CS91591A2 - Derivatives of 2-deoxy-d-threo-pentofuranoside, method of their preparation, intermediates for their preparation and their application - Google Patents

Description

ΟCO . ο»

OC ΟΟ

Deriváty 2-deoxy-D-threo-pentofuranosiduy způsob—je jich !přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových substituovaných a nesubstituo-vaných 2-deóx^en?.8furanos a jejich použití pro přípravuv poloze 3 -substituovaných ^-deoxynukleosidů, způsobu příp-pravy 2-deoxy-D-threo-pentafuranosových derivátů, způsobupřípravy v poloze 3 substituovaných 2-deoxy-D-erythro-pen-lofuranosových derivátů a použití těchto sloučenin.

Dosavadní stav techiky 3*-Azido-2*,3z-dideoxynukleocidy, které jsou farmaceu-ticky zajímavými sloučeninami, se mohou připravovat: a/ zaváděním azidového zbytku do polohy 3' & popřípadě deo-xygenací nukleosidu v poloze 2 nebo b/ přípravou 3-szido-2,3-dideoxy-D-erythro-pentofuranos a je-jich kondenzací s N-heterocyklickou zásadou za vzniku nuk-leozidů.

Způsob podle odstavce a/ popsal naoříklad Tai-Shun a kol./J. iůed. Chem. 1983, 26, str. 944-948/, J.O. horwitz a kol. /J. Org. Cftem. 1964, 29, str. 2076 až 2078/, T.á. Krenitskya kol. /J. led. Chem. 1983, 26, str. 891 až 899/, N.C. Millera kol. /J. Crg. Chem. , 1964, 29, str. 1772 až 1776/, G. nizoj.ř/Tetrahedron, 1971, 27, str. 2463 až 2472/ a J.o. i’ox a kol./J. Crg. Cftem., 1963, 28, str. 936 až 942/. Ire tylo způso-hy se musí používat jakožto výchozí latka velmi drahý thymi-din nebo 2'-deoxyuridin. íytc způsoby prcžíaa^í za podvojnéinverze konfigurace na. atomu 3 -O. uelikoz se tsio podvoj-ná konfigurační změna provádí na Konečném numieesiou av důsledku použití silnýcn zásad, νζηικ&ρι sekundární pro-dukty a výsledex je nedestttečny se zřetelem na vyiezek technického procesu, takže se jeví naléhavá potřeba vyvi-nout účinný způsob pro výrobu 3'-azidonukleosidů. Příprava 3_azido-2,3_dideoxy-D-erthropentofuranos prokondenzaci se zásadami způsobem podle odstavce b/ byla do-sud možná jen svízelným, zdlouhavým procesem, lytc procesypopsali například G.Vv.J. Fleet a kol. /'Tetrahedron, 1588, 44, str. 625 sž 636/, Μ.K. Gurjar a kol. /Indián óournalof Cnemistry, 1987, 26b, str. 905/, h.b. Dyatkina a kol./Synthesis, 1984, str. 961 až 963/ a vycházejí z D-xylosy.Proto všechny tyto způsoby začínají deoxygenací v poloze 2,za použití tributylcínhydridu, a pak zavedením ezidu do po-lohy 3« Avšak deoxygenace a zpracování tribuiylcínhvdridcvoureakcí podle Fleeta a kol. /Tetrahedron, 1988, 44, str. 626,řádek 25 a další/ jsou velmi obtížné e výtěžky jsou neuspo-kojivé .

Chung K. Chu a kol. popsali celkovou syntézu 3 -azídc-3'-deoxythinidinu a 3 -azido-2 ,3 -dideoxyuridinu /letrehed-ron Letters, 1988, 42, str. 5349 až 5352/. Avšak pro velmidrahé reagencie a pro 10 zahrnutých stupňů je způsob piip~ravy rovněž nevhodný pro výrobu v technickém měřítku. 2',3'-Dideoxy-3'-fluornukleosidy se mohou připravovat z c/ fluorováním v poloze j2' nukleosidu nebo & popřípadě deoxygenací v poleze 1/ přípravou 2,3-dideoxy-3-flucr-D-erL, thuropentofuranes ajejich kondenzací s ií-heterocyklickcu zasadcu za vzniku nukleosidu.

Způsob pcdie odstavce c/ se může provniet naninnmapodle F. Herdewijna a kol., /J. med. Cříem. ! 9o7 , 3v, str.1270 až 1278/. V tomto případě se vsak fluorovaní v poloze3' dosahuje ječme za pcmc-ci die tnyiammcsiraoxa.t iuoriou/ Da m 1 / . I říp réva 2, j-didecxy-J-f luor-ů-ery threpmtotusanes pro kondenzaci s purir.ovou ne 00 s p.ynmiumovou zasauoupodle způsobu 1/ je bud vemni přasna uem s. vU^e soucítí velmi obtíže-, ccstum.sn vycx.cz.iCn j.ctcs.

Frcto P« Bravo a kol. /«J. Crg. Citem. 1389, 34, ctr. >171/ po-psal použití /R/-1-fluor-3//4-methylfenyl/suliinyl/acetonupro přípravu fluordideoxyíuranos v několika stupňové totál-ní syntéze.

Podle Chemical Abstracts 1989, 111, 233479p zahrnujezpůsob přípravy 2,3-dideoxy-3-fluor-D-erythropentofuranoso-vých derivátů použití 2-deoxy-D-threopentofuranosovýcn deri-vátů, nejsou vsak uvedeny žádné podrobnosti o způsobu příp-ravy 2-deoxy-D-threopentofuranosových derivátů.

Pleet a kol. /letrahedron, 1988, 44, str. 625 až 636/popisuje způsob přípravy 2,3-dideoxy-3-fluor-D-erythropento-furanosových derivátů z D-xylosy deoxygenací v poloze 2tributylcínhydridem a následné fluorování v poloze 3· PodleFleeta a kol. /str. 626, řádek 25 & další/ je však deoxyge-nační reakce a další zpracování po reakci s tributylcínhyd-ridem. obtížné a výtěžky jsou nedostačující. Úkolem vynálezu je proto vyvinout způsob, kterým by bylysubstituované a nesubstituované v poloze 3 substituované 2-deoxy-D-erythropentofuranosové deriváty snadno dostupnéa s vysokým výtěžkem ze snadno dostupných 2-deoxy-D-eřythro-pentos/k-deoxy-D-rj/sy/, přičemž by byl po'.čet nutných reek-čních stupňů snížen, pokud možno s vynecháním oeoxygensčníreakce a který by poskytoval žádaný produkt ve vysokém vý-těžku.

Podstata vynálezu

Podstata způsobu přípravy 2-deoxy-D-threopentcfurano-sidů obecnéxho vzorce 1

R7O—i O /•1/

OH

OR kde zněměná R. alkylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ahydroxyskupinu chránící skupinu

spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovatdeoxy-D-eryxhropentofuranosid obecného vzorce II kde zněměná R, 3. R4 buď s/

R4O—i O Q"” OR3 elyklovou skupinu s 1 až 4 etomy uhlíku, skupinu slkylsulfon.ylcvou, arylsulfonyicvou, alkyla-rylsulfonylovou nebo aralkylsulfonylovou bud nesubstitu-ovenou nebo substituovanou jedním nebo několika atomyhalogenu, nitroskupinami nebo a-.lkoxyskupinami, imid-azolsulfonylovou skupinu nebo h&logensulfonyicvou skupi-nu s má steriný význam jako symbol R„ nebo- znamená hydrcxychra-nící skupinu, v případě, kdy v obecném vzorci TT má stejný významjako R^, s alespoň dvěma ekvivalenty icnogeního mtrituve zředovacím rozcouštědle za vzniku .oučeniny obecné-

ho vzorce III

HO

OR, '111, skul mu s 4 atomy unií ku, kde znamená R^ alkylcvou n&čež se poloha b chrání n rc-xyxovcu ssupir.u cnram-

;O ci skul mou ri, c sobe zr.amym zpusc 4

b/ v případě, kdy R^ v obecném vzorci TT má stejný významjeko R^, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorceTis 1 bž 1,5 ekvivslenty nukleofilniho kerboxylátu nebobenzylátu ze vzniku sloučeniny obecného vzorce TV

kde R, a R-s mají uvedený význam a kde znamená1 d v J

Rg acylovcu nebo benzylcvou skupinu,

načež se přidá alespoň molární množství ionogenníhonit.ritu ve zřeďujícím rozpouštědle, čímž se získá slou-čenina obechého vzorce V Ό

OR, /V,. kde R^ a Rg mají shora uvedený význam, nebo c/ v případe, kdy R^ ve sloučenině obecného vzorce TI mástejný význam jako R^, nechává se reagovat sloučenina c-becného vzorce TT s alespoň dvěma ekvivalenty nukleofil- ního kerboxylátu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VT ReO v"· ^Oiý z 7I/ kde má R^ uvedenýskupinu, načež se význam a kde znamená IR. acylovcu skup ins symbolu R;- odštěpí 0 sobě zná- mým způsobem s pak se poloha 5 chrání skupinou chrá- nící hydrcvyskup inu o sobe zn&mym způscoem, nebo 6

d/ v případě, kdy R^ v obecném vzorci II znamená hydroxy—lovou skupinu chránící skupinu, nechává se reagovat slou-čenina obecného vzorce II s elespon ekvimclérním množ-stvím nukleofilního karboxylátu nebo icnogenního nitrituve zřeňovacím rozpouštědle ze vzniku sloučeniny obecnéhovzorce VII R4O—i /VII/ U?^OR' kde R^ a R^ mají uvedený význam a kde znamená R^ atomvodíku nebo acylovou skupinu, nečež se skupina symboluR.,- odštěpí o sobě známým způsobem, pokud již sama o so-bě neznamená atom vodíku. Iři tomto způsobu se s výhodou používá sloučeniny obec-ného vzorce II, kde hydroxylovou skupinu chránící skupinouR^ je skupina alkenoylová, eroylová, 4-fenylarcylová, alkyl-oxykarbonylové, arylcxykarbcnylová, aralkylová, alkylsil.y-lovó, arylsilyiová nebo elkylerylsilylová, tetrehydrofura-nylová nebo tetrehydropyrenylová skupina, přičemž jsou tyto v skupiny bud substituované nebo nesubstitucvané, přičemž R, 7 r 4 s výhodou znamená skupinu trifenylmethylcvou, pivaloylovou,isobutyloxykerbonylovou, tetrahydropyrenylovou, 4-fenyl-benzoylovou nebo benzoylovou skupinu.

Jak shcrt uvedeno, je ionogenní nitritovou sloučeninous výhodou alkalický nitrit nebo tetraalkylamcniumnitrit nyboalkarylamoniumnitrit s 1 až 16 atomy uhlíku, 5 výhodou paknatriumnitrit, kaliumnitrit nebo tetracutylamoniumnitrit.

Vynález se také týká způsobu přípravy v poloze 3 sub-stituovaných 2-deoxy-D-erythropentcfurancsovýeh derivátůobecného vzor.ό- VIII r7o

/VIII/

Y kde znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu chránící skupinu, X atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce CRkde znamená atom vodíku, alkylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku nebo acylovou skupinu a Y atom halogenu, alkylthioskupinu, azidcs.-supinu, kyanosku-pinu nebe thiokyanátoskupinu,

který je vyznačený tím, že se 2-deoxy-D-threcpentefurenesidobecného vzorce I

R7O kde znamená 1 az 4 a comy uniixu a skupinu chránící hydrcxylcvcu skupinu, připravitelný podle bodu 1 až 3 patentových nároků, převádípřidáním alespom jednoho molu halcgenidu nebo anhydridu al-kylsulfonové kyseliny, arylsullenové kyseliny, elkylaryl-sulfonové kyseliny nebo aralkyisulfonové kyseliny, buď ne-sucstituovaných nebo substituovaných jedním nebo několikaatomy halogenu, nitroskupinami nebe alkcxyskupinami, v pří-tomnosti zásady nebe za přidání i až 2 moiarních množstvíhydroxidu sodného a následně 7,ř -sulfuryldiimiaaželem, ne- R^ alkylovou skupinu bo reakcí s alesoon mclárním množ.".tví; ;u±t ur y ; lc n du přítomnosti imidazolu nebo v přítomnosti terciárního aminu, ;axo je naořTxmc triethyj.amir., 11 yriam, c, lamin, dimethyl- c ř i d á n í . cumineK. -\u , hexan, en, uietn -'c e íme thy i a mm, j . c v přítomnosti ředicího rczpcu:tédla, Které inertní za re- 5

tetrahydrofuran, dichlormethan, chlcrcfcrm, etnylacetát,nebo jejich smis, na sloučeninu obecného vzorce IX r7o

ORi /IX/ kde Kj a R? mají uvedený význam a kde znamená alkylsulfonylcvcu, arylsulionylcvou, eikyiarylsulfonylo- terá je buď ne- je substituovaná jedním nebo několi-ka atomy halogenu, nitreskupinemi nebo alkozyskupinami,nebo znamená imidazolsulí'cnylcvou skupinu nebo halcgen-sulfonylovcu skupinu, načeš se sloučenina obecného vzorce IX převádí přidáním ales-poň m.olárního množství icnogenního halogenidu, alkylthiclá-tu, azidu, kyanidu nebo thiokyanátu nebo reakcí sloučeninyobecného vzorce I s alespoň ekvivalentním množstvím suflur-trifluoridu sekundárního vou nebo eralkvlsulfcnylcvou skus inu, v i/ * 5 substituovaná nebe mno s s tv i m suj :,minu sir amin, diethylamin nebo morfolin, v ředicím, rozpouštědle,které je inertní za reakčních.podmínek, jako je naoříkladdichlormethan, chloroform, fluortrichlorm^than, toluen,benzen, xylen, tetrahydrofuran, diexan, ropné frakce, pen·

t&n, hexan, iso-oktan,néhc vzorce X iiethylether, na sloučeninu obec-

ivecen'· vvzr.a: kde R , a ϊI i sečného v zemce si o;

R7O

Y uvedený v; acylcvcu í

kde Y & R mají h

kde znamená R

nam ε kde zre.^ená X upinu neic atom vodíku, c sobě známým zpuíjcoem popřípadě se sloučenině obecného vzorce XI,

de zněměna X skupinu obecného vzorce » nechává reagovat c sobe zná- mými způsoby za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, kdeY a rí^ mají uvedený význam a kde znamená X atom halonenu. Iři výhodném provedení způsobu se používá sloučeniny o becného vzorce I, kde skupinou, chránící hydrcxylovou sku-pinu je skupina alkenoylová, arcylovó, alkyloxykarbonylová,ε-pyloxykarbonylová, erelkylové, elkylsilylcvá, arvlsilylo-vá nebo alkylerylsilylcvá, tetrahydrofuranylo”é nebo tetra-hydropyr&nylová skupina, přičemž jsou tyto skupiny buď ne-suostituované nebo jsou substituované a pro výrobu slouče-niny obecného vzorce ΛΊ se používá sloučeniny obecného vzorce X, kde skupinou R^, chránící hydrcxylovou skupinu jeskupina alkanoylová, arcylcvá, aikylcxykerbonylcvá nebo a-ryloxykarbonylová skupina, přičemž jsou tyto skupiny buďnesubstituované nebe jsou substituované, nebo je tc skupinabenzylová, s výhodou vsak R zraskupinu acetylovou ,

I benzylovou, pivalo.ylovou, isobutyloxykarbcnylovou nebo ben-zoylovcu.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se 2-deoxy-D-ery thropentofuranosid obecného vzorce II připrrvuje kon-verzí 2-deoxy-D-erythropentesy obecného vzorce XII

OH /'XII/

na glykcsid za použití alkanclu obecného vzorce R.CH, kdeznamená R^ elkylcvou skupinu s i sž 4 atomy u.R ·, za vzniku alkyl-2-d-ěoxy-D-erythrcpcntcí'urř.ncridu ečoemR vzorceXIII 1 t

k^e zněměná R elkylovcu skupinu s až 4 atomy uhlíku, pak chráněním polohy 5 skupinou R chránící hydrcxylovou4

skupinu o sobě známým způsoby za vzniku alkyi-2-deoxy-D-erythropentofurenosidu obecněno vzorce XIV

/XIV/ kde R^ má shora uvedený význam a R^ znamená skupinu chrání-cí hydroxylcvou skupinu ε pek sulfonecí sloučeniny obecné-ho vzorce XIV 1 až 1,5 ekvivalenty haloyenidu nebo anhydridukvseliny alkylsulfonové, erylsulfonové, alkylerylsulfcnovénebo aralk.vlsuif onové, buď nesubstitucveného nebo substi-tuovaného jedním nebo několika atomy halopenu, nitrcsku-pinemi nebo elkoxyskupinani, v přítomnosti zaaady nebe při-dáním 1 ež 2 molárních množství hybridu sodíku následova-ným N,N'-sulfuryldiimidazolem nebo reakcí s alespoň jednímmolárním množstvím sulfurylchloridu v přítomnosti imioezo-lu nebo v přítomnosti terciárního aminu, například triethyl-eminu, diethyleryleminu, dimethylbenzyleminu, pyridinu ne-bo 2,6-dimethyleminu, v přítomnosti zřeďovacího rozpouš-tědla, které je inertní za reekčních podmínek, jako jsou centen, hexan, benzen, tluen, xylen, disthylether, diisoprcpy-ether, ropné frakce, dic-xen, tetrehydrofuren, dichl ořme tlen,chloroform, ethylacetát nebo jejich směsi. Iři tomto způsobu je poloha 5 pentofuranosidu chráněnaskupinou a 1 ks zevlovou, areyiovou, 4-fenylarcylovcu, alkyl-cxy karbony lov re. , a rylce<y o- v ..ony levou , a ra i rýmovou, ε ±.<yl-silylcvou, arylsil.ylcvou nebe alkylsrylsilylcvou, tetrahydrcfurtnylevou nebe tetrahydropyranylovcu, přičemž jsou tytoskupiny bud nesubstitucvané nebe yscu suostitucvané a yt - kožto výhodné chránící skupiny se uvádějí skupině acety-lová, pivaloylovó, isobutyloxykarbonylcvá, tetrahydropyreny-lová, 4-f enylbenzo.ylová, 4-methylbenzoskupina nebo benzoy-lová skupina.

