HUT54363A - Process for producing pyridyl-methyl-quinolin derivatives - Google Patents
Process for producing pyridyl-methyl-quinolin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT54363A HUT54363A HU893736A HU373689A HUT54363A HU T54363 A HUT54363 A HU T54363A HU 893736 A HU893736 A HU 893736A HU 373689 A HU373689 A HU 373689A HU T54363 A HUT54363 A HU T54363A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- trifluoromethyl
- pyridyl
- methyl
- bis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- -1 carboxylic acid halide Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical class C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000005634 haloquinolines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 5
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- ZSQOESPYYNJBCZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,8-bis(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C2=NC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C21 ZSQOESPYYNJBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RGVPOXRFEPSFGH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 RGVPOXRFEPSFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XZYJNHZNHGUSNY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methylethanamine Chemical compound CNCC(F)(F)F XZYJNHZNHGUSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRAHJKGRUITCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(F)(F)F)C(C(F)(F)F)=CC2=C1 NHRAHJKGRUITCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZSRICFIQLVSMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(F)(F)F)=CC=C21 YZSRICFIQLVSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-butanol Substances CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWQVBJUIIJTRE-LKRNKTNVSA-N 4-amino-n-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide;(s)-[2,8-bis(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]-[(2r)-piperidin-2-yl]methanol;5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC.C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 HQWQVBJUIIJTRE-LKRNKTNVSA-N 0.000 description 1
- DXALAFAFIXJDOS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,8-bis(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C2=NC(C(F)(F)F)=CC(Br)=C21 DXALAFAFIXJDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNDFDQMHCNEGF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C21 ONNDFDQMHCNEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOMBOLNOPHRGRJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C(=CC=N2)CCC(F)(F)F Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CC=N2)CCC(F)(F)F XOMBOLNOPHRGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019993 champagne Nutrition 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSVRPJWWKEZBN-UHFFFAOYSA-N methanol;quinoline Chemical class OC.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 HOSVRPJWWKEZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- CFZKDDTWZYUZKS-UHFFFAOYSA-N picoline N-oxide Chemical compound CC1=CC=CC=[N+]1[O-] CFZKDDTWZYUZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Uj eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására
Alkaloida Vegyészeti Gyár, Tiszavasvári
| Feltalálók: | Salamon Zoltán Debrecen | 75 |
| Jekő József | 10 | |
| Imre Lászlóná | 12 | |
| Tiszavasvári | ||
| Czellér Istvánná | 3 | |
| Hajdúnánás |
0?~.
Bejelentés napja: 1989. július 25. o7.
Módosítási elsőbbség: 1990. ju-lis 03.
• · · ·
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű metil-kinolin származékok, illetve sóik előállítására, oly módon, hogy (III) általános képletű halogén<-kinolin származékot valamely bázis jelenlétében 2Hnetil^ piridin<-N-Oxiddal reagáltatunk, vagy 2-piridil-2,8-bisz( trif luor-metil )*kinolin*~'4Hnetán szelektív piridin Nísoxidáció javai kapott (IV) általános képletű N-oxi származékot adott esetben szerves sav'-anhidriddel, vagy savhaliddal reagáltatjuk, az így vagy más eljárással kapott (V) általános képletű észtert redukáljuk adott esetben az észtert hidrolizáljuk.
Ebben a leírásban a változó szubsztituensek jelentése hidrogénatom, aciloxi?- vagy OH-csoport, Rz hidrogénatom vagy (II) képletű csoport, X1 -0, -H vagy nemkötő elektron pár vagy (II) képletű csoport, X2 Cl vagy Br,
Ac szerves karbonsav-gyök, szaggatott vonal az (I) általános képletben telített, vagy telítetlen jellegre utal.
A piperidil«kinolin-4«metanolok (VI) képviselője, az ún. meflokin a malária ellenes kemoterápia újabban bevezetett nagyhatású készítményeinek, a Fansimefnek alkotórésze, ill. a Lariamnak egyedüli hatóanyaga.
A meflokint először R.E.Lutz és munkatársai (J.Med. Chem. 14 926 /1971/) állították elő, a három lépésben szintetizált 2,8bisz( trif luormetil )'4cinolin-4M<arbonsav és 2<-litio-piridin reakciójából kapott 2-piridil2,8=-bisz(trifluor-metil)M<inolilM<eton Adams katalizátor feletti hidrogénezésével. A fenti kinoliní-karbonsav intermedierből kiindulva a Knoll A.G. kutatói (Ger.Offen 29 40 443) 2<-brómHnagnézium«-piridinnel is megkapták a szükséges ketont, amit analóg módon, platina-szén katalizátor felett hidrogéneztek meflokinná. A redukciós lépés nem preparált intermedierje, ami a Hoffmann-La<= Roche cég eljárásával (Ger.Offen 28 066 909) 2,e^bisz^ítrifluor-metil)‘-4-bróm'-kinolinból litiálással képződött 4*lítio^kinolin származék és 2tpiridint-'aldehid reakciójából is megkapható (2íi-piridil) 2,8-bisz( trif luor-metil Jí-kinolin^Hnetanol. A Knoll A.G. cég kutatói újabb szabadalmi bejelentésükben (Eur.Pat. 0 049 776) ismertetett • · · · · • · · ·
- 2 « módszerrel kiküszöbölik a metallációs lépést, egyúttal lehetővé teszik az eddigi kinolin intermediereknél olcsóbb 2,8-t>isz( trif luor-metil J-A-klórkinolin alkalmazását is. Az oldallánc kialakításához pl. 2-piridilacetonitrilt ill. 2-piridil-metil-foszfónium sót alkalmazva, a kapott intermedierből oxidációval a megfelelő keton származék képződik. Leírásuk szerint a kinolin négyes helyzetű halogénjének nukleofil szubsztitúciójához a metil csoporton elektronszívó szubsztuenst (pl. a fent említett karbonitril vagy foszfónium csoportot) kell a piridin származék reaktánsnak tartalmaznia.
