NO800148L - Fremangsmaate ved fremstilling av antineoplastisk middel - Google Patents
Fremangsmaate ved fremstilling av antineoplastisk middelInfo
- Publication number
- NO800148L NO800148L NO800148A NO800148A NO800148L NO 800148 L NO800148 L NO 800148L NO 800148 A NO800148 A NO 800148A NO 800148 A NO800148 A NO 800148A NO 800148 L NO800148 L NO 800148L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phorbol
- esters
- diterpene
- acids
- diterpenes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 title description 4
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 claims description 75
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 50
- -1 daphnan Chemical compound 0.000 claims description 42
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 32
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 claims description 29
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 claims description 28
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 10
- CGVXVPQJMYMMIH-HKDZDBKOSA-N tigliane Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H]2[C@@H]3C(C)(C)[C@@H]3C[C@@H](C)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)C[C@H]21 CGVXVPQJMYMMIH-HKDZDBKOSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- JHORJRSRQZDYPZ-UHFFFAOYSA-N 1,1,4,7,9-pentamethyldodecahydro-1h-2,8a-methanocyclopenta[a]cyclopropa[e][10]annulene Chemical compound CC1CC2C(C)(C)C2C2CC(C)CC3CC(C)CC31C2 JHORJRSRQZDYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 abstract description 48
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 abstract description 45
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 32
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 30
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N ingenol Chemical compound C1=C(CO)[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@]32[C@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@H]1C3=O VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N 0.000 description 15
- VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N Ingenol Natural products C1=C(CO)C(O)C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SDBITTRHSROXCY-OKFBFAQVSA-N Lathyrol Chemical compound O[C@@H]1C(=C)CC[C@@H]2C(C)(C)[C@@H]2\C=C(C)\C(=O)[C@@]2(O)C[C@H](C)[C@H](O)[C@@H]21 SDBITTRHSROXCY-OKFBFAQVSA-N 0.000 description 14
- SDBITTRHSROXCY-UHFFFAOYSA-N Lathyrol Natural products OC1C(=C)CCC2C(C)(C)C2C=C(C)C(=O)C2(O)CC(C)C(O)C21 SDBITTRHSROXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 13
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 11
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002533 cocarcinogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002122 leukaemogenic effect Effects 0.000 description 6
- JAQJQYMDHBSCKO-YAWJYSLYSA-N simplexin Chemical compound O[C@H]([C@@]1(CO)O[C@H]1[C@H]1[C@H]2O3)[C@]4(O)C(=O)C(C)=C[C@H]4[C@]11O[C@]3(CCCCCCCCC)O[C@@]2(C(C)=C)C[C@H]1C JAQJQYMDHBSCKO-YAWJYSLYSA-N 0.000 description 6
- LRCLSNIPDDGAFH-UHFFFAOYSA-N simplexin Natural products CCCCCCCCCOC12C(C)CC3(OCOC3C1C4OC4(CO)C(O)C5(O)C2C=C(C)C5=O)C(=C)C LRCLSNIPDDGAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- CBDIJHBGVGPIIE-MCDHERAVSA-N 1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-4a,7b,9a-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-,(1ar,1bs,4ar,7as,7br,8r,9as)-5h-cyclopropa(3,4)benz(1,2-e)azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)C[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 CBDIJHBGVGPIIE-MCDHERAVSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 5
- RVAQSYWDOSHWGP-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(trichloromethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(Cl)(Cl)Cl)OCC RVAQSYWDOSHWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 244000168525 Croton tiglium Species 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N Euphorbia factor RL9 = U(1) = Resiniferatoxin Natural products COC1=CC(O)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000221017 Euphorbiaceae Species 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N resinferatoxin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 4
- 229940073454 resiniferatoxin Drugs 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- GIMKEHNOTHXONN-QBZCICILSA-N Ingenol 3,20-dibenzoate Natural products O=C(OCC=1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](OC(=O)c3ccccc3)C(C)=C[C@@]32[C@@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@@H]2[C@H](C3=O)C=1)c1ccccc1 GIMKEHNOTHXONN-QBZCICILSA-N 0.000 description 3
- GIMKEHNOTHXONN-UHFFFAOYSA-N Ingenol-3,20-dibenzoate Natural products OC1C2(O)C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)C(C)=CC2(C2=O)C(C)CC(C3(C)C)C3C2C=C1COC(=O)C1=CC=CC=C1 GIMKEHNOTHXONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JFZZVNOEGLOJCR-RBCVMHAHSA-N [(1R,3R,4R,5R,7S,8R,9R,10E,12S,13S,14S)-8,9,13-trihydroxy-3,6,6,10,14-pentamethyl-2-oxo-16-oxatetracyclo[10.3.1.01,12.05,7]hexadec-10-en-4-yl] acetate Chemical compound [H]\C1=C(C)/[C@@]([H])(O)[C@]([H])(O)[C@@]2([H])[C@@]([H])([C@@]([H])(OC(C)=O)[C@@]([H])(C)C(=O)[C@@]34C[C@]([H])(C)[C@]([H])(O)[C@@]13O4)C2(C)C JFZZVNOEGLOJCR-RBCVMHAHSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 231100000670 co-carcinogen Toxicity 0.000 description 3
- 239000003142 cocarcinogen Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- JFZZVNOEGLOJCR-UHFFFAOYSA-N ingol-12-acetate Natural products C1=C(C)C(O)C(O)C2C(C)(C)C2C(OC(C)=O)C(C)C(=O)C23CC(C)C(O)C21O3 JFZZVNOEGLOJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- MJNNONLDVCCGCA-NNFBGVLYSA-N jatrophone Chemical compound C1C(C)(C)\C=C/C(=O)/C(C)=C\C2=C[C@H](C)C[C@]22C(=O)C(C)=C1O2 MJNNONLDVCCGCA-NNFBGVLYSA-N 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AZXGMVPOGCUUJQ-IJGBQYEASA-N (1S,4S,5R,6R,9S,10R,11S,12R,14R)-4,5,6-trihydroxy-7,11-bis(hydroxymethyl)-3,11,14-trimethyltetracyclo[7.5.1.01,5.010,12]pentadeca-2,7-dien-15-one Chemical compound C[C@@H]1C[C@@H]2[C@H]([C@@H]3C=C(CO)[C@@H](O)[C@]4(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@@]14C3=O)[C@@]2(C)CO AZXGMVPOGCUUJQ-IJGBQYEASA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZXGMVPOGCUUJQ-UHFFFAOYSA-N 16-hydroxyingenol Natural products C1=C(CO)C(O)C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(CO)(C)C2C1C3=O AZXGMVPOGCUUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011640 AKR mouse Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 229930185597 Euphorbia lathyris Natural products 0.000 description 2
- 241001553700 Euphorbia lathyris Species 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 206010060708 Induration Diseases 0.000 description 2
- DOSPRDHNGNPKKJ-UHFFFAOYSA-N Ingenol-3-hexadecanoate Natural products CC1CC2C(C)(C)C2C2C=C(CO)C(O)C3(O)C(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(C)=CC31C2=O DOSPRDHNGNPKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJNNONLDVCCGCA-IOKRRGBBSA-N Jatrophone Natural products O=C1C(C)=C2O[C@@]31C(/C=C(\C)/C(=O)/C=C/C(C)(C)C2)=C[C@H](C)C3 MJNNONLDVCCGCA-IOKRRGBBSA-N 0.000 description 2
- 241000605411 Lloydia Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 2
- HVVXVLCKJVYPSI-UHFFFAOYSA-N Myrsinol Natural products CC1CC2(O)C(C1O)C(O)C34COC(C)(C3C(C=CC4O)C(=C)C)C2=O HVVXVLCKJVYPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000004734 cutaneous carcinogenesis Effects 0.000 description 2
- CGPFADLKIPZYRE-OWLUANBVSA-N daphnane Chemical compound C([C@]12CCC[C@H]1[C@]13CCC)C[C@H]4[C@]3(C)CC[C@H](C(C)C)[C@@H]1N2C4 CGPFADLKIPZYRE-OWLUANBVSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical class 0.000 description 2
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 2
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002931 Cocarcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000785077 Jatropha gossypiifolia Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- XJOIANWCBZYENR-UHFFFAOYSA-N Resiniferonol Natural products C1=C(CO)CC2(O)C(=O)C(C)=CC2C2(O)C(C)CC(O)(C(C)=C)C(O)C21 XJOIANWCBZYENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001534930 Thymelaeaceae Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004760 cocarcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004758 lung carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004748 mammary carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- LASMKIAVFGUYEG-SEYWVDNQSA-N phorbol 12,13,20-triacetate Chemical compound C1=C(COC(C)=O)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 LASMKIAVFGUYEG-SEYWVDNQSA-N 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000722 protumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
- C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Means For Warming Up And Starting Carburetors (AREA)
- Buckles (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
Description
Foreliggende'oppfinnelse angår analogifremgangsmåter
ved fremstilling av antineoplastiske forbindelser som er ikke-eller bare lite irriterende og/eller ikke- eller lite promoverende polyfunksjonelle derivater av diterpenene av tiglian-,, dafnan-, ingenan- og lathyran-typene.
Uttrykket ikke- eller lite irriterende, hhv. ikke-
eller lite promoverende betyr en irriterende virkning på
under 1% av den irriterende virkning av 12-0-tetradecanoyl-forbol-13-acetat (TPA). For å forenkle denne uttrykksmåte vil der i det følgende bare bli talt om ikke-irriterende, hhv. ikke-promoverende, idet imidlertid også de bare lite irriterende, hhv. bare lite promoverende forbindelser ifølge ovenstående definisjon er ment å være omfattet. Begrepet "irriterende", hhv. "ikke irriterende" er vel definert. Denne egenskap prøves i den standardiserte irritasjonsprøve på muse-øre. Også begrepet "promoverende", hhv. ikke-promoverende"
er likeledes vel definert. Denne egenskap prøves i den standardiserte promosjonsprøve på rygghuden av mus.
Den kjemiske struktur av de irriterende prinsipper er først kjent siden 1966, idet deres strukturklarlegning og karakteriseringen av deres biologiske virkning på hudirri-terende frøol.je av Euphorbiaceae Croton tiglium. (crotonolje) , skjedde fra 1968 for tallrike andre Euphorbiaceer og senere også o for Thymelåeaceer 3)<-><5>). Det dreier seg om estere av tallrike inntil da ukjente, tri- og tetracycliske, polyfunksjonelle diterpener, hvis struktur kan føres tilbake til de hypotetiske tri-, hhv. tetracycliske diterpenhydrocarboner dafnan (1), tiglian (2) og ingenan (3) (se bilag 2). Dessuten ble der av Euphorbiaceer isolert estere av makrocycliske, polyfunksjonelle diterpener, hvis struktur lar seg avlede fra det makrocycliske diterpenhydrocarbon lathyran (4).
I motsetning til de av 1 - 3, altså dafnan, tiglian og ingenan avledede estere oppviser imidlertid de tidligere fundne makrocycliske estere av lathyran ingen irriterende virkning. Strukturen av lathyran, hhv. de derav avledede diterpener gjør det sannsynlig at de står i nær sammenheng . med biogenesen av de irriterende prinsipper i ovenstående plantefamilier<6>^.
Oppfinnelsen omfatter altså i det vesentlige anvendelsen av ikke- eller bare lite irriterende, og/eller ikke- eller bare lite promoverende diterpenalkoho.ler av tiglian-,
dafnan-, ingenan- og lathyran-typen og deres estere med alifatiske, aromatiske og alifatisk-aromatiske syrer med inntil 20 carbonatomer, såvel som deres ethere,' hhv. acetaler med
alkoholer, hhv. egnede carbonylforbindelser inntil 20 carbonatomer som antineoplastisk middel, idet som foretrukne antineoplastiske virkestoffer tjener særlig forbol, hhv. 4a-forbol, ingenol og lathyrol og/eller i lys av en god biotii<g>jeng-elighet såvel som forlikelighet, egnede derivater derav.
De gir sammen med de vanlige farmasøytiske hjelpemidler nye antineoplastiske preparater.
For å ta i betraktning kravene til biotilgjengelighet
og forlikelighet på bakgrunn av de fysikalsk-kjemiske egenskaper av de antineoplastiske virkestoffer, foretrekkes for legemiddelformen ikke-irriterende, hhv. ikke-promoverende sure carboxylsyreestere,' hhv. deres ammoniumsalter eller ikke-irriterende, hhv. ikke-promoverende basiske estere av aminosyrer, hhv. peptider, hhv. deres ammoniumsalter. Frem-gangsmåten til deres fremstilling såvel som fremstillingen av legemiddelformene selv danner et særlig aspekt ved oppfinnelsen.
Mange, om ikke alle, de tidligere kjente irriterende diterpenestere av dafnan-, tiglian- og ingenantypen viser også cocarcinogen eller betinget kreftutløsende virk-
ning 3)<5>).De ble i initierings/promosjons/progresjons-modellen ved carcinogenese av musehudkarakterisertsom tumorpromotorer og oppviser i uavhengige forsøk hverken mutagen^<5>^ eller alkylerende virkning<7>^. I dag gjelder de som prototypen for cocarcinogener med initierings- (eller tumor)-promoverende virkning^<4>)<8>)^j ætiologien om' menneskelige tumorer kan de, i sammenligning med solitær-carcinogener (m.h.t. terminologien ref. loe.eit. 9), spille rollen for kreftrisikofaktorer av annen orden 3)<4>).
Som typiske eksempler på irriterende og/eller promoverende diterpener er i bilag 2 angitt strukturen for 9,13,14-orthotetradecanoylresiniferonol (la), 13-0-tetradecanoyl-12-desoxyforbol (2a) og 3-0-hexadecanoylingenol (3a). De inneholder relativt få oxygenfunksjoner og er representative for det brede .spektrum av irriterende og mer eller mindre promoverende polyfunks jonelle diterpenestere.' Et eksempel på ikke-irriterende og ikke-promoverende makrocycliske, polyfunksjonelle diterpenestere er lathyrol-3,5-diacetat-15-benzoat ("Lg") (4a). I de tidligere kjente estere av typen la - 4a kan syredelen inneholde mettede hhv. umettede, alifatiske, aromatiske og blandede alifatisk/aromatiske syrer. Diterpen-delén er forskjellig efter arten, antallet og fordelingen av de funksjonelle' grupper i det enkelte hydrocarbonskjellett. De til esterne la - 4a tilsvarende typiske polyfunksjonelle diterpengrunnalkoholer - resiniferonol (lb), 12-desoxyforbol (2b), ingenol (3b) og lathyrol (4b) er i bilag 2 gjen-gitt sammen med ytterligere, ved de i det etterfølgende beskrevne forsøk anvendte typiske polyfunksjonelle diterpener.
Ved undersøkelser med sikte på å undersøke om irriterende diterpenestere oppviser "anticarcinogen" hhv. antineoplastisk virkning, viste det seg at blandinger av 13-mono-(T), hhv. 13,20-diestere av 12-desoxyforbol (2b) med for-.skjellige kortkjedede fettsyrer ved lokal behandling av tumorer i rygghuden hos mus, som var fremkalt i initierings/promos jons/progresjons-modellen, viste utpreget antineoplastisk virkning"^^ . Det er også internt kjent at visse diterpenestere med strukturtypene 1-3, virker antineoplastisk for den sterke promoverende og irriterende virkning påvist i publikasjonene 3)<4>), ved leukemiene P 388 og L 1210 som vist i oversikten i bilag 3. Disse resultater er ennu ikke offentliggjort.
Denne gjennomgående tilstedeværende sterkt irriterende og/eller den derav resulterende toksiske virkning av de på antineoplastisk virkning prøvede diterpener, synes imidlertid å gjøre dem uegnet for klinisk anvendelse. Det ble imidlertid ved flere transplanterbare tumorer, innbefattende leukemien P 388 overraskende funnet at de antineoplastiske egenskaper
i den med grunnstrukturen .1-4 karakteriserte stoffklasse øyensynlig ikke har sammenheng med den irriterende virkning. Dessuten viser ikke-irriterende, polyfunksjonelle diterpener med strukturtypene 1 - -4 ved vesentlig lavere bivirkninger bedre antineoplastisk virkning enn de irriterende diterpenestere av typen la - 3a. Dette viser sammenligningen av de
kjemoterapeutiske effekter av irriterende og/eller promoverende diterpenestere og av tilsvarende ikke-irriterende og ikke-promoverende,' polyfunks jonelle diterpenalkoholer på transplanterbare tumorer, nemlig sarkom 180 og Ehrlich-Ascites-tumor.
Efter at det allerede var påvist"^ ^, at irriterende virkning ikke nødvendigvis er sammenknyttet med promoverende virkning, ble det så undersøkt om de irriterende egenskaper hos diterpenesterne har årsakssammenheng med deres antineoplastiske virkning. Til forsøkene som er sammenfattet i bilag 4, protokoller 1 og 2, ble den irriterende og promoverende^' ^ diterpenester''simplexin" (ld), TPA (2c) såvel som ingenol-3,20-dibenzoat (3c) og den irriterende, men ikke promoverende (2,3) diterpenester Resiniferatoxin (lc) under-søkt. Som tilsvarende ikke-irriterende 3)<4>) polyfunksjonell diterpenalkohol ble forbol (2d) anvendt (alle strukturer se bilag 2). Som tumormodell ble valgt sarkom 180 og Ehrlich-carcinomet. Ved det siste tjente Endoxan®("Cyclofosfamid") som positiv kontroll.
Forsøk med det faste sarkom 180 (bilag 4, protokoll 1) viser at såvel de mer eller mindre irriterende og promoverende diterpenestere TPA, "Simplexin" og ingenol-3,20-dibenzoat som det ikke-irriterende, og som senere forklart, under bestemte betingelser svakt promoverende forbol fører til tumorhemninger på mer enn 50%. Herunder ble likesom ved det faste hyperdiploid Ehrlich-carcinom tildels anvendt bare en lavere dosering enn 20% av DL 50. Ved de siste forsøk ble de irriterende og/eller cocarcinogene diterpenestere, som protokoll 2, serie" 3, 4 og 6 viser, gitt to ganger ukentlig, mens Ehrlich-carcinomet i sammenligningen med det i protokoll 1 anvendte sarkom 180' er mindre påvirkbart av tumor-hemmende stoffer. Det viser seg at TPA (serie 3) såvel somResiniferatoxin (serie 6) med disse carcinomer hverken opp-når en helbredende virkning eller en signifikant tumorhemning (50%). Det som positiv kontroll til serie 2 anvendte Endoxan viser med hensyn til tumorhemning og helbredelsesfor-hold (5 av 10 dyr helbredet) den beste virkning. Ved alle forsøksgrupper som ble behandlet med de irriterende og/eller, promoverende estere TPA, "Simplexin", ingenol-3,20-dibenzoat og Resiniferatoxin, kunne imidlertid alvorlige inflamma-sjoner av huden forhindres ved å veksle det subcutane appli-kasjonssted. Til tross for denne forholdsregel oppsto der imidlertid inflammerte herdinger (indurasjoner) på injeksjonsstedet, som varte i ca. 8 dager. Derimot fikk man ved den subcutane anvendelse av forbol ingen forandringer på injeksjonsstedet. Det viser seg altså en liten terapeutisk bredde av de irriterende .og/eller promoverende diterpenestere, hvilket særlig fremgår ved eksemplet med "Simplexin" (protokoll 2, serie 4). Riktignok kunne der med "Simplexin" ved en dosering på 2 x 2 mg/kg pr. uke oppnåes en mer enn 50% tumorhemning (protokoll 2, serie 4) og ved to dyr inntrådte en helbredelse, idet der her tales om helbredelse ved alle de her angitte forsøk når en fullstendig tumortilbakegang varer minst 90 dager efter slutten av forsøket, men i denne serie inntrådte der imidlertid i den tredje uke tre dødsfall på grunn av den toksiske virkning av "Simplexiriet".
"Simplexin" representerer imidlertid den strukturtype som efter resultatene av tidligere undersøkelser 3)<4>) og efter resultatene ifølge Kupchan et al (se bilag 3) tildels viser høy antileukemisk virkning.
I motsetning til de irriterende og/eller promoverende diterpenestere viser imidlertid forbol seg som bedre for-likelig. Den tre gangers orale eller subkutane applikasjon av 40 mg/kg forbol (protokoll 2, serie 7, 8), altså en totaldose på 120 mg/kg forbol pr. uke, gir omtrent den samme virkning som.den to gangers subcutane eller intravenøse applikasjon i en totaldose på 80 mg/kg forbol pr. uke ifølge serie 9 og.10 av den samme protokoll. Den orale administrasjon ay forbol (serie 7) bevirker tross to helbredede dyr ingen signifikant tumorhemning; hos de øvrige dyr, mens der i de øvrige serier (8-10) foruten to, hhv. tre helbredede dyr ble iakttatt en tumorhemning på mer enn 50%.
Dette viser for det første at den ikke-irriterende
og ikke-promoverende diterpenalkohol forbol overraskende har en utpreget antineoplastisk virkning og i motsetning til de irriterende og/eller promoverende diterpenestere har tydelige fordeler, da de irriterende estere ved subcutan administrasjon fører til indurasjon av injeksjonsstedet og hverken kan administreres oralt eller intravenøst flere ganger, da de
virker meget giftig.
Det har videre vist seg at også andre ikke-irriterende og ikke-promoverende diterpenalkoholer (3) med strukturtypene 1-3 har antineoplastisk virkning, som kan vises for-■ uten for forbol (2d) også for 4a-forbol (2f), som representerer strukturtypen for 4cc-tiglian, og 16-hydroxy-ingenol (3e).
Virkningen av disse diterpenalkoholer på det intra-muskulært implanterte Retothel-sarkom ble ved subcutan administrasjon sammenlignet med virkningen av Endoxan
(bilag 5). Diterpenalkoholene ble gitt i en dosering på
2 x 80 mg/kg pr. uke. Herunder ble alltid anvendt bare en dosering, mens der for Endoxan<®>ble prøvet to doseringer.
Ved den anvendte dosering ga alle prøvede diterpeh-alkoholer en tydelig, med Endoxan sammenlignbar tumorhemning. Dette står i motsetning til det syn at tumorhemningen kan tilbakeføres til den irriterende virkning av diterpenderivater. I denne sammenheng vises til at der om den leukemogene virkning av forbol"''"'"' "^' er kjent motstridende arbeider 15) , 4a-forbol synes ikke å være leukemogen 16), og der er berettet om svakt promoverende virkning av forbol, 4a-forbol og 12-desoxyforbol<12>) 14)1<6>)<1>7) 18).
Følgelig ga den videre undersøkelse av ikke-irriterende tri- og tetracycliske såvel som biogenetis~k beslektede makrocycliske diterpenderivater ved den som terapimodell ålment anerkjente leukemi P 388 likeledes gode resultater.
Visse høyere estere av diterpenalkoholene av typen lb -3b eller lc, 2e og 3d, nemlig slike som enten innehoider alifatiske syregrupper med lavere antall carbonatomer eller aromatiske syregrupper, som f.eks. 2d, men også 4a-forbol-12,13,20-triacetat, som, likesom 4a-forbol, representerer strukturtypen av 4a-tiglian, virker, likesom andre høyere estere av diterpenalkoholer med syrer med lavere carbonantall såvel ved lokal som ved systemisk administrasjon, om i det hele tatt, meget mindre irriterende og promoverende enn mono- hhv. diestere av typen la - 3a, når disse inneholder i det minste
3)4)
en langkjedet fettsyre<4>).
Også derivatene av det makrocycliske grunnhydrocarbon lathyran 4 (bilag 2) må taes i betraktning. Disse hittil kjente polyfunksjonelle alkoholer og estere, som avledes av lathyran hhv. av 43-lathyran, virker ikke irriterende.
Likesom for forbol og 4a-forbol er der for lathyrol og 6,17-epoxylathyrol, ved systemisk administrasjon, vist ubetydelig promoverende virkning 16). De virker imidlertid,
i motsetning til forbol, ikke leukemogent"^^ . For et makro-cyclisk, polyfunksjonelt diterpen, jatrofon, som forekommer i Euphorbiaceer-, og som skiller seg fra det av (4) makrocycliske diterpen jatrofan^, er antileukemogen virkning
o . ^19)<20>) påvist ..
Bilag 6 viser undersøkelsene av følgende stoffer ved leukemi P 388: 1. de polycycliske diterpenalkoholer 12-desoxyforbol (2b.), forbol (2d) og 4a-forbol (2f) som sammenligningsforbind-elser, som allerede er prøvet i andre tumormodeller, 2. de tilsvarende høyere estere forbol-12,13,20-triacetat,Ttribenzoat (jfr. 2d) og 4a-forbol-12,13,20-triacetat (jfr. 2f) ,
3. den makrocycliske diterpenalkohol lathyrol (4c),
4. de tilsvarende makrocycliske diterpenestere av L^, 6,17-epoxylathyrol-3-fenylacetat-5,15-diacetat (4d) og ingol-12-acetat (4b, loe.eit. 21)) såvel som en blanding av de to likeledes makrocycliske diterpenestere myrsinol-(diacetat, heptanoat) og myrsinol-(acetat, butyrat, valerat).
Mens ved denne leukemi Endoxan (cyclofosfamid) en engangsdosering erfaringsmessig virker bedre (bilag 6,
serie 2,3) enn ved administrasjon av to doser i en avstand av en uke, ble der ved subcutan administrasjon delvis også anvendt et annet doseringsskjerna.
Med hensyn til helbredelsesraten og ILS (prosentuelle økning av overlevelsen i forsøksserien sammenlignet med kon-trollserien viste forbol seg i en engangsdosering på 100 mg/kg sammenlignbar med det gunstigste kjemoterapeutiske resultat med Endoxan (serie 3,4). På samme måte viste 4a-forbol i en dose på 100 mg/kg (serie 9) optimal virkning. 12-desoxyforbol (serie 12,13) oppnådde i den anvendte dosering 400,
hhv. 4 x 100 mg/kg.nok i helbredelsesraten et bemerkelses-verdig resultat, men den prosentuelle økning i overlevelses-
tid ble lav. Forbol-12,13,20-triacetat (serie 14) viste allerede ved en dosering på 6,5 mg/kg toksiske virkninger. Forbol-12 ,.13 ,20-tribenzoat (serie 23) oppnådde ved en dosering på 100 mg/kg virkningsoptimumet, mens administrasjonen av 100 mg/kg i fire på hverandre følgende dager (serie 26) viste seg lite virksom. 4cx-forbol-12 ,13 ,20-triacetat (serie 30-31) induserte i sin høyeste dosering en kjemotera<p>eutisk virkning som"var lik den for 120 mg/kg Endoxan<®>(cyclofosfamid) i denne forsøksrekke (serie 4).
Lathyrol viste i en dosering, på 150 mg/kg (serie 18) ved en helbredelsesrate av 5 dyr en signifikant økning i overlevelsestiden på 120%. Derimot fordobles ved en dosering på 4 x 75 mg/kg lathyrol helbredelsen (10 av 15 mus helbredet), mens overlevelsestiden avtok sammenlignet med den forutgå-ende serie 18. Den kjemoterapeutiske.virkning av ingol-12-acetat (serie 20), som bare ble prøvet i en dosering, til-svarte det kjemoterapeutiske resultat av 80 mg/kg Endoxan®
(serie 3) i denne forsøksrekke. Helbredelsesraten ved myrsinolesterblandingen oppnådde et optimum når der på fire efter hverandre følgende dager hver gang ble injisert 25 mg/kg myrsinoltriester subcutant.
Resultatene ved leukemi 388 bekrefter således at ikke-irriterende polyfunksjonelle diterpenalkoholer av strukturtypene 1-4 viser utpreget antineoplastisk virkning og at også ikke-irriterende estere av tilsvarende diterpenalkoholer med alifatiske, aromatiske og alifatisk-aromatiske syrer med lavere til middels antall carbonatomer, særlig med inntil 20 carbonatomer, hhv. deres ethere med alkoholer, tilsvarer de ovenstående syrer, likeledes oppviser antineoplastisk virkning. Videre viste i fremdeles løpende undersøkelser også ikke-irriterende acetaler av polyfunksjonelle diterpenalkoholer av typen 1-4 ved sarkom 180 og leukemi P 388 utpreget tumor-hemmende virkning. Dette beviser, i motsetning til tidligere arbeider (loe . eit. "*"0^ og bilag 3), at de antineoplastiske egenskaper av diterpenderivater med strukturtypene 1-4 ikke er bundet til deres irriterende virkning. Begrepet acetaler, som anvendt her, svarer til den nyere nomenklatur i den organiske kjemi og omfatter ikke bare de tidligere som acetaler i snevrere betydning betegnede forbindelser, men også ;halvacetater såvel som ketaler og halvacetaler.;Den optimale dosering av diterpenderivatene avhenger av forbindelsens spesielle farmakokinetikk og må bestemmes i hvert tilfelle, hvilket er lett mulig ved rekkeforsøk. ;I bilag 7 og 8 er særlig interessante forbindelser sammenfattet som egner seg for anvendelsene ifølge oppfinnelsen. ;Generelt kan sies at de i den standardiserte irrita-sjonsprøve på museøre ikke-irriterende og i den standardiserte promosjonsprøve på rygghuden av mus ikke-promoverende diterpenalkoholer med strukturtypene 1-4 og deres estere med alifatiske, aromatiske og alifatisk/aromatiske syrer med inntil 20 carbonatomer såvel som deres ethere, hhv. aceton-ider med alkoholer, hhv. ketoner med inntil 20 carbonatomer, er egnet som antineoplastiske virkestoffer og ved anvendelse. i sammenligning med alkylantier ikke bare synes å bringe en mindre risiko med henblikk på "iatrogen carcinogenese", men burde muliggjøre også en mere selektiv beskadigelse av tumorceller ved siden av normale celler. På grunn av de mindre bivirkninger hos denne forbindelsesklasse .burde det nye virkeprinsipp gi en vesentlig forbedring av kjemotera-pien ved kreftsykdommer. ;Som sammenfatning fremheves følgende' polyfunksjonelle diterpener særlig ved terapien av tumorer: 1. Tri- og tetracycliske, polyfunksjonelle diterpener og alkylditerpener av typen 1-3, som har inntil fire C=C-dobbeltbindinger såvel som 1 til 15 oxygenfunksjoner i forskjellige stillinger og kombinasjoner, særlig de i bilag 8, tabell 1-4, oppførte tiglian-, dafnan-, la-alkyldafnan- såvel som ingenanderivater. Som typisk eksempel på fremstillingen av tri- og tetracycliske, polyfunks jonelle diterpener fra plantemateriale,'blir senere fremstillingen av, tiglian-derivatet forbol (se 2d) fra ;frøolje fra Croton tiglium L. (crotonolje) beskrevet, la. Estere av diterpener og alkylditerpener av typen 1-3, ;som vist ovenfor i 1., med én eller flere mettede og/eller umettede alifatiske, aromatiske og alifatisk/aromatiske syrer med inntil 20 carbonatomer såvel som deres mulige isomerer med hensyn til stillingen av esterfunksjonen(e) ;i diterpenskjelettet,;lb. Ethere av diterpener og alkyl-diterpener av typen 1-3, som vist ovenfor i 1., med én eller flere mettede og umettede alifatiske, aromatiske og alifatisk/aromatiske alkoholer, hhv. fenoler med inntil 20 carbonatomer såvel som deres ;mulige isomerer med hensyn til stillingen av etherfunk-sjonen(e) i diterpenskjelettet. ;le." Acetaler av diterpener og alkylditerpener av typen 1-3, ;som vist ovenfor i 1., med én eller flere mettede og umettede alifatiske, aromatiske og alifatisk/aromatiske carbonylforbindelser med inntil 20 carbonatomer såvel som deres mulige isomerer med hensyn til stillingen av etherfunk-sjonen(e) i diterpenskjelettet. ;Id. Blandede ester/ethere, hhv. ester/acetaler, som vist ovenfor i la. og lb., i en hvilken som helst kombinasjon av ester/ether- hhv. ester/acetalfunksjonen. 2. Makrocycliske, polyfunksjonelle diterpener og alkyl-diterpener av typen 4, som har inntil fire C=C-dobbelt-bindinger såvel som 1 til 10 oxygenfunksjoner i en hvilken som helst stilling og kombinasjon, særlig de i bilag 9 oppførte allerede beskrevne lathyranderivater. Som typisk eksempel på fremstillingen av makrocycliske, polyfunksjonelle diterpener fra plantemateriale beskrives senere fremstillingen av lathyranderivatet 6,17-epoxylathyrol (jfr. 4d) fra frøolje av Euphorbia lathyris. ;2a. Estere av diterpener og alkyl-diterpener av type 4, som vist ovenfor i 2., med én eller flere mettede og umettede alifatiske, aromatiske og alifatisk/aromatiske syrer med inntil 20 carbonatomer såvel som deres mulige isomerer med hensyn til stillingen av esterfunksjonen(e) i diter-pensk jelettet . ;2b. Ethere av diterpener og alkylditerpener av typen 4, som vist ovenfor under 2., med én eller flere mettede og umettede alifatiske, aromatiske og alifatisk/aromatiske alkoholer, hhv. fenoler'med inntil 20 carbonatomer såvel som deres mulige isomerer med hensyn til stillingen av ether-funksjonen(e) i diterpenskjelettet. ;2c. Acetaler av diterpener og alkylditerpener av typen 1-3, ;som vist ovenfor under 1., med én eller flere mettede og umettede alifatiske, aromatiske og alifatisk/aromatiske carbonylforbindelser med inntil 20 carbonatomer såvel som deres mulige isomerer med hensyn til stillingen ;av etherfunksjonen(e) i diterpenskjelettet.;2d. Blandede ester/ethere hhv. ester/acetaler, som vist ovenfor under 2a. og 2b., i en hvilken som helst kombinasjon ;av ester/ether- hhv. éster/acetal-funksjonene.;2e. Sure estere eller basiske estere.;3. Salter derav, særlig deres ammoniumsalter.;I det følgende blir foretrukne virkestoffkomponenter og deres fremstilling beskrevet. ;For å ta hensyn til kravene til biotilgjengelighet og forlikelighet på bakgrunn av de fysikalsk-kjemiske egenskaper hos de antineoplastiske virkestoffer, anvendes som antineoplastisk virkekomponent for legemiddelformer enten ikke-irriterende, hhv. ikke-promoverende sure carboxylsyreestere, hhv. deres ammoniumsalter. ;4.1 Sure carboxylsyreestere, hhv. deres ammoniumsalter. ;Polyfunksjonelle diterpener omsettes med dicarboxylsyrer, f.eks. anhydrider av dicarboxylsyrer, fortrinnsvis ravsyre, glutarsyre eller fthalsyre, på i og for seg kjent vis, slik at ;4.1.1 der fra forbol, 4a-forbol og ingenol dannes de i hvert tilfelle sure '20-monoestere, idet de i tabell 5, ;bilag 9, er særlig foretrukket; ;4.1.2 der fortrinnsvis fra forbol, 4a-forbol, ingenol og dannes de i hvert tilfelle sure 12,13-,'hhv. 3,5-di-eller tilsvarende sure monoestere, nemlig særlig: Forbol-12,13-di-hemisuccinat ;4a-forbol-12,13-di-hemisuccinat ;Ingenol-3,5-di-hemisuccinat ;Lathyrol-3,5-di-hemisuccinat ;Forbol-12-hemisuccinat;Forbol-13-hemisuccinat;4a-forbol-12-hemisuccinat ' ;4a-forbol-13-hemisuccinat;Ingenol-3-hemisuccinat;Ingenol-5-hemisuccinat;Lathyrol-3-hemisuccinat;Lathyrol-5-hemisuccinat;4.1.3 der fortrinnsvis fra forbol, 4a-forbol, ingenol og lathyrol dannes de alltid 4,9-di-, hhv. 4-mono-, hhv., 15-monoestere, nemlig særlig: Forbol-4,9-hemisuccinat ;4a-forbol-4,9-di-hemisuccinat;Forbol-4-hemisuccinat;Forbol-9-hemisuccinat;4a-forbol-4-hemisuccinat;4a-forbol-9-hemisuccinat;Ingenol-4-hemisuccinat;Lathyrol-15-hemisuccinat;Som antineoplastisk virkekomponent anvendes enten de førnevnte sure estere eller ifølge en ytterligere forbedring av oppløseligheten såvel som nøytraliseringen av den sure komponent, hvilket fører til en forbedring av vevforlikeligheten, deres salter med baser, fortrinnsvis med farmakologisk godt forlikelige aminer som f.eks. aminoalkoholer eller morfolin. ;Et fremstillingseksempel vil senere bli gitt.;4.2 Basiske estere med aminosyrer eller peptider, hhv. deres ammoniumsalter. ;Polyfunksjonelle diterpener omsettes med aminosyrer eller egnede beskyttede derivater derav eller med peptider eller derivater derav, slik at ;4.2.1 der dannes 20-monoestere av forbol, 4a-forbol og ;ingenol,. se tabell 6, bilag 10; ;4.2.2 der dannes i hvert tilfelle 12,13-di-, 3,5-di- eller ;tilsvarende monoestere fortrinnsvis av forbol, 4a-forbol, ingenol og lathyrol, nemlig særlig: ;12,13-di-O-alanylforbol 12,13-di-0-3-alanylforbol 12,13-di-0-alanyl-4a-forbol 12,13-di-0-&-alanyl-4a-forbol 3,5-di-0-alanylingenol 3,5-di-0-3-alanylingenol 3,5-di-0-alanyl-lathyrol 3,5-di-0-3-alanyl-lathyrol 12-0-alanylforbol' 12- 0-3-alanylforbol 13- 0-alanylforbol 13-0-3-alanylforbol 12-0-alanyl-4a-forbol 12- 0-&-alanyl-4a-forbol . 13-0-alanyl-4a-forbol 13- 0-3-alanyl-4a-forbol 3-0-alanylingenol 3-0-3~alanylingenol 5-0-alanylingenol 5-0-3-alanylingenol 3- 0-alanyl-lathyrol 3-0-3-alanyl-lathyrol 5-0-alanyl-lathyrol 5-0-3-alanyl-lathyrol 4.2.3 der dannes i hvert tilfelle 4,9-di-, hhv. 4-mono- og 15-monoestere fortrinnsvis av forbol, 4a-forbol, ingenol og lathyrol, nemlig særlig: 4,9-di-O-alanylforbol ;4 ,9-di-0-3-alanylforbol ;4,9-di-0-alanyl-4a-forbol 4,9-di-0-3-alanyl-4a-forbol ;4- 0-alanylforbol 4-O-3-alanylforbol 9-0-alanylforbol 9-0-3-alanylforbol ;4-0-alanyl-4a-forbol;4-0-3-alanyl-4a-forbol 9-0-alanyl-4a-forbol ;9-0-3~alanyl-4a-forbol;4-O-alanylingenol;4-0-3-alanylingenol;15-O-alanyl-lathyrol;15-0-3-alanyl-lathyrol;På analogt vis anvendes også estere med peptider, fortrinnsvis slike som forekommer fysiologisk, som f.eks. glutathion, og deres salter med farmakologisk godt forlikelige anorganiske og organiske syrer. ;Som antineoplastiske komponenter anvendes enten de før-nevnte basiske aminosyrer-, hhv. peptidestere eller, av hensyn til en videre forbedring av oppløseligheten såvel som nøytral-iseringen av de basiske komponenter, hvilket fører til en forbedring av vevforlikeligheten, deres salter med farmakologisk godt forlikelige anorganiske, hhv. organiske syrer. ;Anvendelsen av de ovenfor under 4.1 og 4.2 beskrevne, nye derivater av polyfunksjonelle diterpener som antineoplastiske virkestoffkomponenter med de tilsvarende preparater har fordelen ved den bedre oppløselighet og vevforlikelighet i motsetning til f.eks. forbol, 4a-forbol, ingenol og lathyrol. ;Et fremstillingseksempel vil likeledes bli angitt neden-for . ;5. Legemiddelformer.;Legemiddelformene som kommer til anvendelse, avhenger på vanlig vis av den tilsiktede administrasjonsmåte og høyden av den enkeltdose som velges. Herunder må særlig taes i betraktning at de krevede diterpener og deres derivater prins-ipielt må ansees som ustabile (f.eks. overfor oxygen, syrer, alkali og lys). Det er derfor å anbefale ved alle legemiddelformer å holde den antineoplastiske komponent i fast form (legemiddelform: tabletter, eller kapsler; for parenteralt administrerbare legemiddelformer som. tørrsubstans i ampulle-form) i dypfryst oppbevaring. For parenteral administrasjon må således oppløsningen eller suspensjonen alltid tilberedes friskt. En oversikt er gitt i tabell 7, bilag 11, som støtter seg på W. A. Ritschel, Angewandte Biopharmazie,' Wiss. Verlags-gesellschaft Stuttgart, 1973. ;De efterfølgende eksempler, beskriver fremstillingen av sure carboxylsyreestere og deres ammoniumsalter såvel som fremstillingen av basiske estere med aminosyrer eller peptider og deres ammoniumsalter, og nevner dessuten i sammen-fatningen under 1 og 2 fremstillingen av tiglian-derivatet forbol såvel som lathyran-derivatet 6-, 17-epoxylathyrol. ;Fremstillingseksempel 1;Fremstilling av sure carboxylsyreestere, hhv. deres ;ammoniumsalter.;I hvert tilfelle blir 1 mmol forbol, 4a-forbol, ingenol eller lathyrol i 30 ml vannfritt oppløsningsmiddel (f.eks. methylenklorid eller tetrahydrofuran) suspendert, hhv. opp-løst, tilsatt 1 mmol ravsyreanhydrid og 2 mmol varinfri pyridin og hensatt, hhv. (ved suspensjoner) orarørt ved værelse-temperatur eller lett oppvarmning. Monoforestringen er avsluttet efter 1 time,' hvilket man kontrollerer ved tynnskikts-kromatografisk undersøkelse. Til opparbeidelse helles reak-sjonsoppløsningen' i 2 n sodaoppløsning ogutrystes med ether 2 til 3 ganger. Efter surgjøring av' sodaoppløsningen ekstraheres hemisuccinatet med ethylacetat. Hemisuccinatene er ikke-krystalliserende harpikser. For renhetsundersøkelse anvendes tynnskiktskromatografi og til karakterisering R^-verdien og farvningen (vanilin/svovelsyre), UV- og IR-data såvel som ID^Q(se tabell 1, bilag 9). ;På analogt vis fremstilles de i 4.1.2 og 4.1.3 angitte estere, idet der ved forbol, 4ct-forbol og ingenol hensikts-messig gåes .ut fra 20-trifenylmethyletherne. Denne beskytt-elsesgruppe lar seg efter omsetningen av trifenylmethyl-etheren med anhydridet og isolering av den tilsvarende di-hemisuccinat-trifenylmethylether, hhv. hemisuccinat-trifenyl-methylether igjen avspalte selektivt på i og for seg kjent vis. De erholdte succinater prøves på renhet ved tynnskiktskromato-graf i og karakteriseres ved R^-verdi, UV- og IR-data såvel som IDj-q på museøre.' ;For fremstilling av saltene oppløses succinatene f.eks.;1 dioxan, og tilsettes med den støkiometriske mengde av den respektive base. Saltet som faller ut, avsuges og kan i den foreliggende krystallinske form anvendes direkte. ;Fremstillingseksempel 2;Fremstilling av basiske estere med aminosyrer eller peptider. ;Hver gang ble 1 mmol forbol, 4ct-forbol, ingenol eller lathyrol oppløst eller suspendert i 50 ml vannfritt oppløs-ningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran eller dimethylsulfoxyd) tilsatt 1,3 mmol alanin, |3-alanin eller glutathion såvel som 2 mmol carbodiimid og 2 mmol pyridin og hensatt ved værelse-temperatur, hhv. omrørt ved suspensjoner. Monoforestringen er avsluttet efter 30 minutter, hvilket man kan kontrollere ved tynnskiktskromatografi. For opparbeidelse blir reaksjons-blandingen helt i 2n HC1 og utrystet med ether 2 til 3 ganger. Efter tilsetning av 2n sodaoppløsning til saltsyre-oppløsningen inntil pH 10 er nådd, ekstraheres den basiske aminosyre- hhv. peptidester med butanol. Estere krystalliserer ikke. Til renhetsundersøkelse anvendes tynnskiktskromatografi og til karakterisering Rf-verdien (vanilin/svovelsyre), UV- og IR-data såvel som ID5Q(se tabell 2). ;På analogt vis:fremstilles de i 4.2.2 og 4.2.3 angitte estere idet der ved forbol, 4a-forbol og ingenol hensikts-messig kan gåes ut fra 20-trifenylmethyletherne. Denne be-skyttelsesgruppe lar seg efter omsetning av trifenylmethyl-etheren med aminosyren, hhv. peptidet, til de tilsvarende ester-trifenylmethylethere igjen avspalte selektivt på i og for seg kjent vis. De erholdte aminosyre- hhv. peptidestere prøves på renhet ved tynnskiktskromatografi. De karakteriseres ved hjelp av Rf-verdi, UV- og IR-data, såvel som med ID,-0på museøre. ;Til fremstilling av saltene oppløses aminosyre, hhv. peptidesteren f.eks. i dioxan og tilsettes den støkiometriske mengde av angjeldende syre. Det utfelte salt avsuges og kan i den foreliggende krystallinske form anvendes direkte. ;Fremstillingseksempel. 3;Fremstilling av det tetracycliske, polyfunksjonelle ;diterpen forbol fra crotonolje.';500 g av den på vanlig måte av frøene av CrOton tiglium L. utvundne crotonolje utrystes med en oppløsning av 55 g Ba(OH)2-8 H20 i 2,25 1 methanol i 10-12 timer under ;nitrogen. De utfelte bariumsåper frafiltreres, og filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper ved 40°C badtemperatur, inntil ingen methanol lenger går av. Det oljeaktige resi-duum taes opp i 2 1 vann og ekstraheres med 2 x 500 ml ether. Den gjenblivende vannfase (som inneholder forbolen), innstilles' på pH 5 med'2 n svovelsyre. Efter tilsetning av 40 ml mettet natriumsulfatoppløsning blir blandingen oppbevart i 12 timer ved 4°C. Det utfelte bariumsulfat frasuges så, opp-løsningen innstilles på pH 7,0 med 2 n natronlut og ekstraheres så efter hverandre med 500 ml eddiksyreethylester og 500 ml ether. Vannfasen inndampes på en rotasjonsfordamper ved 45°C inntil vann ikke lenger går av. Det viskøse resi-duum tilsettes 100 ml ethanol, og det utfelte natriumsulfat frafiltreres. Natriumsulfatresiduet ekstraheres så mange ganger med varm ethanol at en prøve ved kokning.med 1 ml konsentrert saltsyre ikke viser, eller bare viser en meget ;svak rødfarve ("forbolreaksjon"). De forenede filtrater inndampes til 50-60 ml, og den viskøse oppløsning oppbevares ved 4°C. Forbol krystalliserer fra dette preparat for det meste spontant; men hvis det ikke er tilfelle, kan oppløs-ningen være for viskøs og må da fortynnes med litt ethanol. Efter 4 uker avsuges krystallene, bres ut på leirplater og ;oppbevares slik i noen dager ved 4°C under nitrogen. På;i denne måte får man 5,5 til 6,1 g ren hvit forbol-C^I^OH ;("alkoholforbol"). Solvatet er ustabilt og overføres til forbol ("vannforbol"), idet f.eks. 5,8 g forbol•C2H5OH opp-løses i 100 ml vann ved 60°C. Oppløsningen inndampes i en ;rotasjonsfordamper ved 60°C inntil krystaller utskilles. Man holder dette preparat ved 4°C under nitrogen i 1 uke og suger så av de utskilte krystaller (f.eks. 4,4 g forbol, smp. 2 50-2 51°C, spaltning). ;Fremstillingseksempel 4;Fremstilling av det makrocycliske, polyfunksjonelle diterpen 6,17-epoxylathyrol fra frøolje av Euphorbia lathyris L. ;Oljen utvinnes ved ekstraksjon av kjøttkvernmalte frø av E.. lathyris L. med peroxydfri diethylether og påfølgende avtrekning av oppløsningsmidlet på en rotasjonsfordamper. Ved lengre henstand av frøoljen ved 4°C krystalliserer der ut farveløst 6,17-epoxylathyrol-3-fenylacetat-5,15-diacetat, som omkrystalliseres fra varm ethanol<p>g har smp. 199-200°C. 2 g 6,17-epoxylathyrol-3-fenylacetat-5,15-diacetat opp-løses i 80 ml methanol og tilsettes 100 ml 0,5 n methanolisk kalilut. Efter 3 timers henstand under nitrogen ved værelse-temperatur stanses reaksjonen med 6 ml iseddik, der inndampes på en rotasjonsfordamper, residuet tilsettes methylenklorid og suges av fra utfallende kaliumacetat. Reaksjonsproduktet oppløses i 150 ml methylenklorid og utrystes med 3 x 100 ml 2 nsodaoppløsning, for å fjerne den frigjorte fenyleddiksyre. ;Oppløsningen vaskes alkalifri med litt vann, tørres over ;magnesiumsulfat, og man får efter avsugning og inndampning 1150 mg 6,17-epoxylathyrol (90%) utbytte). Efter 3 gangers omkrystallisasjon fra ethanol/vann og tørring i høyvakuum får man det makrocycliske polyfunksjonelle diterpen med smp. 204-207°C. ;) ;Bilag 1;Litteratur;1. J. L. Hartwell, Plants used against Cancer. A. Survey. Lloydia 3_2, 153-205 ..(1969) ; 34_, 250-252 (1971) 2. É. Hecker and R. Schmidt, Phorbolesters - the Irritants and Cocarcinogens of Croton tiglium L., Progr. Chem. Org. Nat. Products 31, 375-467 (1974); E. Hecker, Isolation ;and Characterization of the Cocarcinogenic Principles from Croton Oil ln Methods in Cancer Research, Vol. VI, edit. by H. Busch, p. 439-484, 1971, Academic Press, ;New York-London.;3. E. Hecker, New Toxic, Irritants and Cocarcinogenic Diterpene Esters from Euphorbiaceae and from Thymelaeaceae, Pure appl. Chem. £9, 1423-1431 (1977) 4. E. Hecker, Structure-Activity Relationships in Diterpene Esters Irritant and Cocarcinogenic to Mouse Skin, in Carcinogenesis, Vol. 2, Mechanisms of Tumor Promotion and Cocarcinogenesis, edit. by T. J. Slaga, A. Sivak and R. I. Boutwell, Raven Press, New York, 1978, pp. 11-48; 5. F. J. Evans and C. J. Soper, The Tigliane, Daphnane and Ingenane Diterpenes, Their Chemistry, Distribution and Biological Activities, Lloydia _41, 193-233 (1978) 6. W. Adolf and E. Hecker, Diterpenoid Irritants and Cocarcinogens in Euphorbiaceae and Thymelaeceae:' Structural Relationships in view of their Biogenesis, Israel J. Chem. 16, 75-83 (1977) . ;7. E. Hecker et al., unpublished;8. E. Hecker, Aktuelle Probleme der Krebsentstehung, Z. Krebsforsch. 78, 99-122 (1972)
» ■ 9. E. Hecker, Definitons and Terminology in Cancer (Tumor) Etiology An analysis aiming at proposals for a current internati.onally standardizéd .terminology, Int. J. Cancer, 18 , 122-129, jfr. også Z. Krebsf orsch . , 8_6 , 219-230; ;GANN,' _67, 471-481; Bull. WHO, 54, 1-10, 1976, jfr. også ;loe. eit. 6.;10. E. Hecker und A. Schrfldersecker: .Versuene 19 70/71, av patentrettslige grunner ennu ikke publisert 11. - I.Berenblum and V. Lonai, The leukemogenic action of phorbol, Cancer.Res. 30, 2744-2748 (1970) 12. V. Armuth and I.. Berenblum, Systemic promoting action of phorbol in liver and lung carcinogenesis in AKR mice, Cancer Res. 32./2259-2262 (1972) 13. V. Armuth,' Leukemogenic action of_phor bol _ jjn .lnt.afrf-_anri_ thymectomized mice of different strains, Brit. J. Cancer 34_, 516-522 (1976) 14. V. Armuth and I.. Berenblum, Promotion of mammary carcinogenesis and leukemogenic action by phorbol in virgin female Wistar rats, Cancer Res. 30, 2744-2748 (1970). 15. D..Gericke, W. Kovac and E. Hecker, On a possible cocarcinogenic and immunosuppressive Activity of Phorbol in AKR-Mice, Z. Krebsf orsch.' 8_2, 183-189 (1974) 16. V. Armuth, I. Berenblum, R. Schmidt og E. Hecker under forberedelse 17. M. W. Baird and R. K. Boutwell, Tumor-promoting activity of phorbol and four diesters of phorbol in mouse skin. Cancer Res. 31, 1074-1079 (1971) 18. V. Armuth and I.'Berenblum, Phorbol as a possible systemic .
promoting agent for' skin carcinogenesis. Z. Krebsforsch. 8_5, 79-82 (1976)
* ■ 19. S. M. Kupchan, C. W.. Sigel, M. J. Matz, J.A.S. Renauld, R. C. Haltiwanger and R. F. Bryan, Jatrophone,' a Novel Macrocyclic Diterpenoid Tumor Inhibitor from Jatropha
gossypifolia, J. Amer. Chem. Soc. 92, 4476 (197.0) 20. S. M. Kupchan, C. W. Sigel, M.. J. Matz, C. J. Gilmore and R. F. Bryan, Structure and Stereochemistry of Jatrophone,
A Novel Macrocyclic Diterpenoid Tumor Inhibitor, J. Amer.
Chem. Soc. 98_, 2295 (1976) 21. H. Lotter, H. J. Opferkuch and E. Hecker, Tetrahedron Letters, under trykning.
Bilag 2
De hypotetiske,. polycycliske diterpener 1.-4 og typiske diterpenderivater, isolert fra Euphorbiaceer og Thymelaeaceer.
la 9,13,14-ortho-tetradecanoylresiniferonol: R<1>= alkyl, R<2>= H
lb Resiniferonol: R 1 -' C— 3H, R<7>H
' v
le Resiniferatoxin: R1 '= CH0CCHC, R<2>= COCH~CrH (OH, OCH-)
—Zb b2. 6 3 3
lg Simplexin: 5|3-hydroxy-6 , 7a-epoxy-resinif eronol-9 ,13 ,14-ortho-decan-syreester
r
2a 13-0-tetradeca.noyl-12-desoxyf orbol: R' = H, R<1>= tetra-decanoyl, R = H
2b 12-desoxyforbol: R1' = H, R<1>' = R2 = H
2g 12-0-tetradecanoylforbol-13-acetat (TPA): R' =■ tetradecanoyloxy, R<1>= COCH3, R<2>= H
2J Forbol: R' = OH, R<1>= H, R2 = H hhv. 12,13,20-triacetat, R<1>= OCOCHg, R<1>= R<2>= COCHg
2e Kryptisk TPA: R<1>tetradecanoyloxy, R<1>COCHg, R<2>= acyl 2f 4a-forbol: tilsvarende 2J, men med 4a-tiglianstruktur
3a 3-hexadecanoylingenol: R 1 ' = hexadecanoyl, R 2= H
3^ Ingenol: R1' = R2' = H .
3c In'genol-3, 20-dibenzoat: R<1>= R2 = COC,H,_
— b d
3d Kryptisk 3-hexadecanoylingenol: R 1 = hexadecanoyl, R 2= acyl 3e. 16-hydroxyingenol: jfr. tilsvarende 3_b_
4a Diterpenester "L,":.R1 = R2 = C0CHo R3 = COC,Hc
J J' -OD
4_b Ingol-12-acetat: med 43-lathyranstruktur (jfr. bilag 1,
loe. eit. 21)
4g Lathyrol: R<1>- R<2>R3'= H
■4^ 6,17-epoxylathyrol-3-fenylacetat-5,15-diacetat
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive, ikke- eller bare.lite irriterende, hhv. ikke-eller bare lite promoverende polyfunksjonelle diterpenderivater av tiglian-, dafnan-, ingenan- eller lathyrantypen,
karakterisert ved at de tilsvarende diterpenalkoholer overføres til de tilsvarende estere, ethere eller acetaler med fysiologisk godtagbare alifatiske eller aromatiske carboxylsyrer med inntil 20 carbonatomer eller tilsvarende egnede alkoholer eller carbonylforbindelser med inntil 20 carbonatomer, og erholdte sure eller basiske estere over-føres til salter med farmakologisk godtagbare baser eller syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,v' ' karakterisert ved at man' for fremstilling av sure estere omsetter med dicarboxylsyrer, spesielt anhydrider derav, fortrinnsvis slike, av ravsyre, glut arsyre eller fthalsyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at de sure estere omsettes til de tilsvarende salter med farmakologisk godt forlikelige aminer, særlig aminoalkohol eller morfolin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at man omsetter egnede polyfunksjonelle diterpener med aminosyrer eller egnede beskyttede derivater derav eller peptider eller.egnede derivater derav til basiske estere med aminosyrene eller pep-tidene og at.de basiske estere eventuelt overføres til salter.
5. Fremgangsmåte, ifølge krav 4, karakterisert ved at de basiske, estere overføres til de tilsvarende ammoniumsalter med aminosyrer eller peptider med farmakologisk godt forlikelige uorganiske eller organiske syrer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792902506 DE2902506A1 (de) | 1979-01-23 | 1979-01-23 | Verwendung von nicht oder nur gering irritierenden und/oder promovierenden diterpenalkoholen und von derivaten davon als antineoplastische mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO800148L true NO800148L (no) | 1980-07-24 |
Family
ID=6061217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800148A NO800148L (no) | 1979-01-23 | 1980-01-22 | Fremangsmaate ved fremstilling av antineoplastisk middel |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716179A (no) |
| EP (1) | EP0013983B1 (no) |
| JP (1) | JPS55136221A (no) |
| AT (1) | ATE8203T1 (no) |
| AU (1) | AU529955B2 (no) |
| CA (1) | CA1160953A (no) |
| DD (1) | DD150430A5 (no) |
| DE (1) | DE2902506A1 (no) |
| DK (1) | DK26180A (no) |
| FI (1) | FI800171A (no) |
| IE (1) | IE50419B1 (no) |
| MC (1) | MC1298A1 (no) |
| NO (1) | NO800148L (no) |
| YU (1) | YU17880A (no) |
| ZA (1) | ZA80403B (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6080784A (en) * | 1986-06-11 | 2000-06-27 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators N |
| US6043270A (en) * | 1986-06-11 | 2000-03-28 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators V |
| US5891870A (en) * | 1986-06-11 | 1999-04-06 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators Q |
| US5716968A (en) * | 1986-06-11 | 1998-02-10 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators. H. |
| US5891906A (en) * | 1986-06-11 | 1999-04-06 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Polyacetate-derived phorboids having anti-inflammatory and other uses |
| US5750568A (en) * | 1986-06-11 | 1998-05-12 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C Modulators. L. |
| US5962498A (en) * | 1986-06-11 | 1999-10-05 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators. C. indolactam structural-types with anti-inflammatory activity |
| US5955501A (en) * | 1986-06-11 | 1999-09-21 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators O |
| US5886019A (en) * | 1986-06-11 | 1999-03-23 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators. F. |
| US4818359A (en) * | 1986-08-27 | 1989-04-04 | International Business Machines Corporation | Low contamination RF sputter deposition apparatus |
| US4939149A (en) * | 1988-10-24 | 1990-07-03 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Resiniferatoxin and analogues thereof to cause sensory afferent C-fiber and thermoregulatory desensitization |
| US5021450A (en) * | 1989-05-30 | 1991-06-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | New class of compounds having a variable spectrum of activities for capsaicin-like responses, compositions and uses thereof |
| DE4005159A1 (de) * | 1990-02-17 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Diterpene mit immunmodulatorischer wirkung |
| US5405875A (en) * | 1991-04-08 | 1995-04-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of inhibiting neoplasia and tumor promotion |
| WO1992017064A2 (en) * | 1991-04-08 | 1992-10-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inhibitors of protein kinase c function |
| AUPO864097A0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-09-11 | Peplin Pty Ltd | Anti-cancer compounds |
| KR100336982B1 (ko) * | 1998-12-31 | 2002-05-17 | 성재갑 | 피부 미백용 조성물 |
| AUPQ801700A0 (en) | 2000-06-07 | 2000-06-29 | Peplin Research Pty Ltd | Enzyme and viral activation |
| AUPQ923100A0 (en) | 2000-08-07 | 2000-08-31 | Peplin Research Pty Ltd | Treatment of prostate cancer |
| GB0126000D0 (en) * | 2001-10-30 | 2001-12-19 | Univ Dundee | Use of 4ñ Phorbol |
| DE10233737A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-05 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Verwendung von Modulatoren des Signaltransduktionswegs über die Proteinkinase Fyn zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
| US7208183B2 (en) * | 2002-10-05 | 2007-04-24 | Bobrowski Paul J | Methods and preparations of the latex from the croton species |
| NZ583157A (en) | 2004-12-13 | 2011-12-22 | Leo Lab Ltd | Treatment of solid cancers with angeloyl substituted ingenanes |
| EP1965818A4 (en) * | 2005-11-25 | 2010-02-17 | Peplin Research Pty Ltd | WOUND HEALING PROCESS |
| BR112013015877A2 (pt) | 2010-12-22 | 2018-06-05 | Leo Laboratories Ltd | composto, uso de um composto, métodos de prevenção. tratamento, melhora ou profilaxia de distúrbios fisiológicos ou doenças, e de tratamento ou melhora de indicações cosméticas, e, composição farmacêutica. |
| JP5911508B2 (ja) * | 2010-12-22 | 2016-04-27 | レオ・ラボラトリーズ・リミテッドＬｅｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ３−アシル−インゲノールｉｉ |
| US9422309B2 (en) * | 2012-06-26 | 2016-08-23 | Leo Laboratories Limited | 3-O-heteroaryl-ingenol |
| CN107164422B (zh) * | 2016-03-08 | 2021-01-22 | 复旦大学 | 续随子二萜醇衍生物的转化方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途 |
| CN107164421B (zh) * | 2016-03-08 | 2021-01-26 | 复旦大学 | 羟基化续随子二萜烷型衍生物的转化方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途 |
| WO2017156350A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
-
1979
- 1979-01-23 DE DE19792902506 patent/DE2902506A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-01-22 CA CA000344178A patent/CA1160953A/en not_active Expired
- 1980-01-22 DK DK26180A patent/DK26180A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-01-22 FI FI800171A patent/FI800171A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-22 DD DD80218582A patent/DD150430A5/de unknown
- 1980-01-22 NO NO800148A patent/NO800148L/no unknown
- 1980-01-23 IE IE132/80A patent/IE50419B1/en unknown
- 1980-01-23 AU AU54860/80A patent/AU529955B2/en not_active Ceased
- 1980-01-23 AT AT80100353T patent/ATE8203T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-23 MC MC801423A patent/MC1298A1/xx unknown
- 1980-01-23 EP EP80100353A patent/EP0013983B1/de not_active Expired
- 1980-01-23 JP JP672980A patent/JPS55136221A/ja active Pending
- 1980-01-23 YU YU00178/80A patent/YU17880A/xx unknown
- 1980-01-23 ZA ZA00800403A patent/ZA80403B/xx unknown
-
1984
- 1984-02-29 US US06/584,738 patent/US4716179A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA80403B (en) | 1981-01-28 |
| CA1160953A (en) | 1984-01-24 |
| DE2902506A1 (de) | 1980-07-24 |
| MC1298A1 (fr) | 1980-10-03 |
| ATE8203T1 (de) | 1984-07-15 |
| YU17880A (en) | 1983-01-21 |
| DK26180A (da) | 1980-07-24 |
| EP0013983A3 (en) | 1981-03-25 |
| JPS55136221A (en) | 1980-10-23 |
| US4716179A (en) | 1987-12-29 |
| IE800132L (en) | 1980-07-23 |
| AU5486080A (en) | 1980-07-31 |
| EP0013983B1 (de) | 1984-07-04 |
| AU529955B2 (en) | 1983-06-30 |
| DD150430A5 (de) | 1981-09-02 |
| IE50419B1 (en) | 1986-04-16 |
| FI800171A (fi) | 1980-07-24 |
| EP0013983A2 (de) | 1980-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO800148L (no) | Fremangsmaate ved fremstilling av antineoplastisk middel | |
| US4654370A (en) | Glyceryl valproates | |
| US5674900A (en) | Terpenoid-type quinones for treatment of diabetes | |
| Dang et al. | New jasmonate analogues as potential anti-inflammatory agents | |
| US3988446A (en) | Glycerides with anti-inflammatory properties | |
| US5691386A (en) | Triterpenoid compound for the treatment of diabetes | |
| US6225342B1 (en) | Use of calendula glycosides for the treatment of psoriasis | |
| WO2016192631A1 (zh) | 具有降血脂活性的松香烷型二萜类化合物，其制备方法及用途 | |
| AU636328B2 (en) | 2,3,23-trihydroxy-urs-12-ene and its derivatives, processes for their preparation and their use | |
| NO328733B1 (no) | Fosfolipidkomplekser av proantocyanidin A2, farmasoytisk sammensetning inneholdende kompleksene og anvendelse derav | |
| US5747527A (en) | Furanoeremophilane and eremophilanolide sesquiterpenes for treatment of diabetes | |
| KR100564383B1 (ko) | 진세노사이드 유도체의 제조방법 | |
| FI66607B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler | |
| US4542141A (en) | Compound having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| KR100547253B1 (ko) | 암 예방 및 치료에 유효한 진세노사이드 유도체 | |
| JPS6217598B2 (no) | ||
| JP2005041799A (ja) | 新規なジテルペン化合物 | |
| US7528166B2 (en) | Lignan derivatives | |
| DE2917890C2 (no) | ||
| US4946869A (en) | Avarol, process for its production, pharmaceutical compositions thereof, and antiviral use of the same | |
| JPS6360949A (ja) | トリテルペン化合物及び制癌剤 | |
| US20050250752A1 (en) | Cembranoids with chemopreventive activity | |
| US6313099B1 (en) | Use of stereoisomers of calendula gylcosides for the treatment of psoriasis | |
| JPS6289692A (ja) | アズキサポニン類、その単離法と用途 | |
| US20050222053A1 (en) | Iridoid-saccharide compound and method of using same |