HUT53371A - Process for producing 2,3,23-trihydroksi- 12-ene and derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 2,3,23-trihydroksi- 12-ene and derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT53371A HUT53371A HU90746A HU74690A HUT53371A HU T53371 A HUT53371 A HU T53371A HU 90746 A HU90746 A HU 90746A HU 74690 A HU74690 A HU 74690A HU T53371 A HUT53371 A HU T53371A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- group
- hydroxy
- mono
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/28—Unsaturated compounds polycyclic
- C07C61/29—Unsaturated compounds polycyclic having a carboxyl group bound to a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűlet képletében
Ri, Ra és R.s jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aralkil—, acil—, szubsztituált ami — no-acil- vagy mono- vagy poliglikozi1 csoport, jelentése hidrogénatom, hidrcxl-, alkcxi-, aralkoxi-, acil-oxi- vagy mono- vagy poliglikozi1-oxi-éter-csoport , b jelentése adott esetben további kötés az 5. és é. szénatomok között, ha b nem jelent további kötést az 5. és 6. szénatomok között, akkor jelentése oxocsöpört is lehet,
Ro jelentése COORÓ csoport, amelyben
Re, jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil- vagy mono- vagy poliglikozi1-csoport, vagy CH2DR7 csoport, amelyben
R-z jelentése, hidrogénatcm, alkil-, szubsztitu• · • « · • ·« · ·
Ált alkil-, acil- /agy menő- ,ag, poliglikoziΙο sepert, vagy CONReR*» cscpcrt, amelyben
Re és R^ jelentése - ha azonosak -. h i drogéna-tom vagy adott esetben szubsztituált a 1k i 1 csapért, ha Re jelentése hidrogénatom, akkor R-·? jelentése alkil-, szubsztituált alkil- vagy árucsoport ,
Re és R·? együtt a nitrogénatcmmal , amelyhez kapcsolódnak, heterogyürüt képezhetnek, amely egynél több heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több helyen szubsztituált lehet alkil-, hidrofil-, alkoxi-, aril- vagy egy másik hsterociklikus csoporttal, és a jelentése adott esetben további kötés a 12. és 13.
szénatom között.
wMótt
V- ú'-X
| KÖZZÉTÉTi | |
| Képvi sel ö: * DANUBIA SZABADALMI é | példány “533 /1- s védjegy iroda kft. 1 · |
| • Budapest |
Eljárás 2,3,23-tr i hi dro;: i -urz-12-én és származékai és K e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előáll i tására
HOECHST AG. , Frankfurt/Main, NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG Feltalálók:
Dr. DE SOUZA Noel John,
SHAH Virbala,
Dr. DESAI Premanand Durgarao,
Dr. INAMDAR Prabhakar Krishnaji,
Dr. D’SA Adolf,
Dr. AMMANAMANCHI Radhakrishna,
Bombay
Bombay
Bombay
Bombay
Bombay
Andhra Pradesh
Dr. DOHADWALLA Alihussein Nomanbhai, Bombay
Dr. LAKDAWALA Aftab Dawoodbhai,
MANDREKAR b'adashiv Shantaram,
Bombay
Bombay
Dr. BLUMBACH Jürgen,
Bombay, INDIA
A bejelentés napja: 1990. 02. 09.
Elsöbbsége:
19S9. 02. 11.
(S9 102 392.1) EP
63373-1023/VO
A találmány tárgya eljárás 2,3,23-trihidroxi-urz-12-én és származékainak elöál1itására, továbbá azok alkalmazása elmebetegség, agyi véredények zavarai és a központi idegrendszer betegségei kezelésére.
Az emberi elmebetegségek között a legszembetűnőbbek a szellemi visszamaradottság, a tanulási képességek hiánya vagy az elmebaj [elsődleges degenerativ elmebaj (PDD) vagy Alzheimer köri, enyhe vagy minimális emlékezetjavul ás (jóindulatú aggkori feledékenység) vagy multi-infarktusos elmebaj (MID). Még nem azonosítottak egyértelműen olyan gyógyszereket, amelyek, hatásosak ezeknek a zavaroknak a megelőzésében vagy kezelésében.
Különböző vegyület-tipusck ismertek, amelyek elmebajt modellező állatkísérletekben elmeaktiváló hatással rendelkeznek. Az ismertebb vegyületek a nootrópikus anyagok, amelyek főleg pírrólidon-származékok, mint a piracetám, és azok a nitrogén-tartalmu vegyületek, amelyek elmebaj esetén csillapítják a cholinergiás rendszer cholinergiás deficitjét, nevezetesen muscarin- vagy nikotin-származékok, cholineszteráz inhibitorok, cholinergiás választóanyagok (F.M. Hersheusom, J.C. Mancott és W.H. Moss: Ann. Rep. Med. Chem., 21, 31 C19S61).