Az eddig ismertetett eljárások ipari megvalósítása számos hátránnyal jár, a már említett metallációs lépések illetve drága kinolin intermedierek (pl. 2,8í-bisz(trif luor-metil)-4-bróm-kinolin vagy a megfelelő kinolin4«skarbonsav), illetve az utóbb ismertetett eljárásnál a drága, nehezen előállítható/hozzáférhető piridin származékok alkalmazása miatt.
Ezeket a hátrányokat sikerült eljárásunkkal kiküszöbölni az utóbbi időben ismertté vált, az eddigieknél olcsóbb, többek között a 2,8biszítrifluormetilJ-A-klór-kinolin ipari szintézisére is alkalmazható módszerünkkel (US 45 99 345; US 46 59 834) kapott (III) általános képletű kinolin intermedier és 2-metil-piridin-N-oxid alkalmazásával.
Kísérleteink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy ellentétben a Knoll A.G. kutatói által közöltekkel (Eur.Pat. 0 049 776) nem szükséges elektron szívó szubsztuens a pikolin metil csoportján, anélkül is reagáltatható az olcsóbb, könnyebben megkapható 2-metil-piridin-'N-oxid0 dal, erős bázisok jelenlétében inért oldószerekben vagy tercier alkoi* holokban. Az általunk kidolgozott eljárásban a körülményektől függően di(2,8l-bisz(trifluor-metil)-kinolin-’4-il)^N<-oxi-2-piridil-metán is képződik, ami elkerülhető bázis, illetve 2-,metiH:jpiridin-N-'oxid oldószertől függő feleslegének, és/vagy hígabb reakciőelegy alkalmazásával.
Eljárásunk előnyösen megvalósítható oldószerként aromás szénhidrogéneket: pl. benzolt, vagy toluolt, étereket: pl, 1,2dimetoxietánt, tetrahidrofuránt, vagy dimetil-szulfoxidot, esetenként tercier butanolt, vagy amil-alkoholt, bázisként nátrium, vagy kálium hidridet, amidot, tere, alkoholátot alkalmazva a 4(-haloM<inolin származék és 2i-nietilpiridin<-NM)xid reakciójához.
A (IV) képletű kinolin-piridinf-metán (V) általános képletű észterré alakításához aromás, vagy alifás mono- vagy polikarbonsavak anhidridjsit, előnyösen ecet·-, propion» vagy trifluór'-ecetsav-anhidridet alkalmazunk.
Az észter szolvolízise vízben, vagy alkoholokban, illetve ezek keverékében ammóniával vagy aminokkal, illetve alkoxidokkal, előnyösen nátrium«metiláttal vagy trietil-aminnel metanolban kíméletes körülmények között (pl. szobahőmérsékleten), vagy savkatalízissel vízben, vagy vizes szerves oldószerben, előnyösen vizes sősavas etanolban valósítható meg.
Eljárásunk lehetővé teszi, hogy a (IV) és/vagy (V) képletű intermedierek izolálása nélkül állítsuk elő (VI) képletű terméket, illetve sóit.
PÉLDÁK
1. (Nwxi»20piridil) ^2,8®bisz( trif luormetil) ®kinolint»4^nietán
Frissen szublimált kálium-tere butilát (12,73 g), 2-metil=piridin®N®oxid (6,20 g), 50 ml tetrahidrofurán elegyéhez, intenzív keverés mellett, 60 °C-on 3,00 g 2,8’sbisz(trifluor«-metil)’-4M<lórt-kinolint adunk. Hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, vizes hűtés mellett 5,0 ml jégecetet csepegtetünk az elegyhez, a kivált szervetlen sőt szűrjük, 2x 20 ml éterrel mossuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradék 9,31 g, amit jég-metanol 1:1 eleggyel elkeverünk és szűrünk, vízzel mosunk, szárítunk. Kitermelés 3,42 g, 0P. 156-8 C. Analitikai tisztaságú mintát etanolból 2x átkristályosítva kapunk, Op 162-162,5 °C.
b. Frissen készített kálium-tere.butilát (16,0 g kálium oldva fórrá térti, butanolban) 350 ml toluolos szuszpenziójához 21,80 g 2-metil-piridin®Noxidot és 24,10 g 2,8u‘bisz( trif luor-metil )-4-bróm-kinolin adunk 45 °CP on. Lehűtjük 20 °C-ra. Külső hűtés mellett 125 ml 10 &-os sósavat adunk be, a vizes fázist elválasztjuk, 2x20 ml toluollal extraháljuk .Az egyesített szerves fázist szárítjuk, aktív szénnel derítjük, csökkentett nyomáson 150 g-ra bepároljuk, hűtjük, a kivált kristályos terméket szűrjük. Kitermelés: 20,12 g. Op 157^158 °C.
c. Kálium-tere.pentilát toluolos oldatához (100 ml 25 λ-os) 6,0 g 2-metil-piridinMSh-oxidot és 3,44 g 2,8-bisz( trif luor-metil )?=4<4)róm-kinolint adva az a. példa szerint járunk el.
