CS91591A2 - Derivatives of 2-deoxy-d-threo-pentofuranoside, method of their preparation, intermediates for their preparation and their application - Google Patents
Derivatives of 2-deoxy-d-threo-pentofuranoside, method of their preparation, intermediates for their preparation and their application Download PDFInfo
- Publication number
- CS91591A2 CS91591A2 CS91915A CS91591A CS91591A2 CS 91591 A2 CS91591 A2 CS 91591A2 CS 91915 A CS91915 A CS 91915A CS 91591 A CS91591 A CS 91591A CS 91591 A2 CS91591 A2 CS 91591A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- deoxy
- group
- formula
- methyl
- pentofuranoside
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 71
- -1 4-phenyl-aroyl Chemical group 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M thiocyanate group Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 6
- NVGJZDFWPSOTHM-QYRBDRAASA-N (2r,3r)-2-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound COC1C[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 NVGJZDFWPSOTHM-QYRBDRAASA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZLKNPIVTWNMMMH-UHFFFAOYSA-N 1-imidazol-1-ylsulfonylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1S(=O)(=O)N1C=CN=C1 ZLKNPIVTWNMMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVXNBYHAAHVEJL-ZQTLJVIJSA-N [(2r,3s)-3-hydroxy-5-methoxyoxolan-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1C[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C(C)(C)C)O1 LVXNBYHAAHVEJL-ZQTLJVIJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PDWIQYODPROSQH-PYHARJCCSA-N 2-deoxy-D-ribofuranose Chemical class OC[C@H]1OC(O)C[C@@H]1O PDWIQYODPROSQH-PYHARJCCSA-N 0.000 claims 1
- 241001302806 Helogenes Species 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- PXUQTDZNOHRWLI-OXUVVOBNSA-O malvidin 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 PXUQTDZNOHRWLI-OXUVVOBNSA-O 0.000 claims 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 claims 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 claims 1
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Inorganic materials [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 41
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 5
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZEKMSUOPBVWQAL-YOQGVNIDSA-N (2r,3r)-5-methoxy-2-(trityloxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound O1C(OC)C[C@@H](O)[C@H]1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZEKMSUOPBVWQAL-YOQGVNIDSA-N 0.000 description 3
- NVGJZDFWPSOTHM-YRZWDFBDSA-N (2r,3s)-2-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound COC1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NVGJZDFWPSOTHM-YRZWDFBDSA-N 0.000 description 3
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- NIWKBYBXJDAWBR-PYHARJCCSA-N (4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-ol Chemical class OC[C@H]1OC(O)C[C@@H]1F NIWKBYBXJDAWBR-PYHARJCCSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 2
- LVXNBYHAAHVEJL-ZAZKALAHSA-N [(2r,3r)-3-hydroxy-5-methoxyoxolan-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1C[C@@H](O)[C@@H](COC(=O)C(C)(C)C)O1 LVXNBYHAAHVEJL-ZAZKALAHSA-N 0.000 description 2
- KZOYHHRROFOUMU-MTULOOOASA-N [(2r,3s)-5-methoxy-2-(2-methylpropoxycarbonyloxymethyl)oxolan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound COC1C[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](COC(=O)OCC(C)C)O1 KZOYHHRROFOUMU-MTULOOOASA-N 0.000 description 2
- CSEKIJHCOQQSDL-LAGVYOHYSA-N [(2r,3s)-5-methoxy-3-methylsulfonyloxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O1C(OC)C[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1 CSEKIJHCOQQSDL-LAGVYOHYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 2
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YDIKCZBMBPOGFT-DIONPBRTSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)chromenylium-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 YDIKCZBMBPOGFT-DIONPBRTSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-RFZPGFLSSA-N (3r,4r)-3,4,5-trihydroxypentanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- MJMJUKHABPJQGX-CRCLSJGQSA-N (3s,4r)-3-fluoro-4,5-dihydroxypentanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](F)CC=O MJMJUKHABPJQGX-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- PDWIQYODPROSQH-ZZKAVYKESA-N (4r,5r)-5-(hydroxymethyl)oxolane-2,4-diol Chemical class OC[C@H]1OC(O)C[C@H]1O PDWIQYODPROSQH-ZZKAVYKESA-N 0.000 description 1
- MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=NC=C(F)C(O[Si](C)(C)C)=N1 MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HQDYNFWTFJFEPR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydropyrene Chemical compound C1=C2CCCC(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 HQDYNFWTFJFEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- XGMDYIYCKWMWLY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(F)(F)F XGMDYIYCKWMWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAKJVMKNDXBHH-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 GPAKJVMKNDXBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEAGDKRDCRJIBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,4-bis(2-aminoethyl)naphthalen-2-yl]ethanamine Chemical compound C1(=C(C(=CC2=CC=CC=C12)CCN)CCN)CCN GEAGDKRDCRJIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYVZBWPPMOFMPS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1S(Cl)(=O)=O FYVZBWPPMOFMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004449 Halon® Polymers 0.000 description 1
- 101100112336 Homo sapiens CASP5 gene Proteins 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101100273286 Mus musculus Casp4 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBNTQRWSOTNEW-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine, 2,4- bis[(trimethylsilyl)oxy]- Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=NC(O[Si](C)(C)C)=N1 FSBNTQRWSOTNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEBONCDQKWJMIF-OSBQEZSISA-N [(2R,3R)-2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-5-methoxyoxolan-3-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound O1C(OC)C[C@@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)[C@H]1CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DEBONCDQKWJMIF-OSBQEZSISA-N 0.000 description 1
- JIBOHYOGKQUWLI-ZQTLJVIJSA-N [(2R,3S)-3-chlorosulfonyloxy-5-methoxyoxolan-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1C[C@H](OS(Cl)(=O)=O)[C@@H](COC(=O)C(C)(C)C)O1 JIBOHYOGKQUWLI-ZQTLJVIJSA-N 0.000 description 1
- MBNZXGFEXJLTGC-MGRQHWMJSA-N [(2r,3r)-3-acetyloxy-5-methoxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound COC1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 MBNZXGFEXJLTGC-MGRQHWMJSA-N 0.000 description 1
- JBEBGTQQYGREMN-GRKKQISMSA-N [(2r,3r)-5-methoxy-2-(phenylmethoxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound O1C(OC)C[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1COCC1=CC=CC=C1 JBEBGTQQYGREMN-GRKKQISMSA-N 0.000 description 1
- CSLRIDAGGSABHP-MYFVLZFPSA-N [(2r,3s)-3-hydroxy-5-methoxyoxolan-2-yl]methyl 4-phenylbenzoate Chemical compound O1C(OC)C[C@H](O)[C@H]1COC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 CSLRIDAGGSABHP-MYFVLZFPSA-N 0.000 description 1
- YFTZNPWFVRTMSZ-WIKAKEFZSA-N [(2r,3s)-3-hydroxy-5-methoxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O1C(OC)C[C@H](O)[C@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1 YFTZNPWFVRTMSZ-WIKAKEFZSA-N 0.000 description 1
- DSJVTZORBSIAQQ-ABZYKWASSA-N [(2r,3s)-5-methoxy-2-(phenylmethoxymethyl)oxolan-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O([C@H]1CC(O[C@@H]1COCC=1C=CC=CC=1)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DSJVTZORBSIAQQ-ABZYKWASSA-N 0.000 description 1
- HXORVMKKZDBUTO-QIIDTADFSA-N [(2r,3s)-5-methoxy-3-methylsulfonyloxyoxolan-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1C[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](COC(=O)C(C)(C)C)O1 HXORVMKKZDBUTO-QIIDTADFSA-N 0.000 description 1
- ACZVEHDFIHMERU-WLDKUNSKSA-N [(2r,3s)-5-methoxy-3-methylsulfonyloxyoxolan-2-yl]methyl 4-methylbenzoate Chemical compound O1C(OC)C[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H]1COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ACZVEHDFIHMERU-WLDKUNSKSA-N 0.000 description 1
- DCSCGMFVQRASDD-PAMZHZACSA-N [(2r,3s)-5-methoxy-3-methylsulfonyloxyoxolan-2-yl]methyl 4-phenylbenzoate Chemical compound O1C(OC)C[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H]1COC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 DCSCGMFVQRASDD-PAMZHZACSA-N 0.000 description 1
- KLZKNLNJMUBDEW-KJFJCRTCSA-N [(2r,3s)-5-methoxy-3-methylsulfonyloxyoxolan-2-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound COC1C[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](COS(C)(=O)=O)O1 KLZKNLNJMUBDEW-KJFJCRTCSA-N 0.000 description 1
- QZRLETONGKUVFA-UHFFFAOYSA-N [K].[Cs] Chemical compound [K].[Cs] QZRLETONGKUVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- RFMQOHXWHFHOJF-UHFFFAOYSA-N cyano thiocyanate Chemical group N#CSC#N RFMQOHXWHFHOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRXJMDIIXJVIC-CRCLSJGQSA-N diazonio-[(2s,3s)-1,2-dihydroxy-5-oxopentan-3-yl]azanide Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](CC=O)N=[N+]=[N-] CCRXJMDIIXJVIC-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical group FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071221 dihydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- GMUZLKCCQBRNSB-UHFFFAOYSA-N phenyl-[9-trimethylsilyl-2-(trimethylsilylamino)purin-6-yl]methanone Chemical compound C=12N=CN([Si](C)(C)C)C2=NC(N[Si](C)(C)C)=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 GMUZLKCCQBRNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GGZRVXCSRWTOME-UHFFFAOYSA-N pyridine;toluene Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC1=CC=CC=C1 GGZRVXCSRWTOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Chemical group 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHBFZCIFFBTEW-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;thiocyanate Chemical compound [S-]C#N.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC RSHBFZCIFFBTEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBCXGJWGOAAAHT-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pyrimidin-2-yloxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=NC=CC=N1 IBCXGJWGOAAAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRNUNECHVNIYHQ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(5-methyl-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxysilane Chemical compound CC1=CN=C(O[Si](C)(C)C)N=C1O[Si](C)(C)C DRNUNECHVNIYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/08—Deoxysugars; Unsaturated sugars; Osones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΟCO . ο»
OC ΟΟ
Deriváty 2-deoxy-D-threo-pentofuranosiduy způsob—je jich !přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných a nesubstituo-vaných 2-deóx^en?.8furanos a jejich použití pro přípravuv poloze 3 -substituovaných ^-deoxynukleosidů, způsobu příp-pravy 2-deoxy-D-threo-pentafuranosových derivátů, způsobupřípravy v poloze 3 substituovaných 2-deoxy-D-erythro-pen-lofuranosových derivátů a použití těchto sloučenin.
Dosavadní stav techiky 3*-Azido-2*,3z-dideoxynukleocidy, které jsou farmaceu-ticky zajímavými sloučeninami, se mohou připravovat: a/ zaváděním azidového zbytku do polohy 3' & popřípadě deo-xygenací nukleosidu v poloze 2 nebo b/ přípravou 3-szido-2,3-dideoxy-D-erythro-pentofuranos a je-jich kondenzací s N-heterocyklickou zásadou za vzniku nuk-leozidů.
Způsob podle odstavce a/ popsal naoříklad Tai-Shun a kol./J. iůed. Chem. 1983, 26, str. 944-948/, J.O. horwitz a kol. /J. Org. Cftem. 1964, 29, str. 2076 až 2078/, T.á. Krenitskya kol. /J. led. Chem. 1983, 26, str. 891 až 899/, N.C. Millera kol. /J. Crg. Chem. , 1964, 29, str. 1772 až 1776/, G. nizoj.ř/Tetrahedron, 1971, 27, str. 2463 až 2472/ a J.o. i’ox a kol./J. Crg. Cftem., 1963, 28, str. 936 až 942/. Ire tylo způso-hy se musí používat jakožto výchozí latka velmi drahý thymi-din nebo 2'-deoxyuridin. íytc způsoby prcžíaa^í za podvojnéinverze konfigurace na. atomu 3 -O. uelikoz se tsio podvoj-ná konfigurační změna provádí na Konečném numieesiou av důsledku použití silnýcn zásad, νζηικ&ρι sekundární pro-dukty a výsledex je nedestttečny se zřetelem na vyiezek technického procesu, takže se jeví naléhavá potřeba vyvi-nout účinný způsob pro výrobu 3'-azidonukleosidů. Příprava 3_azido-2,3_dideoxy-D-erthropentofuranos prokondenzaci se zásadami způsobem podle odstavce b/ byla do-sud možná jen svízelným, zdlouhavým procesem, lytc procesypopsali například G.Vv.J. Fleet a kol. /'Tetrahedron, 1588, 44, str. 625 sž 636/, Μ.K. Gurjar a kol. /Indián óournalof Cnemistry, 1987, 26b, str. 905/, h.b. Dyatkina a kol./Synthesis, 1984, str. 961 až 963/ a vycházejí z D-xylosy.Proto všechny tyto způsoby začínají deoxygenací v poloze 2,za použití tributylcínhydridu, a pak zavedením ezidu do po-lohy 3« Avšak deoxygenace a zpracování tribuiylcínhvdridcvoureakcí podle Fleeta a kol. /Tetrahedron, 1988, 44, str. 626,řádek 25 a další/ jsou velmi obtížné e výtěžky jsou neuspo-kojivé .
Chung K. Chu a kol. popsali celkovou syntézu 3 -azídc-3'-deoxythinidinu a 3 -azido-2 ,3 -dideoxyuridinu /letrehed-ron Letters, 1988, 42, str. 5349 až 5352/. Avšak pro velmidrahé reagencie a pro 10 zahrnutých stupňů je způsob piip~ravy rovněž nevhodný pro výrobu v technickém měřítku. 2',3'-Dideoxy-3'-fluornukleosidy se mohou připravovat z c/ fluorováním v poloze j2' nukleosidu nebo & popřípadě deoxygenací v poleze 1/ přípravou 2,3-dideoxy-3-flucr-D-erL, thuropentofuranes ajejich kondenzací s ií-heterocyklickcu zasadcu za vzniku nukleosidu.
Způsob pcdie odstavce c/ se může provniet naninnmapodle F. Herdewijna a kol., /J. med. Cříem. ! 9o7 , 3v, str.1270 až 1278/. V tomto případě se vsak fluorovaní v poloze3' dosahuje ječme za pcmc-ci die tnyiammcsiraoxa.t iuoriou/ Da m 1 / . I říp réva 2, j-didecxy-J-f luor-ů-ery threpmtotusanes pro kondenzaci s purir.ovou ne 00 s p.ynmiumovou zasauoupodle způsobu 1/ je bud vemni přasna uem s. vU^e soucítí velmi obtíže-, ccstum.sn vycx.cz.iCn j.ctcs.
Frcto P« Bravo a kol. /«J. Crg. Citem. 1389, 34, ctr. >171/ po-psal použití /R/-1-fluor-3//4-methylfenyl/suliinyl/acetonupro přípravu fluordideoxyíuranos v několika stupňové totál-ní syntéze.
Podle Chemical Abstracts 1989, 111, 233479p zahrnujezpůsob přípravy 2,3-dideoxy-3-fluor-D-erythropentofuranoso-vých derivátů použití 2-deoxy-D-threopentofuranosovýcn deri-vátů, nejsou vsak uvedeny žádné podrobnosti o způsobu příp-ravy 2-deoxy-D-threopentofuranosových derivátů.
Pleet a kol. /letrahedron, 1988, 44, str. 625 až 636/popisuje způsob přípravy 2,3-dideoxy-3-fluor-D-erythropento-furanosových derivátů z D-xylosy deoxygenací v poloze 2tributylcínhydridem a následné fluorování v poloze 3· PodleFleeta a kol. /str. 626, řádek 25 & další/ je však deoxyge-nační reakce a další zpracování po reakci s tributylcínhyd-ridem. obtížné a výtěžky jsou nedostačující. Úkolem vynálezu je proto vyvinout způsob, kterým by bylysubstituované a nesubstituované v poloze 3 substituované 2-deoxy-D-erythropentofuranosové deriváty snadno dostupnéa s vysokým výtěžkem ze snadno dostupných 2-deoxy-D-eřythro-pentos/k-deoxy-D-rj/sy/, přičemž by byl po'.čet nutných reek-čních stupňů snížen, pokud možno s vynecháním oeoxygensčníreakce a který by poskytoval žádaný produkt ve vysokém vý-těžku.
Podstata vynálezu
Podstata způsobu přípravy 2-deoxy-D-threopentcfurano-sidů obecnéxho vzorce 1
R7O—i O /•1/
OH
OR kde zněměná R. alkylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ahydroxyskupinu chránící skupinu
spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovatdeoxy-D-eryxhropentofuranosid obecného vzorce II kde zněměná R, 3. R4 buď s/
R4O—i O Q"” OR3 elyklovou skupinu s 1 až 4 etomy uhlíku, skupinu slkylsulfon.ylcvou, arylsulfonyicvou, alkyla-rylsulfonylovou nebo aralkylsulfonylovou bud nesubstitu-ovenou nebo substituovanou jedním nebo několika atomyhalogenu, nitroskupinami nebo a-.lkoxyskupinami, imid-azolsulfonylovou skupinu nebo h&logensulfonyicvou skupi-nu s má steriný význam jako symbol R„ nebo- znamená hydrcxychra-nící skupinu, v případě, kdy v obecném vzorci TT má stejný významjako R^, s alespoň dvěma ekvivalenty icnogeního mtrituve zředovacím rozcouštědle za vzniku .oučeniny obecné-
ho vzorce III
HO
OR, '111, skul mu s 4 atomy unií ku, kde znamená R^ alkylcvou n&čež se poloha b chrání n rc-xyxovcu ssupir.u cnram-
;O ci skul mou ri, c sobe zr.amym zpusc 4
b/ v případě, kdy R^ v obecném vzorci TT má stejný významjeko R^, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorceTis 1 bž 1,5 ekvivslenty nukleofilniho kerboxylátu nebobenzylátu ze vzniku sloučeniny obecného vzorce TV
kde R, a R-s mají uvedený význam a kde znamená1 d v J
Rg acylovcu nebo benzylcvou skupinu,
načež se přidá alespoň molární množství ionogenníhonit.ritu ve zřeďujícím rozpouštědle, čímž se získá slou-čenina obechého vzorce V Ό
OR, /V,. kde R^ a Rg mají shora uvedený význam, nebo c/ v případe, kdy R^ ve sloučenině obecného vzorce TI mástejný význam jako R^, nechává se reagovat sloučenina c-becného vzorce TT s alespoň dvěma ekvivalenty nukleofil- ního kerboxylátu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VT ReO v"· ^Oiý z 7I/ kde má R^ uvedenýskupinu, načež se význam a kde znamená IR. acylovcu skup ins symbolu R;- odštěpí 0 sobě zná- mým způsobem s pak se poloha 5 chrání skupinou chrá- nící hydrcvyskup inu o sobe zn&mym způscoem, nebo 6
d/ v případě, kdy R^ v obecném vzorci II znamená hydroxy—lovou skupinu chránící skupinu, nechává se reagovat slou-čenina obecného vzorce II s elespon ekvimclérním množ-stvím nukleofilního karboxylátu nebo icnogenního nitrituve zřeňovacím rozpouštědle ze vzniku sloučeniny obecnéhovzorce VII R4O—i /VII/ U?^OR' kde R^ a R^ mají uvedený význam a kde znamená R^ atomvodíku nebo acylovou skupinu, nečež se skupina symboluR.,- odštěpí o sobě známým způsobem, pokud již sama o so-bě neznamená atom vodíku. Iři tomto způsobu se s výhodou používá sloučeniny obec-ného vzorce II, kde hydroxylovou skupinu chránící skupinouR^ je skupina alkenoylová, eroylová, 4-fenylarcylová, alkyl-oxykarbonylové, arylcxykarbcnylová, aralkylová, alkylsil.y-lovó, arylsilyiová nebo elkylerylsilylová, tetrehydrofura-nylová nebo tetrehydropyrenylová skupina, přičemž jsou tyto v skupiny bud substituované nebo nesubstitucvané, přičemž R, 7 r 4 s výhodou znamená skupinu trifenylmethylcvou, pivaloylovou,isobutyloxykerbonylovou, tetrahydropyrenylovou, 4-fenyl-benzoylovou nebo benzoylovou skupinu.
Jak shcrt uvedeno, je ionogenní nitritovou sloučeninous výhodou alkalický nitrit nebo tetraalkylamcniumnitrit nyboalkarylamoniumnitrit s 1 až 16 atomy uhlíku, 5 výhodou paknatriumnitrit, kaliumnitrit nebo tetracutylamoniumnitrit.
Vynález se také týká způsobu přípravy v poloze 3 sub-stituovaných 2-deoxy-D-erythropentcfurancsovýeh derivátůobecného vzor.ό- VIII r7o
/VIII/
Y kde znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu chránící skupinu, X atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce CRkde znamená atom vodíku, alkylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku nebo acylovou skupinu a Y atom halogenu, alkylthioskupinu, azidcs.-supinu, kyanosku-pinu nebe thiokyanátoskupinu,
který je vyznačený tím, že se 2-deoxy-D-threcpentefurenesidobecného vzorce I
R7O kde znamená 1 az 4 a comy uniixu a skupinu chránící hydrcxylcvcu skupinu, připravitelný podle bodu 1 až 3 patentových nároků, převádípřidáním alespom jednoho molu halcgenidu nebo anhydridu al-kylsulfonové kyseliny, arylsullenové kyseliny, elkylaryl-sulfonové kyseliny nebo aralkyisulfonové kyseliny, buď ne-sucstituovaných nebo substituovaných jedním nebo několikaatomy halogenu, nitroskupinami nebe alkcxyskupinami, v pří-tomnosti zásady nebe za přidání i až 2 moiarních množstvíhydroxidu sodného a následně 7,ř -sulfuryldiimiaaželem, ne- R^ alkylovou skupinu bo reakcí s alesoon mclárním množ.".tví; ;u±t ur y ; lc n du přítomnosti imidazolu nebo v přítomnosti terciárního aminu, ;axo je naořTxmc triethyj.amir., 11 yriam, c, lamin, dimethyl- c ř i d á n í . cumineK. -\u , hexan, en, uietn -'c e íme thy i a mm, j . c v přítomnosti ředicího rczpcu:tédla, Které inertní za re- 5
tetrahydrofuran, dichlormethan, chlcrcfcrm, etnylacetát,nebo jejich smis, na sloučeninu obecného vzorce IX r7o
ORi /IX/ kde Kj a R? mají uvedený význam a kde znamená alkylsulfonylcvcu, arylsulionylcvou, eikyiarylsulfonylo- terá je buď ne- je substituovaná jedním nebo několi-ka atomy halogenu, nitreskupinemi nebo alkozyskupinami,nebo znamená imidazolsulí'cnylcvou skupinu nebo halcgen-sulfonylovcu skupinu, načeš se sloučenina obecného vzorce IX převádí přidáním ales-poň m.olárního množství icnogenního halogenidu, alkylthiclá-tu, azidu, kyanidu nebo thiokyanátu nebo reakcí sloučeninyobecného vzorce I s alespoň ekvivalentním množstvím suflur-trifluoridu sekundárního vou nebo eralkvlsulfcnylcvou skus inu, v i/ * 5 substituovaná nebe mno s s tv i m suj :,minu sir amin, diethylamin nebo morfolin, v ředicím, rozpouštědle,které je inertní za reakčních.podmínek, jako je naoříkladdichlormethan, chloroform, fluortrichlorm^than, toluen,benzen, xylen, tetrahydrofuran, diexan, ropné frakce, pen·
t&n, hexan, iso-oktan,néhc vzorce X iiethylether, na sloučeninu obec-
ivecen'· vvzr.a: kde R , a ϊI i sečného v zemce si o;
R7O
Y uvedený v; acylcvcu í
kde Y & R mají h
kde znamená R
nam ε kde zre.^ená X upinu neic atom vodíku, c sobě známým zpuíjcoem popřípadě se sloučenině obecného vzorce XI,
de zněměna X skupinu obecného vzorce » nechává reagovat c sobe zná- mými způsoby za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, kdeY a rí^ mají uvedený význam a kde znamená X atom halonenu. Iři výhodném provedení způsobu se používá sloučeniny o becného vzorce I, kde skupinou, chránící hydrcxylovou sku-pinu je skupina alkenoylová, arcylovó, alkyloxykarbonylová,ε-pyloxykarbonylová, erelkylové, elkylsilylcvá, arvlsilylo-vá nebo alkylerylsilylcvá, tetrahydrofuranylo”é nebo tetra-hydropyr&nylová skupina, přičemž jsou tyto skupiny buď ne-suostituované nebo jsou substituované a pro výrobu slouče-niny obecného vzorce ΛΊ se používá sloučeniny obecného vzorce X, kde skupinou R^, chránící hydrcxylovou skupinu jeskupina alkanoylová, arcylcvá, aikylcxykerbonylcvá nebo a-ryloxykarbonylová skupina, přičemž jsou tyto skupiny buďnesubstituované nebe jsou substituované, nebo je tc skupinabenzylová, s výhodou vsak R zraskupinu acetylovou ,
I benzylovou, pivalo.ylovou, isobutyloxykarbcnylovou nebo ben-zoylovcu.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se 2-deoxy-D-ery thropentofuranosid obecného vzorce II připrrvuje kon-verzí 2-deoxy-D-erythropentesy obecného vzorce XII
OH /'XII/
na glykcsid za použití alkanclu obecného vzorce R.CH, kdeznamená R^ elkylcvou skupinu s i sž 4 atomy u.R ·, za vzniku alkyl-2-d-ěoxy-D-erythrcpcntcí'urř.ncridu ečoemR vzorceXIII 1 t
k^e zněměná R elkylovcu skupinu s až 4 atomy uhlíku, pak chráněním polohy 5 skupinou R chránící hydrcxylovou4
skupinu o sobě známým způsoby za vzniku alkyi-2-deoxy-D-erythropentofurenosidu obecněno vzorce XIV
/XIV/ kde R^ má shora uvedený význam a R^ znamená skupinu chrání-cí hydroxylcvou skupinu ε pek sulfonecí sloučeniny obecné-ho vzorce XIV 1 až 1,5 ekvivalenty haloyenidu nebo anhydridukvseliny alkylsulfonové, erylsulfonové, alkylerylsulfcnovénebo aralk.vlsuif onové, buď nesubstitucveného nebo substi-tuovaného jedním nebo několika atomy halopenu, nitrcsku-pinemi nebo elkoxyskupinani, v přítomnosti zaaady nebe při-dáním 1 ež 2 molárních množství hybridu sodíku následova-ným N,N'-sulfuryldiimidazolem nebo reakcí s alespoň jednímmolárním množstvím sulfurylchloridu v přítomnosti imioezo-lu nebo v přítomnosti terciárního aminu, například triethyl-eminu, diethyleryleminu, dimethylbenzyleminu, pyridinu ne-bo 2,6-dimethyleminu, v přítomnosti zřeďovacího rozpouš-tědla, které je inertní za reekčních podmínek, jako jsou centen, hexan, benzen, tluen, xylen, disthylether, diisoprcpy-ether, ropné frakce, dic-xen, tetrehydrofuren, dichl ořme tlen,chloroform, ethylacetát nebo jejich směsi. Iři tomto způsobu je poloha 5 pentofuranosidu chráněnaskupinou a 1 ks zevlovou, areyiovou, 4-fenylarcylovcu, alkyl-cxy karbony lov re. , a rylce<y o- v ..ony levou , a ra i rýmovou, ε ±.<yl-silylcvou, arylsil.ylcvou nebe alkylsrylsilylcvou, tetrahydrcfurtnylevou nebe tetrahydropyranylovcu, přičemž jsou tytoskupiny bud nesubstitucvané nebe yscu suostitucvané a yt - kožto výhodné chránící skupiny se uvádějí skupině acety-lová, pivaloylovó, isobutyloxykarbonylcvá, tetrahydropyreny-lová, 4-f enylbenzo.ylová, 4-methylbenzoskupina nebo benzoy-lová skupina.
Uváděné alkylové skupiny nebe podíly obsahují vždy 1 až10 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a jsou topředevším skupina methylová, ethylová, propylová nebo buty-lová včetně jejich isomerů. Arylovými skupinami jsou s vý-hodou skupina fenylová nebo neftylová. V alkvl&rylových aaralkylových skupinách mají jednotlivé podíly shora uvede-ný význam, jakožto výhodné arslkylcvé skupiny se uvádějískupina benzylmethylová a trifenylmethylová. Atomem haloge-nu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Alkoxy-podíl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 6 ato-mů uhlíku a především 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž nejvýhod-nější a1koxyskupinou je methoxyskupina. Acylové skupiny jsous výhodou odvozeny od alifatických nebo aromatických kar-boxylových kyselin obsahujících 1 až 10 atomů uhlíku, s vý-hodou 1 až 6 atomů uhlíku a především 1 až 4 atc. uhlíkuv alkylcvém podílu a fenylový podíl v arylové c.-. .i. Ob-zvláště výhodnými acylovými skupinami jsou skupina acetylo-vá, be^zoylová, 4-methylbenzoylová, 4-fenylbenzcylcvá a pi-valoylové skupina.
Obzvláště výhodnými halogenidy nebo anhydridy alkyl-sulfoncvé, arylsulfcnové, elkylerylsulfonové nebo arelkyl-sulfoncvé kyseliny jsou methansulfcnylchlcrid, p-toluen-sulfonylchlcrid, 4-brcmbenzensulfcnylchlcrid a trifluor-methansulfonylchlcrid a trifluermethansulfonevá kyselinave formě anhvdridu.
Vynález se také týká meziproduktů piipravváných při způsobu podle vynálezu a zvláště s reuzi -
A/ ě-Oecxy-D í e r z v (.'
XV 1 2
kde znamená R? skupinu elkencylovou, aroylovou, alkyloxykar-bonylovou, aryloxykarbonylovou, aralkylovou, alkylsilylc-vcu, arylsilylovou nebo alkylarylsilylovcu, tetrshydrofurany-levou nebo tetrahydropyrenylovou, přičemž jsou tyto skupinybuď nesubstituovené nebo jsou substituované, s výhodou zna-mená skupinu pivaloylovcu, terč.-butyldimethylsilylovou,isobutyloxyksrbonylovou nebo tetrahydropyrenylovou skupinu a R-, atom vodíku.nebo skupinu alkylsulfonylovou, arylsulfo-j x '* * nylovou,- alky^rylsulfcnylovou nebo aralkylsulfonylovcu,buď nesubstituovencu nebo substituovanou jednou něco něko-lika atomy halogenu, nitreskupinami nebo alkoxyskupinemi, ne-be skupinu imidazolsulfonylovcu nebo halogensulfonylovcu aX znamená atom halogenu nebe skupinu obecného vzorce OR^,kde zněměná alkylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ne-bo acylovou skupinu a jejich threo a erythro derivátů a ά - anomsrů a -anomerů s výjimkou následujících slouče-nin methyl 2-deoxy-5-0-tri -f enylmethyl-D-erythro-pentofuranosíd a a: J3anomer, methyl - 5-O-benzoyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosid a/3 srn· s .methyl- 5-O-terc-butyldlmethylsilyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranoslda/3 směs:, methyl - 2-deoxy-3-O-methan ;sulfonyl-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofu-ranosld a anomer, methyl-2-deoxy-5-O-(4- £ enylbenzoyl)-D-erythro-pentofuranosid a aJ3 anomer, methyl’2-deoxy-5-0-tri £ enylmethyl-D-threo-pentofuranosld a a 3anomer, methyl - 2-deoxy-5-0-(4-methylbenzoyl)-D-threo-pentofuranosidi a/j3sm.es·, methyl - 5-0-tero-bi.ity]úimethylsiIyi-2-deoxy-D-tbreo-pentofuranosid jSanomer, methyl-2-deoxy-5-O-(4- k enylbenzoyl)-D-threo-pentofuranosld J3 ano-mer, methyl- 5-O-tert.butyldi k enylsllyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosidi aa; J3 anomer. methyl- 5-O-terr.butyldl.f enylsilyl-2-deoxy-3-0-trifluoromethan sulfo-nyl-D-threo-pentofuranosid a a: J3 anomer,methyl~2-deoxy-D-threo-pentofuranosid< a/J5 mlxture.
B) 2-Deoxy-D-erythro-pentofuranosid y obecného vzorc e II
OR! /11/ kde zněměná skupinu alkancylovcu, arcylovou, alkylcxykarbcnylovcu,aryloxykarbonylovcu, aralkylovcu, alkylsilylovou, ar.yl-silylovou nebo e•lkylerylsilylovou, tetra-.hydroťurer.ylcvcuněco tetrahydropyranylcvcu, přičemž jsou tyle skupinybuá nesubstituované nebo jsou substituované, s výhodouskupinu pivalcylcvou, benzylevou, 4-methylbenzcylo-vou, terč.-butyldimethylsilylovcu. ? rbo- .cvou n^bo tetrahydropyrerylovou isobut'sku: m *3 etom vodíku nebo skupinu alkylsullonylcvou, arylsulřc-nylovou, elkylarylsulfcnylcvcu nebo erelkylsulfonylcvcu,přičemž jsou tyto skupkny buď nesubstituovány nebo ýjsousubstituovány jedním nebe několiko atomy halogenu,nitroskupinami nebo alkoxyskupinami, r.ebc znamená imid-azolsulfonylovců skupinu něco halopensuifcnylovcu skup i-nu a znamená alkylevou skupinu s i a je čich v -enomeryslcuě enin: A -£ memer
'il.V.KCU methyt*2-deoxy-5-O-tri ř enylmethyl-D-erythro-pentofuranosid a a βanomer, methyL5-0-benzoyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosid α/β s ,methyl - 5-O-terT.butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosIdα/β směs, methyl — 2-deoxy-3-O-methan :sulfonyl-5-0-plvaloyl-D-erythro-pentofu-ranosld a anomer, methyL2-deoxy-5-O-(4-í* enylbenzoyl)-D-erythro-pentofuranosld a a.β anomer.
Delšími výhodnými slověsnintsi ooecnéhc vzcrce IIjsou sloučeniny, kde mají R. ε ly, shcre uvedený význam εkde zněměná skupinu alkylsulf^nvlcvcu, sr,y 1 suli cnyle-vou, elkylerylsulí'cnylcvcu nec-c erelkylsulíorylcvou bučí.nesubstituovencu nebe substituovencu jedním nebe několikesterny halogenu, nitroskupinsmi nebe sikexyskupině.mi.
C/ 2-Decxy-D-threc-pentofurenoeiďy ctecnéhc vzcrce IX r7o
ORj IX/ kde znamená skupinu slkenoylovcu, ercylovcu, elkyloxykerbonylovou,eryloxykerbcnylcvou, rrelkylcvou, εlkylsiiylovou, sryl-silylovcu nebe elkylerylsilylovou, tetrshydrcfuranylovounebo tetrehydrcpvrsnylcvou, přičemž jscu t.. tc skupinynesubstituované nebe jsou čucstituovřné, s výhodou sku-pinu piveloylcvcu, benzylcvcu, terč.-butyldimethyl-silylovcu, isebutyloxykeroonylovcu nebo tetrehydrc-pyren.vlcvou skupinu,
Rq a t cm v o z λ. u n e e o s z u s z η z a z zy z s -< i. - u. y z c v i u, ε i y ± sílí e —ny I o v o u u - .. '· - <. z '-./z z z.. . o c v -l l z u, . . — - u t..· v n ~ ncu nebe substituovanou j.eirím nese r-'kolikt· ε torny helegenu, ni trc skupman r.ec-c alkcxyskup. iut mi , s er zcylcvcu i. C V Cit í.. Λ u i. X ! , U ’ . X - c.-· _L ί. . Z x. < .z. - h í, . . < · i u . d. . elkylcvcu euupinu s C- sterny u. ncmery mokou následujících sloučenin: methyl· 2-deoxy-5-O-tri í‘ enylmethyl-D-threo-pentofuranosid a a J3anomer, methyl - 2-deoxy-5-O-(4-methylbenzoyl)-D-threo-pentofuranosid α,/β směs, methyl -5-O-tert.butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid βanomer, methyl-2-deoxy-5-O-(4- f enylbenzoyl)-D-threo-pentofuranosld J5 ano-mer, methyl.- 5-O-tert.butyldi f enylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid aa J5 anomer. methyl - 5-O-tert.butyldi.i' enylsilyl-2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfo-nyl-D-threo-pentofuranosid a a β anomer,methyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid a/J3 : směs,methyl-3-O-acetyl-5-O-benzyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid α/β an-omer ní smis.
Vynález se déle t.ýká sloučenin obecného vzorce iX, k zn&menó R7 skupinu benzcyi -Wej ylber zcylevou, civřío.vlcvcu,nebo terč .-tutyldimeth,/1 siiylcvcu & Rc s.tupinu eikylsulfo-nylovcu, &rylsuli onylovcu, elkyl&rylsuif cnylovcu n.eoo &r-alkylsulfcnylcvou, které jsou bud nesuostituovony nese 3sousubstituovány jednou nebe třemi skupinami ze souboru zahr-nujícího & torny halogenu, nitreskupinu & alkoxyskup inu.
16 ϊ fctcm halogenu, ezidoskupinu, kyancskupinu nebe tniok.ys-nátovou skupinu a R^ elkylcvou skupinu s 5 až 4 atomy uhlíku, a jejich (/.-anomery a β -anomery.
E/ 2-Deoxy-D-erythro-pentofir.ř nosové derivát./ obecného vzor-ce XI
kde znamená
Ry piveloylovcu skupinu, trifer.ylme butyldimethylsilylcvcu skupinu, isobutylcxyk&rbonylevouskupinu nebo tetrsh.ydropyr&rylcvcu skupinu, Y atom halogenu, azidoskupinu, kyaneskupinu nebo thiokyená- tcvou skupinu a X atom haloyenu nebo mená R1 0 atom vodíku n e jejich »3 -anomery a
'1 G
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsoumethyl-2-deoxy-b-C-pivsloyl-D-erythrc-pertoílur; nesid, methyl2-deoxy-3-C-me th ar sulfony1-5-0-pivaleyl-B-erythr o-pentofu- rsnosid, methyl-2-decxy-b-C-pivalcyl~B-threo-pesid, methyl-2,3-didecxy-3-ílucr—3-C-pívaloyl-1pentofur&nosid e jejich ./-anomery a /3-anomeryd e o xy -3 -f 1 uo r -D -e r,v t hr c -p e n t c f ura s. c s ε . tefurasc-ény thr o-
8 £ j 3 —3 X 7 j? Γ3 3 1 3 3 í; k b L !k X t > X cl L v X' - .· ce X a XI, jak shera dekinevánoněho vzorce XI, nde znamená X h _ z bu z -deoxynuklecsidú obecného
s výjimkou sloučenin obec-ros,-levou skupinu, pro výrc-crce XVI
HO /XVI/ kde zněměnái atom halogenu, kyanoskupinu azidcskupinu)>nebo thiokyanátcvou skupinu, b N-heterocyklickou zásaditou skupinu, s výhodou purircvcunebo pyrimidincvou zásaditou skupinu, přičemž se sloučenina obecného vzorce X nebo XI, kde zname-ná X atom h&logenu nebo skupinu obecného vzorce CR1G, kdeznamená R ecylovou skupinu, kondenzuje s X-heterocyklic-kou zásadou, s výhodou s purinovou nebo s pyrimidincvou zá-sadou o sobě známým způsobem, načež se je-.kékoliv chránícískupiny odštěpí a popřípadě se anomery sloučenin obecnéhovzorce XVI rozdělí krystalizací nebe chromátcgrsřií o soběznámými způsoby. S výhodou se používá sloučenin obecného vzorce X, kdeznamená R^ methylovou skupinu £ £CV-LC\’OU SKIaLJ inu, kterése kondenzují s alespoň ekvimolárním množstvím silylovanépurinové nebo pyrimidinové zásady v přítomnosti katalyzáto-ru, načež se chránící skupiny odštěpí a vytvořené anomery obecného vzorce XVI se rozdělí krystalizací nebo chrcmatografií c sobě známými způsoby. Výchozí látkou pro provádění způsobu podle vynálezu mohou být směsi alkyl-2-deoxy-D-erythrc-pentořurar.ocidů, zís-ká telné ze snadno dostupných 2-deoxy-D-eryLhro-pentos/2-de-cxy-D-ribosy/ /'obecného vzorce XII/ jednoduchou Xishorcvcuglykosidecí například způsobem, Který popsal X.K. Xess //.Org. Chem., 1961, 26, str. 2895 až 2859/. dyto sloučeninyse mohou chránit sKuxincu, chránící h.ydrcxylcvou skupinuv poleze 5 o sobě známým z. ůsetem, před ccuaitím pro pří —pnvu sloučenin ooecného vzorce XIV. hbdieXw j i c i co c x c o 'c n -u n s o o z c .. : ~ n... j. vu. c . x 0! činidel dcdáva.jící c r. crr&ruox s'ny.iny: A/ halcgenidů nebe anhydridů alkylkarboxylových nebo eryl-karboxylových kvselin, alkcxykarbonylhelogenidů nebo aryl-oxykarbcnylhalogenidů jakož teké trifer.ylmethylhalogeni-dů, kterých se používá v ekvivalentním množství nebo v mírném nadbytku se zřetelem ne počet hydroxylcvých skupin,které se mají chránit e v přítomnosti alespoň ekvivalent-ního množství zásady , například organické zásady, jako jepyridin, triethylamin a zřeďcvacího rozpouštědle, které jeinertní za reakčních podmínek, jako jsou například uhlovo-díky, například benzen, toluen, ropné frakce, nebo chlo-rované uhlovodíky, například dichlcrmethan, chloroform,tetrachlormethan, ethery, naoříklad diethylether, diiso-prcpylether nebo anorganické zásady, naoříklad alkalickýhydroxid, alkalický hydrogenuhličitan nebo alkalický uh-ličitan, "v rozpouštědlové směsi obsahující vodu, jako je například směs acetonu a vody, vody a toluenu, při teplo-o c te -2G az 100 C, s výhodou G až 25' C, přičemž se ecylcvéskupiny, jako je například alkanoylevá, aroylcvá nebo 4-fenylbenzencvé skupiny, alkyloxykerbcr.ylcvé, arylcxykar-bonylové nebo trifenylmethylevé skupiny, které jsou budnesubstituované nebo jsou substituované, zavádí jí jakož-to skupiny chránící hydroxylovou skupinu. B/ elkylhaloyenidu nebe aikylsulfétů nebo arylh&logenidu ne-on. bo arylsulvátů, s výhodcu benzylových derivátů, přičemž senejdříve vytvoří sůl s hydroxylovou skupinou, která se méchránit, například přidáním alespoň jednoho ekvivalentuhydridu alkalického kovu v ředicím rozpouštědle, které jeinertní za reakčních podmínek, jako je napříklíd amidN,K-dialkylkarbcxylcvé kyseliny, například k,b-li~etkyl-formamid, nebe cyklický ether například tetrahydrefuran ne oo yejicn e:načež se reakťlentu alespoň při teplotě •ií i ne shora uv eu ene s-uCUce cil rozpouštědle p; i o?. letě cřibližm um o..