Megállapítottuk, hogy a 2,2,23-trihidroxi-urz-12-én-származékokhoz tartozó vegyületek alkalmazása emlősökben javítja a gyengült agyfunkciót, és igy azok hasznos gyógyszerek az elmebetegségek megelőzésében és kezelésében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a szerotonin kapi11árpermeabi1itásának és antagonisinusának inhibicióját is elősegítik, ezek olyan tulajdonságok, amelyek hasznosak az agyi véredények zavarai és általában a központi idegrendszer betegségei szempontjából. Amíg a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek némelyike sebgyógyitó anyagként ismert és használt, a fent leirt zavarok nevezetesen elmebetegségek, az agyi véredények zavarai és a központi idegrendszer betegségei kezelésében való hasznosságuk előzetesen nem volt ismeretes.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű
2,3,23-trihidroxi-urz-12-én-származékok elöál1itására, a képletben
Rí , R2 és R.-s jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, szubsztituált amino-acil- vagy mono- vagy poliglikozi1 csoport,
Ra jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi-, aralkoxi-, acil-cxi- vagy mono- vagy poliglikczi1-oxi-éter-csoport , b jelentése adott esetben további kötés az 5. és ó. szénatomok között, ha b nem jelent további kötést az 5. és 6. szénatomok között, akkor R^ jelentése oxocsoport is lehet,
Rs jelentése COORe, csoport, amelyben
Re jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált ·' ····
- 4 alkil- vagy mono- vagy poliglikozi1-csoport, vagy CH20F:7 csoport, amelyben
Rt· jelentése hi drogénatom, alk.il-, szubsztituált alkil-, acil- vagy mono- vagy poliglikozi1csoport, vagy CONResR·· csoport, amelyben
Re és R«p jelentőse - ha azonosak - hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alki 1 csoport, ha Ro jelentése hidrogénatom, akkor R«? jelentése alk.il-, szubsztituált alkil- vagy arilcsoport ,
Re és R^> együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsol ódnak, heterogyürüt képezhetnek, amely egynél több heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több helyen szubsztituált lehet alkil-, hidroxil-, alkoxi-, aril- vagy egy másik heterociklikus csoporttal, és a jelentése adott esetben további kötés a 12. és 13.
szénatom között, azoknak a vegyül eteknek a kivételével, amelyekben
Rí, R= és R.3 jelentése egyidejűleg hidrogénatom, vagy
Rí, Rí és R;3 jelentése aceti1 csoport,
R.» jelentése hidrogénatom, h i drcx ilcsopcrt , és
Rö jelentése CGQH vagy CQOCH.-s 'agy
Ri és R.-s jelentése egyidejűleg aceti1 csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy
Ri jelentése aceti1 csoport és
R= és Re jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom és
Re jelentése COOH vagy COOCKs vagy
Ri, R= és R® jelentése egyidejűleg hidrogénatom,
R^ jelentése hidrogénatom vagy hi drox ilcsoport és
R= jelentése O-ó-dezoxi-tt-L-manno-piranozil-d-^l)-□-f>-D-gluko-piranoz i 1 - (1-=)6) -α-D-gl uko-pi ranoz i 1 -oxi-karboni1-maradék vagy
Ri, R2 és Ra jelentése egyidejűleg hidrogénatom,
R= jelentése CH.-s- és
Rés jelentése COOCH^-csöpört.
A találmány tárgya továbbá (I·) általános képletű
2,3,23-trihidroxi-urz-12-én- és származékainak alkalmazása, a képletben
R*i, R-a és R«rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, szubsztituált amino-acil- vagy mono- vagy poliglikozi1-csoport,
R’x» jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi-, aralkoxi-, acil-oxi- vagy mono— vagy poliglikozi1-oxi— -éter-csoport, b jelentése adott esetben további kötés az 5. és 6. szénatom között, ha b nem jelent további kötést az .: .·♦. · .. .
: ♦·· · · ι ::.
.....* ··:· ·..· ··;·
- 6 5. és ό. szénatom között, akkor R’» jelentése □xocsoport is lehet,
R-a jelentése COGR^-csoport, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom, alk.il-, szubsztituált alkil- vagy mono- vagy pol i gl i koz i 1-csoport., vagy CHZOR7 csoport, amelyben
R-z jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acil- vagy mono- vagy poligliközi1-csoport, vagy CONReR^-cscport, amelyben
Re és R<? jelentése - ha azonosak - hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált alki 1 csoport, ha Re jelentése hidrogénatom, Rs> jelentése alkil-, szubsztituált alkil- vagy arilcscport, ha Ra és Rs> együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, heterogyürüt képeznek, amely egynél több heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több helyen alkil-, hidroxi-, alkoxi-, ári 1 csoporttal vagy egy más heterDCiklikus csoporttal szubsztituált és a jelentése adott esetben további kötés as 12. és 13. szénatom között, elmebetegségek, az agyi véredények zavarai, és a központi idegrendszer betegségei kezelésére vagy megelőzésére.
Ha a (I) vagy (I·) általános képletű vegyületek sókat képezhetnek, a találmány kiterjed ezekre a gyógyászatilag ···· • · · ·· ···
- 7 elfogadható sókra is.
Al ki 1 csoporton 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, telitett szénhidrogéncsoportot értünk, mint például metil-, etil-, propil-, 2-meti1-propi1-, 1-pentil-, 3-hexil- vagy 2-okti1-csoportot és hasonlókat.
Az alki 1 csoportok előnyösen 1-é, még előnyösebben 1-4 szénatomot tartalmaznak.
Szubsztituált alki 1 csoportok alkalmas példái a hidroxi-alki 1-csoportok, mint a propi1én-glikol-csoport.
Arai ki 1 csoporton feni 1-alki 1-csoportot értünk. Előnyös fenil-(l-3 szénatomos)-alki 1-csoportra példa olyan benzilcsoport, amelyben a fenilcsoport vagy egy- vagy többszörösen szubsztituált halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, hidroxi-, nitro-, amino- vagy trifluor-meti1-csoporttal.
Ari 1 csoporton olyan feni 1 csoportot értünk, amely adott esetben egy- vagy többszörösen szubsztituált halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, hidroxi-nitro-, amino- vagy trifiuor-meti1-csoporttal.
Aci 1 csoporton 1-á szénatomos al k.anoi 1 csoportot, 2-é szénatomos alkenői 1 csoportot, 3-ó szénatomos alkinoilcsopcrtot, aroil-, arai k.anoi 1 - , heteroal kanoi 1 -csoportot vagy olyan, legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó heteroaroil-csopcrtot értünk, amelyben egy vagy több szénatomot oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom helyettesíthet.
Szubsztituált aci1 csoporton kiór-aci1-amino-aci1- vagy heteracikiikus aci1 csoportot értünk, mint piperidino-aci1-, morfolino-aci1 -, imi dacolino-aci1-csoport és hasonlók.
Az alkanoi1 csoportokra példák: formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, palmitil- és br óm-izobuti ri1-csoport·
Az alkenői 1 csoportok egy vagy több kettős kötést tartalmazhatnak, például akriloil-, sztearil- vagy oleoilcsopcrt. Az alki női 1 csoportok is egy vagy több hármas kötést, valamint egy vagy több kettős kötést tártál mazhatnak. Az al kinoilesöpört ezen típusára példa a propargi1 csoport.
Az aroi1 csoportot olyan bezoi1 csoport képviseli, amelyben a fenilcsoport egy- vagy többszörösen szubsztituált 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, nitro-, amino- vagy trifluor-meti1-csoporttal.
Aralkanoil- és heteroaroi1-csoportokra példa a fenil-acetil- és piridin-3-karboni1-csoport.
Heteroalkanoi1-csoportokra példák az a) általános képletű 2-pirrolidon-5-alkanoi1-csoportok, a képletben n jelentése 1-3 közötti szám, és b) általános képletű 2-acetidiηοη-4-alkanoi1-csoportok, a képletben n jelentése 1-3 közötti szám.
Monoglikozi1-csoportokra példák a glukozil- vagy ramnozilesöpört.
• · ···♦ • · • ·· ····
- 9 Poliglikozi1-csoportokra példák a glukozi1-ramnozi1vagy glukóz i1-ramnozi1-glukózi1-csoport.
A heterociklusos csoportokra példák a piperidin-, morfolin-, piperazin-, pirrolidin-, tiomorfclincscpcrt, adott esetben bármelyikük egy vagy több helyen szubsztituált lehet 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, aril- és aril-(l-4 szénatomos)-al ki 1 -, hidrofil-, amino- vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alki 1 csoporttal.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott alkalmas sóira példák a hidrokloridok, hidrobromidók, szulfátok, foszfátok, acetátok, oxalátok, tartarátok, cifrátok, maleátok vagy fumarátok, ha a vegyületnek bázikus csoportja van, vagy nátrium- vagy káliumsók, ha a vegyületnek savas csoportja van.
A találmány tárgya közelebbről (II) általános képletű vegyületek alkalmazása, a képletben
Rí , R= és R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkanoil-, 2-keto-pirrolidi1-5-alkanoi1- vagy 2-keto-aceti di női 1-a1kanoi1-csoport, jelentése hidrogénatom vagy hi drox ilcsoport és
R6 jelentése hidrogénatom, glukozil-, diglukozil-, ramnozil- vagy glukozi1-glukozi1-ramnczi1-csoport, elmebetegségek, agyi véredények zavarai és a központi idegrendszer betegségei kezelésére vagy megelőzésére.
A találmány tárgya még közelebbről a (I) és (I·) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (III) képletű aziatikozid, a képletben
Rio jelentése glukozi1-glukczi1-ramnozi1-csoport, (IV) képletű madekasszoszid, a képletben
Rio jelentése a fenti, (V) képletű aziátsav és (VI) képletű madekaszsav és származékaik alkalmazása elmebetegségek, agyi véredények zavarai és a központi idegrendszer megbetegedései kezelésére vagy megelőzésére.
A (III) és (IV) képletű vegyül etekben az Rio szubsztituens előnyösen c) képletű csoport CO-é-dezoxi-a-L-manno-pi ranozi 1 - (1-M) -O-fl-D-gl uko-pi ranoz i 1 - (1 -¼) -β-D-gl uko-pi ranoz i1-csoport 1.
A találmány tárgykörébe tartoznak továbbá az említett vegyületek természetes előfordulásaiból, igy növényekből és mikrobiológiai fermentációs tápközegekböl történő izolálására szolgáló eljárások, és a fenti vegyületek szintetizálására szolgáló eljárások.
Ismertes, hogy olyan növények, mint a Stemonoporus oblongifolius, Vateria indica, Dipterocarpus zeylanicus, Dipterocarpus pilosus, Doona congestif1 óra, Doona macrophylla, Rhododendron japanicum és Centella asiatica tartalmazzák a (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyekben Rí , R= és R:3: helyén hidrogénatom áll, *« · ·
-11R.» helyén hidrogénatom vagy hidroxilesoport áll és
Rss helyén COORÖ áll, amelyben
R. jelentése hidrogénatom vagy triglikczid.
Ilyen vegyületeket kinyertek ezeknek a növényeknek az extrakciója és extraktumai tisztítása által az irodalomban közölt eljárások szerint (Phyto-Chem. 8, 917-21 E19691, Boll. Chim. Farm 120, 570-605 E19812) vagy azok módosításával .
A (I) általános képletű vegyületek szükebb körét alkotó (VII) általános képletű vegyületeket, a képletben
R^ jelentése hidrogénatom vagy hidrox ilcsoport, a megfelelő, (VIII) általános képletű észtereknek az irodalomból ismert módszerekkel történő elszappanositásával is előállíthatunk, a képletben
R^. jelentése a fenti,
Rö jelentése alkil — , mono— vagy pol i gl i koz i 1-csoport.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
Rí, Ra és R.-s helyén aci lesöpört,
R^ helyén hidrogénatom és
R^ helyén hidrogénatom vagy mono- vagy poligl i kozid-csoport áll, előnyösen előállíthatunk olyan (VIII) általános képletű vegyületek aci1 ezésével, amelyekben
R^ jelentése hidrogénatom,
R<s> jelentése mono- vagy pol i gl i kez i d—csoport, az acilezés irodalomban közölt szokásos módszereivel (Reagenst fór Organic Synthesis by Fieser and Fieser, John • · ♦ ···
- 12 Wiley, New York).
Olyan (I) általános képletű vegyűleteket, amelyekben
Rt, R= és R, helyén hidrogénatom,
Rx, helyén hidrogénatom vagy hi drox ilcsoport,
R= helyén COORö, áll, amelyben
Rö jelentése mono- vagy poliglikozid-csoport, előnyösen előállíthatunk (II) általános képletű vegyületek glikozidálásával, a képletben
Rí , R= és R.-3 jelentése szokásos hí drox i 1 -védöcsoport, mint acil-, benzi1 csoport és hasonlók,
Rx, jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport, és
Rö» jelentése hidrogénatom, megfelelő halogénezett cukrokkal kezelve az irodalomban leírt módszerek szerint (H. Paulsen: Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 21, 155 [19921 és R.R. Schmidt; Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 25, 212 [19861), előnyösen ez üst-karbonát jelenlétében, és oldószerként aromás szénhidrogént, mint benzolt, toluolt alkalmazva, majd a védett hidroxi1 csoportok védöcsoportjait el távolitva.
Rt, Ra és R.3 helyén hidrogénatomot,
Rx, helyén hidrogénatomot vagy hi drox alcsoportot,
Re helyén COORa-cscportot, ahol
R«> jelentése alkilcsoport, alkalmazó (I) általános képletű vegyűleteket hasonló módon előnyösen Rx, helyén h i drogénatomot vagy h i drox i 1 csoport ot tartalmazó (VII) általános képletű vegyül etekből állíthatunk ·· . . ; .·· · ·:. .’*· ····*, J :.:.
• *· ·
- 13 elő megfelelő alkohollal végzett észterezéssel sav, igy hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében, vagy diazo-alkánnal végzett kezeléssel az irodalomban leírt, eljárások szerint.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
Rí, R= és R.i helyén hidrogénatom, helyén hidrogénatom vagy hidroxi1 csoport, és
Rb helyén HOCHa-cscport áll, előnyösen (II) általános képletű vegyül etekből állíthatunk elő, a képletben
R'i, Rs és R.-s jelentése hidrogénatom,
R^ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi1 csoport, ás
R* jelentése al ki 1 csoport, fémhidriddel , mint 1itium-aluminium-hidriddel szerves oldószerekben, mint vízmentes dietil-éterben vagy dioxánban vagy tetrahidrofuránban végzett kezelés utján.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
Rí , Ra és R-s jelentése hidrogénatom, alkil-, acil-, arai ki lesöpört, jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi-, aciloxivagy araikoxi-csoport,
R= jelentése COOR^,, ahol
Re jelentése alkil-, acil—, aralkil-, monc- vagy poli gli koz i d-csöpört, előnyösen (II) általános képletű vegyül etekből állíthatunk elő, a képletben
R*. jelentése mono- vagy poliglikczid,
Rí , R= és R.3 jelentése hidrogénatom, és
R» jelentése hidrogénatom vagy hidrox ilcsopcrt, alkilezés vagy acilezés utján az irodalomban leirt, ismert módszerekkel használva.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazása emlősökben javítja a gyengült agyfunkciókat, és igy hasznos gyógyszerek az elmebetegségek megelőzésében és kezelésében. A tárgyalt vegyületek a kapilláris permeabilitásra és a szerotonin antagonista aktivitásra vonatkozóan is inhibitorthatást fejtenek ki.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai vizsgálata során az alább leirt módszereket alkai máztűk.
| Szkopolamin által | egerekben kiváltott elmebetegség. |
| A Schindler által | kifejlesztett (U.Schindler és munka- |
| társai: Drug Dev. Rés. | 4:567-76 C19S41) anti-amnéziás akti- |
vitás kiváltására szolgáló módszert alkalmaztuk bizonyos módosítással.
A módosítások a következők voltak:
A vizsgált vegyületet 3 napon keresztül naponta egyszer adtuk be. A negyedik, napon (5 mg/kg, s.c.) szkopolamin beadása előtt 60 perccel, illetve után 30 perccel adtuk be a vizsgált vegyületet. AYmA, 2 másodperc időtartamú sokkot ··
- 15 alkalmaztunk lábon keresztül.
Az állatok százalékosan megadott hányada a látens periódus tekintetében szignifikáns növekedést mutat a vizsgált vegyülettel kezelt állatoknál a szkopolaminnal kezelt állatokhoz képest, a statisztikai szignifikanciát a Fisher-teszttel elemeztük, a szignifikancia küszöbértékéül a p < 0,05 értéket választottuk.
1, táblázat
Aziatikozid hatása szkopolaminnal egerekben kiváltott elmebetegségre
| Vegyület | Dózis | Aktivitás | p érték |
| mg/kg p.o. | (7.) | ||
| az i ati koz i d | 15 | 33 | nem szignifikáns |
| az i ati koz i d | 30 | 92 | < 0,01 |
| az i ati koz i d | 60 | 69 | < 0,01 |
Négy-napos kezelés (30 és 60 mg/kg p.o. dózisban adott az i at i koz i d) sz i gni f i kánsan hat a szkopolaminnal egerekben kiváltott elmebetegségre (1. táblázat).
Kapilláris permeabi1itás vizsgálata
Charles Foster tipusu, vegyes ivaru, 120-140 g tömegű
| patkányok | hátát megborotváltuk, és az állatokat egy éjszakán |
| keresztül | koplaltattuk. 16-18 óra múlva az állatokat |
| hatosával | különböző csoportokra osztattuk, és orálisan vagy |
• .
··♦ ·· • · ····
8.:.5 :
• .· ló
a hordozóanyaggal vagy a vizsgált vegyülettel kezeltük, órával később az állatok mindkét csoportja intradermálisan 0,1 ml 0,9 7.-05 sóoldatot és a 48/80 vegyület (N-metil-metoxi —feneti 1 -amin formaldehiddel alkotott kondenzációs terméke) 0,01 %-os oldatának 0,1 ml-ét vagy 0,1 ml 0,05 7.-os Bradykinin-t vagy 0,01 ml 0,001 7.-os 5~hidroxi-triptamint (5-HT) kapott két különböző helyen. Közvetlenül az intradermális injekciók után minden állat 0,2 ml 1 7.-os Evans blue festéket kapott intravénásán. 30 perc múlva az állatokat elpusztítottuk, és a hátukról eltávolítottul· a bőrt. A festél· elszivárgását spektrofotometriás módszerrel állapitottul· meg Kayama módszerét használva (Kayama és munkatársai : Jap. J. Pharmacol. 25, 103 C19751).
Ebben a vizsgálatban orálisan, 200 mg/l·g dózisban beadott aziatikozid 33,7 %-kal , illetve 32 7.-kal inhibitálja a 4S/80 vegyületet és az 5-hidroxi-triptamin által kiváltott kapilláris permeabi1itást. A vizsgált vegyületnek nincs hatása a Bradykinin által kiváltott kapilláris permeabilitásra (2. táblázat).
2. táblázat
Aziatikozid hatása Bradykinin (BK) , 5-hidroxi-triptamin (5-HT) és a 43/80 vegyület által kiváltott kapilláris permeabi!i tásra
| Kezel és | Dóz i s p. o. | Festékkoncentráció (ng/hely) | ||
| kiváltó BK | hatás (átlag + S.E.) | |||
| 5-HT | 48/80 | |||
| hordozóanyag | 10 ml/kg | 13,92 | 32,08 | 42,75 |
| ±1,68 | ±3,89 | ±7,73 | ||
| az iati kczid | 200 mg/'kg | 17,75 | 21 ,83 | X.Q 9 |
| ±3,55 | ±3,92 | ±7,05 | ||
| inhibici 6 | 0 | 33,7 | ||
| Izolált | tenaeri maiac | esi pöbél |
Vegyes ivaru, 350-400 g testtömegül tengerimaiacokat leölünk és a csipöbél egy darabját eltávolítjuk. A csipöbél 3-4 cm hosszúságú darabját levágjuk, megtisztítjuk és Tyrode-oldatot tartalmazó szerves -Fürdőben -Felszereljük a vizsgálathoz. A -Fürdőt 37 °C hőmérsékleten tartjuk, és komprimált levegővel levegőztetjük. Antagonista (5-HT és Bradykinin által indukált) kontrakciókat K-30 tipusu (Hugó Sachs gyártmányú) izometrikus jelátalakítók utján mérünk, és négycsatornás Digilog tipusu potenciometrikus iróberendezéssel regisztrálunk.
10, 30 és 100 y.g/ml dózisu aziatikczid az 5-HT által kiváltott kontrakció 10,2, 19,7 és 34,5 7.-os inhibicióját mutatja, amíg a tengerimalac csipöbél Bradykinin által kiváltott kontrakcióját nem befolyásolja (3. táblázat).
• ···· ·
- iá -
3. táblázat
Aziatikozid hatása izolált tengerimalac csipdbélre
| Agoni sta | Koncentráci ó | Aziatikozid | Inhi bi ci ó |
| μα/ml | dózis.μα/ml | (átlaq + S. E. ) | |
| Bradykinin | 0,2-0,3 | 100 | 0 |
| 5-HT | 2-10 | 10 | 10,2±ll,9 |
| 30 | 19,7±6 | ||
| 100 | 34,5±9 |
A fenti eredmények jelzik, hogy aziatikozid a szerotonergikus receptorokra antagonista hatást gyakorol.
A jelzett hatások folytán a (I) és (I·) általános képletű vegyületek alkalmasak elmebetegségek, agyi véredények zavarai és a központi idegrendszer betegségei kezelésére és megelőzésére.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként a (I) és (I’) általános képletű vegyületeket tartalmazzák, alkalmas esetekben más hatóanyagokkal kombinálva.
A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert és a szakember számára megszokott eljárásokkal készítjük. A gyógyszerkészítményeket tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat alakjában alkalmazzuk, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák önmagában, vagy előnyösen alkalmas gyógyászati segédanyagokkal kombinálva, a hatóanyag tartalma legfeljebb 95 7., előnyösen 10-75 A kivánt gyógyászati készítmények formázásához alkalmas segéd anyagok a szakember számára szaktudása alapján ismertek. A hatóanyagok tablettázó segédanyagain, oldószerein, gélképzö anyagain, kup-alapanyagain és egyéb hordoz óanyagain túl használhatunk például antioxidáns, diszpergáló, emulgeáló, habzásgátló, illatosító, konzerváló, oldhatóságot növelő vagy színező anyagokat.
A hatóanyagot beadhatjuk orálisan, parenterálisan, intravénásán vagy rektálisan, előnyös az orális beadás. Az orális alkalmazásra szánt forma esetén a hatóanyagot alkalmas esetekben további hatóanyagokkal, az erre a célra megfelelő segédanyagokkal keverjük, mint kötőanyagokkal , stabi1izátorokkal vagy inért hígítókkal, és a szokásos eljárásokkal alkalmas készítményekké, igy tablettává, drazsévá, kemény zselatin kapszulává és vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk. A használható inért hordoz óanyagokra példák a gumiarábikum, magnézia, laktóz, glukóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményitő. Erre a célra mind száraz, mind nedves granulátum alkalmazható. Az olajos kötőanyagokra vagy oldószerekre példák a növényi vagy állati olajok, igy napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás beadás céljára a hatóanyagot oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk, kivánt esetben az erre a célra szokásos anyaggokkal, igy oldható—
- 20 ságot növelő, emulgeáló vagy más segédanyagokkal. Az alkalmas oldószerekre példák a viz, fiziológiai sóoldat vagy alkoholok, például etanol, propanol vagy glicerol, valamint cukoroldatok, mint glukóz- vagy mannitol-oldatok, vagy az említett különböző oldószerek keveréke.
A következőkben a találmányt példákkal illusztráljuk.
1. példa
Aziatikozid izolálása
Az irodalomban leirt (Boll. Chim. Farm., 120, 570-605 E19811) eljáráshoz hasonló módon járunk el az alábbiakban leirt módosításokkal.
11,5 kg szárított és porított Centella asiatica növényi anyagot 45-47 °C hőmérsékleten extrahálunk 2 x 7 liter (90 7.-os) vizes metanollal egyenként 8 óra időtartamig. Az egyesített extraktumokat a térfogat 1/10-ére töményitjük, és 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot centrifugáljuk, és hideg vízzel mossuk, ezáltal 475 g száraz anyagot nyerünk.
A centrifugái ás során nyert felüluszót (3 x 3 1) n-butanollal extraháljuk. A butanolos extraktumot 5 X-os nát-
| rium-hidroxid-oldattal és azután vízzel | mossuk mindaddig, |
| amíg a mosóvíz pH-ja semleges nem lesz. | A butanolos |
| extraktumot vákuum alatt koncentráljuk , | ezáltal gumi szerű |
anyagot kapunk, amelyet (60-80 °C forráspontul petrol-éterrel poritva körülbelül 500 g gyantaszerü szilárd maradványt nyerünk.
Tisztítást a következő két módszerrel végzünk:
• * · ·
1, módszer:
Az 500 g nyers termék kristályositása vizes acetont használva 66 g aziatikozidót eredményez. Op.: 230-240 °C.
2. módszer:
g nyers termék szilikagél töltetű oszlopon végzett kromatografálása 18 g aziatikozidot eredményez metanol:éti 1-acetát elegyet használva eluálószerként. Op.: 238-240 °C.
2. példa
Madekasszoszid izolálása
Az 1. példában leirt eljárást alkalmazva 11,5 kg szárított növényi anyagból 1500 g nyers terméket kapunk. A nyers termék 55 g mennyiségét használva szilikagél töltetű oszlopon kloroform:metanol:viz (6,5:3,5:0,5 arányú) eluálószerrel kromatografálva 20 g madekasszoszidot nyerünk. A vegyületet metanol-aceton elegyből átkristályositva madekasszoszid tiszta kristályait nyerjük, op.: 221-223 eC.
3. példa
Az iátsav készítése
2,0 g aziatikozid 40 ml metanolban készített oldatát n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és az elegyet 2-5 órán keresztül 70—80 aC hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban fele térfogatára töményitjük, és hideg 2 n hidrogén-kloriddal semlegesítjük. A kiváló fehér szilárd anyagot szűrve és szárítva 0,9 g aziátsavat nyerünk, « · ♦ · · ·*··· e ··· ······ · ♦ · ·· op.: 306-310 °C.
4. példa
Madekaszsav előállítása
4,0 g madekasszoszid és 200 ml 10 7.-os vizes nátrium-hidroxid elegyét 75 °C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet hütjük, és hígított hidrogén-kloriddal megsavanyitjuk. A kivált -Fehér szilárd anyagot szűrve és szárítva 1,36 g szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot metanolból átkristályositva madekaszsavat nyerünk, op.: Ξ65-268 °C.
5. példa
Aziatikozid acetilezése
0,5 g aziatikozid 5 ml piridinben készített oldatához ml ecetsavanhidridet adunk, és az oldatot 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet eti1-acetáttal hígítjuk, 30 ml hideg 2 n hidrogén-klőriddal és (szárított nátrium-szulfátból készült) sóoldattal mossuk, és vákuumban töményitjük. A maradékot kiszoritásos kromatograf ál ássál tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és petroléter (forráspont: 40-60 =C) 1:1 arányú elegyét használva a következő vegyületeket kapjuk:
0,275 g poliaceti1ezett A vegyület, op.: 150-151 °C
CalD -3,14= CEtOHJ és ··· · · · ··· ······ ··*··
0,175 g poliaceti1 esett B vegyület, op.: 155-156 aC
Ea3D -10,9° CEtOHl.
A reakcióidőt 3,5 óráról 26 órára növelve 0,644 g poliaceti1 esett A vegyületet nyerünk.
6. példa
Madekasszoszid acatilesése
Az 5. példában leirt acetilezési eljárást alkalmazva
7.-os kitermeléssel nyerünk pol i aceti 1 ezett madekasszossidot. 0p.: 161-162 °C.
7. példa
Madekaszsav-anhidrid
0,5 g madekaszsav 25 ml metanolban készített oldatát és 10 ml koncentrált hidrogén-kloridót 3 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot vízben szuszpendáltatjuk, és eti1-acetáttal extraháljuk. A szerves -fázist szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatografál ássál tisztítjuk el uál ószer ként kloroform -2 7. metanol elegyét alkalmazva.
430 mg terméket nyerünk, op.: 182-192 °C.
8. példa
Madekaszsav-meti1-észter
1,15 g madekaszsavat 50 ml metanolban oldunk, és 0 °C hőmérsékletre hütjük. Dietil-éterben lévő diazo-metánt ··· · » · · • · · · · » » • · · adagolunk -feleslegben, amíg a reakcióelegy halványsárgává válik. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert eltávolitva maradékot nyerünk, amelyet etanolból kristályosítva 1,2 g tiszta vegyűletet kapunk. Op.: 162-168 °C.
9. példa
Az i átsav-meti1-észter
A 8. példában leirt eljárást alkalmazva aziátsav-meti1
-észtert nyerünk. Op.: 162-166 °C.
• · * Β - - · *· ♦ · · · · · » *·· · » · · « · • ·····» · ♦·φ· ··· ·· « ·· »
- 25 Szabadalmi igénypontok
Claims (3)
1. Eljárás (I) általános képletű 2,3,23-trihidroxi-urz-
-12-én-származékok előállítására, a képletben a jelentése további kötés a 12. és 13. szénatom között, b nem jelent további kötést az 5. és é. szénatom között,
Rí, R= és R® jelentése acilcsoport,
R^ jelentése hiddrogénatom és
R® jelentése CGOR^-csöpört, amelyben
R^ jelentése mono- vagy poliglikozidcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon acilezünk, a képletben
R. jelentése hidrogénatom,
R«s. jelentése mono- vagy poliglikozidcsoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek elöál1itására, amelyekben
Rí, Rz és R® jelentése hidrogénatom, jelentése hidrogénatom vagy hidroxi1 csoport és
R® jelentése COOR^-csoport, amelyben jelentése mono- vagy poliglikozidcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
Rí, Ra és R® jelentése hidroxi1 csoport szokásos védöcsöpörtja, • · ·· · · • ·· * »» ·· ♦ · · · V • -····· · « • ······ · ··· ♦· · ··
- 26 R< jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxi1 csoport és
Ra jelentése hidrogénatom, a megfelelő halogénezett cukorral kezelünk önmagéban ismert módon, és a védett hidroxi1 csoportok védöcsoportjait eltávolítjuk, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek elöál1itására, amelyekben
Rj, R= és R3 jelentése hidrogénatom,
R.» jelentése hidrogénatom vagy hi droxi 1 csoport,
Re jelentése COOR^-csoport, amelyben
Rö jelentése alkilcsoport, egy (VII) általános képletű vegyületet egy megfelelő alkohollal sav jelenlétében önmagában ismert módon észtere— zünk, a képletben
R., jelentése hidrogénatom vagy hi drox i 1 csoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
Rí, Rz és R3 jelentése hidrogénatom,
R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxi1 csoport és
Re jelentés -CHa-OH csoport, egy (II) általános képletű vegyületet fémhidriddel kezelünk, a képletben
Rí, R= és R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi1 csoport és
Re jelentése alki 1 csoport, » » · * ·· · · • ·* « ··' • · ♦ · · <
• ··· · * · • ······ ··· ·· · ·
- 27 ~ vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
Rí, R= és R.-J jelentése hidrogénatom, alkil-, acilvagy arai ki 1 csoport,
R« jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi-, aciloxi-, vagy araikoxicsoport,
Re jelentése COOR^-csoport, amelyben
R<» jelentése alkil-, acil-, aralkil- vagy mono- vagy poli gli koz i desöpört, egy (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon alkilezünk vagy acilezünk, a képletben
Rí, Ra és R.-3 jelentése hidrogénatom,
R^ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi1 csoport, R<s» jelentése mono- vagy pol igl i koz i dcsoport.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben Rí, Ra, R-s, Ra, Ra, a és b az 1. igénypontban megadott jelentésű, gyógyszerészeti célra alkalmas vivöanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
3. Eljárás gyógyszerkészítmény el bál 1itására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, a képletben
R‘i, R’s és R',3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aralkil-, acil-, szubsztituált amino- • » * ν »·»· «·*«« w« · * ····« « ··· • ··········· • •η ·· · · ··
2Θ
-acil- vagy mono- vagy poliglikozi1-csoport,
R·^ jelentése hidrcgénatom, hidroxil-, alkoxi-, aralkoxi-, acil-oxi- vagy mono- vagy poliglikozi1-oxi-éter-csoport, b jelentése adott esetben további kötés az 5. és 6. szénatom között, ha b nem jelent további kötést az 5. és ώ. szénatom között, akkor R-«. jelentése oxocsoport is lehet,
R-a jelentése COOR^-csöpört, amelyben
R«s» jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil- vagy mono- vagy poliglikozi1-csoport, vagy CH^OR'z csoport, amelyben
R-z jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acil- vagy mono- vagy pcliglikozi1-csoport ,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP89102392 | 1989-02-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900746D0 HU900746D0 (en) | 1990-04-28 |
| HUT53371A true HUT53371A (en) | 1990-10-28 |
Family
ID=8200958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90746A HUT53371A (en) | 1989-02-11 | 1990-02-09 | Process for producing 2,3,23-trihydroksi- 12-ene and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0383171A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02240098A (hu) |
| KR (1) | KR900012881A (hu) |
| AU (1) | AU636328B2 (hu) |
| CA (1) | CA2009691A1 (hu) |
| FI (1) | FI900627A0 (hu) |
| HU (1) | HUT53371A (hu) |
| IL (1) | IL93339A0 (hu) |
| NO (1) | NO900643L (hu) |
| NZ (1) | NZ232445A (hu) |
| PT (1) | PT93085A (hu) |
| ZA (1) | ZA90975B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2309695B (en) * | 1994-12-03 | 1998-12-02 | Dong Kook Pharm Co Ltd | Asiatic acid derivative, it's manufacturing method and dermatological agent containing it |
| KR100530278B1 (ko) | 1997-02-28 | 2006-04-06 | 동국제약 주식회사 | 아시아트산 유도체를 유효성분으로 하는 간 보호 및치료제 |
| MY138883A (en) * | 2000-08-29 | 2009-08-28 | Government Of Malaysia As Represented By The Ministry Of Science Tehnology And Innovation Malaysia | Use of asiatic acid for treatment of cencer |
| ATE495749T1 (de) * | 2007-02-12 | 2011-02-15 | Indus Biotech Private Ltd | Zusammensetzung für selektive hemmung der serotoninwiederaufnahme und verfahren dafür |
| CN101323637B (zh) * | 2008-07-29 | 2010-12-22 | 卢照凯 | 一种积雪草甙及其制备方法 |
| CN101407536B (zh) * | 2008-11-27 | 2011-05-18 | 浙江大学 | 一种溶剂结晶法制备高纯度积雪草苷的工艺 |
| CN104940217A (zh) * | 2010-06-10 | 2015-09-30 | 梧桐生物技术私人有限公司 | 积雪草苷在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途 |
| CN102641274A (zh) * | 2011-02-17 | 2012-08-22 | 苏州迪星生物医药科技有限公司 | 羟基积雪草酸的新用途 |
| CN111329866B (zh) * | 2020-04-12 | 2023-04-07 | 云南民族大学 | 一种五环三萜类化合物在制备抗偏头痛药物中的应用 |
| CN112279883A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-01-29 | 籍建亚 | 一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物及其制备方法 |
| WO2023036404A1 (en) * | 2021-09-07 | 2023-03-16 | Symrise Ag | Taste balancing botanical compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1530410A (fr) * | 1963-08-28 | 1968-06-28 | Nouveaux dérivés de l'acide asiatique et leur procédé de préparation | |
| FR1530409A (fr) * | 1963-08-28 | 1968-06-28 | Nouveaux dérivés de l'asiaticoside et leur procédé de préparation | |
| FR4209M (hu) * | 1965-03-03 | 1966-06-06 | ||
| BE780341A (fr) * | 1972-03-08 | 1972-09-08 | Acec | Condensateur |
| DE3689383T2 (de) * | 1985-04-06 | 1994-06-01 | Nippon Paint Co Ltd | Pflanzenkulturzelle und ihre Verwendung. |
| CH662505A5 (it) * | 1985-04-30 | 1987-10-15 | Seuref Ag | Composizioni farmaceutiche ad azione protettiva vascolare. |
-
1990
- 1990-02-07 EP EP19900102366 patent/EP0383171A3/en not_active Withdrawn
- 1990-02-08 PT PT93085A patent/PT93085A/pt unknown
- 1990-02-08 FI FI900627A patent/FI900627A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 NZ NZ232445A patent/NZ232445A/en unknown
- 1990-02-09 ZA ZA90975A patent/ZA90975B/xx unknown
- 1990-02-09 IL IL93339A patent/IL93339A0/xx unknown
- 1990-02-09 AU AU49261/90A patent/AU636328B2/en not_active Ceased
- 1990-02-09 JP JP2028623A patent/JPH02240098A/ja active Pending
- 1990-02-09 HU HU90746A patent/HUT53371A/hu unknown
- 1990-02-09 KR KR1019900001565A patent/KR900012881A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-02-09 NO NO90900643A patent/NO900643L/no unknown
- 1990-02-09 CA CA002009691A patent/CA2009691A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ232445A (en) | 1995-03-28 |
| KR900012881A (ko) | 1990-09-03 |
| CA2009691A1 (en) | 1990-08-11 |
| IL93339A0 (en) | 1990-11-29 |
| PT93085A (pt) | 1990-08-31 |
| EP0383171A3 (en) | 1991-07-24 |
| AU636328B2 (en) | 1993-04-29 |
| EP0383171A2 (en) | 1990-08-22 |
| FI900627A0 (fi) | 1990-02-08 |
| ZA90975B (en) | 1990-10-31 |
| HU900746D0 (en) | 1990-04-28 |
| JPH02240098A (ja) | 1990-09-25 |
| NO900643L (no) | 1990-08-13 |
| AU4926190A (en) | 1990-08-16 |
| NO900643D0 (no) | 1990-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0348341B1 (de) | Aminoalkylindole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| NO800148L (no) | Fremangsmaate ved fremstilling av antineoplastisk middel | |
| US5229378A (en) | Glycyrrhetic acid derivatives | |
| HUT53371A (en) | Process for producing 2,3,23-trihydroksi- 12-ene and derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4724238A (en) | Method of treating inflammatory diseases with labdan derivatives | |
| US4839387A (en) | Derivative of thiazolidine-4-carboxylic acid, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| DE2305092A1 (de) | Alpha-aminomethylbenzylalkoholderivate | |
| US5545654A (en) | Pleuromutilin derivatives | |
| IE52717B1 (en) | Novel indanyl derivatives and their manufacture and use | |
| Klohs et al. | Alkaloids of Rauwolfia serpentina Benth. II. 1 The Isolation of Naturally Occurring Py-tetrahydroserpentine (Ajmalicine) and a Contribution Toward its Structure | |
| US4814335A (en) | Antiviral compounds | |
| US4241064A (en) | 9H-Pyrido[3,4-b]indole derivatives | |
| WO1992020711A2 (de) | Lhrh-antagonisten und zwischenprodukte | |
| US4775673A (en) | Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same | |
| GB2193210A (en) | Glycine derivatives | |
| DE4121468A1 (de) | Antivirale substanzen und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| US4235803A (en) | 1,6-Dimesyl-3,4-dimethyl-D-mannitol and a process for the preparation thereof | |
| JP2988937B2 (ja) | 海洋源由来の新規の抗腫瘍性及び抗ウイルス性組成物 | |
| US3812135A (en) | Pyrroloindole and pyridoindole derivatives | |
| JP3999275B2 (ja) | グルタミン酸輸送体阻害作用を有するジテルベン化合物 | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| US3966939A (en) | Novel 2-substituted 6,7-benzomorphan derivatives and salts thereof in analgesic compositions | |
| FR2655989A1 (fr) | Nouveaux derives d'amino-acides substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| GB1598022A (en) | 9,10-dihydroergocryptines and some open chain derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment | ||
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |