/95,2 (C-l), 42,1/39,7 (C-2), 73,7/73,6/73,2/71,4/6s,3/65,9 (C-3, 4, 5).

40. példa

4,64 g (20 mmól), a 24. példában leirt módon előállított metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-a-D-treo-pentofuranozidból kiindulva, és az 5. példában leirt módon eljárva 5,83 g (18,8 mmól, hozam: 94 %) metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulf onil-5-0-pivaloil-oc-D-treo-pentofuranozidot kapunk.

¹³C-NMR-spektrum (CDCl^): 104,6 (C-l), 41,4 (C-2), 77,2 (C-3), 79,8 (C-4), 61,7 (C-5), 55,9 (OCH^), 27,4/40,2/179,5 (0-pivaloil),

38,9 (0-metán-szulfonil).

- 77 41. példa

9,0 g (29 mmól), a 40. példában leirt módon előállított metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-pivaloil-a-D-treo-pentofuranozidot feloldunk 70 ml U,N-dimetil-formamidban, hozzáadunk 7,8 g (120 mmól) nátrium-azidot, és az elegyet 3 órán át 110°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk diklór-metán és viz között. A szerves részt nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szirupszerü \’ anyag formájában 6,8 g (hozam: 91 %) metil-3-azido-2,3~dídezoxi-5-0-pivaloíl-a-D-eritro-pentofuranozidot kapunk.

¹H-IW-spektrum (CDC1₃): 5,08 (H-l, J = 1,2, 5,2), 2,40 (H-2_a, J = 5,2, 8,9, 14,2), 2,06 (H-2_b, J = 1,2, 3,3, 14,2), 3,87 (H-3, J = 3,3, 4,9, 8,9), 4,1 - 4,3 (H-4, H-5_a, H-5_b, m), 3,38 (OCH₃),

1,21 (3 CH₃).

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃): 104,8 (C-l), 38,6 (C-2),

61,0 (C-3), 80,4 (C-4), 63,6 (C-5), 55,0 (0CH₃), 27,0/38,8/178,7 (o-pivaloil).

ι

• ·

- 78 42. példa

3,4 g (13,2 mmól), a 41. példában leirt módon előállított metil-3-azido-2,3-didezoxi-5-0-pivaloil-a-D-eritro-pentofuranozid 20 ml vízmentes metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 13 ml 1 normál nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. Utána hidrogén formában levő IR 120 jelzésű ioncserélő gyantával semlegesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,0 g (hozam: 87 $) metil-3-azido-2,3-didezoxi-a-D-eritro-pentofuranozidot kapunk. _Ϋ ¹H-Nlffi-spektrum (CDCl^): 5,09 (H-l, J = 1,5, 5,3),

2,40 (H-2_a, J = 5,3, 8,6, 14,2), 2,03 (H-2_b, J = 1,5, 3,4, 14,2), 3,95 - 4,05 (H-3, H-4, m), 3,82 (H-5_a, J = 3,3, 12,0), 3,69 (H-5_b,

3,5, 12,0), 3,39 (0CH₃).

¹³C-NMR-spektrum (CDCip: 104,9 (C-l), 38,8 (C-2), 59,9 (0-3), 82,8 (C-4), 62,1 (C-5), 55,0 (OCH₃) ι

• ·

43. példa

1.73 g (10 mmól) metil-3-azido-2,3-didezoxi-<x-D-eritro-pentofuxanozid 10 ml dioxán és 10 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána hidroxil formában levő

Merek III jelzési! ioncserélő gyantával semlegesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,46 g (hozam: 92 $) 3-azido-2,3-didezoxi-D-eritro-pentózt kapunk.

\' ¹%-NMR-spektrum (D₂0): 96,9/94,4 (C-l), 34,8/33,9 (C-2), 61,3/59,4 (C-3), 69,8/68,6 (C-4), 66,3/64,7 (C-5).

44. példa

8.73 g (33,9 mmól) metil-3-azido-2,3-didezoxi-5-0-pivaloil-a-D-eritro-pentofuranozM ot feloldunk ml acetonitrilben, és az oldathoz 0°C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 11,9 g (44,0 mmól) 5-metil-2,4-bisz(trimetil-szililoxi)-pirimidint és 7,5 ml (39,0 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot. Körülbelül félóra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd további 2 óra elteltével keverés közben 300 ml jeges vízre öntjük. A kapott elegyet háromszor 200 ml diklór-metánnal kirázzuk, és a kicsapódott fölös timint kiszűrjük. A lehűtött szerves részt 100 ml vízzel

- 80 mossuk, nátrium-szulfáton megszorítjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml vízmentes metanolban, és hozzáadunk 11,4 ml 30 $-os nátrium-metilát-oldatot. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 53 ml erősen savas, hidrogén formában levő IR 120 jelzésű ioncserélő gyantát adunk hozzá. Az elegyet mindaddig keverjük, mig semleges nem lesz. Utána az ioncserélő gyantát kiszűrjük, és az oldatról az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon krSmatográfáivá tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott termétet ciklohexán és izopropil-alkohol elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 2,98 g (11 mmól, hozam: 33 $) 3’-azido-3’-dezoxi-timidint kapunk.

^-NMR-spektrum (DMSO-dg): 7,69 (H-6), 1,80 (CH₃), 6,10 (H-l’, J = 6,4, 6,4), 2,2 - 2,45 (H-2_a, H-2_b, m), 4,41 (H-4’, J = 5,1, 5,1, 7,1), 3,82 (H-3*, 3,8, 3,8, 5,1), 3,63 (H-5_a, H-5_b, bs), 5,24 és 3,37 (UH és OH).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-dg): 164,4 (C-4), 151,0 (C-2),

136,6 (C-6), 109,9 (C-5), 12,1 (CH₃),

84.2 és 83,6 (C-l* és C-4’), 60,9 és

60.3 (C-5’ és C-3’), 36,2 (C-2’).

«

V

45. példa

32,9 g (0,14 mól) metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-treo-pentofuranozidot feloldunk 230 ml diklór-metánban, az oldatot -5°C hőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 25 g piridint, majd keverés közben, lassan hozzácsepegtetjük

32,3 g (0,154 mól) trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 700 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezután az elegyet további, körülbelül 1 órán át keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá, és a piridin fölöslegének semlegesítése céljából az elegyet 10 #-os sósavval megsavanyitjuk, majd vízzel többször mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszáritjuk, a száritószert kiszűrjük, és az oldatot -25°C hőmérsékletre hütjük. Ezután keverés közben, 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 168 ml 1 mólos, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, majd az elegyet további 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel többször kivonatoljuk. Az egyesitett szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. A maradékot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként petroléter és etil-acetát 10 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 17,9 g (75,6 mmól, hozam: 54 metil-2,3-didezoxi-3-fluor-5-

-O-pivaloil-D-eritro-pentofuranozidot kapunk.

··

- 82 α-anomer:

¹³C-NMR-spektrum (CDCl^): 105,9 (C-l), 40,1 (C-2,

J = 20,8), 94,4 (C-3, J = 181,1),

82,3 (C-4, J = 27,1), 63,9 (C-5, J = 9,2), 55,7 (0CH₃), 27,5/39,5/ 179,2 (0-pivaloil).

β-anomer:

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃); 107,0 (C-l, J = 2,9), 40,3 (C-2, J = 21,6), 95,5 (C-3,

J = 180,7), 83,0 (C-4, J = 25,0),

64.6 (C-5, J = 9,3), 56,2 (0CH₃), 27,2/39,5/179,2 (0-pivaloil).

46. példa

A metil-2,3~didezoxi-3-fluor-5-0-trifenil-metil-D-eritro-pentofuranozidot a metil-2~dezoxi-5-0-trifenil-metii-D-treo-pentofuranozidból kiindulva, és a

45. példában leirt módon eljárva állítjuk elő, hozam: 76 a-anomer:

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃); 106,8 (C-l), 40,4 (C-2,

J = 20,6), 95,7 (C-3, J = 179,3),

84.7 (C-4, J = 25,6), 64,4 (C-5, j = 9,9), 56,1 (OCH₃), 87,5/128,8/ 129,5/130,3/145,5 (O-trifenil-metil).

• · • · * ·

- 83 β-anomer:

¹³C-NMR-spektrum (CDCl^): 106,4 (C-l), 39,8 (C-2,

J = 21,2), 95,4 (C-3, J = 177,5),

84,0 (C-4, J = 23,6), 64,3 (C-5,

J = 10,0), 56,0 (0CH₃), 87,5/128,0/

128,5/129,4/144,7 (0-trifenil-metil)

47. példa

4,64 g (20 mmól), a 24. példában leirt módon előállitott_cmetil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-a-D-treo-pentofuranozidból kiindulva, és az 5. példában leirt módon eljárva 5,83 g (18,8 mmól, hozam: 94 %) metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-pivaloil-a-D-treo-pentofuranozidot kapunk.

¹³C-NMR-spektrum (CDClj): 104,6 (C-l), 41,4 (C-2),

77,2 (C-3), 79,8 (C-4), 61,7 (C-5),

55,9 (OCH₃), 27,4/40,2/179,5 (o-piva loil), 38,9 (0-metán-szulfonil).

48. példa

3,1 g (10 mmól) metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-pivaloil-a-D-treo-pentofuranozid, 5,8 g (100 mmól) kálium-fluorid és 20 g acetamid elegyét 1 órán át 150°C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. A reakcióelegyet keverés közben ν

··« · · ·· · ··· ··

- 84 hozzácsepegtetjük 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz, majd az oldatot kétszer 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszáritjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és petroléter 1 : 5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,75 g (3,2 mmól, hozam: 32 %) metil-2,3-didezoxi-3-fluor-5-0-pivaloil-a-D-eritro-pentofuranozidot kapunk, amelynek fizikai adatai megegyeznek a 45. példa szerinti vegyület adataival.

\'

49. példa

A (X) általános képletű vegyületekben az Ry helyén szereplő védőcsoportot az ezen csoport jellegétől függően vagy savas katalízissel (amint ezt a trifenil-metil-csoportra és a tetrahidropiranilcsoportra a 37. példa szemlélteti), vagy bázissal való katalízissel (amint ezt az acilcsoportokra, alkoxi-karbonil-csoportokra és ariloxi-karbonil-csoportokra a 38. példa szemlélteti, továbbá a benzil-éterek esetében hidrogenolizissel, illetve a szilil-éter-csoportokat fluorid-ionokkal hasítjuk le. Valamennyi fenti esetben 85-95 $-os hozammal kapjuk a metil-2,3-didezoxi-3-fluor-oc-D-eritro-pentofuranozidot.

• ·

- 85 ¹³C-NMR-spektrum (DgO): 106,3 (C-l), 39,2 (C-2,

J = 19,8), 95,1 (C-3, J = 174,2),

84,7 (C-4, J = 24,7), 61,5 (C-5,

J = 10,8), 55,3 (OCH₃).

50. példa

A metil-2,3~didezoxi-3-fluor-D-eritro-pentofuranozidot a 39. példában leirt módon hidrolizálva 2,3-didezoxi-3-fluor-D-eritro-pentózt kapunk, amelyet zömében piranoid formák keveréke alakjában különítünk el, hozam: 91 ¹³C-NMR-spektrum (DgO): 95,3 (C-l, m), 36,7/36,4 (C-2,

J = 19,2/19,0), 93,4/92,0 (C-3,

J = 177,0/172,5), 68,9/68,3 (C-4,

J = 11,2/14,4), 66,0/64,4 (C-5,

J = 4,9/8,3).

51. példa

2,34 g (10 mmól), a 44. példában leirt módon előállított metil-2,3-didezoxi-3-fluor-5-0-pivaloil-a-D-eritro-pentofuranozidot feloldunk 25 ml ecetsav és 5 ml ecetsav-anhidrid elegyében, majd keverés és hűtés közben lassan hozzáadunk 0,2 ml tömény kénsavat. A reakció teljes lejátszódása után az elegyet 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, és háromszor 10 ml vízzel mossuk. A szerves részt • · · • ·· ··· ··

- 86 nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon anomer-keverék formájában 2,28 g (8,7 mmól, hozam: 87 l-O-acetil-2,3-didezoxi-3-fluor-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranózt kapunk.

¹³C-NMR-spektrum (CDCip: 98,9/99,0 (C-l), 39,5 (C-2,

J = 21,0), 94,1/93,8 (C-3, J = 181,1/ 180,5), 83,7/84,5 (C-4, J = 24,9/

26,6), 63,6/63,7 (C-5, J = 10/10), 27,4/39,1/179,1 (0-pivaloil), v 21,6/171,6 (0-acetil).

52. példa

0,53 g (2 mmól), az 51. példában leirt módon előállított, anomer-keverék formájában levő l-0-acetil-2,3-didezoxi-3-fluor-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranózt 10 ml vízmentes, 0°C hőmérsékleten gázalaku sósavval telitett diklór-metánnal elegyítünk, és a reakcióelegyet mindaddig keverjük, mig a reakció teljesen le nem játszódik. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában, kvantitatív hozammal kapjuk az anomerek keveréke formájában levő 2,3-didezoxi-3-fluor-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozil-kloridot.

• « 4 *«···« ··*·*·

Ί ··· ·· ·· ·«»· ··

- 87 ¹³C-NMR-spektrum (CDCip: 100,5/95,2 (C-l), 45,4/40,0 (C-2, 20,7/20,8), 94,3/93,1 (C-3, 184,8/182,4), 85,0/82,6 (C-4, 27,7/26,6), 63,9/63,1 (C-5, 8,7/8,8), 27,3/39,3/179,0 (0-pivaloil).

53. példa

2,51 g (10,2 mmól) metil-2,3-didezoxi-3-fluor-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozidot és 4,29 g (15,9 mmól) 5-metil-2,4-bisz(trimetil-szililoxi)-pirimidint feloldunk 100 ml acetonitrilben, és az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,38 ml (12,7 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot. Körülbelül 1 óra múlva a reakcióelegyhez 30 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és kétszer 150 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket egyszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszorítjuk, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon krómatografalva tisztítjuk, eluensként kloroform és aceton 9 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,05 g (6,2 mmól, hozam: 59 $) terméket kapunk, amely a 3’-dezoxi-3*-fluor-5*-0-pivaloil-timidin és anomerjeinek keveréke.

α/β-anomer keverék:

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃): 151,4/151,7 (G-l), 165,1/165,3 (C-4), 111,7/112,2 (C-5), 12,8/12,9 (CH₃), 135,4/135,9 (G-6), 85,8/87,0 (C-l’), 38,9/39,6 (C-2’, J = 21,3/

20,7), 94,0/94,5 (C-3’, J = 179,6/ 178,2), 83,1/85,1 (0-4’, J = 26,6/ 24,5), 63,8/64,0 (C-5’, J = 11,5/10,5).

Ezt a keveréket feloldjuk 60 ml metanolban, és hozzáadunk 2,14 ml 30 $-os, vízmentes metanollal készült nátrium-metilát-oldatot. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ecetsavval semlegesítjük, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben teljesen ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, a kristályos nátrium-acetátot kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ismét ledesztilláljuk. Az olajos maradékot izopropanolból kristályosítjuk, ily módon 0,458 g (2,0 mmól, hozam a két reakciólépésben: 31 $) 3’-dezoxi-3 *-fluor-timidint kapunk.

β-anomer:

¹H-NMR-spektrum (CDG1₃): 7,95 (H-6), 1,85 (CH₃), 6,18 (H-l’, J = 7,4, 7,5), 2,4 - 2,6 (H-2’_a, H-2%, m), 5,33 (H-3’,

J = 2,5,	3,0,	53,5),	4,34	(H-4’,
J = 1,8,	2,6,	27,4),	3,93
J = 1,8,	2,0,	11,8),	3,88	(H-5’b, J = 2,6
11,8).

¹³C-NMR-spektrum (CDCl^): 151,6 (C-2), 165,5 (C-4),

112,3 (C-5), 12,9 (CH₃), 139,9 (C-6), 89,3 (C-l»), 38,4 (C-2’,

J = 20,6), 95,8 (C-3*, J = 177,8),

86,7 (C-4’, J = 24,9), 63,4 (C-5’, J = 10,6).

54. példa

A 2’,3’-didezoxi-3’-fluor-uridint az 53« példában leirt módon eljárva, és 2,4-bisz(trimetil-szililoxi)-pirimiáinből kiindulva állítjuk elő, hozam: 36 $. β-anomer:

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg): 6,21 (H-l’, J = 5,5, 8,9),

2,1 - 2,6 (H-2’_a, H-2’_b, m), 5,31 (H-3’, J = 4,5, 53,5), 4,18 (H-4’, J = 3,0, 4,0, 27,5), 3,64 (H-5’_&, J = 3,0, 11,9), 3,58 (H-5’_b, J = 4,0,

11,9), 5,69 (H-5, J = 8,2), 7,88 (H-6, J = 8,2).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-d^): 152,1 (C-2), 165,2 (C-4),

103,2 (C-5), 141,7 (C-6), 84,9 (C-l’),

37,6 (C-2’, J = 20,3), 95,9 (C-3’,

J = 174,8), 86,5 (C-4*, J = 22,9),

61,4 (C-5’, J = 11,2).

• · ···· ·· • · · · • · · · ·

55. példa

A 2*,3*-didezoxi-3*,5-difluor-uridint az

53· példában leírt módon eljárva, és 5-fluor-2,4-bisz(trimetil-szililoxi)-pirimidinből kiindulva állítjuk elő, hozam: 30 $.

a-anomer:

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg): 6,31 (H-l’, J = 1,6), 2,78 (H-2’_a, J = 5,7, 16,42), 2,50 (H-2’_b, J = 16, 24), 5,24 (H-3’,

J = 5,54), 4,85 (H-4’, J = 4,5,

24), 4,17 (H-5’_a, J = 4,7), 4,08 (H-5’_b, J = 4,7), 7,54 (H-6, J = 6).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-dg): 150,3 (C-2), 158,0 (C-4,

J = 26,3), 141,3 (C-5, J = 231,5),

125.5 (C-6, J = 34,7), 87,2 (C-l’),

38.5 (C-2’, J = 20,3), 94,9 (C-3’, J = 175,4), 84,7 (C-4’, J = 24,8),

63,8 (C-5’, J = 11,7).

fi-anomer:

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg): 6,20 (H-l’, J = 1,8, 5,6, 8,8),

2,47 (H-2’_a, J = 5,6, 14,7, 22,9),

2,27 (H-2’_b, J = 4,8, 9,0, 14,7, 40,2),

5,31 (Η-3’, J = 4,6, 53,7), 4,20 (H-4’, J = 3,5, 3,5, 27,2), 3,66 (H-5’_a, J = 3,5, 11,9), 3,61 (H-5’_b, J = 3,5, 11,9), 8,10 (H-6, J = 6,2).

^C -NMR-spektrum (DMSO-dg): 150,6 (C-2), 158,6 (C-4,

J = 26,4), 141,5 (C-5, J = 231,7),

125,7 (C-6, J = 34,8), 85,2 (C-l’),

37,6 (C-2’, J = 20,3), 95,8 (C-3’, J = 174,8), 85,9 (C-4’, J = 23,0),

61,3 (C-5’, J = 11,2).

56. példa

Az 5-klór-2’,3’-didezoxi-3’-fluor-uridint az

53. példában leirt módon eljárva, és 5-klór-2,4-bisz(trimetil-szililoxi)-pirimidinből kiindulva állítjuk elő, hozam: 34 $.

a-anomer:

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg): 6,15 (H-l’, J = 1,2, 6,1),

2,72 (H-2’_a, J = 5,1, 7,4, 15,8,

42,9), 2,38 (H-2’_b, J = 15,8, 24,1),

5,33 (H-3’, J = 4,6, 54,3), 4,71 (H-4’, J = 3,4, 4,9, 24,4), 3,51 (H-5’_a, J = 3,4, 12,5), 3,43 (H-5’_b, J = 4,9, 12,5), 7,90 (H-6).

• · ·· • ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · ······ *· ··· ·· ·· ···· ··

- 92 ¹³C-I]MR-spektrum (DMSO-dg): 151,0 (C-2), 160,8 (C-4),

107,9 (C-5), 138,6 (C-6), 87,5 (C-l’), 38,9 (C-2’, J = 20,0), 95,6 (C-3’, J = 173,6), 88,3 (C-4’, J = 21,6), 61,4 (C-5’, J = 11,3).

B-anomer:

^H-MÍR-spektrum (DMSO-dg): 6,20 (H-l ’ , J = 5,8, 8^9),

2,48 (H-2’_a, J = 5,8, 14,5, 21,7),

2,32 (H-2’_b, J = 4,9, 8,9, 14,5, 40,2), 5,32 (H-3’, J = 4,6, 53,7),

4,22 (H-4’, J = 3,3, 3,3, 23,2),

3,65 (H-5’_a, H-5’_b, bs), 8,15 (H-6).

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-dg): 151,1 (C-2), 160,6 (C-4),

108,7 (C-5), 138,9 (C-6), 85,5 (C-l’), 38,0 (C-2’, J = 20,5),

95,8 (C-3’, J =175,0), 86,1 (C-4’, J = 23,0), 61,3 (C-5’, J = 11,1).

•4 ···· ·· ···· • · · · ·

57. példa

2,32 g (10 mmól) metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-a-D-treo-pentofuranozid 25 ml vízmentes diklór-metán és 3 ml vízmentes piridin elegyével készült oldatához keverés közben, -30°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2 ml (3,35 g, 12 mmól) trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Miután az elegy szobahőmérsékletre melegszik, híg sósavval, utána nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, a száritószert kiszűrjük, és az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. Az igy kapott, szirupszerü. anyagot feloldjuk 30 ml acetonitrilben, az oldatot -25°C hőmérsékletre hütjük, és hozzáadunk 5,0 g (18,6 mmól) tetrabutil-ammónium-cianidot. Az elegyet 2 órán át körülbelül 0°C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, és a metil-3-ciano-2,3-didezoxi-5-0-pivaloil-a-D-eritro-pentofuranozidot oszlop-kromatográfiás módszerrel különítjük el, ehhez eluensként petroléter és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,07 g (hozam: 44 terméket kapunk.

¹H-NIvIR-spektrum (CDCip: 5,11 (H-l, J = 1,5, 4,9), 2,46 (H-2_a, J = 4,9, 10,6, 13,5), 2,25 (H-2_b, J = 1,5, 5,3, 13,5), 2,94 • · ···· ··

- 94 (H-3, J = 5,3, 7,0, 10,6), 4,45 (H-4, J = 4,6, 4,6, 7,0), 4,26 (H-5_a, H-5_b, J = 4,6), 3,38 (0CH₃), 1,21 (3 CH₃).

¹³C-NW-spektrum (CDC1₃): 104,9 (C-l), 37,1 (C-2), 29,1 (0-3), 78,0 (C-4), 63,4 (C-5), 55,1 (0CH₃), 120,1 (CN), 27,0/38,8/178,6 (0-pivaloil).

58. példa

A metil-3-ciano-2,3-didezoxi-a-D-eritro-pentofuranozidot a metil-3-ciano-2,3-didezoxi-5-0-pivaloil-α-D-eritro-pentofuranozidból kiindulva, és a 49. példában leint módon eljárva állitjuk elő, hozam: 91 ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃): 5,13 (H-l, J = 1,6, 5,0),

2,46 (H-2_a, J = 5,0, 10,7, 13,5),

2,24 (H-2_b, J = 1,6, 5,6, 13,5),

3,13 (H-3, J = 5,6, 7,3, 10,8), 4,32 (H-4, J = 3,0, 3,0, 7,3), 3,90 (H-5_a, J = 3,0, 3,0, 12,5), 3,72 (H-5_b, J = 3,0, 7,5, 12,5), 2,59 (OH, J = 3,0, 7,5), 3,38 (OCH₃).

¹³C-NMR-spektrum (CDCl^): 105,1 (C-l), 37,3 (C-2), 27,3 (C-3), 80,7 (C-4), 61,5 (C-5), 120,7 (CN), 55,1 (OCH^).

59. példa

A metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-a-D-treo-pentofuranozidot az 57. példában leirt módon eljárva 3-trifláttá alakítjuk. Az igy kapott szirupszerü termék 7,3 g (20 mmól) tömegű részletét feloldjuk 50 ml N,N-dimetil-formamidban, az oldatot -30°C hőmérsékletre hütjük, és keverés közben, részletekben hozzáadunk 5,0 g (50 mmól) kálium-tiocianátot. 1 óra múlva az oldósz ért egy szivatytyuval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 30 ml viz és 100 ml diklór-metán között. A szerves részt nátrium-szulfáton megszáritjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként petroléter és etil-acetát 5 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,5 g (hozam: 27 $) metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-3-tiocanáto-a-D-eritro-pentofuranozidot kapunk.

spektrum (CDCl^): 5,12 (H-l, J = 1,3, 5,0),

2,62 (H-2_a, J = 5,0, 9,6, 14,3),

2,10 (H-2_b, J = 1,3, 4,2, 14,3), ··« · · ·· ··· -» · ·

3,62 (H-3, J = 4,2, 5,6, 9,6), 4,15 -

- 4,40 (Η-4, H-5_a, H-5_b, m), 3,37 (0CH₃), 1,21 (3 CH₃).

¹³C-NMR-spektrum (CDCip: 104,5 (C-l), 39,9 (C-2), 45,1 (C-3), 82,0 (C-4), 63,3 (C-5), 55,1 (0CH₃), 111,6 (SCN), 27,1/38,9/178,8 (pivaloil).

55. példa

2,34 g (10 mmól), a 42. példában leirt módon előállított metil-2,3-didezoxi-3-fluor-5-0-pivaloil-a-D-eritro-pentofuranozidot feloldunk 25 ml ecetsav és 5 ml ecetsav-anhidrid elegyében, és jeges hűtés és keverés közben, lassan hozzáadunk 0,2 ml tömény kénsavat. A reakció teljes lejátszódása után az elegyet 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, és háromszor 10 ml vízzel mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. Ily módon 2,28 g (8,7 mmól, hozam: 87 $) 1-0-acetil-2,3-didezoxi-3-fluor-5-0-pivaloil-a-D-eritro-pentofuranózt (anomer-keverék) kapunk.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃): 89,9/99,0 (C-l), 39,5 (21,0 Hz, C-2), 94,1/93,8 (181,1/180,5 Hz, C-3), 83,7/84,5 (24,9/26,6 Hz, C-4), • 9 ·>

·>

- 97 63,6/63,7 (10/10 Hz, C-5), 27,4/39,1/

179,1 (0-pivaloil), 21,6/171,6 (0-acetil)·

V

Claims (19)

1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

Ry jelentése hidroxil-védőcsoport,

2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű, ahol

R₁ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcso¹ -..ν port,

R^ jelentése helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttál és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulionil-csoport, vagy pedig imidazol-szulfonil-csoport vagy halogén-szulfonil-csoport, és

R^ jelentése azonos R^ jelentésével, vagy pedig hidroxil-védőcsoport,

2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid-származékot

a) [ha a (II) általános képletben

R^ jelentése azonos R^ jelentésével] egy hígító oldószerben, egy ionokat szolgáltató nitritnek legalább 2 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatunk, és igy olyan (III) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol

R^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport , majd ezután az 5-ös helyzetben levő hidroxilcsoportot ön\ magában ismert módon egy R^ hidroxil-védőcsoporttal védjük, vagy

b) [ha a. (II) általános képletben

R^ jelentése azonos R^ jelentésével] egy nukleof^l karboxilát vagy benzilát 1-1,5 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, és igy olyan (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol és megtartja eredeti jelentését, és

Κθ jelentése acilcsoport vagy benzilcsoport, majd ezután a kapott vegyülethez egy higitó oldószerben egy ionokat szolgáltató nitritnek molárisán legalább azonos mennyiségét adjuk, és igy olyan (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol és R^ megtartja eredeti jelentését, vagy

c) [ha a (II) általános képletben jelentése azonos R^ jelentésével] egy nukleofil karboxilát legalább 2 egyenértéknyi menynyiségével reagáltatunk, és igy olyan (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol

100

R_x megtartja eredeti jelentését, és

Rg jelentése acilcsoport, majd ezután az Rg csoportot valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel lehasitjuk, és az 5-ös helyzetű hidroxilcsoportot önmagában ismert módon egy R^ hidroxil-védőcsoporttal védjük, vagy

d) \ [ha a (II) általános képletben

R^ jelentése hidroxil-védőcsoport] egy higitó oldószerben egy nukleofil karboxilát vagy egy ionokat szolgáltató nitrit molárisán legalább azonos mennyiségével reagáltatjuk, és igy olyan (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol

R^ és megtartja eredeti jelentését, és

R- jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, és ezután az R^ csoportot - amennyiben jelentése hidrogénatomtól eltérő - önmagában ismert módon lehasitjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol az R^ helyén szereplő hidroxil-védőcsoport helyettesitetlen vagy helyettesített alkanoilcsoport, aroilcsoport, 4-fenil-aroil-csoport, alkoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport, aralkilcsoport, alkil-szilil-csoport, aril-szilil-csoport, alkil-aril-szilil-csoport, tetrahidrofuranilcsoport vagy tetrahidropiranilcsoport.

101

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett, ionokat szolgáltató nitrátként egy alkálifém-nitrátét vagy egy tetraalkil- vagy trialkil-aralkil-ammónium-nitritet, és előnyösen nátriumvagy kálium-nitritet használunk.

4. Eljárás a (VIII) általános képletű, ahol

Ry jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport,

X jelentése halogénatom vagy általános képletű csoport, ahol

R₁₀ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy acilcsoport, és

Y jelentése halogénatom, alkil-tio-csoport, azidocsoport, cianocsoport vagy tiocianátocsoport,

3-helyettesitett-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranóz-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az

1- 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű, ahol

R₁ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

Ry jelentése hidroxil-védőcsoport,

2- dezoxi-D-treo-pentofuranozid-származékot egy bázis jelenlétében egy helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatómmal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonsav, aril-szulfonsav,

102 alkil-aril-szulfonsav vagy aralkil-szulfonsav halogenidjének vagy anhidridjének legalább 1 mólnyi mennyisége segítségével, vagy nátrium-hidrid, majd N,Ν’-szulfuril-diimidazol 1-2 mólnyi mennyiségének segítségével, vagy imidazol jelenlétében vagy egy tercier amin jeleniétében, valamely, a reakció körülményei között semleges, higitó oldószerben szulfuril-klorid legalább 1 mólnyi mennyiségével reagáltatunk, és igy olyan (IX) általános képlet! vegyületet állítunk elő, ahol

R₁ és Ry megtartja eredeti jelentését, és

R_q jelentése helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport, vagy pedig imidazol-szulfonil-csoport vagy halogén-szulfonil-csoport, majd az igy kapott (IX) általános képlet! vegyületet egy ionokat szolgáltató halogenid, azid, cianid vagy tiocianát molárisán legalább azonos mennyiségének hozzáadásával, vagy pedig egy (I) általános képlet! vegyületet valamely, a reakció körülményei között semleges, higitó oldószerben a kén-trifluoridnak egy szekunder aminnal képzett vegyülete legalább 1 egyenértéknyi mennyiségével

- 103 reagáltatva olyan (X) általános képletü. vegyülethez jutunk, ahol

Rp Ry és Y megtartja eredeti jelentését, majd ezután az említett (X) általános képletü vegyületet önmagában ismert módon (XI) általános képletü, ahol

Y és Ry jelentése a fenti, és

X jelentése OR^q általános képletü csoport, ahol

R₁₀ jelentése acilcsoport vagy hidrogénatom, ,x' vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben az X helyén 0R_1Q általános képletü csoportot tartalmazó, említett vegyületet önmagában ismert módon olyan (XI) általános képletü vegyületté alakítjuk, ahol

Y és Ry jelentése a fenti, és

X jelentése halogénatom.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (X) általános képletü, ahol

R^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport , vegyületek előállításához olyan (I) általános képletü vegyületeket használunk, ahol az Ry helyén szereplő hidroxil-védőcsoport helyettesitetlen vagy helyettesített alkanoilcsoport, aroilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport, aralkilcsoport, alkil-szilil-csoport, t

- 104 aril-szilil-csoport vagy alkil-aril-szilil-csoport, tetrahidrofuranilcsoport vagy tetrahidropiranilcsoport, és a (XI) általános képletü vegyületek előállításához olyan (X) általános képletü vegyületeket használunk, ahol az Ry helyén szereplő hidroxil-védőcsoport jelentése helyettesitetlen vagy helyettesített alkanoilcsoport, aroilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy ariloxi-karbonil-csoport, vagy pedig benzilcsoport, ahol előnyös ilyen csoportok az acetilcsoport, trifenil-metil-csoport, 4-fenil-ben^oil-osoport, pivaloilcsoport, izobutoxi-karbonil-csoport és a benzoilcsoport.

6, Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletü 2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü 2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (XII) képletü 2-dezoxi-D-eritro-pentózt egy I^OH általános képletü, ahol

R₁ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, alkanol segítségével glikoziddá alakítjuk, és igy (XIII) általános képletü, ahol jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport , alkil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid-származékot állítunk elő, ···· majd, ezután az 5-ös helyzetben levő hidroxilcsoportot önmagában ismert módon egy R^ hidroxil-védőcsoporttal védjük, és igy olyan (XIV) általános képletű alkil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid~származékot állítunk elő, ahol

105 jelentése a fenti, és jelentése hidroxil-védőcsoport, majd ezután az említett (XIV) általános képletű vegyületet úgy szulfónáljuk, hogy egy bázis jelenlétében egy helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonsav, aril-szulfonsav, alkil-aril-szulfonsav vagy aralkil-szulfonsav halogenidjének vagy anhidridjének 1 - 1,5 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, vagy nátrium-hidrid, majd Ν,Ν’-szulfuril-diimidazol 1-2 mólnyi mennyiségének hozzáadásával, vagy imidazol jelenlétében vagy egy tercier amin jelenlétében, valamely, a reakció körülményei között semleges, higitó oldószerben szulfuril-klorid molárisán legalább azonos mennyiségével reagáltatjuk.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jel lemezve, hogy az említett, 5-ös helyzetű hidroxilcsoportot egy helyettesitetlen vagy helyettesített alkanoilcsoporttal, aroilcsoporttal, 4-fenil-aroil-csoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, ariloxi-karbonil-csoporttal, ····

106 aralkilosoporttal, trifenil-metil-csoporttal, alkil-szilil-csoporttal, aril-szilil-csoporttal vagy alkil-aril-szilil-csoporttal, tetrahidrofurani1csöpörttál vagy tetrahidropiranilcsoporttal, és előnyösen acetilcsoporttal, pivaloilcsoporttal, izobutoxi-karbonil-csoporttal, tetrahidropiranilcsoporttal, 4-fenil-benzoil-csoporttal vagy benzoilcsoporttal védjük.

R,

8. Eljárás a (XV) általános képletü, ahol jelentése helyettesitetlen vagy helyettesített alkanoilcsoport, aroilcsoport, 4-fenil-aroil

-csoport, alkoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport, aralkilcsoport, trifenil-metil-csoport, alkil-szilil-csoport, aril-szilil-csoport, alkil-aril-szilil-csoport, tetrahidrofuranilcsoport vagy tetrahidropiranilcsoport, és előnyösen pivaloilcsoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport vagy tetrahidropiranilcsoport, és jelentése hidrogénatom vagy helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport, vagy pedig imidazol-szulfonil-csoport vagy halogén-szulfonil-csoport, és jelentése halogénatom vagy 0R₁ általános képletü csoport, ahol

107

R^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy acilcsoport,

2-dezoxi-D-pentofuranóz-származékok, ezek treo- és eritro-származékai, valamint a- és β-anomerjei előállitására, a metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-eritro-pentofuranozid a- és B-anomer, metil-5-0-benzoil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid a/B keverék, metil-5-0-tercier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid α/β keverék, metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozid cc-anomer, metil-2-dezoxi-5-0-(4-fenil-benzoil)-D-eritro-pentofuranozid o és β-anomer, metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-treo-pentofuranozid a- és β-anomer, metil-2-dezoxi-5-0-(4-nietil-benzoil)-D-treo-pentofuranozid a/B keverék, metil-5-0-tercier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid. β-anomer, metil-2-dezoxi-5-0-(4-fenil-benzoil)-D-treo-pentofuranozicl β-anomer, • 9 9 ··* · · · ···· ··«* · * * · • · · · · · ···*·« * · ··· · · ·« · ··· ··

- 108 metil-5-0-tercier-butil-difenil-szilil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid a- és β-anomer, metil-5-0-tercier-butil-difenil-szilil-2-dezoxi-3-0-trifluor-metán-szulfonil-D-treo-pentofuranozid a- és S-anomer, és a metil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid α/β keverék kizárásával.

9. Eljárás a (II) általános képletű, ahol R^ jelentése helyettesitetlen vagy helyettesí- tett alkanoilcsoport, aroilcsoport, 4-fenil-aroil-csoport, alkoxi-karbonil-csopőrt, ariloxi-karbonil-csoport, aralkilcsöpört, trifenil-metil-csoport, alkil-szilil-csoport, aril-szilil-osoport, alkil-aril-szilil-csoport, tetrahidrofuranilcsoport vagy tetrahidropiranilcsoport, és előnyösen pivaloilcsoport %'benzilcsoport, 4-metil-benzoil-csoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport vagy tetrahidro-piranil-csoport, R^ jelentése hidrogénatom vagy helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport, vagy pedig imidazol-szulfonil-csoport, halogén-szulfonil-csoport, és * 4« ···· «· ··<· ···· · · · · « · · * · ·

109 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid-származékok, valamint ezek a- és β-anomerjei előállítására, a metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-eritro-pentofuranozid a- és β-anomer, metil-5-0-benzoil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid α/β keverék, metil-5-0-tercier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid α/β keverék, metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozid α-anomer, és a metil-2-dezoxi-5-0-(4-fenil-benzoil)-D-eritro-pentofuranozid a- és β-anomer kizárásával.

10. Eljárás a (IX) általános képletü, ahol

Ry jelentése helyettesitetlen vagy helyettesített alkanoilcsoport, aroilcsoport, 4-fenil-aroil-csoport, alkoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport, aralkilcsoport, trifenil-metil-csoport, alkil-szilil-csoport, aril-szilil-csoport, alkil-aril-szilil-csoport, tetrahidrofuranil-csoport vagy tetrahidropiranilcsoport, és előnyösen pivaloilcsoport, benzilcsoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport,

110 izobutoxi-karbonil-csoport vagy tetrahidropiranilcsoport,

R₈ jelentése hidrogénatom vagy helyettesitetlen vagy egy vagy több halogénatommal, nitrocsoporttal és/vagy alkoxicsoporttal helyettesített alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, alkil-aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport, vagy pedig benzoilcsoport, acetilcsoport, imidazol-szulfonil-csoport vagy halogén-szulfonil-csoport, és

R^^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

2-dezoxi-D-pentofuranozid-származékok, és ezek a- és B-anomerjei előállitására, a metil-2-dezoxi-5-0-trifenil-metil-D-treo-pentofuranozid a- és B-anomer, metil-2-dezoxi-5-0-(4-metil-benzoil)-D-treo-pentofuranozid a/B keverék, metil-5-0-tercier-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid B-anomer, metil-2-dezoxi-5-0-(4-fenil-benzoil)-D-treo-pentofuranozid B-anomer, metil-5-0-tercier-butil-difenil-szilil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid a- és B-anomer, metil-5-0-tercier-butil-difenil-szilil-2-dezoxi-3-0-trifluor—metán—szulfonil—D—treo—pentofuranozid oc— és B-anomer,

111 metil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid α/β keverék, és a metil-3-0-acetil-5-0-benzil-2-dezoxi-D-treo-pentofuranozid α/β anomer-keverék kizárásával.

11. Eljárás a (X) általános képletü, ahol

Ry jelentése pivaloilcsoport, trifenil-metil-csoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport vagy tetrahidropiranilcsoport,

Y jelentése halogénatom, azidocsoport, cianocsoport vagy tiocianátocsoport, és jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid-származékok, valamint ezek a- és β-anomerjei előállítására.

12. Eljárás a (XI) általános képletü, ahol

Ry jelentése pivaloilcsoport, trifenil-metil-csoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport vagy tetrahidropiranilcsöpört,

Y jelentése halogénatom, azidocsoport, cianocso- port vagy tiocianíátocsoport, és

X jelentése halogénatom vagy 0R₁₀ általános képletü csoport, ahol

R₁₀ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport,

- 112 2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozid-származékok, valamint ezek a- és β-anomerjei előállitására.

13. Eljárás a metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozid előállitására.

14. Eljárás a metil-2-dezoxi-3-0-metán-szulfonil-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozid előállitására.

15. Eljárás a metil-2-dezoxi-5-0-pivaloil-D-treo-pentofuranozid előállitására.

16. Eljárás a metil-2,3-didezoxi-3-fluor-5-0-pivaloil-D-eritro-pentofuranozid, valamint ennek a- és β-anomerje előállitására.

17. Eljárás a 2,3-didezoxi-3-fluor-D-eritro-pentóz előállitására.

18. Eljárás, amelynek során a 4. igénypontban meghatározott, és a 4. igénypontban megadott módon előállított (X) általános képletű vegyületeket, valamint a

12. igénypontban meghatározott (XI) általános képletű vegyületeket a (XVI) általános képletű, ahol

Y jelentése halogénatom, azidocsoport, cianocsoport vagy tiocianátocsoport, és

B jelentése egy nitrogéntartalmú heterociklusos bázisból leszármaztatható csoport,

2’-dezoxi-nukleozidok előállítása során köztitermékekként használjuk, azzal jellemezve, hogy valamely (X) vagy (XI) általános képletű, ahol • ·«·· «· *··· • · · · ·

113 jelentése halogénatom vagy 0R₁₀ általános képletű csoport, ahol jelentése acilcsoport, vegyületet önmagában ismert módon egy nitrogéntartalmú heterociklusos bázissal kondenzáljuk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasitjuk, és kivánt esetben az igy előállított (XVI) általános képletű vegyület anomerjeit önmagában ismert módon, kristályosítás vagy kromatográfia utján szétválasztjuk.

19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (X) általános képletű, ahol jelentése metilcsoport, és jelentése acilcsoport, vegyületet katalitikus körülmények között egy szililezett purin-bázis vagy pirimidin-bázis molárisán legalább azonos mennyiségével kondenzáljuk, majd a jelenlevő védőcsoportokat lehasitjuk, és az igy előállított (XVI) általános képletű vegyület anomerjeit önmagában ismert módon, kristályosítás vagy krómatografálás utján szétválasztjuk.

A meghatalmazott ·· • ··

113 jelentése halogénatom vagy 0R₁₀ általános képletű csoport, ahol jelentése acilcsoport, vegyületet Önmagában ismert mádon egy nitrogéntartalmú heterociklusos bázissal kondenzáljuk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasitjuk, és kívánt esetben az igy előállított (XVI) általános képletű vegyület anomerjeit önmagában ismert módon, kristályosítás vagy kromatográfia utján szétválasztjuk.

19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal

X' jellemezve, hogy valamely (X) általános képletű, ahol

R^ jelentése metilcsoport, és

Ry jelentése acilcsoport, vegyületet katalitikus körülmények között egy szililezett purin-bázis vagy pirimidin-bázis molárisán legalább azonos mennyiségével kondenzáljuk, majd a jelenlevő védőcsoportokat lehasitjuk, és az igy előállított (XVI) általános képletű vegyület anomerjeit önmagában ismert módon, kristályosítás vagy kromatografálás utján szétválasztjuk.