-‘U ny ve zieaova- rsc kčr.ích potmínek mž se za vedou al- skupir.y cnrdnící hyd: c xy s kup mu ; 19 C/ cyklické vinylethery, s výhodou 3,4-dihydro-2H-pyren,přičemž se reskce rjpovádí ve zřeďujícím rozpouštědle,které je inertní ζε reskčních
Qf.nc pscu na-příklad hčlogencv&né uhlovodíky, například dichlcrmethen, v přítomnosti katalyzátoru, na příklad pyridiniumtoluen-o
:c::min3K ?i'ic em: se D/ sulfonátu při tenlotě přibližně -20 až 90tetrahydropyranylovs skupina zavádí jakožto skupina chrá-nící hydroxylovou skupinu ; trislkylsilylh&logenidy, aryldislkylsilylhalcyenidy ne-bo diarylalkylsilylhalcpenidy, přičemž se reakce provádíve zřeďovacím rozpouštědle, jako je například I·; ,X-dimethyl v formamid, například v přítomnosti alespoň ekvimolárníhcmnožství zásady, jako je imidazcl, při teplotě přibližně -20 ε ž zavádí trialkylsilylcvá, aryldial- kylsilylová nebo diarylalkylsilylová skupina jakožto skup ina chránící hvdrcxvlovcu skuoinu. V obecném vzorce XIV zněměná výhodou methylovou skupinu a R skupinu chránící hydroxylovou skupinu, ktc
Stálá octmmek zsvsadni sziáoskupir.y, thiokyanátové skupiny r.ebc atomu halogenu. Pří klechránících skupin jsou uvedeny v odstavcích A/ až 3 00ta kcvých
Pokud se má připravit v poleze 3 'substitucvaný 2 -deoxv- nukleosid. jsou výhodnými sloučeninami, neužíván; výchozí látky sloučeniny, ve kterýchv průběhu kondenzace s ourinevou zas zas&eou, re. cri spisu číslo 4 icucemny porno sme;, například ;cylcvd ί nznebe sivalcylová skuoins,ylcvá skupina obzvlámá výnodná. <-akožíc v,néhc vzorce XIV je ebzviářt" vhodná srn. sC -p i v a i oy 1 -d - o ry í h r c -p e n t o d u r a n o o o d ů. d y cheu připravovat přidáním alespoň jeorehc edu pivalevó kyseliny dc d io bloumo : ax nového2 — d e o xy —Ό—e rv t h r c—s ·?j n ta du ra n o s i d u o b e o a 4 h otealctě a šibli žna ad; + <14 "d, za- siatm. levá, ber.zoytcv se r.ocdš tě puse; nebo p,y r i mi dine vou•ickéne pa tes tovčneskupina ja ko a čety-i4emo je pivtle-k a obec- o xy - - os.lcri + , · r Ί _ vzorce Pili pn i ad do ukončen; 20 reakce, vytřepáním zředěným roztokem chlorovodíkové kyselinya vodou, vysušením síranem sodným a odpařením rozpouštědla,čímž se získá methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl~alfa,beta-D-erythro-pentafuranosid, který se může dále čistit chromatografií ne-bo s výhodou se může používat bez dalšího čištěni. K provádění způsobu podle vynálezu se sloučeniny obec-ného vzorce XIV, kde znamená R^ alyklovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R^ skupinu chránící hydroxylovou skupinu, vnášejído zředěného rozpouštědla, které je inertní za reakčních pod-mínek, jako jsou uhlovodíky nebo chlorované uhlovodíky, s vý-hodou chlorované uhlovodíky a mísí se s alespoň jedním ekvi-valentem zásady na hydroxylovou skupinu. V úvahu přicházejíorganické zásady, jako je pyridin, triethylamin a s výhodoutriethvlamin, jakožto vhodné zásady, přičemž se samotné zá-sady může používat jakožto zřeáovacího rozpouštědla. Je vý-hodné používat 1 až 1,5 ekvivalentů zásady na hydraylovouskupinu, která má být chráněna.
Reakce se pak provádí za míchání s halogenidem nebos anhydridem elkylsulfonové, arylsulfonové, alkylarylsulfono-vé nebo aralkylsulfonové kyseliny, buč. nesubstituované nebosubstituované jedním nebo několika atomy halogenu nebo alk-oxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, s výhodou s chloridemmethansulfonové kyseliny, s chloridem nitro-4-brombenzensul-fonové kyseliny nebo s chloridem toluensulfonové kyseliny.Haiogenid nebo anhydrid takové sulfonové kyseliny se můžepřidávat jako takový nebo ve zřečovecím rozpouštědle, shorauvedeném. Přidává se v ekvimolárním množství nebo v nadbytku,s výhodou v množství 1,1 ekvivalentu na hydroxylovou skupinu.Reakční teplota je přibližně -20 °C až teplota varu použitéhozřeáooracího rozpouštědla. V závislosti ns použitém výchozímmateriáílu se získá sloučenina obecného vzorce II, kde zname-ná Rj alkyl;.v:;u s'..:upinu s : nž 4 atomy uhlíku, R^_ alkylsul-fonylovou, arylsulfonylovou, alkylerylsulfonylovou nebo ar-alkylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituované nebo jesubstituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, nitrosku- 21 pinami nebo alkoxyskupinami a R^ má stejný význam jako R^, po-kud R^ před sulfonací znamená atom vodíku nebo si uchovávásvůj význam, pokud R^ znamená skupinu, chránící hydroxylovouskupinu před sulfonylací.
Sloučenina obecného vzorce II, která se získ^/při reakci,se buň zpracovává o sobě známým způsobem, například přidánímvody a extrakcí vodnými roztoky hydrogensíranu draselnéo nebohydrogenuhličitanu sodného a vod^u, vysušením a odpařenímzřeňovecího rozpouštědla a čištěním krystalizecí a překryste-lováním nebo sloupcovou chromátografií nebo se jí používábez dalšího čištění.
Waldenova inverse se provádí v dalším stupni procesu zesubstituce skupiny sulfonové kyseliny v poloze 3. Teto reak-ce se? provádí v nadbytku O-nukleofilního materiálu, jakoje například kerboxylát, zvláště benzoái neboacetát alkalickéhokovu,nebo tetrealkylamoniumbenzoát nebo acetát, monohalogen-ecetát, dihalogenacetát nebo trihelogenacetát, přičemž se ja-kožto obzvláště vhodný uvádějí acetát draselný nebo benzoátsodný', nebo ionogenní nitrity, jí ko jsou alkalické nitrity ne-bo tetraalkylamoniumnitrity, s výhodou nitrit draselný nebosodný, ve zřeňovacím rozpouštědle, jako jsou například apro-tická zřeňovací rozpouštědla, jako ecetonitril, amidy N,N-dialkylkarboxylových kyselin, například Ν,Ν-dimethylformamid,Κ,Ν-dimethylpropylenmočovina /DMPU/, dimethylsulfoxid, zapřidání nebo bez přidání rozpouštědle, jako je tetrahydrofu-ren nebo dioxan, při teplotě přibližně -30 až 200 °C.
Pokud se používá karboxylátu jakožto O-nukleofilní látky,zaváděné ?. skupiny sulfonové kyseliny se v předchozím stupninahrazují odpovídajícími ecyloxyskupinamij pokud se používáionogenního nitritu jakožto O-nukleofilního materiálu, izo-lují se sloučeniny prosté hydroxylových skupin. V mnoha pří-padech může být výhodné použít karboxylátu jakožto O-nukleo-filního materiálu, jelikož se tím získají sloučeniny, kte-ré se mohou čistit jednoduchou destilací.
Substitucí skupin sulfonové kyseliny se získají následu-jící sloučeniny obecného vzorce II: - 22 a/ pokud R ve sloučenině obecného vzorce II má stejný vý- ** v znek osko R^,vede adice slespon dvou ekvivalentů ionoge-
ního nitritu ve zřečíovecím rozpouštědle ke sloučeniněobecného vzorce III
HO
ORi /111/ kde znamená R^ elkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,po té, když je poloha 5 chráněna skupinou chránící hyd-roxylovou skupinu, jako je uvedeno shora v odstavcích/A/ až /0/,
b/ pokud R^ ve sloučenině obecného vzorce II mé stejný významjako Rp vede adice 1 až 1,5 ekvivalentů nukleofilníhokarboxylétu ke sloučenině obecného vzorce IV
kde si R, a ponechávají svůj význam a kde znamenáRg acylovou skupinu, načež se přidá alespoň molární množ-ství ionogeního nitritu ve zreSovacím rozpouštědle a zís-ká se sloučenina obecného vzorce V
RgO Ό
ORi /V/ kde sx R1 a Rg ponechávají svůj význam. - 23 -
c/ jestliže R^ v obecném vzorci II má stejný význem jeko R^,příaada alespoň dvou ekvivalentů kerboxylétu vede ke sloučenině obecného vzorce VI
ReO
OR! /VI/ kde si Rj ponechává svůj význam a R^ znamená ecylovouskupinu, načež se skupina R& o sobě známým způsobem odštěpí, načež se poloha 5 chrání skupinou chránící hyd-roxylovou skupinu, jak shora popsáno v odstavci /A/ až/D/, d/ pokud R. v obecném vzorci II znamená skupinu chránící * · /
hydroxylovou skupinu, adice alespoň ekvimolarníhomnožství karboxylátu nebo nitritu ve zřeňovacím roz-pouštědle vede ke sloučenině obecného vzorce VII
R4O
ORt /VII/ kde si Rj e R ponechávají svůj význam a kde znamenáR^ atom vodíku nebo acylovou skupinu, načež se skupinasymbolu R^ odštěpí o sobě známým způsobem, pokud jižsama neznamená atom vodíku,
čímž se ve všech případech podle odstavce /a/ až /d/ získásloučenina obecného vzorce I
R7O—i .O
OH ORi (1) /1/ - 24 - kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR^ skupinu chránící hydroxylovcu skupinu.
Pokud se skupina R^ ve sloučenině obecného vzorce IIIo sobě známým způsobem odštěpí, získá se 2-deoxy-D-treo-pen-tosa.
¥ dalším výrobním stupni se opět provádí sulfonylacev poloze 1 za shora uvedených podmínek za použití shora po-psaných halogenidů nebo anhydridů sulfonové kyseliny nebose zavádějí imiďazolsulfonylové nebo halogensulfonylové sku-piny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IX
r7O ORi /IX/ kde si Rj a R? ponechávají svůj význam a kde znamená Rg sku-pinu alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou, alkyl8rylsulfony-lovou nebo arr.Ikylsulfonylovou, která je vždy ne substituo-vaná nebo substituovaná jednou nebo několika atomy haloge-nu. nebo alkoxyskupinami, imidazolsulfonylovou nebo halogen-sulfonyloyou skupinu. S výhodou se zavádějí trifluormethan-sulfonylová skupina, imidazolsulfonylová skupina nebo methansulfonylová skupina. Příprava sloučenin, kde znamená Rg trifluormethansul-fonylovou skupinu se provádí rozpouštěním sloučeniny obec-ného vzorce I ve zřečíovacím rozpouštědle, které je inertníza reakčních podmínek, jako jsou chlorované uhlovodíky,například dichlormethan, a přidáním přibližně ekvimolární-ho množství anhydridů trifluormethansulfonové kyseliny v přítomnosti zásady, jako je například pyridin, za míchání přiteplotě přibil žně -50 až +?5 °C. Příprava sloučenin, kde Egznamená imidazolsulfonylovou skupinu,se provádí napříkladrozpuštěním sloučeniny obecného vzorce I ve zřeáovacím roz-pouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je - 25 - například Ν,Ν-dimethylformamid, přidáním elespoň ekvimolár-ního množství hydridu sodného a pak přibližně ekvimolárníhomnožství Ν,Ν-sulfuryldiimidazolu nebo přidáním alespoň ekvi-molárního množství sulfurylchloridu a pek nadbytku imidazolupři teplotě přibližně -50 až + 20 °C.
Po případném odpaření zřeňovacího rozpouštědla se slou-čenina obecného vzorce IX vyjme do rozpouštědla, které jenemísitelné s vodou, s výhodou do dichlormethanu a směs seextrahuje vodnými roztoky, nanříklad hydrogensíranem drasel-ným a hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Organická fáze sevysuší a rozpouštědlo se odpaří, načež se zbytek může Čistitkrystalizací nebo chromátografií. S výhodou se však žádné čištění neprovádí.
Sloučeniny obecného vzorce IX se převádějí Waldenovouinverzí na sloučeniny obecného vzorce X
R7O
OR, /X/ kde si R1 a R^ ponechávají svůj význam a kde znamená Y atomfluoru, azidoskupinu, kyanoskupinu nebo thiokyanátovou skupi-nu.
Navádění azidoskupiny se provádí přidáním alespoň jedno-ho ekvimolárního množství ionogenního azidu, jako je aziddraselný, sodný, česný nebo lithný ve zřeňovacím rozpouš-tědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je ke-ton, například difenylketon, diethylketon, ether, napříkladtetrahydrofuran, nitril, naoříklad enetonitril, amid karbc-xylové kyseliny, například Ν,Ν-dimethylacetamid, N,N-di-methylformamid; dimethylsulfoxid, ethylenglykol, sulfolan,ethvlenglykolether, DMPU nebo směs rozpouštědel, vhodné pro - 26
Sjj2 reakce, při teplotě přibližně —30 až 200 °G, s výhodou50 až 2QQ °C. Po ukončení reakce se zřeňocvací rozpouštěd-lo oddestiluje, pokud je zřeňovací činidlo mísitelné s vo-dou a zbytek se vyjme do organického zřeňovacího rozpouš-tědla němísitelného s vodou a vody nebo se reakční směs bez-prostředně rozdělí mezi organické zřeňověcí rozpouštědlo nemí-sitelné s vodou a vodu. Organická fáze se pak vysuší a odpa-ří se, načež je možné čištění krystalizací a překrystslová-ním nebo chrométografií.
Chránící skupiny v poloze 1 a v poloze 5 se mohou odště-pit. ze sloučeniny obecného vzorce X o sobě známým způsobem. V závislosti na jejich povaze se mohou zároveň nebo násled-ně odštěpit hydroxyskupiny chránící skupiny R^ a R^.
Odštěpením Skupin R^ a R? se získá 3-ezido-2,3-dideoxy-D-erythropentosa. Teto sloučenina je nová a je také předmětemvynálezu.
Zavádění atomu fluoru se provádí přidáním alespoň ekvi-molárního množství ionického fluoridu, jako například fluo-ridu draselného, sodného nebo česného, hydrogenfluoridu dra-selného /KHF^/ nebo kvarterního amoniového fluoridu. Reakcese provádí ve zřeňovacím rozpouštědle, které je inertní zareakčních podmínek, jak shora uvedeno, nsčež se produkt izo-luje a Čistí se, jak shora uvedeno a pak se chránící skupinymohou odštěpit o sobě známými způsoby. Naoříklad hydroxylovouskupinu chránící skupiny R^ a nebo popřípadě postupně. 3-Fluor-2,3-dideoxy-D-erythropen-tosa se připravuje odštěpením skupin R^ a R^, chránících hyd-roxyskupiny. Uvedená sloučenina je nové a je rovněž předmětemvynálezu.
Pro příprevu sloučenin obecného vzorce VIII, kde zname-ná Y kyanoskupinu nebo isokyenátovou skupinu, se reakce pro-vádí podobný:., způsobem za použití iontové! kyanidové nebo thxokyanátové sloučeniny, například kyanidu draselného, sod-ného nebo česného nebothioikyanátu draselného, sodného nebočesného, s výhodou však tetraalkylamoniumkyanidu nebo tet- R— se mohou odštěpit současně - 27 - raalkylamoniumthiokyenótu, jako je naoříklad tetrabutylamo-niumkyanid nebo tetrebutylamoniumthiokyanát.
Vynález se dále týká použiti sloučenin obecného vzor-ce X, takto připravených, pro přípravu v poloze 3*substituo-vaných 2'-deoxynukleosidů kondenzací s N-heterocyklickými zá-sadami, chráněnými vhodným způsobem.
J c
Předmětem vynálezu je tedy také použití slou^nin obec-ného vzorce X nebo XI, s výjimkou sloučenin obecného vzorceXI, kde znamená X hydroxylovou skupinu, pro přípravu nukleo-sidu obecného vzorce XVI
/XVI/ kde má Y shora uvedený význam a B znamená zbytek N-hetero-cyklické zásady, při které se kondenzuje N-heterocyklickázásada se sloučeninami obecného vzorce X nebo XI vhodnýmzpůscb.em pro kondenzaci s N-heterocyklickými zásadami. Kon-denzacee se s výhodou provádí způsobem podle amerického pa-tentového spisu číslo 4 082911, přičemž R^ v obecném vzor-ci X s výhodou znamená methylovou skupinu a R? s výhodouznamená piveloylovou skupinu. Za purinové nebo pyrimidinovézásady se považují purinové nebo pyrimidinové zásady, kte-ré mohou mít v kruhu žádané modifikace, přičemž každá polohav; kruhu, která je reaktivní ze podmínek kondenzece, musíbýt chráněna chránící skupinou.
Například pro získáni nukleosidu obsahujícího pyrimidi-novou zásadu, se nechává reagovat sloučenina obecného vzor-ce X s alespoň ekvimolárním množstvím 2,4-bis-/trimethyl-silyloxy/pyrimidinu ve zřeňovecím rozpouštědle, které jeinertní za reekčních podmínek, jako je acetonitril a v pří-tomnosti katalyzátoru, jako je trimethylsilyltrif 1 uormeth8n- 28 sulfonát, naoříkled při teplotě -20 8Ž +4Q °C. Vytvářenínukleosidů, obsahujících purinové zásady je také možné sho-ra popsaným způsobem, naoříkled za použití 6-benzoyltri-meth.vlsilylamino-9-trimethylsilylpurinu jakožto výchozísloučeniny. Sloučeniny, získané tímto způsobem, se mohoučistit chromátogrefií nebo například krystalizací·
Odštěpení skupiny R^, chránící hydroxylovou skupinu,ze získaných sloučenin se provádí způsobem, vhodným pro přís-lušnou chránící skupinu. Pokud znamená R? skupinuj/alkoxykar-bonylovou nebo acylovou, provádí se' odštěpování s výhodoupřidáním ekvimolárních množství methylátu sodného v metha-nolu za míchání při teplotě místnosti a neutralizací, s vý-hodou použitím iontoměniče. Isolace je možná odp8řenínj zře-Sovacího rozpouštědla nebo vysrážením sloučeniny přidánímchloroformu a čištění produktu je možné krystalizací nebopřekrystalováním nebo chrometografií. Při reakci se získá směs anomerních sloučenin. Rozděleníanomerů je možné chrometografií nebo krystalizací a vhodněse jí může používat pro konečný produkt. Při výhodném prováděni způsobu se 2-deoxy-D-ribosa nej-dříve chrání v poloze 1 převedením na methylglykosid. Pakse zavede acylová skupina do polohy 5 o sobě známým způsobem,načež se sulfonyluje poloha 3 chloridem methensulfonovékyseliny, jak shora popsáno. Skupina sulfonové kyseliny R^se pak substituuje hydroxyskupinou pomocí natriumnitritu,shora popsaným způsobem. Podle jiného výhodného provedeníse 2-deoxy-D-ribosa nejdříve glykosyluje methanolem a pak se sulfonyluje alespoň dvěma molárními množství/ chloridumeth&sulfonové kyseliny, jak shora popsáno, čímž dojdek sulfonylaci v polohách 3 a 5. Skupiny kyseliny sulfono-vé se pak substituují hydrcxyskupinami přidáním nitritusodného, jak shora popsáno, načež se polena 5 chrání shorapopsaným způsobem.
Podle obou výhodných způsobů provedení se získá slou-čenina obecného vzorce I, kde znamená R^ methylovou sku- - 29 pinu a acylovou skupinu, která je s výhodou sulfonylova-ná v poloze 3 pomocí enhydridu trifluormethensulfonové ky-seliny, chloridu methansulfonové kyseliny, chloridu 4-brom-benzensulfonové kyseliny nebo chloridu p-toluensulfonovékyseliny, jak shora popsáno. Přidáním nukleofilní sloučeninyjako například azidu, halogenilu, kyanidu nebo thiokyanétu,shora popsaným způsobem, se získá sloučenina ob ného vzor-ce X z připravené sloučeniny, přičemž R^ znamen methylo-vou skupinu, R^ acylovou skupinu a Y azidoskupinu, kyano-skupinu, thiokyanátoskupinu nebo atom halogenu. Přidánímvhodně chráněné', pyrinové nebo pyrimidinové zásady se pak mů-že sloučenina obecného vzorce X převést na odpovídajícív poloze 3* substituovaný 2'-deoxynukleosid, ze kterého semůže chránící skupina R^ odštěpit například přidáním methy-látu sodného v methanolu, načež se získané anomery mohou po-případě rozdělit chrométograficky.
Způsob poskytuje dobré výtěžky, může se provádět ve velkém technologickém měřítku obzvláště ekonomicky za použitídobře dostupných výchozích látek a tím předstevuje obohace-ní techniky. Příklady praktického provedení vynález blíže objasňují,nijak jej však neomezují. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1
Rozpustí se 74 g /0,5 mol/ methyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosidu, připraveného způsobem podle Roberta K.Nesse, J. Org. Chem. 26, 1961, str. 2895 až 2899,ve 750ml dichlormethanu a do tohoto roztoku se po kapkách poma-lu přidá 47,5 g /0,6 mol./ pyridinu a 66,3. o /0,55 mol/chloridu pivalové kyseliny, rozpuštěného ve 150 ml dichlor-methanu při teplotě přibližně 5 °C a za intenzivního míchá-ní. Reakční roztok se zahřeje na teplotu místnosti a mí- - 30 - ché se po dobu 24 hodin. Po ochlezení na 5 °C se roztok smíchá s ledovou vodou a nadbytek pyridinu se odstraní okysele*-ním 10% vodnou chlorovodíkovou kyselinou a několikrát sepromyje vodou; organická fáze se vysuší síranem sodným aodpaří se na rotační odperce. Tím se získá 106 g /0,46 mol/,to znamená 92 % teoretických, methylr2-deoxy-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosidu, kterého se používá bez dalšíhočištění. alpha-anomer 1H-NMR (CDC13) 5.11 (H-l, J 4,5), 2,17 (H-2a, J 4,5; 6.4' 13,8). 2,03 (H-2b, J 13,8). 4,05-4.20 (H-3, H-5a, H-5b, m), 4.26 (H-4, J 2,1; 4,5; 4,5); 3,33 (OCH3). 1,20 (3CH3).
13C-NMR (CDCI3J 106,1 (C-l), 41,4 (C-2), 73,4 (C-3), 85,4 (C-4), 64;6 (C-5); 55,3 (OCH3);27,5/39,5/179,4 (OPiv) beta-anomer 1H-NMR (CDCI3) 5;08 (H-l. J lf7.‘ 5,3). 2^6 (H-2a. J 1,7; 6.7; 13.2). 2,09 (H-2b, J 5,3; 6,7,'13.2). 4,41 (H-3, J 4,7; 6,7, 6.7), 4.05 (H-4, J 4,7; 5,3; 5,3), 4,17 (H-5a. H-5b. J 5,3); 3,40 (OCH3), 1,22 (3CH3) 13C-NMR (CDCI3) 105,8 (C-l), 41,9 (C-2). 72,9 (C-3). 84,4 (C-4), 65.5 (C-5); 55,3 (OCH3);27,5/39,6/179,9 (OPiv) Příklad 2
Rozpustí c~ 1 4,8 g . 1 mol/ methyl-2-deoxy-D-ervthro-pentofuranosidu, připraveného způsobem podle příkladu 1,ve směsř 200 ml absolutního dichlormethanu a 20 g /0,25mol/ absolutního pyridinu a smísí se za míchání s 30,7 g/0,11 mol/ chlortrifenylmethanu. Nechá se stát přes noc - 31 při teplotě místnosti, směs se pak zahřeje ηε teplotu 40 °Ca udržuje se jednu hodinu na této teplotě, načež se ochladíOrganická fáze se pak extrahuje vodnými roztoky hydrogen-síranu draselného a hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří azbytek se chromátografuje k vyčištění /za použití systémuethylecetát/toluen v poměru 1/1/. Tak se získá 34,7 g/0,089 mol/, to je 89 % teorie, methyl-2-deoxy-5-0-trifenylmethyl-D-erythro-pentofurenosidu. alpha-anomer 1H-NMR (CDC13) 5,13 (H-l, J 4,5). 2,19 (H-2a, J 4,5; 5,.9, 13.5). 2,00(H-2b. J 13,5). 4.17 (H-3. J lz5; 5,9), 4,22 (H-4, J 1,5; 4,5; 4.5), 3.15 (H-5a. H-5b, J 4.5); 3,37(OCH3), 7,15 - 7.45 (3 Ph) ' 7 13C-NMR (CDC13) 106,3 (C-l). 41,4 (C-2). 74,0 (C-3). 87.3 (C-4). 64,8 (C-5); 55.4 (OCHq);87,8/ 128,0/128,9/ 129,.5/ 144,8 (OTr) beta-anomer 1H-PíMR (CDC13) 5,04 (H-l. J 2,1; 5,3). 2,13 (H-2a. J 2.1; 6,5, 13.1), 2,00 (H-2b. J 5,3, 6,5, 13.1). 4,35 (H-3. J 5,8, 6.5, 6,5). 3,96 (H-4, J 5,5, 5.8, 6,0). 3,29 (H-5a, J5,5; 9,6), 3,17 (H-5b, J 6,0, 9,6); 3,26 (OCH3), 7,2-7 5 (3 Ph) 13C-NMR (CDCI3) 105,8 (C-l), 41,6 (C-2), 73,6 (C-3). 85,4 (C-4). 65,8 (C-5); 55,6 (OCH3);87,5/ 128,0/ 128,9/129,5/ 144,9 (OTr) - 32 Příkled 3
Rezpustí se 1,48 g /10 mmol/ methyl-2—deoxy-D-erythro-pentofurenosidu ve 20 ml směsi dimethylformamidu a tetrehyd-rofuranu /1 : 1/ a nechává se reagovat s 0,3 g /12,5 mmol/hydridu sodíku ζθ míchání. Míchá se po dobu jedné hodiny,načež se směs ochladí ne teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 1,4 g /11 mmol/ benzylchloridu, rozpuštěného v 10 ml tetra-hydrofuranu a míchá se po dobu delších 12 hodin při teplotěmístnosti. Do reakční směsi se pak přidá dichlormethen a vo-da. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogensíra-nu draselného a hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušíse síranem sodným a odpaří se na rotační odparce, Olejovitýzbytek se čistí sloupcovou chrométografií ne silikagelu/za použití systému ethylecetát/toluen v poměru 5/1/. Tak sezíská 1,69 g /7,1 mmol/, to znamená 71 % teorie, methyl-5-C-benzyl-2-deoxy-©-erythro-pentofuranosidu. alpha/beta-anomer směs 13H-NMR (CDC13) 105,9/106,4 (C-l), 41,5/41,6 (C-2), 72,6/74,0 (C-3). 85,1/86,9 (C-4),70,7/71.1 (C-5): 55,4/55,6 (OCH3); 711/128.5/128.6/129,3/138,9(OBn) ' ' Příklad 4 Přidá se 2,0 g /29,4 mmol/ imidazolu za míchání do roz-toku 1,48 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-D-erythro-pentofurano-sidu ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, načež se směs ochladína teplotu 4 °C a po kapkách se při této teplotě přidá roz-tok 1,6 g /10.,6 mmol/ terč.-bvtyldimethylehlorsilanu v 5 mldimethylformc-midu. Po jedné hodině se rozpouštědlo odpařína rotační odparce. Zbytek se vyjme do 30 ml dichlormetha-nu a 15 ml vody a organická fáze se extrahuje vodou, vysu-ší se síranem sodným a odpaří se. Tím se získá 2,5 g /9,5mmol/, to je 95 % teorie, methyl-5-0-terc.-butyldimethyl- - 33 silyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosidu. alpha/beta-anomer směs 1H-NMR (CDC13) 5,0-5,1 (H-l,m), 1,9-2.3 (H-2a, H-2b,m). 3,5-4,5 (H-3, H-4, H-5a, H-5b.m);3,31/3,38 (OCH3), 0,05/0,08/0.89/0.91 (OTBDMS) Příklad 5
Rozpustí se 58,0 g /0,25 mol/ methyl-2-deoxy-5-0-pi-valoyl- χ. -B-erythro-pentofurenosidu, připraveného způsobempodle příkladu 1, v 650 ml dichlormethanu a smíchá se se38 g /0,3^75 mol/ triethylaminu. Roztok se ochladí na teplotu0 °C a po kapkách se smísí za mícháni se 3?,2 g /0,325 mol/chloridu methansulfonové kyseliny, rozpuštěného v 70 ml di-chlormethanu. Po 30 minutách se reakční směs vlije do ledo-vé Vody a organická fáze se extrahuje vodným roztokem hyd-rogensíranu draselného a hydrogenuhličitanu sodného a pakvodou, načež se vysuší síranem sodným a odpaří se na rotač-ní odparce. Tím se získá 72,3 g /0,23 mol/, to je 93 % teo-rie , methyl-2-deoxy-3-Q-methansulfcnyl-5-O-pivaloyl-D-eryth-ro-pentofuranosidu, kterého se dále používá bez přídevnéhočištění. alpha-anomer 1H-NMR (CDCI3) 5,i3 (H-l, J 5,1), 2,41 (H-2a.J5, P, 7,9, 14,9). 2,26 (H-2b, J 2,0, 14,9), 5.09(H-3, J 2,0/3,5/ 7,9), 4,43 (H-4, J 3,5, 3,9, 3,9). 4,33 (H-5a, J 3,9, 12Ό).4,22 (H-5b, J 3,9; 12,0); 3,09 (OMs), 3,40 (OCH3), 1,22 (3 CH3)13C-NMR (CDCI3) 105,4 (C-l). 39,8 (C-2). 79,4 (C-3), 81,5 (C-4). 63,4 (C-5); 55.6 (OCH3);27,5/39.2/179,2 (OPlv); 39,0 (OMs) ' ' - 34 - Příklad 6 /a použití 1,5 ekvivalentů chloridu p-toluensulfonovékyseliny se způsobem, popsaným v příkladu 5, získá methyl-2-deoxy-5”0-pivaloyl-3-0-/p-toluensulfonyl/-D-erythro-pento-furanosid za výtěžku, který je 90 % teorie. alpha/beta-anomer směs 13C-NMR (CDC13) 105,1/104,6 (C-l). 39,3 (C-2). 79,6/80,4 (C-3), 80.8/81,3 (C-4), 62y8/ 63,7 (C-5); 55,3/55,0 (OCH3); 27,2/39,3/179,5 (OPlv);21,8/127,1/127.9/130,1/130,4/141 8 (OTs) Příklad 7 2a použití 1,2 ekvivalentů sulfurylchloridu se způsobempopsaným v příkladu 5, získá methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl-3-O-chlorsulfuryl-D-erythro-pentofuranosid ve výtěžku 86 % teorie. alpha/beta-anomer směs 13C-NMR (CDClg) 105,8/105,2 (C-l), 39,2/39,1 (C-2). 87?7/88,9 (C-3). 80,8/81.2 (C-4).63,3/63,8 (C-5); 55,7/55,5 (OCHg); 27.4/39.4/179.5 (OPlv). Příklad 8
Za použití 1,5 ekvivalentů 4-brombenzensulfonylchloriduse způsobem, popsaným v příkladu 5, získá methyl-3-0-/4-bromb e n z e n s u 1 £ o n y 1 / - 2 -deoxy-5~0-pi'7aloyl-D-erythro-pe n t o f ure n c · -sid ve vátěžku 92 % teorie. - 35 alpha-anomer 5”' W;2). 2,25 (H-2a, J 5,2; 7 14,8» 2 λ; , c„3); (OBBS). ^C-NMR (CDCI3) -- ~ |npu„i· 105,3 (C-l). 39,5 (C-2). 80,8, 81,2 (C-3. C-4). 63,3 (C-5): 55.6 (O 3).27.5/39.1/179,5 (OPiv); 130,2/133,6/133,7/136,5/ (OBBS) beta-anomer 13C-NMR (CDCI3) 105,8 (C-l). 39,7 (C-2). 81.9 (C-3. C-4), 64,1 (C-5); 55/8 (OC 3),27,5/39/0/179,5 (OPiv); 130,4/133,6/133,7/136,4 (OBBS) Příklad 9,
Ze použití 2-deoxy-5-0-trifenylmethyl-D-erythro-pento-furanosidu se způsobem, popsaným v příkladu 5, získá methyl2-deoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-trifenylmethyl-D-erythro-pentofurenosid ve výtěžku 87 % teorie. alpha/beta anomer :směs z’ I3C-NMR (DMSO-d6) 105,1/104,9 (C-l). 38.7 (C-2), 81.3/80,7 (C-3). 82,6/82,5 (C-4). 63,7/ 63,2 (C-5); 55,0/54 6 (OCH3); 37,7 (OMs); 36.5/ 127,6/ 128,3/ 128,5/ 129.6/ 144,1 (OTr) 1 / - 36 - Příklad 10
Za použití methyl-5-0-benzyl-^-deoxy-D-erythro-pento-furanosidu a 1,5 ekvivalentů chloridu p-toluensulfonové ky-seliny se způsobem, popsaným v příkladu 5, získá methyl-5-O-benz.yl-2-deoxy-3-0 'p-toluensulfonyl/-D-erythro-pentofur8no-3Íd ve výtěžku 95 % teorie. alpha/beta-anomer směs13c-nmr (CDC13) 105,4/105,7 (C-1). 39,5 (C-2), 80,6/82,1 (C-3), 82,3/82 6 (C-4), 73 6/ 73,9 (C-5): 55.4/55,6 (OCH3); 7 21,8/22,0/69,4/70,9/127,7/128,6/ 128 7/ 129,2/ 130,7/131 1/138 5/ 142.2 (OBn ai OTs) < < ) f Příklad 11
Za použití jakožto výchozí látky metiiyl-5-0-terc.-butyl-dimetJjylsil.vl-2-deoxy— D—erythropentofuranosidu se způsobem,popsaným v příkladu 5, získá methyl-5-0-terc.-butyldimethyl- silyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosid ve výtěžku 93: % teorie. alpha/beta-anomer směs13C-NMR (CDC13) 105,9/105,7 (C-l), 39,9 (C-2), 82,1/80,7 (C-3), 84,5/84.6 (C-4), 63,8/ 63,1 (C-5); 55,7/55,4 (OCH3); 38,8/38,5 (OMs); 26.1/19.3/-5,4/-5.3(OTBDMS) ' ' ' Příklad 12
Roztok 1,2 ml /10 mmol/ benzoylchloridu v 10 ml di- chlormethanu se přidává po kapkách a za míchání pomalu při - 37 teplotě 5 °C do roztoku 1,48 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosidu ve směsi 30 ml ebsolutního dichlor-methanu a 2,5 ml /31 mmol/ absolutního pyridinu. Chladicí lá-zeň se pak odstraní a směs se nechá stát přes noc při teplo-tě místnosti. Pak se přidá 1,0 ml pyridinu a měs se ochladína teplotu 5 °C a po kapkách se přidá 1,2 ml /15,6 mmol/chloridu methansulfonové kyseliny. Nechá se stát přes nocpři teplotě místnosti, přidá se 1 ml vody a po delší hodiněse organická fáze extrahuje vodnými roztoky hydrogensíranudraselného a hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sesíranem sodným a odpaří se. Tím se získá 3,2 g /9,7 mmol/,to je 97 % teorie, methyl-5-0-benzoyl-2-deoxy-3-C-niethan-sulfonyl-D-erythro-pentofurenosidu, kterého se dále používábez přídavného čištění. alpha/beta-anomer směs
I 13c-nmr (cdci3) 105,5/105,9 (C-l). 39,9/40,1 (C-2). 79.6/80,8/81,4/82,1 (C-3. C-4).64,0/64,8 (C-5); 55,7/55,8 (OCH3); 129,4/130,7/134,3/168,0 (OBz); 38,8/39 0 (OMs) Přiklad 13,
Za použiti 4-methylbenzoylchloridu se způsobem, popsanýmv příkladu 12, získá methyl-2-deoxy-3-O-methansulfonyl-5-0-/4-methylbenzoyl/-D-erythro-pentofuranosid ve výtěžku 95 %teorie. alpha/beta-anomer směs 13C-NMR (DMSO-d6) 105,2/104,9 (C-l). 38,9 (C-2). 81,1/80,5 (C-3), 81,5/81,1 (C-4), 64,1/ 63,7 (C-5); 54,8/54,6 (OCH3); 37,5 (OMs); 21,1/129.7/129,8/129,9/ 130,4/130,9/144,5/166,3 (OMeBz) - 38 - Příklad 14
Zs použití 4-fenylbenzoylchloridu se způsobem, popsanýmv příkladu 12, získá methyl-2-deoxy-3-0-methensulfonyl-5-0-/4-f‘enylbenzoyl/-D-erythro-pentofuranosid ve výtěžku 86 %teorie. alpha/beta-anomer^: směs 13C-NMR (CDCI3) 105,9/105,5 (C-l), 40,1/39,9 (C-2). 81,5/79,7/82y 1/80,9 (C-3, C-4),64,8/64,0 (C-5); 55,9/55,8 (OCH3); 39,0/38?8 (OMs); 128 - 132/140 -141/147 - 148/164 (4-PhBzO). Příklad 15
Za použití isobutyloxykarbonylchloridu se způsobem, po-psaným v příkladu 12, získá methyl-2-deoxy-5-0-isobutyloxy-karbonyl-3-0-meth8nsulfonyl-D-erythro-pentofuranosid ve vý-těžku 95 % teorie. alpha/beta-anomer směs v ! ff 13C-NMR (CDCI3) 105,5/105.,9 (C-l). 39,8/40,1 (C-2). 79,5/8^.1/81,2/81,5 (C-3, C-4), 66,6/67,8 (C-5): 55,7/55,8 (OCH3); 19.2/28,1/74,5/75^9/158.0(OIBOC); 38^6/38..9 (OMs) ' ' Příklad 16
Za míchání se přidá 0,1 g /0,4 mmoly' pyridiniumtoluen-4-sulfonátu do roztoku 1,48 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-D-eryth-ro-pentofuranu ^«idu a 0,92 g /11 mmol/ 3,4-dihydro-^H-pyra-nu v 50 ml dichlormethanu. Míchá se přes noc při teplotě míst-nosti, reakční roztok se pak ochladí na teplotu 0 Ca smí-chá se s 2,2 g /22 mmol/ triethylaminu a 1,7 g /15 mmol/ chloridu methansulfonové kyseliny, Po zahřátí na teplotu místnosti - 39 se směs míchá po dobu 10 hodin e pak se smísí s 1 ml vody.Míchá se po dobu delší hodiny, organická fáze se pak extrahuje vodnými roztoky hydrogensíranu draselného a hydrogenuhli-čitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na ro-tační odparce. 5fek se získá 2,9 g /9,3 mmol/, to je 93 %teorie/ methyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-tetreh.vdropy-ranyl-D-erythro-pentofuranosidu. alpha-anomer 13c-nmr (CDCI3) 105,6/105,6 (C-l. 39,9/40.0 (C-2), 80,6 (C-3). 82,7/82,8 (C-4). 66z8/66,9(C-5); 55,6 (OCH3); 19/.6/19.8/25Λ6/25;7/30/7/30ζ8/62.7/63/0/99ζ5/100,0 (OTHP); 38^9 (OMs) beta-anomer 13C-NMR (CDCI3) 105,8/10^.1 (C-l). 39,5/40,2 (C-2). 80,6/81,8/82,5/82,8 (C-3, C-4).66,5/67,2 (C-5); 55,7 (OCH3); 19,6/19,8/25,7/25,9/30,8/3^1/62,5/63,0/99,8(b) (OTHP); 39,0 (OMs) Příklad 17
Roztok 0,3 g /1 mmol/ methyl-2-deoxy-2,3-di-0-methansulsonyl-D-erythro-pentofuranosidu, připraveného způsobem podlepříkladu 33, v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smíchá s 0,3 g/2 mmol/ benzoáfu sodného a udržuje se na teplotě 80 °C podobu 10 hodin za míchání. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se vyjme do 20 ml dichlormethanu a 10 ml vody. Organic-ká fáze se vysuší síranem sodným e odpaří se na rotační od-parce. Tím se získá 0,3 g /0,9 mmol/, to je 90 % teorie,methyl-5-0-benzoyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosidu, jehož fyzikální, hodnoty jsou stejné, jako jeuvedeno v přikladu 12. - 40 Příklad 18
Rozpustí se 3,10 g /10 mmol/ methyi-2-deoxy-3-0-methan-sulfonyl-5-O-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosidu, připravené-ho způsobem podle příkladu 5, ve 40 ml N,N-dimethylformemi-du, smísí se s 2,9 g /20 mmol/ benzoátu sodného a zahřeje sena teplotu přibližně 90 °C. Nechá se reagovat po dobu 8 ho-din, rozpouštědlo se pak odstraní v rotační odparce, zbytekse vyjme do 100 ml dichlormethanu, organická fáze se extra-huje dvakrát elikvoty 15 ml vody, vysuší se síranem sodným,zfiltruje se a odpaří se na rotační odparce. Tak se získá 2,8 g /8,3 mmol/, to je 83 % teorie, methyl-3-0-benzoyl-2- deoxy-5-O-pivsloyl-D-threo-pentofuranosidu. alpha-anomer 1H-NMR (CDCI3) 5?25 (H-l, J 2,5,'5,5), 2.44 (H-2a, J 2,5ý 6,5/ 14,0), 2?33 (H-2b, J 3,5; 5,5,14,0), 5,68 (H-3, J 3,5,' 3,5' 6.5), 4,.2-4,4 (H-4, H-5a, H-5b, m); 1.15, 1,18, 1;21 (each CH3), 3,39 (OCH3), 7,4-8,2 (Pb) 13C-NMR (CDCI3) 104,7 (C-l), 40,9 (C-2), 74.,4 (C-3). 77,0 (C-4), 62,3 (C-5); 55 5 (OCH3);27,2/38,9/179,5/129,2/130,3/134,1/166,6 (OBz a: OPiv) beta-anomer ^-NMR (CDCI3) 5,12 (H-l, J 4,2), 2,25 (H-2a, J 13,5), 2,47 (H-2b,J4,2; 5,5,' 13,5), 5,69 (H-3, J 5.5. 5.5), 4.52 (H-4, J 5,5,( 5,5' 5,5), 4,39 (H-5a, J 5,5), 4,37 (H-5b, J5,5); 1, 12; l,20; 1,25 (each CH3), 3,41 (OCH3), 7,4-8?l (Ph) 13H-NMR (CDCI3) 105,7 (C-l), 40..2 (C-2), 73,2 (C-3). 79,4 (C-4), 64,3 (C-5), 55,7 (OCH3):27,4/39,0/ 179,0/ i 29,4/130,6/ 13 1.2/ 134,3/134.7/167.0 (OBz aOPiv) 41 Příklad 19
Za použití jakožto výchozí látky methyl-2-deoxy-3-O-methansulfonyl-5-O-trifenylmethyl-B-erythro-pentofuranosidua ze použití dvou ekvivalentů octěnu draselného se způsobem,popsaným v příkladu 18, připraví methyl-3-0-ecetyl-2-deoxy- 5-O-trifenylmethyl-B-threo-pentcfuranosid ve výtěžku 84 %teorie# alpha-anomer 13C-NMR (DMSO-d6) 104,0 (C-l), 39,5 (C-2). 73.2 (C-3), 77,6 (C-4), 61.2 (C-5); 54,9 OCH3); 20.4/171.0 (OAc); 87,5/127..6/128.4/128,5/128,.7/144.1 (OTr) • / / > ' > i beta-anomer 13C-NMR (DMSO-dg) 104,5 (C-l), 38,6 (C-2), 72,1 (C-3), 79.8 (C-4), 63,0 (C-5); 54,8 (OCH3);20.8/170,5 (OAc); 86,5/ 127,6/ 128 3/128,4/128,7/ 144.2 (OTr) Příklad 20
Za použití jakožto výchozí látly methyl-5-0-henzyl-2-deo-xy-3-0-/p-toluensulfonyl/-D-erythro-pentcfuranosidu a za pou-žití dvou ekvivalentů octanu draselného se připraví způsobem,popsaným v příkladu 18, methyl-3-0-acetyl-5-0-benzyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid ve výtěžku 87 % teorie. alpha/beta-anomer směs "‘C-NMR ÍCDCI3) 105.5/105,8 (C-l). 39.7/39,7 (C-2). 73.8/74,1/80.6/82,1 (C-3, C-4),70.7/71,0 (C-5); 55,5/55,7 (OCH3); 20,4/20z7/170,4/170,8/(OAc);69,5/71.0/ 128,5/ 128.7/ 129,4/ 130.8/ 139.0 (OBn) - 42 - Příklad 21
Rozpustí se 1,68 g /5 mmol/ methyl-3-0-benzovl-2-deoxy-5_0-piveloyl-D-threo-pentofurenosidu, připeveného způsobempopseným v příkledu 18, ve 20 ml emoniekem nesyceného meths-nolu e zahřeje se ne teplotu 50 °C. Po 4 hodinách se roz-pouštědlo odpaří a zbytek se Čistí chrom8togrefií /zs použi-tí systému ethylecetát/toluen v poměru 3/1/. Tek se získá0,86 g /3,7 mmol/, to je 74 % teorie methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl-D-threo-pentofuranosidu. alpha-anomer 13h-nmr (cdci3)
5,17 (H-l, J 3,5, 5,3), 2,22 (H-2a, J 2,2, 5,3, 14 O), 2,14 (H-2b,J3,5,' 5,8;'14,0), 4,30 (H-3, J 2,2,' 3,5' 5,8). 4,03 (H-4, J 3,5; 5,1,‘7.0), 4.53 (H-5a, J 7,0; 11,.5), 4,19 (H-5b. J 5,1. 11.,5): 3,36 (OCH3), 121 (3 CH3) 13C-NMR (CDC13) 105,0 (C-l), 42,8 (C-2), 71.7 (C-3). 79.3 (C-4), 62.4 (C-5); 55.9 (OCH3);27 4/39,5/180,5 (OPiv) Z ? beta-anomer 1H-NMR (CDC13) 5,08 (H-1, J 4,2), 2,17 (H-2a, J 13,7). 2,13 (H-2b, J 4.2, 8.7; 13.7), 4,30 (H-3, n.r.), 4.16 (H-4, J 4,i; 5,3, 6,9), 4,42 (H-5a, J 5.3, 11,6), 4,29 (H-5b. J6,9; 11,6); 3;37 (OCH3), 1,21 (3CH3) 13C-NMR (CDC13) 105,8 (C-l), 41,7 (C-2), 71,9 (C-3), 82,6 (C-4). 64,6 (C-5); 55.4 (OCHg);27,4/39,5/180,0 (OPlv) - 43 Přiklad 22
Roztok 2,16 g /5 mmol/ methyl-3.-0-ecetyl-2-deo'Xy-5-0-trifenylmethyl-D-threo-pentofursnosidiji, připraveného způsobempodle příkladu 19» ve 20 ml absolutního methanolu se smísís 1 ml 1 molárního rozteku methylátu sodného v absolutnímmethanolu. Po jedné hodině se neutralizuje ionexem /Amber-lit LR 12Q/H+//, rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se čis-tí chrometogrefií /ze použití systému petroleumether/ethyl-acetát v poměru 5/1/. Tak se získá 1,6 g /4,1 mmol/, to je82 % teorie, methyl-2-deoxy-5-0-trifenyl-P-threo-pehtofura-nesidu. alpha-anomer XH-NMR (CDCI3) 5.17 (H-l, J 4,3/4,3). 2,16 (H-2a, J 4.3; 4.3), 2.16 (H-2b, J 4.3; 4.3), 4.54(H-3, J 4,3: 4.3; 4.4), 4.18 (H-4. J 4.4; 4.4! 6.8), 3,47 (H-5a, J 4.4; 9 7), 3 34(H-5b, J 6,8' 9.7); 3.35 (OCH3), Ί.1 - 7.5 (3Ph) 13C-NMR (CUCI3) 105.3 (C-l), 42.7 (C-2), 72,8 (C-3), 79,4 (C-4), 62;7 (C-5); 55.8 (OCH3),87,.9/128,1/128.8/129,2/144,5 (OTr) beta-anomer lH-NMR (CDCI3) 5,09 (H-l, J 3,0), 2,08 (H-2a. H-2b, bs), 4.15 - 4,25 (H-3, H-4, m), 3,4 - 3,45(H-5a, H-5b, m); 3.33 (OCH3), 7.2 - 7.5 (3Ph) 13C-NMR (CDCI3) 105,9 (C-l), 41,8 (C-2), 72,3 (C-3), 84.6 (C-4). 64.8 (C-5); 55,5 (OCH3), 87,4/128.0/128.7/129.7/145,0 (OTr) 1 1 l ! j Příklad 21
Za použití jakožto výchozí látky methyl-3-0-scetyl-5-0-benz.yl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosidu se připraví způsobem, - 44 popsaným v příkladu 22, methyl-5-0-benzyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid ve výtěžku 97 % teorie. alpha/beta-anomer směs/ 13C-NMR (CDCI3) 105,0/105,6 (C-l), 41,7/43,0 (C-2), 73,9/74,0 (C-3). 79,4/83,8 (C-4). 71,9/72,2 (C-5); 55,5/55,7 (OCH3); 69,4/70,7/128 4/128,5/129,1/ 139;0 (OBn) Příklad 24
Vmíchá se 15,6 g /0,23. mol/dusitanu sodného do 160 ml1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2/lH/pyrimidinonu /DMPU/a směs se zahřeje na teplotu 130 °C. Přidá se 46,5 g/0,15 mol/ methyl-2-deoxy-3-0-methansulfon.yl-5-0-pivaloyl-B-erythro-pentofurenosidu v 30 ml DMPU pomalu a po kapkách dotéto reakční směsi za intenzivního míchání. Po 3 hodinách sereakční směs smíchá s 30 ml dichlormethanu a 40 ml ledovévody, organická fáze se extrahuje vodou, vysuší se a odpa-ří se na rotační odparce. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií /za použití systému cyklohexan/ethylacetát v poměru2/1/. Tím se získá 25,0 g /0,11 mol/, to je 72 % teorie,methyl—2—deoxy—5—Q-pivaloyl-B-threo-pentofuranosidu, jehožfyzikální konstanty jsou stejné, jako je uvedeno v příkladu21 . Přiklad 25
Za použití jakožto výchozí látky methyl-5-0-benzoyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosidu se způso-bem, popsaným v příkladu 24, získá methyl-5-0-bs^zoyl-2-deoxyD-threo-pentofuranosid ve výtěžku 74 % teorie, alpha/beta-anomer směs/ 13C-NMR (CDC13) 105.2/105,9 (C-l), 41.9/42.8 (C-2). 71,.8/72^2 (C-3), 79,3/82,8 (C-4), - 45 - 65,0/65,4 (C-5); 55,6/56,0 (OCH3); 129,3/130,5/130,7/134.1/168,0(OBz) Příklad 26
Za použití jakožto výchozí látky methyl-2-deoxy-3-0-me thansulfonyl-5-C-/4-me thylbenzoyl/-D-erythro-pentofureno-sidu- se způsobem, popsaným v příkladu 24, získá methyl-2-deoxy-5-0-/4-methylbenzoyl/-D-threo-pentofuranosid ve výtěžku. 78 % teorie» alpha/beta-anomer směs 13C-NMR (DMSO-d6) 104,8/105,5 (C-l), 42,2/41^.0 (C-2), 70,1/69,6 (C-3), 79.8/78,6 (C-4),65,3/64,0 (C-5); 54,7/54,5 (OCH3); 21,1/129,.6/129,7/129 8/130 4/130,9/ 144,0/166,5 (OMeBz) ' ’ Příklad 2?
Za použití jako výchozí látky methyl-2-deoxy-5-0-isobutyloxykarbonyl-3-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosiduse způsobem, popsaným v příkladu 24, získá methyl-2-deoxy-5-0-isobutyloxykarbonyl-D-threo-pentofurenosid ve výtěžku 78 % teorie. alpha/beta-anomer j 13C-NMR (CDCI3) 105,1/105,7 (C-l). 41,6/42,7 (C-2), 71Z3/71,A (C-3). 78,9/82,.1 (C-4),67,2/68,2 (C-5); 55,4/55,6 (OCH3); 19,0/27,9/7 ;. 5/74,7/157,8 (OIBOC)
Fríkled 28
Ze použití jakožto výchozí látky methyl-2-deoxy-3-C-methansulfony1-5-O-tetrahydropyrenyl-D-erythro-pentofura- - 46 - nosidu se stejným způsobem, jako je popsáno v príkledu 24,získá methyl-2-deoxy-5-O-tetrahydropyran.vl-D-threo-pentofu-ranosid ve výtěžku 72 % teorie. alpha/beta-anomer směs/ 13C-NMR (CDC13) komplex; 19,5/25,5/31,0/63,0/99^5/všechna b/ /OTPH/ Příklad 29
Za použití jakožto výchozí látky 5-0-terc.-butyldi-methylsilyl-P-deoxy^-O-methansulfon.yl-D-erythro-pentofu-ranosidu se stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu24, získá methyl-5-0-terc.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid ve výtěžku 79 %· alpha-anomer 13C-NMR (DMSO-dg) 104,2 (C-l), 42,5 (C-2), 69.9 (C-3), 82,5 (C-4), 62.2 (C-5); 54.5 (OCH3); 0,1/19,0/25,7 (OTBDMS) ‘ ' beta-anomer 13C-NMR (DMSO-dg) 104,5 (C-l), 41,1 (C-2), 69,3 (C-3), 83,6 (C-4), 63 4 (C-5); 54,4 (OCHo); 0,1/19,0/25,8 (OTBDMS) ? Příklad 3.0
Roztok 1,16 g /5 mmol/ methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofurenosidu v 15 ml absolutního dichlormethanu a1 ,0 ml /12 mmol/ pyridinu se smísí pomalu a ze míchaní achlazeni ledem s roztokem 0,9 ml /5,3 mmol/ anhydridu tri-fluormethansulfonové kyseliny v 5 ml absolutního dichlor-methanu. Po 15 minutách se organická fáze extrahuje vodnými - 47 roztoky hydrogensíranu draselného a hydrogenuhličitanu sodné-ho a pak ledovou vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří seve vakuu na přibližně jednu čtvrtinu původního objemu, smísíse s 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 1,0 g /14,5 mmol/ dusitanusodného a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě 40 °C.Rozpouštědlo se pak odpaří v rotační odparce, zbytek se smísís 25 ml dichlormethanu a s 15 ml vody, organická fáze se vy-suší síranem sodným, odpaří se a zbytek se čisti chromato-grafií /za použití systému ehtylacetát/toluen v poměru 3/1/.Tím se získá 0,84 g /3,6 mmol/, to je 72 % teorie, methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl-D-threo-pentofur8noáidu, jehož fyzikál-ní konstanty jsou totožné, jako je uvedeno v příkladu 21. Příklad 31
Za použití jakožto výchozí látky methyl-2-deoxy-5-O-trifenylmethyl-D-erythro-pentofurenosidu s<? stejným způsobem,jako je popsáno v příkladu 30, získá methyl-2-deoxy-5-0-tri-fenylmethyl-D-threo-pentofuranosid ve výtěžku 82 fyzikál-ní charakteritiky této sloučeniny jsou stejné, jako je uve-deno v příkladu 22. Příklad 32
Roztok 0,3 g /1 mmol/ methyl-2-deoxy-3,5-di-O-methen-sulfonyl-D-erythro-pentofuranosidu, připraveného způsobempodle příkladu 33, rozpuštěného v 6 ml Ν,Ν-dimethylformami-du se smísí s 0,17 g /1,2 mmol/ benzoátu sodného a mícháse po dobu 24 hodin při teplotě 80 °C. Po přidání 0,7 g/10 mmol/ dusitanu sodného se teplota zvýší na 120 °C amíchá se po dobu delších tří hodin. Po oddestilování roz-pouštědla se zbytek vyjme do 30 ml dichlormethanu a 30 mlvody a organická fáze se extrahuje vodou, vysuší se síranemsodným, odpaří se a Čistí se chrométografií /za použitísystému petroleumether/ethylacetát v poměru 1/1/. Tek sezíská 0,18 g /0,72 mmol/ to je 72 % teorie, methyl-5-O-ben-zoyl-2-deoxy-D-threo-pentofurenosidu, jehož fyzikální che- - 48 - rakteristiky jsou stejné, jako je uvedeno v příkladu 25. Příklad 33
Roztok 2,5 ml /32,0 mmol/ chloridu methansulfonové kyse-liny v 10 ml absolutního dichlormethanu se přidá po kapkáchdo roztoku 1,48 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-D-erythro-pento-furanosidu ve 20 ml absolutního dichlormethanu a 5 ml /61,8mmol/ pyridinu, čímž se reakční směs zahřeje. Pak se vařípod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení na tep-lotu místnosti se přidá 2 ml vody a směs se míchá po dobujedné hodiny při teplotě místnosti. Organická fáze se pak ex-trahuje vodným roztokem hydrogensírenu draselného a hydro-genuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným aodpaří se na rotační odparce. Tím se získá 2,9 g /9,5 mmol/to je 95 % teorie, methyl-2-deoxy-3,5-di-0~methansulfonyl-Q-erythro-pentofuranosidu. alpha/beta-anomer, směs 13C-KMR (CDC13) 105^5/106,0 (C-l), 39,6/39,8 (C-2). 78,9/80,2 (C-3). 81,0/81,4 (C-4).68,6/69,0 (C-5); 55,7/55,9 (OCH3); 37,9/38,6 (OMs) Příklad 34 Přidá se 5,9 g /60 mmol/ octěnu sodného do roztoku 3,04g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-3,5-di’-0-methansulfonyl-D-erythropentofuranosidu, připraveného způsobem podle příkladu 33,v 50 ml N,N-dimethy1formamidu a směs se míchá při teplotě90 °C přes noc. Po oddestilováná rozpouštědla za vakua sepřidá 50 ml vody a 100 ml dichlormethanu, organická fázese promyje jednou 20 ml vody, vysuší se síranem sodným aodpaří se na rotační odparce. Zbytek se čistí sloupcovouchromátografií /za použití systému toluen/ethylacetátv poměru 2/1/ Tak se získá 1,95 g /8,4 mmol/, to je 84 %teorie, methyl-3,5-di-0-acetyl-2-deoxy-D-±hreo-pentofura-nosidu. - 49 - alpha-anomer 1H-NMR (CDC13) 5.17 (H-l, J 2,6; 5,6). 2,30 (H-2a, J 2,6/6.6/ 14.7), 2,18 (H-2b, J 3,0; 5,6,14,7), 5,43 (H-3, J 3,0; 4.1, 6,6), 4,18 - 4,32 (H-4, H-5a, m), 4z08 (H-5b,J 5,7/ 11,6; 17,3); 3,38 (OCH3); 2,10 (2 CH3) 13C-NMR (CDCI3) 104,8 (C-l), 40,8 (C-2), 74,0 (C-3), 76,9 (C-4). 62,7 (C-5); 55z8 (OCH3);21,1/171,3/171,8 (OAc) beta-anomer XH-NMR (CDCI3) 5,07 (H-1, J 1.1', 5,5). 2,40 (H-2a, J 5,5; 7,2; 14,7). 2,10 (H-2b, J 1.1, 2,1.14,7). 5,41 (H-3. J 2,1,' 3,6; 7,2), 4,2 - 4,45 (H-4, H-5a. H-5b, m); 3χ39(OCH3); 2,10 (2 CH3). 13C-NMR (CDCI3) 105,4 (C-l), 39,9 (C-2), 72,7 (C-3), 79.1 (C-4), 64,3 (C-5); 55,8 (OCH3);21,2/21,3/171,7/171,9 (OAc) Příkled 35
Smísí se 1,16 g /5 mmol/ methyl-3,J 5-di-0-acetyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosidu v 20 ml absolutního methanolu s 1 ml1 molérního roztoku methylátu sodného v absolutním methanolua míchá se po dobu jedné hodiny. Potom se roztok neutralizu-je ionexem /Amberlit IR 120 /H+//, rozpouštědlo se odpaří azbytek se chromátografuje /za použití systému petroleum-ether/ethylecetát v poměru 5/1/. Tak se získá 0,67 g /4,5qimol/, to je 90 % teorie, methyl-2-deoxy-D-threo-pentofu-renodidu. alpha/beta-anomer směs13C-NMR (DMSÓ-dg) 104,5/104,3 (C-l), 42,4/41,1 (C-2), 70,1/69.4 (C-3), 83,6/82.1 (C-4),61,0/59,9 (C-5); 54,6/54.5 (OCH3) - 50 Příklad 36 Míchá se 1,52 g /5 mmol/ methyl-2-deoxy-3,5-di-O-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosidu, připraveného způ-sobem podle příkladu 33, s 1,38 g /20 mmol/ dusitanu sodné-ho v 1 5 ml Ν,Ν-dimethylformemidu po dobu 13 hodin při tep-lotě 120 G. Po ochlazení na teplotu místnosti a oddes-tilování rozpouštědla ve vakuu se digeruje zbytek dvakráts elikvoty 3.0 ml acetonu, zfiltruje se a rozpouštědlo seodpaří. Tak se získá 0,70 g /4,75 mmol/, to je 95 % teo-rie, methyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosidu, jehož fyzikál-ní charakteristiky jsou stejné, jako je uvedeno v příkladu 35. Příklad 37
Roztok 3,5 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-5-0-trifenyl-meth.yl-D-threo-pentofurenosidu, připravený způsobem podlepříkladu 22, ve 40 ml absolutního dichlormethanu se smí-chá s 1,25 ml /10 mmol/ bortrifluoriddiethyletherového kom-plexu- a s 2,5 ml /98,6 mmol/ absolutního methanolu a mícháse po dobu půl hodiny při teplotě místnosti, načež se ve vekuu oddestiluje přibližně polovina rozpouštědla. Smíseníms petroleumethrem se vysráží 1,3 g /<9,<9 mmol/, to je 88 %teorie, methyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosidu, jehož fy-zkální charakteristiky jsou totožné, jako je uvedeno v příkladu 35. Příklad 18
Roztok 1,26 g /5 mmol/ methyl-2-deoxy-5“0-benzoyl-P-threo-pentofurenosidu v 15 ml absolutního methanolu se smí-chá při teplotě místnosti s 0,5 ml /0,5 mmol/ 1 molárníhoroztoku methanolátu sodného absolutním methanolu. Po jed-né hodině se roztok neutralizuje ionexem Amberlit IR 120/H+/ a rozpouštědlo se odpaří. Tak ae získá 0,70 g /4,7mmol/, to je 94 % teorie, methyl-2-deoxy-D-threo-pentofur8-nosidu, jehož fyzikální charakteristiky jsou stejné, jako j - 51 uvedeno v příkladu 35* Příklad 39
Rozpustí se 1,48 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-D-threo-pehtofursnosidu ve směsi 10 ml dioxanu a 20 ml vody, smísíse s 0,5 ml trifluoroctové kyseliny a udržuje se na teplotě35 °C za míchání. Po 6 hodinách se neutralizuje ionexemMerck III /OH""/ a roztok se odpaří na rotační odparce. Tímse získá 1,18 g /8,8 mmol/, to je 88 % teorie, 2-deoxy-D-threopentosy. 13c-nmr /d2o/ 97,6/95,2 /0-1/, 42,1/39,7 /0-2/, 73,7/73,6/73,2/71,4/68,3/ 65.9 /0-3-,, 4,5/
Příklad 4Q Převádí se 4,64, g /20 mmol/ meth.yl-2-deoxy-5“0-pivaloylΛ. -D-threo-pentofursnosid, připravený způsobem podle přík-ladu. 24, způsobem podle příkladu 5 na 5,83 g /18,8 mmol/methyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-pivaloyl- X'D-threo-pentofuranosid v 94% výtěžku. 13C-NMR /GDCiy 104,6 /0-1/, 41,4 /0-2/, 77,2 /0-3/, 79,8 /0-4/, 61,7 /0-5/, 55.9 /OCH3/, 27,4/40,2/179,5 /OPiv/, 38,9 /OMs/ Příklad 41
Rozpustí se 9,0 g /29 mmol/ methyl-2-deoxy-3-0-methan-sulfonyl-5-0-pivaloyl-.X -D-threo-pentofurenosidy, připrave-ný způsobem podle příkladu 40, v 70 ml NjN-dimethylformami-du, pak se přidá 7,8 g /120 mmol/ azidu sodnéáho a směs sezahřeje na teplotu 110 °C a udržuje se na této teplotěpo dobu tří hodin za míchání. Po odpaření rozpouštědla vevakuu se zbytek rozdělí mezi dichlormethan a vodu, orga- - 52 nická fáze se vysuší síranem sodným ε odpaří se ze získánísirupu! Tek se získá 6,0 g, to zněměná 91 % teorie, methyl-3-8zido-2,3-dideoxy-5-0-pivaloyl- oč -D-erythro-pentofureno-sidu. 1H-NMR (CDCI3) 5,08 (H-l, J 1,2; 5,2), 2,40 (H-2a. J 5.2, 8,9, 14,2); 2,06 (H-2b, J 1,2, 3.3,14,2), 3,87 (H-3, J 3,3, 4,9, 8,9), 4,1 - 4.3 (H-4, H-5a, H-5b, m); 3,38IOCH3). 1.21 (3 CH3) 13C-NMR (CDCI3) 104,8 (C-l). 38,6 (C-2), 61.0 (C-3), 80.4 (C-4), 63,6 (C-5). 55,0 (OCH3);27,0/38.8/178.7 (OPiv) Příklad 42
Roztek 3,4 g /13,2 mmo]/ methyl-3-ezido-2,3-dideoxy-5--O-pivaloyl-oí-D-erythro-pentofurancsidu, připraveného způsobem podle příkladu 41, ve 20 ml absolutního methenolu sesmíchá při teplotě místnosti se 13 ml 1N rozteku methanolá-tu sodného a nechá se stát přes noc. Po neutralizaci ione-xem IR 120 /H+/ a odpaření rozpouštědla se získá 2,0 g, toje 87 % teorie, methyl-3-ezido-2,3-dideoxy- j__-B-erythro-pentofuranosidu. 1H-NMR (CDCI3) 5.09 (H-l, J 1.5; 5.3), 2.40 (H-2a, J 5,3, 8.6; 14.2). 2,03 (H-2b, J 1.5; 3,4. 14,2), 3.95 - 4.05 (H-3, H-4, m), 3.82 (H-5a. J 3.3, 12,0). 3,69 (H-5b. 3,5, 12.0); 3.39 (OCH3) 13C-NMR (CDC13) 104,9 (C-l). 38,8 (C-2). 59,9 (C-3), 82,8 (C-4), 62.1 (C-5), 55.0 (OCH3) Příklad 43
Roztok 1,73 g /10 mmol/ methyl-3-azido-2,3-dideoxy- QČ - 53 - D-erythro-pentofuranosidu ve směsi 10 ml dioxsnu e 10 ml vo-dy se míchá s 3 ml trifluoroetové kyseliny & nechá se státpřes noc při teplotě místnosti. Po neutralizaci ionexemMerck III /OH-/ a odstranění rozpouštědla se získá 1,46 g,to je 92 % teorie, 3-®zido-2,3-dideoxy-B-erythropentosy.13c-nmr /d2c/ 96,9/94,4 /0-1/, 34,8/33,9 /0-2/, 61,3/59,4 /0-3/, 69,8/ 6H,6 /0-4/, 66,3/64,7 /0-5/, Příklad 44
Rczpustí se 8,73 g /33,9 mmol/ methyl-3-azido-2,3-di-deoxy-5-O-pivaloyl-oč -B-erythro-pentofurencsidu v 50 mlacetonitrilu a přidá se 11,9 g /44,0 mmol/ 5-methyl-2,4-bis/trimethylsilyloxy/pyrimidinu a 7,5 ml /3.9,0 mmol/ tri-methylsilyltrifluormethansulfonátu do tohoto roztoku přiteplotě 0 °C za míchání. Po 30 minutách se směs ohřeje nateplotu místnosti a po dvou delších hodinách se vmíchá do300 ml ledové vody. Směs se extrehuje třikrát alikvoty 200ml dichlormethanu a nadbytek vysráženého thyminu se odfil-truje. Ochlazené organické fáze se promyjí 100 ml vody, vy-suší se síranem sodným a odpaří se na rotační odparce.
Zbytek se rozpustí ve 1Ό0 ml absolutního methanolu a smí-sí se s 11 ,4 ml 3.0% roztoku methylátu sodného. Míchá se podobu jedné hodiny při teplotě místnosti, roztok se pak smísís 53 ml vysoce kyselého ionexu /IR 120, forma H+/ a mícháse tak dlouho až se získá neutrální reakce. Roztok se zfil-truje k oddělení ionexu a odpaří se k suchu; zbytek se čis-tí sloupcovou chromátogrefií ne silikagelu /ze použití ethylacetátu/ a překrystaluje se ze systému cyklohexan/isopropyl-alkohol. lak se získá 2,98 g /11 mmol/ to je 33 % teorie, 3 ?-ezido-3'-deoxythymidinu. XH-NMR (DMSO-d6) 7.69 (H-6), 1.80 (CH3), 6,10 (H-l', J 6,4, 6.4), 2.2 - 2;45 (H-2a, H-2b. m), 4.41 (H-4’, J 5,1, 5.1, 7.1), 3.82 (H-3’, 3.8., 3.8, 5.1), 3.63 (H-5a, H-5b, bs), 5,24 a ’ 3.37 (NH a ' OH) - 54 13;C-NMR /DMSO-d^/ 164,4 /C-4/, 151,0 /0-2/, 136,6 /0-6/, 109,9 /0-5/, 12,1/CH^/, 84,2 8 83,6 /0-1' a C-4*/, 60,9 8 60,3 /0-5' 8 C-3'/, 36,2 /0-2'/ Příklad 45
Rozpustí se 32,9 g /0,14 mol/ methyl-2-deoxy-5-0-pivaloylD-threo-pentofuranosidu ve 230 ml dichlormethanu 8 směs seochladí ne -5 °C a přidá se 25 g pyridinu. Rozpustí se 32,3g /0,154 mol/trifluormethansulfonové kyseliny ve formě an-hydridu v 700 ml dichlormethanu a pomalu a po kapkách a zamíchání se přidá do uvedeného roztoku. Míchá se po dobu dal-ší jedné hodiny, pak se přidá ledová voda do tohoto roztokua nadbytek pyridinu se odstraní okyselením 10% chlorovodíko-vou kyselinou a pak se promyje několikrát vodou. Organickáfáze se vysuší síranem sodným, vysousecí činidlo se odfiltru-je a ochladí se na -25 °C. Po kepkách e ζβ mícháni se v prů-běhu jedné hodiny přidá 168 ml 1 Já roztoku tetrabutylamo-niumfluo j?idu v tetrahydrofuranu po kepkách. Míchá se dálepo dobu 24 hodin při teplotě místnosti, načež se roztok od-paří na rotační odparce a zbytek se několikrát extrahujeetherem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší sesíranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek sečistí sloupcovou chromatografií /za použití systému petro-leumether/ ethylacetát v poměru 10 : 1/, čímž se získá 17,9g /75,6 mmol methyl-2,3-dideoxy-3-fluor-5-0-piveloyl-D-erythro-pentofuranosidu v 54% výtěžku. alpha-anomer 13C-NMR (CDC13) 105,9 (C-l). 40,1 (C-2, J 20,8), 94,4 (C-3, J 181.1), 82,3 (C-4, J 27.1), 63.9(C-5. J 9,2); 55.7 (OCH3); 27.5/39.5/179.2 (OPiv) - 55 beta-anomer 13C-NMR (CDC13) 107,0 (C-l. J 2.9). 40,3 (C-2, J 21,6). 95,5 (C-3, J 180.7), 83.0 (C-4, J 25.0), 64.6 (C-5, J 9;3); 56f2 (OCH3); 27,2/39,5/179.2 (OPlv) Příklad 46
Methyl-2-deoxy-5-0-trifenylmethyl-D-threopentofur8no-sidu se použije jskožto výchozí látky e způsobem podle přík-ledu 45 se získá methyl-2,3-dideoxy-3-fluor-5-0-trifenyl-methyl-D-erythro-pentofuranosid ve výtěžku 76 % teorie. alpha-anomer: 13C-NMR (CDCI3) 106,8 (C-l), 40r4 (C-2. J 20,6), 95.7 (C-3, J 179,3), 84.7 (C-4. J 25.6), 64r4(C-5. J 9.9); 56.1 (OCH3); 87,5/128.8/129.5/130.3/145,5 (OTr) beta-anomer: 13C-NMR (CDCI3) 106,4 (C-l), 39,8 (C-2, J 2 1..2), 95.4 (C-3, J 177.5), 84,0 (C-4, J 23,6), 64,3(C-5. J 10,0): 56,0 (OCH3); 87,5/128,0/128.5/129,4/144,7 (OTr) Příklad 47 Převádí se 4,64 g /20 mmol/ methyl-2-deoxy-5-O-piveloyld. -D-treo-pentofurenosidu, připraveného způsobem podle příkladu 24, způsobem podle příkladu 5, na 5,83 g /18,8 mmol/methyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-pivaloyl- -D-threo-pentofurenosidu v 94% výtěžku. 13C-NMR /CDCiy 104,6 /0-1/, 41,4 /0-2/, 77,2 /0-3/, 79,8 /0-4/, 61,7/0-5/, 55,9 /0CH3/, 27,4/40,2/179,5 /OPiv/, 38,9 /OMs/ - 56 - Příklad 48
Směs 3,1 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-3-0-methensulfonyl- 5-Q-piveloyl- -D-threo-pentofurenosiďu, 5,8 g /100 mmol/fluoridu dreselného 8 20 g acetemidu se udržuje po dobujedné hodiny na teplotě 150 °C za míchání a pak se ochladína tenlotu místnosti. Reekční směs se přidá za míchání pokepkách do 100 ml vodného roztoku hydropenuhličitanu sodné-ho a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml dichlormethanu. Or-ganická fáze se vysuší síranem sodným, odpeří se a čistí sechromatografií /za použití systému ethylecetát/petroleum-ether v poměru 1/5/. Tak se získá 0,75 g /3,2 mmol/ methyl- 2,3-dideoxy-3-fluor-5-0-pivaloyl-óA. -D-erythropentofurano-siďu, to je 32 % teorie, jehož fyzikální konstanty jsou stejné, jako je uvedeno v příkladu 45. Příklad 49
Odštěpením chránící skupiny R^Jze sloučeniny obecnéhovzorce X, v závislosti na jejím funkčním typu buá za kyselékatalýzy, jako je popsáno v příkladu 37 pro trifenylmeΐhý-lovou a tetrahydropyranylovou skupinu nebo zz zásadité ka-talýzy, jako je popsáno v příkladu 38 pro acylovou skupinu,elkyloxykarbonylovou skupinu a aryloxykarbonylovou skupinu,hydrolysou pro benzylethery nebo fluoridovými ionty pro si-lyletherové skupiny, se v každém případě ve výtěžku 85 ež95 % teorie získá methyl-2,3-dideoxy-3-fluor- cx -D-erythro-pentofuranosid. 13c-nmr /d2o/ 106,3/0-1/, 39,2 /0-2, J 19,8/, 95,1 /0-3, J 174,2/, 84,7/0-4, J 24,7/, 61,5 /0-5, J 10,8/, 55,3 /OCH3/. Příkled 50
Methyl-2,3-ďideoxy-3-fluor-D-erythro-pentofurenosidse hydrolyzuje způsobem, pcpsným v příkladu 39, čímž sezíská 2,3-dideoxy-3-fluor-D-erythropentosa, která se - 57 izoluje ze směsi převážně pyranoidní formě ve výtěžku 91 %teorie. 13c-nmr /d2o/ 95,3 /C-1, m/, 36,7/36,4 /C-2, J 19,2 /19,0/, 93,4/92,0/C-3, J 177,0/172,5/, 68,9/68,3 /C-4, J 11,2/14,4/66,0/64,4/C-5, J 4,9/8,3/ Příklad 51
Rozpustí se 2,34 g /10 mmol/ methyl-2,3rdideoxy-3-fluor-5-O-pivaloyl-X-D-erythro-pentofuranosidu, získaného způsob-bem podle příkladu 44, ve směsi 25 nil kyseliny octové a5 ml acetanhydridu a za chlazení a míchání se pomalu přidá0,2 ml koncentrované kyseliny sírové. Po kvantitativním zre-agování se směs zředí 50 ml dichlormethanu a extrahuje se třikrát vždy 10 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sod-ným a odpaří se ve vakuu k suchu. Tak se získá 2,28 g/8,7 mmol/ /87 % teorie/ směsi anomerních 1-C-acetyl-2,3-dideoxy-3-fluor-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofuranos. 13C-NMR (CDCI3) 98 9/99,0 (C-l). 39,5 (C-2. J 21.0). 94,1/93,8 (C-3. J 181.1/180,.5).83.7/84.5 (C-4, J 24^9/26.6), 63.6/63,7 (C-5. J 1O/1O); 27.4/39..1/179,1(OPiv); 21,6/171.6 (OAc). Příklad 52
Zavádí se 0,53 g /2 mmol/ 1-0-acetyl-2,3-dideoxy-3-flur· 5-O-pivaloyl-D-erythropentofurenosy /anomerní směs/, získanézpůsobem podle příkladu 51, do 10 ml absolutního dichlor-methanu, nasyceného při teplotě 0 °C plynným chlorovodíkem,a míchá se tak dlouho až proběhne kvantitativní reakce.
Po odpaření ve vakuu se získá směs anomerních 2,3-dideoxy- 3-fluor-5-0-piveloyl-D-erythro-pentofuranosylchloridů vekvantitativním výtěžku ve formě oleje. - 58 - 13C-NMR (CDCI3) 100.5/95^2 (C-l), 45,4/40.0 (C-2, 20,7/20.8), 94,3/93,1 (C-3, 184.8/ 182 4). 85,0/82,6 ( C-4., 27,7/26.6). 63.9/63;l ( C-5. 8 7/8.8), 27.3/39^3/179,0 (O-Piv) Příklad 53
Rozpustí se 2,51 g /10,2 mmol/ methyl-2,3-dideoxy-3·"fluor-5-O-pivaloyl-D-erythropentofurenosidu a 4,29 g /15,9mmol/ 5-methyl-2,4-bis/trimethylsilyloxy/pyrimidinu ve 100ml ecetonitrilu, přidá se 3,38 ml /12,7 mmol/ trimethyl-silyltrifluormethansulfonátu do tohoto roztoku při teplotěmístnosti e za míchání. Po přibližně jedné hodině se při-dá 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitenu sodného doreakční směsi a směs se pak extrahuje dvěma díly 150 mlchloroformu. Spojené organické fáze se promyjí jednou 50ml vody e.-vysuší se síranem sodným e pak se odpaří ne rotač-ní odparce, úbytek se čistí sloupcovou chromatografií za po-užití silikagelu / za použití systému chloroform/aceton v poměru 9/1/, čímž se získá 2,05 g /6,2 mmol/ směsi 3 -deoxy-3 -fluor-5 -Q-piveloylthimidinu a jeho anomerů ve výtěžku59 % teorie. alpha/beta-anomer, směs13C-NMR (CDCI3) 151,4/151,7 (C-l). 165,1/165;3 (C-4). 111,7/112.2 (C-5). 12,8/12z9(CH3). 135.4/135.9 (C-6), 85,8/87,0 (C-l'). 38.9/39,6 (C-2’, J 21.3/20.7),94.0/94,5 (C-3’, J 179.6/178,2), 83.1/85,1 (C-4’, J 26.6/24.5). 63.8/64,0(C-5’, J 11,5/10,5)
Směs se rozpustí v 60 ml methanolu a do této směsi sepřidá 2,14 ml 30% roztoku methylátu sodného v absolutnímmethanolu. Míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti,směs se pak neutralizuje kyselinou octovou a převede sena pevnou látku ne rotační cdpercej rozpustí se v chloro-formu, odfiltruje se krystalický octan sodný a znova seodpaří k suchu. Olejovitý zbytek se překrystaluje z 2-pro-panolu. lak se získá 0,458 g /2,0 mmol/ 3'-deoxy-3'-fluor--thymidin, to je 31% výtěžek teorie, dvěma stupni. - 59 beta-anomer: 1H-NMR (CDCI3) 7.95 (H-6), 1.85 (CH3). 6.18 (Η-Γ. J 7.4; 7,5), 2.4-2.6 (H-2’a. H-2'b, m),5.33 (H-3', J 2,5/ 3;,0/ 53f5), 4.34 (H-4', J 1.8/ 2?6. 27.4), 3.93 (H-5’a. J 1..8; 2,0/ 11,8), 3.88 (H-5'b. J 2,6, 11.81 lili i 1 13C-NMR (CDCI3) 151,6 (C-2). 165,5 (C-4). 112,3 (C-5), 12,9 (CH3). 139.9 (C-6), 89.3 (C-l'),38,4 (C-2'. J 20.6). 95,8 (C-3\ J 177.8). 86,.7 (C-4', J 24,9). 63,4 (C-5'. J10.6) Příklad 54 Získá se 2’,3z-dideoxy-3'-fluoruridin způsobem, popsanýmv příkladu 53, ze použití 2,4-bis/trimethylsilvl/pyrimidinujakožto výchozí látky. Výtěžek je 36 % teorie. beta-anomer: 1H-NMR (DMSO-dg)
Delta 6,21 (Η-Γ, J 5,5, 8,9). 2.,1-2.,6 (H-2’a, H-2'b, m) 5.31 (H-3', J 4Z5, 53,5), 4,18 (H-4', J 3.0/4,0^27.5), 3,64 (H-5'a, J 3,0,.11,9), 3.58 (H-5’b. J4,0/11,9), 5.69 (H-5, J 8.2), 7.88 (H-6, J 8.2) 13C-NMR (DMSO-dg) 152,1 (C-2), 165,.2 (C-4), 103.2 (C-5), 141.7 (C-6). 84.9 (C-l'), 37,6 (C-2', J20,3), 95.9 (C-3‘, J 174.8). 86,.5 (C-4’, J 22.9), 61.4 (C-5’, J 11.2) Příklad 55 Získá se 2 *,3^-dideoxy-3Z,5-difluoruridinu způsobem,popsaným v příkladu 53, ze použití 5-fluor-2,4-bis/trimet-hylsilyloxy/pyrimidinu jakožto výchozí látky. Výtěžek je 30 teorie. alpha-anomer: XH-NMR (DMSO-dg) 6.31 (Η-Γ, J 1, 6), 2.78 (H-2' . J 5. 7. 16, 42), 2.50 (H-2'b, J 16. 24), 5.24 - 60 (Η-3·. J 5, 54). 4,85 (H-4', J 4. 5'24). 4.17 (H-5'a, J 4, 7). 4,08 (H-5'b, J 4. 7). 7.54 (H-6, J 6) 13C-NMR (DMSO-dg) 150^3(0-2), 158,0(0-4.126^3), 141,3 (C-5, J 231.5). 125,5 (C-6, J34,7), 87.2 (C-Γ). 38;5 (C-2’, J 20 3). 94,9 (C-3'. J 175.4), 84.7 (C-4', J 24^). 63.8 (C-5’, J 11.7) z beta-anomer: 1H-NMR (DMSO-dg) 6,20 (Η-Γ. J 178,‘556,‘8Z8). 2,47 (H-2'a, J 5.6/ 14.7, 22.9), 2.27 (H-2'b, J4?8/9.0/ 14^.7-40^2), 5.31 (H-3*. J 4.6, 53.7), 4,20 (H-4’, J 3.5, 3.5(27.2), 3;66 (H-5'a. J 3,5; 11.9), 3.61 (H-5'b, J 3^5, 11,9). 8^0 (H-6. J 6.2) 13C-NMR (DMSO-dg) 150,6 (C-2). 158,6 (C-4, J 26,4), 141.5 (C-5, J 23H7), 125,7 (C-6, J 34,8). 85.2 (C-1’). 37.6 (C-2', J 20,3), 95.8 (C-3', J 174.8), 85.9 (C-4', J 23.0), 61.3 ' í I z /z ' · (C-5’, J 11.2) Příklad 56 Získá se 5~chlor-2 ,3 -dideoxy-3 -fluoruridin způsobempopsaným v přikladu 53, ze použití jakožto výchozí látky -chlor-2,4-bis/trimethylsilyloxy/pyrimidinu. Výtěžek je34 % teorie. alpha-anomer: 1H-PÍMR (DMSO-dg) 6,15 (Η-Γ, J 1,2/6,1),15.8; 24,1). 5.33 (H-3'
s i / J 5'a, J 3.4, 12.5), 3.43 α ! i 2.72 (H-2'a, J 5.1, 7.4, 15.8; 42.9), 2.38 (H-2'b. JJ 4,6; 54,3), 4,71 (H-4’, J 3.4, 4.9/24.4), 3.51 (H-(H-5'b, J 4.9. 12.5), 7.90 (H-6) 13C-NMR (DMSO-dg) 151,0 (C-2), 160,8 (C-4), 107,9 (C-5). 138.6 (C-6), 87..5 (C-1'), 38,9 (C-2', J20,Ó); 95.6 (C-3’, J 173.6). 88,3 (C-4', J 21,6); 61,4 (C-5'. J 11.3) - 61 beta-anomer: 1H-NMR (DMSO-dg) 6f20 (H-1', J 5.8/8,9), 2?48 (H-2’a. J 5,8, 14.5,^ 21.7), 2,32 (H-2'b, J 4,9.8,9, 14,5, 40.2). 5^32 (H-3*. J 4,6/53.7). 4,22 (H-4’, J 3.3, 3,3, 23.2). 3?65(H-5'a, H-5'b, bs), 8.,15 (H-6) 13C-NMR (DMSO-dg)
151.1 (C-2). 160..6 (C-4). 108,7 (C-5). 138,9 (C-6), 85.,5 (C-l'). 38,0 (C-2', J 20,5), 95,8 (C-31, J 175.0), 86.,1 (C-4', J 23.0). 61.3 (C-5', J 11,1) Příklad 5T7
Do roztoku 2,32 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-5-0-pive-loyl-et -D-threo-pentofuranosidu ve 25 ml absolutního di-chlormethenu a 3 ml absolutního pyridinu se ze míchání nakape při teplotě -3.0 °C směs 2 ml /3,35 g, 12 mmol/ anhyd-ridu trifluormethansulfonové kyseliny a 10 ml absolutníhodichlormethanu. Po ohřátí na teplotu místnosti se reak-ční směs extrahuje zředěnou chlorovodíkovou kyselinou,hyďrogenuhličitanem sodným ve formě roztoku a vodou. Orga-nická fáze se vysuší síranem sodným, oddělí se od vy-soušecího činidla filtrací a odpaří se na rotační odparceze vzniku sirupu. Sirup se pak vyjme do 30 ml ecetonitrilu,ochladí se na teplotu -25 °C a přidá se 5,0 g /18,6 mmol/tetrabutylamoniumic.van.idu. Nechá se reagovat po dobu dvouhodin při teplotě přibližně 0 °C, rozpouštědlo se odpaříne rotační odparce^ methyl-3-kyano-2,3-dideoxy-5-0-piva-loyl- oč -D-erythro-pentofuranosid /1,07 g, 44 % teorie/se izoluje sloupcovou chrométografií za použití systémupetroleumether/ethylacetát 3/1. 1H-NMR (CDC13) 5,11 (H-1. J 1,5-,4.9), 2,46 (H-2a, J4.9; 10.6, 13,5), 2.25 (H-2b, J 1,5, 5,3, 13.5), 2.94 (H-3, J 5.3; 7.0; 10.6), 4,45 (H-4, J 4.6; 4.6; 7.0), 4,26 (H-5a, H-5b. J 4.6); 3,.38 (OCH3), 1.21 (3 CH3). 13c-nmr (CDC13) 104,9 (C-l), 37,1 (C-2), 29r 1 (C-3), 78,0 (C-4), 63.4 (C-5); 55.1 (OCH3); 120,1 (CN); 27,0/38.8/178,6 (OPlv). - 62 Příklad 58
Methyl-3-kyano-2,3-dideocxy-5“0-pivaloyl- </ -D-erythro-pentofuranosid se, á^ik je uvedeno v příkladu 49,nechává reagovat za vzniku methyl-3-kyano-2,3-dideoxy- -D-erythro-pento-furanosidu / ve výtěžku 91 %/ 1H-NMR (CDC13) 5ř 13 (H-l, J lf6; 5.0), 2_46 (H-2a, J 5.0; 10.7, 13f5), 2^24 (H-2b, J 1.6, 5 6, 13.5), 3,13 (H-3, J 5?6,’ 7,3, 10,8). 4,32 (H-4, J 3?0/ 3.0/7,3). 3,90 (H-5aí, J3.0/ 3.0, 12,5). 3,72 (H-5b. J 3 0/ 7,5. 12.5), 2,59 (OH. J 3.0/ 7,5); 3.38(OCH3) - ' ? 13 C-NMR (CDCI3) 105,1 (C-l), 37,3 (C-2), 27,3 (C-3), 80.7 (C-4), 61,5 (C-5); 120.7 (CN)· 55 1(OCH3). ' ' Příklad 59
Methyl-2-deoxy-5-0”PÍvaloyl-<k - D-threo-pentofuranosidse nechává reagovat na 3-triflat, jak popsáno v příkladu57;- 7,3 g /20 mmol/ sirupovitého produktu se psk vyjme do50 ml Ν,Ν-dimethylformamiďu, ochladí se ne teplotu -30 °Ca nechává se reagovat za míchání s 5,0 g /50 mmol/ thiokya-nátu draselného, přidávaného po částech. Po jedné hodině serozpouštědlo odpaří ve vakuu olejové vývěvy, zbytek se roz-dělí mezi vodu /30 ml/ a dichlormethan /100 ml/, načež seorganická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaříse k suchu. Čištěním sloupcovou chromátografií se získá zapoužití systému petolether/ethylecetát v poměru 5/1 1,5 g /27 % teorie/ methyl-2-deoxy-5-Opivaloyl-3-thiokyanát-<j< -D-erythropentofuranosidu. XH-NMR (CDC13) 5,12 (H-l, J 1,3· 5.0), 2.62 (H-2a. J 5,0, 9.6, 14.3). 2.10 (H-2b, J 1.3, 4.2. 14,3), 3,62 (H-3, J 4.2; 5.6; 9.6), 4.15 - 4.40 (H-4, H-5a, H-5b, in); 3.37(OCH3). 1.21 (3 CH3) 13C-NMR (CDCI3) 104.5 (C-l), 39,9 (C-2), 45.1 (C-3), 82.0 (C-4), 63.3 (C-5); 55.1 (OCH3); 111.6 (SCN); 27.1/38.9/178.8 (Piv). - 62b-
Příkled 6Q
Rozpustí se 2,34 g /10 mmol/ methyl-2,3-dideoxy-3-fluor-5-O-pivaloyl- zx -D-erythropentofurenosidu, získenéhozpůsobem podle příkladu 42, ve směsi 25 ml kyseliny octovéa 5 ml acet8nhydridu a přidá se za chlzení ledem a za mí-chání pomalu 0,2 ml koncentrované kyseliny sírové. Po kvan-titativním proběhnutí reakce se produkt zředí 50 ml dichlormethanu a extrahuje se třikrát vždy 10 ml vody. Organickáfáze se vysuší síranem sodným, odpaří se ve vskuu k suchu,čímž se získá 2,28 g /8,7 mmol//87 % teorie/ směsi 1-0-ecetyl-2,3-dideoxy-3-fluor-5-0-pivaloyl- d- -L-erythro-pentofuranosových anomerů. 13c-nmr (cdci3) 89.9/99,0 (C-l), 39f5 (21,0 Hz), C-2). 94,1/93,.8 (181.1/180,5 Hz, C-3),83,7/84,5 (24.9/26,6 Hz, C-4), 63,6/63,.7 (10/10 Hz. C-5). 27.4/39-1/179,1 (Ο-Piv), 21.6/171,.6 (O-Ac) tlf li
Průmyslová využitelnost
Způsob pro provzní snadnou výrobu substituovaných anesubstituovených v poloze 3 substituovaných 2-deoxy—D-erythropentofuranosových derivátů ve vysokém výtěžku zesnadno dostupných 2-deoxy-D-erythropentos zs sníženého poč·tu nutných reekčních stupňů. Způsob je ekonomicky provedi-telný při provozní výrobě.
Claims (9)
- o Co.PATENTOVÉ N Á oc1 . Způsob přípravy 2-deoxy-D-threo-pentofur8nosidu obecného vzorce I r7O /° OH ORi /1/ kde znamená R^ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a βγ skupinu chránící hydroxylovou skupinu, vyznačený tím, že se 2-deoxy-D-erythro-pentofurenosid obec-ného vzorce IIORi /11/ kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R^, elkylsulfonylovou, arylsulfcnylovou, alkylarylsulfonylo-vou nebo aralkylsulfonylovou skupinu, buň nesubstituovafiounebe substituovanou jedním nebo několika atomy halogenunitroskupinami nebo alkoxyskupinami, imidezolsulfonylo-vou skupinu nebo halogensulfonylovou skupinu a R^ má stejný význam jako R~ nebo znamená skupinu chránícíhydroxylovou skupinu, nechává reagovat jedním z následujících způsobů a/ pokud v obecném vzorci II má stejný význam j8ko R^,nechává se reagovat s alespoň dvěma ekvivalenty iono-genního nitritu ve zřeáovacím rozpouštědle za vzniku - 64 sloučeniny obecného vzorce III /111/ HOORj kde zněměná R^ 8lkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nečež se poloha 5 chrání skupinou R^ chránící hydroxylovou skupinu o sobě známým způsobem, b/ pokud R^ v obecném vzorce II má stejný význam jako R^, nechává se reagovat s 1 až 1,5 ekvivalenty neukleofilníhckarboxylátu nebo benzylátu za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce IVkde si R^ a R^ ponechávají svůj význam a kde znamená R^ecylovou nebo benzylovou skupinu, načež se přidá alespoňmolární množství ionogenníhc nitritu ve zřeňovacím roz-pouštědle, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Vkde si Rj a R^ ponechávají svůj význam, nebo c/ pokud R^ v- obecném vzorci II má stejný význam jako R^, nechává se reagovat s alespoň dvěma ekvivalenty nukleo- filního karboxylátu za získání sloučeniny obecného vzor- ce VI - 65 - ReO /° ORe ORi /VI/ kde si R^ ponechává svůj význam a kde znamená Rg acylovouskupinu, nečež se skupina Rg odštěpí o sobě známým způ-sobem a pak se poloha 5 chrání skupinou R^ chránící hydroxy-lovou skupinu o sobě známým způsobem, nebo d/ pokud R^ v obecném vzorci II znamená skupinu chránící hvd-roxylovou skupinu, nechává se reagovat s alespoň ekvimo-lárním množstvím nukleofilního karboxylátu nebe ionogení-no nitritu v zreňovacím rozpouštědle za vzniku sloučeni-ny obecného vzorce VIIkde si R1 a R^ ponechávají svůj význam a R^ znamená a-tom vodíku nebo acylovou skupinu, načež se skupina R^ od-štěpí o sobě známým způsobem, pokud již sama o sobě ne-znamená atom vodíku.
- 2. Způsob podle bodu 1 , vyznačený tím, že se používásloučeniny obecného vzorce II, kde skupinou R ,chránící hyd-roxylovou skupinu, je skupina elkanoylová, aroylová, 4-fenyl-aroylová, alkyloxykarbonylová, aryloxykarbonylové, aralky-lová, alk.ylsilylová, arylsilylová nebo alk.ylsrylsilylová,tetrahydrofurenvlová nebo tetrahydropyrsnylová, přičemž jsoutyto skupiny substituované nebo nesubstitucvené.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že ionogenní nit-ritovou sloučeninou je alkalický dusitan nebe tetraalkylamo-niumnitrit nebo trialkylaí^lamoniumnitrit, s výhodou dusi-tan sodný nebo draselný. - 66
- 4. Způsob příprevy v poloze 3 substituoveného derivátu 2-deoxy-D-erythropentofuranosy obecného vzorce VIIIkde znamená íty atom vodíku nebo skupinu chránící hydroxylovou skupinu, X atom halogenu nebo skupinu GR^, kde znamená R θ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku i nebojecylovou skupinu a Y atom halogenu, alkylthioskupinu, azidoskupinu, £yano-skupinu nebo thiokyanátovou skupinu, ~ vyznačený tím, že se 2-deoxy-D-threc-pentcfurancsid obec-ného vzorce I R7O OH ORi /1/ kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy unlíku a skupinu, chránící hydroxylovou skupinu, získaný způsobem podle bodu 1 až 3, převádí adicí alespoňjednoho molu helogenidu nebo anhydridu alkylsulfonové ky-seliny, arylsulfonové kyseliny, alk.ylarylsulfonové kyseli-ny nebo aralkylsulfonové kyseliny, které jsou buS nesub-stitucvané nebo jsou substituované jedním nebo několikaatomy halogenu, nitroskupinami nebo alkcxyskupinemi,v přítomnosti zásady nebo edicí 1 až 2 molárních množstvíhydridu sodíku a pak N,Ν-sulfuryldiiraidazolu nebo reakcí - 67 s alespoň molárním množstvím sulfurylchloridu v přítomnostiimid8zolu nebo v přítomnosti terciárního aminu v přítomnos-ti nebo v nepřítomnosti zřeňovecího rozpouštědla, které jeinertní za reekčních podmínek, ne sloučeninu obecného vzor-ce IX R7O ORi /IX/ kde si R1 a Ry podržuje svůj význam a Ηθ znamená skupinu al-kylsulfonylovou, arylsulfonylovou, elkylarylsulfonylovounebo sralkylsulfonylovou, která je bud nesubstituována neboje substituována jedním nebo několika atomy halogenu, nitro-skupinami nebo elkoxyskupinami, nebo znamená imidazolsulfo-nylovou skupinu nebo halogensulfonylovou skupinu, načež sesloučenina obecného vzorce IX převádí přidáním alespoňmolárního množství ionogenního helogenidu, ezidu, kyanidu nebo thiokyanátu nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce I s alespoň ekviva-lentním množstvím sulfurtrifluoridu sekundárního aminu vezřeňovacím rozpouštědle, které je inertní ze reekčních pod-mínek na sloučeninu obecného vzorce Xkde R^., R^ a Y si ponechávají svůj význam, načež se slou-čenina obecného vzorce X převádí na sloučeninu obecnéhovzorce XI o sot-¥ známým způ-obemγ - 68 kde Y ε πιε jí shora uvedený vyzněni e kde zněměná X skupinu obecného vzorce ΟΒ^θ, kde znamená β^θ ecylovou skupinu neboatom vodíku s popřípadě se sloučenině obecného vzorce XI,kde zněměná X skupinu Οβ^θ nechává reagovst o sobě známýmzpůsobem ne sloučeninu obecného vzorce XI, kde Y e R? majíshor8 uvedený význem a kde znamená X atom halogenu.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se připravuje sloučenina obecného vzorce Xkde zněměná R1 alyklovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zesloučeniny obecného vzorce I, přičemž skupinou R^,chránícíhydroxylovou skupinu, je skupina alk8noylová, aroylová,alkyloxykerbonylové, aryloxykarbonylová, aralkylová, elkyl-silylová, arylsilylová nebo alkylarylsilylové, tetrahydro-furanylová nebo tetrahydropyranylová skupina, přičemž jsoutyto skupiny nesubstituované nebo jsou substituované aprovvýrobu sloučeniny obecného vzorce XI se používá slou-čeniny obecného vzorce X, kde skupinou R^, chránící hydro-xylovou skupinu, je skupina alkanoylová, aroylová, alkyl-oxykarbonylová nebo aryloxykarbonylová, přičemž jsou tytoskupiny bu3 nesubstituované nebo jsou substituované, nebobenzylová skupina, s výhodou skupina acetylcvá, trifenyl-meth.ylová, 4-fenylbenzoylová, pivaloylová, ÍEobutyloxyker-bonylová nebo benzoylovó skupina.
- 6. Způsob přípravy 2-deoxy-D-threo-pentofuranosidu o- becného vzorce I podle bodu 1 až 3, vyznačený tím, že se 2-deoxy-D-erythro-pentofurenosa obecného vzorce II připra- vuje konverzí 2-deoxy-D-erythropentosy obecného vzorce XII - 69OH /XII/ ns glykosid za použití alkanolu obecného vzorce R^OH, kdeR^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku za vzni-ku alkyl-2-decxy-D-erythropentofuranosidu obecného vzorceXIIIkde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,načež se chrání poloha 5 skupinou R^,chránící hydroxylovouskupinu, o sobě známým způsobem za vzniku elkyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosidu obecného vzorce XIVkde R^ má shora uvedený význam a R^ znamená skupinu chrání-cí hydroxylovou skupinu a pak sulfonací sloučeniny obecné-ho vzorce XIV 1 až 1,5 ekvivalenty helogenidu nebo anhyd-ridu alkylsulfonové kyyelin.y, arylsulfonové kyseliny, al-kylerylsulfonové kyseliny nebo aralkylsulfonové kyseliny, v které jsou bud nesubstitucvané nebe jsou substituoványjedním nebo několika atomy halogenu, nitroskupinami neboalkoxyskupinami, v přítomnosti zásady nebo přidáním 1 až2 molárních množství hydridu sodíku a pak N,N'-sulfuryl-diimidazolu nebo reakcí s alespoň jedním molárním množstvím - 70 sulfurylchloridu v přítomnosti imidezolu nebo v přítomnostiterciárního eminu v přítomnosti zřeďovecího rozpouštědle,které je inertní ze reekčních podmínek.
- 7. Způsob podle bodu 6, vyznečený tím, že se polohe 5chrání skupinou elkenoylovou, eroylovou, 4-fenyleroylovou,elkyloxykerbonylovou, eryloxykerbonylovou, erelkylovou, tri-fenylmethylovou, elkylsilylovou, erylsilylovou nebo elkyl-erylsilylovou, tetrehydrofurenylovou nebo tetrahydropyreny-lovou skupinou, přičemž jsou tyto skupiny buď nesubsituová-ny nebo jsou substituovány, s výhodou acetylovou skupinou,piveloylovou skupinou, isobutyloxykarbonylovou skupinou,tetrehydropyranylovou skupinou, 4-fenylbenzoylovou skupinounebo benzoylovou skupinou. 8. 2-Deoxy-D-pentofuranosov.y derivát obecného vzorce XVkde zněměná lby skupinu elkenoylovou, eroylovou, 4-fenyleroylovou, alkyl-oxykarbonylovou, eryloxykerbonylovou, erelkylovou, trife-nylmethylovou, elkylsilylovou, erylsilylovou nebo elkyl-erylsilylovou, tetrahydrofurenylovou nebo tetrehydropyreny-lovou skupinu, přičemž jsou tyto skupiny buď nesubstituove-né nebo jsou substituované, s výhodou piveloylovou skupinu,terč.-butyldimethylsilylovou skupinu, isobutyloxykerbony-lovou skupinu nebo tetrehydropyrenylovou skupinu a R^ atom vodíku nebo skupinu elkylsulfonylovou, erylsulfony- lovou, elkylerylsulfonylovou nebo erelkylsulfonylovou, kte- ré jsou buď nesubstituovány nebo jsou substituovány jedním nebo několika atomy helogenu, nitroskupinemi nebo elkoxy- skupinemi nebo zněměná imidezolsulfonylovou skupinu nebo - 71 halogensulfonylovou skupinu a X atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce OR^, kde zname-ná Rj elkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovouskupinu, a jeho threo a erythroderiváty a -enomer a /'-enomers výjimkou následujících sloučenin methyl-2-deoxy-5-0-tri-fenylmethyl-D-erythro-pentofuranosid-x-anomer a β -anomer,methyl-5-0-benzoyl-2-deoxy-D-erythro-pentofur£.nosid Č>směs, methyl-5-O-terc.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosid </-/β směs, methyl-2-deoxy-3-0-methensulfo-nyl-b-O-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosid x-enomer, methyl-2-deoxy-5-0-/4-fenylbenzoyl/-D-erythro-pentofuranosid d -eno-mer a β-amomer, methyl-2-deoxy-5-0-trifenylmethyl-D-threo-pentofuranos^jj ct-enomer a //-enomer, methyl-2-deoxy-5-0-/4-methylbenzoyl/-D-threo-pentofuranosid .// A směs, methyl- 5-0-terc.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid β -anomer, methyl-2-deoxy-5-0-/4-fenylbenzoyl/-D-threopen-tofuranosid -anomer, methyl-5-O-terc . -butyldifenylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid .-/-anomer a β -enomer, methyl- 5-0-terc.-butyldif enylsil.vl-2-deoxy-3-0-trifluormethansulf o-nyl-D-threo-pentofurenosid d, -anomer a /5 -anomer a methyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid / // směs. 9. 2-Deoxy-D-erythro-pentofuranosid obecného vzorce II/11/ kde znamená R^ skupinu alkanoylovou, eroylovou, 4-fenylaroylovou, alkyl-oxykarbon.vlovou, aryloxykarbonylovou, aralkylovou, tri-fenylmethylovou, alkylsilylovou, arylsilylovou nebo al-kylarylsilylovou, tetrefurenylovou nebo tetrahydropyreny-lovou skupinu, přičemž jsou tyto skupiny nesubstituová- - 72 ny nebo jsou substituovány, s výhodou zněměná skupinupiveloylovou, benzylovou, 4—methylbenzoylovou, terc.-butyldimethylsilylovou, isobutyloxykarbonylovou nebotetrehydropyrenylovou skupinu, ELj atom vodíku nebo skupinu alkylsulfonylovou, arylsulfo-nylovou, elkylarylsulfonylovou nebo aralkylsulfonylo-vou, přičemž jsou tyto skupiny nesubstituovány nebo jsousubstituovány jedním nebo třemi stomy halogenu, nitro-skupinami nebo alkoxyskupinami, skupinu imidazolsulfo-nylovou nebo halogensulfonylovou skupinu a R^ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jeho ct -anomer a $ -anomer s výjimkou sloučenin zesouboru zahrnujícího methyl-2-deoxy-5-0-trifenylmethyl-D-eryUhro-pentofurenosidi -anomer a β -anomer, methyl-5-0-benzoyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosid směs, methyl- 5-0-terc. -butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-erythro-pentofureno-sid oL·/ β směs, methyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-piva-loyl-D-erthro-pentofuranosid -enomer a methyl-2-deoxy-5-O-/4-fenylbenzoyl/-D-er.ythro-pentofuranosid. í-8nomer a μ -enomer. 10. 2-Deoxy-D-threo-pentofuranosid. obecného vzorce IX r7oORí /IX/ kde znamená R^; skupinu alkanoylovou, arcylovou, 4-fenylaroylovou, 8lkyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aralkylovou, tri-fenylmethylovou, alkylsilylovou, arylsilylovou, neboalkylerylsilylovou, tetrahydrofuranylovou nebo tetrahyd-ropyrsnylovou, přičemž jsou tyto skupiny nesubstituové-ny nebo jsou substituovány s s výhodou znamená skupinupivaloylovou, benzylovou, terč.-butyldimethylsilylovou - 73 ΰλ/ isobutyi^kerbonylovou nebo tetrahydropyrenylovou skupinu, R 8 atom vodíku nebo skupinu alkylsulfonylovou, arylsulfony-lovou, alkylarylsulfonylovou nebo aralkylsulfonylovou,které jsou bučí nesubstituovány nebo jsou substituoványjedním nebo několika atomy halogenu, nitroskupinami ne-bo aykoxyskupinami, nebo znamená skupinu benzoylovou ne-bo acetylovou, imidazolsulfonylovou nebo helogensulfony-lovou skupinu a Rj alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jeho zZ--anomer nebo β -anomer s výjimkou sloučenin ze sou-boru zahrnujícího methyl-2-deoxy-5-0-trifenylmethyl-D-threo-pentofurenosid qL-anomer a /3 -anomer, methyl-2-deoxy-5-0-/4-methylbBnzoyl/-D-threo-pentofurancsid směs, methyl- 5-O-terc.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid β -anomer, methyl-2-deoxy-5-Q-/4-fenylbenzoyl/-B-threo-pen-tofuranosid β -anomer, methyl-5-O-terc.-butyldifenylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid -anomer a /$ -anomer, methyl-5-Q-terc,-butyldifenylsilyl-2-deoxy-3-O-trifluormethansul-fonyl-B-threo-pentofuranosid ot, -anomer a β -anomer, methyl-2-deoxy-B-threo-pentofuranosid cg/ ^směs a methyl-3-O-acetyl 5-0-benzyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid cU β směs. 11 . 2-Deoxy-D-erythro-pentofurencsidový derivát obecné- ho vzorce Xkde znamená Ηγ skupinu pivaloylovou, trifenylmethylovou, terc.-butyl- dimethylsilylovou, isobutyloxykarbonylovou nebo tetra- hydropyranylovou skupinu, - 74 Y atom halogenu, ezidoskupinu, kyanoskupinu nebo thiokye-nótovou skupinu a R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jeho -anomer a ^-anomer. 12. 2-Beoxy-D-erythro-pentofurancsidový derivát obecnéhovzorce XIX /XI/ kde znamená skupinu pivaloylovou, trifenylmethylovou, terc.-butyl-dimethylsilylovou, isobutyloxykarbonylovcu nebo tetra-hydropyranylovou skupinu, Y atom halogenu, ezidoskupinu, kyanoskupinu nebo thiokyenátovou skupinu a X atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce Οϊ^θ, kde znamená atom vodíku nebo ecylovou skupinu a jeho A -anomer a -anomer.3. Methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosid4. Methyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-piveloyl-B- erythro-pentofuranosid,5. Methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl-B-threo-pentofuranosid.6. Methyl-2,3-dideoxy-3-fluor-5“0-piveloyl-B-erythro- pentofurθnosid a jeho ^g-enomer a £ -anomer. 1 7. 2,3-Bideoxy-3-fluor-B-erythropentose .
- 18. Použití sloučenina obecného vzorce VIII nebo X, shora definovaných a připravených způsobem podle bodu 4 a - 75 sloučenin obecného vzorce XI, shore definovaných v bodu 12,pro přípravu 2'-deoxynukl^éidů obecného vzorce XVIkde znamená Y atom halogenu, azidoskupinu, kyanoskupinu nebothiokyanátovcu skupinu a B zbytek N-heterocyklické zásady,vyznačené tím, že “ se sloučenina obecného vzorce X nebo XI,kde znamená X atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce OR^,kde Seznámená acylovou skupinu, kondenzuje s N-heterocyk-lickou zásadou o sobě známým způsobem, načež se všechnychránící skupiny odštěpí a popřípadě se anomery sloučeninyobecného vzorce XVI oddělí krystalizací nebo chromatografiío sobě známým způsobem.
- 19. Použití podle bodu 18, vyznačené tím, že se slouče_- nina obecného vzorce X, kde znamená R^ methylovou skupinua Rj acylovou skupinu, kondenzuje s slespon ekvimolárnímmnožstvím silylované purinové nebo pyrimidinové zásedy zakatalýzy, obsažené chránící skupiny se odštěpí a vytvořenéanomery sloučeniny obecného vzorce XVI se oddělí krystaliza—cí nebo chromatografií o sobě známým způsobem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0079190A AT394564B (de) | 1990-04-04 | 1990-04-04 | Verfahren zur herstellung von 2-desoxy-d-threopentose und 2,3-didesoxy-3-fluor-d-erythro-pentosesowie von substituierten und unsubstituierten 2,3-didesoxy-3-fluor-d-erythro-pentofuranosen und deren verwendung |
| AT0141090A AT395426B (de) | 1990-07-03 | 1990-07-03 | Verfahren zur herstellung von 3-azido-2,3didesoxy-d-erythro-pentose sowie von substituierten und unsubstituierten 3-azido-2,3- didesoxy-d-erythro-pentofuranosen und deren verwendung. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS91591A2 true CS91591A2 (en) | 1991-12-17 |
Family
ID=25593924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91915A CS91591A2 (en) | 1990-04-04 | 1991-04-03 | Derivatives of 2-deoxy-d-threo-pentofuranoside, method of their preparation, intermediates for their preparation and their application |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0450585A3 (cs) |
| JP (1) | JPH0597885A (cs) |
| KR (1) | KR910018399A (cs) |
| CA (1) | CA2039403A1 (cs) |
| CS (1) | CS91591A2 (cs) |
| FI (1) | FI911603A7 (cs) |
| HU (1) | HUT57225A (cs) |
| IL (1) | IL97772A0 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2639299A (en) * | 1998-02-24 | 1999-09-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Remedies/preventives for parkinson's disease |
| KR100699099B1 (ko) * | 2004-07-29 | 2007-03-22 | 한미약품 주식회사 | 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-Ｄ-라이보퓨라노스유도체 및 이의 제조방법 |
| US7858761B2 (en) | 2004-07-29 | 2010-12-28 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | 1-α-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-D-ribofuranose derivatives and process for the preparation thereof |
| CN103242386B (zh) * | 2013-04-11 | 2015-11-04 | 中国中化股份有限公司 | 一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4898936A (en) * | 1984-09-24 | 1990-02-06 | Pcr, Inc. | 2-deoxyuridines and riboside precursors |
| EP0292101A3 (en) * | 1987-03-25 | 1990-01-31 | The Wellcome Foundation Limited | Process for the preparation of 3'-azido-3'-deoxythymidine and intermediates |
| SE8802173D0 (sv) * | 1988-06-10 | 1988-06-10 | Astra Ab | Pyrimidine derivatives |
| US4987224A (en) * | 1988-08-02 | 1991-01-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides |
-
1991
- 1991-03-28 CA CA002039403A patent/CA2039403A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-03 EP EP19910105231 patent/EP0450585A3/en not_active Withdrawn
- 1991-04-03 CS CS91915A patent/CS91591A2/cs unknown
- 1991-04-03 FI FI911603A patent/FI911603A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-04-03 HU HU911086A patent/HUT57225A/hu unknown
- 1991-04-04 KR KR1019910005471A patent/KR910018399A/ko not_active Withdrawn
- 1991-04-04 JP JP3154206A patent/JPH0597885A/ja active Pending
- 1991-04-04 IL IL97772A patent/IL97772A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU911086D0 (en) | 1991-10-28 |
| FI911603A7 (fi) | 1991-10-05 |
| EP0450585A2 (en) | 1991-10-09 |
| HUT57225A (en) | 1991-11-28 |
| JPH0597885A (ja) | 1993-04-20 |
| CA2039403A1 (en) | 1991-10-05 |
| IL97772A0 (en) | 1992-06-21 |
| KR910018399A (ko) | 1991-11-30 |
| EP0450585A3 (en) | 1993-03-10 |
| FI911603A0 (fi) | 1991-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5371210A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5401838A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5521294A (en) | 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides | |
| US5426183A (en) | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5821357A (en) | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides | |
| CA2098886C (en) | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonates | |
| CA2098882C (en) | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonates | |
| US5744597A (en) | Stereoselective anion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5594124A (en) | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof | |
| KR20110101207A (ko) | Ｌ-푸코실 이당류- 또는 올리고-당 및 그의 신규한 2,3,4 트리벤질-푸코실 유도체 중간체의 합성 방법 | |
| US8324373B2 (en) | Highly stereoselective process for preparing gemcitabine and intermediates thereof | |
| CS91591A2 (en) | Derivatives of 2-deoxy-d-threo-pentofuranoside, method of their preparation, intermediates for their preparation and their application | |
| Bozó et al. | An economic synthesis of 1, 2, 3, 4-tetra-O-acetyl-5-thio-D-xylopyranose and its transformation into 4-substituted-phenyl 1, 5-dithio-D-xylopyranosides possessing antithrombotic activity | |
| EP0640614A2 (en) | Stereoselective process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2, 2-difluoro-d-ribofuranosyl-3, 5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonate intermediates | |
| EP0576228B1 (en) | Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates | |
| Jackowski et al. | Formation of septanoses from hexopyranosides via 5, 6-exo-glycals | |
| Bozó et al. | Synthesis of 4-substituted phenyl 2, 5-anhydro-1, 6-dithio-α-d-gluco-and-α-l-guloseptanosides possessing antithrombotic activity | |
| CN104650160A (zh) | 卡培他滨关键中间体1,2,3-o-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖的合成新方法 | |
| CN109096348B (zh) | 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 | |
| US7361745B2 (en) | Process for the preparation of 1-chloro-3,5-di-o-acyl-2-deoxy-l-ribofuranoside derivatives | |
| US7304154B2 (en) | Method for producing 2-deoxy-L-ribose | |
| JP4691101B2 (ja) | １−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体及びその製造方法 | |
| IE911195A1 (en) | Process for the manufacture of¹2-deoxy-D-threo-pentofuranosides, intermediates for their¹manufacture and their use | |
| US8168766B2 (en) | Process of making 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosides and intermediates therefor | |
| AT394564B (de) | Verfahren zur herstellung von 2-desoxy-d-threopentose und 2,3-didesoxy-3-fluor-d-erythro-pentosesowie von substituierten und unsubstituierten 2,3-didesoxy-3-fluor-d-erythro-pentofuranosen und deren verwendung |