Kitermelés: 3,57 g. Op. 155^157 °C.
d. Fém káliumból (3,21 g) és 80 ml absz. tere butánólból készült oldathoz
4,4 g 2-metil-piridinr-NADxidot adunk, 70 °C-ra melegítjük és 4,2 g 2,8®' bisz(trifluor-metil)'-4i2klór-kinolint adunk be. A reakció lejátszódása után konc, sósavoldattal a pH-t 6-ra állítjuk, 25 °C®on 10 percet kevertetjük, a kivált anyagot szűrjük, 10 ml terc.butanollal fedjük, jól leszívatjuk, 100 ml vízben feloldjuk, az oldatlan részt szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 1,14 g. Op. 264-265 °C. Metanolból átkristályo® • ·
-5^ eítva: Op. 271-272 °C. A kapott anyag Ms, és ^C-NMR szerint di(2,8?-t)isz(trifluor<-metil)=4-kinolil)»-'(N-oxí-2-piridíl)«-metán. A vizes tere, butanolos anyalúgból kidesztilláljuk a tere, butanolt, a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, 3x50 ml kloroformmal extraháljuk nátrium«szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A maradékot átkristályosítva kitermelés: 3,46 g. Op. 159-161 °C.
e. Dimetoxi«etánban (50 ml) 2,0 g nátrium«-amidot (vagy 2,5 g 50 «-os paraffiní-olajós nátrium-hidridet) és 2,5 g 22-metil-piridil-'N^oxidot refluxoltatunk másfél órát. Visszahatjuk 60 °C-ra, 3,0 g 2,8« bisz)trifluor-metil)-4-S<lór-kinolint adunk be egy részletben. A reakcióelegy feldolgozását az a. pontban leírtak szerint elvégezve, kitermelés: 1,38 g. Op. 154-156 °C.
f. Elkeverünk 10 °C«on 2250 ml hexánban 350 ml káliunv-terc.butilátot és’’ beadunk 100.0 g 2«metil?-piridin?-N-Oxidot. Egy órát kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd becsepegtetűnk 100 ,0 g 2,8-bisz(trifluor«metil)«4ρ» klőrs-kinolint 200 ml hexánban oldva. Hat óra kevertetés után 20 °C alatt, ecetsavval semlegesítjük. Másfél óra elteltével szűrjük a kivált csapadékot, hexánnal mossuk, szárítjuk, 1000 ml vízzel elkeverjük, az oldatlan nyers terméket szűrjük, bő vízzel mossuk, szárítjuk. Kitermelés
102,5 g. Op. 152<-4 °C, hatóanyag tartalom 83,2 % HPLC szerint.
g. Beadunk 70.0 g frissen desztillált 2«metil«piridin«N«oxidot 2250 ml toluol és 250.0 g káliunv-terc. butilát 0?-5 °C-os elegyéhez. Tíz perc kever« tetés után becsepegtetűnk 100.0 g 2,8-bisz(trifluor-inetil):-4«klór«kinolint 150 ml toluolba kb. 60 perc alatt.
Másfél éra kevertetés után a jégecettel semlegesített reakcióelegyet egyszer 400 ml, 2x200 ml vízzel kirázzuk. A kapott toluolos oldatot szobahőmérsékleten derítőszénnel, vm. nátrium-szulfáttal állni hagyjuk 20 percet, szűrjk, 460«70 g«ra bepároljuk, hűtjük. A kivált kristályos terméket szűrjük, kevés toluollal fedjük, szárítjuk. Kitermelés 89.9 g, op. 157-9 °C, hPLC szerint 95,6 % tisztaságú termék.
« · ···
h. Feloldunk 125.0 g káliunb-terc.butilátot 2250 ml absz. tetrahidrofuránéban, lehűtjük 0-'5 °C-ra, 50.0 g 2Mnetil-piridiní-N«<ixid beadása után 100.0 g 2,8MDisz(trifluor'-metil)'-4<-klőré-kinolin 150 ml tetraüiidrofurános oldatát csepegtetjük be. Semlegesítjük 20 °C alatt ecetsavval, a kivált sőt szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahidrofurános oldatot tizetdéré bepároljuk, hűtjük, a kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk, szá^ rítjük. Kitermelés 95.6 g, op. 159-61 °c, HPLC szerint 96,3 % tisztaságú termék.
i. Feloldunk 1.0 g 2L.piridil<-2,8^bisz(trifluor^metiljMíinolin^ASMnetánt 10 ml jégecetben, 1. Oml 30 %sos hidrogén^peroxid beadása után 80 °C£on tart^' juk 90 percet. Jégre öntjük a reakcióelegyet, kloroformmal extraháljuk.
A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, a maradékot (1.0 g) 10 ml etanolból átkristályosítva op. 159-61 °C. i' i/la2. A kiindulási 2«:ípiridil-2,8M3Ísz(trifluor^metil)f=kinolin-4(-Tnetán szintézise.
i/1. Öt órát refluxoltatunk 70 %=os kénsavban 10.0 g 2-piridil>-2,8^bisz(tri^ fluorMnetil)rkinolinM“acetonitrilt, egy éjszakát állni hagyjuk, jégre öntjük, konc, ammónia oldattal lúgosítjuk (pH 9-10). Diklórétánnal ext>raháljuk, az extraktumot szárítjuk nátrium^szulfáton, bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk, kitermelés 6.47 g, op. 62-3 °C.
i/2. Intenzív kevertetés közben 60 °Cí-on tartunk 5.0 g 2-piridil-2,8^ ^hisz’ítrifluor-metil)f4M<inolinM<etont 50 ml 98 £-os hangyasavban 2,0 g 10 %sos Pd/C katalizátorral. Kis részletekben 0.85 g ammónium-formiátot adagolunk be. A reakció lejátszódása után kiszűrjük a katalizátort, a re» akcióelegyet bepároljuk, a maradékot jégre öntjük, majd a fentiek szerint (lásd i/1) feldolgozzuk.
Kitermelés 4.0 g, hexánból átkristályosítva kétszer, op. 57-8 °C.
2. »2^iridil^2^^isz(taif luor-metil )M<inolin*4Hnetanpl észterek
a. (N-oxi-2$ipiridil)-2,8-bisz(trif luor<=metil)-4-kinolin-metánt (1,4 g) 7 ml frissen desztillált ecetsavanhidridben 40 °C-on állni hagyunk félórát.
A reakcióelegyet 20 g jégre öntjük, és kis részletekben kálium-karbonátot adunk be, míg az oldat pezseg, majd 3x30 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a kapott 1,86 g szirupos anyagot 25 ml hexánból szénnel derítve kristályosítjuk. Kitermelés: 1,09 g
2-piridil-2,8-bisz(trifluor-metil)«kinolin-4-metanol-acetát.
Op. 105-106 °C.
Teljesen hasonló eredményt kapunk, ha a reakcióelegybe frissen kiizzított nátrium-acetátot vagy trietil-amint adunk. (Vagyis, nincs preparatíven értékesíthető katalitikus hatás még két mólekvivalens bázis alkalmazása esetén sem.)
b. Elkeverünk 6,36 g kálium-tere.butilátot és 3,1 g 2-metil=piridil=-Alí-Oxidot 50 ml toluolban. 60 °C-on 3,0 g 2,8-bisz(trifluor-metil)-4sklórkinolint adunk be, 20 °Ora hűtjük, 2,5 ml jégecetet csepegtetünk be, a kivált sót szűrjük, a szűrlethez 60 °Oon 5 ml ecetsavahidridet adunk és ezen a hőfokon tartjuk 5 órát. Csökkentett nyomáson max. 60 °C-os vízfürdőről bepároljuk a reakcióelegyet, a maradékot (6,27 g) 50 ml kloroformmal felvesszük, 50 ml telített vizes káliumMnidrogénMcarbonát oldattal és 3x30 ml vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott olajat (4,2 g) 3x30 ml forró hexánnal extraháljuk, az egyesített hexános fázist forrón derítjük, 40-50 ml-re bepároljuk, hűtjük, a kivált -2-piridil-2,8-bisz( trifluor-metil )-kinolin(-4«4netanol acetátot szűrjük, szárítjuk. Kitermelés 2,43 g. Op. 98-100 °C.
c. Becsepegtetünk 0.78 ml acetil-kloridot 10 ml diklórmetánban 3.70 g (Noxi-2-piridil)-2,8-bisz(trifluor-metil)-kinolin-4-metán 50 ml diklórmetános oldatához 0 °C?-on. Hagyjuk négy napig állni szobahőmérsékleten, majd jégre öntjük, szilárd kálium-karbonáttal semlegesítjük, elválasztjuk a két fázist, a vizes részt még 3x40 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A ma• · · · • · ····· · · * ···· ··· · ♦· ·· w 8 radék olajat (3.81 g) hexánból kristályosítjuk. Kitermelés 2.55 g, izop« ropanolból ill. hexánból átkristályosítva op. 104^'6 °C.
d. Becsepeg tétünk 1.54 g benzoil^kloridot 3.70 g (l\h-oxi-'2^piridil )^2,8^ bisz(trifluor*«ietil)!-4-kinolinHnetán 50 ml diklórmetános oldatához °C-on. A továbbiakban a fentiekhez hasonlóan járunk el, de a diklórmetános extraktum bepárlási maradékát 230 ml hexánnal forraljuk, hagyjuk lehűlni szobahőfokra, a kivált kristályos anyagot szűrjük (1.62 g), méta» nolból átkristályosítjuk. Kitermelés 1.40 g, op. 139-40 °C, »»2-'piridil-2,8-bisz( trifluor-metil j^inolin-^-metanol-benzoát észter.
e. Másfél órát 50-55 °C-on kevertetunk 20 ml propionsav-anhidridben 2.00 g (NM3Xi-2-piridil)i-2,8-t)isz(trifluor-metil)M<inolin®4<-metánt. Max 70 °Cos belső hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepárolva a reakcióelegyet, a maradékot jégre öntjük, kloroformmal extraháljuk, a bepárolt maradékot hexánból kristályosítjuk ill. átkristályosítjuk. Kitermelés 1.27 g, ^2jgpiridil«2,8^bisz(trifluorMnetil)M<inolin*~4smetanol?-propionát észter.
f. Az e. pontban leírtak szerint, de 20 ml vajsav-anhidriddel kiváltva a reakciót. Kitermelés 1.72 g, op. 69-71 °C, !a2-piridil-2,8-bisz(trifluor!Hnetil) ^inolin^Mnetanol-fautirát észter.
g. Elkeverünk 20 g (N*oxi-2?-piridil)-2,8'-bisz(trifluoretil)<4<inolinw4'-metánt 250 ml 1,2«diklóretanban. Külső hűtés mellett becsepegtetünk 20-25 °C-on
6,5 ml etil^kloroformiátot, majd 8 ml trietilamint. Egy éjjel állni hagyjuk, szűrjük a kivált trietilamin<-hidrokloridot, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot i-propanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 20,6 g, 86,2 λ; op. 128-30 °C, etil-( -2-piridil-2,8-bisz- (trifluormetil)-kinolin-4Mmetanol)M<arbonát észter.
3. “2^piridil-2,8-bisz(trifluprqneti1) M<inolinP4Anetanol
a. Absz. metanolban (10 ml) 25 °Oon 1,0 g -‘2--piridil-2,8-bisz(trifluormetil)«-kinolin«4Ametanol acetátot oldunk és ezen a hőfokon 1 ml trietil-aminnal lúgosítva 4 órát állni hagyjuk. Bepároljuk a reakcióelegyet, je-
-9=ges vízzel eldörzsöljük a maradékot. Kitermelés: 0,67 g. Op. 133^136 °C.
b. Absz. metanolban (10 ml) 25 °Oon 1,0 g »2«piridil^2,8«bisz(trifluor>metilJ'-kinolinwA^metanol acetátot feloldunk,és ezen a hőfokon 0,2 ml 5 Mr-os nátrium-metilát metanolos oldatát adjuk be. Félóra elteltével szárazjeget adunk az oldathoz. Csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot jeges víz« zel eldörzsöljük. Kitermelés: 0,77 g. Op. 139-140 °C.
c. 1,4 g p2^'piridil>-2,8-bisz(trifluor£metil)=-kinolin-4-metanol acetátot 20 ml 96 !&-os etanol és 2 ml konc, sósav elegyében 3 órán át refluxoltatunk. Csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot jeges vízzel elkeverjük, konc, ammóniával semlegesítjük, 3x30 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. Kitermelés: 1,06 g. Op. 133-135 °C.
d. Tíz ml konc, sósav és 200 ml etanol elegyében forralunk 20.0 g
I -25-piridil!~'2,8íi;bisz( trifluoríHmetil )-kinolinc-4-metanol-acetát észtert
3,5 órát. Felére bepároljuk, hűtjük, a kivált r2-piridil»2,8t*bi.8Z>» (tr if luornn etil) M< inol ini^ Anetano l?ah i dro klór időt szűrjük, szárítjuk. Kitermelés 16.25 g, op. 182^'4 °C (bomlás közben).
Az etanolos anyalúgból nátriumMorbonátos semlegesítés után, kloroformos extrakcióval további 1.55 g szabad bázist nyerünk.
A sóból a szabad bázis könnyen kinyerhető, ha annak 150 ml-es oldatát szilárd nátrium^karbonáttal enyhén lúgosítjuk (pH 8^9), majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldat bepárlása után kapott maradékot i-prow panolból átkristályosítva analitikai tisztaságú terméket nyerünk, op. 146-8 °C.
e. Négy órát kevertetünk szobahőmérsékleten 20.0 g (Nt-oxi-2fiipiridil)-2,8*-bisz( trifluorHnetil)«kinolin'-4Rnetánt, 100 ml ecetsavanhidridben, °C*ra hűtjük az elegyet, intenzív hűtés mellett 20 ml vizet, majd ml 1:1 sósavat adunk be, hagyjuk állni 60 °C>=on. A hidrolízis le>játszódása után intenzív keverés mellett lassan 300 ml vizet adunk be, derítjük aktív szénnel. A szűrlethez 6.5 g nátrium-karbonát adagolva, 10*15 °C*on kevertetve egy órát, a kivált kristályos anyagot szűrjük, vízzel kloridmentesre mossuk, átkristályosítjuk, forrón derítve, ií-propa-
p 10 «nőiből. Kitermelés 8.67 g, op. 137-9 °C.
f. Szobahőmérsékleten 40 ml toluollal hígított 6.0 ml trifluor^ecetsavat csepegtetünk be 3.72 g (N^oxi-2-piridil)-2,8®bisz(trifluor-metil)fc $-kinolina4i-metán 50 ml toluolos oldatához szobahőmérsékleten. Egy napot állni hagyjuk, jeges vízre öntjük, szilárd nátrium'-tiidrogénPkarbonáttal semlegesítjük, a két fázist elválasztjuk. A szerves részt szárítjuk nátrium-szulfáton, bepároljuk 15 ml-re, hűtjük, a kivált terméket szűr® jük, szárítjuk. Kitermelés 2.70 g, op. 133p5 °C.
g. Feloldunk 30 °Οοη 250 ml acetonitrilben 20.0 g (N®oxi®2s-piridil )®'2,8-bisz(trifluor-metil)-kinolin-4-’metánt, beadagolunk 15 ml trifluorecetsavanhidridet. Egy óra elteltével 5.0 ml vizet csepegtetünk be, csök« kentett nyomáson bepároljuk 34.0 g«ra, amit i«=propanolból kristályosítunk. Kitermelés 16.56 g, op. 133-5 °C, ^-piridil-ZjS^biszCtrifluor-metilJ-kinolin-A-metanol trifluoracetát sé.
h. A g. pont szerint eljárva, de acetonitril helyett tetrahidrofuránt al® kalmazva a kitermelés csak 8.09 g. Nem javított a kitermelésen az sem, ha a reakciót -10 °C alatt játszattuk le.
i. A fentiek szerint diklóretánban lejátszatva a reakciót, de csak 8.6 ml triluor-ecetsav-anhidridet alkalmazva. Az elegyhez 8.6 g kálium-karbonát 10 ml vizes oldatát adagoljuk, elválasztjuk a két fázist, a szerves részt derítjük, bepároljuk mintegy ötödére, hűtjük. A kivált terméket szűrjük, i-propanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 12.63 g, op. 138-40 °C, szabad bázis kinolinnmetanol származék.
Gyakorlatilag azonos eredményt kapunk diklórmetánban is.
j. A 2.g. pontban kapott intermediert (2,2 g) 30 ml metanolban 2,8 g kálium® karbonát jelenlétében 6 órát forraljuk. A szobahőfokra hűlt elegyből ki® szűrjük a szervetlen sót, a szűrletet jégecettel savanyítjuk (pH:6), hűt® jük. A kivált terméket a szokott módon izoláljuk. Kitermelés 1,4 g, 76 λ, op. 138-40.
• * • ·· « ···· i» 11 w
k. Beoldunk 100 ml metanol és 30 ml tetrahidrofurán elegyébe 10. Ö g 2^piridil?-2,8-bisz(trifluorwnetil)«=kinolin*4-ketont. Kis részletekben 3.0 g nátrium^tetrahidrido^borátot adagolunk be 20 °C alatt. A pezs?» gés megszűnte után jégre öntjük, ecetsavval semlegesítjük, a kivált csa«padékot szűrjük. Kitermelés 9.80 g, 15x^ös n«-Oktánból átkristályosítva, op. 142-4 °C.
4· Eritro ?- (2«piperidil)-2,8^t>isz(trif, luorwn etil) >kinolinfr4Hnetanol hidroklorid
a. A 3.c. pont szerint, 1.4 g ^«piridilf-^,8^bisz(trifluorMnetil)M<inolinHHnetanol acetát és 20 ml 95 &-‘os etanol, 2 ml konc, sósavból kapott hidrolízis elegyet forrón aktív szénnel derítjük, 80 ml 95 S-=os etanolban előhidrogénezett 0,9 g 10 &-os platina^szén katalizátor (Aldrich) szusz*penziójához adagoljuk szobahőmérsékleten. Hidrogén atmoszférában, normál nyomáson kevertetjük 6 óra hosszat (ez idő alatt 248 ml hidrogén fogy). Kiszűrjük a katalizátort, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot (1.24 g) acetonitrilből átkristályosítva 0.96 g eritro p(2-piperidil)>M2,8srbisz(trifluorHnetil)í-kinolinMHmetanol hidrokloridot (mefloquin) kapunk. Op. 263?*4 °C.
b. A 2.a. pontban leírtak szerint kapott észter 1 g-ját 100 ml 96 $»os etanolban 2 ml konc, sósav jelenlétében 0,9 g 5 S-os Pt/C katalizátor fe*~ lett szobahőmérsékleten, normál nyomáson, 6 óra alatt hidrogénezzük.
A 4.a. ponthoz hasonlóan preparáljuk a terméket (1 g 90,7 Sí), átkristályosítjuk, op. 211*=2 °C, O-Ocetil^efloquiní-hidroklorid.
Claims (10)
1. / Eljárás (I) általános képletű metil^kinolin származékok, ill.sóik előállítására p RÍ jelentése hidrogénatom, acil-oxi vagy OH-csoport, “ χΐ jelentése «Ό, -H vagy nem«kötő elektronpár vagy (II) képletű csoport és <- a szaggatott vonal telített vagy telítetlen gyűrűt jelent « azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű halogénrkinolin származékot *·' χ2 jelentése Cl vagy Br * valamely bázis jelenlétében ZAnetil-piridinMSIMDxiddal reagáltatunk, az így, vagy más eljárással kapott (IV) általános képletű N-oxi^zármazékot M r2 jelentése hidrogén^atom vagy (II) képletű csoport R adott esetben valamely szerves karbonsav-anhidriddel vagy karbonsavhaliddal reagáltat?» juk, az így, vagy más eljárással kapott (V) általános képletű észtert redukáljuk “ adott esetben az észter hidrolízise vagy szolvolízise után.
2. / Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű halogéní-kinoliní-származékot * χ2 jelentése a fenti f bázisként alkálifémí-'tercier>»alkoholát, amid vagy hidrid előnyösen kálium?? tercierMoutilát jelenlétében reagáltatjuk 2*4netil«piridiní-N“Oxiddal.
3. / A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve,hogy tercier alkoholokat, inért oldószereket, pl. aromás szénhidrogéneket, cik?» likus és aciklikus étereket, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, elő?? nyösen toluolt, vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk reakciókozegként.
4. / Az 1-3. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a P(2;-fpiridil)?i2,8<-'bisz(trifluorMnetiD^inolin^Amnetanol észterek képzéséhez C2«-C4 alifás»-, szubsztituált alifás, illetve aromás karbonsavanhidrideket, előnyösen ecetsavanhidridet, vagy trifluorecetsavanihidridet alkalmazunk.
5. / Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az intermedier észter szovolízisét vizes, vagy vízmentes C1“C4 alkoholokban alkálifémMiidroxid, ammónia vagy aminok, illetve alkoholátok jelenlétében, előnyösen nátriumemetiláttal metanolban végezzük.
6. / Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az intermedier észter szolvolízisét alkoholokban, szervetlen sav katalízissel, előnyösen vizes sósavval etanolban valósítjuk meg.
7. / Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az intermedierek izolálása nélkülsavas alkoholban kapott ??(2*-piridil) «2,8Mjísz( trif luorMnetil )J<inolina4Mnetanolt fc'(2-piperidil) £2,8Hbisz(trifluorMnetil)M<inolin<-4Hmetanollá hidrogénezzük.
8. / Eljárás (VI) képletű metil^-kinolinF-származék előállítására, a ζ z á'l jellemezve,hogy (V) általános képletű vegyületet S Ac jelentése szerves karbonsavogyök katalizátor előnyösen platinapszénM<atalizátor jelenlétében hidrogénem zünk.
9. / (IV) általános képletű új vegyületek » r2 jelentése hidrogénatom vagy (II) képletű csoport.
10. /(V) általános képletű új vegyületek
0 Ac jelentése szerves karbonsav«gyök.
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU893736A HUT54363A (en) | 1989-07-25 | 1989-07-25 | Process for producing pyridyl-methyl-quinolin derivatives |
| BR909006865A BR9006865A (pt) | 1989-07-25 | 1990-07-20 | Processo para a preparacao de um composto e composto obtido |
| PCT/HU1990/000050 WO1991001315A1 (en) | 1989-07-25 | 1990-07-20 | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof |
| JP2510699A JPH04500821A (ja) | 1989-07-25 | 1990-07-20 | メチルキノリン誘導体の製造方法 |
| AU60741/90A AU619129B2 (en) | 1989-07-25 | 1990-07-20 | Process for the preparation of methyl-quinoline derivatives |
| AU60725/90A AU627609B2 (en) | 1989-07-25 | 1990-07-20 | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof |
| EP90910862A EP0435993A1 (en) | 1989-07-25 | 1990-07-20 | Process for the preparation of methyl-quinoline derivatives |
| BR909006866A BR9006866A (pt) | 1989-07-25 | 1990-07-20 | Processo para a preparacao de compostos e compostos obtidos |
| US07/671,917 US5175297A (en) | 1989-07-25 | 1990-07-20 | Methyl-quinoline derivatives as mefloquin intermediates and process for preparation thereof |
| JP2510700A JPH04500822A (ja) | 1989-07-25 | 1990-07-20 | 新規なキノリン誘導体およびその製造方法 |
| US07/671,916 US5166354A (en) | 1989-07-25 | 1990-07-20 | Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof |
| PCT/HU1990/000049 WO1991001314A1 (en) | 1989-07-25 | 1990-07-20 | Process for the preparation of methyl-quinoline derivatives |
| EP90910866A EP0435995A1 (en) | 1989-07-25 | 1990-07-20 | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof |
| FI911403A FI911403A0 (fi) | 1989-07-25 | 1991-03-22 | Nya kinolinderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
| FI911402A FI911402A0 (fi) | 1989-07-25 | 1991-03-22 | Foerfarande foer framstaellning av metylkinolinderivat. |
| SU914895110A RU2034842C1 (ru) | 1989-07-25 | 1991-03-22 | Производные хинолина и способ их получения |
| BG94121A BG60031A3 (en) | 1989-07-25 | 1991-03-25 | Method for the preparation of derivatives of methylquinoline |
| BG94120A BG60588B1 (en) | 1989-07-25 | 1991-03-25 | Method for the preparation of quinoline derivatives |
| BG95329A BG60589B1 (en) | 1989-07-25 | 1991-10-16 | Method for the preparation of quinoline derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU893736A HUT54363A (en) | 1989-07-25 | 1989-07-25 | Process for producing pyridyl-methyl-quinolin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT54363A true HUT54363A (en) | 1991-02-28 |
Family
ID=10965289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893736A HUT54363A (en) | 1989-07-25 | 1989-07-25 | Process for producing pyridyl-methyl-quinolin derivatives |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5175297A (hu) |
| EP (2) | EP0435993A1 (hu) |
| AU (1) | AU619129B2 (hu) |
| BG (1) | BG60031A3 (hu) |
| FI (2) | FI911403A0 (hu) |
| HU (1) | HUT54363A (hu) |
| WO (2) | WO1991001314A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU627609B2 (en) * | 1989-07-25 | 1992-08-27 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof |
| HUT54363A (en) * | 1989-07-25 | 1991-02-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing pyridyl-methyl-quinolin derivatives |
| GB9819384D0 (en) * | 1998-09-04 | 1998-10-28 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds II |
| US7495879B2 (en) * | 2005-02-04 | 2009-02-24 | Thexton Andrew S | Solid-state magnet control |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2381044A1 (fr) * | 1977-02-17 | 1978-09-15 | Hoffmann La Roche | Procede pour la preparation de mefloquine |
| DE3038504A1 (de) * | 1980-10-11 | 1982-06-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue 4-chinolinmethanderivate, ihre herstellung und verwendung zur darstellung von substanzen mit arzneimittelwirkung |
| US4507482A (en) * | 1982-04-14 | 1985-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Purification of mefloquin hydrochloride |
| AU627609B2 (en) * | 1989-07-25 | 1992-08-27 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof |
| HUT54363A (en) * | 1989-07-25 | 1991-02-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing pyridyl-methyl-quinolin derivatives |
-
1989
- 1989-07-25 HU HU893736A patent/HUT54363A/hu unknown
-
1990
- 1990-07-20 EP EP90910862A patent/EP0435993A1/en not_active Withdrawn
- 1990-07-20 WO PCT/HU1990/000049 patent/WO1991001314A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-07-20 EP EP90910866A patent/EP0435995A1/en not_active Withdrawn
- 1990-07-20 AU AU60741/90A patent/AU619129B2/en not_active Ceased
- 1990-07-20 WO PCT/HU1990/000050 patent/WO1991001315A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-07-20 US US07/671,917 patent/US5175297A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-20 US US07/671,916 patent/US5166354A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-22 FI FI911403A patent/FI911403A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-03-22 FI FI911402A patent/FI911402A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-03-25 BG BG94121A patent/BG60031A3/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6074190A (en) | 1991-02-22 |
| FI911403A0 (fi) | 1991-03-22 |
| FI911402A0 (fi) | 1991-03-22 |
| BG60031A3 (en) | 1993-07-15 |
| EP0435993A1 (en) | 1991-07-10 |
| EP0435995A1 (en) | 1991-07-10 |
| AU619129B2 (en) | 1992-01-16 |
| US5166354A (en) | 1992-11-24 |
| WO1991001315A1 (en) | 1991-02-07 |
| US5175297A (en) | 1992-12-29 |
| WO1991001314A1 (en) | 1991-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0676404B2 (ja) | ２−（イミダゾリン−２−イル）−３−ピリジン−または−３−キノリンカルボン酸の製造方法 | |
| US2540218A (en) | 2-hydroxy-pyridine-n-oxide and process for preparing same | |
| HUT54363A (en) | Process for producing pyridyl-methyl-quinolin derivatives | |
| US4994599A (en) | Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids | |
| KR100654265B1 (ko) | 4-(헤테로아릴-메틸)-할로겐-1(2ｈ)-프탈라지논의 제조 방법 | |
| JP4427249B2 (ja) | 新規デスロラタジン塩、その合成方法および医薬組成物 | |
| NO159489B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyridazin-derivater. | |
| US4814458A (en) | Process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| KR0146335B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| US3381014A (en) | Process for producing pyridoxine and novel intermediates thereof | |
| KR910010079B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| DE2125310A1 (en) | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac | |
| US7199240B2 (en) | Reductive alkylation of saturated cyclic amines | |
| EP0095152B1 (en) | A process for preparing nicotinonitriles and intermediates used therein | |
| JPH04500822A (ja) | 新規なキノリン誘導体およびその製造方法 | |
| Murphy et al. | DI-2-PYRIDYLMETHANOL AND 1, 1-DI-2-PYRIDYLETHANOL | |
| US2741615A (en) | N-substituted dihydrodesoxynorcodeine compounds | |
| JP3484248B2 (ja) | メチルアミノピリジン誘導体の合成方法 | |
| KR900001219B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| EP0195135B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| KR890002639B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조 방법 | |
| US7091206B2 (en) | Process for producing pyrimidine derivative and intermediate thereof | |
| JPH07165755A (ja) | 高純度ブスピロン及びその塩酸塩の製法 | |
| CH537388A (fr) | Procédé pour la préparation des naphtyridines substitués | |
| JPH0478632B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |