JPH04500821A - メチルキノリン誘導体の製造方法 - Google Patents
メチルキノリン誘導体の製造方法Info
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- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
メチルキノリン誘導体の製造方法
本発明は、一般式(I):
F3
のメチルキノリン誘導体およびその塩の製造方法に関する。一般式(I)の化合
物は、一般式(■):のN−オキサイド誘導体を、ハロゲンを有する有機カルボ
ン酸誘導体、好ましくはハロゲン置換された01g脂肪族もしくは芳香族のカル
ボン酸無水物またはカルボン酸/%ロゲン化物で転位させ、次いで得られた一般
式(■):のエステルを、エステル基の加溶媒分解の後もしくは前に還元するこ
とにより製造することができる。本発明において置換基は次の通り定義される:
Xlは水素または非結合性電子対を示し、R1は水素または式(II)
の基を示し、
R2はアシルオキシまたはヒドロキシルを示し、R3は式(II)の基を示し、
Acはアシル基を示し、
点線は適宜の芳香族環を示す。
本発明により製造される化合物は、医薬上活性な化合物を製造するるための新規
でかつ重要な中間体である。すなわち、上記化合物からエリスローα−2−ピペ
リジル−2,8−ビス(トリフルオロメチル)−キノリン−4−メタノールを塩
酸塩(メフロシン)を製造することができる。この活性成分は抗マラリア性物質
として使用することができる。
メフロシンは、最初、2−ピリジル−2,8−ビス(トリフルオロメチル)−キ
ノリル−ケトン(以下「ケトン」と称する)をアダムス触媒上で水和させること
により製造され[J、 1Jed。
Cbera、14926 [19)1)] 、rケトン」は 2−リドオーピリ
ジンを用いて3工程で合成された2、8−ビス(トリフルオロメチル)−キノリ
ン−4−カルボン酸から得られる。「ケトン」は、上記キノリンカルボン酸中間
体を2−ブロモ−マグネシウム−ピリジンと反応させても得られ(DO3294
0443号)、これも同様に白金−木炭触媒の存在下にメフロシンまで水和され
た。還元工程の未単離中間体である(2−ピリジル)−2,11−ビス(トリフ
ルオロメチル)−キノリン−4−メタノールを以下「オキシメタン」と称する。
このオキシメタンも、2.8−ビス(トリフルオロメチル)−4−プロモーキノ
リンをリチオ化し、次いで生成された4−リチオ−キノリン誘導体を2−ピリジ
ン−アルデヒドと反応させて得ることができる(Do80066909号)。最
近、金属化工程を省略することが提案され、これによりキノリン中間体よりも安
価な出発物質の使用が可能となった。2.8−ビス(トリフルオロメチル)−4
−クロルキノリンを2−ピリジル−アセトニトリルまたは2−ピリジル−メチル
−ホスホニウム塩と反応させることにより生成された中間体を酸化すると、「ケ
トン」が得られる。キノリンの 4−位置におけるハロゲンを核置換する方法に
よれば、ピリジン誘導体はメチル基上に電子吸引性置換基(たとえば上記カルボ
ニトリルもしくはホスホニウム基)を持たねばならない(EP 0049776
号)。
化工程および高価なキノリン中間体、たとえば2.8−ビス(トリフルオロメチ
ル)−4−ブロモキノリンまたは対応のキノリン−4−カルボン酸く高価でかつ
容易には入手しえないたピリジン誘導体の使用のため)がある。
これらの欠点は本発明方法により解消され得た。この方法によれば、2.8−ビ
ス(トリフルオロメチル)−4−クロルキノリンおよび2−メチルピリジン−ド
ーオキサイドの工業的合成に適する米国特許第4599345号および米国特許
第4659834号に開示された方法により得られた一般式(III)のキノリ
ン中間体を出発物質とする。
本発明者等の実験の過程で、上記EP 0049776号の方法とは異なり、ピ
コリンのメチル基上に電子吸引性置換基を存在させる必要がなく、安価で安易に
入手しうる 2−メチル−ピリジン−N−オキサイドをこの置換基なしでも反応
させうることが判明した。N−オキサイド化合物の製造はハンガリー国特許出願
第3736/89号で保護されており、上記化合物の転位によって本発明のオキ
シメタン誘導体が得られる。
本発明によれば、一般式(III)のN−オキサイドを無水トリフルオロ酢酸と
反応させる。
また、一般式(m)のH−オキサイドを適宜ハロゲン置換されたC1−8飽和も
しくは不飽和のアルカノイルハロゲン化物、またはアロイルもしくはヘテロアロ
イルハロゲン化物と反応させることもできる。酸ハロゲン化物の使用が好適であ
る。反応は好ましくは溶剤なしに、或いは非プロトン極性または非プロトン非極
性の有機溶剤、好ましくはトリクロルエタン、ジクロルエタンもしくはトルエン
中で行なわれる。中間エステルは、水性もしくは無水のC1−4アルコール中で
アルカリ金属水酸化物、アンモニアまたはアミン、またはアルカリアルコラード
もしくは炭酸塩の存在下に、好ましくはメタノール中でナトリウムメチラートを
用いて加溶媒分解される。
アルコール中で無機酸触媒を用いて、好ましくはエタノール中で水性塩酸を用い
て中間エステルの加溶媒分解を、行なうこともできる。
この方法の過程で、式(IV)の化合物のみまたは式(V):の化合物のみを反
応中に単離すれば、適当な純度の生成物が得られる。一般式([[)のN−オキ
サイド誘導体を無水トリフルオロ酢酸で転位させ、次いで一般式(V)の化合物
を一般式(IV)の化合物を単離することなく反応混合物から単離して、これを
アルカノールの存在下に還元すれば、極めて純粋な生成物が得られる。
エステルは、水、アルコールまたはその混合物中でアンモニア、アミンまたはア
ルコキシドにより、好ましくはメタノール中でナトリウムメチラートまたはトリ
エチルアミンにより、たとえば室温のような緩和な条件下で、或いは水、水性有
機溶媒中で、好ましくは塩酸を含有する水性エタノール中で酸触媒作用により加
溶媒分離される。
一般式(I[[)の出発N−オキサイドは、本出願人によるハンガリー国特許出
願第3738/89号により製造されれば、その場で本発明は、たとえば一般式
(I[[)の化合部、強無機酸#≠4その塩、並びに一般式(IV)および(■
)。
の化合物のような新規な化合物をも提供する。
以下、実施例により本発明をさらに説明する。
実施例1
0、78m1の塩化アセチルを10m1のジクロルメタン中にて、501111
のジクロルメタン中に3.70gの(N−オキシ−2−ピリジル)−2,8−ビ
ス(トリフルオロメチル)−キノリン−4−メタンを含む溶液に0℃で滴下した
。室温にて4日後、混合物を氷上に注ぎ込み、固体の炭酸カリウムで中和し、2
層を分離させ、次いで水層を3 x 40m1のジクロルメタンで抽出した。有
機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。3.80gの残留油をヘキ
サンから結晶化させた。2.55gの2−ピリジル−2,8−ビス(トリフルオ
ロメチル)−キノリン−4−メタノール−アセテートが得られ、イソプロパツー
ルもしくはヘキサンからの再結晶化後に、生成物は104〜106℃にて溶融し
た。
実施例2
1.54gの塩化ベンゾイルを、501のジクロルメタン中に3.70gの(N
−オキシ−2−ピリジル)−2,8−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリ
ン−メタンを含む溶液に0℃にて滴下した。その後の手順は実施例1と同様にし
たが、ジクロルメタン抽出物の残渣を2301のヘキサンと共に沸騰させ、室温
まで冷却し、次いで沈澱した結晶物質を162gのメタノールから再結晶化した
。 1.4gのα−2−ピリジル−2,8−ビス(トリフルオロメチル)−キノ
リン−4−メタノール−ベンゾエートが得られた。融点:139〜140゜
実施例3
20gの(N−オキシ−2−ピリジル)−2,11−ビス(トリフルオロメチル
)−キノリン−4−メタンを2501の 1.2−ジクロルエタンと混合した。
25℃にて外部冷却しながら、6.5mlのクロル蟻酸エチルを滴下し、次いで
8mlのトリエチルアミンを添加した。この混合物を1晩静置させ、沈澱したト
リエチルアミン塩酸塩を濾過し、次いで濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をイ
ソプロパツールから再結晶化し、20.6gのエチル−(α−2−ピリジル−2
,8−ビス(トリフルオロメチル)−キノリン−4−メタノール)−カーボネー
トを得た(86.2%)。融点:61のトリフルオロ酢酸を4hlのトルエンで
希釈し、室温にて混合物を501のトルエン中に3.72gの(N−オキシ−2
−ピリジル)−2,8−ビス(トリフルオロメチル)−キノリン−4−メタンを
含む溶液に滴下した。混合物を1日間静置させ、氷水上に注ぎ込み、固体の炭酸
水素ナトリウムで中和し、次いで2層を分離させた。有機層を硫酸ナトリウムで
脱水し、151まで蒸発させ、冷却し、さらに沈澱生成物を濾過して乾燥させた
。
2.70gのα−2−ピリジル−2,8−ビス(トリフルオロメチル)−キノリ
ン−4−メタノールが得られた。融点=133〜135℃。
実施例5
20gの(N−オキシ−2−ピリジル)−2,8−ビス(トリフルオロメチル)
−キノリン−4−メタンを30℃にてアセトニトリル251に溶解させ、次いで
151の無水トリフルオロ酢酸を添加した。1時間後、51の水を滴下し、溶液
を低温で34gまで蒸発させ、イソプロパツールから結晶化した。16.56g
のα−2−ピリジル−2,8−ビス(トリフルオロメチル)−キノリン−4−メ
タノール−トリフルオロアセテートが得られた。融点=133〜135℃。
実施例6
反応を実施例5にしたがい250m1のジクロルエタン中または2501のジク
ロルメタン中で行なったが、8.6mlの無水トリフルオロ酢酸のみを使用した
。混合物に水101中に溶解した8、6gの炭酸カリウムを添加し、2層を分離
させ、次いで有機層を層を木炭により清澄化し、約175まで蒸発させて冷却し
た。
沈澱生成物を濾過し、インプロパツールから再結晶化して12.63gのα−2
−ピリジル−2,8−ビス(トリフルオロメチル)−キノリン−4−メタノール
を得た。融点=138〜140℃。
実施例7
実施例3により得られたエチル−(α−2−ピリジル−2,8−ビス(トリフル
オロメチル)−キノリン−4−メタノール)−カーボネートを、2.8gの炭酸
カリウムの存在下に2.2g(30ml)のメタノール中で6時間にわたり沸騰
させた。この混合物を室温まで冷却し、無機塩を濾過し、次いで濾液を氷酢酸で
酸性化しくpH=6)、冷却した。沈澱生成物を上記と同様に単離した。 1.
4gのα−2−ピリジルー 2.8−ビス(トリフルオロメチル)−キノリン−
4−メタノールが得られた(76%)。
融点:138〜140℃。
実施例8
2gの(N−オキシ−2−ピリジル)−2,8−ビス(トリフルオロメチル)−
キノリン−4−メタンを201のプロピオン酸塩化物中にて50〜55℃で1.
5時間にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に70℃までの不活性温度で
蒸発させ、残留物を氷に注ぎ込み、クロロホルムで抽出し、次いで蒸発残渣をヘ
キサンから結晶化もしくは再結晶化した。1.27gのα−2−ピリジル−2,
8−ビス(トリフルオロメチル)−キノリン−4−メタノール−プロピオネート
が得られた。
NMRデータ:キノリン骨格プロトンシフト:8.60ピース、S;8.+Sピ
ース、7; lt、oOs 、3; 7.72dd、6;ピリジン−プロトンシ
フト:8.55 d 、6;7.65 d 、4;7.551m、3; 7.2
4 d 、5;その他ニア、65s、メチン;2.60q。
メチレン、1.221 メチル。
実施例9
実施例8に記載したように実施したが、201の酪酸塩化物を使用した。1.7
2gのα−2−ピリジルー 2.8−ビス(トリフルオロメチル)−キノリン−
4−メタノール−ブチレートが得られた。融点二68〜71℃。
実施例10
10gのジ(2,8−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリル)IN−オキ
シ−2−ピリジル)−メタンを901の無水酢酸に溶解させ、混合物を60℃に
て2時間撹拌した。これを減圧下に蒸発させ、残留物を氷上に注ぎ込み、炭酸カ
リウムで中和し、次いでクロロホルムにより抽出した。有機層を脱水し、蒸発さ
せ、次いテ残灰渣をクロロホルムとヘキサンとの混液から結晶化lぜた。 6.
3gのα、α−ジ(2,8−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリル)−ピ
リジン−2−メタノール−アセテートが得られた(79.1%)。融点:228
〜230℃。
実施例11
1gのα、α−ジ(2,8−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリル)−ピ
リジン−2−メタノール−アセテートを101の無水メタノールに溶解させ、こ
の溶液に0.1mlの5モルのメタノール性ナトリウムメチラートを窒素流下室
温で添加した。この混合物を1晩静置し、氷酢酸で中和し、減圧蒸発させ、残渣
をヘキサンとクロロホルムとの混液から熱時清澄化によって結晶化した。得られ
た生成物を濾過して、0.74gのα、α−ジー(2,8−ビス(トリフルオロ
メチル)−4−キノリル)−ピリジン−2−メタノールを得た(78.9%)。
融点:200〜202℃。
実施例12
164gのα−2−ピリジル−2,8−ビス(トリフルオ口メチル)−キノリン
−4−メタノール−アセテートを、2hlの36%塩酸の存在下に201の95
%エタノール中で3時間にわたり還流沸騰させた。この混合物を活性炭で熱時に
清澄化し、冷却し、次いで80m1の95%エタノール中で予め水和した0、9
gの10%Pt/C触媒(アルドリッチ)の懸濁物に添加した。混合物を水素雰
囲気中で常圧下に6時間にわた・り激しく撹拌した(水素消費量24hl)。触
媒を濾過し、減圧下で蒸発させ、次いで1.24gの残渣をアセトニトリルから
再結晶化した。0.96gのエリスローα−(2−ピペリジル)−2,8−ビス
(トリフルオロメチル)−キノリン−4−メタノール塩酸塩が得られた。融点:
263〜264 ℃。
実施例13
1.0gのα−2−ピリジル−2,8−ビス(トリフルオロメチル)−キノリン
−4−メタノールを、 10hlの95%エタノールと2111の36%塩酸中
で予め水和した0、9gの5%Pt/C触媒の懸濁物に添加した。水和を実施例
12に記載したように行なって、生成物を単離した。再結晶化後、1,0gのエ
リスローα−2−ピペリジル−2,8−ビス(トリフルオロメチル)−キノリン
−4−メタノール−アセテート塩酸塩を得た(90.7%)。融点=211〜2
12℃。
実施例14
1.0gのエリスローα−2−ピペリジル−2,8−ビス(トリフルオロメチル
)−キノリン−4−メタノール−アセテート塩酸塩を51の95%エタノールに
溶解させ、1.0Qmlの濃塩酸を添加し、次いで混合物を還流下に2時間にわ
たり沸騰させた。これを減圧下で蒸発乾固させ、少量のアセトニトリルを用いて
すり砕いて、0.86gのエリスローα−2−ピペリジル−2,6−ビス(トリ
フルオロメチル)−キノリン−4−メタノール塩酸塩を得た(94.7%)。融
点=259〜261℃。
国際調査報告
I+lい、h0M1^、両−1,、PCT/HU 90100049
Claims (11)
- 1.一般式(I): ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、X′は水素または非結合性電 子対を示し、R1は水素または一般式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II)の基を示し、 R2はアシルオキシまたはヒドロキシルを示し、点線は適宜の芳香族環である] のメチルキノリン誘導体またはその塩の製造方法であって、一般式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III)[式中、R1は上記の意味を有す る] のN−オキサイド誘導体を、ハロゲンを有する有機カルボン酸誘導体、好ましく はハロゲン置換されたC1−8脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸無水物または カルボン酸ハロゲン化物で転位させ、次いで得られた一般式(IV):▲数式、 化学式、表等があります▼(IV)[式中、R1は上記の意味を有し、Acはア シルを示す]のエステルを、エステル基の加溶媒分解の後もしくは前に還元する ことを特徴とする前記方法。
- 2.一般式(III)のN−オキサイドを無水トリフルオロ酢酸で転位させるこ とを含む、請求の範囲1に記載の方法。
- 3.R1が上記の意味を有する一般式(III)のN−オキサイドを適宜ハロゲ ン置換されたC1−8飽和もしくは不飽和のアルカノイルハロゲン化物、アロイ ルハロゲン化物またはヘテロアロイルハロゲン化物と反応させることを含む、請 求の範囲1に記載の方法。
- 4.各成分を溶媒なしに、または非プロトン極性もしくは非プロトン非極性の有 機溶媒、好ましくはジクロルメタン、ジクロルエタンまたはトルエン中で反応さ せることを含む、請求の範囲2または3に記載方法。
- 5.中間エステルの加溶媒分解を水性もしくは無水のC1−4アルコール中でア ルカリ金属水酸化物、アンモニア、アミン、またはアルカリアルコラートもしく は炭酸塩の存在下に、好ましくはメタノール中でナトリウムメチラートを用いて 行なうことを含む、請求の範囲1に記載の方法。
- 6.中間エステルの加溶媒分解をアルコール中で無機酸触媒作用により、好まし くはエタノール中で塩酸水溶液を用いて行なうことを含む、請求の範囲1に記載 の方法。
- 7.反応の過程で、一般式(IV)の化合物のみ又は一般式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V)の化合物のみを単離することを含む、 請求の範囲1に記載の方法。
- 8.R1が上記の意味を有する一般式(III)のN−オキサイド誘導体を無水 トリフルオロ酢酸で転位させ、次いで反応混合物からR1が上記の意味を有する 一般式(V)の化合物を単離することを含む、請求の範囲1に記載の方法。
- 9.R1が水素または一般式(II)の基を示す一般式(III)の化合物また は強無機酸で形成されたその塩。
- 10.R1が水素または式(II)の基を示し、Acがアシルを示すがただしR 1=水素のときにはアセチルを除く一般式(IV)の化合物。
- 11.一般式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI)[式中、R3は式(II)の基を示 す]の化合物。
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