CN101912376A - 双层结构的苦参碱阴道泡腾片及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了含苦参碱的阴道泡腾制剂，其具有碱性的内层和酸性的外层，用于治疗妇女阴道感染及由此带来的妇科炎症，而且其配方合理，无外阴阴道刺激症状等不良反应。另外，本发明还涉及该制剂的制备方法和其在制备治疗细菌性阴道病、念珠菌性外因阴道病、和/或滴虫性阴道炎等疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于中药提取物的医药制剂领域，具体而言，本发明涉及含苦参碱的阴道泡腾制剂，其具有碱性的内层和酸性的外层，用于治疗妇女阴道感染及由此带来的妇科炎症。另外，本发明还涉及该制剂的制备方法和应用。
背景技术
妇科疾病，如滴虫性、念珠性阴道炎、慢性宫颈炎、老年性阴道炎、盆腔炎等，为妇科常见病，具有反复发作，缠绵难愈的特点。该病常由滴虫、霉菌和细菌感染引起，亦可由混合感染引起。该病的治疗，主要由抗菌药物阴道局部外用为主。由于这类疾病发病广、病程长、易反复发作及近年来致病菌对药物敏感性下降等原因，临床上开发这类新药很有必要。
苦参碱是由中药苦参中提取的主要活性成分，具有杀灭滴虫、抗菌消炎、升高白细胞、调节免疫等药理作用。适宜于治疗阴道炎、宫颈炎等妇科疾病。由苦参碱制成的苦参碱栓收载于国家药品标准中[WS-1001(HD-0049)-2002]，规格50mg，一次1粒，通常每晚用药1次。
我国一些企业也开发了一些苦参碱阴道泡腾片，但是由于种种技术原因而放弃了。例如，宁夏元康公司开发了苦参碱阴道泡腾片，其要么将酸和碱直接混合在一起压片，要么用外层的碱包裹内层颗粒中的酸，而且内层颗粒粘合得不牢固（参见中国专利申请03106239.3）。但是，我们发现，这样的制剂要么酸和碱直接中和，造成制剂很不稳定，要么外层的碱被阴道的酸性环境中和，而且也不能防止内层颗粒中的成分向外层扩散而中和，不但制剂不稳定，而且释放活性成分的效率很低，外层的碱甚至会对人体带来一定的刺激作用，这些制约因素导致该技术至今未得到实际应用推广。
中国专利申请200410013177.1涉及苦参碱和冰片的复方制剂，增多的活性成分将给生产质量管理的难度带来几何级数的增长，大大加重了生产成本，而且该专利没有具体涉及制剂的创新。
北京琥珀光华公司曾经尝试推广一种苦参碱阴道泡腾片，其分别制成含酸的颗粒和含碱的颗粒，然后混合压片（参见中国专利申请200710179170.0）。但是，我们发现，这样的制剂一方面辅剂成分复杂，要求精度达到30目筛，造成生产成本和生产质量管理难度都大大增加；更为重要的是，由于人体阴道不是纯流体环境，其中一部分崩解出的碱性颗粒不会碰到酸性颗粒而直接与阴道接触，甚至会造成局部碱性，而酸性颗粒由于粘合剂的存在甚至会在阴道环境中持续存在较长时间，都会造成对人体的刺激性，而且由于未充分利用本身片剂中酸，释放效率和均匀程度都有所下降，某些时候都无法形成持续的泡沫，甚至都难以达到现有苦参碱栓的疗效，这些制约因素导致该技术至今未得到实际应用推广。
为了克服现有技术的缺陷，本发明人经过了艰苦的努力，通过艰苦的试验摸索了制剂的大量为现有技术所未想到或忽略的各个方面，最终研究得到了双层结构的苦参碱阴道泡腾制剂，酸性外层不使用粘合剂，可以迅速在阴道裂解形成局部酸性并中和内部碱性颗粒，可以做到完全均匀释放，使有效成分到达阴道各部，尤其是一般药物难以到达的阴道皱褶深处而发挥药效，产生的泡沫持续而持久；上述释放均匀持续性加之合适的酸碱配比，几乎没有阴道刺激症状等不良反应；内部碱性颗粒使用粘合剂，加之制剂所选用的辅料均为非引湿性辅料，制剂稳定性佳；辅料种类少，生产工艺相对简单，因此成本更低，有利于降低患者医疗负担。该药物已经被批准进行人体临床实验，而更令人意想不到的是，临床上，该制剂在有效成分的剂量都没有增加的情况下，而且理论上释放均匀度差异不大的情况下（栓剂的释放均匀度也很不错），疗效甚至优于栓剂，在技术上已经完全具备了应用推广的前景。
发明内容
本发明的目的在于提供原料成本相对低廉、生产工艺相对简单、生产质量管理相对不复杂、制剂质量稳定、疗效优异而无阴道刺激症状等不良反应的苦参阴道碱泡腾制剂。另外，本发明还的目的还在于提供该制剂的制备方法和制药应用等。
具体而言，在第一方面，本发明提供了用于预防和/或治疗妇女阴道感染和/或由此带来的妇科病症的阴道泡腾制剂，其包括成型部分和包裹在成型部分内部的颗粒，所述成型部分包含淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁，所述颗粒包含苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠。优选其中淀粉是干淀粉。另外，优选其中所述颗粒还包含粘合剂，优选粘合剂是聚维酮，更优选是聚维酮K30（即，PVPK30）。
优选在本发明的第一方面中，所述阴道泡腾制剂仅仅包括成型部分和包裹在成型部分内部的颗粒，而没有其他部分，即，所述阴道泡腾制剂由成型部分和包裹在成型部分内部的颗粒组成。
优选在本发明的第一方面中，所述成型部分仅仅包含淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁，而没有其他成分，即所述成型部分由淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁组成。
优选在本发明的第一方面中，所述颗粒仅仅包含苦参碱、羧甲基纤维素钠、和碳酸氢钠以及聚维酮，而没有其他部分，即，所述颗粒由苦参碱、羧甲基纤维素钠、和碳酸氢钠以及聚维酮组成。
优选在本发明的第一方面中，所述阴道泡腾制剂是固体制剂，优选是片剂。固体制剂可以是片剂、丸剂或者其他合适的固体制剂，尤其是那些适于压制成形的固体制剂。本发明第一方面的苦参碱阴道泡腾片经过临床试验，可安全有效地以阴道给药的途径治疗细菌性阴道病、念珠菌性外阴阴道病和滴虫性阴道炎等症状。在治疗一个疗程后，本发明第一方面的苦参碱阴道泡腾片对细菌性阴道病的痊愈率+显效率100.0% （阳性药物对照组为 87.5%）；念珠菌性外阴阴道病痊愈率+显效率 87.5%（阳性药物对照组87.5%）；在治疗滴虫阴道炎的痊愈率+显效率75.0% （阳性药物对照组50.0），其治疗效果优于阳性药物妇炎栓（苦参碱栓），而且，本发明第一方面的苦参碱阴道泡腾片在治疗时未发现有外阴阴道刺激症状等不良反应，对全身也均无不良反应。
优选在本发明的第一方面中，所述阴道泡腾制剂中碳酸氢钠与柠檬酸的摩尔比为1.8：1～2.5：1。根据相应分子量，即优选所述阴道泡腾制剂中碳酸氢钠与柠檬酸的重量比为151.2：192～210：192。泡腾片的崩解剂中的酸碱种类尽管比较常见，酸一般选择有机酸如：柠檬酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸等；碱一般选择碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钠等。但是要选择好并不容易，例证是中国专利申请200710179170.0最终选择出来的是酒石酸、硼酸、乳酸和碳酸氢钠的复杂体系，不但生产成本高，而且临床效果也无法优于苦参碱栓剂。本发明选择柠檬酸与碳酸氢钠进行结合。柠檬酸本身pH值不高，与阴道环境pH值差异小，实验发现对患者阴道刺激几乎没有；而且含有三个羧基，与碳酸氢钠反应，1分子的柠檬酸可以消耗3分子的碳酸氢钠，生成柠檬酸三钠，用量也较为节省；用量少使得外层的成型部分更加薄，更易于崩解开，崩解得也更为均匀；同时使用以上配比，使得最后的裂解液中和的pH值在4左右，接近阴道的pH值，进一步减少了阴道刺激症状等不良反应。更优选所述阴道泡腾制剂包含苦参碱50mg、羧甲基纤维素钠5～20mg、碳酸氢钠100～300mg、干淀粉5～50mg、柠檬酸100～375mg、和硬脂酸镁2～10mg，优选包含苦参碱50mg、羧甲基纤维素钠8～10mg、碳酸氢钠126～176mg、干淀粉10mg、柠檬酸152～191mg、和硬脂酸镁3～4mg，另外优选还进一步包含1.2～1.8mg聚维酮K30。在本发明的一个具体实施方式中，所述阴道泡腾制剂包含苦参碱50mg、羧甲基纤维素钠8mg、碳酸氢钠176mg、干淀粉10mg、柠檬酸191mg、和硬脂酸镁4mg、以及1.5mg聚维酮K30；在本发明的一个具体实施方式中，所述阴道泡腾制剂包含苦参碱50mg、羧甲基纤维素钠10mg、碳酸氢钠126mg、干淀粉10mg、柠檬酸152mg、和硬脂酸镁3mg，以及1.4mg聚维酮K30。
优选在本发明的第一方面中，为了让聚维酮发挥作用，可以将聚维酮溶解在乙醇溶剂中配制成聚维酮乙醇溶液，然后干燥蒸发掉溶剂，其中优选乙醇溶剂是无水乙醇。更优选在本发明的第一方面中，所述阴道泡腾制剂由如下方法制成：
（1）将苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠混合均匀；
（2）向步骤（1）制备的混合物加入 PVPK30无水乙醇溶液，制成软材，过第一孔径的筛制粒后干燥，然后用第二孔径的筛制粒，其中第一孔径大于第二孔径；
（3）将干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁同步骤（2）制备的颗粒混匀，然后压制成固体制剂。优选其中，PVPK30无水乙醇溶液的浓度为3%～12%（w/v），如5%和10%。也优选其中，干燥的温度为55～70℃，如60℃。还优选其中第一孔径的大小为16～22目，如18目或20目；而第二孔径的大小为18～26目，如20目或24目，而且第二孔径小于第一孔径。
在第二方面，本发明提供了本发明第一方面的阴道泡腾制剂的制备方法，其包括：
（1）将苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠混合均匀；
（2）向步骤（1）制备的混合物加入 PVPK30无水乙醇溶液，制成软材，过第一孔径的筛制粒后干燥，然后用第二孔径的筛制粒，其中第一孔径大于第二孔径；
（3）将干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁同步骤（2）制备的颗粒混匀，然后压制成固体制剂。优选其中，PVPK30无水乙醇溶液的浓度为3%～12%（w/v），如5%和10%。也优选其中，干燥的温度为55～70℃，如60℃。还优选其中第一孔径的大小为16～22目，如18目或20目；而第二孔径的大小为18～26目，如20目或24目，而且第二孔径小于第一孔径。
在第三方面，本发明提供了本发明第一方面的阴道泡腾制剂在制备预防和/或治疗阴道中的细菌、念珠菌、和/或滴虫感染和/或由感染带来的妇科病症的药物中的应用。另外，本发明还提供了本发明第一方面的阴道泡腾制剂在制备预防和/或治疗细菌性阴道炎、念珠菌性外因阴道炎、和/或滴虫性阴道炎的药物中的应用。优选其中，所述药物无外阴阴道刺激性。
本发明的苦参碱阴道泡腾片具有以下有益效果：
1）其采用双层结构，酸性外层不使用粘合剂，可以迅速在阴道裂解形成局部酸性并中和内部碱性颗粒，可以做到完全均匀释放，使有效成分到达阴道各部，尤其是一般药物难以到达的阴道皱褶深处而发挥药效，产生的泡沫持续而持久；
2）上述释放均匀持续性加之合适的酸碱配比，产生的崩解液的pH值与体液的pH值相近，几乎没有阴道刺激症状等不良反应；
3）内部碱性颗粒使用粘合剂，加之制剂所选用的辅料均为非引湿性辅料，制剂稳定性佳；
4）辅料种类少，生产工艺相对简单，因此成本更低，有利于降低患者医疗负担；
5）更令人意想不到的是，本发明的苦参碱阴道泡腾片在疗效上甚至更为优异。
为了便于理解，以下将通过具体实施例对本发明进行描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。
具体实施例
实施例1 苦参碱阴道泡腾片的制备
1，处方组成
苦参碱 50g
羧甲基纤维素钠 8g
碳酸氢钠 176g
干淀粉 10g
柠檬酸 191g
硬脂酸镁 4g
10% PVPK30（w/v）无水乙醇溶液 15ml
制 成 1000片
2，制备流程
（1）称取上述处方量的苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠，混合均匀。
（2）向步骤（1）制备的混合物加入10% PVPK30（w/v）无水乙醇溶液15ml，制成软材，过18目筛制粒后于60℃干燥，然后用20目筛整粒，制备成颗粒。
（3）将上述处方量的干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁同步骤（2）制备的颗粒用双层压片机压制成片，使干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁组成的片剂成型部分包裹颗粒，压成1000片，包装即得。
实施例2 苦参碱阴道泡腾片的制备
1，处方组成
苦参碱 50g
羧甲基纤维素钠 10g
碳酸氢钠 126g
干淀粉 10g
柠檬酸 152g
硬脂酸镁 3g
5% PVPK30（w/v）无水乙醇溶液 28ml
制 成 1000片
2，制备流程
（1）称取上述处方量的苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠，混合均匀。
（2）向步骤（1）制备的混合物加入5% PVPK30（w/v）无水乙醇溶液28ml，制成软材，过20目筛制粒后于60℃干燥，然后用24目筛整粒。
（3）将上述处方量的干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁同步骤（2）制备的颗粒用双层压片机压制成片，使干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁组成的片剂成型部分包裹颗粒，压成1000片，包装即得。
实施例3 本发明的苦参碱阴道泡腾片的临床药效学试验
1，目的：观察苦参碱阴道泡腾片（简称苦参碱泡腾片）治疗细菌性阴道病、念珠菌形外阴阴道病和滴虫性阴道炎的疗效和不良反应。
2，研究方法 多中心、单盲、随机临床阳性药物对照试验
3，受试对象
纳入受试的患者标准：
a、18岁以上非孕已有性生活妇女，且符合b~d这3种疾病之一的诊断标准
b、细菌性阴道病
①阴道湿片或染色片中线索细胞占≥20%
以上三项指标中至少有两项
②均匀一致的阴道排液；③阴道pH≥4.7；④胺试验呈阳性。
c、念珠菌性外阴阴道病：
有外阴瘙痒、灼痛症状、外阴和阴道充血，分泌物呈白色豆渣样，10%KOH镜检霉菌（+）
d、滴虫性阴道炎
有外阴阴道刺激和/或白带增多的症状，阴道充血发红，分泌物增多，清洁度Ⅱ～Ⅲ，阴道分泌物生理盐水悬滴法镜检滴虫（+）
4，分组
随机分组，按1:1随机表统一分成试验组和对照组
Ⅰ组 细菌性阴道病 试验组8例 对照组8例
Ⅱ组 念珠菌性外阴阴道病 试验组8例 对照组8例
Ⅲ组 滴虫性阴道炎 试验组8例 对照组8例
5，药物及用法
试验药物 实施例1制备的苦参碱阴道泡腾片，规格（以苦参碱记）：50mg
药物用法 睡前外阴清洁后，用手指将药片推入阴道深部，每日1次，10天一疗程。
对照药物 妇炎栓（湖北东信药业有限公司），规格（以苦参碱记）：50mg
药物用法 睡前外阴清洁后，用手指将药片推入阴道深部，每日1次，10天一疗程。
注意事项 滴虫性阴道炎和细菌性阴道病患者在用药期间严格遵守个人卫生，避免性生活。否则使用避孕套或男方服用甲硝唑200mg。
6，疗效判定标准（停药后3～7天）
（-）细菌性阴道病
a、pH＜4.7 b、湿片或革兰氏片线索细胞＜20% c、10%KOH胺试验（-）
治愈 1、症状完全消失，白带外观正常，无鱼腥臭味
2、线索细胞少于20%
3、加上以下二项指标中至少符合1项：
① 阴道pH值＜4.7；②胺试验转阴
显效 1、症状和体征完全消失
2、线索细胞少于20%
3、以上二项指标中符合均不符合：① 阴道pH值＜4.7；②胺试验转阴
有效 1症状和体征减轻
2、线索细胞仍≥20%
3、以下二项指标中符合一项： ① 阴道pH值＜4.7；②胺试验转阴
无效 1、症状无改善
2、线索细胞仍≥20%
3、以下二项指标中无一符合：① 阴道pH值＜4.7；②胺试验转阴
（二）念珠菌性外阴阴道病
痊愈 症状和体征完全消失，霉菌检查（-）者。
显效症状和体征明显好转，但未完全消失，霉菌检查（-）者。
有效 症状和体征明显好转，霉菌检查仍（+）者。
无效 症状和体征无改善，霉菌检查仍（+）者。
（三）滴虫性阴道炎
痊愈 症状和体征完全消失，滴虫检查（-）者。
显效症状和体征明显好转，但未完全消失，滴虫检查（-）者。
有效 症状和体征明显好转，滴虫检查仍（+）者。
无效 症状和体征无改善，霉菌检查仍（+）者。
7，复发判定标准（第二次随访）
细菌性阴道病：在下次月经后，在第一次随访线索细胞少于20%的病例须进行第二次随访，如又出现线索细胞≥20%判定为复发。
念珠菌性外阴阴道病：在治疗25～30天，第一次随访中霉菌检查（-）者，需进行第二次随访，如又出现霉菌（+），判定为复发。
滴虫性阴道炎：在下次月经后，第一次随访中滴虫检查（-）者须进行第二次，如又出现滴虫（+），判定为复发。
8，治疗效果数据
（一）细菌性阴道病
（1）用药前阴道分泌物及检查 所见表1～表2
表1 用药前两组阴道分泌物比较
表2 用药前两组阴道分泌物检查比较
由上述结果可知，两组患者在用药前病情无显著差别。
（2）停药3-7天后阴道分泌物及检查所见表3～表4
表3用药后两组外阴阴道炎症和阴道分泌物比较
表4 用药后两组阴道分泌物检查比较
根据疗效标准，苦参碱泡腾片组痊愈率100%（8/8）；妇炎栓组痊愈率87.5%（7/8），显效率12.5%（1/8）。对该两组治疗后的16例有效病例，在用药后20-30天全部回访，无1例复发。
（二）念珠菌性外阴阴道病
疗效判定见表5
表5 校正中心效应后两组疗效比较
（三）滴虫性阴道炎
疗效判定见表6
表6 校正中心效应后两组疗效比较
（四）结论
苦参碱阴道泡腾片治一个疗程后，对细菌性阴道病、念珠菌性外阴阴道病和滴虫性阴道炎均有良好的治疗效果，其中在治疗效果方面均较对照药物妇炎栓（苦参碱栓剂）好。对于安全性方面，在用药及随访期间，苦参碱阴道泡腾片组均未发现有外阴阴道刺激症状等不良反应，而且对全身也无不良反应。
Claims (10)
1.用于预防和/或治疗妇女阴道感染和/或由此带来的妇科病症的阴道泡腾制剂，其包括成型部分和包裹在成型部分内部的颗粒，所述成型部分包含淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁，所述颗粒包含苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠。
2.权利要求1所述的阴道泡腾制剂，其中所述颗粒还包含粘合剂，优选粘合剂是聚维酮，更优选是聚维酮K30（即，PVPK30）。
3.权利要求1所述的阴道泡腾制剂，其中碳酸氢钠与柠檬酸的摩尔比为1.8：1～2.5：1。
4.权利要求3所述的阴道泡腾制剂，其包含苦参碱50mg、羧甲基纤维素钠5～20mg、碳酸氢钠100～300mg、干淀粉5～50mg、柠檬酸100～375mg、和硬脂酸镁2～10mg，优选包含苦参碱50mg、羧甲基纤维素钠8～10mg、碳酸氢钠126～176mg、干淀粉10mg、柠檬酸152～191mg、和硬脂酸镁3～4mg。
5.权利要求1所述的阴道泡腾制剂，其由如下方法制成：
（1）将苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠混合均匀；
（2）向步骤（1）制备的混合物加入 PVPK30无水乙醇溶液，制成软材，过第一孔径的筛制粒后干燥，然后用第二孔径的筛制粒，其中第一孔径大于第二孔径；
（3）将干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁同步骤（2）制备的颗粒混匀，然后压制成固体制剂。
6.权利要求1所述的阴道泡腾制剂，所述制剂是固体制剂，优选是片剂。
7.权利要求1所述的阴道泡腾制剂的制备方法，其包括：
（1）将苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠混合均匀；
（2）向步骤（1）制备的混合物加入 PVPK30无水乙醇溶液，制成软材，过第一孔径的筛制粒后干燥，然后用第二孔径的筛制粒，其中第一孔径大于第二孔径；
（3）将干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁同步骤（2）制备的颗粒混匀，然后压制成固体制剂。
8.权利要求1所述的阴道泡腾制剂在制备预防和/或治疗阴道中的细菌、念珠菌、和/或滴虫感染和/或由感染带来的妇科病症的药物中的应用。
9.权利要求1所述的阴道泡腾制剂在制备预防和/或治疗细菌性阴道炎、念珠菌性外因阴道炎、和/或滴虫性阴道炎的药物中的应用。
10.权利要求8或9所述的应用，其中所述药物无外阴阴道刺激性。
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Denomination of invention: Matrine vaginal effervescent tablet with double-layer structure and its preparation method Effective date of registration: 20220505 Granted publication date: 20110629 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Xi'an Lianhu road sub branch Pledgor: Disai Bio Pharmaceutical Co.,Ltd. Xian Registration number: Y2022610000218 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230612 Granted publication date: 20110629 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Xi'an Lianhu road sub branch Pledgor: Disai Bio Pharmaceutical Co.,Ltd. Xian Registration number: Y2022610000218 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Matrine vaginal Effervescent tablet with double-layer structure and preparation method Effective date of registration: 20230616 Granted publication date: 20110629 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Xi'an Weiyang Branch Pledgor: Disai Bio Pharmaceutical Co.,Ltd. Xian Registration number: Y2023610000455 |
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