CN102641274A

CN102641274A - 羟基积雪草酸的新用途

Info

Publication number: CN102641274A
Application number: CN2011100401817A
Authority: CN
Inventors: 刘伦俊; 钱建; 兰阳山; 吴治军; 施亭
Original assignee: SUZHOU DDS BIOTECHNOLOGY PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SUZHOU DDS BIOTECHNOLOGY PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-02-17
Filing date: 2011-02-17
Publication date: 2012-08-22

Abstract

本发明涉及羟基积雪草酸及其衍生物和其同分异构体的新用途，具体涉及羟基积雪草酸或其衍生物，或者羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体的组合物在制备预防和/或治疗乳房相关疾病的药物或乳房保健产品中的应用。本发明经研究证实，口服或外用羟基积雪草酸或其衍生物或者羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体的组合物均对实验性大鼠的乳腺增生具有明显的抑制作用。

Description

羟基积雪草酸的新用途

技术领域

本发明涉及羟基积雪草酸及其衍生物的新用途领域，具体涉及羟基积雪草酸或其衍生物，或者羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体的组合物在制备预防和/或治疗乳腺增生症的药物或乳房保健产品中的应用。

背景技术

积雪草为伞形科植物Centella Asiatiea(L.)Urban的全草，在许多国家以及我国南方地区均有分布，全草中含有多种五环三萜类化学成分，以苷或苷元形式存在。以积雪草为原料提取制备的积雪草总苷提取物，其主要组分为积雪草苷(asiaticoside)、羟基积雪草苷(madecassoside)等，具有促进伤口愈合的作用。积雪草总苷提取物以及其作为原料制成的片剂和霜剂均获得国家药品生产文号，主要用于治疗外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病。

近年来，对积雪草总苷的研究和应用得到极大的延伸，其抗手术后粘连、抗菌、抗炎、抗溃疡、抗肝肺纤维化、抗肿瘤、保肝等生物活性不断被研究报道。2004年，明志君等研究认为积雪草总苷具有一定的抗实验性大鼠乳腺增生症的作用[《中国新药与临床杂志》，2004，23(8)：510-512]。

而积雪草总苷的成分多样，在体内代谢的产物复杂，而且现有技术中也没有报道羟基积雪草酸抗乳腺增生症的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供羟基积雪草酸或其衍生物，或者羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体的组合物在制备预防和/或治疗乳房相关疾病的药物或保健产品中的用途，其中乳房相关疾病为乳腺增生症。本发明经研究证实，口服或外用羟基积雪草酸或其衍生物，或者羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体的组合物均对实验性大鼠的乳腺增生具有明显的抑制作用。

本发明的羟基积雪草酸的化学结构式(I)为：

本发明还提供了羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体的组合物在制备预防和/或治疗乳房相关疾病的药物和保健产品中的用途，其同分异构体的化学结构式(II)为：

所述羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体的组合物中，羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体的重量比为0.2∶1～1∶0.2。所述化学结构式(II)也称为羟基积雪草酸B。

所述羟基积雪草酸衍生物选自羟基积雪草酸的酸盐和羟基积雪草酸的酸酯。

所述羟基积雪草酸的酸盐为所述羟基积雪草酸结构中的羧酸与药学上可接受的无机碱或有机碱制成的相应酸盐；所述羟基积雪草酸的酸酯为羟基积雪草酸结构中的羧酸进行酯化制成的相应酸酯。本发明的羟基积雪草酸的酸盐可以改善其溶解度，提高口服制剂的生物利用度；本发明的羟基积雪草酸的酸酯可以改善其外用制剂的透皮吸收。

较佳的，所述羟基积雪草酸的酸盐为羟基积雪草酸氨丁三醇盐。

较佳的，所述羟基积雪草酸的酸酯为羟基积雪草酸甲酯。

本发明的预防和/或治疗乳房相关疾病的药物或保健产品，其有效成分为结构式(I)的羟基积雪草酸或其衍生物，或者羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体(II)的组合物。

所述预防和/或治疗乳房相关疾病的药物或保健产品中还包括一种或多种药学上可接受的辅料。本发明的羟基积雪草酸及其衍生物可与适当辅料配制成口服制剂或外用制剂应用。

其中，所述外用制剂包括软膏、乳膏、霜、凝胶剂、涂膜剂、贴剂等；所述口服制剂包括片剂、胶囊、口服液等。

所述药学上可接受的辅料包括羟基积雪草酸及其衍生物可接受的载体或赋形剂，如加入常规的稀释剂(水等)、填充剂(乳糖等)、结合剂(淀粉、糊精等)、促透皮吸收剂、调味剂、增稠剂、溶解剂(乙醇等)及其它赋形剂。

本发明的羟基积雪草酸或其衍生物，或者羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体的组合物与药学上可接受的载体或赋形剂按照常规的制剂工艺制得所述制剂。所述预防和/或治疗乳房相关疾病的制剂中的羟基积雪草酸或其衍生物，或羟基积雪草酸或其衍生物与羟基积雪草酸B的组合物的重量百分含量为1-99％。

优选的，所述预防和/或治疗乳房相关疾病的制剂中的羟基积雪草酸或其衍生物，或羟基积雪草酸或其衍生物与羟基积雪草酸B的组合物的重量百分含量为2-20％。

本发明的羟基积雪草酸与其同分异构体的组合物所制备的外用制剂和口服制剂可采用上述羟基积雪草酸或其衍生物的外用制剂和口服制剂的制备方法进行制得，其辅料和配比也相应相同。

本发明的羟基积雪草酸、其衍生物以及羟基积雪草酸B可采用现有技术中的工艺制备，也可从市场上直接购买。

本发明的预防和/或治疗乳房相关疾病的制剂中，羟基积雪草酸或其衍生物，或羟基积雪草酸或其衍生物与羟基积雪草酸B的组合物的有效剂量为0.2-2mg/Kg体重·天。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明开展的羟基积雪草酸抗乳腺增生症的药效评价，结果证实口服或外用羟基积雪草酸或其衍生物均对实验性大鼠的乳腺增生具有良好的抑制作用。为改善羟基积雪草酸的溶解性，提高口服制剂的生物利用度，利用其结构中的羧酸基团与无机碱或有机碱制成相应的酸盐，体内代谢分析显示其酸盐在体内仍被转化为羟基积雪草酸。而且，将其结构中的羧酸基团经酯化反应制成相应的酸酯，外用对大鼠乳腺增生仍显示一定疗效。

口服或外用本发明的羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体(羟基积雪草酸B)的组合物药物对实验性大鼠的乳腺增生具有良好的抑制作用，尤其外用显示出一定的疗效。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。

实施例1

1.口服羟基积雪草酸及其酸盐对实验性大鼠乳腺增生的影响

【受试样品】

①羟基积雪草酸(纯度92％)，白色粉末。精确称取羟基积雪草酸，以少量乙醇溶解后，加蒸馏水稀释至0.5mg/ml溶液，备用。

②羟基积雪草酸氨丁三醇盐(纯度93％)，即羟基积雪草酸中的羧酸基团与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇形成的羟基积雪草酸氨丁三醇盐，为白色结晶粉末。精确称取羟基积雪草酸氨丁三醇盐，加蒸馏水稀释至0.6mg/ml溶液，备用。

【实验方法】

取SD雌性大鼠，腿部肌肉注射苯甲酸雌二醇注射液0.25mg/kg/d，连续25天，改肌肉注射黄体酮注射液5mg/kg/d，连续5天。造模同时，模型组和正常对照组开始灌胃等容量蒸馏水，其它实验组分别灌胃相应药物，阳性对照药组(他莫昔芬，4mg/kg)，受试药物组I(羟基积雪草酸，2mg/kg)，受试药物组II(羟基积雪草酸，4mg/kg)，受试药物组III(羟基积雪草酸氨丁三醇盐，2.5mg/kg)，受试药物组IV(羟基积雪草酸氨丁三醇盐，5mg/kg)，连续30天，至第31天给药1小时后，腹腔注射麻醉动物，用游标卡尺测量左侧第2对乳头高度和直径，实验结果见表1

表1口服羟基积雪草酸及其酸盐对大鼠乳腺增生的影响

实验结果显示：口服羟基积雪草酸及其酸盐能显著降低实验性大鼠的乳头高度及乳头直径，可明显抑制乳腺的增生。

2.外用羟基积雪草酸及其酯对实验性大鼠乳腺增生的影响

【受试样品】

①羟基积雪草酸(纯度95％)，白色粉末，精确称取羟基积雪草酸，加入适当促透皮吸收剂配制成5％的乳膏。

②羟基积雪草酸混合物(羟基积雪草酸与羟基积雪草酸B的合计含量97.7％)，白色粉末，精确称取样品，加入适当促透皮吸收剂配制成5％的乳膏。

③羟基积雪草酸甲酯(纯度93％)，即羟基积雪草酸17位上羧基经酯化制成羟基积雪草酸甲酯，白色粉末，精确称取羟基积雪草酸，加入适当促透皮吸收剂配制成5％的乳膏。

【实验方法】

取SD雌性大鼠，腿部肌肉注射苯甲酸雌二醇注射液0.25mg/kg/d，连续25天，改肌肉注射黄体酮注射液5mg/kg/d，连续5天。造模同时，模型组及正常对照组涂膜乳膏基质，其他实验组分别涂膜相应的受试药物，受试药物组I(羟基积雪草酸乳膏，1mg/kg)，受试药物组II(羟基积雪草酸甲酯乳膏，1mg/kg)，连续30天，至第31天给药1小时后，腹腔注射麻醉动物，用游标卡尺测量左侧第2对乳头高度和宽度，摘取乳头，以4％甲醛溶液固定，石蜡包埋，切片，HE染色，显微镜观察乳腺组织的增生情况。实验结果见表2

表2外用羟基积雪草酸及其酸酯对大鼠乳腺增生的影响

结果：与模型组比较，外用羟基积雪草酸、羟基积雪草酸与羟基积雪草酸B的混合物或其酸酯制成的乳膏均可明显降低改善实验性大鼠的乳头高度和直径。对比各组的乳腺组织切片，正常组乳腺导管腔小，腺泡增生不明显，模型组乳腺导管显著扩大，上皮细胞增生明显，小叶及腺泡增大，受试药物组乳腺导管明显萎缩，腺上皮细胞增生明显受到抑制。

实施例2

羟基积雪草酸片，其配方为：羟基积雪草酸50g，淀粉100g，乳糖50g，羧甲基淀粉钠10g，硬脂酸镁适量；羟基积雪草酸片按下述工艺制成1000片。

其制备方法为：取羟基积雪草酸粉、乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠，分别过80目筛，按处方量称取上述主料和各辅料混合均匀，用70％乙醇制软材，过24目筛制粒，湿颗粒置通风烘箱内于50℃干燥2.5小时，将干颗粒用30目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混合均匀；测颗粒含量，压片，质检、分装，即得。

实施例3

羟基积雪草酸乳膏，其配方为：羟基积雪草酸20g，十六醇76.5g，凡士林150g，液体石蜡60g，十二烷基硫酸钠8.5g，丙二醇50g，乙醇少量，尼泊金乙酯1g，水适量。

其制备方法为：将十六醇、凡士林、液体石蜡80℃水浴熔融，得共融物M，将十二烷基硫酸钠、尼泊金乙酯加水溶解后倾入M，取羟基积雪草酸以丙二醇及少量乙醇溶解后加入M，搅拌至均匀乳膏。

实施例4

羟基积雪草酸与羟基积雪草酸B的乳膏，其配方为：羟基积雪草酸与羟基积雪草酸B约20g，十六醇76.5g，凡士林150g，液体石蜡60g，十二烷基硫酸钠8.5g，丙二醇50g，乙醇少量，尼泊金乙酯1g，水适量。

其制备方法为：将十六醇、凡士林、液体石蜡80℃水浴熔融，得共融物M，将十二烷基硫酸钠、尼泊金乙酯加水溶解后倾入M，取羟基积雪草酸与羟基积雪草酸B以丙二醇及少量乙醇溶解后加入M，搅拌至均匀乳膏。

Claims

1.化学结构式(I)的羟基积雪草酸或其衍生物，或者羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体(II)的组合物在制备预防和/或治疗乳房相关疾病的药物或保健产品中的用途，

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述乳房相关疾病为乳腺增生症。

3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述羟基积雪草酸衍生物选自羟基积雪草酸的酸盐和羟基积雪草酸的酸酯。

4.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述羟基积雪草酸的酸盐为羟基积雪草酸氨丁三醇盐；所述羟基积雪草酸的酸酯为羟基积雪草酸甲酯。

5.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述预防和/或治疗乳房相关疾病的药物或保健产品为外用制剂或口服制剂。

6.一种预防和/或治疗乳房相关疾病的制剂，其有效成分为结构式(I)的羟基积雪草酸或其衍生物，或羟基积雪草酸或其衍生物与其同分异构体(II)的组合物；

7.如权利要求6所述的预防和/或治疗乳房相关疾病的制剂，其特征在于，所述乳房相关疾病为乳腺增生症。

8.如权利要求6或7所述的预防和/或治疗乳房相关疾病的制剂，其特征在于，所述羟基积雪草酸衍生物选自羟基积雪草酸的酸盐和羟基积雪草酸的酸酯。

9.如权利要求8所述的预防和/或治疗乳房相关疾病的制剂，其特征在于，所述羟基积雪草酸的酸盐为羟基积雪草酸氨丁三醇盐；所述羟基积雪草酸的酸酯为羟基积雪草酸甲酯。

10.如权利要求6或7所述的预防和/或治疗乳房相关疾病的制剂，其特征在于，所述制剂还包括一种或多种药学上可接受的辅料。

11.如权利要求9或10所述的预防和/或治疗乳房相关疾病的制剂，其特征在于，所述制剂为外用制剂或口服制剂。