Uváděné alkylové skupiny nebe podíly obsahují vždy 1 až10 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a jsou topředevším skupina methylová, ethylová, propylová nebo buty-lová včetně jejich isomerů. Arylovými skupinami jsou s vý-hodou skupina fenylová nebo neftylová. V alkvl&amp;rylových aaralkylových skupinách mají jednotlivé podíly shora uvede-ný význam, jakožto výhodné arslkylcvé skupiny se uvádějískupina benzylmethylová a trifenylmethylová. Atomem haloge-nu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Alkoxy-podíl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 6 ato-mů uhlíku a především 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž nejvýhod-nější a1koxyskupinou je methoxyskupina. Acylové skupiny jsous výhodou odvozeny od alifatických nebo aromatických kar-boxylových kyselin obsahujících 1 až 10 atomů uhlíku, s vý-hodou 1 až 6 atomů uhlíku a především 1 až 4 atc. uhlíkuv alkylcvém podílu a fenylový podíl v arylové c.-. .i. Ob-zvláště výhodnými acylovými skupinami jsou skupina acetylo-vá, be^zoylová, 4-methylbenzoylová, 4-fenylbenzcylcvá a pi-valoylové skupina.

Obzvláště výhodnými halogenidy nebo anhydridy alkyl-sulfoncvé, arylsulfcnové, elkylerylsulfonové nebo arelkyl-sulfoncvé kyseliny jsou methansulfcnylchlcrid, p-toluen-sulfonylchlcrid, 4-brcmbenzensulfcnylchlcrid a trifluor-methansulfonylchlcrid a trifluermethansulfonevá kyselinave formě anhvdridu.

Vynález se také týká meziproduktů piipravváných při způsobu podle vynálezu a zvláště s reuzi -

A/ ě-Oecxy-D í e r z v (.'

XV 1 2

kde znamená R? skupinu elkencylovou, aroylovou, alkyloxykar-bonylovou, aryloxykarbonylovou, aralkylovou, alkylsilylc-vcu, arylsilylovou nebo alkylarylsilylovcu, tetrshydrofurany-levou nebo tetrahydropyrenylovou, přičemž jsou tyto skupinybuď nesubstituovené nebo jsou substituované, s výhodou zna-mená skupinu pivaloylovcu, terč.-butyldimethylsilylovou,isobutyloxyksrbonylovou nebo tetrahydropyrenylovou skupinu a R-, atom vodíku.nebo skupinu alkylsulfonylovou, arylsulfo-j x '* * nylovou,- alky^rylsulfcnylovou nebo aralkylsulfonylovcu,buď nesubstituovencu nebo substituovanou jednou něco něko-lika atomy halogenu, nitreskupinami nebo alkoxyskupinemi, ne-be skupinu imidazolsulfonylovcu nebo halogensulfonylovcu aX znamená atom halogenu nebe skupinu obecného vzorce OR^,kde zněměná alkylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ne-bo acylovou skupinu a jejich threo a erythro derivátů a ά - anomsrů a -anomerů s výjimkou následujících slouče-nin methyl 2-deoxy-5-0-tri -f enylmethyl-D-erythro-pentofuranosíd a a: J3anomer, methyl - 5-O-benzoyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosid a/3 srn· s .methyl- 5-O-terc-butyldlmethylsilyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranoslda/3 směs:, methyl - 2-deoxy-3-O-methan ;sulfonyl-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofu-ranosld a anomer, methyl-2-deoxy-5-O-(4- £ enylbenzoyl)-D-erythro-pentofuranosid a aJ3 anomer, methyl’2-deoxy-5-0-tri £ enylmethyl-D-threo-pentofuranosld a a 3anomer, methyl - 2-deoxy-5-0-(4-methylbenzoyl)-D-threo-pentofuranosidi a/j3sm.es·, methyl - 5-0-tero-bi.ity]úimethylsiIyi-2-deoxy-D-tbreo-pentofuranosid jSanomer, methyl-2-deoxy-5-O-(4- k enylbenzoyl)-D-threo-pentofuranosld J3 ano-mer, methyl- 5-O-tert.butyldi k enylsllyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosidi aa; J3 anomer. methyl- 5-O-terr.butyldl.f enylsilyl-2-deoxy-3-0-trifluoromethan sulfo-nyl-D-threo-pentofuranosid a a: J3 anomer,methyl~2-deoxy-D-threo-pentofuranosid< a/J5 mlxture.

B) 2-Deoxy-D-erythro-pentofuranosid y obecného vzorc e II

OR! /11/ kde zněměná skupinu alkancylovcu, arcylovou, alkylcxykarbcnylovcu,aryloxykarbonylovcu, aralkylovcu, alkylsilylovou, ar.yl-silylovou nebo e•lkylerylsilylovou, tetra-.hydroťurer.ylcvcuněco tetrahydropyranylcvcu, přičemž jsou tyle skupinybuá nesubstituované nebo jsou substituované, s výhodouskupinu pivalcylcvou, benzylevou, 4-methylbenzcylo-vou, terč.-butyldimethylsilylovcu. ? rbo- .cvou n^bo tetrahydropyrerylovou isobut'sku: m *3 etom vodíku nebo skupinu alkylsullonylcvou, arylsulřc-nylovou, elkylarylsulfcnylcvcu nebo erelkylsulfonylcvcu,přičemž jsou tyto skupkny buď nesubstituovány nebo ýjsousubstituovány jedním nebe několiko atomy halogenu,nitroskupinami nebo alkoxyskupinami, r.ebc znamená imid-azolsulfonylovců skupinu něco halopensuifcnylovcu skup i-nu a znamená alkylevou skupinu s i a je čich v -enomeryslcuě enin: A -£ memer

'il.V.KCU methyt*2-deoxy-5-O-tri ř enylmethyl-D-erythro-pentofuranosid a a βanomer, methyL5-0-benzoyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosid α/β s ,methyl - 5-O-terT.butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosIdα/β směs, methyl — 2-deoxy-3-O-methan :sulfonyl-5-0-plvaloyl-D-erythro-pentofu-ranosld a anomer, methyL2-deoxy-5-O-(4-í* enylbenzoyl)-D-erythro-pentofuranosld a a.β anomer.

Delšími výhodnými slověsnintsi ooecnéhc vzcrce IIjsou sloučeniny, kde mají R. ε ly, shcre uvedený význam εkde zněměná skupinu alkylsulf^nvlcvcu, sr,y 1 suli cnyle-vou, elkylerylsulí'cnylcvcu nec-c erelkylsulíorylcvou bučí.nesubstituovencu nebe substituovencu jedním nebe několikesterny halogenu, nitroskupinsmi nebe sikexyskupině.mi.

C/ 2-Decxy-D-threc-pentofurenoeiďy ctecnéhc vzcrce IX r7o

ORj IX/ kde znamená skupinu slkenoylovcu, ercylovcu, elkyloxykerbonylovou,eryloxykerbcnylcvou, rrelkylcvou, εlkylsiiylovou, sryl-silylovcu nebe elkylerylsilylovou, tetrshydrcfuranylovounebo tetrehydrcpvrsnylcvou, přičemž jscu t.. tc skupinynesubstituované nebe jsou čucstituovřné, s výhodou sku-pinu piveloylcvcu, benzylcvcu, terč.-butyldimethyl-silylovcu, isebutyloxykeroonylovcu nebo tetrehydrc-pyren.vlcvou skupinu,

Rq a t cm v o z λ. u n e e o s z u s z η z a z zy z s -< i. - u. y z c v i u, ε i y ± sílí e —ny I o v o u u - .. '· - <. z '-./z z z.. . o c v -l l z u, . . — - u t..· v n ~ ncu nebe substituovanou j.eirím nese r-'kolikt· ε torny helegenu, ni trc skupman r.ec-c alkcxyskup. iut mi , s er zcylcvcu i. C V Cit í.. Λ u i. X ! , U ’ . X - c.-· _L ί. . Z x. < .z. - h í, . . < · i u . d. . elkylcvcu euupinu s C- sterny u. ncmery mokou následujících sloučenin: methyl· 2-deoxy-5-O-tri í‘ enylmethyl-D-threo-pentofuranosid a a J3anomer, methyl - 2-deoxy-5-O-(4-methylbenzoyl)-D-threo-pentofuranosid α,/β směs, methyl -5-O-tert.butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid βanomer, methyl-2-deoxy-5-O-(4- f enylbenzoyl)-D-threo-pentofuranosld J5 ano-mer, methyl.- 5-O-tert.butyldi f enylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid aa J5 anomer. methyl - 5-O-tert.butyldi.i' enylsilyl-2-deoxy-3-O-trifluoromethanesulfo-nyl-D-threo-pentofuranosid a a β anomer,methyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid a/J3 : směs,methyl-3-O-acetyl-5-O-benzyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid α/β an-omer ní smis.

Vynález se déle t.ýká sloučenin obecného vzorce iX, k zn&amp;menó R7 skupinu benzcyi -Wej ylber zcylevou, civřío.vlcvcu,nebo terč .-tutyldimeth,/1 siiylcvcu &amp; Rc s.tupinu eikylsulfo-nylovcu, &amp;rylsuli onylovcu, elkyl&amp;rylsuif cnylovcu n.eoo &amp;r-alkylsulfcnylcvou, které jsou bud nesuostituovony nese 3sousubstituovány jednou nebe třemi skupinami ze souboru zahr-nujícího &amp; torny halogenu, nitreskupinu &amp; alkoxyskup inu.

16 ϊ fctcm halogenu, ezidoskupinu, kyancskupinu nebe tniok.ys-nátovou skupinu a R^ elkylcvou skupinu s 5 až 4 atomy uhlíku, a jejich (/.-anomery a β -anomery.

E/ 2-Deoxy-D-erythro-pentofir.ř nosové derivát./ obecného vzor-ce XI

kde znamená

Ry piveloylovcu skupinu, trifer.ylme butyldimethylsilylcvcu skupinu, isobutylcxyk&amp;rbonylevouskupinu nebo tetrsh.ydropyr&amp;rylcvcu skupinu, Y atom halogenu, azidoskupinu, kyaneskupinu nebo thiokyená- tcvou skupinu a X atom haloyenu nebo mená R1 0 atom vodíku n e jejich »3 -anomery a

'1 G

Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsoumethyl-2-deoxy-b-C-pivsloyl-D-erythrc-pertoílur; nesid, methyl2-deoxy-3-C-me th ar sulfony1-5-0-pivaleyl-B-erythr o-pentofu- rsnosid, methyl-2-decxy-b-C-pivalcyl~B-threo-pesid, methyl-2,3-didecxy-3-ílucr—3-C-pívaloyl-1pentofur&amp;nosid e jejich ./-anomery a /3-anomeryd e o xy -3 -f 1 uo r -D -e r,v t hr c -p e n t c f ura s. c s ε . tefurasc-ény thr o-

8 £ j 3 —3 X 7 j? Γ3 3 1 3 3 í; k b L !k X t > X cl L v X' - .· ce X a XI, jak shera dekinevánoněho vzorce XI, nde znamená X h _ z bu z -deoxynuklecsidú obecného

s výjimkou sloučenin obec-ros,-levou skupinu, pro výrc-crce XVI

HO /XVI/ kde zněměnái atom halogenu, kyanoskupinu azidcskupinu)>nebo thiokyanátcvou skupinu, b N-heterocyklickou zásaditou skupinu, s výhodou purircvcunebo pyrimidincvou zásaditou skupinu, přičemž se sloučenina obecného vzorce X nebo XI, kde zname-ná X atom h&amp;logenu nebo skupinu obecného vzorce CR1G, kdeznamená R ecylovou skupinu, kondenzuje s X-heterocyklic-kou zásadou, s výhodou s purinovou nebo s pyrimidincvou zá-sadou o sobě známým způsobem, načež se je-.kékoliv chránícískupiny odštěpí a popřípadě se anomery sloučenin obecnéhovzorce XVI rozdělí krystalizací nebe chromátcgrsřií o soběznámými způsoby. S výhodou se používá sloučenin obecného vzorce X, kdeznamená R^ methylovou skupinu £ £CV-LC\’OU SKIaLJ inu, kterése kondenzují s alespoň ekvimolárním množstvím silylovanépurinové nebo pyrimidinové zásady v přítomnosti katalyzáto-ru, načež se chránící skupiny odštěpí a vytvořené anomery obecného vzorce XVI se rozdělí krystalizací nebo chrcmatografií c sobě známými způsoby. Výchozí látkou pro provádění způsobu podle vynálezu mohou být směsi alkyl-2-deoxy-D-erythrc-pentořurar.ocidů, zís-ká telné ze snadno dostupných 2-deoxy-D-eryLhro-pentos/2-de-cxy-D-ribosy/ /'obecného vzorce XII/ jednoduchou Xishorcvcuglykosidecí například způsobem, Který popsal X.K. Xess //.Org. Chem., 1961, 26, str. 2895 až 2859/. dyto sloučeninyse mohou chránit sKuxincu, chránící h.ydrcxylcvou skupinuv poleze 5 o sobě známým z. ůsetem, před ccuaitím pro pří —pnvu sloučenin ooecného vzorce XIV. hbdieXw j i c i co c x c o 'c n -u n s o o z c .. : ~ n... j. vu. c . x 0! činidel dcdáva.jící c r. crr&amp;ruox s'ny.iny: A/ halcgenidů nebe anhydridů alkylkarboxylových nebo eryl-karboxylových kvselin, alkcxykarbonylhelogenidů nebo aryl-oxykarbcnylhalogenidů jakož teké trifer.ylmethylhalogeni-dů, kterých se používá v ekvivalentním množství nebo v mírném nadbytku se zřetelem ne počet hydroxylcvých skupin,které se mají chránit e v přítomnosti alespoň ekvivalent-ního množství zásady , například organické zásady, jako jepyridin, triethylamin a zřeďcvacího rozpouštědle, které jeinertní za reakčních podmínek, jako jsou například uhlovo-díky, například benzen, toluen, ropné frakce, nebo chlo-rované uhlovodíky, například dichlcrmethan, chloroform,tetrachlormethan, ethery, naoříklad diethylether, diiso-prcpylether nebo anorganické zásady, naoříklad alkalickýhydroxid, alkalický hydrogenuhličitan nebo alkalický uh-ličitan, "v rozpouštědlové směsi obsahující vodu, jako je například směs acetonu a vody, vody a toluenu, při teplo-o c te -2G az 100 C, s výhodou G až 25' C, přičemž se ecylcvéskupiny, jako je například alkanoylevá, aroylcvá nebo 4-fenylbenzencvé skupiny, alkyloxykerbcr.ylcvé, arylcxykar-bonylové nebo trifenylmethylevé skupiny, které jsou budnesubstituované nebo jsou substituované, zavádí jí jakož-to skupiny chránící hydroxylovou skupinu. B/ elkylhaloyenidu nebe aikylsulfétů nebo arylh&amp;logenidu ne-on. bo arylsulvátů, s výhodcu benzylových derivátů, přičemž senejdříve vytvoří sůl s hydroxylovou skupinou, která se méchránit, například přidáním alespoň jednoho ekvivalentuhydridu alkalického kovu v ředicím rozpouštědle, které jeinertní za reakčních podmínek, jako je napříklíd amidN,K-dialkylkarbcxylcvé kyseliny, například k,b-li~etkyl-formamid, nebe cyklický ether například tetrahydrefuran ne oo yejicn e:načež se reakťlentu alespoň při teplotě •ií i ne shora uv eu ene s-uCUce cil rozpouštědle p; i o?. letě cřibližm um o..

-‘U ny ve zieaova- rsc kčr.ích potmínek mž se za vedou al- skupir.y cnrdnící hyd: c xy s kup mu ; 19 C/ cyklické vinylethery, s výhodou 3,4-dihydro-2H-pyren,přičemž se reskce rjpovádí ve zřeďujícím rozpouštědle,které je inertní ζε reskčních

Qf.nc pscu na-příklad hčlogencv&amp;né uhlovodíky, například dichlcrmethen, v přítomnosti katalyzátoru, na příklad pyridiniumtoluen-o

:c::min3K ?i'ic em: se D/ sulfonátu při tenlotě přibližně -20 až 90tetrahydropyranylovs skupina zavádí jakožto skupina chrá-nící hydroxylovou skupinu ; trislkylsilylh&amp;logenidy, aryldislkylsilylhalcyenidy ne-bo diarylalkylsilylhalcpenidy, přičemž se reakce provádíve zřeďovacím rozpouštědle, jako je například I·; ,X-dimethyl v formamid, například v přítomnosti alespoň ekvimolárníhcmnožství zásady, jako je imidazcl, při teplotě přibližně -20 ε ž zavádí trialkylsilylcvá, aryldial- kylsilylová nebo diarylalkylsilylová skupina jakožto skup ina chránící hvdrcxvlovcu skuoinu. V obecném vzorce XIV zněměná výhodou methylovou skupinu a R skupinu chránící hydroxylovou skupinu, ktc

Stálá octmmek zsvsadni sziáoskupir.y, thiokyanátové skupiny r.ebc atomu halogenu. Pří klechránících skupin jsou uvedeny v odstavcích A/ až 3 00ta kcvých

Pokud se má připravit v poleze 3 'substitucvaný 2 -deoxv- nukleosid. jsou výhodnými sloučeninami, neužíván; výchozí látky sloučeniny, ve kterýchv průběhu kondenzace s ourinevou zas zas&amp;eou, re. cri spisu číslo 4 icucemny porno sme;, například ;cylcvd ί nznebe sivalcylová skuoins,ylcvá skupina obzvlámá výnodná. <-akožíc v,néhc vzorce XIV je ebzviářt" vhodná srn. sC -p i v a i oy 1 -d - o ry í h r c -p e n t o d u r a n o o o d ů. d y cheu připravovat přidáním alespoň jeorehc edu pivalevó kyseliny dc d io bloumo : ax nového2 — d e o xy —Ό—e rv t h r c—s ·?j n ta du ra n o s i d u o b e o a 4 h otealctě a šibli žna ad; + <14 "d, za- siatm. levá, ber.zoytcv se r.ocdš tě puse; nebo p,y r i mi dine vou•ickéne pa tes tovčneskupina ja ko a čety-i4emo je pivtle-k a obec- o xy - - os.lcri + , · r Ί _ vzorce Pili pn i ad do ukončen; 20 reakce, vytřepáním zředěným roztokem chlorovodíkové kyselinya vodou, vysušením síranem sodným a odpařením rozpouštědla,čímž se získá methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl~alfa,beta-D-erythro-pentafuranosid, který se může dále čistit chromatografií ne-bo s výhodou se může používat bez dalšího čištěni. K provádění způsobu podle vynálezu se sloučeniny obec-ného vzorce XIV, kde znamená R^ alyklovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R^ skupinu chránící hydroxylovou skupinu, vnášejído zředěného rozpouštědla, které je inertní za reakčních pod-mínek, jako jsou uhlovodíky nebo chlorované uhlovodíky, s vý-hodou chlorované uhlovodíky a mísí se s alespoň jedním ekvi-valentem zásady na hydroxylovou skupinu. V úvahu přicházejíorganické zásady, jako je pyridin, triethylamin a s výhodoutriethvlamin, jakožto vhodné zásady, přičemž se samotné zá-sady může používat jakožto zřeáovacího rozpouštědla. Je vý-hodné používat 1 až 1,5 ekvivalentů zásady na hydraylovouskupinu, která má být chráněna.

Reakce se pak provádí za míchání s halogenidem nebos anhydridem elkylsulfonové, arylsulfonové, alkylarylsulfono-vé nebo aralkylsulfonové kyseliny, buč. nesubstituované nebosubstituované jedním nebo několika atomy halogenu nebo alk-oxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, s výhodou s chloridemmethansulfonové kyseliny, s chloridem nitro-4-brombenzensul-fonové kyseliny nebo s chloridem toluensulfonové kyseliny.Haiogenid nebo anhydrid takové sulfonové kyseliny se můžepřidávat jako takový nebo ve zřečovecím rozpouštědle, shorauvedeném. Přidává se v ekvimolárním množství nebo v nadbytku,s výhodou v množství 1,1 ekvivalentu na hydroxylovou skupinu.Reakční teplota je přibližně -20 °C až teplota varu použitéhozřeáooracího rozpouštědla. V závislosti ns použitém výchozímmateriáílu se získá sloučenina obecného vzorce II, kde zname-ná Rj alkyl;.v:;u s'..:upinu s : nž 4 atomy uhlíku, R^_ alkylsul-fonylovou, arylsulfonylovou, alkylerylsulfonylovou nebo ar-alkylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituované nebo jesubstituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, nitrosku- 21 pinami nebo alkoxyskupinami a R^ má stejný význam jako R^, po-kud R^ před sulfonací znamená atom vodíku nebo si uchovávásvůj význam, pokud R^ znamená skupinu, chránící hydroxylovouskupinu před sulfonylací.

Sloučenina obecného vzorce II, která se získ^/při reakci,se buň zpracovává o sobě známým způsobem, například přidánímvody a extrakcí vodnými roztoky hydrogensíranu draselnéo nebohydrogenuhličitanu sodného a vod^u, vysušením a odpařenímzřeňovecího rozpouštědla a čištěním krystalizecí a překryste-lováním nebo sloupcovou chromátografií nebo se jí používábez dalšího čištění.

Waldenova inverse se provádí v dalším stupni procesu zesubstituce skupiny sulfonové kyseliny v poloze 3. Teto reak-ce se? provádí v nadbytku O-nukleofilního materiálu, jakoje například kerboxylát, zvláště benzoái neboacetát alkalickéhokovu,nebo tetrealkylamoniumbenzoát nebo acetát, monohalogen-ecetát, dihalogenacetát nebo trihelogenacetát, přičemž se ja-kožto obzvláště vhodný uvádějí acetát draselný nebo benzoátsodný', nebo ionogenní nitrity, jí ko jsou alkalické nitrity ne-bo tetraalkylamoniumnitrity, s výhodou nitrit draselný nebosodný, ve zřeňovacím rozpouštědle, jako jsou například apro-tická zřeňovací rozpouštědla, jako ecetonitril, amidy N,N-dialkylkarboxylových kyselin, například Ν,Ν-dimethylformamid,Κ,Ν-dimethylpropylenmočovina /DMPU/, dimethylsulfoxid, zapřidání nebo bez přidání rozpouštědle, jako je tetrahydrofu-ren nebo dioxan, při teplotě přibližně -30 až 200 °C.

Pokud se používá karboxylátu jakožto O-nukleofilní látky,zaváděné ?. skupiny sulfonové kyseliny se v předchozím stupninahrazují odpovídajícími ecyloxyskupinamij pokud se používáionogenního nitritu jakožto O-nukleofilního materiálu, izo-lují se sloučeniny prosté hydroxylových skupin. V mnoha pří-padech může být výhodné použít karboxylátu jakožto O-nukleo-filního materiálu, jelikož se tím získají sloučeniny, kte-ré se mohou čistit jednoduchou destilací.

Substitucí skupin sulfonové kyseliny se získají následu-jící sloučeniny obecného vzorce II: - 22 a/ pokud R ve sloučenině obecného vzorce II má stejný vý- ** v znek osko R^,vede adice slespon dvou ekvivalentů ionoge-

ního nitritu ve zřečíovecím rozpouštědle ke sloučeniněobecného vzorce III

HO

ORi /111/ kde znamená R^ elkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,po té, když je poloha 5 chráněna skupinou chránící hyd-roxylovou skupinu, jako je uvedeno shora v odstavcích/A/ až /0/,

b/ pokud R^ ve sloučenině obecného vzorce II mé stejný významjako Rp vede adice 1 až 1,5 ekvivalentů nukleofilníhokarboxylétu ke sloučenině obecného vzorce IV

kde si R, a ponechávají svůj význam a kde znamenáRg acylovou skupinu, načež se přidá alespoň molární množ-ství ionogeního nitritu ve zreSovacím rozpouštědle a zís-ká se sloučenina obecného vzorce V

RgO Ό

ORi /V/ kde sx R1 a Rg ponechávají svůj význam. - 23 -

c/ jestliže R^ v obecném vzorci II má stejný význem jeko R^,příaada alespoň dvou ekvivalentů kerboxylétu vede ke sloučenině obecného vzorce VI

ReO

OR! /VI/ kde si Rj ponechává svůj význam a R^ znamená ecylovouskupinu, načež se skupina R&amp; o sobě známým způsobem odštěpí, načež se poloha 5 chrání skupinou chránící hyd-roxylovou skupinu, jak shora popsáno v odstavci /A/ až/D/, d/ pokud R. v obecném vzorci II znamená skupinu chránící * · /

hydroxylovou skupinu, adice alespoň ekvimolarníhomnožství karboxylátu nebo nitritu ve zřeňovacím roz-pouštědle vede ke sloučenině obecného vzorce VII

R4O

ORt /VII/ kde si Rj e R ponechávají svůj význam a kde znamenáR^ atom vodíku nebo acylovou skupinu, načež se skupinasymbolu R^ odštěpí o sobě známým způsobem, pokud jižsama neznamená atom vodíku,

čímž se ve všech případech podle odstavce /a/ až /d/ získásloučenina obecného vzorce I

R7O—i .O

OH ORi (1) /1/ - 24 - kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR^ skupinu chránící hydroxylovcu skupinu.

Pokud se skupina R^ ve sloučenině obecného vzorce IIIo sobě známým způsobem odštěpí, získá se 2-deoxy-D-treo-pen-tosa.

¥ dalším výrobním stupni se opět provádí sulfonylacev poloze 1 za shora uvedených podmínek za použití shora po-psaných halogenidů nebo anhydridů sulfonové kyseliny nebose zavádějí imiďazolsulfonylové nebo halogensulfonylové sku-piny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IX

r7O ORi /IX/ kde si Rj a R? ponechávají svůj význam a kde znamená Rg sku-pinu alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou, alkyl8rylsulfony-lovou nebo arr.Ikylsulfonylovou, která je vždy ne substituo-vaná nebo substituovaná jednou nebo několika atomy haloge-nu. nebo alkoxyskupinami, imidazolsulfonylovou nebo halogen-sulfonyloyou skupinu. S výhodou se zavádějí trifluormethan-sulfonylová skupina, imidazolsulfonylová skupina nebo methansulfonylová skupina. Příprava sloučenin, kde znamená Rg trifluormethansul-fonylovou skupinu se provádí rozpouštěním sloučeniny obec-ného vzorce I ve zřečíovacím rozpouštědle, které je inertníza reakčních podmínek, jako jsou chlorované uhlovodíky,například dichlormethan, a přidáním přibližně ekvimolární-ho množství anhydridů trifluormethansulfonové kyseliny v přítomnosti zásady, jako je například pyridin, za míchání přiteplotě přibil žně -50 až +?5 °C. Příprava sloučenin, kde Egznamená imidazolsulfonylovou skupinu,se provádí napříkladrozpuštěním sloučeniny obecného vzorce I ve zřeáovacím roz-pouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je - 25 - například Ν,Ν-dimethylformamid, přidáním elespoň ekvimolár-ního množství hydridu sodného a pak přibližně ekvimolárníhomnožství Ν,Ν-sulfuryldiimidazolu nebo přidáním alespoň ekvi-molárního množství sulfurylchloridu a pek nadbytku imidazolupři teplotě přibližně -50 až + 20 °C.

Po případném odpaření zřeňovacího rozpouštědla se slou-čenina obecného vzorce IX vyjme do rozpouštědla, které jenemísitelné s vodou, s výhodou do dichlormethanu a směs seextrahuje vodnými roztoky, nanříklad hydrogensíranem drasel-ným a hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Organická fáze sevysuší a rozpouštědlo se odpaří, načež se zbytek může Čistitkrystalizací nebo chromátografií. S výhodou se však žádné čištění neprovádí.

Sloučeniny obecného vzorce IX se převádějí Waldenovouinverzí na sloučeniny obecného vzorce X

R7O

OR, /X/ kde si R1 a R^ ponechávají svůj význam a kde znamená Y atomfluoru, azidoskupinu, kyanoskupinu nebo thiokyanátovou skupi-nu.

Navádění azidoskupiny se provádí přidáním alespoň jedno-ho ekvimolárního množství ionogenního azidu, jako je aziddraselný, sodný, česný nebo lithný ve zřeňovacím rozpouš-tědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je ke-ton, například difenylketon, diethylketon, ether, napříkladtetrahydrofuran, nitril, naoříklad enetonitril, amid karbc-xylové kyseliny, například Ν,Ν-dimethylacetamid, N,N-di-methylformamid; dimethylsulfoxid, ethylenglykol, sulfolan,ethvlenglykolether, DMPU nebo směs rozpouštědel, vhodné pro - 26

Sjj2 reakce, při teplotě přibližně —30 až 200 °G, s výhodou50 až 2QQ °C. Po ukončení reakce se zřeňocvací rozpouštěd-lo oddestiluje, pokud je zřeňovací činidlo mísitelné s vo-dou a zbytek se vyjme do organického zřeňovacího rozpouš-tědla němísitelného s vodou a vody nebo se reakční směs bez-prostředně rozdělí mezi organické zřeňověcí rozpouštědlo nemí-sitelné s vodou a vodu. Organická fáze se pak vysuší a odpa-ří se, načež je možné čištění krystalizací a překrystslová-ním nebo chrométografií.

Chránící skupiny v poloze 1 a v poloze 5 se mohou odště-pit. ze sloučeniny obecného vzorce X o sobě známým způsobem. V závislosti na jejich povaze se mohou zároveň nebo násled-ně odštěpit hydroxyskupiny chránící skupiny R^ a R^.

Odštěpením Skupin R^ a R? se získá 3-ezido-2,3-dideoxy-D-erythropentosa. Teto sloučenina je nová a je také předmětemvynálezu.

Zavádění atomu fluoru se provádí přidáním alespoň ekvi-molárního množství ionického fluoridu, jako například fluo-ridu draselného, sodného nebo česného, hydrogenfluoridu dra-selného /KHF^/ nebo kvarterního amoniového fluoridu. Reakcese provádí ve zřeňovacím rozpouštědle, které je inertní zareakčních podmínek, jak shora uvedeno, nsčež se produkt izo-luje a Čistí se, jak shora uvedeno a pak se chránící skupinymohou odštěpit o sobě známými způsoby. Naoříklad hydroxylovouskupinu chránící skupiny R^ a nebo popřípadě postupně. 3-Fluor-2,3-dideoxy-D-erythropen-tosa se připravuje odštěpením skupin R^ a R^, chránících hyd-roxyskupiny. Uvedená sloučenina je nové a je rovněž předmětemvynálezu.

Pro příprevu sloučenin obecného vzorce VIII, kde zname-ná Y kyanoskupinu nebo isokyenátovou skupinu, se reakce pro-vádí podobný:., způsobem za použití iontové! kyanidové nebo thxokyanátové sloučeniny, například kyanidu draselného, sod-ného nebo česného nebothioikyanátu draselného, sodného nebočesného, s výhodou však tetraalkylamoniumkyanidu nebo tet- R— se mohou odštěpit současně - 27 - raalkylamoniumthiokyenótu, jako je naoříklad tetrabutylamo-niumkyanid nebo tetrebutylamoniumthiokyanát.

Vynález se dále týká použiti sloučenin obecného vzor-ce X, takto připravených, pro přípravu v poloze 3*substituo-vaných 2'-deoxynukleosidů kondenzací s N-heterocyklickými zá-sadami, chráněnými vhodným způsobem.

J c

Předmětem vynálezu je tedy také použití slou^nin obec-ného vzorce X nebo XI, s výjimkou sloučenin obecného vzorceXI, kde znamená X hydroxylovou skupinu, pro přípravu nukleo-sidu obecného vzorce XVI

/XVI/ kde má Y shora uvedený význam a B znamená zbytek N-hetero-cyklické zásady, při které se kondenzuje N-heterocyklickázásada se sloučeninami obecného vzorce X nebo XI vhodnýmzpůscb.em pro kondenzaci s N-heterocyklickými zásadami. Kon-denzacee se s výhodou provádí způsobem podle amerického pa-tentového spisu číslo 4 082911, přičemž R^ v obecném vzor-ci X s výhodou znamená methylovou skupinu a R? s výhodouznamená piveloylovou skupinu. Za purinové nebo pyrimidinovézásady se považují purinové nebo pyrimidinové zásady, kte-ré mohou mít v kruhu žádané modifikace, přičemž každá polohav; kruhu, která je reaktivní ze podmínek kondenzece, musíbýt chráněna chránící skupinou.

Například pro získáni nukleosidu obsahujícího pyrimidi-novou zásadu, se nechává reagovat sloučenina obecného vzor-ce X s alespoň ekvimolárním množstvím 2,4-bis-/trimethyl-silyloxy/pyrimidinu ve zřeňovecím rozpouštědle, které jeinertní za reekčních podmínek, jako je acetonitril a v pří-tomnosti katalyzátoru, jako je trimethylsilyltrif 1 uormeth8n- 28 sulfonát, naoříkled při teplotě -20 8Ž +4Q °C. Vytvářenínukleosidů, obsahujících purinové zásady je také možné sho-ra popsaným způsobem, naoříkled za použití 6-benzoyltri-meth.vlsilylamino-9-trimethylsilylpurinu jakožto výchozísloučeniny. Sloučeniny, získané tímto způsobem, se mohoučistit chromátogrefií nebo například krystalizací·

Odštěpení skupiny R^, chránící hydroxylovou skupinu,ze získaných sloučenin se provádí způsobem, vhodným pro přís-lušnou chránící skupinu. Pokud znamená R? skupinuj/alkoxykar-bonylovou nebo acylovou, provádí se' odštěpování s výhodoupřidáním ekvimolárních množství methylátu sodného v metha-nolu za míchání při teplotě místnosti a neutralizací, s vý-hodou použitím iontoměniče. Isolace je možná odp8řenínj zře-Sovacího rozpouštědla nebo vysrážením sloučeniny přidánímchloroformu a čištění produktu je možné krystalizací nebopřekrystalováním nebo chrometografií. Při reakci se získá směs anomerních sloučenin. Rozděleníanomerů je možné chrometografií nebo krystalizací a vhodněse jí může používat pro konečný produkt. Při výhodném prováděni způsobu se 2-deoxy-D-ribosa nej-dříve chrání v poloze 1 převedením na methylglykosid. Pakse zavede acylová skupina do polohy 5 o sobě známým způsobem,načež se sulfonyluje poloha 3 chloridem methensulfonovékyseliny, jak shora popsáno. Skupina sulfonové kyseliny R^se pak substituuje hydroxyskupinou pomocí natriumnitritu,shora popsaným způsobem. Podle jiného výhodného provedeníse 2-deoxy-D-ribosa nejdříve glykosyluje methanolem a pak se sulfonyluje alespoň dvěma molárními množství/ chloridumeth&amp;sulfonové kyseliny, jak shora popsáno, čímž dojdek sulfonylaci v polohách 3 a 5. Skupiny kyseliny sulfono-vé se pak substituují hydrcxyskupinami přidáním nitritusodného, jak shora popsáno, načež se polena 5 chrání shorapopsaným způsobem.

Podle obou výhodných způsobů provedení se získá slou-čenina obecného vzorce I, kde znamená R^ methylovou sku- - 29 pinu a acylovou skupinu, která je s výhodou sulfonylova-ná v poloze 3 pomocí enhydridu trifluormethensulfonové ky-seliny, chloridu methansulfonové kyseliny, chloridu 4-brom-benzensulfonové kyseliny nebo chloridu p-toluensulfonovékyseliny, jak shora popsáno. Přidáním nukleofilní sloučeninyjako například azidu, halogenilu, kyanidu nebo thiokyanétu,shora popsaným způsobem, se získá sloučenina ob ného vzor-ce X z připravené sloučeniny, přičemž R^ znamen methylo-vou skupinu, R^ acylovou skupinu a Y azidoskupinu, kyano-skupinu, thiokyanátoskupinu nebo atom halogenu. Přidánímvhodně chráněné', pyrinové nebo pyrimidinové zásady se pak mů-že sloučenina obecného vzorce X převést na odpovídajícív poloze 3* substituovaný 2'-deoxynukleosid, ze kterého semůže chránící skupina R^ odštěpit například přidáním methy-látu sodného v methanolu, načež se získané anomery mohou po-případě rozdělit chrométograficky.

Způsob poskytuje dobré výtěžky, může se provádět ve velkém technologickém měřítku obzvláště ekonomicky za použitídobře dostupných výchozích látek a tím předstevuje obohace-ní techniky. Příklady praktického provedení vynález blíže objasňují,nijak jej však neomezují. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1

Rozpustí se 74 g /0,5 mol/ methyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosidu, připraveného způsobem podle Roberta K.Nesse, J. Org. Chem. 26, 1961, str. 2895 až 2899,ve 750ml dichlormethanu a do tohoto roztoku se po kapkách poma-lu přidá 47,5 g /0,6 mol./ pyridinu a 66,3. o /0,55 mol/chloridu pivalové kyseliny, rozpuštěného ve 150 ml dichlor-methanu při teplotě přibližně 5 °C a za intenzivního míchá-ní. Reakční roztok se zahřeje na teplotu místnosti a mí- - 30 - ché se po dobu 24 hodin. Po ochlezení na 5 °C se roztok smíchá s ledovou vodou a nadbytek pyridinu se odstraní okysele*-ním 10% vodnou chlorovodíkovou kyselinou a několikrát sepromyje vodou; organická fáze se vysuší síranem sodným aodpaří se na rotační odperce. Tím se získá 106 g /0,46 mol/,to znamená 92 % teoretických, methylr2-deoxy-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosidu, kterého se používá bez dalšíhočištění. alpha-anomer 1H-NMR (CDC13) 5.11 (H-l, J 4,5), 2,17 (H-2a, J 4,5; 6.4' 13,8). 2,03 (H-2b, J 13,8). 4,05-4.20 (H-3, H-5a, H-5b, m), 4.26 (H-4, J 2,1; 4,5; 4,5); 3,33 (OCH3). 1,20 (3CH3).

13C-NMR (CDCI3J 106,1 (C-l), 41,4 (C-2), 73,4 (C-3), 85,4 (C-4), 64;6 (C-5); 55,3 (OCH3);27,5/39,5/179,4 (OPiv) beta-anomer 1H-NMR (CDCI3) 5;08 (H-l. J lf7.‘ 5,3). 2^6 (H-2a. J 1,7; 6.7; 13.2). 2,09 (H-2b, J 5,3; 6,7,'13.2). 4,41 (H-3, J 4,7; 6,7, 6.7), 4.05 (H-4, J 4,7; 5,3; 5,3), 4,17 (H-5a. H-5b. J 5,3); 3,40 (OCH3), 1,22 (3CH3) 13C-NMR (CDCI3) 105,8 (C-l), 41,9 (C-2). 72,9 (C-3). 84,4 (C-4), 65.5 (C-5); 55,3 (OCH3);27,5/39,6/179,9 (OPiv) Příklad 2

Rozpustí c~ 1 4,8 g . 1 mol/ methyl-2-deoxy-D-ervthro-pentofuranosidu, připraveného způsobem podle příkladu 1,ve směsř 200 ml absolutního dichlormethanu a 20 g /0,25mol/ absolutního pyridinu a smísí se za míchání s 30,7 g/0,11 mol/ chlortrifenylmethanu. Nechá se stát přes noc - 31 při teplotě místnosti, směs se pak zahřeje ηε teplotu 40 °Ca udržuje se jednu hodinu na této teplotě, načež se ochladíOrganická fáze se pak extrahuje vodnými roztoky hydrogen-síranu draselného a hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří azbytek se chromátografuje k vyčištění /za použití systémuethylecetát/toluen v poměru 1/1/. Tak se získá 34,7 g/0,089 mol/, to je 89 % teorie, methyl-2-deoxy-5-0-trifenylmethyl-D-erythro-pentofurenosidu. alpha-anomer 1H-NMR (CDC13) 5,13 (H-l, J 4,5). 2,19 (H-2a, J 4,5; 5,.9, 13.5). 2,00(H-2b. J 13,5). 4.17 (H-3. J lz5; 5,9), 4,22 (H-4, J 1,5; 4,5; 4.5), 3.15 (H-5a. H-5b, J 4.5); 3,37(OCH3), 7,15 - 7.45 (3 Ph) ' 7 13C-NMR (CDC13) 106,3 (C-l). 41,4 (C-2). 74,0 (C-3). 87.3 (C-4). 64,8 (C-5); 55.4 (OCHq);87,8/ 128,0/128,9/ 129,.5/ 144,8 (OTr) beta-anomer 1H-PíMR (CDC13) 5,04 (H-l. J 2,1; 5,3). 2,13 (H-2a. J 2.1; 6,5, 13.1), 2,00 (H-2b. J 5,3, 6,5, 13.1). 4,35 (H-3. J 5,8, 6.5, 6,5). 3,96 (H-4, J 5,5, 5.8, 6,0). 3,29 (H-5a, J5,5; 9,6), 3,17 (H-5b, J 6,0, 9,6); 3,26 (OCH3), 7,2-7 5 (3 Ph) 13C-NMR (CDCI3) 105,8 (C-l), 41,6 (C-2), 73,6 (C-3). 85,4 (C-4). 65,8 (C-5); 55,6 (OCH3);87,5/ 128,0/ 128,9/129,5/ 144,9 (OTr) - 32 Příkled 3

Rezpustí se 1,48 g /10 mmol/ methyl-2—deoxy-D-erythro-pentofurenosidu ve 20 ml směsi dimethylformamidu a tetrehyd-rofuranu /1 : 1/ a nechává se reagovat s 0,3 g /12,5 mmol/hydridu sodíku ζθ míchání. Míchá se po dobu jedné hodiny,načež se směs ochladí ne teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 1,4 g /11 mmol/ benzylchloridu, rozpuštěného v 10 ml tetra-hydrofuranu a míchá se po dobu delších 12 hodin při teplotěmístnosti. Do reakční směsi se pak přidá dichlormethen a vo-da. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogensíra-nu draselného a hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušíse síranem sodným a odpaří se na rotační odparce, Olejovitýzbytek se čistí sloupcovou chrométografií ne silikagelu/za použití systému ethylecetát/toluen v poměru 5/1/. Tak sezíská 1,69 g /7,1 mmol/, to znamená 71 % teorie, methyl-5-C-benzyl-2-deoxy-©-erythro-pentofuranosidu. alpha/beta-anomer směs 13H-NMR (CDC13) 105,9/106,4 (C-l), 41,5/41,6 (C-2), 72,6/74,0 (C-3). 85,1/86,9 (C-4),70,7/71.1 (C-5): 55,4/55,6 (OCH3); 711/128.5/128.6/129,3/138,9(OBn) ' ' Příklad 4 Přidá se 2,0 g /29,4 mmol/ imidazolu za míchání do roz-toku 1,48 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-D-erythro-pentofurano-sidu ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, načež se směs ochladína teplotu 4 °C a po kapkách se při této teplotě přidá roz-tok 1,6 g /10.,6 mmol/ terč.-bvtyldimethylehlorsilanu v 5 mldimethylformc-midu. Po jedné hodině se rozpouštědlo odpařína rotační odparce. Zbytek se vyjme do 30 ml dichlormetha-nu a 15 ml vody a organická fáze se extrahuje vodou, vysu-ší se síranem sodným a odpaří se. Tím se získá 2,5 g /9,5mmol/, to je 95 % teorie, methyl-5-0-terc.-butyldimethyl- - 33 silyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosidu. alpha/beta-anomer směs 1H-NMR (CDC13) 5,0-5,1 (H-l,m), 1,9-2.3 (H-2a, H-2b,m). 3,5-4,5 (H-3, H-4, H-5a, H-5b.m);3,31/3,38 (OCH3), 0,05/0,08/0.89/0.91 (OTBDMS) Příklad 5

Rozpustí se 58,0 g /0,25 mol/ methyl-2-deoxy-5-0-pi-valoyl- χ. -B-erythro-pentofurenosidu, připraveného způsobempodle příkladu 1, v 650 ml dichlormethanu a smíchá se se38 g /0,3^75 mol/ triethylaminu. Roztok se ochladí na teplotu0 °C a po kapkách se smísí za mícháni se 3?,2 g /0,325 mol/chloridu methansulfonové kyseliny, rozpuštěného v 70 ml di-chlormethanu. Po 30 minutách se reakční směs vlije do ledo-vé Vody a organická fáze se extrahuje vodným roztokem hyd-rogensíranu draselného a hydrogenuhličitanu sodného a pakvodou, načež se vysuší síranem sodným a odpaří se na rotač-ní odparce. Tím se získá 72,3 g /0,23 mol/, to je 93 % teo-rie , methyl-2-deoxy-3-Q-methansulfcnyl-5-O-pivaloyl-D-eryth-ro-pentofuranosidu, kterého se dále používá bez přídevnéhočištění. alpha-anomer 1H-NMR (CDCI3) 5,i3 (H-l, J 5,1), 2,41 (H-2a.J5, P, 7,9, 14,9). 2,26 (H-2b, J 2,0, 14,9), 5.09(H-3, J 2,0/3,5/ 7,9), 4,43 (H-4, J 3,5, 3,9, 3,9). 4,33 (H-5a, J 3,9, 12Ό).4,22 (H-5b, J 3,9; 12,0); 3,09 (OMs), 3,40 (OCH3), 1,22 (3 CH3)13C-NMR (CDCI3) 105,4 (C-l). 39,8 (C-2). 79,4 (C-3), 81,5 (C-4). 63,4 (C-5); 55.6 (OCH3);27,5/39.2/179,2 (OPlv); 39,0 (OMs) ' ' - 34 - Příklad 6 /a použití 1,5 ekvivalentů chloridu p-toluensulfonovékyseliny se způsobem, popsaným v příkladu 5, získá methyl-2-deoxy-5”0-pivaloyl-3-0-/p-toluensulfonyl/-D-erythro-pento-furanosid za výtěžku, který je 90 % teorie. alpha/beta-anomer směs 13C-NMR (CDC13) 105,1/104,6 (C-l). 39,3 (C-2). 79,6/80,4 (C-3), 80.8/81,3 (C-4), 62y8/ 63,7 (C-5); 55,3/55,0 (OCH3); 27,2/39,3/179,5 (OPlv);21,8/127,1/127.9/130,1/130,4/141 8 (OTs) Příklad 7 2a použití 1,2 ekvivalentů sulfurylchloridu se způsobempopsaným v příkladu 5, získá methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl-3-O-chlorsulfuryl-D-erythro-pentofuranosid ve výtěžku 86 % teorie. alpha/beta-anomer směs 13C-NMR (CDClg) 105,8/105,2 (C-l), 39,2/39,1 (C-2). 87?7/88,9 (C-3). 80,8/81.2 (C-4).63,3/63,8 (C-5); 55,7/55,5 (OCHg); 27.4/39.4/179.5 (OPlv). Příklad 8

Za použití 1,5 ekvivalentů 4-brombenzensulfonylchloriduse způsobem, popsaným v příkladu 5, získá methyl-3-0-/4-bromb e n z e n s u 1 £ o n y 1 / - 2 -deoxy-5~0-pi'7aloyl-D-erythro-pe n t o f ure n c · -sid ve vátěžku 92 % teorie. - 35 alpha-anomer 5”' W;2). 2,25 (H-2a, J 5,2; 7 14,8» 2 λ; , c„3); (OBBS). ^C-NMR (CDCI3) -- ~ |npu„i· 105,3 (C-l). 39,5 (C-2). 80,8, 81,2 (C-3. C-4). 63,3 (C-5): 55.6 (O 3).27.5/39.1/179,5 (OPiv); 130,2/133,6/133,7/136,5/ (OBBS) beta-anomer 13C-NMR (CDCI3) 105,8 (C-l). 39,7 (C-2). 81.9 (C-3. C-4), 64,1 (C-5); 55/8 (OC 3),27,5/39/0/179,5 (OPiv); 130,4/133,6/133,7/136,4 (OBBS) Příklad 9,

Ze použití 2-deoxy-5-0-trifenylmethyl-D-erythro-pento-furanosidu se způsobem, popsaným v příkladu 5, získá methyl2-deoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-trifenylmethyl-D-erythro-pentofurenosid ve výtěžku 87 % teorie. alpha/beta anomer :směs z’ I3C-NMR (DMSO-d6) 105,1/104,9 (C-l). 38.7 (C-2), 81.3/80,7 (C-3). 82,6/82,5 (C-4). 63,7/ 63,2 (C-5); 55,0/54 6 (OCH3); 37,7 (OMs); 36.5/ 127,6/ 128,3/ 128,5/ 129.6/ 144,1 (OTr) 1 / - 36 - Příklad 10

Za použití methyl-5-0-benzyl-^-deoxy-D-erythro-pento-furanosidu a 1,5 ekvivalentů chloridu p-toluensulfonové ky-seliny se způsobem, popsaným v příkladu 5, získá methyl-5-O-benz.yl-2-deoxy-3-0 'p-toluensulfonyl/-D-erythro-pentofur8no-3Íd ve výtěžku 95 % teorie. alpha/beta-anomer směs13c-nmr (CDC13) 105,4/105,7 (C-1). 39,5 (C-2), 80,6/82,1 (C-3), 82,3/82 6 (C-4), 73 6/ 73,9 (C-5): 55.4/55,6 (OCH3); 7 21,8/22,0/69,4/70,9/127,7/128,6/ 128 7/ 129,2/ 130,7/131 1/138 5/ 142.2 (OBn ai OTs) < < ) f Příklad 11

Za použití jakožto výchozí látky metiiyl-5-0-terc.-butyl-dimetJjylsil.vl-2-deoxy— D—erythropentofuranosidu se způsobem,popsaným v příkladu 5, získá methyl-5-0-terc.-butyldimethyl- silyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosid ve výtěžku 93: % teorie. alpha/beta-anomer směs13C-NMR (CDC13) 105,9/105,7 (C-l), 39,9 (C-2), 82,1/80,7 (C-3), 84,5/84.6 (C-4), 63,8/ 63,1 (C-5); 55,7/55,4 (OCH3); 38,8/38,5 (OMs); 26.1/19.3/-5,4/-5.3(OTBDMS) ' ' ' Příklad 12

Roztok 1,2 ml /10 mmol/ benzoylchloridu v 10 ml di- chlormethanu se přidává po kapkách a za míchání pomalu při - 37 teplotě 5 °C do roztoku 1,48 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosidu ve směsi 30 ml ebsolutního dichlor-methanu a 2,5 ml /31 mmol/ absolutního pyridinu. Chladicí lá-zeň se pak odstraní a směs se nechá stát přes noc při teplo-tě místnosti. Pak se přidá 1,0 ml pyridinu a měs se ochladína teplotu 5 °C a po kapkách se přidá 1,2 ml /15,6 mmol/chloridu methansulfonové kyseliny. Nechá se stát přes nocpři teplotě místnosti, přidá se 1 ml vody a po delší hodiněse organická fáze extrahuje vodnými roztoky hydrogensíranudraselného a hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sesíranem sodným a odpaří se. Tím se získá 3,2 g /9,7 mmol/,to je 97 % teorie, methyl-5-0-benzoyl-2-deoxy-3-C-niethan-sulfonyl-D-erythro-pentofurenosidu, kterého se dále používábez přídavného čištění. alpha/beta-anomer směs

I 13c-nmr (cdci3) 105,5/105,9 (C-l). 39,9/40,1 (C-2). 79.6/80,8/81,4/82,1 (C-3. C-4).64,0/64,8 (C-5); 55,7/55,8 (OCH3); 129,4/130,7/134,3/168,0 (OBz); 38,8/39 0 (OMs) Přiklad 13,

Za použiti 4-methylbenzoylchloridu se způsobem, popsanýmv příkladu 12, získá methyl-2-deoxy-3-O-methansulfonyl-5-0-/4-methylbenzoyl/-D-erythro-pentofuranosid ve výtěžku 95 %teorie. alpha/beta-anomer směs 13C-NMR (DMSO-d6) 105,2/104,9 (C-l). 38,9 (C-2). 81,1/80,5 (C-3), 81,5/81,1 (C-4), 64,1/ 63,7 (C-5); 54,8/54,6 (OCH3); 37,5 (OMs); 21,1/129.7/129,8/129,9/ 130,4/130,9/144,5/166,3 (OMeBz) - 38 - Příklad 14

Zs použití 4-fenylbenzoylchloridu se způsobem, popsanýmv příkladu 12, získá methyl-2-deoxy-3-0-methensulfonyl-5-0-/4-f‘enylbenzoyl/-D-erythro-pentofuranosid ve výtěžku 86 %teorie. alpha/beta-anomer^: směs 13C-NMR (CDCI3) 105,9/105,5 (C-l), 40,1/39,9 (C-2). 81,5/79,7/82y 1/80,9 (C-3, C-4),64,8/64,0 (C-5); 55,9/55,8 (OCH3); 39,0/38?8 (OMs); 128 - 132/140 -141/147 - 148/164 (4-PhBzO). Příklad 15

Za použití isobutyloxykarbonylchloridu se způsobem, po-psaným v příkladu 12, získá methyl-2-deoxy-5-0-isobutyloxy-karbonyl-3-0-meth8nsulfonyl-D-erythro-pentofuranosid ve vý-těžku 95 % teorie. alpha/beta-anomer směs v ! ff 13C-NMR (CDCI3) 105,5/105.,9 (C-l). 39,8/40,1 (C-2). 79,5/8^.1/81,2/81,5 (C-3, C-4), 66,6/67,8 (C-5): 55,7/55,8 (OCH3); 19.2/28,1/74,5/75^9/158.0(OIBOC); 38^6/38..9 (OMs) ' ' Příklad 16

Za míchání se přidá 0,1 g /0,4 mmoly' pyridiniumtoluen-4-sulfonátu do roztoku 1,48 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-D-eryth-ro-pentofuranu ^«idu a 0,92 g /11 mmol/ 3,4-dihydro-^H-pyra-nu v 50 ml dichlormethanu. Míchá se přes noc při teplotě míst-nosti, reakční roztok se pak ochladí na teplotu 0 Ca smí-chá se s 2,2 g /22 mmol/ triethylaminu a 1,7 g /15 mmol/ chloridu methansulfonové kyseliny, Po zahřátí na teplotu místnosti - 39 se směs míchá po dobu 10 hodin e pak se smísí s 1 ml vody.Míchá se po dobu delší hodiny, organická fáze se pak extrahuje vodnými roztoky hydrogensíranu draselného a hydrogenuhli-čitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na ro-tační odparce. 5fek se získá 2,9 g /9,3 mmol/, to je 93 %teorie/ methyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-tetreh.vdropy-ranyl-D-erythro-pentofuranosidu. alpha-anomer 13c-nmr (CDCI3) 105,6/105,6 (C-l. 39,9/40.0 (C-2), 80,6 (C-3). 82,7/82,8 (C-4). 66z8/66,9(C-5); 55,6 (OCH3); 19/.6/19.8/25Λ6/25;7/30/7/30ζ8/62.7/63/0/99ζ5/100,0 (OTHP); 38^9 (OMs) beta-anomer 13C-NMR (CDCI3) 105,8/10^.1 (C-l). 39,5/40,2 (C-2). 80,6/81,8/82,5/82,8 (C-3, C-4).66,5/67,2 (C-5); 55,7 (OCH3); 19,6/19,8/25,7/25,9/30,8/3^1/62,5/63,0/99,8(b) (OTHP); 39,0 (OMs) Příklad 17

Roztok 0,3 g /1 mmol/ methyl-2-deoxy-2,3-di-0-methansulsonyl-D-erythro-pentofuranosidu, připraveného způsobem podlepříkladu 33, v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smíchá s 0,3 g/2 mmol/ benzoáfu sodného a udržuje se na teplotě 80 °C podobu 10 hodin za míchání. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se vyjme do 20 ml dichlormethanu a 10 ml vody. Organic-ká fáze se vysuší síranem sodným e odpaří se na rotační od-parce. Tím se získá 0,3 g /0,9 mmol/, to je 90 % teorie,methyl-5-0-benzoyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosidu, jehož fyzikální, hodnoty jsou stejné, jako jeuvedeno v přikladu 12. - 40 Příklad 18

Rozpustí se 3,10 g /10 mmol/ methyi-2-deoxy-3-0-methan-sulfonyl-5-O-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosidu, připravené-ho způsobem podle příkladu 5, ve 40 ml N,N-dimethylformemi-du, smísí se s 2,9 g /20 mmol/ benzoátu sodného a zahřeje sena teplotu přibližně 90 °C. Nechá se reagovat po dobu 8 ho-din, rozpouštědlo se pak odstraní v rotační odparce, zbytekse vyjme do 100 ml dichlormethanu, organická fáze se extra-huje dvakrát elikvoty 15 ml vody, vysuší se síranem sodným,zfiltruje se a odpaří se na rotační odparce. Tak se získá 2,8 g /8,3 mmol/, to je 83 % teorie, methyl-3-0-benzoyl-2- deoxy-5-O-pivsloyl-D-threo-pentofuranosidu. alpha-anomer 1H-NMR (CDCI3) 5?25 (H-l, J 2,5,'5,5), 2.44 (H-2a, J 2,5ý 6,5/ 14,0), 2?33 (H-2b, J 3,5; 5,5,14,0), 5,68 (H-3, J 3,5,' 3,5' 6.5), 4,.2-4,4 (H-4, H-5a, H-5b, m); 1.15, 1,18, 1;21 (each CH3), 3,39 (OCH3), 7,4-8,2 (Pb) 13C-NMR (CDCI3) 104,7 (C-l), 40,9 (C-2), 74.,4 (C-3). 77,0 (C-4), 62,3 (C-5); 55 5 (OCH3);27,2/38,9/179,5/129,2/130,3/134,1/166,6 (OBz a: OPiv) beta-anomer ^-NMR (CDCI3) 5,12 (H-l, J 4,2), 2,25 (H-2a, J 13,5), 2,47 (H-2b,J4,2; 5,5,' 13,5), 5,69 (H-3, J 5.5. 5.5), 4.52 (H-4, J 5,5,( 5,5' 5,5), 4,39 (H-5a, J 5,5), 4,37 (H-5b, J5,5); 1, 12; l,20; 1,25 (each CH3), 3,41 (OCH3), 7,4-8?l (Ph) 13H-NMR (CDCI3) 105,7 (C-l), 40..2 (C-2), 73,2 (C-3). 79,4 (C-4), 64,3 (C-5), 55,7 (OCH3):27,4/39,0/ 179,0/ i 29,4/130,6/ 13 1.2/ 134,3/134.7/167.0 (OBz aOPiv) 41 Příklad 19

Za použití jakožto výchozí látky methyl-2-deoxy-3-O-methansulfonyl-5-O-trifenylmethyl-B-erythro-pentofuranosidua ze použití dvou ekvivalentů octěnu draselného se způsobem,popsaným v příkladu 18, připraví methyl-3-0-ecetyl-2-deoxy- 5-O-trifenylmethyl-B-threo-pentcfuranosid ve výtěžku 84 %teorie# alpha-anomer 13C-NMR (DMSO-d6) 104,0 (C-l), 39,5 (C-2). 73.2 (C-3), 77,6 (C-4), 61.2 (C-5); 54,9 OCH3); 20.4/171.0 (OAc); 87,5/127..6/128.4/128,5/128,.7/144.1 (OTr) • / / > ' > i beta-anomer 13C-NMR (DMSO-dg) 104,5 (C-l), 38,6 (C-2), 72,1 (C-3), 79.8 (C-4), 63,0 (C-5); 54,8 (OCH3);20.8/170,5 (OAc); 86,5/ 127,6/ 128 3/128,4/128,7/ 144.2 (OTr) Příklad 20

Za použití jakožto výchozí látly methyl-5-0-henzyl-2-deo-xy-3-0-/p-toluensulfonyl/-D-erythro-pentcfuranosidu a za pou-žití dvou ekvivalentů octanu draselného se připraví způsobem,popsaným v příkladu 18, methyl-3-0-acetyl-5-0-benzyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid ve výtěžku 87 % teorie. alpha/beta-anomer směs "‘C-NMR ÍCDCI3) 105.5/105,8 (C-l). 39.7/39,7 (C-2). 73.8/74,1/80.6/82,1 (C-3, C-4),70.7/71,0 (C-5); 55,5/55,7 (OCH3); 20,4/20z7/170,4/170,8/(OAc);69,5/71.0/ 128,5/ 128.7/ 129,4/ 130.8/ 139.0 (OBn) - 42 - Příklad 21

Rozpustí se 1,68 g /5 mmol/ methyl-3-0-benzovl-2-deoxy-5_0-piveloyl-D-threo-pentofurenosidu, připeveného způsobempopseným v příkledu 18, ve 20 ml emoniekem nesyceného meths-nolu e zahřeje se ne teplotu 50 °C. Po 4 hodinách se roz-pouštědlo odpaří a zbytek se Čistí chrom8togrefií /zs použi-tí systému ethylecetát/toluen v poměru 3/1/. Tek se získá0,86 g /3,7 mmol/, to je 74 % teorie methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl-D-threo-pentofuranosidu. alpha-anomer 13h-nmr (cdci3)

5,17 (H-l, J 3,5, 5,3), 2,22 (H-2a, J 2,2, 5,3, 14 O), 2,14 (H-2b,J3,5,' 5,8;'14,0), 4,30 (H-3, J 2,2,' 3,5' 5,8). 4,03 (H-4, J 3,5; 5,1,‘7.0), 4.53 (H-5a, J 7,0; 11,.5), 4,19 (H-5b. J 5,1. 11.,5): 3,36 (OCH3), 121 (3 CH3) 13C-NMR (CDC13) 105,0 (C-l), 42,8 (C-2), 71.7 (C-3). 79.3 (C-4), 62.4 (C-5); 55.9 (OCH3);27 4/39,5/180,5 (OPiv) Z ? beta-anomer 1H-NMR (CDC13) 5,08 (H-1, J 4,2), 2,17 (H-2a, J 13,7). 2,13 (H-2b, J 4.2, 8.7; 13.7), 4,30 (H-3, n.r.), 4.16 (H-4, J 4,i; 5,3, 6,9), 4,42 (H-5a, J 5.3, 11,6), 4,29 (H-5b. J6,9; 11,6); 3;37 (OCH3), 1,21 (3CH3) 13C-NMR (CDC13) 105,8 (C-l), 41,7 (C-2), 71,9 (C-3), 82,6 (C-4). 64,6 (C-5); 55.4 (OCHg);27,4/39,5/180,0 (OPlv) - 43 Přiklad 22

Roztok 2,16 g /5 mmol/ methyl-3.-0-ecetyl-2-deo'Xy-5-0-trifenylmethyl-D-threo-pentofursnosidiji, připraveného způsobempodle příkladu 19» ve 20 ml absolutního methanolu se smísís 1 ml 1 molárního rozteku methylátu sodného v absolutnímmethanolu. Po jedné hodině se neutralizuje ionexem /Amber-lit LR 12Q/H+//, rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se čis-tí chrometogrefií /ze použití systému petroleumether/ethyl-acetát v poměru 5/1/. Tak se získá 1,6 g /4,1 mmol/, to je82 % teorie, methyl-2-deoxy-5-0-trifenyl-P-threo-pehtofura-nesidu. alpha-anomer XH-NMR (CDCI3) 5.17 (H-l, J 4,3/4,3). 2,16 (H-2a, J 4.3; 4.3), 2.16 (H-2b, J 4.3; 4.3), 4.54(H-3, J 4,3: 4.3; 4.4), 4.18 (H-4. J 4.4; 4.4! 6.8), 3,47 (H-5a, J 4.4; 9 7), 3 34(H-5b, J 6,8' 9.7); 3.35 (OCH3), Ί.1 - 7.5 (3Ph) 13C-NMR (CUCI3) 105.3 (C-l), 42.7 (C-2), 72,8 (C-3), 79,4 (C-4), 62;7 (C-5); 55.8 (OCH3),87,.9/128,1/128.8/129,2/144,5 (OTr) beta-anomer lH-NMR (CDCI3) 5,09 (H-l, J 3,0), 2,08 (H-2a. H-2b, bs), 4.15 - 4,25 (H-3, H-4, m), 3,4 - 3,45(H-5a, H-5b, m); 3.33 (OCH3), 7.2 - 7.5 (3Ph) 13C-NMR (CDCI3) 105,9 (C-l), 41,8 (C-2), 72,3 (C-3), 84.6 (C-4). 64.8 (C-5); 55,5 (OCH3), 87,4/128.0/128.7/129.7/145,0 (OTr) 1 1 l ! j Příklad 21

Za použití jakožto výchozí látky methyl-3-0-scetyl-5-0-benz.yl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosidu se připraví způsobem, - 44 popsaným v příkladu 22, methyl-5-0-benzyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid ve výtěžku 97 % teorie. alpha/beta-anomer směs/ 13C-NMR (CDCI3) 105,0/105,6 (C-l), 41,7/43,0 (C-2), 73,9/74,0 (C-3). 79,4/83,8 (C-4). 71,9/72,2 (C-5); 55,5/55,7 (OCH3); 69,4/70,7/128 4/128,5/129,1/ 139;0 (OBn) Příklad 24

Vmíchá se 15,6 g /0,23. mol/dusitanu sodného do 160 ml1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2/lH/pyrimidinonu /DMPU/a směs se zahřeje na teplotu 130 °C. Přidá se 46,5 g/0,15 mol/ methyl-2-deoxy-3-0-methansulfon.yl-5-0-pivaloyl-B-erythro-pentofurenosidu v 30 ml DMPU pomalu a po kapkách dotéto reakční směsi za intenzivního míchání. Po 3 hodinách sereakční směs smíchá s 30 ml dichlormethanu a 40 ml ledovévody, organická fáze se extrahuje vodou, vysuší se a odpa-ří se na rotační odparce. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií /za použití systému cyklohexan/ethylacetát v poměru2/1/. Tím se získá 25,0 g /0,11 mol/, to je 72 % teorie,methyl—2—deoxy—5—Q-pivaloyl-B-threo-pentofuranosidu, jehožfyzikální konstanty jsou stejné, jako je uvedeno v příkladu21 . Přiklad 25

Za použití jakožto výchozí látky methyl-5-0-benzoyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosidu se způso-bem, popsaným v příkladu 24, získá methyl-5-0-bs^zoyl-2-deoxyD-threo-pentofuranosid ve výtěžku 74 % teorie, alpha/beta-anomer směs/ 13C-NMR (CDC13) 105.2/105,9 (C-l), 41.9/42.8 (C-2). 71,.8/72^2 (C-3), 79,3/82,8 (C-4), - 45 - 65,0/65,4 (C-5); 55,6/56,0 (OCH3); 129,3/130,5/130,7/134.1/168,0(OBz) Příklad 26

Za použití jakožto výchozí látky methyl-2-deoxy-3-0-me thansulfonyl-5-C-/4-me thylbenzoyl/-D-erythro-pentofureno-sidu- se způsobem, popsaným v příkladu 24, získá methyl-2-deoxy-5-0-/4-methylbenzoyl/-D-threo-pentofuranosid ve výtěžku. 78 % teorie» alpha/beta-anomer směs 13C-NMR (DMSO-d6) 104,8/105,5 (C-l), 42,2/41^.0 (C-2), 70,1/69,6 (C-3), 79.8/78,6 (C-4),65,3/64,0 (C-5); 54,7/54,5 (OCH3); 21,1/129,.6/129,7/129 8/130 4/130,9/ 144,0/166,5 (OMeBz) ' ’ Příklad 2?

Za použití jako výchozí látky methyl-2-deoxy-5-0-isobutyloxykarbonyl-3-0-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosiduse způsobem, popsaným v příkladu 24, získá methyl-2-deoxy-5-0-isobutyloxykarbonyl-D-threo-pentofurenosid ve výtěžku 78 % teorie. alpha/beta-anomer j 13C-NMR (CDCI3) 105,1/105,7 (C-l). 41,6/42,7 (C-2), 71Z3/71,A (C-3). 78,9/82,.1 (C-4),67,2/68,2 (C-5); 55,4/55,6 (OCH3); 19,0/27,9/7 ;. 5/74,7/157,8 (OIBOC)

Fríkled 28

Ze použití jakožto výchozí látky methyl-2-deoxy-3-C-methansulfony1-5-O-tetrahydropyrenyl-D-erythro-pentofura- - 46 - nosidu se stejným způsobem, jako je popsáno v príkledu 24,získá methyl-2-deoxy-5-O-tetrahydropyran.vl-D-threo-pentofu-ranosid ve výtěžku 72 % teorie. alpha/beta-anomer směs/ 13C-NMR (CDC13) komplex; 19,5/25,5/31,0/63,0/99^5/všechna b/ /OTPH/ Příklad 29

Za použití jakožto výchozí látky 5-0-terc.-butyldi-methylsilyl-P-deoxy^-O-methansulfon.yl-D-erythro-pentofu-ranosidu se stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu24, získá methyl-5-0-terc.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid ve výtěžku 79 %· alpha-anomer 13C-NMR (DMSO-dg) 104,2 (C-l), 42,5 (C-2), 69.9 (C-3), 82,5 (C-4), 62.2 (C-5); 54.5 (OCH3); 0,1/19,0/25,7 (OTBDMS) ‘ ' beta-anomer 13C-NMR (DMSO-dg) 104,5 (C-l), 41,1 (C-2), 69,3 (C-3), 83,6 (C-4), 63 4 (C-5); 54,4 (OCHo); 0,1/19,0/25,8 (OTBDMS) ? Příklad 3.0

Roztok 1,16 g /5 mmol/ methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofurenosidu v 15 ml absolutního dichlormethanu a1 ,0 ml /12 mmol/ pyridinu se smísí pomalu a ze míchaní achlazeni ledem s roztokem 0,9 ml /5,3 mmol/ anhydridu tri-fluormethansulfonové kyseliny v 5 ml absolutního dichlor-methanu. Po 15 minutách se organická fáze extrahuje vodnými - 47 roztoky hydrogensíranu draselného a hydrogenuhličitanu sodné-ho a pak ledovou vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří seve vakuu na přibližně jednu čtvrtinu původního objemu, smísíse s 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 1,0 g /14,5 mmol/ dusitanusodného a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě 40 °C.Rozpouštědlo se pak odpaří v rotační odparce, zbytek se smísís 25 ml dichlormethanu a s 15 ml vody, organická fáze se vy-suší síranem sodným, odpaří se a zbytek se čisti chromato-grafií /za použití systému ehtylacetát/toluen v poměru 3/1/.Tím se získá 0,84 g /3,6 mmol/, to je 72 % teorie, methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl-D-threo-pentofur8noáidu, jehož fyzikál-ní konstanty jsou totožné, jako je uvedeno v příkladu 21. Příklad 31

Za použití jakožto výchozí látky methyl-2-deoxy-5-O-trifenylmethyl-D-erythro-pentofurenosidu s<? stejným způsobem,jako je popsáno v příkladu 30, získá methyl-2-deoxy-5-0-tri-fenylmethyl-D-threo-pentofuranosid ve výtěžku 82 fyzikál-ní charakteritiky této sloučeniny jsou stejné, jako je uve-deno v příkladu 22. Příklad 32

Roztok 0,3 g /1 mmol/ methyl-2-deoxy-3,5-di-O-methen-sulfonyl-D-erythro-pentofuranosidu, připraveného způsobempodle příkladu 33, rozpuštěného v 6 ml Ν,Ν-dimethylformami-du se smísí s 0,17 g /1,2 mmol/ benzoátu sodného a mícháse po dobu 24 hodin při teplotě 80 °C. Po přidání 0,7 g/10 mmol/ dusitanu sodného se teplota zvýší na 120 °C amíchá se po dobu delších tří hodin. Po oddestilování roz-pouštědla se zbytek vyjme do 30 ml dichlormethanu a 30 mlvody a organická fáze se extrahuje vodou, vysuší se síranemsodným, odpaří se a Čistí se chrométografií /za použitísystému petroleumether/ethylacetát v poměru 1/1/. Tek sezíská 0,18 g /0,72 mmol/ to je 72 % teorie, methyl-5-O-ben-zoyl-2-deoxy-D-threo-pentofurenosidu, jehož fyzikální che- - 48 - rakteristiky jsou stejné, jako je uvedeno v příkladu 25. Příklad 33

Roztok 2,5 ml /32,0 mmol/ chloridu methansulfonové kyse-liny v 10 ml absolutního dichlormethanu se přidá po kapkáchdo roztoku 1,48 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-D-erythro-pento-furanosidu ve 20 ml absolutního dichlormethanu a 5 ml /61,8mmol/ pyridinu, čímž se reakční směs zahřeje. Pak se vařípod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení na tep-lotu místnosti se přidá 2 ml vody a směs se míchá po dobujedné hodiny při teplotě místnosti. Organická fáze se pak ex-trahuje vodným roztokem hydrogensírenu draselného a hydro-genuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným aodpaří se na rotační odparce. Tím se získá 2,9 g /9,5 mmol/to je 95 % teorie, methyl-2-deoxy-3,5-di-0~methansulfonyl-Q-erythro-pentofuranosidu. alpha/beta-anomer, směs 13C-KMR (CDC13) 105^5/106,0 (C-l), 39,6/39,8 (C-2). 78,9/80,2 (C-3). 81,0/81,4 (C-4).68,6/69,0 (C-5); 55,7/55,9 (OCH3); 37,9/38,6 (OMs) Příklad 34 Přidá se 5,9 g /60 mmol/ octěnu sodného do roztoku 3,04g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-3,5-di’-0-methansulfonyl-D-erythropentofuranosidu, připraveného způsobem podle příkladu 33,v 50 ml N,N-dimethy1formamidu a směs se míchá při teplotě90 °C přes noc. Po oddestilováná rozpouštědla za vakua sepřidá 50 ml vody a 100 ml dichlormethanu, organická fázese promyje jednou 20 ml vody, vysuší se síranem sodným aodpaří se na rotační odparce. Zbytek se čistí sloupcovouchromátografií /za použití systému toluen/ethylacetátv poměru 2/1/ Tak se získá 1,95 g /8,4 mmol/, to je 84 %teorie, methyl-3,5-di-0-acetyl-2-deoxy-D-±hreo-pentofura-nosidu. - 49 - alpha-anomer 1H-NMR (CDC13) 5.17 (H-l, J 2,6; 5,6). 2,30 (H-2a, J 2,6/6.6/ 14.7), 2,18 (H-2b, J 3,0; 5,6,14,7), 5,43 (H-3, J 3,0; 4.1, 6,6), 4,18 - 4,32 (H-4, H-5a, m), 4z08 (H-5b,J 5,7/ 11,6; 17,3); 3,38 (OCH3); 2,10 (2 CH3) 13C-NMR (CDCI3) 104,8 (C-l), 40,8 (C-2), 74,0 (C-3), 76,9 (C-4). 62,7 (C-5); 55z8 (OCH3);21,1/171,3/171,8 (OAc) beta-anomer XH-NMR (CDCI3) 5,07 (H-1, J 1.1', 5,5). 2,40 (H-2a, J 5,5; 7,2; 14,7). 2,10 (H-2b, J 1.1, 2,1.14,7). 5,41 (H-3. J 2,1,' 3,6; 7,2), 4,2 - 4,45 (H-4, H-5a. H-5b, m); 3χ39(OCH3); 2,10 (2 CH3). 13C-NMR (CDCI3) 105,4 (C-l), 39,9 (C-2), 72,7 (C-3), 79.1 (C-4), 64,3 (C-5); 55,8 (OCH3);21,2/21,3/171,7/171,9 (OAc) Příkled 35

Smísí se 1,16 g /5 mmol/ methyl-3,J 5-di-0-acetyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosidu v 20 ml absolutního methanolu s 1 ml1 molérního roztoku methylátu sodného v absolutním methanolua míchá se po dobu jedné hodiny. Potom se roztok neutralizu-je ionexem /Amberlit IR 120 /H+//, rozpouštědlo se odpaří azbytek se chromátografuje /za použití systému petroleum-ether/ethylecetát v poměru 5/1/. Tak se získá 0,67 g /4,5qimol/, to je 90 % teorie, methyl-2-deoxy-D-threo-pentofu-renodidu. alpha/beta-anomer směs13C-NMR (DMSÓ-dg) 104,5/104,3 (C-l), 42,4/41,1 (C-2), 70,1/69.4 (C-3), 83,6/82.1 (C-4),61,0/59,9 (C-5); 54,6/54.5 (OCH3) - 50 Příklad 36 Míchá se 1,52 g /5 mmol/ methyl-2-deoxy-3,5-di-O-methansulfonyl-D-erythro-pentofuranosidu, připraveného způ-sobem podle příkladu 33, s 1,38 g /20 mmol/ dusitanu sodné-ho v 1 5 ml Ν,Ν-dimethylformemidu po dobu 13 hodin při tep-lotě 120 G. Po ochlazení na teplotu místnosti a oddes-tilování rozpouštědla ve vakuu se digeruje zbytek dvakráts elikvoty 3.0 ml acetonu, zfiltruje se a rozpouštědlo seodpaří. Tak se získá 0,70 g /4,75 mmol/, to je 95 % teo-rie, methyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosidu, jehož fyzikál-ní charakteristiky jsou stejné, jako je uvedeno v příkladu 35. Příklad 37

Roztok 3,5 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-5-0-trifenyl-meth.yl-D-threo-pentofurenosidu, připravený způsobem podlepříkladu 22, ve 40 ml absolutního dichlormethanu se smí-chá s 1,25 ml /10 mmol/ bortrifluoriddiethyletherového kom-plexu- a s 2,5 ml /98,6 mmol/ absolutního methanolu a mícháse po dobu půl hodiny při teplotě místnosti, načež se ve vekuu oddestiluje přibližně polovina rozpouštědla. Smíseníms petroleumethrem se vysráží 1,3 g /<9,<9 mmol/, to je 88 %teorie, methyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosidu, jehož fy-zkální charakteristiky jsou totožné, jako je uvedeno v příkladu 35. Příklad 18

Roztok 1,26 g /5 mmol/ methyl-2-deoxy-5“0-benzoyl-P-threo-pentofurenosidu v 15 ml absolutního methanolu se smí-chá při teplotě místnosti s 0,5 ml /0,5 mmol/ 1 molárníhoroztoku methanolátu sodného absolutním methanolu. Po jed-né hodině se roztok neutralizuje ionexem Amberlit IR 120/H+/ a rozpouštědlo se odpaří. Tak ae získá 0,70 g /4,7mmol/, to je 94 % teorie, methyl-2-deoxy-D-threo-pentofur8-nosidu, jehož fyzikální charakteristiky jsou stejné, jako j - 51 uvedeno v příkladu 35* Příklad 39

Rozpustí se 1,48 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-D-threo-pehtofursnosidu ve směsi 10 ml dioxanu a 20 ml vody, smísíse s 0,5 ml trifluoroctové kyseliny a udržuje se na teplotě35 °C za míchání. Po 6 hodinách se neutralizuje ionexemMerck III /OH""/ a roztok se odpaří na rotační odparce. Tímse získá 1,18 g /8,8 mmol/, to je 88 % teorie, 2-deoxy-D-threopentosy. 13c-nmr /d2o/ 97,6/95,2 /0-1/, 42,1/39,7 /0-2/, 73,7/73,6/73,2/71,4/68,3/ 65.9 /0-3-,, 4,5/

Příklad 4Q Převádí se 4,64, g /20 mmol/ meth.yl-2-deoxy-5“0-pivaloylΛ. -D-threo-pentofursnosid, připravený způsobem podle přík-ladu. 24, způsobem podle příkladu 5 na 5,83 g /18,8 mmol/methyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-pivaloyl- X'D-threo-pentofuranosid v 94% výtěžku. 13C-NMR /GDCiy 104,6 /0-1/, 41,4 /0-2/, 77,2 /0-3/, 79,8 /0-4/, 61,7 /0-5/, 55.9 /OCH3/, 27,4/40,2/179,5 /OPiv/, 38,9 /OMs/ Příklad 41

Rozpustí se 9,0 g /29 mmol/ methyl-2-deoxy-3-0-methan-sulfonyl-5-0-pivaloyl-.X -D-threo-pentofurenosidy, připrave-ný způsobem podle příkladu 40, v 70 ml NjN-dimethylformami-du, pak se přidá 7,8 g /120 mmol/ azidu sodnéáho a směs sezahřeje na teplotu 110 °C a udržuje se na této teplotěpo dobu tří hodin za míchání. Po odpaření rozpouštědla vevakuu se zbytek rozdělí mezi dichlormethan a vodu, orga- - 52 nická fáze se vysuší síranem sodným ε odpaří se ze získánísirupu! Tek se získá 6,0 g, to zněměná 91 % teorie, methyl-3-8zido-2,3-dideoxy-5-0-pivaloyl- oč -D-erythro-pentofureno-sidu. 1H-NMR (CDCI3) 5,08 (H-l, J 1,2; 5,2), 2,40 (H-2a. J 5.2, 8,9, 14,2); 2,06 (H-2b, J 1,2, 3.3,14,2), 3,87 (H-3, J 3,3, 4,9, 8,9), 4,1 - 4.3 (H-4, H-5a, H-5b, m); 3,38IOCH3). 1.21 (3 CH3) 13C-NMR (CDCI3) 104,8 (C-l). 38,6 (C-2), 61.0 (C-3), 80.4 (C-4), 63,6 (C-5). 55,0 (OCH3);27,0/38.8/178.7 (OPiv) Příklad 42

Roztek 3,4 g /13,2 mmo]/ methyl-3-ezido-2,3-dideoxy-5--O-pivaloyl-oí-D-erythro-pentofurancsidu, připraveného způsobem podle příkladu 41, ve 20 ml absolutního methenolu sesmíchá při teplotě místnosti se 13 ml 1N rozteku methanolá-tu sodného a nechá se stát přes noc. Po neutralizaci ione-xem IR 120 /H+/ a odpaření rozpouštědla se získá 2,0 g, toje 87 % teorie, methyl-3-ezido-2,3-dideoxy- j__-B-erythro-pentofuranosidu. 1H-NMR (CDCI3) 5.09 (H-l, J 1.5; 5.3), 2.40 (H-2a, J 5,3, 8.6; 14.2). 2,03 (H-2b, J 1.5; 3,4. 14,2), 3.95 - 4.05 (H-3, H-4, m), 3.82 (H-5a. J 3.3, 12,0). 3,69 (H-5b. 3,5, 12.0); 3.39 (OCH3) 13C-NMR (CDC13) 104,9 (C-l). 38,8 (C-2). 59,9 (C-3), 82,8 (C-4), 62.1 (C-5), 55.0 (OCH3) Příklad 43

Roztok 1,73 g /10 mmol/ methyl-3-azido-2,3-dideoxy- QČ - 53 - D-erythro-pentofuranosidu ve směsi 10 ml dioxsnu e 10 ml vo-dy se míchá s 3 ml trifluoroetové kyseliny &amp; nechá se státpřes noc při teplotě místnosti. Po neutralizaci ionexemMerck III /OH-/ a odstranění rozpouštědla se získá 1,46 g,to je 92 % teorie, 3-®zido-2,3-dideoxy-B-erythropentosy.13c-nmr /d2c/ 96,9/94,4 /0-1/, 34,8/33,9 /0-2/, 61,3/59,4 /0-3/, 69,8/ 6H,6 /0-4/, 66,3/64,7 /0-5/, Příklad 44

Rczpustí se 8,73 g /33,9 mmol/ methyl-3-azido-2,3-di-deoxy-5-O-pivaloyl-oč -B-erythro-pentofurencsidu v 50 mlacetonitrilu a přidá se 11,9 g /44,0 mmol/ 5-methyl-2,4-bis/trimethylsilyloxy/pyrimidinu a 7,5 ml /3.9,0 mmol/ tri-methylsilyltrifluormethansulfonátu do tohoto roztoku přiteplotě 0 °C za míchání. Po 30 minutách se směs ohřeje nateplotu místnosti a po dvou delších hodinách se vmíchá do300 ml ledové vody. Směs se extrehuje třikrát alikvoty 200ml dichlormethanu a nadbytek vysráženého thyminu se odfil-truje. Ochlazené organické fáze se promyjí 100 ml vody, vy-suší se síranem sodným a odpaří se na rotační odparce.

Zbytek se rozpustí ve 1Ό0 ml absolutního methanolu a smí-sí se s 11 ,4 ml 3.0% roztoku methylátu sodného. Míchá se podobu jedné hodiny při teplotě místnosti, roztok se pak smísís 53 ml vysoce kyselého ionexu /IR 120, forma H+/ a mícháse tak dlouho až se získá neutrální reakce. Roztok se zfil-truje k oddělení ionexu a odpaří se k suchu; zbytek se čis-tí sloupcovou chromátogrefií ne silikagelu /ze použití ethylacetátu/ a překrystaluje se ze systému cyklohexan/isopropyl-alkohol. lak se získá 2,98 g /11 mmol/ to je 33 % teorie, 3 ?-ezido-3'-deoxythymidinu. XH-NMR (DMSO-d6) 7.69 (H-6), 1.80 (CH3), 6,10 (H-l', J 6,4, 6.4), 2.2 - 2;45 (H-2a, H-2b. m), 4.41 (H-4’, J 5,1, 5.1, 7.1), 3.82 (H-3’, 3.8., 3.8, 5.1), 3.63 (H-5a, H-5b, bs), 5,24 a ’ 3.37 (NH a ' OH) - 54 13;C-NMR /DMSO-d^/ 164,4 /C-4/, 151,0 /0-2/, 136,6 /0-6/, 109,9 /0-5/, 12,1/CH^/, 84,2 8 83,6 /0-1' a C-4*/, 60,9 8 60,3 /0-5' 8 C-3'/, 36,2 /0-2'/ Příklad 45

Rozpustí se 32,9 g /0,14 mol/ methyl-2-deoxy-5-0-pivaloylD-threo-pentofuranosidu ve 230 ml dichlormethanu 8 směs seochladí ne -5 °C a přidá se 25 g pyridinu. Rozpustí se 32,3g /0,154 mol/trifluormethansulfonové kyseliny ve formě an-hydridu v 700 ml dichlormethanu a pomalu a po kapkách a zamíchání se přidá do uvedeného roztoku. Míchá se po dobu dal-ší jedné hodiny, pak se přidá ledová voda do tohoto roztokua nadbytek pyridinu se odstraní okyselením 10% chlorovodíko-vou kyselinou a pak se promyje několikrát vodou. Organickáfáze se vysuší síranem sodným, vysousecí činidlo se odfiltru-je a ochladí se na -25 °C. Po kepkách e ζβ mícháni se v prů-běhu jedné hodiny přidá 168 ml 1 Já roztoku tetrabutylamo-niumfluo j?idu v tetrahydrofuranu po kepkách. Míchá se dálepo dobu 24 hodin při teplotě místnosti, načež se roztok od-paří na rotační odparce a zbytek se několikrát extrahujeetherem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší sesíranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek sečistí sloupcovou chromatografií /za použití systému petro-leumether/ ethylacetát v poměru 10 : 1/, čímž se získá 17,9g /75,6 mmol methyl-2,3-dideoxy-3-fluor-5-0-piveloyl-D-erythro-pentofuranosidu v 54% výtěžku. alpha-anomer 13C-NMR (CDC13) 105,9 (C-l). 40,1 (C-2, J 20,8), 94,4 (C-3, J 181.1), 82,3 (C-4, J 27.1), 63.9(C-5. J 9,2); 55.7 (OCH3); 27.5/39.5/179.2 (OPiv) - 55 beta-anomer 13C-NMR (CDC13) 107,0 (C-l. J 2.9). 40,3 (C-2, J 21,6). 95,5 (C-3, J 180.7), 83.0 (C-4, J 25.0), 64.6 (C-5, J 9;3); 56f2 (OCH3); 27,2/39,5/179.2 (OPlv) Příklad 46

Methyl-2-deoxy-5-0-trifenylmethyl-D-threopentofur8no-sidu se použije jskožto výchozí látky e způsobem podle přík-ledu 45 se získá methyl-2,3-dideoxy-3-fluor-5-0-trifenyl-methyl-D-erythro-pentofuranosid ve výtěžku 76 % teorie. alpha-anomer: 13C-NMR (CDCI3) 106,8 (C-l), 40r4 (C-2. J 20,6), 95.7 (C-3, J 179,3), 84.7 (C-4. J 25.6), 64r4(C-5. J 9.9); 56.1 (OCH3); 87,5/128.8/129.5/130.3/145,5 (OTr) beta-anomer: 13C-NMR (CDCI3) 106,4 (C-l), 39,8 (C-2, J 2 1..2), 95.4 (C-3, J 177.5), 84,0 (C-4, J 23,6), 64,3(C-5. J 10,0): 56,0 (OCH3); 87,5/128,0/128.5/129,4/144,7 (OTr) Příklad 47 Převádí se 4,64 g /20 mmol/ methyl-2-deoxy-5-O-piveloyld. -D-treo-pentofurenosidu, připraveného způsobem podle příkladu 24, způsobem podle příkladu 5, na 5,83 g /18,8 mmol/methyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-pivaloyl- -D-threo-pentofurenosidu v 94% výtěžku. 13C-NMR /CDCiy 104,6 /0-1/, 41,4 /0-2/, 77,2 /0-3/, 79,8 /0-4/, 61,7/0-5/, 55,9 /0CH3/, 27,4/40,2/179,5 /OPiv/, 38,9 /OMs/ - 56 - Příklad 48

Směs 3,1 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-3-0-methensulfonyl- 5-Q-piveloyl- -D-threo-pentofurenosiďu, 5,8 g /100 mmol/fluoridu dreselného 8 20 g acetemidu se udržuje po dobujedné hodiny na teplotě 150 °C za míchání a pak se ochladína tenlotu místnosti. Reekční směs se přidá za míchání pokepkách do 100 ml vodného roztoku hydropenuhličitanu sodné-ho a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml dichlormethanu. Or-ganická fáze se vysuší síranem sodným, odpeří se a čistí sechromatografií /za použití systému ethylecetát/petroleum-ether v poměru 1/5/. Tak se získá 0,75 g /3,2 mmol/ methyl- 2,3-dideoxy-3-fluor-5-0-pivaloyl-óA. -D-erythropentofurano-siďu, to je 32 % teorie, jehož fyzikální konstanty jsou stejné, jako je uvedeno v příkladu 45. Příklad 49

Odštěpením chránící skupiny R^Jze sloučeniny obecnéhovzorce X, v závislosti na jejím funkčním typu buá za kyselékatalýzy, jako je popsáno v příkladu 37 pro trifenylmeΐhý-lovou a tetrahydropyranylovou skupinu nebo zz zásadité ka-talýzy, jako je popsáno v příkladu 38 pro acylovou skupinu,elkyloxykarbonylovou skupinu a aryloxykarbonylovou skupinu,hydrolysou pro benzylethery nebo fluoridovými ionty pro si-lyletherové skupiny, se v každém případě ve výtěžku 85 ež95 % teorie získá methyl-2,3-dideoxy-3-fluor- cx -D-erythro-pentofuranosid. 13c-nmr /d2o/ 106,3/0-1/, 39,2 /0-2, J 19,8/, 95,1 /0-3, J 174,2/, 84,7/0-4, J 24,7/, 61,5 /0-5, J 10,8/, 55,3 /OCH3/. Příkled 50

Methyl-2,3-ďideoxy-3-fluor-D-erythro-pentofurenosidse hydrolyzuje způsobem, pcpsným v příkladu 39, čímž sezíská 2,3-dideoxy-3-fluor-D-erythropentosa, která se - 57 izoluje ze směsi převážně pyranoidní formě ve výtěžku 91 %teorie. 13c-nmr /d2o/ 95,3 /C-1, m/, 36,7/36,4 /C-2, J 19,2 /19,0/, 93,4/92,0/C-3, J 177,0/172,5/, 68,9/68,3 /C-4, J 11,2/14,4/66,0/64,4/C-5, J 4,9/8,3/ Příklad 51

Rozpustí se 2,34 g /10 mmol/ methyl-2,3rdideoxy-3-fluor-5-O-pivaloyl-X-D-erythro-pentofuranosidu, získaného způsob-bem podle příkladu 44, ve směsi 25 nil kyseliny octové a5 ml acetanhydridu a za chlazení a míchání se pomalu přidá0,2 ml koncentrované kyseliny sírové. Po kvantitativním zre-agování se směs zředí 50 ml dichlormethanu a extrahuje se třikrát vždy 10 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sod-ným a odpaří se ve vakuu k suchu. Tak se získá 2,28 g/8,7 mmol/ /87 % teorie/ směsi anomerních 1-C-acetyl-2,3-dideoxy-3-fluor-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofuranos. 13C-NMR (CDCI3) 98 9/99,0 (C-l). 39,5 (C-2. J 21.0). 94,1/93,8 (C-3. J 181.1/180,.5).83.7/84.5 (C-4, J 24^9/26.6), 63.6/63,7 (C-5. J 1O/1O); 27.4/39..1/179,1(OPiv); 21,6/171.6 (OAc). Příklad 52

Zavádí se 0,53 g /2 mmol/ 1-0-acetyl-2,3-dideoxy-3-flur· 5-O-pivaloyl-D-erythropentofurenosy /anomerní směs/, získanézpůsobem podle příkladu 51, do 10 ml absolutního dichlor-methanu, nasyceného při teplotě 0 °C plynným chlorovodíkem,a míchá se tak dlouho až proběhne kvantitativní reakce.

Po odpaření ve vakuu se získá směs anomerních 2,3-dideoxy- 3-fluor-5-0-piveloyl-D-erythro-pentofuranosylchloridů vekvantitativním výtěžku ve formě oleje. - 58 - 13C-NMR (CDCI3) 100.5/95^2 (C-l), 45,4/40.0 (C-2, 20,7/20.8), 94,3/93,1 (C-3, 184.8/ 182 4). 85,0/82,6 ( C-4., 27,7/26.6). 63.9/63;l ( C-5. 8 7/8.8), 27.3/39^3/179,0 (O-Piv) Příklad 53

Rozpustí se 2,51 g /10,2 mmol/ methyl-2,3-dideoxy-3·"fluor-5-O-pivaloyl-D-erythropentofurenosidu a 4,29 g /15,9mmol/ 5-methyl-2,4-bis/trimethylsilyloxy/pyrimidinu ve 100ml ecetonitrilu, přidá se 3,38 ml /12,7 mmol/ trimethyl-silyltrifluormethansulfonátu do tohoto roztoku při teplotěmístnosti e za míchání. Po přibližně jedné hodině se při-dá 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitenu sodného doreakční směsi a směs se pak extrahuje dvěma díly 150 mlchloroformu. Spojené organické fáze se promyjí jednou 50ml vody e.-vysuší se síranem sodným e pak se odpaří ne rotač-ní odparce, úbytek se čistí sloupcovou chromatografií za po-užití silikagelu / za použití systému chloroform/aceton v poměru 9/1/, čímž se získá 2,05 g /6,2 mmol/ směsi 3 -deoxy-3 -fluor-5 -Q-piveloylthimidinu a jeho anomerů ve výtěžku59 % teorie. alpha/beta-anomer, směs13C-NMR (CDCI3) 151,4/151,7 (C-l). 165,1/165;3 (C-4). 111,7/112.2 (C-5). 12,8/12z9(CH3). 135.4/135.9 (C-6), 85,8/87,0 (C-l'). 38.9/39,6 (C-2’, J 21.3/20.7),94.0/94,5 (C-3’, J 179.6/178,2), 83.1/85,1 (C-4’, J 26.6/24.5). 63.8/64,0(C-5’, J 11,5/10,5)

Směs se rozpustí v 60 ml methanolu a do této směsi sepřidá 2,14 ml 30% roztoku methylátu sodného v absolutnímmethanolu. Míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti,směs se pak neutralizuje kyselinou octovou a převede sena pevnou látku ne rotační cdpercej rozpustí se v chloro-formu, odfiltruje se krystalický octan sodný a znova seodpaří k suchu. Olejovitý zbytek se překrystaluje z 2-pro-panolu. lak se získá 0,458 g /2,0 mmol/ 3'-deoxy-3'-fluor--thymidin, to je 31% výtěžek teorie, dvěma stupni. - 59 beta-anomer: 1H-NMR (CDCI3) 7.95 (H-6), 1.85 (CH3). 6.18 (Η-Γ. J 7.4; 7,5), 2.4-2.6 (H-2’a. H-2'b, m),5.33 (H-3', J 2,5/ 3;,0/ 53f5), 4.34 (H-4', J 1.8/ 2?6. 27.4), 3.93 (H-5’a. J 1..8; 2,0/ 11,8), 3.88 (H-5'b. J 2,6, 11.81 lili i 1 13C-NMR (CDCI3) 151,6 (C-2). 165,5 (C-4). 112,3 (C-5), 12,9 (CH3). 139.9 (C-6), 89.3 (C-l'),38,4 (C-2'. J 20.6). 95,8 (C-3\ J 177.8). 86,.7 (C-4', J 24,9). 63,4 (C-5'. J10.6) Příklad 54 Získá se 2’,3z-dideoxy-3'-fluoruridin způsobem, popsanýmv příkladu 53, ze použití 2,4-bis/trimethylsilvl/pyrimidinujakožto výchozí látky. Výtěžek je 36 % teorie. beta-anomer: 1H-NMR (DMSO-dg)

Delta 6,21 (Η-Γ, J 5,5, 8,9). 2.,1-2.,6 (H-2’a, H-2'b, m) 5.31 (H-3', J 4Z5, 53,5), 4,18 (H-4', J 3.0/4,0^27.5), 3,64 (H-5'a, J 3,0,.11,9), 3.58 (H-5’b. J4,0/11,9), 5.69 (H-5, J 8.2), 7.88 (H-6, J 8.2) 13C-NMR (DMSO-dg) 152,1 (C-2), 165,.2 (C-4), 103.2 (C-5), 141.7 (C-6). 84.9 (C-l'), 37,6 (C-2', J20,3), 95.9 (C-3‘, J 174.8). 86,.5 (C-4’, J 22.9), 61.4 (C-5’, J 11.2) Příklad 55 Získá se 2 *,3^-dideoxy-3Z,5-difluoruridinu způsobem,popsaným v příkladu 53, ze použití 5-fluor-2,4-bis/trimet-hylsilyloxy/pyrimidinu jakožto výchozí látky. Výtěžek je 30 teorie. alpha-anomer: XH-NMR (DMSO-dg) 6.31 (Η-Γ, J 1, 6), 2.78 (H-2' . J 5. 7. 16, 42), 2.50 (H-2'b, J 16. 24), 5.24 - 60 (Η-3·. J 5, 54). 4,85 (H-4', J 4. 5'24). 4.17 (H-5'a, J 4, 7). 4,08 (H-5'b, J 4. 7). 7.54 (H-6, J 6) 13C-NMR (DMSO-dg) 150^3(0-2), 158,0(0-4.126^3), 141,3 (C-5, J 231.5). 125,5 (C-6, J34,7), 87.2 (C-Γ). 38;5 (C-2’, J 20 3). 94,9 (C-3'. J 175.4), 84.7 (C-4', J 24^). 63.8 (C-5’, J 11.7) z beta-anomer: 1H-NMR (DMSO-dg) 6,20 (Η-Γ. J 178,‘556,‘8Z8). 2,47 (H-2'a, J 5.6/ 14.7, 22.9), 2.27 (H-2'b, J4?8/9.0/ 14^.7-40^2), 5.31 (H-3*. J 4.6, 53.7), 4,20 (H-4’, J 3.5, 3.5(27.2), 3;66 (H-5'a. J 3,5; 11.9), 3.61 (H-5'b, J 3^5, 11,9). 8^0 (H-6. J 6.2) 13C-NMR (DMSO-dg) 150,6 (C-2). 158,6 (C-4, J 26,4), 141.5 (C-5, J 23H7), 125,7 (C-6, J 34,8). 85.2 (C-1’). 37.6 (C-2', J 20,3), 95.8 (C-3', J 174.8), 85.9 (C-4', J 23.0), 61.3 ' í I z /z ' · (C-5’, J 11.2) Příklad 56 Získá se 5~chlor-2 ,3 -dideoxy-3 -fluoruridin způsobempopsaným v přikladu 53, ze použití jakožto výchozí látky -chlor-2,4-bis/trimethylsilyloxy/pyrimidinu. Výtěžek je34 % teorie. alpha-anomer: 1H-PÍMR (DMSO-dg) 6,15 (Η-Γ, J 1,2/6,1),15.8; 24,1). 5.33 (H-3'

s i / J 5'a, J 3.4, 12.5), 3.43 α ! i 2.72 (H-2'a, J 5.1, 7.4, 15.8; 42.9), 2.38 (H-2'b. JJ 4,6; 54,3), 4,71 (H-4’, J 3.4, 4.9/24.4), 3.51 (H-(H-5'b, J 4.9. 12.5), 7.90 (H-6) 13C-NMR (DMSO-dg) 151,0 (C-2), 160,8 (C-4), 107,9 (C-5). 138.6 (C-6), 87..5 (C-1'), 38,9 (C-2', J20,Ó); 95.6 (C-3’, J 173.6). 88,3 (C-4', J 21,6); 61,4 (C-5'. J 11.3) - 61 beta-anomer: 1H-NMR (DMSO-dg) 6f20 (H-1', J 5.8/8,9), 2?48 (H-2’a. J 5,8, 14.5,^ 21.7), 2,32 (H-2'b, J 4,9.8,9, 14,5, 40.2). 5^32 (H-3*. J 4,6/53.7). 4,22 (H-4’, J 3.3, 3,3, 23.2). 3?65(H-5'a, H-5'b, bs), 8.,15 (H-6) 13C-NMR (DMSO-dg)

151.1 (C-2). 160..6 (C-4). 108,7 (C-5). 138,9 (C-6), 85.,5 (C-l'). 38,0 (C-2', J 20,5), 95,8 (C-31, J 175.0), 86.,1 (C-4', J 23.0). 61.3 (C-5', J 11,1) Příklad 5T7

Do roztoku 2,32 g /10 mmol/ methyl-2-deoxy-5-0-pive-loyl-et -D-threo-pentofuranosidu ve 25 ml absolutního di-chlormethenu a 3 ml absolutního pyridinu se ze míchání nakape při teplotě -3.0 °C směs 2 ml /3,35 g, 12 mmol/ anhyd-ridu trifluormethansulfonové kyseliny a 10 ml absolutníhodichlormethanu. Po ohřátí na teplotu místnosti se reak-ční směs extrahuje zředěnou chlorovodíkovou kyselinou,hyďrogenuhličitanem sodným ve formě roztoku a vodou. Orga-nická fáze se vysuší síranem sodným, oddělí se od vy-soušecího činidla filtrací a odpaří se na rotační odparceze vzniku sirupu. Sirup se pak vyjme do 30 ml ecetonitrilu,ochladí se na teplotu -25 °C a přidá se 5,0 g /18,6 mmol/tetrabutylamoniumic.van.idu. Nechá se reagovat po dobu dvouhodin při teplotě přibližně 0 °C, rozpouštědlo se odpaříne rotační odparce^ methyl-3-kyano-2,3-dideoxy-5-0-piva-loyl- oč -D-erythro-pentofuranosid /1,07 g, 44 % teorie/se izoluje sloupcovou chrométografií za použití systémupetroleumether/ethylacetát 3/1. 1H-NMR (CDC13) 5,11 (H-1. J 1,5-,4.9), 2,46 (H-2a, J4.9; 10.6, 13,5), 2.25 (H-2b, J 1,5, 5,3, 13.5), 2.94 (H-3, J 5.3; 7.0; 10.6), 4,45 (H-4, J 4.6; 4.6; 7.0), 4,26 (H-5a, H-5b. J 4.6); 3,.38 (OCH3), 1.21 (3 CH3). 13c-nmr (CDC13) 104,9 (C-l), 37,1 (C-2), 29r 1 (C-3), 78,0 (C-4), 63.4 (C-5); 55.1 (OCH3); 120,1 (CN); 27,0/38.8/178,6 (OPlv). - 62 Příklad 58

Methyl-3-kyano-2,3-dideocxy-5“0-pivaloyl- </ -D-erythro-pentofuranosid se, á^ik je uvedeno v příkladu 49,nechává reagovat za vzniku methyl-3-kyano-2,3-dideoxy- -D-erythro-pento-furanosidu / ve výtěžku 91 %/ 1H-NMR (CDC13) 5ř 13 (H-l, J lf6; 5.0), 2_46 (H-2a, J 5.0; 10.7, 13f5), 2^24 (H-2b, J 1.6, 5 6, 13.5), 3,13 (H-3, J 5?6,’ 7,3, 10,8). 4,32 (H-4, J 3?0/ 3.0/7,3). 3,90 (H-5aí, J3.0/ 3.0, 12,5). 3,72 (H-5b. J 3 0/ 7,5. 12.5), 2,59 (OH. J 3.0/ 7,5); 3.38(OCH3) - ' ? 13 C-NMR (CDCI3) 105,1 (C-l), 37,3 (C-2), 27,3 (C-3), 80.7 (C-4), 61,5 (C-5); 120.7 (CN)· 55 1(OCH3). ' ' Příklad 59

Methyl-2-deoxy-5-0”PÍvaloyl-<k - D-threo-pentofuranosidse nechává reagovat na 3-triflat, jak popsáno v příkladu57;- 7,3 g /20 mmol/ sirupovitého produktu se psk vyjme do50 ml Ν,Ν-dimethylformamiďu, ochladí se ne teplotu -30 °Ca nechává se reagovat za míchání s 5,0 g /50 mmol/ thiokya-nátu draselného, přidávaného po částech. Po jedné hodině serozpouštědlo odpaří ve vakuu olejové vývěvy, zbytek se roz-dělí mezi vodu /30 ml/ a dichlormethan /100 ml/, načež seorganická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaříse k suchu. Čištěním sloupcovou chromátografií se získá zapoužití systému petolether/ethylecetát v poměru 5/1 1,5 g /27 % teorie/ methyl-2-deoxy-5-Opivaloyl-3-thiokyanát-<j< -D-erythropentofuranosidu. XH-NMR (CDC13) 5,12 (H-l, J 1,3· 5.0), 2.62 (H-2a. J 5,0, 9.6, 14.3). 2.10 (H-2b, J 1.3, 4.2. 14,3), 3,62 (H-3, J 4.2; 5.6; 9.6), 4.15 - 4.40 (H-4, H-5a, H-5b, in); 3.37(OCH3). 1.21 (3 CH3) 13C-NMR (CDCI3) 104.5 (C-l), 39,9 (C-2), 45.1 (C-3), 82.0 (C-4), 63.3 (C-5); 55.1 (OCH3); 111.6 (SCN); 27.1/38.9/178.8 (Piv). - 62b-

Příkled 6Q

Rozpustí se 2,34 g /10 mmol/ methyl-2,3-dideoxy-3-fluor-5-O-pivaloyl- zx -D-erythropentofurenosidu, získenéhozpůsobem podle příkladu 42, ve směsi 25 ml kyseliny octovéa 5 ml acet8nhydridu a přidá se za chlzení ledem a za mí-chání pomalu 0,2 ml koncentrované kyseliny sírové. Po kvan-titativním proběhnutí reakce se produkt zředí 50 ml dichlormethanu a extrahuje se třikrát vždy 10 ml vody. Organickáfáze se vysuší síranem sodným, odpaří se ve vskuu k suchu,čímž se získá 2,28 g /8,7 mmol//87 % teorie/ směsi 1-0-ecetyl-2,3-dideoxy-3-fluor-5-0-pivaloyl- d- -L-erythro-pentofuranosových anomerů. 13c-nmr (cdci3) 89.9/99,0 (C-l), 39f5 (21,0 Hz), C-2). 94,1/93,.8 (181.1/180,5 Hz, C-3),83,7/84,5 (24.9/26,6 Hz, C-4), 63,6/63,.7 (10/10 Hz. C-5). 27.4/39-1/179,1 (Ο-Piv), 21.6/171,.6 (O-Ac) tlf li

Průmyslová využitelnost

Způsob pro provzní snadnou výrobu substituovaných anesubstituovených v poloze 3 substituovaných 2-deoxy—D-erythropentofuranosových derivátů ve vysokém výtěžku zesnadno dostupných 2-deoxy-D-erythropentos zs sníženého poč·tu nutných reekčních stupňů. Způsob je ekonomicky provedi-telný při provozní výrobě.

Claims (9)

1. o Co.

   PATENTOVÉ N Á oc

   1 . Způsob přípravy 2-deoxy-D-threo-pentofur8nosidu obecného vzorce I r7O /° OH ORi /1/ kde znamená R^ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a βγ skupinu chránící hydroxylovou skupinu, vyznačený tím, že se 2-deoxy-D-erythro-pentofurenosid obec-ného vzorce II

   ORi /11/ kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R^, elkylsulfonylovou, arylsulfcnylovou, alkylarylsulfonylo-vou nebo aralkylsulfonylovou skupinu, buň nesubstituovafiounebe substituovanou jedním nebo několika atomy halogenunitroskupinami nebo alkoxyskupinami, imidezolsulfonylo-vou skupinu nebo halogensulfonylovou skupinu a R^ má stejný význam jako R~ nebo znamená skupinu chránícíhydroxylovou skupinu, nechává reagovat jedním z následujících způsobů a/ pokud v obecném vzorci II má stejný význam j8ko R^,nechává se reagovat s alespoň dvěma ekvivalenty iono-genního nitritu ve zřeáovacím rozpouštědle za vzniku - 64 sloučeniny obecného vzorce III /111/ HO

   ORj kde zněměná R^ 8lkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nečež se poloha 5 chrání skupinou R^ chránící hydroxylovou skupinu o sobě známým způsobem, b/ pokud R^ v obecném vzorce II má stejný význam jako R^, nechává se reagovat s 1 až 1,5 ekvivalenty neukleofilníhckarboxylátu nebo benzylátu za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce IV

   kde si R^ a R^ ponechávají svůj význam a kde znamená R^ecylovou nebo benzylovou skupinu, načež se přidá alespoňmolární množství ionogenníhc nitritu ve zřeňovacím roz-pouštědle, čímž se získá sloučenina obecného vzorce V

   kde si Rj a R^ ponechávají svůj význam, nebo c/ pokud R^ v- obecném vzorci II má stejný význam jako R^, nechává se reagovat s alespoň dvěma ekvivalenty nukleo- filního karboxylátu za získání sloučeniny obecného vzor- ce VI - 65 - ReO /° ORe ORi /VI/ kde si R^ ponechává svůj význam a kde znamená Rg acylovouskupinu, nečež se skupina Rg odštěpí o sobě známým způ-sobem a pak se poloha 5 chrání skupinou R^ chránící hydroxy-lovou skupinu o sobě známým způsobem, nebo d/ pokud R^ v obecném vzorci II znamená skupinu chránící hvd-roxylovou skupinu, nechává se reagovat s alespoň ekvimo-lárním množstvím nukleofilního karboxylátu nebe ionogení-no nitritu v zreňovacím rozpouštědle za vzniku sloučeni-ny obecného vzorce VII

   kde si R1 a R^ ponechávají svůj význam a R^ znamená a-tom vodíku nebo acylovou skupinu, načež se skupina R^ od-štěpí o sobě známým způsobem, pokud již sama o sobě ne-znamená atom vodíku.
2. 2. Způsob podle bodu 1 , vyznačený tím, že se používásloučeniny obecného vzorce II, kde skupinou R ,chránící hyd-roxylovou skupinu, je skupina elkanoylová, aroylová, 4-fenyl-aroylová, alkyloxykarbonylová, aryloxykarbonylové, aralky-lová, alk.ylsilylová, arylsilylová nebo alk.ylsrylsilylová,tetrahydrofurenvlová nebo tetrahydropyrsnylová, přičemž jsoutyto skupiny substituované nebo nesubstitucvené.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že ionogenní nit-ritovou sloučeninou je alkalický dusitan nebe tetraalkylamo-niumnitrit nebo trialkylaí^lamoniumnitrit, s výhodou dusi-tan sodný nebo draselný. - 66
4. 4. Způsob příprevy v poloze 3 substituoveného derivátu 2-deoxy-D-erythropentofuranosy obecného vzorce VIII

   kde znamená íty atom vodíku nebo skupinu chránící hydroxylovou skupinu, X atom halogenu nebo skupinu GR^, kde znamená R θ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku i nebojecylovou skupinu a Y atom halogenu, alkylthioskupinu, azidoskupinu, £yano-skupinu nebo thiokyanátovou skupinu, ~ vyznačený tím, že se 2-deoxy-D-threc-pentcfurancsid obec-ného vzorce I R7O OH ORi /1/ kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy unlíku a skupinu, chránící hydroxylovou skupinu, získaný způsobem podle bodu 1 až 3, převádí adicí alespoňjednoho molu helogenidu nebo anhydridu alkylsulfonové ky-seliny, arylsulfonové kyseliny, alk.ylarylsulfonové kyseli-ny nebo aralkylsulfonové kyseliny, které jsou buS nesub-stitucvané nebo jsou substituované jedním nebo několikaatomy halogenu, nitroskupinami nebo alkcxyskupinemi,v přítomnosti zásady nebo edicí 1 až 2 molárních množstvíhydridu sodíku a pak N,Ν-sulfuryldiiraidazolu nebo reakcí - 67 s alespoň molárním množstvím sulfurylchloridu v přítomnostiimid8zolu nebo v přítomnosti terciárního aminu v přítomnos-ti nebo v nepřítomnosti zřeňovecího rozpouštědla, které jeinertní za reekčních podmínek, ne sloučeninu obecného vzor-ce IX R7O ORi /IX/ kde si R1 a Ry podržuje svůj význam a Ηθ znamená skupinu al-kylsulfonylovou, arylsulfonylovou, elkylarylsulfonylovounebo sralkylsulfonylovou, která je bud nesubstituována neboje substituována jedním nebo několika atomy halogenu, nitro-skupinami nebo elkoxyskupinami, nebo znamená imidazolsulfo-nylovou skupinu nebo halogensulfonylovou skupinu, načež sesloučenina obecného vzorce IX převádí přidáním alespoňmolárního množství ionogenního helogenidu, ezidu, kyanidu nebo thiokyanátu nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce I s alespoň ekviva-lentním množstvím sulfurtrifluoridu sekundárního aminu vezřeňovacím rozpouštědle, které je inertní ze reekčních pod-mínek na sloučeninu obecného vzorce X

   kde R^., R^ a Y si ponechávají svůj význam, načež se slou-čenina obecného vzorce X převádí na sloučeninu obecnéhovzorce XI o sot-¥ známým způ-obem

   γ - 68 kde Y ε πιε jí shora uvedený vyzněni e kde zněměná X skupinu obecného vzorce ΟΒ^θ, kde znamená β^θ ecylovou skupinu neboatom vodíku s popřípadě se sloučenině obecného vzorce XI,kde zněměná X skupinu Οβ^θ nechává reagovst o sobě známýmzpůsobem ne sloučeninu obecného vzorce XI, kde Y e R? majíshor8 uvedený význem a kde znamená X atom halogenu.
5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se připravuje sloučenina obecného vzorce X

   kde zněměná R1 alyklovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zesloučeniny obecného vzorce I, přičemž skupinou R^,chránícíhydroxylovou skupinu, je skupina alk8noylová, aroylová,alkyloxykerbonylové, aryloxykarbonylová, aralkylová, elkyl-silylová, arylsilylová nebo alkylarylsilylové, tetrahydro-furanylová nebo tetrahydropyranylová skupina, přičemž jsoutyto skupiny nesubstituované nebo jsou substituované aprovvýrobu sloučeniny obecného vzorce XI se používá slou-čeniny obecného vzorce X, kde skupinou R^, chránící hydro-xylovou skupinu, je skupina alkanoylová, aroylová, alkyl-oxykarbonylová nebo aryloxykarbonylová, přičemž jsou tytoskupiny bu3 nesubstituované nebo jsou substituované, nebobenzylová skupina, s výhodou skupina acetylcvá, trifenyl-meth.ylová, 4-fenylbenzoylová, pivaloylová, ÍEobutyloxyker-bonylová nebo benzoylovó skupina.
6. 6. Způsob přípravy 2-deoxy-D-threo-pentofuranosidu o- becného vzorce I podle bodu 1 až 3, vyznačený tím, že se 2-deoxy-D-erythro-pentofurenosa obecného vzorce II připra- vuje konverzí 2-deoxy-D-erythropentosy obecného vzorce XII - 69

   OH /XII/ ns glykosid za použití alkanolu obecného vzorce R^OH, kdeR^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku za vzni-ku alkyl-2-decxy-D-erythropentofuranosidu obecného vzorceXIII

   kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,načež se chrání poloha 5 skupinou R^,chránící hydroxylovouskupinu, o sobě známým způsobem za vzniku elkyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosidu obecného vzorce XIV

   kde R^ má shora uvedený význam a R^ znamená skupinu chrání-cí hydroxylovou skupinu a pak sulfonací sloučeniny obecné-ho vzorce XIV 1 až 1,5 ekvivalenty helogenidu nebo anhyd-ridu alkylsulfonové kyyelin.y, arylsulfonové kyseliny, al-kylerylsulfonové kyseliny nebo aralkylsulfonové kyseliny, v které jsou bud nesubstitucvané nebe jsou substituoványjedním nebo několika atomy halogenu, nitroskupinami neboalkoxyskupinami, v přítomnosti zásady nebo přidáním 1 až2 molárních množství hydridu sodíku a pak N,N'-sulfuryl-diimidazolu nebo reakcí s alespoň jedním molárním množstvím - 70 sulfurylchloridu v přítomnosti imidezolu nebo v přítomnostiterciárního eminu v přítomnosti zřeďovecího rozpouštědle,které je inertní ze reekčních podmínek.
7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznečený tím, že se polohe 5chrání skupinou elkenoylovou, eroylovou, 4-fenyleroylovou,elkyloxykerbonylovou, eryloxykerbonylovou, erelkylovou, tri-fenylmethylovou, elkylsilylovou, erylsilylovou nebo elkyl-erylsilylovou, tetrehydrofurenylovou nebo tetrahydropyreny-lovou skupinou, přičemž jsou tyto skupiny buď nesubsituová-ny nebo jsou substituovány, s výhodou acetylovou skupinou,piveloylovou skupinou, isobutyloxykarbonylovou skupinou,tetrehydropyranylovou skupinou, 4-fenylbenzoylovou skupinounebo benzoylovou skupinou. 8. 2-Deoxy-D-pentofuranosov.y derivát obecného vzorce XV

   kde zněměná lby skupinu elkenoylovou, eroylovou, 4-fenyleroylovou, alkyl-oxykarbonylovou, eryloxykerbonylovou, erelkylovou, trife-nylmethylovou, elkylsilylovou, erylsilylovou nebo elkyl-erylsilylovou, tetrahydrofurenylovou nebo tetrehydropyreny-lovou skupinu, přičemž jsou tyto skupiny buď nesubstituove-né nebo jsou substituované, s výhodou piveloylovou skupinu,terč.-butyldimethylsilylovou skupinu, isobutyloxykerbony-lovou skupinu nebo tetrehydropyrenylovou skupinu a R^ atom vodíku nebo skupinu elkylsulfonylovou, erylsulfony- lovou, elkylerylsulfonylovou nebo erelkylsulfonylovou, kte- ré jsou buď nesubstituovány nebo jsou substituovány jedním nebo několika atomy helogenu, nitroskupinemi nebo elkoxy- skupinemi nebo zněměná imidezolsulfonylovou skupinu nebo - 71 halogensulfonylovou skupinu a X atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce OR^, kde zname-ná Rj elkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovouskupinu, a jeho threo a erythroderiváty a -enomer a /'-enomers výjimkou následujících sloučenin methyl-2-deoxy-5-0-tri-fenylmethyl-D-erythro-pentofuranosid-x-anomer a β -anomer,methyl-5-0-benzoyl-2-deoxy-D-erythro-pentofur£.nosid Č>směs, methyl-5-O-terc.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosid </-/β směs, methyl-2-deoxy-3-0-methensulfo-nyl-b-O-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosid x-enomer, methyl-2-deoxy-5-0-/4-fenylbenzoyl/-D-erythro-pentofuranosid d -eno-mer a β-amomer, methyl-2-deoxy-5-0-trifenylmethyl-D-threo-pentofuranos^jj ct-enomer a //-enomer, methyl-2-deoxy-5-0-/4-methylbenzoyl/-D-threo-pentofuranosid .// A směs, methyl- 5-0-terc.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid β -anomer, methyl-2-deoxy-5-0-/4-fenylbenzoyl/-D-threopen-tofuranosid -anomer, methyl-5-O-terc . -butyldifenylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid .-/-anomer a β -enomer, methyl- 5-0-terc.-butyldif enylsil.vl-2-deoxy-3-0-trifluormethansulf o-nyl-D-threo-pentofurenosid d, -anomer a /5 -anomer a methyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid / // směs. 9. 2-Deoxy-D-erythro-pentofuranosid obecného vzorce II

   /11/ kde znamená R^ skupinu alkanoylovou, eroylovou, 4-fenylaroylovou, alkyl-oxykarbon.vlovou, aryloxykarbonylovou, aralkylovou, tri-fenylmethylovou, alkylsilylovou, arylsilylovou nebo al-kylarylsilylovou, tetrefurenylovou nebo tetrahydropyreny-lovou skupinu, přičemž jsou tyto skupiny nesubstituová- - 72 ny nebo jsou substituovány, s výhodou zněměná skupinupiveloylovou, benzylovou, 4—methylbenzoylovou, terc.-butyldimethylsilylovou, isobutyloxykarbonylovou nebotetrehydropyrenylovou skupinu, ELj atom vodíku nebo skupinu alkylsulfonylovou, arylsulfo-nylovou, elkylarylsulfonylovou nebo aralkylsulfonylo-vou, přičemž jsou tyto skupiny nesubstituovány nebo jsousubstituovány jedním nebo třemi stomy halogenu, nitro-skupinami nebo alkoxyskupinami, skupinu imidazolsulfo-nylovou nebo halogensulfonylovou skupinu a R^ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jeho ct -anomer a $ -anomer s výjimkou sloučenin zesouboru zahrnujícího methyl-2-deoxy-5-0-trifenylmethyl-D-eryUhro-pentofurenosidi -anomer a β -anomer, methyl-5-0-benzoyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosid směs, methyl- 5-0-terc. -butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-erythro-pentofureno-sid oL·/ β směs, methyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-piva-loyl-D-erthro-pentofuranosid -enomer a methyl-2-deoxy-5-O-/4-fenylbenzoyl/-D-er.ythro-pentofuranosid. í-8nomer a μ -enomer. 10. 2-Deoxy-D-threo-pentofuranosid. obecného vzorce IX r7o

   ORí /IX/ kde znamená R^; skupinu alkanoylovou, arcylovou, 4-fenylaroylovou, 8lkyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aralkylovou, tri-fenylmethylovou, alkylsilylovou, arylsilylovou, neboalkylerylsilylovou, tetrahydrofuranylovou nebo tetrahyd-ropyrsnylovou, přičemž jsou tyto skupiny nesubstituové-ny nebo jsou substituovány s s výhodou znamená skupinupivaloylovou, benzylovou, terč.-butyldimethylsilylovou - 73 ΰλ/ isobutyi^kerbonylovou nebo tetrahydropyrenylovou skupinu, R 8 atom vodíku nebo skupinu alkylsulfonylovou, arylsulfony-lovou, alkylarylsulfonylovou nebo aralkylsulfonylovou,které jsou bučí nesubstituovány nebo jsou substituoványjedním nebo několika atomy halogenu, nitroskupinami ne-bo aykoxyskupinami, nebo znamená skupinu benzoylovou ne-bo acetylovou, imidazolsulfonylovou nebo helogensulfony-lovou skupinu a Rj alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jeho zZ--anomer nebo β -anomer s výjimkou sloučenin ze sou-boru zahrnujícího methyl-2-deoxy-5-0-trifenylmethyl-D-threo-pentofurenosid qL-anomer a /3 -anomer, methyl-2-deoxy-5-0-/4-methylbBnzoyl/-D-threo-pentofurancsid směs, methyl- 5-O-terc.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid β -anomer, methyl-2-deoxy-5-Q-/4-fenylbenzoyl/-B-threo-pen-tofuranosid β -anomer, methyl-5-O-terc.-butyldifenylsilyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid -anomer a /$ -anomer, methyl-5-Q-terc,-butyldifenylsilyl-2-deoxy-3-O-trifluormethansul-fonyl-B-threo-pentofuranosid ot, -anomer a β -anomer, methyl-2-deoxy-B-threo-pentofuranosid cg/ ^směs a methyl-3-O-acetyl 5-0-benzyl-2-deoxy-D-threo-pentofuranosid cU β směs. 11 . 2-Deoxy-D-erythro-pentofurencsidový derivát obecné- ho vzorce X

   kde znamená Ηγ skupinu pivaloylovou, trifenylmethylovou, terc.-butyl- dimethylsilylovou, isobutyloxykarbonylovou nebo tetra- hydropyranylovou skupinu, - 74 Y atom halogenu, ezidoskupinu, kyanoskupinu nebo thiokye-nótovou skupinu a R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jeho -anomer a ^-anomer. 12. 2-Beoxy-D-erythro-pentofurancsidový derivát obecnéhovzorce XI

   X /XI/ kde znamená skupinu pivaloylovou, trifenylmethylovou, terc.-butyl-dimethylsilylovou, isobutyloxykarbonylovcu nebo tetra-hydropyranylovou skupinu, Y atom halogenu, ezidoskupinu, kyanoskupinu nebo thiokyenátovou skupinu a X atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce Οϊ^θ, kde znamená atom vodíku nebo ecylovou skupinu a jeho A -anomer a -anomer.

   3. Methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl-D-erythro-pentofuranosid

   4. Methyl-2-deoxy-3-0-methansulfonyl-5-0-piveloyl-B- erythro-pentofuranosid,

   5. Methyl-2-deoxy-5-0-pivaloyl-B-threo-pentofuranosid.

   6. Methyl-2,3-dideoxy-3-fluor-5“0-piveloyl-B-erythro- pentofurθnosid a jeho ^g-enomer a £ -anomer. 1 7. 2,3-Bideoxy-3-fluor-B-erythropentose .
8. 18. Použití sloučenina obecného vzorce VIII nebo X, shora definovaných a připravených způsobem podle bodu 4 a - 75 sloučenin obecného vzorce XI, shore definovaných v bodu 12,pro přípravu 2'-deoxynukl^éidů obecného vzorce XVI

   kde znamená Y atom halogenu, azidoskupinu, kyanoskupinu nebothiokyanátovcu skupinu a B zbytek N-heterocyklické zásady,vyznačené tím, že “ se sloučenina obecného vzorce X nebo XI,kde znamená X atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce OR^,kde Seznámená acylovou skupinu, kondenzuje s N-heterocyk-lickou zásadou o sobě známým způsobem, načež se všechnychránící skupiny odštěpí a popřípadě se anomery sloučeninyobecného vzorce XVI oddělí krystalizací nebo chromatografiío sobě známým způsobem.
9. 19. Použití podle bodu 18, vyznačené tím, že se slouče_- nina obecného vzorce X, kde znamená R^ methylovou skupinua Rj acylovou skupinu, kondenzuje s slespon ekvimolárnímmnožstvím silylované purinové nebo pyrimidinové zásedy zakatalýzy, obsažené chránící skupiny se odštěpí a vytvořenéanomery sloučeniny obecného vzorce XVI se oddělí krystaliza—cí nebo chromatografií o sobě známým způsobem.