HUT50477A - Process for producing tricyclic condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás uj triciklusos kondenzált pirimidin-származékok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Analgetikus, gyulladásgátló, valamint diuretikus hatású pirazolo/3,4-d/pirimidin-származékokat írnak le például az 53-31694, 61-5082 számú japán nem-vizsgáit szabadalmi leírásokban. A találmányunk szerinti eljárással nyert triciklusos kondenzált pirimidin-származékokat, amelyek heterociklusos vázt tratalmaznakj eddig még sehol nem ismertették .

A talámányunk szerinti eljárással nyert triciklusos kondenzált pirimidin-származékoknak analgetikus, gyulladás gátló, allergia-ellenes, pikkelysömör-ellenes, valamint májvédő hatásuk van.

A találmány szerinti eljárással előállított uj vegyületeket a (I) általános képlettel Írjuk le, amely képletben R¹

R³ és

R² jelentése jelentése jelentése találmány lános sében alifás szénhidrogén-csoport, hidrogénatom, acil-csoport, adott esetben alifás szénhidrogén- vagy és szubsztituált két értékű, 2-4 szénatomsos szénhidrogén-csoport.

oltalmi körébe tartozik a fenti (I) áltaképletű vegyületek sóinak előállítási eljárása is.

2

A fenti (I) általános képletben az R és R jelentéaz alifás szénhidrogén-csoport jelentése például 1-8 szénatomos alkilcsoport, igy például metil-, etil-, propil-, i-propil-, i-butil-, pentil-, i-pentil-, hexil-, heptil• ·

- 3 vagy oktilesöpört, továbbá lehet 2-8 szénatomos alkenil-csoport, például vinil-, a Ili 1 — , 1-propenil-, izopropenil-, 2-butenil-, 1,3-butadienil-, 2-pentenil-, 1-hexenil-, 1-heptenil-, 1-oktanil-csoport. A fenti csoportok közül előnyösek a 2-5 szénatomos alifás szénhidrogén-csoportok, különösen a 2-5 szénatomos alkilcsoportok.

Az jelentésében az alifás szénhidrogén-csoport lehet például 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil·-, i-propil-csoport, továbbá 2-3 szénatomos alkenil-csoport, például vinil-, aljil-, 1-propenil-vagy izopropenil-csoport, ezek közül előnyösek az 1-3 szénatomos alkilcsoportok .

Az R^ jelentésében szereplő acilcsoport származhat például szerves savakból, igy például lehet alkanoil-csoport, különösen előnyösen 7 vagy ennél kevesebb szénatom^számu alkanoil-csoport, például acetil-, trifluor-acetil-, propionil-, butiril-, valeril- vagy ciklohexán-karbonil-csoport, lehet továbbá aromás karbonil-csoport, például adott esetben szubsztituált benzoil-csoport, alkoxi-karbonil-csoport, különösen előnyösen 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó csoport, igy például metoxi-karbonil, etoxi-karbonil, propoxi-karbonil-csoport, továbbá karbamoil- vagy forrni1-csoport. Ezek közül különösen előnyösek a 7 vagy ennél kevesebb szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil csoportok, amelyekben az alkilcsoportok szénatomszáma 1-4, különösen előnyösen acetil-, propionil- vagy metoxi-karbonil-csoport.

A fenti (I) általános képletben A jelentésében a 2-4 • · • · · szénatomos kétértékű szénhidrogén-csoport jelentése előnyösen alkilén-, például etilén-, trimetilép- vagy tetrametilén-csoport vagy alkenilén-, például vinilén- vagy propenilén-csoport.

A szénhidrogén-csoportok adott esetben szubsztituálva is lehetnek, igy például szubsztituensek jelentése lehet a következő: alifás szénhidrogén-csoport, előnyösen 1-3 szénatomos alkil-csoport, például metil-, etil-, propil-vagy izopropil-csoport, adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogén-csoport, például fenil-csoport, amely adott esetben 1-2 amino-. nitro-, hidroxi-, metoxi- vagy metil-csoporttal az ortó-, méta- vagy para-helyzetben szubsztituálva van, továbbá halogénatom, például fluor, klór vagy brómatom, továbbá nitro-, amino- vagy oxo-csoport.

A fenti, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos kétértékű szénhidrogén-csoport lehet például a következő képletű csoport:

R⁴ R⁵

I I

-C = C-(CH₂)_n,_

5 amelyben R és R jelentése hidrogénatom, alifas szénhidrogén csoport, adott esetben szubsztituált szénhidrogén-csoport vagy halogénatom, rf' jelentése 0-2 közötti szám, vagy a szénhidrogén-csoport lehet még a következő általános képletű csoport:

II

-C-(CH₂)_namelyben n jelentése 1-3 közötti egész szám, amelyek közül • · • · • · · • · különösen előnyös az etilén-, oxo-etilén-, 0 Π (-C-CH₂-)-, vagy vinilén-csoport.

A fenti (I) általános képletű vegyületek közül elő1 2 nyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R és R jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport, R^ jelentése hidrogénatom, acetil-, propionil- vagy metoxi-karbonil-csoport és A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport.

A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületek sói előnyösen savaddiciós sók, igy például szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, továbbá szerves savakkal, igy például ecetsavval, borostyánkősavval, citromsavval, fumársavval vagy maleinsavval képzett sók.

A találmány szerinti eljárást aj A-G reakcióvázlatokon mutatjuk be.

A?(A) reakcióvázlaton bemutatott a) eljárás változat szerint a (II) általános képletű vegyületet 1 mól mennyiségre számított 1-3 mól mennyiségű fcázis jelenlétében gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. A reakciónál bázisként például nátrium-hidridet, kálium-terc-butoxidot, kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot alkalmazhatunk. Oldószerként általában poláros aprotikus oldószert, igy például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot vagy acetonitrilt alkalmazunk. A reakció hőmérséklet általában 0-100°C közötti érték, a reakcióidő 0,5-30 óra közötti érték. Amennyiben erős bázist, igy például nátrium-hidroxid ot vagy terc-butoxi-káliumot alkalmazunk, a reakciót előnyösen jéghűtés mellet végezzük és a bázist kis adagokban adagoljuk. A reakciót általában úgy vitelezzük ki, hogy a (II) általános képletű vegyületnek, például dimetil-formamiddal készült oldatát kis részletekben azonos oldószerben szuszpendált erős bázishoz, igy például nátrium-hidridhez adagoljuk jégfürdőn való hűtés közben. Előnyös, ha a bázis adagolása után a reakcióhőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni és a reakcióelegyet ezen a hőméréskleten még egy-két órán át állni hagyjuk. Amennyiben a reakciót gyenge bázis, igy például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében végezzük, előnyösen a reakciót 50-130°C közötti hőmérsékleten 10-30 órán át végezzük. A kapott reakció terméket ismert módon választjuk el és tisztítjuk, például úgy, hogy az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot jeges vízbe öntjük, a kiváló kristályos anyagot átkristályositjuk, például vizes alkoholos oldatból, majd kívánt esetben a kapott terméket még például oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

A (B) reakcióvázlaton bemutatott b) eljárás változatnál (Ib) általános képletű vegyületet alkilezünk vagy acilezünk, amikoris (le) általános képletű vegyületet nyerünk. Alkilező .szerként például alkil-halogenideket, például metil-jodidot, etil-jodidot, propil-jodidot vagy benzil-bromidot alkalmazunk, acilező szerként savanhidrideket, például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, vajsavanhidridet, vagy savhalogenideket, például ecetsavkloridot • « • · ·* ·· ·· « • · · · · · · • · · * ♦«· ♦·♦· ♦♦ ··♦· ·< * ·

- 6 propionil-kloridot, vajsav-kloridot alkalmazunk. Amennyiben ai(I-b) általános képletű vegyületet alkoxi-karbonilezésnek vetjük alá, alkil-halogén-karbonátot, például metil-klór-karbonátot, etil-klór-karbonátot alkalmazunk. A reagensek mennyisége általában 1-5 mól, 1 mól (lb) általános képletű vegyületre számolva és a reakciót megfelelő bázis jelenlétében végezzük. Bázisként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: kálium-karbonát, nátrium-karbonát, trietil-amin, vagy piridin, és kívánt esetben katalitukus mennyiségű dimetil-amino-piridint is adagolunk. Oldószerként például piridint, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, acetonitrilt vagy dioxánt alkalmazunk, a reakcióhőmérséklet 0-100°C , és a reakcióidő 1-50 óra közötti érték. Az alkilezési reakciónál 1-2 mól alkil-halogenidet alkalmazunk dimetil-formamidban, szobahőmérséklet és 50°C közötti hőmérsékleten 5-20 óra reakcióidő mellett. Az acilezési reakciónál a savanhidrid mennyisége piridin oldószerben 1-3 mól, a reakcióhőmérséklet 50-100°C, a reakcióidő 5-20 óra. Kívánt esetben a reakciót katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében végezzük.

Az alkoxi-karbonilezési reakciót kívánt esetben oldószer, igy például dioxán, bázis, igy például trietil-amin jelenlétében végezzük. Alkil-halogen-karbonáttal végzett reakció esetében a reakcióhőmérséklet előnyösen szobahőmérésklet és 60°C közötti érték, ideje 5-20 óra. A reakció terméket kristályos anyag formájában nyerjük ki, például az oldószer elpárologtatósával, majd a kapott termék ··· • · jeges vízbe öntésével, amelyet kívánt esetben még tisztítás is követ.

A (C) reakcióvázlaton bemutatott c) eljárás változatnál egy (III) általános képletű vegyületet 1-3 mól menynyiségű bázis jelenlétében laktám-gyűrű képződési reakciónak vetjük alá. A reakciónál bázisként például nátrium-metoxidot, vagy nátrium-etoxidot alkalmazunk. Oldószerként előnyösen alkoholokat, például metanolt vagy etanolt alkalmazunk, a reakcióhőmérséklet általában 0-50°C, ideje 30 perc - 2 óra közötti érték. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, majd 1-2 N sósavval semlegesítve nyerjük a kívánt terméket kristályos anyag formájában.

A (D) reakcióvázlaton bemutatott d) eljárás változatnál a2-(Ic) általános képletű vegyület dehidrogénazésével (If) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakció ismert szerves oldószer, igy például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, acetonitril, dioxán, toluol, benzol, kloroform vagy metilén-klorid jelenlétében végezzük 50-150°C hőmérsékleten 5-60 órán át. A reakciót benzoil-peroxid, 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon (DDQ), szelén-dioxid vagy mangán-dioxid jelenlétében vagy bázis, igy például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát és különösen előnyösen 1-2 mól mennyiségű benzoil-peroxid jelenlétében aprotikus oldószerben, igy például kloroformban végezzük, a viszszafolyatás hőmérsékletén 5-15 órán át.

Ai(E) reakcióvázlat szerinti e) eljárás változat ♦ · »· • · « ···« · • · · · ·*·· ···· ·« ···« ··

- 8 szerint (Ila) általános képletű vegyületből (If) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ezt a reakciót az előzőekben leirt e) eljárás szerint végezzük. Az e) reakciónál kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot.alkalmazunk bázisként, valamint dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot oldószerként. A reakciót előnyösen melegítés közben 80-120°C hőmérsékleten 20-40 órán át végezzük. A d) és e) reakcióknál kapott reakció terméket kristályos formában választjuk el, az oldószer elpárologtatósa után, majd a maradékot vízbe öntjük és kívánt esetben még oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

Az.(F) reakcióvázlat szerinti f) eljárás változatnál (Ii) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy (XVI) általános képletű vegyületet dehidrogénezünk, amikoris (lg) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyet kívánt esetben még acileziink vagy alkilezünk az előzőekben a g) eljárásnál leirtak szerint. Dehidrogénező szerként az eljárásnál például diciklohexil-karbodiimidet (DCC) vág karbonil-diimidazol (CDI) vagy klórozószert, igy például tionil-kloridot vagy foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk. A dehidrogénező szer mennyisége 1-10 ekvivalens a (XVI) általános képletű vegyületere számolva, a reakciót általában oldószer, igy például metilén-klorid, kloroform, benzol jelenlétében végezzük, szobahőmérséklet és 100°C közötti értéken 1-10 órán át. Különösen előnyös, ha a reakciót kloroformban vagy metilén-kloridban 5-10 ekvivalens tionil-klorid alkalmazásával végezzük 1-5 órán át a visszafolyatás ♦ ♦

- 9 hőméréskletén.

A (G) reakcióvázlat szerinti g) eljárásnál (XV) általános képletű vegyületeket dehidratálunk savas vagy bázisos körülmények között, amikoris (Ih) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyet redukálva (Ij) általános képletű vegyületté alakítunk. A (XV) általános képletű vegyületet (Ij) általános képletű vegyületekké való alakításánál savként szerves vagy szervetlen savat, igy például p-toluolszulfonsavat, sósavat vagy kénsavat, bázisként például trietil-amint, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot alkalmazunk a (XV) általános képletű vegyületre számított katalitikus mennyiség és két ekvivalens mennyiség közötti értékben, oldószerként benzolt, toluolt, xilolt, metil-etil-ketont alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklet és 150°C közötti érték, a reakcióidő 5 óra és 3 nap közötti érték. Különösen előnyös, ha a reakciónál oldószerként benzolt vagy toluolt, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat alkalmazunk és a reakciót 10-20 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén végezzük. A (Ih) általános képletű vegyületek (Ij) általános képletű vegyületekké való átalakítását hidrogénezéssel előnyösen ismert szerves oldószerben, igy például metanolban, etanolban, kloroformban, diklór-metánban. benzolban vagy ecetsavban végezzük alkalmas katalizátor jelenlétében szobahőmérséklet és 50^cG közötti értéken 1-10 órán át, a hidrogén nyoiAás értéke normál nyomás és 5 atmoszféra közötti érték. Katalizátorként Raney nikkelt, szénhordozós paládium-

• ·· ··« ··

- 10 - vagy platina-, platina-oxid vagy ródium- katalizátort alkalmazhatunk.

A találmány szerinti f) és g) eljárásoknál kapott termék elválasztását úgy végezzük, hogy az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot elválasztjuk és kívánt esetben tisztítjuk.

A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (II), (III), (XV) és (XVI) általános képletű vegyületek uj vegyületek, amelyeknek az előállítását a következőkben leírtak szerint végezzük. A (IV) és (XI) általános képletű vegyületek előállítását a következő irodalmi helyen leírtak szerint végezzük: Chem. Bér., 95, 1597 (1962) és Ann. Chem., 691, 142 (1966), a (II) általános képletű vegyületek előállithatók a következő irodalmi helyeken: Chem. Pharm. Bull., 27, 1328 (1978) és Chem. Pharm. Bull., 27, 1965 (1978), vagy az 53-31694 és 61-5082 számú nem-vizsgáit japán közzétett szabadalmi leírásban leírtak szerint. Közelebbről, a (IX) általános képletű

3-amino-származékot, amelyet a h), i), j) és k) eljárások szerint állítottunk elő, különböző alkil-dihaloge nidekkel, például l-bróm-2-klór-etánnal, l-bróm-3-klór,propánnal, 1-bróm-4-klór-butánnal reagáltatjuk ( 1) reakció) aprotikus oldószerben, igy például dimetil-formamidban, kálium-karbonát, vagy nátrium-karbonát jelenlétében 50-120°C hőmérsékleten 10-20 órán át, amikoris a kívánt (II) általános képletű vegyületet nyerjük. A (III) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (IX) általános képletű vegyületet .··. .··. .·· ···· • · · · ··· .

......· .

···· »* ···· ·» ·· halogénezett alifás alkil-észterrel (például brómecetsav-metil-észter, brómecetsav-etil-észter) reagáltatunk kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében aprotikus oldószerben, igy például dimetil-formamidban szabohőmérséklet és 80°C közötti hőmérsékleten 1-5 órán át (n reakció).

A (XVI) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (VlIIb) általános képletű vegyületet - amelyet aZi) reakció szerint állítottunk elő - alkálikus hidrolízisnek vetjük alá (o reakció).

A (XV) általános képletű kiindulási vegyületeket a n) reakció szerint állítjuk elő, amely során a fenti (IX) általános képletű 3-amino-származékot egy halogén-keton vegyülettel (például bróm-aceton, klór-aceton, 3-klór-2-butanon, fenacil-klorid, fenacil-bromid) reagáltatunk kálium-karbonát, nátrium-karbonát, vagy trietil-amin mint bázis és kálium-jodid mint katalizátor jelenlétében szobahőmérséklet és 50°C közötti értéken 1-4 napon át.

A fentiekben említett h), i), j), k), 1), m), n) és o reakciókat a H-0 reakcióvázlatokon mutatjuk be.

A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű triciklusos-kondenzált-pirimidin-származékoknak, valamint ezek sóinak gyulladásgátló, analgetikus, lázcsillapító, antiallergiás és pikkelysömör ellenes hatásuk van, emlősök, valamint emberek esetében és előnyösen alkalmazhatók krónikus arthritis deformens, lumbágó, nyak-váll-kéz szindróma, valamint pikkelysömör kezelésére és megelőzésére. A (I) általános képletű vegyületek májvédő hatással is rendel·· «··· ·· ·· · • · · · · · « • ♦ · · ··· β •ί.. ·..· ·..· ·..·

- 12 keznek különböző májkárosodások esetében és előnyösen elkalmazhatók például akut vagy krónikus hepatitisz, májkárosodás, heves lefolyású hepatitis! esetében és feltehetően profilaktikus hatásúak máj fibrózis és cirrosis esetében is.

A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületek toxicitása alacsony és előnyösen alkalmazhatók hatóanyagként orális vagy nem orális adagolásu gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. E gyógyszerkészítmények előállításánál aa(I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hatóanyagokkal, adalékanyagokkal és higitóanyagokkal keverjük el, és a megfelelő, adagolásra alkalmas készítményekké alakítjuk. A készítmények lehetnek például porok, granulátumok, tabletták, kapszulák, injekciók, kúpok vagy kenőcsök. A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagok dózisa függ a betegségtől, a tünetektől, a kezelendő alanytól, az adagolás módjától stb. Orális adagolás esetében például humán felnőtt egyedek esetében, akik krónikus arthritis deformánsban vagy májkárosodásban szenvednek a dózis általában 0,1 mg/kg-30 mg/kg, előnyösen 0,5 mg/kg-10 mg/kg közötti érték naponta 1-3-szor.

A következő példákkal a korlátozás szándéka nélkül a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk.

1. referencia példa

6-(4-acetil-tio-szemikarbazido)-l-butil-3-propil-pirimidin

4,8 g acetil-izotiocianátot cseppenként 100 ml <tioxánban oldott 8 g l-butil-6-hidrazino-3-propil-pirimidin·· ···· • β ·· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· • · · • · ·· · • · · · · ···· ·· ··

-2,4(lH,3H)-dion-hoz adagolunk, majd 3 órán át szobahőmér-
sékleten keverjük, végül	a kiváló	kristályos	anyagot szű-
réssel elválasztjuk.	A kapott anyagot vizes	alkoholból át-
kristályosítva 14 g	cim	szerinti vegyületet	nyerünk szin-
télén kristályos anyag formájában	(94%), o.p	. 149-152°C.
Elemanalizis a	jS képletü	vegyületre:
C(%)		H(%)	N(%)
Számított: 49,25	5	6,79;	20,51
Mért: 49,31	5	6,70;	20,48
A fentiek szerint	eljárva a	következő	(II/l) általa
nos képletnek megfelelő	vegyületeket állítottuk még elő:
Referencia példa:		R1	R2	op(°C)
2		Et	Et	202-204
3		Et	Pr	176-178
4		Et	Bu	120-127
5		Et	Pen	111-115
6		Pr	Et	196-200
7		Pr	All	140-142
8		Pr	i-Bu	185-189
9		Pr	Pen	114-117
10		Bu	Me	215-217
11		Bu	Et	210-211
12		Bu	Pr	155-156
13		Bu	Pen	105-107
14		Pen	Et	207-208
15		Pen	Pr	179-180

·· ·· ·· ·· ···· *······ · • · · · ··· « • · ♦ · · · · · ···· ·· ···· ·· ··

- 14 Referencia példa folytatása:

16	Pen	All	172-173
17	Pen	Bu	142-143
18	Pen	i-Bu	104-105

19. referencia példa

3-acetil-amino-7-butil-5-propil-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion g 6-(4-acetil-tio-szemikarbazido)-l-butil-3-propil-pirimidin-2,4(lH,3H)-dion-t 110-120°C hőmérsékleten 60 órán át melegítünk 60 ml dimetil-formamidban, majd szárazra pároljuk és a kapott kristályos anyagot vizes metanolból átkristályositjuk. Ily módon 4,4 g ¢61¾) cim szerinti terméket nyerünk, op: 156-158°C.

Elemanalizis a Ciz^^N^O^	képletű	vegyületre:
0(¾)	11(¾)	11(¾)
Számított: 54,71;	6,89;	22,79
Mért: 54,63;	6,95;	22,81
A fentiek szerint	eljárva	a következő, (II/2) álta-

lános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk még elő:

Referencia példa:

	R1	R2	op(°C)
20	Et	Et	254-255
21	Et	Pr	262-264
22	Et	Bu	171-172
23	Et	Pen	152-156
24	Pr	Me	228-230
25	Pr	Et	217-219

·· ·· ·· ·* • · · · · · « » · · · ··· ♦ · · · · · ···· ·· ·«·· ··

- 15 Referencia példa folytatása:

• ··· » · ··

26	Pr	i-Bu	177-182
27	Pr	Pen	145-147
28	Pr	All	126-130
29	Bu	Me	229-231
30	Bu	Et	152-153
31	Bu	Pr	133-135
32	Bu	Pen	129-131
33	Pen	Et	145-146
34	Pen	All	130-132
35	Pen	Pr	128-129
36	Pen	Bu	139-141
37	Pen	i-Bu	79-80

38. referencia példa

3-amino-7-butil-5-propil-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion g 3-acetil-amino-7-butil-5-propil-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t 100 ml 80%-os etanolban, amely még 2 g nátrium-hidroxidot is tartalmaz visszafolyatás mel lett 5 órán át melegítünk, majd a reakcióelegyet betöményit jük, a kapott kristályos anyagot 100 ml vízben szuszpendál juk, 6 N sósavval enyhén meg^svanyitjuk, amikoris színtelen kristályos anyagot nyerünk, mennyisége 8 g (93%), op:209-211°C.

Elemanalizis a ^12^19^502 képletű vegyületre:

	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	54,32;	7,22;	26,40
Mért:	54,66;	7,20;	26,38

·* ·* ·<« ···* • · · · ♦ · • · « »·· · • · · · · « · • · ·«·· · · ·«

A fentiek szerint eljárva a következő (II/3) ál• · • « » ···♦

- 16 talános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk még elő:

Referencia példa:

	R1	R2	op(°C)
39	Et	Et	246-248
40	Et	Pr	236-237
41	Et	Bu	199-200
42	Et	Pen	174-175
43	Pr	Me	235-237
44	Pr	Et	200-202
45	Pr	All	206-208
46	Pr	i-Bu	253-255
47	Pr	Pen	185-187
48	Bu	Me	247-249
49	Bu	Et	167-168
50	Bu	Pr	196-198
51	Bu	Pen	164-165
52	Pen	Et	170-172
53	Pen	Pr	177-178
54	Pen	All	161-162
55	Pen	Bu	181-182
56	Pen	i-Bu	187-188

57. referencia példa

2-amino-5-butil-7-propil-4H-pirimido/4,5-e//l,3,4/-tiazin-6,8(5H,7H)-dion g N-klór-szukcinimidet kloroformban szuszpendálunk és 20 ml kloroformban oldott 3,8 g 6-(4-acetil-tio-szemikarbazido)-l-butil-3-propil-pirimidin-2,4(lH,3H)-dion-hoz ·· ♦♦ ·· «* ·«,, ·«····· · * · · * ··· « • ··· «·«« ·· · ♦ *· ···· »» ·· adagoljuk kis részletekben jéghűtés mellett. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 10 ml izopropil-étert és 10 ml hexánt adagolunk hozzá, a kapott

keveréket lehűtjük és a	kristályos	anyagot szűréssel	el vá-
lasztjuk, vízzel mossuk,	amikoris	sárgás-barna	színű	kris-
tályos anyag formájában	nyerjük a	cím szerinti	terméket,
mennyisége 3,1	g (82%),	op: 165-167°C.
Elemanalizis a	C14H21N5°	^S képletű	vegyületre:
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	49,54;	6,24;	20,63
Mért:	49,49;	6,29;	20,55
A fentiek szerint	eljárva a	következő,	(II/4)	álta-

lános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk még elő:

Referencia példa	R1	R2	op(°C)
58	Et	Et	220-230
59	Et	Pr	127-138
60	Et	Bu	130-140
61	Et	Pen	128-140
62	Pr	All	127-143
63	Pr	i-Pen	143-147
64	Pr	Hex	154-159
65	Pr	Hep	145-150
66	Pen	Et	174-177
67	Pen	Pr	140-145
68	Pen	All	124-127
69	Pen	Bu	144-146

Referencia példa folytatása:

·· ·· »· ♦· ··«*· • · · · · t· · φ • · · · ·♦· <

• · · · · · · · ···»· ·« ···· ,,

Pen i-Bu 128-130

Pr Bu 165-167

72. referencia példa

3-acetil-amino-7-butil-5-propil-pirazo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion

2,8 g 2-acetil-amino-5-butil-7-propil-4H-pirimido-

-/4,5-e//l,3,4/tiadiazin-6,8(5H,7H)-dion-t elkeverünk 28 ml dioxánnal, 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot metanolban oldjuk. Az oldhatatlan ként leszűrjük, a szürlethez kis mennyiségű vizet adunk, a keveréket lehűtjük, amikoris 2,3 g (92¾) cim szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, op:156-158°C.

Elemanalizis a ^14^21^5^3	képletű	vegyületre:
0(¾)	m)	hl(O
Számított: 54,71;	6,89;	22,79
54,70;	6,93;	22,81
A fentiek szerint	eljárva	a következő, (II/5) álta-

lános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk még elő:

Referencia példa

	R1	R2	op(°C)
73	Et	Et	254-255
74	Et	Pr	262-264
75	Et	Bu	171-172
76	Et	Pen	152-156

Referencia példa folytatása:

.·· ·· ·» ·· ···· ······· · • · · · ··· * - · · * * · · · · ···· ·♦ ♦··* *· ··

77	Pr	All	126-130
78	Pr	i-Pen	136-137
79	Pr	Hex	152-154
80	Pr	Bu	156-158
81	Pr	Hep	159-161
82	Pen	Et	145-146
83	Pen	Pr	128-129
84	Pen	All	130-132
85	Pen	Bu	139-141
86	Pen	i-Bu	79-80

87. referencia példa

6-klór-5-ciano-l,3-dietil-pirimidin-2,4(lH,3H)-dion g 1,3-dietil-barbitursavat feloldunk 224 ml foszfor-oxi-kloridban keverés közben 35 ml dimetil-formamidhoz adagoljuk szobahőmérsékleten, majd a kapott reakciókeveréket

3,5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó olajos anyagot jeges vizbe öntjük, amikoris 64 g 6-klór-l,3-dietil-5-formil-uracilt nyerünk, op:88-89°C.

g fentiek szerinti terméket 1 liter etanolban oldunk, kis részletekben 50 g hidroxil-amin-hidrokloridot adagolunk hozzá és a kapott keveréket szobahőméréskleten 30 percen át keverjük.

A fenti reakciókeverékhez ezután 1 liter vizet adunk, a kiváló csapadékot szűrjük, amikoris 32,5 g 6-klór-l,3-dietil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbaldehid-oxim ·· ·· ···· • · ··· • · · · ·· ···· ·· ·· ·· • · ···· • · ··

- 20 nyerünk, op:115-116°C.

g fentiek szerinti oxim-vegyületet ezután 320 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzácsepegtetünk keverés közben 30 g foⁿszfor-oxi-kloridot, a reakciókeveréket csők-

V»· kentett nyomáson betöményitjük, a visszamaradó anygagot

200 ml diizopropiléterhez adjuk, amikoris 12,4 g cim szerinti vegyület válik ki világossárga anyag formájában, op: 92-94°C.

Elemanalizis a C^H^qN^0cC1 C(%)	képletű vegyületre:
H(%)	N(%)
Számított: 47,48;	4,43;	18,46
Mért: 47,29;	4,31;	18,35
A fentiek szerint eljárva a	következő,	(II/6)	álta-
lános képletnek megfelelő	vegyületeket állítottuk még	elő:
Referencia példa	R1	R2	op(°C)
88	C3H7	C3H7	96-99
89	í-C3H7	í-C3H7	101-103
90	C4H9	C4H9	94-96
A fenti kiindulási	anyagok	a 6-klór-5-	formil- valamint
a 6-klór-5-ciano-vegyület	kivitelével nehezen	voltak	kris-

tályosithatók, ezért ezeket a vegyületeket a következő reakciók során további tisztítás nélkül alkalmaztuk.

91. referencia példa

3-amino-5,7-dietil-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion g 6-klór-5-ciano-l,3-dietil-pirimidin-2,4-(1H,3H)- ·· ···· ·· ·· ·· ······· · • · · · ··· · * · · · · » 9 λ ···· ·· ··«· 99

-dion-ΐ elkevrünk 2,2 ml hidrazin-monohidráttal 220 ml metanolban és 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciókeveréket szárazra pároljuk csökkentett nyo máson, a visszamaradó anyagot vizes metanolból kikristályo sitjuk, amikoris 4,3 g színtelen tűkristályos anygot nyerünk, op:246-248°C.

A fentiek szerint eljárva a következő (II/7) áltavegyületeket állítottuk még elő:

lános képletnek megfelelő

Referencia példa	R1	R2	op(°C)
92	C3H7	C3H7	227-229
93	í-C^Hy	í-C3H7	291-295
94	C4H9	C4H9	292-194
95. referencia példa
3-amino-7-butil-2-(2-klór	-etil)-5	-propil-2H	-pirazolo

pirimidin-4,6(5H,7H)-dion

-/3,4-d/- g 3-amino-7-butil-5-propil-pirazolo/3,4-d/pirimidin

-4,6(5H,7H)-diont elkeverünk 3,7 ml 1-bróm-klór-etánnal és

6,2 g kálium-karbonáttal 100 ml dimetil-fomamidban és 12 órán át 50-60°C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután betöményitjük, a visszamaradó anyagot kloroform/viz eleggyel extraháljuk, a kloroformos réteget vízzel mossuk, szárítjuk és betöményitjük. Ily módon barna szirupos anyagot nyerünk, amelyet flash kromatográfiával tisztítunk (100 g szilikagél, kloroform). A tisztittott szirupos anyagot izopropil-éetrben kikristályositjuk, amikoris 21,5 g (66%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op : 118-121°C.

Elemanalízis a képletű vegyületere:

··	··	·· ··	····
• · · ·	• · ·	•
• · ·	• *··	•
• · ·	• · ·	• ·
····	··	···· ··	• 4

	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	51,30;	6,76;	21,36
Mért:	51,44;	6,89;	21,13

A fentiek szerint eljárva a következő, (II/8) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk még elő:

Referencia példa

	R1	R2	R3	n	op(°C)
96	Et	Et	Me	1	207-210
97	Et	Pr	H	1	171-173
98	Et	Bu	H	1	144-145
99	Et	Pen	H	1	147-149
100	Pr	Me	H	1	186-190
101	Pr	Et	H	1	123-127
102	Pr	All	H	1	120-121
103	Pr	Pr	H	1	160-161
104	Pr	Bu	H	1	118-121
105	Pr	Bu	Me	1	68-73
106	Pr	i-Bu	H	1	136-138
107	Pr	i-Pen	H	1	144-145
108	Pr	Hex	H	1	99-102
109	Pr	Hep	H	1	105-106
110	Bu	Me	H	1	159-160
111	Bu	Et	H	1	120-121
112	Bu	Pr	H	1	160-161
113	Bu	Bu	H	1	129-132
114	Bu	Pen	H	1	118-119

·· ·· « · • · · · ·

Referencia példa folytatás:

115	Pen	Pr	H	1	111-112
116	Pen	Bu	H	1	124-125
117	Pen	i-BU	H	1	117-118
118	Pen	All	H	1	118-119
119	Pr	Bu	Me	2	80-83
120	Pr	Bu	Me	3	73-76
121. referencia példa

l-butil-6-(4-etoxi-karbonil-metil-tio-szemikarbazido)-3-propil-pirimidin-2,4(1H,3H)-dion g etoxi-karbonil-metil-izotiocianátet cseppenként

100 ml dioxánban oldott 11 g l-butil-6-hidrazino-3-propil

-pirimidin-2,4(lH,3H)-dion-hoz adagolunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, a kapott kristályos anyagot szűrjük, kis mennyiségű dioxánnal mossuk, amikoris

18,8 g (96%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op:114-116°C.

122. referencia példa

7-buti&-3-etoxi-karbonil-metil-amino-5-propil-pirazolo/3,4-d/-pirimidin-4,6(5H,7H)-dion

6,5 g N-klór-szukcinimidet 80 ml kloroformban szuszpnedálunk és hozzáadunk kis részletekben jéghűtés mellett 18 g l-butil-6-(4-etoxi-karbonil-metil-tio-szemikarbazido)-3-propil-pirimidin-2,4(1H,3H)-dion-t, majd a keveréket 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 200 ml hexánt, amikoris oldhatatlan termék válik ki, amelyet leszűrünk. A szűrletet betöményitjük, amikoris 23 g barna szirupot nyerünk, amelyet

- 24 150 ml dioxánban szuszpendálunk. A szuszpenziót 120°C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szürletet betöményitjük, a visszamaradó anyagot etil-acetát/izopropil-éterből kikristályositjuk, amikoris színtelen kristályos anyagot nyerünk, mennyisége

9,8 g (67%) , op: 147-148°C.

123. referencia példa

7-butil-3-karboxi-metil-amino-5-propil-pirazolo/3,4-d/-pirimidin-4,6(5H,7H)-dion g 7-butil-3-etoxi-karbonil-metil-amino-5-propil-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 20 ml etanolban, hozzáadunk 20 ml 2 N vizes nátrium-hidroxidot és visszafolyatás mellett 1 órán át melegítjük, majd a reakciókeveréket a fele térfogatra betöményitjük, enyhén megsavanyitjuk sósav adagolásával, amikoris 1,74 g (95%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 233-234°C (bomlik).

L példa

6-butil-l-metil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2’,1’:5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dión

1,28 g 7-butil-2-(2-klór-etil)-3-metil-amino-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feldoldunk 20 ml dimetil-formamidban és kis részletekben keverés közben jéghűtés mellett 60%-os olajos nátrium-hidridhez adagoljuk (0,3%). A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot jeges vízbe adagoljuk, és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki.

• ·

- 25 A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, izopropil-éterben/hexánból átkristályositjuk, amikoris 0,66 g

(58%) színtelen	kristályos	anyagot	nyerünk, op:
Ele^manalizis a	C15H23N5°2	képletű	vegyületre:
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	59,00;	7,59;	22,93
Mért:	58,88;	7,63;	22,96

2. példa

6-butil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo-/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

3,3 g 3-amino-7-butil-2-(2-klór-etil)-5-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H ,7H)-dion-t feloldunk 35 ml dimetil-formamidban, kis részletekben jéghűtés mellett hozzá adagolunk 60%-os olajos szuszpenzio formájában 1,2 g nátrium-hidridet. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízbe adagoljuk és a keveréket addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, vizes metanolból átkristályositjuk, amikoris

2,2 g (76%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op:170-. -172°C.

Elemanalizis a ^|^Η2|Ν^θ2 képletű evgyületre:
C(%)	H(%) N(%)
Számított: 57,71;	7,26; 24,04
Mért: 57,78;	7,29; 24,01

3. példa

6,8-dibutil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo-/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,2 g 3-amino-2-(2-klór-metil)-5,7-dibutil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 20 ml dimetil-formamidban kis részletekben jéghűtés mellett 0,3 g 70%-os olajos nátrium-hidridhez adagoljuk. A kapott keveré- ket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szárazrapároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízbe adagoljuk és a keveréket addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki.

A kapott kritályos anyagot szűréssel

metanol/izopropil-éterből átkristályositjuk amikoris 0,65 g (50%) színtelen kristályos anyagot 'pnerünk, op: 141-142°C.

Elemanalizis a

Számított:

Mért:

^15^23^5^2 képletű vegyületre:

C(%) H(%)

59,00;

7,59;

N(%)

22,93

58,69;

7,62;

22,80

4. példa

6-butil-l,8-dimetil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/-pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,76 g 7-butil-5-metil-3-metil-amino-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 30 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk kis részletekben jéghűtés mellett 0,67 g 60%-os olajos nátrium-hidridet. A kapott keveréket még szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízbe adagoljuk és

- 27 és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, aceton/izopropil/-/éter/hexán elegyből átkristályositjuk, amikoris 0,9 g (58%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 166-168°C.

Elemanalizis a

Számított:

Mért:

C13H19N5°2	képletű vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
56,30;	6,91;	25,25
56,47;	6,89;	25,30

5. példa

6-izobutil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2*,1’:5,1/-pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 3-amino-2-(2-klór-etil)-7-izobutil-5-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 40 ml dimetil-formamidban és kis részletekben jéghűtés mellett 0,49 g 60%-os olajos nátrium-hidridhez adagoljuk. A keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betoményitjük, a visszamaradó anyagot jeges vízbe adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, etanol/hexán elegyből átkristályositjuk, amikoris 0,91 g (51%) színtelen kristá-

lyos anyagot nyerünk, op: 215-216°C.
Elemanalizis	a C14H21N502	képletű	vegyületre:
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	57,71;	7,26;	24,04
Mért:	57,53;	7,17;	24,16

6. példa

6-pentil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2’,1':5,1/pirazolo-/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

2,3 g 3-amino-2-(2-klór-etil)-7-pentil-5-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 30 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk kis részletekben jéghűtés mellett 0,54 g nátrium-hidridet 60%-os olajos szuszpenzió formájában, a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 óránát keverjük, majd betöményitjük, a visszamaradó anyagot jeges vízbe öntjük és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot etanol/hexán elegyből átkristályositjuk, amikoris 1,23 g (70%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 145-146°C.

Elemanalizis a

Számított:

Mért:

^15^23^5^2 képletü vegyületre:

C(%) H(%) N(%)

59,00;

7,59;

22,93

59,02;

7,62;

22,94

7, példa

6,8-dietil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2’,1':5,1/pirazolo- /3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 3-amino-2-(2-klór-etil)-5,7-dietil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dión-t feloldunk 20 ml dietil-formamidban, kis részletekben jéghűtés mellet 0,28 g 60%-os olajos nátrium-hidridhez adagoljuk, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamardó anyagot jeges vízbe öntjük, és addig keverjük, amíg kristá• ·«

- 29 lyos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, metilén-klorid/hexánból átkritályositjuk , amikoris színtelen kristályos anyagot nyerünk (0,48 g 55 %), op: 201-202°C.

Elemanalizis a ^C11^H15^N5°2 képletű vegyületre:

Számított:

Mért:

C(%) H(%)

53,00;

53,02;

6,07;

6,04;

N(%)

28,10

28,32

8. példa

6,8-dimetil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2’,1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,25 g 3-amino-2-(2-klór-etil)-5,7-dimetil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 50 ml dimetil-formamidban és kis részletekben jéghűtés mellet 0,3 g 60%-os olajos nátrium-hidridhez adagoljuk. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amig kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, metilén-klorid/metanolból átkristályositjuk, amikoris 0,56 g színtelen kristályos anyagot nyerünk (52%), op: 267-268°C.

Elelamanalizis a képletű vegyületre:
	C(%) H(%) N(%)
Számított:	48.87; 5,01; 31,66
Mért:	48,84; 5,01; 31,51

• · • · · • ··· **·· • · · · ·· ···· ·· ·«

9. példa

6-metil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

2,5 g 3-amino-2-(2-klór-etil)-7-metil-5-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 30 ml dimetil-formamidban és kis részletekben jéghűtés mellet hozzáadunk 0,7 g 60%-os olajos nátrium-hidridet. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd betöményitjük, a visszamaradó anyagot jeges vízbe adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, vizes alkoholból átkristályositjuk, amikoris 1,3 g színtelen kristályos anyagot nyerünk (60%), op: 246-248°C.

Elemanalizis	a C11H15N502	képletű vegyületre:
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	53,00;	6,07;	28,10
Mért:	52,98;	6,02;	28,19

10. példa

6-etil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 3-amino-2-(2-klór-etil)-7-etil-5-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 25 ml dimetil-formamidban és hozzáadunk kis részletekben jéghűtés mellett 0,53 g 60%-os olajos nátrium-hidridet. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd betöményitjük, a visszamaradó anyagot jeges vízbe adagoljuk

- 31 ·· ·· ·· ·< V·*· • · · * · ·· · és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, metilén-klorid/hexánból átkristályositjuk, amikoris 0,98 g (56%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 212-214°C.

Elemanalizis a

Számított:

Mért:

C12H17N5°2	képletű	vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
54,74;	6,51;	26,60
54,88;	6,51;	26,69

11. példa

8-butil-6-metil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2’,1*: 5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 3-amino-5-butil-2-(2-klór-etil)-7-metil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 25 ml dimetil-f ormamidban és kis részletekben hozzáadunk 0,4 g 60%-os olajos nátrium-hidridet. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd betöményitjük, a visszamaradó anyagot jeges vízbe adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűrjük, metilén-klorid/hexán elegyből átkristályositjuk, amikoris 1,04 (51%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 217-218°C.

Elemanalizis

Számított:

Mért:

a c 12 H17N5°2	képletű vegyületre:
C(%)	H(%)	H(%)
54,74;	6,51;	26,60
54,55+	6,51;	26,38

• ··· ··· ···· ·* ··*· · *·

12. példa

8-butil-6-etil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1*:5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 3-amino-5-butil-2-(2-klór-etil)-7-etil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 25 ml dimetil-formamidban és kis részletekben hozzájadagolunk 0,4 g 06%-os olajos nátrium-hidridet. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd betöményitjük, a visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, metilén-klorid/hexán elgyből átkristályositjuk, amikoris 1,01 g (57%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 162-163°C.

Elemanalizis a képletű vegyületre: C(%) H(%) N(%)

Számított: 56,30; 6,91; 25,25

Mért: 56,35; 6.85; 25,29

13. példa

6,8-dipropil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2’,1': 5,1/pirazolo-/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

2,5 g 3-amino-2-(2-klór-etil)-5,7-dipropil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 25 ml dimetil-formamidban és kis részletekben hozzáadunk 0,5 g 60%-os ólajósnátrium-hidridet, a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd betöményitjük és a visszamaradó anyajot jeges vízben addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűréssel el- ·· ·· ·· ·♦ ···· ····♦·· · • · · · · ·· · • ··· · · · · • ·· · ·· ···♦ ·· ·· választjuk, metilén-klorid/hexán elgyből átkristályositjuk, amikoris 1,08 g (61%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 207-209°C.

Elemanalizis a

Számított:

mért:

C13H19N5°2	képletü vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
56,30;	6,91;	25,25
56,32;	6.88;	25,27

14. példa

6,8-dibutil-l-metil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1’:5,l/-pirazolo/3,4-d/pirmidin-7,9(6H,8H)-dion

5,8 g 5,7-dibutil-2-(2-klór-etil)-3-metil-amino-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 60 ml dimetil-formamidban és kis részletekben jéghűtés mellett hozzá adagolunk 1,3 g 60%-os olajos nátrium-hidridet, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, végül szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, izopropil-éter/hexánból átkristályositjuk, amikoris 3,2 g (61%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 119-121°C.

Elemanalizis

Számított:

Mért:

a c 16 H25N5°2	képletü vegyületre:
C(%)	H(%) N(%)
60,17;	7,89; 21,93
60,12;	7,89; 21,88

·· • * • · *···

- 34 ·· • · • ·· · *· ···· ·«· ·« • · ·«

15. példa

8-butil-6-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1': 5,1/pirázolo-/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 3-amino-5-butil-2-(2-klór-etil)-7-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 25 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk keverés közben jéghűtés mellett 0,4 g 60%-os olajos nátrium-hidridet és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd betöményitjük. A visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, majd metilén-klorid/hexán elegyből átkristályositjuk, amikoris 1 g (56%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 148-150°C.

Elemanalizis a C^H.^jN^02	képletű vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
Számított: 57,71;	7,26;	24,05
Mért: 57,63;	7,25;	24,02

16. példa

8-butil-6-pentil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1’: 5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 3-amino-5-butil-2-(2-klór-etil)-7-pentil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dión-t feloldunk 25 ml dimetil-formamidban és kis részletekben jéghűtés mellett keverés közben hozzáCadagolunk 0,5 g 60%-os olajos nátrium-hidridet, majd a kapott keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük végül betöményitjük. A visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, metilén-klorid/hexán elegyböl átkristályositjuk, amikoris 810 mg (45%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 130-132°C.

·· ·· · · ·· · · ·· ·*····· · «· · · · ·· · • · · · · · · · • ·· · ·« ··«« «· ·«

Elemanalizis a	képletü vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
Számított: 60,17;	7,89 +	21,93
Mért: 60,14;	7,90;	21,93

17. példa

6-izopentil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2’,1’:5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,3 g 3-amino-2-(2-klór-etil)-7-izopentil-5-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 15 ml dimetil-formamidban is kis részletekben 0,23 g 60%-os olajos nátrium-hidridhez adagoljuk jéghűtés mellett. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk és a kapott keveréket addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, majd etil-acetát/hexánból átkristályositjuk amikoris 0,87g (75%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 185-187°C.

Elemanalizis a C15H23N5O2 képletü vegyületre:

C (%) H (% ) N (%)

59,00;

22,93

7,59;

Számított:

• 4·· ······· · ♦ · * ··«« « • ··· *·«· ···· · <* ···« ···4

- 36 Mért: 58,75; 7,55;22,70

18. példa

6-allil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2’,1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

0,85 g 7-allil-3-amino-2-(2-klór-etil)-5-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 10 ml dimetil-formamidban és kis részletekben keverés és jéghűtés mellett 0,17g60%-os olajos nátrium-hidridhez adagoljuk, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kapott keveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amig kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűrjük, nátrium-klorid/hexán elegyből átkristályositjuk, amikoris ·· ····

0,35 g (47¾) színtelen	kristályos	anyagot nyerünk, op: 174-
-175°C.
Elemanalizis	a CnH17N	^2 képletű	anyagra :
	0(¾)	H(°O	N(M
Számított:	56,72;	6,22;	25,44
Mért:	56,68;	6,23;	25,40

19. példa

6-heptil-8-pröpil-2,3-dihidró-lH-imidazo/2’,1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,93 g 3-amino-2-(2-klór-etil)-7-heptil-5-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dión-t feloldunk 20 ml dimetil-formamidban és kis részletekben keverés és jéghűtés ·· »' ·· ······« « • · · · ♦·>· · • · · · · · · · ···· ·* ···· »· ·4

- 37 mellett 0,32 g óOVos olajos nátrium-hidridet adagolunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután szárazra pároljuk, a maradékot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűrjük, etil-acetát/hexánból átkristályositjuk, amikoris 1,14 g (66¾) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 133-134°C.

Elemanalizis a CH2N0£ képletű vegyületre:
	0(¾) H(%) 11(¾)
Számított:	61,24; 8,16; 21,00
Mért:	61,32; 8,24; 21,05

20. példa

6-hexil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,85 g 3-amino-2-(2-klór-etil)-7-hexil-5-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 20 ml dimetil-formamidban és kis részletekben jéghűtés mellett keverés közben 0,32 g 60Vos olajos nátrium-hidridet adagolunk hozzá, 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kristályos anyagot etil-acetát/hexánból átkristályositjuk, amikoris 0,99 g (70¾) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 129-130°C.

Elemanalizis a

képletű vegyületre:

·· ·· • 4 · 4 · r «· • 9 4 · · 9-9» • 9 9 94··· ···· ·· · *>»· · ·« ·· • · ···«

- 38 -
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	60,17;	7,89;	21,93
Mért;	60,19;	7,93;	21,94

21. példa

6-etil-8-pentil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 3-amino-2-(2-klór-etil)-7-etil-5-pentil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 40 ml dimetil-formamidban és keverés közben kis részletekben jéghűtés mellett hozzá^adagolunk 0,56 g (60%) olajos nátrium-hidridet és szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A kapott reakciókeveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vizbe öntjük és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályokat szűréssel elválasztjuk, metilén-klorid/izopropil-éterből átkristályositjuk, amikoris 1,8 g /68%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 153-154°C.

Elemanalizis	a ^14^21^5^2	képletű vegyületre:
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	57,71;	7,26;	24,04
Mért:	57,83;	7,34;	24 ,05

22. példa

8-etil-6-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2¹,1':5,1/pirazolo/3,4-d/ pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

2,4 g 3-amino-2-(2-klór-etil)-5-etil-7-propil-2H- ·· ·· ···· ·· *······ · • · » · ··♦ · • · » · « · · · ···· ·· ···* ·· ··

- 39 -pirazolo/3, 4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 40 ml dimetil-formamidban és kis részletekben keverés és jéghűtés mellett hozzáadunk 0,49 g 60%-os olajos nátrium-hidridet és szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízbe öntjük és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályokat szűrjük, metilén-klorid/hexán elegyből átkristályositjuk, amikoris 1,5 g (69¾) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 183-184°C.

Elemanalizis a ^12^17^5^2	képletű vegyületre:
0(¾)	H(O	N(°ü)
Számított: 54,74;	6,51;	26,60
Mért: 54,57;	6,49;	26,42

23. példa

6-butil-8-etil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

2,4 g 3-amino-7-butil-2-(2-klór-etil)-5-etil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 40 ml dimetil-formamidban és keverés és jéghétés mellett hozzáadagolunk 0,47 g (60¾) nátrium-hidridet és szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kristályokat szűrjük, metanol/etil-acetát/izopropil-éterből átkristályositjuk, amikoris 1,45 g (68¾) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 168-170°C.

Elemanalizis a C^H^N^O? képletű vegyületre:

·· ·· ·· ·····«· · * · · » ··· · ♦ · * * < · « · ···· «« «*·· ·» ·· ·· ····

- 40 C(%)

H(%)

N(%)

Számított:

56,30;

6,91;

25,25

Mért :

56,34;

6,96;

25,29

24. példa

8-etil-6-pentil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dión

1,6 g 3-amino-2(2-klór-etil)-5-etil-7-pentil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 20 ml dimetil-formamidban és kis részletekben jéghűtés és keverés mellett hozzá adagolunk 0,3 g 60%-os olajos nátrium-hidridet, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A keveréket ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízbe öntjük és addig kevrjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűrjük, metilén-klorid/hexán elegyből átkristályositjuk, amikoris 1 g (72%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 150-151°C.

Elemanalizis a

Számított:

Mért:

C14H21N5°2	képletű vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
57,71;	7,26;	24,04
57,72;	7,32;	23,97

25. példa

6-butil-8-pentil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

3,5 g 3-amino-7-butil-2-(2-klór-etil)-5-pentil-2H- pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 80 ml ···· ·· ·· »· ·· ······· · • · · · ··· · • · · · * » · · ··♦· ·· ··«· ·· ··

- 41 dimetil-formamidban, hozzáadunk kis részletekben keverés és jéghűtés mellett 0,55 g 60%-os olajos nátrium-hidridet és órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot jeges vízbe öntjük, és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot szűrjük, metilén-klorid/hexán eleggyel átkristályositjuk, amikoris 2,3 g (73%) színtelen kritályos anyagot nyerünk, op: 124-125°C.

Elemanalizis a

Számított:

Mért:

C16H25N5°2	képletű vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
60,17;	7,89;	21,93
60,18;	7,59;	21,92

26. példa

8-pentil-6-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2’,1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

3,5 g 3-amino-2-(2-klór-etil)-5-pentil-7-propil-2H-pirazolo/3,4-d/piridin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 30 ml dimetil-formamidban és kis részletekben 0,55 g 60%-os olajos nátrium-hidridhez adagoljuk, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A keveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízbe öntjük és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályoskat szűréssel elválasztjuk, metilén-klorid/hexán eleggyel átkristályositjuk, amikoris színtelen kristályos anyagot kapunk (2,4 g, 77%), op: 156-157°C.

·· ·· ·· ·· • · · · · · « • · · · ··· • · ♦ S V · ···· ·· ···· ·· ···· • 9 ··

Elemanalizis a

Számított:

Mért:

C15H23N5°2	képletű vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
59,00;	7,59;	22,93
58,93;	7,61;	22,80

27. példa

6-allil-8-pentil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,l’pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

4,1 g 7-allil-3-amino-2-(2-klór-etil)-5-pentil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 80 ml dimetil-formamidben és kis részletekben keverés és jéghűtés mellett hozzá^adagolunk 0,6 g 60%-os olajos nátrium-hidridet és szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kapott kristályokat szűrjük, etil-acetát/hexán eleggyel átkristályositjuk, amikoris 2,42 g(66%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 145-146°C.

Elemanalizis a C15H21N5O2	képletű	vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
Számított: 59,39;	6,98;	23,09
Mért: 59,44;	7,00;	23,18

28. példa

6-izobutil-8-pentil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2*,1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

3,6 g 3-amino-2-(2-klór-etil)-7-izobutil-5-pentil-

-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feldoldunk •· ·· ·· ·· ···« ·«·«*·· · • · · · ··· · • ··· 9 · · · ···· ·· ···« ·« «φ ml dimetil-formamidban és kis részletekben hozzá^adagolunk jéghűtés és keverés közben 0,55 g 60%-os olajos nátrium-hidridet, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kristályokat szűrjük, etil-acetát/hexán elegyből átkristályosit juk , amikoris 2,36 g (73%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 171-172°C.

Elemanalizis a ^ι^^25^5θ2	képletű vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
Számított: 60,17;	7,89;	21,93
Mért: 60,18;	7,95 +	22,00

29. példa

6,8-diallil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

6,17 g 5,7-diallil-3-amino-2-(2-klór-etil)-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 80 ml dimetil-formamidban, kis részletekben hozzáCadagolunk 1,2 g 60%-os olajos nátrium-hidridet keverés és jéghűtés mellet, majd a keverést 5 órán át folytatjuk. A keveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kristályokat szűrjük, metilén-klorid/hexánból átkristályositjuk amikoris 3,6 g (66%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 181-183°C.

Elemanalizis a ^C13^H15^N 5O2 képletű vegyületre:

- 44 -
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	57,13;	5,53;	25,63
Mért:	56,72;	5,56;	25,18

30. példa

6,8-diizobutil-l-metil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7, 9(6H,8H)-dion

0,7 g 2-(2-klór-etil)-5,7-diizobutil-3-metil-amino-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk ml dimetil-formamidban és kis részletekben keverés és jéghűtés mellett hozzáadunk 0,2 g 60%-os olajos nátirum-hidridet és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A keve réket ezután betöményitjük, a visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag

válik ki. A kristályokat szűrjük, izopropiltályositjuk, amikoris 0,4 g (64%) színtelen got nyerünk, op:109-ll°C.
Elemanalizis	a C.16H25N5O2 képletű	vegyületre
	C(%) H(%)	N(%)
Számított:	60,17; 7,89;	21,93
Mért:	60,14; 7,90;	21,95

éterből átkriskristályos anya-

31. példa

6-butil-l-butiril-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2¹,1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,2 g 6-butil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t 1,3 ml • · • ·

- 45 vajsav£anhidridet és 15 ml piridint 50-60°C hőmérsékleten órán át keverünk, majd betöményitjük, a visszamaradó szirupos anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform), amikoris halványsárga szirupos anyagot nyerünk, amelyet haxán/izopropil-éterből kikristályositunk. Ily módon 0,6 g (40%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 60-63°C.

Elemanalizis a Cjg^yN^O-j	képletű vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
Számított: 59,82;	7,53;	19,38
Mért: 59,57;	7,54;	19,35

32. példa

6-izobutil-l-propionil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,2 g 6-izoptutil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo- /2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dión-t, 1,2 ml propionsav^anhidridet és 20 ml piridint 100°C hőmérsékleten órán át keverünk, majd betöményitjük, a visszamaradó szirupos anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, és a kapott szirupos¹ anyagot metilén-klorid/hexán elegyből kikristályositjuk. Ily módon 1,17 g (98%) színtelen kristályos anyagot nyrünk, op: 118-120°C.

Elemanalizis a ci7H25N5°3 képlet vegyületre:
C(%)	H ( %) N ( %)
Számított: 58,77;	7,25; 20,16
Mért: 58,66;	7,19; 19,77

33. példa l-propionil-6,8-dipropil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1’:5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,5 g 6,8-dipropil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t, 1,5 ml propionsav^anhidridet és 20 ml piridilt 100°C hőmérsékleten 24 órán át keverünk, majd betöményitjük, a szirupos anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk és a kapott szirupos terméket haxánból kikristályositjuk. Ily módon 1,2 g (67%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 82-84°C.

Elemanalizis a

Számított:

Mért:

C16H23N5°3	képletü vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
57,64;	6,?5;	21,01
57,68;	6,89;	20,67

34. példa l-butiril-6,8-dipropil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2’,1*:5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,5 g 6,8-dipropil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',l':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t, 1,6 ml vajsavanhidridet és 20 ml piridint 100°C hőméréskleten 24 órán át keverjük, majd betöményitjük, a szirupos anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk és a kapott szirupos terméket hexánból kikristályositjuk. Ily módon 0,82 g (44%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 72-74°C.

Elemanalizis a ^17^25^5^3 képletü vegyületre:

• · • · * · · ·

- 47 -
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	58,77;	7,25;	20,16
Mért:	58,99;	7,21;	19,84

35. példa

6,8-diallil-l-propionil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 6,8-diallil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t, 1 ml propionsav^anhidridet és 15 ml piridint 100°C hőmérsékleten 43 órán át keverünk, majd betöményitjük, a szirupos anyagot flash kromatohráfiával tisztítjuk, a kapott szirupos terméket metilén-klorid/izopropil-éterből átkristályositjuk, amikoris 0,89 g (74%)szintelen kristályos anyagot nyerünk, op: 116-118°C.

Elemanalizis a

Számított:

Mért:

C16H19N5°3	képletü vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
58,35;	5,81;	21,26
57,97;	5,82;	20,97

36. példa

6-pentil-l-propionil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,5 g 6-pentil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo- /2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t, 1,5 ml propionsav^anhidridet és 30 ml piridint 100°C hőmérsékleten 24 órán át keverünk, majd betöményitjük, a szirupos anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk és a kapott szi• · • ·

rupos terméket izopropil-éter/hexán elegyből kikristályositjuk. Ily módon 1,16 g (65%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 99-100°C.

Elemanalizis	a c 18 H27N5°3	képletü vegyületre:
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	59,82;	7,53;	19,38
Mért:	59,52;	7,52;	19,29

37. példa

6-allil-l-propionil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo /2',1*.5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

0,8 g 6-allil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2 ', 1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t, 1 ml propionsav-zanhidridet és 1 ml piridint 100°C hőmérsékleten 44 órán át keverünk, majd betöményitjük, a kapott szirupos anyagot flash kromatográfiával tisztitjuk, és a szirupos terméket izopropil-éter/hexán elegyből kikristályositjuk, amikoris 0,8 g (83%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 83-85°C.

Elemanalizis a ^1^21^5^3 képletü vegyületre:
C(%)	H (% ) N (%)
Számított: 57,99;	6,39; 21,13
Mért: 57,82;	6,39; 21,14

38. példa

6,8-dibutil-l-butiril-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

0,94 g 6,8-dibutil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2 ¹ ,1' ·. 5,1/49 pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t, 0,5 ml vajsav.xanhidridet és 10 ml piridint 50-60°C hőmérsékleten 15 órán át keverünk, majd betöményitjük, a kapott szirupos anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform) amikoris halványsárga szirupos anyagot nyerünk, amelyet hexán/izopropil-éterből átkristályositunk. Ily módon 0,45 g (39¾) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 83-86°C.

Elemanalizis a

Számított:

Mért:

^19^29^Ν5θ3 képletű vegyületre:

0(¾) 14(¾)

60,78;

7,78;

N(%)

18,65

60,44;

7,89;

18,51

39. példa l-acetil-6,8-dibutil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,5 g 6,8-dibutil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',l':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t, 1,4 ml ecetsavanhidridet és 20 ml piridint 50-60°C hőmérsékleten 15 órán át keverünk, majd betöményitjük, a visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform) amikoris halványsárga szirupos anyagot nyerünk, amelyet vizes metanolból kikristályositva 1,2 g színtelen kristályos anyagot kapunk, op: 120-122°C.

Elemanalizis a képletű vegyületre:

• · • · ·· ···· • · · · • · ·· • · · • · · · · ·

- 50 -
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	56,19;	6,93;	19,27
Mért:	55,94;	6,92;	19,37

40. példa l-acetil-6-butil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1*:5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 6-butil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',l':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t, 1 ml ecetsav anhidridet és 15 ml piridint 50-60°C hőmérsékleten 15 órán át keverünk, majd betöményitjük, a szirupos anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform), a kapott halványsárga szirupos anyagot hexán/izopropil-éterből ki-

kristályosítjuk, amikoris 0,79 g ( 69%) színtelen kristá-
lyos anyagot nyerünk, op:	98-100°C.
Elemanalizis	a C18 H23N5°3	képletű	vegyületre:
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	57,64;	6,95;	10,01
Mért:	57,55;	6,96;	20,96

41. példa

6,8-dibutil-l-propionil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1’:5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,5 g 6,8-dibutil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',l':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t, 0,9 ml propionsav^anhidridet és 20 ml piridint 50-60°C hőmérsékleten 20 órán át keverünk, majd betöményitjük, a szirupos anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform) ·· ·· ·· ·· ···♦ ······· * • · · « ··· · • ··· ···« ···« ·· «··· ·· ·«

- 51 a kapott halványsárga szirupos anyagot hexán/izopropil-éter elegyből kikristályositjuk, amikoris 0,75 g kristályos anyagot nyerünk, op: 93-95°C.

Elemanalizis	a C18H23N5°3	képletű vegyületre:
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	59,82;	7,53;	19,38
Mért:	59,72;	7,61;	19,36

42. példa

6,8-dibutil-l-metoxi-karbonil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2’,1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,5 g 6,8-dibutil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',l':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t és 2 ml trietil-amint feloldunk 50 ml dioxánban és hozzáadunk cseppenként 0,75 ml metiL·klór-hangyasav-észtert keverés és jéghűtés közben, a keverést ezután szobahőmérsékleten 5 órán át, majd 50-60°C hőmérsékleten még 20 órán át folytatjuk. A ke veréket ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk, a kloroformot rétegelt vízzel mos suk, szárítjuk, betöményitjük, a szirupos terméket flash kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform), amikoris

0,8 g (45%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 138

-140°C.

Elemanalizis a ^17^25^5^4 képletű vegyületre:

Számított:

Mért:

C(%) H(%)

56,19;

6,93;

N(%)

19,27

55,94;

6,92;

19,37 • · • · ·· ···· ······· · • · · · ··· · • ··· * * · · ···» ·· ···· ·· ··

43, példa

6-butil-8-propil-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H, 8H)-dion

0,6 g 6-butil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2 ¹,1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t feloldunk 12 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 0,32 g kálium-karbonátot és 100°C hőmérsékleten 34 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyaghoz metilén-kloridot adunk és az odhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet betöményitjük, a kapott szirupos terméket flash kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform), a kapott kristályos anyagot metilén-klorid/hexán elegyből átkristályositjuk, amikoris halványsárga prizmás kristályos anyagot nyerünk, mennyisége 0,29 g (49%), op: 235-236°C.

Elemanalizis a ^C14^H19^N5°2 képletű vegyületre:

Számított:

Mért:

C(%) H(%)

58,12;

6,62

N(%)

24,20

58,17;

6,61;

24,28

44. példa

6,8-dipropil-lH-imidazo/2' ,1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,6 g 6,8-dipropil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2¹ ,1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t és 2,1 g benzoil-peroxidot feloldunk 50 ml kloroformban és visszafolyatás mellett 15 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután ···· szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, majd vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, az oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, a kapott kristályos anyagot metilén-klorid/hexán elegyből átkristályositjuk amikoris 1,1 g (71%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 243-245°C.

Elemanalizis a ^C13^H17^N képletű vegyületre:

Számított:

Mért:

C(%) H(%)

56,72;

6,22;

56,33;

6,24;

N(%)

25,44

25,38

45. példa

6,8-diallil-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

2,1 g 6,8-diallil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t és 2,8 g benzoil-peroxidot feloldunk 60 ml kloroformban és visszafolyatás mellett 15 órán át melegítjük. A keveréket ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kloroformban old juk, majd vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk. A kapott oldatot szárítjuk, szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, a kapott kristályos anyagot vizes etanolból átkristályositjuk. Ily módon 1,3 g (62%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 235-239°C.

Elemanalizis a Cképletű vegyületre:

• · · · · ·

46. példa

6,8-dibutil-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,9 g 6,8-dibutil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',l':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t és 2,26 g bezoil-peroxidot feloldunk 50 ml kloroformban, visszafolytás mellett 10 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, vizes nátrium--karbonát oldattal mossuk, a kapott oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, a kapott kristályos anyagot kloroform/izopropil-éter elegyből átkristályositjuk, amikoris 1,2 g (64%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 200-202°C.

Elemanalizis a ^15^2^502 képletű vegyületre:
C(%)	H(%) N(%)
Számított: 59,39;	6,98; 23,09
Mért: 59,37;	6,98; 23,17

47. példa

6,8-dibutil-l-metil-lH-imidazol/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,5 g 6,8-dibutil-l-metil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t és

1,7 g benzoil-peroxidot feloldunk 50 ml kloroformban és visszafolyatás mellett 5 órán át melegítjük. A keveréket ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, az oldatot vizes nátrium-karbonáttal mos- ·» « « « ·

- 55 suk, majd szárítjuk és betöményitjük. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, a kapott kristályos anyagot izopropil-éterből átkristályositjuk, amikoris 1,1 g (74%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 153-155°C.

Elemanalizis

Számított:

Mért:

képletű vegyületre:

C(%) H(%)

60,55;

60,58;

7,30;

N(%)

22,07

22,19

48. példa

6-izobutil-8-propil-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,3 g 6-izobutil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t és

1,6 g benzoil-peroxidot feloldunk 40 ml kloroformban és visszafolyatás mellett 15 órán át melegítjük. A keveréket ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, az oldatot vizes nátrium-karbonáttal mossuk és a kapott oldatot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, a kapott kritályos anyagot vizes etanolból átkristályositjuk, amikoris 0,8 g (63%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 283-287°C.

Elemanalizis a	képletű vegyületre:
C(%)	H (%) N (%)
Számított: 58,12;	6,62; 24,20
Mért: 58,01;	6,67; 23,99

·· ·· ·· ··*···· · • · · · ··· * • · · · ··«· •··* ·· ···· · ·« ·· ····

49. példa

6-allil-8-propil-lH-imidazo/2',1’:5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,5 g 6-allil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo- /2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6/5H,7H)-dion-t és g benzoil-peroxidot feloldunk 50 ml kloroformban és visszafolyatás mellett 15 órán át melegítjük. A keveréket ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, majd vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk.

A kapott oldatot ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, a kapott kristaályos anyagot vizes etanolból átkristályositjuk, amikoris 1 g (70%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 240-242°C.

Elemanalizis a C₁₃H 15^5^2 képletű vegyületre :

C(%)

H(%)

Számított:

57,13;

5,53;

Mért:

56,98;

5,57;

N(%)

25,63

25,52

50. példa

6-pentil-8-propil-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9/6H,8H)-dion

1,8 g 6-pentil-8-propil-2,3-dihidro-lH-imidazo- /2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t és

2,1 g benzoil-peroxidot feloldunk 60 ml kloroformban és visszafolyatás mellett 15 órán át melegítjük. A keveréket ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kloroformbán oldjuk, vizes nátrium-karbonáttal mossuk, szárítjuk, majd betöményitjük. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, a kapott kristályos anyagot vizes etanolból átkristályositjuk, amikoris 1,1 g (62%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 223-224°C.

·· ·· ·· ·· ·*·· ·*·«··· · • · · · ··· » • ··· · · » * ·· ···· ·· ·

Elemanalizis a	képletű	vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
Számított: 59,39;	6,98;	23,09
Mért: 59,35;	7,01;	22,89

51. példa

2,3-dimetil-6,8-dipΓopil-lH-imidazo/2^,,1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 3-amino-5,7-dipropil-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion, 1,2 3-klór-2-butanol, 0,7 g kálium-jodid és 1,1 g kálium-karbonát keverékét 40 ml acetonitrilben szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A reakciókeveréket ezután szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá, amikoris kristályos anyag válik ki. A kapott kristályos anyagot vízzel mossuk és szárítjuk, mennyisége 1,2 g. Az igy kapott kristályos anyagot ezután elkeverjük katalitikus menynyiségű 30 mltoluolban oldott p-toluolszulfonsavval és 14 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, a kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, kis mennyiségű toluollal mossuk, amikoris 0,98 g színtelen kristályos anyagot nyerünk (86%), op: 294

-295°C.

• · ···· ·· ·· ·· ·· ···· ···>·· · • · · ··· · • · · 0 · · * ♦· ···· ·· ··

Elemanalizis a 0χ5Η21Ν5°2	képletű vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
Számított: 59,39;	6,98 +	23,09
Mért: 59,36;	7,00;	22,98

52. példa

2-fenil-6,8-dipropil-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 3-amino-5,7-dipropil-pirazolo/3,4-d/pirmidin-4,6(5H,7H)-dion-t, 1,5 g fenacil-kloridot, 1,6 g kálium-jodidot és 1,5 g kálium-karbonátot 80 ml acetonitrilben szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A reakciókeveréket ezután szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá, amlkoris kristályos anyag válik ki, amelyet vízzel mosunk, majd szárítunk, mennyisége 2,4 g. A kapott kristályos anyagot elkeverjük 50 ml toluolban oldott katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavval, visszafolyatás mellett 5 órán át keverjük, majd lehűtjük és állni hagyjuk, amíg kristályos anyag válik ki. Ezt a kristályos anyagot dimetil-formamid/etil-acetát elegyből átkristályositva szinetelen kristályos anyagot nyerünk, mennyisége 1,98 g (87%), op: 262-263°C.

Elemanalizis a C^HziN^Oz képletű vegyületre:

H(%)

N(%)

Számított:

64,94;

6,02;

19,93

Mért:

64,65;

6,07;

20,06 ·· ·· ·· ·· ···· ······· · ♦ · · · ··· · • ··· ···· ···· ·· se·· ·· ··

53. példa

6-butil-2-fenil-8-propil-lH-imidazo/2*,1':5,1/pirazolo-/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

1,4 g 3-amino-7-butil-5-propil-pirazolo/3,4-d/-

-pirimidin-4,6(5H,7H)-dión, 1,2 g fenacil-klorid, 0,7 g trietil-amin keverékét 40 ml metil-etil-ketonban 60°C hő mérsékleten 4 napon át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, amikoris 0,94 g színtelen kristályos anyagot kapunk. Ezt a terméket 30 ml toluolban visszafolyatás mellett melegítjük katalitikus mennyiségű p-toluol szulfonsav jelenlétében 14 órán át. A reakciókeveréket ezu tán szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot vizes alkoholból átkrístályositjuk, amikoris 0,79 g (41%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 263-265°C.

Elemanalizis

Számított:

Mért:

a C20H23N502.1/2H20	képletű vegyületre
C(%)	H(%)	N(%)
64,15;	6,45;	18,70
64,05;	6,37;	18,75

54. példa

6,8-dibutil-2-fenil-lH-imidazo/2’,1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 3-amino-5,7-dibutil-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dión, 2,17 g fenacil-bromid és 1,1 g trietil-amin keverékét 60 ml metil-etil-ketonban 50°C hőméréskle ten 95 órán át keverjük, majd szűrjük, a szűrletet száraz• · · • ·

- 60 ra pároljuk és a visszamaradó anyagot 50 ml toluolban oldjuk. A kapott oldatot katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében 14 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakciókeveréket ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk, a kapott nyers terméket vizes alkoholból átkristályositjuk, amikoris 0,74 g (27%) színtelen kristályos anyagot nyerünk,

op: 246-248°C.
Elemanalizis a	C21H25N5°2	.l/2H20	képletű vegyületre:
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	64,93;	6,75;	18,03
Mért:	64,97;	6,76;	17,92
55. példa

6,8-dibutil-2-metil-lH-imidazo/2',1’:5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 3-amino-5,7-dibutil-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dión , 0,6 g bróm-aceton és 0,4 g trietil-amin keverékét 30 ml metil-etil-ketonban 68 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, a kapott 0,88 g színtelen kristályos anyagot 30 ml toluolban, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében visszafolyatás mellett 14 órán át melegítjük. A keveréket ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot vizes alkoholból átkristályositjuk, amikoris 0,61 g (55%) színtelen kristályokat kapunk, op: 268-270°C.

Elemanalizis a	képletű vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
Számított: 60,55;	7,30 +	22,07
Mért: 60,60;	7,31;	22,00

56. példa

2,3-dibromo-6,8-dibutil-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/piTimidin-7,9(6H,8H)-dión g 6,8-dibutil-lH-imidazo/2',l':5,l/pirazolo/3,4-d/-pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t feloldunk 10 ml ecetsavban és cseppenként hozzáadunk 0,34 ml brómot tartalmazó 3 ml ecetsavat szobahőmérsékleten. A kapott keveréket ^sobahőmérsékleten addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki, ekkor kis mennyiségű alkohollal átmossuk. A kapott kristályos anyag op-je:

245-250°C (bomlik).

Elemanalizis a ^^5^képletű vegyületre:

	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	39,07;	4,15;	15,19
Mért:	39,16;	4,07;	15,62

57. példa

6-butil-8-propil-lH-imidazo/2',1’:5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-3,7,9(2H,6H,8H)-trion g 7-butil-3-karboxi-metil-amino-5-propil-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H , 7H)-dion-t feloldunk 25 ml metilén-kloridban, hozzáadunk 4 ml tionil-kloridot és 1,5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A keveréket ezután szárazra pároljuk, a kapott nyers kristályos anyagot metilén• ·

-klorid/izopropil-éterből átkristályositjuk, amikoris

0,8 g (85%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 258-259°C.

Elemanalizis a képletű vegyületre:

C(%) H(%)

N(%)

Számított:

55,07;

6,12;

22,94

Mért:

54,97;

23,00

58. példa

6-butil-8-propil-lH-imidazo/2*,1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-2,7, 9(3H,6H,8H)-trión

1,85 g 3-amino-7-butil-2-etoxi-karbonil-metil-5-propil-2H-pirazolo-/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 35 ml, 0,31 g nátriumot tartalmazó etanolban és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A keveréket ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízben oldjuk, amelyet 1 N sósavval gyengén megsavanyi tottunk. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, metilén-klorid/etanol elegyből átkristályositjuk, amikoris 0,84 g (52%) színtelen kristályos anyagot ynerünk, op: 266-269°C.

Elemanalizis a C^H^N^O^	képletű vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
Számított: 55,07;	6,27;	22,94
Mért: 54,99;	6,23;	22,82

59. példa l-butil-3-propil-5,6,7,8-tetrahidropirimido/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-2,4(1H,3H)-dion

2,1 g 3-amino-7-butil-2-(3-klór-propil)-5-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk 30 ml dimetil-formamidban és hozzáadunk 0,7 g 60%-os olajos nátrium-hidridet kis részletekben jéghűtés mellett. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk és a visszamaradó anyaghoz jeges vizet adagolunk. A keveréket addig keverjük, amíg kristá- lyos anyag válik ki, amelyet szűréssel elválasztunk, vizes alkoholból átkristályositjuk. Ily módon 0,6 g (32%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 144-150°C.

Elemanalizis a

Számított:

Mért:

^15^23^5^2 képletű vegyületre:

C(%) H(%) N(%)

59,00;

7,59;

22,93

59,19;

7,58;

22,83

60. példa

1-buti1-5-metil-3-propil-5,6,7,8-tetrahidropirimido/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-2,4(lH,3H)-dion g 7-butil-2-(3-klór-propil)-3-metil-amino-5-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-dion-t feloldunk ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 0,67 g 60%-os olajos nátrium-hidridet kis részletekben jéghűtés mellett, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot jeges vízhez

- 64 adagoljuk és addig keverjük, amíg kristályos anyag válik ki. A kristályos anyagot ezután szűrjük, izopropil-éterből átkristályositjuk, amikoris 1,55 g (90%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 94-98°C.

Számított:

Mért:

Elemanalizis

képletű

C(%) . H(%)

60,17;

vegyületre :

N(%)

21,93

60,19;

21,95

61. példa l-butil-5-metil-3-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido/5’,4':4,3/pirazolo/l,5-a//l,3/diazepin-2,4(lH,3H)-dion g 7-butil-2-(4-klór-butil)-3-metyl-amino-5-propil-2H-pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H,7H)-diont feloldunk 30 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 0,65 g nátrium-hidridet 60%-os olajos szuszpenzió formájában kis részletekben jéghűtés mellett és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután szárazra pároljuk, jeges vizet adagolunk hozzá, majd 1 N sósavval semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, szárazra pároljuk, a kapott szirupos terméket flash kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform), a kapott kristályos anyagot izopropil-éter/hexánból átkristályositjuk. Ily módon 1,2 g (64%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 63-65°C.

Elemanalizis a 817^27^5^2 képletű vegyületre:

• · · ·

- 65 -
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	61,24;	8,16;	21,00
Mért:	61,38;	8,12;	21,00

62. példa

6,8-diizobutil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1' :5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion

3,6 g 2-(2-klór-etil)-6, 8-diizobutil-2H-pirazolo- /3,4-d/pirimidin-t feloldunk 50 ml dimetil-formamidban és keverés közben hozzá^adagolunk kis részletekben 0,64 g 60%-os olajos nátirum-hidridet, majd a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, végül szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot jeges vízhez adagoljuk, a kiváló kristályos anyagot szűrjük, metilén-klorid/izopropil-éterből átkristályositjuk. Ily módon 2,15 g (67%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 244-245°C.

Elemanalizis	a c 15 H23N5°2	képletű vegyületre:
	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	59,00;	7,59;	22,93
Mért:	58,74;	7,47;	22,75

63. példa

6,8-diizobutil-l-propionil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1':5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 6,8-diizobutil-2,3-dihidro-lH-imidazo-/2',l':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion-t és 2 ml propion/anhidridet feloldunk 20 ml piridinben és 50-60°C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. A keveréket ezután betörné·· ·· ·· ·· ···· ···»··· · • · · · ··· · • · · · · · · · ···· ·· ···· ·· ··

- 66 nyitjuk, a visszamaradó szirupos anyagot flash kromatográfiával tisztitjuk( szilikagél, hexán/etil-acetát) , amikoris halványsárga szirupos anyagot nyerünk, amelyet

n-hexánból átkristályositunk. Ily módon 1,4 g (60%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 122-123°C.
Elemanalizis a ^ig^27^5°3	képletü	vegyületre:
C(%)	H(%)	N(%)
Számított: 59,82;	7,53;	19,38
Mért: 59,68;	7,48;	19,18

64. példa

6,8-diizobutil-lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion g 6,8-diizobutil-2,3-dihidro-lH-imidazo/2',1¹:5,1/pirazolo/3,4-d/pirimidin-4,6(5H , 7H)-dion-t és 1,6 g benzoil-peroxidot feloldunk 150 ml kloroformban és visszafolyatás mellett 16 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután betöményitjük, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, a szerves bázist szárítjuk, szárazra pároljuk és a visszamaradó kristályos anyagot metilén-klorid/etil-acetátból átkristályositjuk . Ily módon 9,1 g (46%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op: 310-311°C.

Elemanalizis a ^15^21^5^2 képletü vegyületre: C (%) N ( % ) H (%)

Számított:

59,39;

23,09

Mért :

59,24;

6,98;

22,80

Gyógyszerkészítmény előállítási példák ·· ·· ·· ·· ···· *······ · • · · ···« · • · · · ···· ···· ·· ···· · · ··

- 66 1. példa

Tabletta készítmény előállítása

Összetétel:

1) 6-butil-8-propil-2,3-dihidro lH-imidazo/2',1':5,l/pirazolo-

/3-4,d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion	10 mg
2) Laktóz	35 mg
3) Kukorica keményítő	150 mg
4) Mikrokristályos cellulóz	30 mg
5) Magnézium-srtearát	5 mg

230 mg

A fenti 1,2 és 3. pont szerinti anyagokat elkeverjük a 4. pont szerinti anyag kétharmad és az 5. pont szerinte anyag felével, a kapott keveréket granuláljuk, majd a granulátumhoz a 4. és 5. pont szerinti anyagok fentmaradó részét még hozzáadjuk végül tablettákká sajtoljuk.

2. példa

Kapszula készítmény előállítása

Összetétel:

1) 6,8-dibutil-2,3-dihidro-lHimidazo/2',1':5,l/pirazolo-

	/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion	10 mg
2)	Laktóz	100 mg
3)	Mikrokristályos cellulóz	70 mg
4)	Magnézium-sztearát	10 mg

190 mg • · ·· ···· ··«·«·· · • · · · ··· 9 • ··· 9 · · · ·«·« ·· ···· ·· ··

- 67 A fenti 1,2 és 3: pont szerinti anyagokat elkeverjük a 4. pont szerinti anyag felével és a kapott keveréket granuláljuk. A 4. pont szerinti anyag fentmaradó részét eztán a kapott garnulátumhoz adagoljuk és a keveréket zselatin kapszulákba töltjük.

3. példa

Kenőcs készítmény előállítása

Összetétel:

1) 6-pentil-8-propil-2,3-dihidro-lH-

-imidazo-/2',1':5,l/pirazolo/3,4-d/pirimidin-7,9(6H,8H)-dion 2,5g

2) Macrogol 400 70,0g

3) Macrogol 4000 27,5g

100,0 g

Az 1. pont szerinti anyagot feloldjuk a 2 és 3. pont szerinti anyagban melegítés közben, a kapott oldatot fokazatosan, keverés közben hűtjük, amikoris a kívánt kenőcs készítményt kapjuk.

4. példa

Kenőcs készítmény előállítása

Összetétel:

1) 6,8-dipropil-lH-imidazo/2¹,1': 5 , l/pirazolo/3,4-d/- pirimidin-7,9(6H,8H)-dion 1,25 g

2) Fehér lágy paraffin 98,75 g

100,00 g

- 68 Az 1. pont szerinti anyagot a 2. pont szerinti anyagban melegítés közben oldjuk, a kapott oldatot fokozatosan keverés közben kenőcs készítménnyé alakítjuk.

Biológiai pélák

1. példa

Gyulladásgátló hatás (Carrageenin ödéma módszer)

A gyulladásgátló hatást hat kísérleti patkányból (Jcl:SD, 6 hetes hím) álló csoporton Winter és munkatársai módszere szerint vizsgáltuk (Proc.Sec. Exp. Bioi. Med., 111, /1962/, 544). A kísérleti állatoknak 50 mg/kg vizsgálandó vegyületet adagoltunk orálisan, majd egy óra elteltével a talpukba szubkután 0,05 ml fiziológiás sóoldattal készült 1%-os carrageenin oldatot adagoltunk, majd 3 óra elteltével meghatároztuk a hátsó mancsuk térfogatát és az injekció előtti mérethez hasonlítva kiszámítottuk az ödéma nagyságát. A kezeletlen és kezelt állatok ödémáját összehasonlítva határoztuk meg a gátlás mértékét, amelynek mértékeit az 1. táblázatban foglaljuk össze.

2. példa

Gyulladásgátló hatás (Fordított passzív Arthus reakció)

A kísérleti állatok (hat darab Jcl:SD patkány, 7 hetes, hím) hátán a szőrt levágtuk altatás alatt, majd először a farok vénába 1 ml fiziolx.ógiás oldattal készített 0,5%-os tojás albumin oldatot injekcióztunk, majd intradermálisan a hát jobb és bal oldalába egyaránt 0,1 ml nyúl ·· *·*« ·*····· » • · · · ··· · • ··· ·«·« • · · · · · ···· * · ·«

- 69 anti-tojás-albumin antiszérumot és a bal oldalba intradermálisan 0,1 ml fiziológiás sóoldatot injekcióztunk. 3 óra elteltével mindegyik állatnak intavénásan 1 ml Evans-féle kék fiziológiás sóoldatot adagoltunk. Harminc perc elteltével lehámlasztás után meghatároztuk a kék foltok nagyságát (mm ). A vizsgálandó vegyületeket 12,5 mg/kg mennyiségben orálisan egy órával a tojás albumin injekció előtt adagoltuk. A kezelt és kontroll csoportnál a kék foltok nagyságának összehasonlításával meghatároztuk a gátlás mértékét. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

2. példa

Analgetikus hatás (Fenil-kinon vonaglási módszer)

A kísérleti állatokon (10 db Slc:ICR egér, 4 hetes, him) az analgetikus hatást Siegmund és munkatársai módszere szerint (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 95, /1957/, 729) határoztuk meg. A vizsgálandó vegyületeket 50 mg/kg dózisban orálisan adagoltuk, majd harminc perc elteltével intraperitoneálisan 0,1 ml/10 g testtömeg mennnyiségben 0,02 5%-os vizes fenil-kinon oldatot adagoltunk. 20 perccel az injekció után minden állatnál megszámoltuk a rángatódzást és a kezeletlen kontrolihoz hasonlítva meghatároztuk a rángatódzás gátlására kifejtett hatást. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

• · · · · q ·· · « ·· ·····»· · ·* · ···· · • ··· ··«· ·«·« ·· ···· ·« ·4 χχχ (Ρ<0,001)

Μ Η ΛΗΙΠ uhu)K)O*J0i*jo^od

OlUtOCOGJébOUlLD ω “□ ν ακ αχ ι—»

Ο. ω ω

2> Π ι-J ο

σι ω w

cnu»^^j^i^j-~jLoaiLOooaocoLűoi-4-J

.*0

KJ

co

cn

σι

MOCJ

10 I-*

ω

VŰ

o

co

u

U1

*

CJ

»

»

♦

*

»

» » *

* *

*

»

*

»

*

* *

♦

*

»

♦

»

*

*

* » ♦

* *

♦

*

*

*

»

» ♦

»

*

»

·»

♦

»

*

*

*

*

*

*

Η- »3 ΞΓ CX C Η· ω σ+

Ο ι-J ΗCD γ+ ω 7ΓΌ

CD

Οχ ω

Ν

1—1 »-* Ι-»

1—1

1—1

co

-J

o

o

o

1O 10

00

o

10

00

o

co

10

00

10

10

00 ~J

bJ

o

o

ω

o

10 O

ω

00

U1

tn

NJ

10

o

ω

o

>4

U1 10

♦

*

*

»

♦

» *

*

»

♦

*

*

»

*

♦

*

♦

*

* *

»

*

*

*

*

» *

»

*

*

»

»

*

♦

*

*

*

»

* ♦

»

*

ο: ο α. ω αχ ι-3 3 ω ω co CD ο

Η· □

CT ω ο r3 ~π |_ι ΟΧ CD

00

10

10

o

00 cn

10

«4

00

10

10

00

co CO 10

1O

10

co

CO

Ώ m

□ t -

10

-4

00

o

M

σι

10

10

σι

ι—1

1©

10 o o

'J

01

cn

*4

o

U_J CD

H-*

*

•

*

*

»

»

*

*

*

»

»

»

♦ » »

.♦

♦

♦

»

»

c+

»

»

»

»

»

»

»

*

*

*

*

*

♦ » ♦

*

*

»

*

»

ex

7Γ

9

»

»

»

*

*

*

* *

*

»

Q.

H·

0|Ν □ ?_\αχ ο ω ο

Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló és analgetikus hatása «· ··«· • · · ··♦ · • « · · · · · ·· · »·· ·· ·*

3. példa

A kísérleti állatok (10 db BALB/egér, 7 hetesek, him) farki vénájában 1 mg/egér mennyiségben hőkezeléssel elpusztított P. acnes-t adagoltunk, majd hét nap múlva intravénásán Salmonz'ella enteritidid-ből származtatott 1 ^ug LPS-t adagoltunk hepatitisz fertőzés előidézésére. Az egerek 90-100%-a az injekció beadása után 24 órán belül elpusztult. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek vizsgálatához az LPS injekció beadása előtt orálisan 0,3 mg/kg mennyiségben 5%-os gumi arábikumos szuszpenzió formájában adagoltuk a vizsgálandó vegyületeket, majd 48 óra elteltével meghatároztuk az elpusztult egerek számát. A kontroll csoportban az állatok 5%-os gumi arábikum hordozót kaptak, orálisan, szintén egy órával az LPS adagolása előtt. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze és jól látható, hogy az (I) általános képletü vegyületek jelentősen gátolják az LPS által előidézett hepatitisz miatti halálozás mértékét.

2. táblázat

Az (I) általános képletü vegyületek hatása P. acness-LPS által kiváltott halálozásra (I) általános képletü vegyület Anti-letális hatás

Elpusztult egerek száma (hatásosság %-ban)

Példa száma	R1	R2	Kontroll3^	Dózis 0,3 mg/kg, P.O.
				YVb)
45	All	All	10	0(100xx )
44	Pr	Pr	10	0(100xx)

·· ti ·· ·· ···· • · · · · · · · • · · · ··· · • · · ♦ ···· ···· *··· ·· ·»

- 72 2. táblázat folytatása:

49	Pr	All	10	3(70xx)
43	Pr	Bu	10	0(100XX
48	Pr	i-Bu	10	l(90XX)
50	Pr	Pen	10	l(90XX)
46	Bu	Bu	10	2(80XX)

a) a kontroll csoport csak gumi arábikum hordozót kapott

b) xx szignifikáns különbség (P<0,01)

4. példa

A kísérlethez 5 Jcl:Wistar patkányokat (5 hetes, 90-110 g tömeg, him Japan Clea) és 5 Jcl:ICR egereket (5 hetesek, 25-30 g tömeg, him, Oapan Clea) alkalmaztunk. A patkányoknak orálisan 10 ml/kg (250 mg/kg) és az egereknek szintén orálisan 20 ml/kg (500 mg/kg) mennyiségben adagoltuk a vizsgálandó vegyületet, 5%-os gumi arábikum hordozóban. Egy héttel az adagolás után vizsgáltuk a halálozás mértékét. A kapott eredményeket a következő, 3. táblázatban foglaljuk össze.

Claims (14)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy sóik el.őállitására - a képletben

1 2

R és R jelentese egymástól függetlenül alifas szén' hidrogén-csoport,

R^ jelentése hidrogénatom vagy alifás szénhidrogén-csoport vagy acil-csoport, és

A jelentése adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos kétértékű szénhidrogén-csoport azzal j e l 1 e m e z v e , hogy

a) (la) általános képletű vegyületek előállítására - a

12 3 képletben R ,R , R jelentése a fenti és n jelentése

1-3 közötti egész szám - egy (II) általános képletű

12 3 vegyületet - a képletben R , R , R és n jelentese a fenti és X jelentése halogénatom - gyűrűxzárási reakciónak vetünk alá bázis jelenlétében, vagy

b) egy (le) általános képletű vegyület előállítására -

12 3 a képletben R , R , R és n jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy R^ nem lehet hidrogénatom - egy (lb)

1 2 általános képletű vegyületet - a képletben R· , R , és n jelentése a fenti - alkilezünk vagy acilezünk, vagy

c) (Id) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R , R , R és n jelentése a fenti - egy (III). ál-

1 2 3 talános képletű vegyületet - a képletben R , R , R és n q jelentése a fenti és R jelentése rövid szénatomos alkil-csoport - laktám-gyűrű képződési reakciónak vetünk alá • · · ·

- 74 bázis jelenlétében, vagy

d) (le) általános képletű vegyületek előállítására - a

12 3 képletben R , R , R jelentése a fenti - egy (Ic) ál-

1 2 talános képletű vegyülettel - a képletben R , R , és

R³ jelentése a fenti - dehidrogénezünk, vagy

e) (If) általános képletű vegyületek előállítására - a

1 2 3 képletben R , R , R jelentése a fenti - egy (Ha)

11, 3 általános képletű vegyületet - a képletben R ,R , R - és X jelentése a fenti - gyűrűs-zárási reakciónak vetünk alá bázis jelenlétében , vagy (lg) általános képletű vegyületek előállítására - a

1 2 képletben R , R és n jelentése a fenti - egy (XVI) általános képletű vegyületet dehidrogénezünk, és kívánt esetben a kapott vegyületet (Ii) általános képletű ve12 3 gyületek előállítására - a képletben R , R , R és n jelentése a fenti azzal a megkötéssel, hogy R³ nem lehet hidrogénatom - acilezünk vagy alkilezünk, vagy

g) (Ih) általános képletű vegyületek előállítására - a

1 2 3 45 a képletben R , R , R , R , R jelentése a fenti és n' jelentése 0 és 2 közötti egész szám - egy (XV) általá123 nos képletű vegyületet - a képletben R , R , és R je- lentése a fenti R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alifás szénhidrogén-csoport, adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogén-csoport vagy halogénatom és n' jelentésea fenti - savas vagy bázikus körülmények között dehidratálunk, és kívánt esetben a kapott (Ih) általános képletű vegyületet hidrogénezzük (Ij) általános képletű vegyületek előál- 75 litására - a képletben R^ ,R², R³, R⁴, R³ és n' jelentése a fenti - , és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletnek megfelelő vegyületet sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

1 2

R és R jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil - vagy 2-8 szénatomos alkenil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-,

2-3 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkil-

-karbonil-, adott esetben szubsztituált benzoil,

1- 4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-, karbamoil- vagy formil-csoport, és

A jelentése 2-4 szénatomos alkilén- vagy adott esetben 1-3 szénatomos alkil-, nitro-, amino-, oxo-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált

2- 4 szénatomos alkenilén-csoport, vagy adott eset- ben egy vagy két amino-, nitro-, hidroxi-, metoxi-, és metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ és

R jelentése egymástól függetlenül 2-5 szénatomos alkil vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoport - azzal jel lemezv e , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk• · • · • · · «

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ és

R jelentése egymástól függetlenül 2-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése a következő általános képletű szénhidrogén-csoport: R⁴ R⁵

I I

-C = C-(CH₂)_n,4 5 amely képletben R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alifás szénhidrogén-csoport, adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogén-csoport vagy halogénatom, és n' jelentése 0 és 2 közötti egész szám, vagy A jelentése a következő általános képletű szénhidrogén-csoport:

• · · · • · · · · ♦ ·· • · · ···· · ···· ·* ···· ·· ·*

- 77 Ο

II

-C-(CH₂)_namely képletben n jelentése 1-3 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A

4 5 jelenteseben megadott szénhidrogén-csoportban R és R jelentése egymástól független 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy adott esetben 1 vagy 2 amino-, nitro-, hidroxi-, metoxi- és metil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiin_ dulási anyagokat alkalmaztuk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése 2-4 szénatomos alkilén vagy 2-4 szénatomos alkenilén-csoport, amely az -helyzetben oxo csoportot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése 2-4 szénatomos alkilén- vagy 2-4 szénatomos alkenilén-csoport, amely 1-3 szénatomos alkil-csoporttal, halogénatommal vagy adott esetben 1-2 amino-nitro-, hidroxi-, metoxi- és metil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, ·· ·· ···· ·· ·· • « · · · · · * · · · ··· • · · · · · ···· ·· ···· ·· ·· azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport, azzal jellemezve hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése vinilén-csoport és Fp jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

13. Az 1. igénypont szerinti ejárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyek képle-

1 2 tében R es R jelentése egymástól függetlenül 3-5 szénatomos alkilcsoport, R^ jelentése hidrogénatom, acetil-, propionil- vagy metoxi-karbonil-csoport és A jelentése etilénvagy vinilén-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R¹, R², r3 _és θ j_elentése az

1. igénypont szerinti - a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy geyéb segédanyaggal elkeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.