HUT50810A - Process for producing phenylalkyl thiophene derivatives - Google Patents
Process for producing phenylalkyl thiophene derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT50810A HUT50810A HU894253A HU425389A HUT50810A HU T50810 A HUT50810 A HU T50810A HU 894253 A HU894253 A HU 894253A HU 425389 A HU425389 A HU 425389A HU T50810 A HUT50810 A HU T50810A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- formula
- thienyl
- integer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány fenil-alkil-tiefének egy olyan csepertjár* vénát ke zik, amelyek egy toválli tia-iikarlonsav helyettesítőt tartalmaznak. Közelőliről a találmány /1/ vagy /11/ általános képletű vegyUletokre vonatkozik} e képletekhen
X jelentése S vagy 0 atom, m értéke 6-10 közötti egész szám és n értéke 1-4 közötti egész szám.
• ·
- 2 Amennyiben az említett vegyületekkel kaycselatban sztereeizoméria leketséges, az előbbiekben bemutatott kémiai szerkezeteket úgy tekintjük, kegy azok valamennyi leketséges sztereoizemert és az ilyen sztereoizomerek racém keverékeit is magukban foglalják·
A találmány szerinti vegyületek mint savak gyógyászati szemfontból elfogadkató sóinak előállítása ugyancsak a találmány •Italmi körébe tartozik· Ezek közé a bázisos sók közé tartoznak yl. a következő sók / anélkül, kegy a fogalmat ezekre korlátoznánk /: nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, trietilamin-, tremetamiη-, diciklokexilamin- stb., a szakember ázására jól ismert sók· Az ilyen bázises sók a szokás·· eljárásokkal állitkatók elő, a találmány szerinti szakai savak és a megfelelő bázisok felkasználásával. A kitüntetett, találmány szerinti vegyületek azonban a szabad savak.
A találmány szerinti vegyületek fóliáiként a következőket említjük meg:
- 3”^2-/karbexi/-etil-tie7-3-^*'2-/8-fenil-ektil/-3-ti enil7-2-
-kiiroxi-yroyánsav,
- 3-/2-/karbexi/-etil-tio7-3-/5-/6-fenil-kexil/-3-tienil7-2-
-kidroxi-yroyánsav,
- 3-j/2-/karboxi/-etil-tio7- 3-/2-/1O-Íenil-iecil/-3-tienil7-2-kiiroxi-yrofánsav,
- 3-/7karboxi/-metil-tio7-3-/2-/8-fenil-oktil/3-tienil7-2-kiiroxi-yroyánsav,
- 3-/3-/karboxi/-yrefil-tio7-3-Z2-/8-fenil-ektil/-3-tienil7-2-kidroxi-yroyánsav,
- 3-/l-/karboxi/-butil-tie7-3-/2-/8-fenil-ektil/-3-tienil7-2• · «
-kiiroxi-propánsav,
- 3-£2-/karboxi/-etil-tio7-3-£5-/8-fenil-ektil/-2-tienil7-2-kiiroxi-propánsav,
- 3*^3-/karboxi/-etil-tio7-3-^3-/6-fenil-kexil/-2-tienil7-2-ki iroxi-prop ánsav,
- 3-/<2-/karboxi/-etil-tio7-3-Z3-/10-f enil-iecil/-2-ti enil7-2-kiiroxi-propánsav,
- 3-^7karboxi/-metil-tio7-3-^3~/8-fenil-oktil/-2-ti enil7-2-hiiioxi-propánsav,
- 3-^3-/karboxi/-propil-tio7-3-^5-/8-fenll-oktil/-2-tienil7-2-kiiroxi-propánsav,
- 3-^-karboxi/-butil7-tie_7-3-£J-/8-fenll-ektil/-2-tienll7-2-hiirexi-prepámsav,
- 3-^2-/karbexi/-etil-tio7-3-£2-/8-fenil-oktil/-3-furanll7-2-kiiroxi-propánsav,
- 3-/2-/karboxi/-etil-tio?3-/3-/8-fenil-oktll/-2-furanil7~2-kiiroxi-propánsav.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, kegy /111/ vagy /IV/ általánsa képletű epoxii-éaztereket - e képletekben
X jelentése 0 vagy 3 etem éa m értéke 6-10 közötti egész szám egy /V/ általános képletű merkapto-alkánaav-észterrel - e képletben n értéke 1-4 és az alkil” csoportok 1-4 szénatomosak reagáltatunk.
• · · ·
- 4 Ezzel az eljárással a találmány szerinti vegyületeknek megfelelő ítésztereket kapjuk, májé ezeket az észtereket a keresett szakai karbonsavakká hiirelizáljuk egy erős szervetlen bázissal végzett kezeléssel, amelyet egy erős savval valé megsavanyitás követ.
Magukat az élőkéi eljáráskan alkalmazott epoxii-észtereket úgy állítjuk elő, hegy a megfelelő tiefin-karboxaliehiiet vagy furán-karboxaliehiiet litium-bisz/trimetil-szilil/amiiial és egy alkil-brémaoetáttal reagáltatjuk -70*C-on. Ebben a reakciéban kitüntetett a metil-brimaeetát·
Az előkkiekken alkalmaiétt kiiniulási anyagéit előállítását a következő eljárásek segítségével szemléltethetjük· A 2-fenil-alkil-3-tiofén-karbexaliehiiek esetéken ezt a kiiniulási anyagét a megfelelő etilén-ketálkél állítjuk elő, savas kezeléssel, a szokásos eljárás szerint. Magát a 2-helyettesitett aliehiiet 3-tiefén-karkexaliebiikől állítjuk elő ely miien, hegy ezt a vegyületet először a megfelelő etilén-ketállá alakítjuk át, a ssekáses eljárásek segítségével, maji ezt a ketált kutil-litiummal, hexametil-feszferamiiial is egy megfelelő fenil-alkil-jeiiiial kezeljük·
A 3~fenil-alkil-2-tiefin-karhexaliehiiek esetiben előnyös, ha az Ismert 4,4-iimetil-2-/2-tienil/-2-oxazelinbil iniulunk ki és a 3-helyzetbe a fenil-alkil-csepprtet hasenli eljárásekkal visszük he, mint amelyeket az előkkiekken a 2-fenil-alkil-vegyületek esetéhen leírtunk· A kapett exazelint ezután metil-joiiiial metilezzük, egy hiirii tipusu reiukáliszer segítségével a megfelelő exazeliiinné reiukáljuk, maji végül savval ke- 5 zeljük a keresett aldehid előállítására.
A találmány szerinti vegyületek allergiás megbetegedések és különösen a / bronchlálls / asztma kezelésére használhatók fel. így Ismeretes, hegy az SRS-A / lassan reagáló anafilaxiás anyag/ •lyan anyag, amely nagyon föntés mediátor az allergiás eredetű asztmában. Specifikusan az SRS-A olyan anyag, amely a cél-szövetekben vagy azok közelében szintetizálódik és szabadul fel érzékeny allergiás betegekben, röviddel azt követően, hegy a megfelelő antigén hatott a humán légesőre / amely különösen érzékeny az SRS-A-ra /· így egy olyan anyag, amely ellensúlyozná az SRS-A hatásait, hasznos lenne a bronchlálls asztma kezelésében.
Újabb vizsgálatok során megállapították, hogy az SRS-A ténylegesen anyag-keverék, amely peptido-leukotriénként írható le. Az egyik Ilyen leukotrión az LTD^, amely ezekre a vegyületekre - képviselőjükként - jellegzetesnek tekinthető. így ennek a konkrét anyagnak az antagonlzálása hasonló hatásokat eredményezhetne általában az SRS-A antagonlzálása területén.
A találmány szerinti vegyületek közelebbről az LTD^ antagonistálként használhatók fel, úgy, hogy hasznosak az allergiás betegségek és különösen a bronchlálls asztma kezelésében. A találmány szerinti vegyületek ezen antagonista aktivitása szelektív, amennyiben nem tekinthetők kompotltlv antagonistának a hisztamin vagy a karbakol vonatkozásában. A találmány szerinti vegyületek továbbá különösen hasznosak olyan vonatkozásban, hogy az antagonista aktivitást nem kíséri egyidejű agonista aktivitás. A találmány szerinti vegyületek esetében tehát ez a két hatás jól elkülönül.
A találmány szerinti vegyületek aktivitása a következő vizsgálati eljárásokkal mutatható ki.
······ · • ·· ······ • · · · ····
Tengerimalac osipőbél hesszanti izem
Himnemü Hartley-Dunean tengerimalacekat a gerinceezlep kimeziitásával elpusztítunk. A csípőkéi terminális szakaszát eltávelitjuk, leöblítjük és Burn-f· méiesitett Tyreie-eliatba helyezzük. A hasszíranyu izmet geniesan kimetsszük a osipőbél körkörös izmából. A hesszanti izmet 1-2 cm-es iarabekra vágjuk fel és szövet-füriőbe helyezzük, amelynek összetétele as előbbi eliatéval azenes. A füriőt exigénnel tusitjuk és 37*C-ra melegítjük fel. Ezután miniegyik izem-iarabkát 1,0 g-mal terheljük meg* 1 érán át valé ekvilibrálás után miniegyik füriőhöt 1/uM iniemetacint aiunk· 5 perc múlva miniegyik izem-iarabkát 60aM leuketrién hatásának tesszük ki. Kzt a reakciót a tevábbiakban annak a kiiniulási maximális kentrakoiárnak tekintjük, amelyet az egyes iaraikák képesek elérni· A szövetet 1 éra alatt többször messuk, maji ismét 1/uM internetacint aiunk miniegyik füriőhöz. 5 perc múlva hezzáaijuk a füriőhöz s vizsgálanié vegyületet vagy a vivőanyaget· 15 perc múlva felállítjuk a kencentrácié-reakcié görbét, a leuketrién kumulálva növekvő kencentráciéi felhasználásával. A kéneéntráció/reakció görbét ezután összevetjük a kiiniulási maximális kentrakcióval· Így vizsgált vegyületet akker tekintünk aktívnak, ha max. 100 yuM kencentráciéban jelentős jebbra-teléiást ereiményez a kencentráció/reakclé viszenyban a leuketrién venatkezásában· Az antagenista aktivitást a pAg évték segítségével tesszük kvantitatívvá, amelyet Arunlakshana és Sahéli / Brit.J.Pharm.Chemether. 14, p. 48, 1959 / méiszere szerint számítunk ki· Az előbbi eljárással végzett vizsgálat szerint e 3-/2-/karbexi/etil-tie7-3-^2-/8-fenil-ektil/-3-tienil7-2-hiirexi-prepánsav •••000 · • · · ···«·· • · ·· · ···· ·· ··♦ ·«····
- 7 pAg értéke 8,4·
3H-LTD^-fajlagos kötődés a receptorokhoz tengerimalac-tüdőburokban
Himnemü tengerimalacokat leölünk és a tűtöket kiemeljük, majd hites, pH 7,4 5 Omló Tris-HCl pufferbe helyezzük· A tűtöket ezután Polytron homogenizátorral homogenizáljuk és a homogénizátumokat 10 percen át 4*C-on lOOOg sebességgel centrifugáljuk· A felüluszét ezt követően 15 percen át 30,000 gjsebességgel 4*C-on centrifugáljuk, a membrán-pellet előállítására· Ezt a pelletet 50mM Tris-HCl pufferben újra szuazpendáljuk; így kapjuk a tüdőburok-munkaszuszpenziót· Ezután a kötődési kísérleteket végezzük el, 50mM - pH 7,6 - Tris-HCl pufferben, 37eC-en, 20-40 perces inkubáoiós periétűsek alkalmazásával· A megkötött ^H-LTD^-nek a szabad 2^H-LTD^-től való elkülönítését Whatman ŰF/B üvegszál-szürőn vákuumban valé gyers szűréssel végezzük· A meséshez 3 x 4 ml jéghideg Tris-HCl puffért alkalmazunk· A szűrést és mosást 8 másodpercnél rövidebb idő alatt végezzük· Ezután mérjük a szűrőkön maradt radioaktivitást· A ^H-LTD^ specifikus kötődését a következőképpen határozzuk megt a ^jí-LTD^ kötődése nem-jelzett LTD^ távollétében, mínusz a ^H-LTD^ kötődése 2 x 10^M nem-jelzett LTD^ jelenlétében. A Xű-LTD^ specifikus kötődéssé a teljes kötődés 60-80%-át teszi ki. A vizsgálandó vegyületekkel végzett meghatározások arra mutatnak, hogy a vizsgálandó vegyület képes a ^H-LTD^ specifikus kötődésének gátlására·
Ezekben a vizsgálatokban a vegyületet növekvő koncontrádókban alkalmazzuk a Xű-LTD^ specifikus kötődésének meggátlására· IC^Q-nek nevezzük azt a koncentrációt, amely 50%-kal csökkenti ···· • · ·· ···· · • · · · • · ··· · · • · · ·· · ······ ·
In vív· biológiai vizsgálatok
Az in vív· leukotrién-D^ antagonista aktivitást érzéstelenített tengerimalacekban vizsgáljuk, medesitett Konzett-Rösslor készítmény / preparátum / alkalmazásával· Közelebbről: a tengerimalacokat nátrium-pentobarbitállal érzéstelenítjük és sebészeti uten mesterséges lélegeztetésre kés át jük elő, állandó térfegatu respiráter segítségével· A tengerimalac tüdejének minden egyes felfúvódása esetén mérjük a respiráter által előidézett felfúvódás! nyomást· A felfúvódás! nyomásnak az alapvonal fölé való növekedése a hörgőszükület mértékére jellemző· Egy inflációs nyemás mint alapvonal beállítása után hörgőösszehuzédást indukálunk 100 mg/kg leuketrién intravénás bevitelével. Ezt a reakciót tekintjük a kiindulási válaszukba. Miután a felfúvódás! nyemás visszatért az alapvonalra, a tengerimalacot 0,5 mg/kg vizsgálandó vegyülettel vagy viváanyaggal kezeljük, intravénás bevitel mellett és a vizsgálandó vegyület bevitelét követően 1, 10 és 20 perc múlva ismét leuketrién D^-t adagolunk· £zt a reakciót összehasonlítjuk a kiindulási reakcióval és meghatározzuk a reakció %-es gátlását· 3-/S-/karboxi/-etil-tie7-3-/2-/8-fenil-ektil/-3-tienil7-2-hidrexi-prepánsav ilyen módén végzett vizsgálata során a következő eredményeket kapjuk:
Idő %-os gátlás perc88 perc48 perc44
A találmány szerinti vegyületek egyedi gyógyszerként vagy más gyógyszerekkel együtt adagolhatok. Bevihetők önmagukban, de ο ·
- 9 általában gyógyszerkészítmény alakjában készítjük ki ezeket, azaz olyan keverékekként, amelyek az aktív komponenseket megfelelő gyégyszer-vivőanyagokkal vagy hígítókkal együtt tartalmazzák. Az ilyen készítményekre példák a következők: tabletták, pirulák, kapszulák, perek, aeroszól-spray-k, vizes vagy olajos szuszpenziék, szirupok, elixirek és vizes injekciós oliatok. A vegyületeket előnyösen orális adagolási Termákban alkalmazzuk.
A gyógyszerkészítmény alakja és a gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag vagy hígítóanyag minősége természetesen függ a választott beviteli máétól / orális, parenterálls vagy inhalálás /. Az orálisan adagolt készítmények tabletta vagy kapszula alaknak lehetnek és szokásos adalékanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek pl. a következők:
- kötőanyagok / pl. szirup, akácmézga, zselatin, szerbit, tragakanta vagy polivinil-pirrolidon /,
- töltőanyagok / pl. laktóz, cukor, kukoricakeményitő, kalciumfoszfát, szerbit vagy glicin /,
- kenőanyagok /pl. magnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol vagy szilicium-dioxld /,
- szétesést elősegítő szerek / pl. keményítő / vagy
- nedvesitőszerek / pl. nátrium-lauril-szulfát /.
Az orális bevitelre szolgáló folyékony készítmények vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixirek stb. lehetnek, vagy száraz termék formájában is kikészithetők, amelyek felhasználás előtt vízzel vagy más megfelelő vivőanyaggal oldatba vihetők. Az ilyen folyékony készítmények szokásos adalékanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek a szuszpendálészerek, izanyagok, hígítók vagy emulgeálészerek. Páréntorális bevitel ···· ο ·· ···· · ο 00 ο ο ο · _ · · · ··♦··, • · ·· · ο οοο • · · ο · ·« ··· · vagy inhalálás célfából a találmány szerinti vegyületek oldatai vagy szuszpenziéi alkalmazhaték, amelyeket a szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal állíthatunk elő· Ilyen pl. az inhalálás céljából elkészített aeroszél spray, az intravénás injekcióként beviheti vizes oldat vagy az intramuszkuláris injekcióként alkalmazható olajos szuszpenzió· A vegyületek inhalát erek vagy más berendezések segítségével is alkalmazhatók, amelyek lehetővé teszik, hegy az aktív vegyület száraz per alakjában jussén közvetlen érintkezésbe a tüdővel· Az előbbiekben említett készirmények előállítására szolgáié eljárásokat szokásosan kézikönyvek ismertetik, pl, a Remington’s Pharmaoeutical Scienoea, Maok Publ.Go., Easton, Pennsylvania.
A találmány szerinti vegyületek vagy az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények a kb· 0,1 - kb· 40 mg/kg tartományba eső dózisokban vihetők be asztmás betegeknek. Alkalmazhatunk egyszeri orális dózisokat / kb· 1 - 1000 mg aktív komponens / és többszörös orális dózisokat, amelyekkel max. kb, 4000 mg/nap mennyiségű aktív komponens vihető be. Inhalálással való bevitel esetén általában alacsonyabb dózisokat alkalmazunk /pl· kb. 0,1-rószét a szóbantorgó konkrét vegyület normál dózisának, vagy hasonló nagys^<rendü mennyiséget /· Szók az értékek azonban osupán szemléltető jellegűek és természetesen végső soron az orvos fogja meghatározni az adott beteg számára legalkalmasabb dózist, olyan tényezők alapján, mint a kor, testtömeg, diagnózis, a tünetek súlyossága és a beviendő konkrét vegyület·
A következő példákat a találmány szemléltetésére mutatjuk ···· · ·· ···· ο ······ · • ·· ···«·· • · ·· · ···· ·· ··· ·· ··· ·
- 11 be , de ezek semmilyen. vonatkozásban sem tekinthetők korlátozó jellegűnek.
1. példa «,91 g 3-tfofén-kcrboxeldehidet, 0,5 g p-toluol-szulfonsavat ér 25 ml etllén-glikolt 125 ml benzolben oldunk és az oldatót 18 érén át argon atmoszférában vlsszafolyeté hűtő alatt forraljuk. A képződött vizet Dean-Stsrk csapda segítségével eltávolít juk. A keveréket lehűtjük, az oldószereket forgó bepérlében eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk éter és O,1M l'aOH között. A szerves réteget ezután elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk | így olajat kapunk. OolyéshütŐvel 80*C-on / 0,1 Hgna * -1,32 kPa / végzett desztílláoléval 819’-os kitermeléssel a 3-tiofén-karboxeldehid etilén-acotáljét kapjuk. IMR / CDCl^ /t deltát 4,00 / széles s, 4, -OCHgCHgO- /, 5,86 / e, 1, a dioxolén 2. helyzetű hidrogénje /, 7,11-7,33 / multiplett, a tiofén
3. helyzetű F-je /.
2. példa
1,56 g 3-tiofen-karboxaldehid-etilén-acetélt 40 ml éterben argon atmoszférában kevertetünk és az oldathoz csepegtetve hoz zéadunk 4 ml 2,5* hexános n-butil-litium olvatot. A keveréket 30 percen át visszsfelyaté hütő alatt forraljuk, miközben a sz szuszpenzió színe sárga-narancsra változik. Ehhez a keverékhez hozzáadunk 5 ml kexametil-foszfor-amidot, majd 3,16 g l-jod-8-fenil-oktán 5 ml ;terrel elkészített oldatét és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott keveréket meg
- 12 észtjük jege· viz és éter között ás * szerves réteget elkülönítjük, májé telített vizea KaCl elláttál messuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az elegyet szűrjük és as eldészert csökkentett nyesésen ledesztilláljuk. Maradékként elajat kapunk. Ennek az elajnak a szilikagélen végzett gyerskremategráfiája / hexán, majd 2,5% etilacetátet tartalmasé metilén-klerid / 53,8%-es kitermeléssel eredményezi, elaj alakjában, a 2-/8-fenil-aktll/-3-tiefén-karbaxaldehid etilén-acetálját.
3. példa
1,85 g 2-/8-fenil-ektil/-3-tiefén-karbexaláehid-étilén-acetált 10 ml tetrahiáre-furámbam eldunk, a* eldathez hezsáadiuüc 10 ml 1M HCl-t és az elegyet 1 érán át szebahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket ekker éterbe öntjük, a rétegeket elkülönítjük egymástél és a szerves réteget 0,2M vizes nátriut-hidírexKdal és vízzel messuk. A szerves réteget elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, az eláészert csökkentett nyemásen ledesztilláljuk és igy elajszerű maradékét kapunk. Az elajat Waters Prep 500 LC-vel / szilikagél, 5% etilacetátet tartalmazé hexán / tisztítva elaj alakjában 68%-es kitermeléssel kapjuk a tiszta 2-/8-fenil-ektil/-3-tiefén-karbexaldehidet. MT / CI-CH4 /: 301 / M+H /
4. példa
3,3 ml tetrahidre-furánes 1M litium-bisz/trimetil-szilil/amid eldathez hezzáadunk 10 ml tetrahidre-furánt és a keveréket szárazjég/aceten fürdőben -70*C-ra hütjük le. Ehhez az eldat* •··· · ·· ····· ······ · • ·· ·····♦ ·· ··· ···· ·· ··· «· ··· ·
- 13 hoz hozzáadunk 0,31 al metil-brómacetátot 10 ml tetrahidrofuránbam és a kevertetést 30 percen át -70*C-on folytatjuk. 1,0 g 2-/8-fenil-*ktil/-3-ti*fén-karboxaldehidet 3 ml tetrahidrofuránhan oldunk , csepegtetve hozzáadjuk at előbbi oldathoz, az elegyet 0eC-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 1 érán át. A keveréket ezután jeges vizhe öntjük és alaposan extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; igy olajat kapunk. Az olajat szilikagélen gyorskromatográfiáaak vetjük alá / 7% etilacetátot tartalmat* hexánnal /· 47%-os kitermeléssel olaj alakjában 3-/2-/8-fenil-*ktil/-3-tienll7-2,3-epoxi-propionátot kapunk.
MT / CI-CH4 /i 373 / M+H /, 313 / M+H-HCOgCHj /
5. példa
0,41 g 3-/2-/S-fenil-oktil/-3-tienil7-2,3-epoxi-propionát*t 10 ml metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,42 ml trietíl-amint, majd 0,.33 «1 metil-3-aerkapto-propionátot és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kovertotjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk / 25% etilacetátot tartalmazó hexánnal /· így 34%-os kitermeléssel egy keveréket kapunk, amely 3-/2-/karb*metoxi/-etil-tio_7-3-/2-/8-fonil-oktil/-3-tienil7-2-hidroxi-propionsav-metilésztert és ennek bizonyos mennyiségű regioizomerjét tartalmazza /.
MT / CI-CH4 /: 493 / M+H /, 373 / M+H-HSCH2CH2CO2CH^ /
6. példa • · · ·····« * · · · · ···· • · ··· 0 0 ··· ·
0,18 fi 3-^2-/karbometoxi/-etil-tio7-3-^2-/8-fenil-okt11/-3—tienil7-2-hidroxi-propion8av-metilé8ztert 2 ml etanolban. altunk és ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,16 g kálium-hidroxidot 1,2 ml vízben oldva, majd az elegyet 5»5 érán át szobahőmérsékleten kevertetjük· A keveréket ekkor megosztjuk 10 ml éter és 10 ml víz között. A vizes réteget elkülönítjük, jeges vízfürdőben lehűtjük, majd 1,5 ml 31 sósavval megsavanyltjuk· A megsavanyitott keverék etilacetáttai végzett extrakciéjával, majd az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolításával olajat kapunk· 93i7»O,7 kloroform*metanol*ecetsav eleggyel végzett körkromatográfiával 49%-os kitermeléssel olaj alakjában kapjuk a 3-/5-/karboxi/-etll-tio7-3-/5-/8-fenil-oktil/-3-tienil7-2-hldroxi-propánsavat· 1ÍT / CI-IH3 /» 482 / Μ+ΪΗ4 + /.
Ez a vegyület a /6/ szerkezeti képlettel írható le·
Claims (4)
1. igénypontban megadott - reagáltatmnk, majd a reakoiéelegyet egy erős bázissal kezeljük és végül egy erős savval megsavanyltjuk.
1. Eljárás /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek előállítására - e képletekben
X jelentése S vagy 0 atom, m értéke 6-10 közötti egész szám és n értéke 1-4 közötti egész szám azzal jellemezve, hogy /111/ vagy /IV/ általános képletű vegyületeket /V/ általános képletű merkapto-alkánsav-észterekkel e képletekben alkil jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport reagáltatunk, maji a terméket egy erős bázissal kezeljük, végül a reakcióéiegyet egy erős savval megsavanyltjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
X jelentése S atom, m értéke 6-10 közötti egész szám és n értéke 1-4 közötti egész szám, azzal jellemezve, hegy /111/ vagy /IV/ általános képletű vegyületeket, amelyekben X, m és alkil jelentése az előbbiekben megadott, /V/ általános képletű merkapto-alkánsav-észterekkol reagáltatunk, amelyekben alkil jelentése és n értéke az előzőkben megadott, majd a reakcióelegyet egy erős bázissal kezeljük, végül egy erős savval megsavanyitjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben
X jelentése 3 atom, m értéke 6-10 közötti egész szám és ο··· · « ·· ο ο · · « · ο ο ··· ο · • · ο · ο · ··· ·· ··· ·· 000 ·
- 16 η érték· 1-4 közötti egész szám, azzal jellemezve, hegy /111/ általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése S atom, /7/ általános képlett! merkapto-alkánsav-észterekkel - e képletekben *alkil*, m és n értéke az
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-^5-/karboxi/-etil-ti<7 -3-^2-/8-fenil-oktil/-3-tienil7~2-hidroxi-propánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-^2-/8-fonil-oktil/-3-tienil7-2,3-epoxi-propionsav-metilésztert 3-merkapto-propionsav-motil-észterrol reagáltatunk, majd kálium-hidroxidos kezelést végzünk és & reakcióelegyet sósavval megsavanyitjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23499188A | 1988-08-22 | 1988-08-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50810A true HUT50810A (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=22883607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU894253A HUT50810A (en) | 1988-08-22 | 1989-08-21 | Process for producing phenylalkyl thiophene derivatives |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0355710A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02108687A (hu) |
| KR (1) | KR900003148A (hu) |
| CN (1) | CN1040587A (hu) |
| AR (1) | AR245119A1 (hu) |
| AU (1) | AU4000489A (hu) |
| DK (1) | DK410089A (hu) |
| FI (1) | FI893882A (hu) |
| HU (1) | HUT50810A (hu) |
| IL (1) | IL91350A0 (hu) |
| NO (1) | NO893357L (hu) |
| PT (1) | PT91488A (hu) |
| ZA (1) | ZA896260B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0528957A4 (en) * | 1990-05-01 | 1993-05-05 | Smith-Kline Beecham Corporation | Five-membered ring alkanoic acid leukotriene antagonists |
| FR2760456B1 (fr) * | 1997-03-05 | 2000-05-12 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 2-thienyl-ethylamine |
-
1989
- 1989-08-16 ZA ZA896260A patent/ZA896260B/xx unknown
- 1989-08-16 AR AR89314671A patent/AR245119A1/es active
- 1989-08-17 FI FI893882A patent/FI893882A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-08-17 AU AU40004/89A patent/AU4000489A/en not_active Abandoned
- 1989-08-17 IL IL91350A patent/IL91350A0/xx unknown
- 1989-08-17 EP EP19890115178 patent/EP0355710A3/en not_active Withdrawn
- 1989-08-18 PT PT91488A patent/PT91488A/pt unknown
- 1989-08-21 CN CN89106447A patent/CN1040587A/zh active Pending
- 1989-08-21 KR KR1019890011884A patent/KR900003148A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-21 HU HU894253A patent/HUT50810A/hu unknown
- 1989-08-21 NO NO89893357A patent/NO893357L/no unknown
- 1989-08-21 DK DK410089A patent/DK410089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-22 JP JP1214289A patent/JPH02108687A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI893882A (fi) | 1990-02-23 |
| AU4000489A (en) | 1990-02-22 |
| CN1040587A (zh) | 1990-03-21 |
| EP0355710A3 (en) | 1991-05-29 |
| KR900003148A (ko) | 1990-03-23 |
| NO893357L (no) | 1990-02-23 |
| DK410089D0 (da) | 1989-08-21 |
| NO893357D0 (no) | 1989-08-21 |
| FI893882A0 (fi) | 1989-08-17 |
| JPH02108687A (ja) | 1990-04-20 |
| IL91350A0 (en) | 1990-03-19 |
| EP0355710A2 (en) | 1990-02-28 |
| AR245119A1 (es) | 1993-12-30 |
| ZA896260B (en) | 1990-05-30 |
| DK410089A (da) | 1990-02-23 |
| PT91488A (pt) | 1990-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102333771B (zh) | 作为crth2受体拮抗剂的吲哚衍生物 | |
| CN1105112C (zh) | 苯并噻吩酰胺类衍生物以及含有它们的pgd2拮抗剂 | |
| JP2006528218A (ja) | Ｇｆａｔインヒビター | |
| JP3122792B2 (ja) | 新規な活性化合物 | |
| JPH07509465A (ja) | エンドセリン受容体アンタゴニスト | |
| EP2687531B1 (en) | Tetrahydrocarboline derivative | |
| JP3004566B2 (ja) | 新規な（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドール類、それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| JPH02138259A (ja) | ジアリールスチリルキノリンジアシド類 | |
| JPS62155250A (ja) | フエノキシアルキルカルボン酸およびエステル化合物，その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPH0565288A (ja) | 新規なアシルアミノ置換ヘトラゼピン誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JP3594603B2 (ja) | ロイコトリエン拮抗薬としてのジアリール５，６−縮合複素環酸 | |
| PL188018B1 (pl) | Pochodne podstawionego [1,3-bis (cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo] fenylu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do leczenia stanów zapalnych i zaburzeń immunologicznych | |
| WO1999015502A1 (fr) | Composes ayant un squelette [2.2.1]bicyclo | |
| JPS5814435B2 (ja) | プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体 | |
| JPH06135958A (ja) | ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法 | |
| JP3027771B2 (ja) | フラン―およびチオフェンカルボチオアミド誘導体，それらの製造，ならびにｈｉｖ―１およびｈｉｖ―１突然変異株の複製の阻害剤としてのそれらの使用 | |
| LU82419A1 (fr) | Pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees | |
| HUT50810A (en) | Process for producing phenylalkyl thiophene derivatives | |
| US5750524A (en) | Remedy for hyperlipidemia | |
| JPH11506425A (ja) | エチニルチアゾール誘導体 | |
| JP2538154B2 (ja) | ロイコトリエン拮抗剤としてのヒドロキシアルキルキノリンエ―テル酸 | |
| WO2019232664A1 (zh) | 一类具有消炎免疫活性的磺酰基取代呋喃类化合物及其衍生物 | |
| WO2019232662A1 (zh) | 一类具有抗癌活性的吲嗪类化合物及其衍生物 | |
| CA2727911C (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf | |
| JPH11509179A (ja) | ロイコトリエン拮抗薬としてのヘテロアリールジオール酸 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |