HU220532B1 - Fagyasztva szárított oltóanyag-komponenseket befogadó konténerek, és eljárás azok elõállítására - Google Patents
Fagyasztva szárított oltóanyag-komponenseket befogadó konténerek, és eljárás azok elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU220532B1 HU220532B1 HU9700556A HUP9700556A HU220532B1 HU 220532 B1 HU220532 B1 HU 220532B1 HU 9700556 A HU9700556 A HU 9700556A HU P9700556 A HUP9700556 A HU P9700556A HU 220532 B1 HU220532 B1 HU 220532B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- vaccine
- lyospheres
- container
- freeze
- component
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 147
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 26
- 229940124856 vaccine component Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 30
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 45
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 7
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711450 Infectious bronchitis virus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- -1 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229920000592 inorganic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 235000020121 low-fat milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000010944 pre-mature reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Packages (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Drying Of Solid Materials (AREA)
Abstract
A találmány egy vagy több, fagyasztva szárított oltóanyag-komponenstbefogadó konténerekre és azok előállítására vonatkozik. A találmányszerinti, egy vagy több, fagyasztva szárított oltóanyag-komponenstmagukban foglaló oltóanyag-- konténereket az jellemzi, hogy a bennüklevő oltóanyag-komponens(ek) két vagy több, liofilizált anyagtestformájában vannak jelen, amelyek közül legalább az egyik lioszféra. Atalálmány szerinti oltóanyag-konténereket úgy állítják elő, hogy egyvagy több, legalább egy oltóanyag-- komponenst tartalmazó lioszférátadagolnak be egy olyan tartályba, amely legalább egy oltóanyag-komponenst magában foglaló másik anyagtestet tartalmaz. A találmányszerinti oltóanyag-konténereknek az a legfőbb előnyük, hogyalkalmazásukkal többszörösére növelhető a liofilizálóberendezésteljesítőképessége és tárolási kapacitása, valamint egyszerűbbé ésolcsóbbá válik a tárolás. ŕ
Description
A találmány egy vagy több, fagyasztva szárított oltóanyag-komponenst befogadó konténerekre és azok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Közismert, hogy a biológiai anyagok oldatokban érzékenyen reagálnak különböző hatásokra, így hőhatásra, oxidálószerek, valamint sók hatására stb.
Számos módszert dolgoztak már ki arra, hogy ezeket a káros hatásokat általában véve és mindenekelőtt a tárolás során csökkentsék.
Jól ismert megoldás például, hogy a biológiai anyagokat 0 °C alatti hőmérsékleten hűtőszekrényben tárolják. Az is gyakran előfordul, hogy a tárolást -70 °C-on végzik. Még alacsonyabb hőmérsékleteken - például cseppfolyós nitrogénben - akár éveken át is sikeresen lehet tárolni sok biológiai anyagot, így élő sejteket is.
A tartósítás másik közismert módszere a fagyasztva szárítás. A fagyasztva szárítást úgy hajtják végre, hogy a biológiai anyagot tartalmazó oldatot először megfagyasztják, majd a benne lévő vizet nagyvákuumban és (rendszerint) 0 °C alatti hőmérsékleten elpárologtatják.
A fagyasztva szárított biológiai anyagokat éveken át lehet tárolni, és éveken át változatlan állapotban lehet tartani.
Ennek a megoldásnak az az egyik nagy előnye, hogy a fagyasztva szárított biológiai anyagokat jóval 0 °C fölötti hőmérsékleteken is károsodás nélkül lehet tárolni.
A biológiai anyagok fagyasztva szárítását végre lehet hajtani valamennyi közismert, szokásosan alkalmazott liofilizálási eljárással.
Diagnosztikai vizsgálatokhoz van lehetőség arra, hogy a puffereket és az enzimeket egyetlen konténerbe helyezzék, majd a konténer tartalmát fagyasztva szárítsák. A legtöbb esetben azonban ez a megoldás nem alkalmazható, minthogy nem engedhető meg, hogy a különböző reagensek a vizsgálandó anyag hozzáadása előtt reakcióba lépjenek egymással. Az ezzel kapcsolatban felmerült kérdést először Price oldotta meg (3 655 838 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), mégpedig olyan módon, hogy a diagnosztikai vizsgálathoz szükséges eltérő biológiai anyagokat tartalmazó különböző oldatokat külön-külön liofilizálta. Eljárása szerint az egyes oldatok cseppjeit közvetlenül érintkeztetik cseppfolyós nitrogénnel. Az érintkeztetéskor a cseppek azonnal megfagynak. A megfagyott cseppeket könnyen át lehet juttatni egy liofílizálóberendezésbe, majd ezt követően meg lehet szárítani. Az így kapott szárított gömböket lioszféráknak nevezik. Az első lioszférák annak köszönhetik alakjukat és nevüket, hogy gömb alakú cseppeket fagyasztottak meg, amelyeket azután liofilizáltak. Magától értetődik, hogy kis mennyiségű folyadékot hideg felületekkel érintkeztetve bármilyen lehetséges formában meg lehet fagyasztani, például bizonyos mennyiségű fluidumot hideg, hővezető felületen lévő kis lyukakba lehet juttatni a liofilizálás előtt.
Ezeket az eltérő módon előállított készítményeket mind lioszféráknak nevezik.
Price előbb ismertetett módszere lehetővé teszi, hogy különböző komponenseket egy konténerbe helyezzenek. Tekintettel arra, hogy az egyes komponensek a saját fagyasztva szárított lioszférájukban vannak, az idő előtti reakciók elkerülhetők. Meg kell azonban említenünk, hogy ez az eljárás elég munkaigényes: például minden egyes eltérő típusú lioszférát külön kell előállítani, majd egy további művelet keretében néhány lioszférát egyetlen konténerbe kell adagolni.
Price találmánya alapján ezért hatékonyabb alternatív módszereket dolgoztak ki.
így például kifejlesztettek egy olyan eljárást, amely szerint egyetlen konténerben egymással össze nem férő anyagokból hideg előkeveréket készítenek, amelyet azonnal megfagyasztanak (4 295 280 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 4 351 158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint egymással össze nem férő anyagokat egyetlen konténer különböző helyein fagyasztanak meg, majd fagyasztva megszárítanak. Egy másik megoldás szerint (4 712 310 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) különböző szórófejekből együttesen permeteznek ki különálló kis cseppek alakjában egymással össze nem férő anyagokat, majd egyetlen konténerben azonnal liofilizálják őket.
A szabadalmi szakirodalomban - például a 3 932 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a 448 146 számú európai közrebocsátási iratban és a 94/25005 számú nemzetközi közrebocsátási iratban - sok olyan lioszférát ismertetnek, amely biológiailag aktív anyagokat, így enzimeket, antibiotikumokat vagy hormonokat tartalmaz.
Az oltóanyagok gyártása során a fagyasztva szárítás nagyon gyakran alkalmazott tartósítási módszer. A fagyasztva szárítás elvileg olyan oltóanyagok esetében is alkalmazható, amelyek egynél több immunizáló komponenst tartalmaznak. Ilyen módszert ismertetnek például a 290 197 számú európai közrebocsátási iratban, amely szerint egy négy hatóanyagból álló, liofilizált oltóanyagot állítanak elő. Az alkalmazott eljárás egyszerű: a négy oltóanyag-komponenst - élő vírusokat - először összekeverik, majd fagyasztva szárítják.
Az oltóanyaggyártás területén jelenleg alkalmazott liofilizálási technológiáknak az a nagy hátrányuk, hogy a fagyasztva szárítás közismerten nagyon bonyolult, sokváltozós eljárás, és így közismerten nehéz reprodukálható módon végrehajtani.
Ez elsősorban az állatgyógyászatban jelent problémát, mert az állatgyógyászati hatóanyagokat rendszerint úgy állítják elő, hogy egy ampullába igen nagyszámú dózisnak megfelelő liofilizált anyagot töltenek. Egy oltóanyag-ampulla rendszerint 1000 vagy 2500 dózist tartalmaz, és a regisztrációs hatóságok így veszik nyilvántartásba. A fagyasztva szárítás előtt megközelítő pontossággal meghatározzák az oltóanyag titerét. A titer végső értékét csak a fagyasztva szárítás után lehet meghatározni, minthogy - amint már említettük - a titer a liofilizálás során mindig csökken, de a csökkenés mértékét előzetesen alig lehet felbecsülni.
Ebből az következik, hogy a gyakorlatban egy olyan konténerről, amely eredetileg több mint 2500 dózis oltóanyagot tartalmazott, gyakran kiderül, hogy a fagyasztva szárítást követően csak 2400 dózist tartalmaz. Ebben az esetben az ampullát csak mint 1000 dózist tar2
HU 220 532 Bl talmazó terméket lehet forgalomba hozni, minthogy hivatalosan a 2500 dózisos kiszerelésen kívül csak 1000 dózisos kiszerelést regisztrálnak.
Ennek következményeként az ezzel az oltóanyaggal beoltott állatok - nemkívánatos módon - valójában túlzott mértékben lesznek védettek. Azt is meg kell említeni, hogy az ilyen oltóanyagok termelési költsége rendkívül magas.
A dózisok számának a szándékos növelése a liofilizálás előtt nemcsak döntés kérdése: ha egyes oltóanyagtételeket hatásosabban szárítanak meg, kezdettől fogva túl nagy lesz a dózisok száma.
A közeljövőben ezt a kérdést még nehezebben lehet majd megoldani, minthogy az európai regisztrációs hatóságok jelenleg egy olyan regisztrációs rendszeren dolgoznak, amely szerint csak abban az esetben lehet engedélyezni oltóanyagok forgalomba hozatalát, ha azokban a dózisok száma jól meghatározott felső és alsó határértékek között van. Ipari méretű gyártás esetén nagyon nehéz lesz betartani ezeket a határértékeket, mert azokat igen nagyszámú tényező befolyásolja mind a gyártás, mind a fagyasztva szárítás során.
Az előbb említett nehézséggel még inkább számolni kell kombinált oltóanyagok előállításakor. Tekintettel arra, hogy már egyetlen oltóanyag-komponens esetén is nehéz előre megmondani, hogy milyen lesz liofilizálás után a dózistiter, többkomponensű oltóanyagok esetében fokozottan nehéz minden egyes oltóanyagkomponensre vonatkozóan biztosítani, hogy jól meghatározott számú dózisban legyen jelen.
Kombinált oltóanyagokkal kapcsolatban felmerül még egy probléma. Amint már említettük, az oltóanyaggyártók által jelenleg alkalmazott hagyományos liofilizálási eljárás szerint a különböző komponenseket a fagyasztva szárítás előtt keverik össze. Ahhoz tehát, hogy például két betegség kezeléséhez minden egykomponensű/többkomponensű oltóanyag rendelkezésre álljon, három különböző terméket kell raktáron tartani : az antiA-oltóanyagot tartalmazó terméket, az anti-B-oltóanyagot tartalmazó terméket és az anti-A-oltóanyagot, valamint anti-B-oltóanyagot egyaránt tartalmazó terméket.
Három betegség kezeléséhez hét eltérő oltóanyagkombinációt kell gyártani és tárolni. A holland Intervet Β. V. (Boxmeer) macskák számára gyártott Protex®3 terméke három különböző, virulenciáját tekintve gyengített élő vírust tartalmazó, fagyasztva szárított oltóanyag.
Négy betegség esetén már tizenöt a különböző oltóanyag-kombinációk száma. így például a holland Intervet Β. V. (Boxmeer) kutyák számára gyártott Progard®-5 terméke 4 eltérő, virulenciáját tekintve gyöngített élő vírust tartalmazó, fagyasztva szárított oltóanyag.
Ez azt jelenti, hogy ezek az oltóanyag-kombinációk nagy tárolókapacitást igényelnek. Nyilvánvaló tehát, hogy valamilyen módon változtatni kell a jelenlegi helyzeten.
Egy másik komoly nehézség, amellyel az oltóanyag-gyártással kapcsolatban jellemző módon mindig számolni kell, abból adódik, hogy a jelenlegi liofilizálási eljárások térigényesek. Igen nagy oltóanyagdózisokat nem lehet nagyon kis térfogatban koncentrálni. A hagyományos liofilizáláshoz felhasznált, több oltóanyagdózist magukban foglaló fiolák ezért mindig viszonylag nagy mennyiségű fluidumot tartalmaznak. A fagyasztva szárításnál fontos, hogy az a fluidum nagy felületen érintkezzék a légüres térrel. Tekintettel arra, hogy a fagyott gömböcskéknek csak a külső felülete érintkezik a légüres térrel, az oltóanyagokat minden esetben viszonylag nagyméretű, alul széles üvegekben kell szárítani. Ezek az üvegek rendszerint 5 cm magasak, és még további 2 cm magasságú rész kell a gumidugók számára, amelyek a liofilizálás alatt szabadon lógnak az üveg tetején.
Ennek természetesen az a következménye, hogy a liofilizálóberendezésben a fagyasztott anyag/üres tér arány messzemenően nem kielégítő. Ebből viszont az következik, hogy a gyártási eljárás igen költséges. Ezen a helyzeten nagyon kívánatos lenne változtatni.
A liofilizálás ráadásul nagyon időigényes művelet, mert a megfagyott gömböcskéknek mindig csak kevesebb mint 50%-a - a legtöbb esetben csak 25%-a érintkezik közvetlenül a légüres térrel. Az oltóanyagkomponenseket a fagyasztva szárítás során éppen csak a fagyáspontjuk alatti hőmérsékleten tartják, mert másképpen a fluidum elpárologtatása még több időt venne igénybe. Ha viszont a szárítást 0 °C-nál alig alacsonyabb hőmérsékleteken, hosszú ideig végzik, csaknem elkerülhetetlen a titer csökkenése.
A találmány szerint az előzőekben említett nehézségeket közvetlenül ki lehet küszöbölni egy olyan, egy vagy több, fagyasztva szárított oltóanyag-komponenst tartalmazó oltóanyag-konténerrel, amelyre az jellemző, hogy a benne levő oltóanyag-komponens(ek) két vagy több liofilizált anyagtest formájában vannak jelen, amelyek közül legalább az egyik lioszféra.
A liofilizált anyagtest a fagyasztva szárított anyag egy része. Hagyományos megoldás esetén a fagyasztva szárított anyagot tartalmazó fiolákban általában ilyen anyagtestek találhatók. A lioszféra is ilyen anyagtest. A találmány szerinti hatóanyag-konténerek egyik lehetséges változatát az jellemzi, hogy a bennük lévő egyik test ilyen hagyományos anyag, a másik test pedig lioszféra.
A találmány szerinti oltóanyag-konténernek az az előnye, hogy alkalmazásával kiküszöbölhetők azok a nehézségek, amelyek a fagyasztva szárítást követő, előre fel nem becsülhető titerveszteség miatt jelentkeznek.
Ezt könnyű megérteni a következő példa alapján. Egy például 1000 dózisnak megfelelő mennyiségű oltóanyag-komponenst tartalmazó oltóanyag-konténer készítéséhez egy hagyományos anyagtestet állítunk elő, amelynek 900 dózis a becsült titere. Ha olyan oltóanyag-konténert kívánunk előállítani, amely végül 1000 dózist tartalmaz, először meghatározzuk a liofilizálás utáni titert. Ezután olyan lioszférákat gyártunk, amelyeknek a liofilizálás utáni becsült titere például 10 dózis. Ezeknek a lioszféráknak a pontos titerét a liofilizálás után szintén meghatározzuk. Abban az esetben, ha kiderül, hogy az anyagtest titere 850 dózis, a lioszféráké pedig 10 dózis, a fagyasztva szárított anyagtestet tartal3
HU 220 532 Bl mazó fiolába elegendő 15 Iioszférát beletenni ahhoz, hogy pontosan elérjük a kívánt titert.
Ezt a megoldást még egy példával szemléltetjük. 1000 dózis oltóanyag-komponenst tartalmazó konténer elkészítéséhez például olyan lioszférákat állítunk elő, amelyek fagyasztva szárítás után becslés szerint 1000 dózist tartalmaznak. A konténer nem foglal magában anyagtestet. Ha kiderül, hogy a fagyasztva szárítást követően az egyes lioszférák titere már csak 91 dózis, egyszerűen mindössze annyit kell csak tenni, hogy a becsült 10 lioszféra helyett 11 Iioszférát juttatunk a konténerbe.
Egy másik megoldás szerint olyan lioszférákat állítunk elő, amelyek eltérő mennyiségű dózist tartalmaznak. Az 1000 dózist magában foglaló oltóanyag-konténer előállításához 11 darab, a fagyasztva szárítás után egyenként 90 dózist tartalmazó Iioszférát és 1 darab, a szárítás után 10 dózist tartalmazó Iioszférát teszünk a konténerbe, hogy megkapjuk a kívánt 1000 dózist.
Az oltóanyag-komponensek olyan komponensek, amelyek kimondottan az(ok) ellen a kórokozó(k) ellen váltanak ki immunválaszt, amely(ek)ből az adott oltóanyag-komponensek származnak.
Ilyen komponensek származhatnak egy kórokozóból, például antigén-lipopoliszacharidból és antigén-fehéijéből, vagy például két különböző antigén-fehétjéből. A komponensek magukban foglalhatják egy fehérje vagy egy poliszacharid antigénrészeit is.
Ezeket a komponenseket általában egység alatti („subunif’) komponenseknek nevezik.
Az oltóanyag-komponens sok esetben magában foglalja az egész kórokozót. Az oltóanyag-komponens lehet például bakterin vagy gyengített virulanciájú, élő baktérium, illetve vírus.
Az oltóanyag-komponens előnyös esetben élő (módosított) baktérium vagy vírus, például szalmonella baktérium, a Newcastle-kór vírusa, a fertőző hörghurut vírusa és az Aujeszky-betegség vírusa.
A kombinált oltóanyagok olyan oltóanyagok, amelyek eltérő oltóanyag-komponenseket tartalmaznak.
A kombinált oltóanyagok is magukban foglalhatnak olyan antigénkomponenseket, amelyek két vagy több eltérő kórokozóból származnak.
Bonyolultabb oltóanyag-kombinációk is léteznek, így például a már említett típusú oltóanyagokon kívül azok elegyeit is kombinált oltóanyagnak nevezzük.
Konténer minden olyan edény lehet, amely alkalmas a lioszférák kiszerelésére.
Konténer lehet például olyan üvegfíola, amelyet általában alkalmaznak oltóanyagok kiszerelésére és tárolására. A felhasználásra kész oltóanyag elkészítéséhez elegendő, ha az üvegfiolába oldószert öntünk, és ezzel homogénen feloldjuk a lioszférákat.
Egy másik lehetséges megoldás szerint a konténer néhány Iioszférát tartalmazó, előzetesen betöltött fecskendő, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt például oldószerrel lehet megtölteni. Az oltóanyag felhasználásra kész állapotban van közvetlenül azt követően, hogy a lioszférák homogénen feloldódtak.
A lioszférák kiszerelésére fel lehet használni hólyagfóliákat is. A hólyagfóliák rendszerint műanyagból készült lapok, amelyeken - alumíniumfóliával lefedve - sorokat alkotó bemélyedések foglalják magukban a lioszférákat.
így lehetővé válik, hogy az adott helyszínen, például egy csirkeólban közvetlenül a hólyagfóliából éppen elegendő mennyiségű Iioszférát adagoljunk például az ivóvizet tartalmazó edénybe a sikeres védettség biztosításához.
Felhasználhatunk sterilizált műanyag szívószálakat is a megfelelő mennyiségű lioszférák tárolására. így ki lehet küszöbölni a drága és helyigényes üvegfiolák alkalmazását. Magától értetődik, hogy minden olyan eszköz felhasználható a találmány megvalósításához, amely lioszférák tárolására alkalmas.
Az oldószerek olyan fluidumok, amelyek oldják a lioszférákat. Az oldószer lehet éppen víz is, vagy puffereket és segédanyagokat tartalmazó, bonyolult összetételű elegy. Az oldószereket főleg attól függően választjuk meg, hogy a liofilizálás előtt milyen adalékanyagokat adtunk a lioszférákhoz.
Amint már említettük, a hagyományos módon végrehajtott liofilizálás - amelynek a végterméke egy fiolában lévő, oltóanyag-komponens(eke)t magában foglaló anyagtest - tér- és időigényes művelet. Abban az esetben, ha az oltóanyag-komponens(eke)t lioszférák formájában liofilizáljuk, a lioszférák a fagyasztva szárítási eljárás során szétterülhetnek a liofilizálóberendezésben levő hideg lemezek teljes felületén. A lioszférákat egymásra is lehet helyezni, és így különböző lioszférarétegeket lehet megszárítani egyetlen hideg lemezen.
Ezenkívül - mivel a hagyományos eljárással ellentétben az eljárásnak ebben a szakaszában nem alkalmazunk magas fiolákat - a hideg lemezeket nagyon sűrűn lehet egymásra helyezni.
Ennek eredményeként a liofilizálóberendezések kapacitása jelentős mértékben, egészen addig növelhető, amíg a kondenzátor kapacitása korlátozó tényezővé nem válik.
Egyébként megvan arra is a lehetőség, hogy sokkal kisebb liofilizálóberendezéseket alkalmazzunk.
Mindezek után az a célszerű megoldás, ha a konténerben lévő valamennyi liofilizált test lioszféra.
A kombinált oltóanyagok előállításakor még kifejezettebben tapasztalható a találmány alkalmazásával járó előny. Az egyes komponenseket tökéletes adagolásban tartalmazó kombinált oltóanyag előállításához egyszerűen csak annyit kell tenni, hogy az eltérő típusú lioszférákat elegendő mennyiségben kell a konténerbe adagolni.
Elvileg arra is van lehetőség, hogy a konténerek olyan anyagtestet és/vagy néhány olyan Iioszférát foglaljanak magukban, amelyek két oltóanyag-komponenst tartalmaznak. A konténer tartalmát ezután a szükséges mértékben ki lehet pótolni olyan lioszférákkal, amelyek csak az egyik komponensből tartalmaznak bizonyos mennyiséget.
A találmány ugyanakkor lehetőséget kínál azoknak a nehézségeknek a kiküszöbölésére is, amelyek abból adódnak, hogy például a három- vagy négykomponensű oltóanyag valamennyi lehetséges variációja nagy tárolási kapacitást igényel.
HU 220 532 Β1
A kombinált oltóanyagok liofilizálásának jelenlegi gyakorlatával ellentétben - amely szerint a különböző komponenseket a fagyasztva szárítás előtt keverik össze - a találmány szerint az egyes komponenseket külön liofilizáljuk. így az eltérő komponenseket elkülönítetten lehet tárolni. Szükség esetén minden egyes kívánt kombináció azonnal előállítható olyan módon, hogy a kívánt komponensek mindegyikéből megfelelő mennyiségű lioszférát adagolunk a konténerbe.
így lehetővé válik, hogy például 4 komponensű kombinált oltóanyagokat csak négy olyan dobozban tároljunk, amelyek mindegyike adott típusú lioszférákat foglal magában. Ezeknek a lioszféráknak a felhasználásával el lehet készíteni bármilyen, egykomponensű vagy kombinált oltóanyagot tartalmazó konténert, és nem kell 15 különböző, előre gyártott oltóanyag-komponenst vagy oltóanyag-komponens elegyet tartalmazó konténert tárolni.
A következőkben a találmány egy másik nagyon fontos előnyét ismertetjük. Jelenleg egy kórokozó két vagy több savótipusát tartalmazó kombinált oltóanyagokat úgy készítenek, hogy a kórokozó különböző savótípusait előre összekeverik és fagyasztva szárítják. A regisztrációs hatóságok megkövetelik, hogy a liofilizált végtermékben lévő különböző savótípusok mindegyikének a titerét külön határozzák meg. Ez azonban az esetek többségében csaknem lehetetlen feladat, minthogy az egyik savótípus elleni antiszérum csaknem minden esetben keresztreakcióba lép a másik savótípussal vagy a többi savótípussal. A gyakorlatban ráadásul - még abban az esetben is, ha az oltóanyag-komponensek nem mutatnak szerológiai szempontból rokonságot - az egyik komponenssel szembeni szérum és a másik, szerológiai rokonságot nem mutató oltóanyag-komponens közötti nem specifikus kölcsönhatás gyakran zavarja a pontos titermeghatározást.
A találmány nyilvánvalóan alkalmas ennek a nehézségnek a kiküszöbölésére: ahhoz, hogy a lioszférákban meghatározzuk az eltérő komponensek különböző titereit, elegendő minden egyes eltérő savótípusból egyegy lioszférát a konténerből kivenni, és az egyes eltérő lioszférák titerét meghatározni.
Előnyös esetben az oltóanyag-konténer olyan lioszférákat tartalmaz, amelyek közül legalább néhány csak egy oltóanyag-komponenst foglal magában. Ezeket az egykomponensű lioszférákat azután fel lehet használni arra, hogy a konténerben lévő minden egyes oltóanyagkomponens összmennyiségét beállítsuk.
Még előnyösebb, ha minden egyes lioszféra csak egy oltóanyag-komponenst tartalmaz. Mind ez ideig például a négy oltóanyag-komponensen alapuló valamennyi lehetséges változatnak megfelelő tizenöt különböző oltóanyagot csak úgy lehetett előállítani, hogy tizenöt eltérő, egykomponensű vagy komponenselegyet tartalmazó oltóanyagot készítettek, majd minden egyes egykomponensű vagy többkomponensű oltóanyagot külön konténerben liofilizáltak, és az egyes liofilizált oltóanyagokat tizenöt konténerben tárolták. A találmány szerinti oltóanyag-konténernek ezért van még egy további előnye is: ha például négy különböző kórokozó ellen rendelkezésre kell állnia valamennyi lehetséges egykomponensű és kombinált oltóanyagnak, elegendő csak négyféle, az eltérő oltóanyag-komponensekből egyet-egyet magukban foglaló lioszférákat raktáron tartani. A tizenöt különböző oltóanyag és oltóanyag-kombináció mindegyikét könnyen elő lehet állítani olyan módon, hogy a négy eltérő lioszférából egyet vagy többet egyszerűen beadagolunk a konténerbe.
Még előnyösebb, ha az oltóanyag-konténer két vagy több kórokozóból származó oltóanyag-komponenst tartalmaz. A több kórokozóból származó komponenseket magában foglaló oltóanyagnak az az előnye, hogy az ilyen oltóanyagokból elegendő csak egyet a szervezetbe juttatni ahhoz, hogy többféle betegség ellen kialakuljon a védettség. Magától értetődik, hogy minden egyes kórokozó magában foglalhat néhány eltérő oltóanyag-komponenst.
A különböző lioszférák mérete nem kritikus tényező. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy célszerű olyan méretet választani, amely lehetővé teszi a lioszférák könnyű kezelését. Például, ha egy adott komponensből jól meghatározott mennyiségű oltóanyag van olyan lioszférákban, amelyeknek jól meghatározott és elég nagy méretük van ahhoz, hogy könnyen lehessen őket kezelni, ezeket a lioszférákat elegendő éppen csak megfelelő mennyiségben bejuttatni a konténerbe ahhoz, hogy az adott komponens pontosan meghatározott dózisban legyen jelen a konténerben.
így egyszerűsödik az oltóanyaggyártás, minthogy a gyártás során nincs szükség a mennyiség - például a tömeg - mérésére. Viszonylag nagy méretű lioszférákból könnyen össze lehet állítani oltóanyagokat, mert az egyes komponenseket tartalmazó lioszférákat egyszerűen csak meg kell számolni.
A találmányt célszerű ezért olyan lioszférák felhasználásával megvalósítani, amelyeknek az átmérője 1 és 10 mm között van.
Egy másik előnyös megoldás szerint a találmány tárgyát képező oltóanyag-konténer színezett lioszférákat foglal magában. így minden egyes lioszférának a színe jelzi, hogy az adott lioszféra mit tartalmaz. Az oltóanyaggyártó cégek az általuk gyártott különböző oltóanyagokat rendszerint úgy különböztetik meg egymástól, hogy a konténereket többszínű kupakokkal fedik be.
Az eltérő lioszférák színezésének az az előnye, hogy első ránézésre egyértelműen meg lehet állapítani, hogy egy adott konténerben milyen komponensek vannak jelen, és ezekből a komponensekből a konténer hány dózist tartalmaz. így lehetővé válik a konténer tartalmának gyors, egyszerű és biztonságos kettős ellenőrzése.
Az oltóanyag-konténer rendszerint 1-10 000 oltóanyagdózist tartalmaz.
Az egyetlen dózist tartalmazó konténerek - függetlenül attól, hogy az embergyógyászatban vagy az állatgyógyászatban használják őket - rendszerint egyedi védettséget nyújtanak, például macskáknak vagy kutyáknak.
A gyermekbénulás elleni humán oltóanyagot, az élő bacilusokat liofilizált állapotban tartalmazó, tífuszellenes oltóanyagot vagy a kutyáknak parvovírusok ellen
HU 220 532 Bl védettséget adó oltóanyagot rendszerint egyetlen dózist tartalmazó vakcinák formájában hozzák kereskedelmi forgalomba. Magától értetődik, hogy az egyetlen dózist tartalmazó oltóanyag titerének pontos beállítására minden vonatkozásban érvényesek azok az elvi megállapítások, amelyeket a több dózist tartalmazó oltóanyagokkal kapcsolatban ismertettünk.
Ezzel szemben a tojásból éppen csak kikelt csirkék nagyméretű ólainak a vakcinálására általában 10 000 dózist tartalmazó oltóanyag-konténereket használnak fel, hogy a nagyszámú csirkének védettséget nyújtsanak a fertőző hörghurutot okozó vírussal szemben.
Nagy testű háziállatoknak - így szarvasmarháknak - például a szarvasmarhák fertőző orr- és légcsőgyulladását okozó vírusok vagy a Haemophillus influenzae-fertőzést okozó bacilusok ellen védettséget biztosító vakcinálásához rendszerint 10 dózist tartalmazó oltóanyag-konténereket használnak.
A hagyományosan készült darabos anyagot nem tartalmazó oltóanyag-konténerekben a lioszférák száma rendszerint 2 és 40 között van. Legalább két lioszférára van szükség ahhoz, hogy ki lehessen használni a találmány előnyeit. A lioszférák száma gyakorlati megfontolások miatt rendszerint nem haladja meg a 40-et, hacsak nem alkalmazunk nagyon kis térfogatú lioszférákat. Ha 100 μΐ térfogatú lioszférákat használunk fel, körülbelül 40 lioszféra tölt meg egy átlagos méretű konténert. Az egy konténerben lévő lioszférák száma tipikus esetben 5 és 10 között van.
A lioszférák - a hagyományos anyagtestekhez hasonlóan - rendszerint tartalmaznak néhány stabilizálószert - például cukrokat és fehérjéket -, töltőanyagot - például cellulózt - és agar-agart, amelyek a zsugorodást a liofilizálás során kiküszöbölő beágyazóanyagot képeznek. Ez a beágyazóanyag azt is megakadályozza, hogy a lioszférák a szárítást követően elporladjanak. A beágyazóanyag olyan anyag, amely lehetővé teszi, hogy a lioszférák a liofilizálás során és azt követően megőrizzék alakjukat és túlnyomórészt változatlanok maradjanak. Levegőtartalmú beágyazóanyagok - például a mannit- vagy hígított zselatin-, agar-agar- vagy agarózoldatok - felhasználásának köszönhetően a nagy levegőtartalmú lioszférák háromdimenziós alakjukat a szárítás után is megtartják.
A levegőt tartalmazó lioszféráknak az az egyik előnyük, hogy könnyen újra oldatba vihetők vízzel. Ez meggyorsítja az oltási eljárást.
A levegőtartalom miatt a hagyományos darabos oltóanyagokban és lioszférákban rendszerint felhasznált beágyazóanyag nagyon törékeny.
A hagyományos lioszférákat ezért eredeti állapotukban - vagyis beágyazóanyagot tartalmazó formában parenterálisan nem lehet alkalmazni.
A merev anyagba ágyazott - úgynevezett (mikro)kapszulázott - oltóanyagok parenterális alkalmazása egyre nagyobb jelentőségű.
Ennek az az egyik oka, hogy a kapszulázott anyagot közvetlenül, vagyis az anyag homogenizálását célzó oldószeralkalmazás nélkül be lehet ültetni a bőrbe vagy a bőr alá.
Ilyen beültetett anyagokat ismertettek már a szakirodalomban is [például Wise és munkatársai: Adv. Drug. Deliv. Rév., 1. 19-39 (1987)]. A kapszulázott anyag alkalmazásának az a másik előnye, hogy az oltóanyag ilyen kiszerelésben nagyon alkalmas a szájon keresztüli immunizálásra. Éne például Mestecky és munkatársai [J. Controlled Release, 28. 131-141 (1994)], valamint Eldridge és munkatársai [Adv. Exp. Med. Bioi., 251. 192-202 (1989)] is rámutattak.
A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint ezért olyan, oltóanyag-konténerben lévő lioszférákat alkalmazunk, amelyek elég merev beágyazóanyagot tartalmaznak ahhoz, hogy oldószer előzetes hozzáadása nélkül közvetlenül be lehessen őket juttatni a befogadó szervezetbe.
A merev beágyazóanyagok olyan anyagok, amelyek megakadályozzák, hogy a lioszférák a kezelés során vagy folyadékkal érintkezésbe kerülve azonnal összeessenek.
Merev beágyazóanyagot tartalmazó lioszférákat könnyen előállíthatunk, ha hagyjuk, hogy a fagyasztva szárított lioszférák a levegőből nedvességet abszorbeáljanak, majd a nedvességfelvétel következtében összezsugorodott lioszférákat másodszor is liofilizáljuk és közben merev állapotukban rögzítjük őket.
Az így előállított lioszférák elég merevek ahhoz, hogy a befogadó szervezetbe beépíthetők legyenek.
Egy másik módszer szerint úgy állítunk elő merev lioszférákat, hogy polimert adagolunk ahhoz a kiindulási anyaghoz, amelyből a lioszférákat előállítjuk.
Úgy is előállíthatunk továbbá merev lioszférákat, hogy hagyományos módon lioszférákat készítünk, amelyeket azután bevonunk merev külső réteggel.
A beágyazóanyagnak elég merevnek kell lennie ahhoz, hogy „túlélje” annak a módszernek - például a befecskendezésnek vagy az orális módszernek - az alkalmazását, amellyel az oltóanyagot a szervezetbe kívánjuk juttatni.
A beágyazóanyag az állatok szervezetébe való bejutás után merev állapotban maradhat vagy elvesztheti a merevségét: implantátumként olyan inért, nem degradálódó anyagot lehet alkalmazni, amelyből a befogadó szervezetbe lassan szabadulnak fel az oltóanyag-komponensek, amely ugyanakkor - amennyiben szükséges - bizonyos idő után eltávolítható a befogadó szervezetből.
Meg lehet fontolni azonban olyan anyagok alkalmazását is, amelyek beépíthetők vagy szájon keresztül bejuttathatok a befogadó szervezetbe és órák vagy hetek után lebomlanak abban.
Sokféle inért és biológiai úton lebontható polimert ismertetnek a következő szakirodalmi helyeken:
- Morris és munkatársai: (Vaccine, 12. 4-11 (1994)],
- Langer, R. és Moses, M. [J. Cell. Biochem., 45. 340-345 (1991)],
- Langer, R.: [Meth. Enzymology, 73. 57-74 (1981)] és
- Langer, R. [Science, 249. 1527-1533 (1990)].
HU 220 532 Β1
Eldridge és munkatársai szakirodalmi szemlét is összeállítottak ezeknek a polimereknek az alkalmazásáról [Seminars in Haematology, 4. 16-25 (1993)].
A hatóanyagot szabályozott ütemben leadó gyógyszerek előállításához számításba vett legtöbb polimer tejsavból és glikolsavakból - vagyis az emlősök energiametabolizmusának szokásos intermedieijeiből - készül.
Abban az esetben, ha a polimer pórusmérete a beágyazott oltóanyag-komponens molekuláinak a méretéhez képest elég kicsi, valamennyi oltóanyag-komponens csak nagyon lassan képes az oltóanyagtest belsejéből a környezetbe diffundálni. Ebben az esetben a liofilizált oltóanyagból csak lassan szabadul fel a hatóanyag.
Az ilyen polimereket tartalmazó lioszférák tehát úgynevezett tartós hatású oltóanyag-komponensek. Az ilyen komponensek alkalmazásának az az előnye, hogy a befogadó immunrendszerét az oltóanyag-komponens néhány naptól néhány hétig terjedő időtartam alatt folyamatosan serkenti. Az Ilyen elnyújtott hatású oltóanyagoknak az az előnyük, hogy tökéletesebb és hosszabb ideig tartó immunitást biztosítanak.
Az elnyújtott hatásúnak is nevezett oltóanyagokról - amelyekből a hatóanyag lassan szabadul fel - például Langer, R. és Folkman, J. (Natúré, 263. 797-800 (1976)], valamint Preis, I. és Langer, R. S. (Meth. in Enzymology, 73. 57-75 (1981)] készített szakirodalmi szemlét.
Nagyon előnyös tehát olyan oltóanyag-konténereket is előállítani, amelyekben néhány oltóanyagtest olyan beágyazóanyagot tartalmaz, amely biztosítja, hogy az oltóanyag-komponens lassú ütemben szabaduljon fel.
A találmány tárgyát képezi egy olyan eljárás is, amely alkalmas a találmány szerinti oltóanyag-konténerek előállítására. Ezt az eljárást az jellemzi, hogy egy vagy több, legalább egy oltóanyag-komponenst tartalmazó lioszférát adagolunk be egy olyan konténerbe, amely legalább egy oltóanyag-komponenst magában foglaló másik liofilizált anyagtestet tartalmaz. Az eljárás egyik egyszerű változata szerint egy oltóanyag-komponenst tartalmazó lioszférát juttatunk be egy olyan konténerbe, amelyben lepény formájú liofilizált anyagtest van.
Olyan eljárásváltozat is van, amely szerint két vagy több, legalább egy oltóanyag-komponenst tartalmazó lioszférát adagolunk be a konténerbe. Ezek a lioszférák ugyanazt az oltóanyag-komponenst tartalmazhatják, és az oltóanyag-komponensnek a különböző lioszférákban levő mennyiségei azonosak vagy eltérőek lehetnek.
Előnyös esetben olyan lioszférákat adagolunk be a konténerbe, amelyeknek az oltóanyag-komponensei két vagy több kórokozóból származnak.
Előnyös esetben olyan lioszférákat adagolunk be a konténerbe, amelyeknek az átmérője 1 mm és 10 mm között van. Ennek a megoldásnak az az előnye, hogy az ilyen méretű lioszférák egyszerű, a lioszférák számlálására is alkalmas eszközzel, tömegmérés nélkül könnyen beadagolhatok. A beadagolás addig folytatódik, amíg a megfelelő számú lioszféra bele nem kerül a konténerbe.
Ilyen lioszférákat könnyen elő lehet állítani például 100 μΐ-es cseppek megfagyasztásával. A 100 μΐ-es cseppek átmérője liofilizálás után 5 mm és 6 mm között van.
Egy másik eljárásváltozat szerint minden egyes lioszférát színezék hozzáadásával állítunk elő. így minden egyes, adott oltóanyag-komponenst tartalmazó lioszféra egy meghatározott színnel rendelkezik. A színezés bármilyen, farmakológiai szempontból elfogadható színezékkel megvalósítható.
Egy további élj árás változat szerint legalább egy olyan lioszférát alkalmazunk, amely merev beágyazóanyagot tartalmaz.
Egy másik, még előnyösebb eljárásváltozat szerint az említett beadagolt lioszférák legalább egyikének a beágyazóanyaga elég tömör ahhoz, hogy az oltóanyagkomponens csak lassú ütemben tudjon felszabadulni.
A találmány tárgyát képezik végül azok az oltóanyagcsomagok is, amelyek egy, korábban már ismertetett oltóanyag-konténert foglalnak magukban.
Az oltóanyagcsomagok az oltóanyagok lehetséges kiszerelési formái. Egy egyszerű oltóanyagcsomag az oltóanyag-komponenseket magában foglaló oltóanyagkonténert használati utasításokkal együtt dobozba csomagolva tartalmazza. Bonyolultabb kiszerelési forma esetén az oltóanyag-konténer tartalmazhat még oldószert és fecskendőt is.
1. példa
Newcastle-kórt okozó, élő Clone 30-as vírusokat tartalmazó lioszférák előállítása Newcastle-kórt okozó Clone 30-as vírustörzzsel megfertőztünk tojásokat, amelyeket azután szokásos módon inkubáltunk, hogy a tojásokon virustenyészetet hozzunk létre.
Ezután folyadékot gyűjtöttünk magzati húgytömlőből.
1000 ml mennyiségű, magzati húgytömlőből származó folyadékhoz hozzáadtunk:
- 66,7 g alacsony zsírtartalmú tejport és
- 16 tömeg% stabilizálószert.
Az így kapott folyadékot oltóanyag-fluidumnak fogjuk nevezni.
A stabilizálószer 210 g triptózt és 1200 ml desztillált vizet tartalmazott.
Az előbb említett oltóanyag-fluidumból 100 μΐ-t magukban foglaló cseppeket gyors ütemben -196 °C-ra hűtöttünk.
Szokásosan használt, 10 ml-es fiolákba 8-8 fagyott cseppet töltöttünk, és a fiolákat liofilizálóberendezésbe helyeztük.
Gondosan ügyeltünk arra, hogy a lioszférák valamennyi kezelés során fagyott állapotban maradjanak.
A liofilizálást teljesen szokásos módon hajtottuk végre.
A lioszférák titerének és az anyaglepény titerének összehasonlítása
Ennek a vizsgálatnak a keretében a fiolákat két csoportra osztottuk. Az egyik csoportba azok a már ismertetett, szokásosan alkalmazott, 10 ml-es fiolák tartoztak, amelyekbe 8-8 lioszférát adagoltunk. Az összehasonlító fiolákba az előbb említett oltóanyag-fluidumból
HU 220 532 Bl ml-t töltöttünk. A fiolákba töltött anyagokat ezután liofilizáltuk. A fioláknak ezt a két csoportját, vagyis a lioszférákat tartalmazó fiolákat, továbbá a hagyományos liofilizálással készült lepényt tartalmazó fiolákat használtuk fel a titer-összehasonlítási kísérletekhez.
Két kísérletet hajtottunk végre: az egyiket a 05098A. tételszámú, fertőző hörghurutot okozó, gyengített virulenciájú, élő IB H120-as vírussal, a másikat pedig a 05088B. tételszámú, Newcastle-kórt okozó, gyengített virulenciájú, élő LaSota-vírussal.
A kísérleti eredményeket korrigáltuk, mert a fiolákban a lepények 2 ml-nyi térfogatot, míg az ekvivalens mennyiségű lioszférák csak 0,8 ml-nyi térfogatot foglaltak el.
1A) táblázat
A 05098A tételszámú IB H120 vírustörzs titerei
| Titer a liofilizálás után | |
| Lepény | 8,4 |
| Lioszférák | 8,3 |
1B) táblázat
A 05088B tételszámú ND LaSota vírustörzs titerei
| Titer a liofilizálás után | |
| Lepény | 10,1 |
| Lioszférák | 10,2 |
Az 1A) és az IB) táblázatokból világosan kitűnik, hogy a lepények és a lioszférák titerei teljesen hasonlók.
Meg kell említeni, hogy a fiolákban lévő lioszférákat a hagyományos lepényeket tartalmazó fiolákkal együtt szárítottuk meg. A szárítási idő megegyezett a hagyományos lepényeket tartalmazó fioláknál szokásosan alkalmazott szárítási idővel.
Ennek a kísérletnek az eredményei tehát nem mutatnak ki olyan stabilizálóhatásokat, amelyek a lioszférák esetében alkalmazott rövidebb szárítási időkkel vannak összefüggésben.
A lioszférák és a hagyományos fiolák által a liofilizálöberendezésben igényelt térfogatok összehasonlítása
Jelenlegi módszer (lepényeket tartalmazó fiolák)
A fiolák átmérője 22 mm. A liofilizálóberendezés minden négyzetméterén 2340 fiolát lehet elhelyezni. A liofilizálóberendezés teljes felületi kapacitását figyelembe véve egy Iiofilizálási művelet során - amint ez a
2. táblázatból kitűnik - legfeljebb 20,2 liter térfogatú oltóanyag szárítható.
Lioszférás módszer
A gömbök átmérője a 100 μΐ-es lioszférák esetében 5,75 mm, az 50 μΐ-es lioszférák esetében pedig 4,57 mm. A lioszférákat legalább három rétegben lehet egymásra helyezni. Rétegenként - az említés sorrendjében - 34 600, illetve 54 936 lioszféra helyezhető el 1 m2-en. Valamennyi kísérletet három réteg alkalmazásával végeztük. A liofilizálóberendezés adott teljes felületi kapacitására számítva - amint ez a 2. táblázatból kitűnik - egy liofilizálási művelet keretében 89,4 liter mennyiségű oltóanyagot lehet megszárítani.
Ezeknél a kísérleteknél a liofilizálóberendezéshez tartozó kondenzátor kapacitása (100 kg jég) volt a korlátozó tényező.
2. táblázat
| Átmérő, mm | Az egyszerre biztosítható oltóanyag maximális térfogata, 1 | |
| Jelenlegi eljárás: 1 ml/fiola | 22 | 20,2 |
| 100 μΐ-es lioszférák | 5,75 | 89,4 |
| 50 μΐ-es lioszférák | 4,57 | 71,1 |
A 2. táblázat adataiból kitűnik, hogy ha az oltóanyag-fluidumot 100 μΐ-es lioszférák formájában liofilizáljuk, egy liofilizálási művelet során összesen 89,4 liter térfogatú oltóanyag-fluidumot lehet megszárítani, míg a hagyományos módszer alkalmazása esetén egy liofilizálási művelet keretében csak 20,2 liter térfogatú oltóanyag-fluidum szárítható meg. A liofilizálóberendezés teljesítőképessége 100 μΐ-es lioszférák alkalmazása esetén tehát körülbelül 4,4-szer akkora, mint a hagyományos eljárás alkalmazásakor.
Claims (12)
1. Oltóanyag-konténerek, amelyek egy vagy több, fagyasztva szárított oltóanyag-komponenst tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a bennük levő egy vagy több oltóanyag-komponens két vagy több, liofilizált anyagtest formájában van jelen, és amelyek közül legalább az egyik legalább 1 mm átmérőjű lioszféra.
2. Az 1. igénypont szerinti oltóanyag-konténerek, azzal jellemezve, hogy a bennük levő liofilizált anyagtestek lioszférák.
3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti oltóanyagkonténerek, azzal jellemezve, hogy a bennük levő anyagtestek közül legalább egy egyetlen oltóanyag-komponenst tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti oltóanyag-konténerek, azzal jellemezve, hogy a bennük levő anyagtestek mindegyike egyetlen oltóanyag-komponenst tartalmaz.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti oltóanyag-konténerek, azzal jellemezve, hogy két vagy több kórokozóból származó oltóanyag-komponenst tartalmaznak.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti oltóanyag-konténerek, azzal jellemezve, hogy a bennük levő lioszférák átmérője 1 mm és 10 mm között van.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti oltóanyag-konténerek, azzal jellemezve, hogy a bennük levő anyagtestek mindegyike színes, és a színek jelzik, hogy az adott lioszféra milyen összetételű.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti oltóanyag-konténerek, azzal jellemezve, hogy a bennük
HU 220 532 Bl levő anyagtestek közül legalább egy merev beágyazóanyagot foglal magában.
9. A 8. igénypontok szerinti oltóanyag-konténerek, azzal jellemezve, hogy legalább egy olyan anyagtestet tartalmaznak, amelynek a beágyazóanyaga az oltóanyag-komponenst lassú ütemben engedi felszabadulni.
10. Eljárás az 1. igénypont szerinti oltóanyag-konténerek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, legalább egy oltóanyag-komponenst tartalmazó lioszférát adagolunk be egy tartályba, amely legalább egy oltóanyag-komponenst tartalmazó másik anyagtestet foglal magában.
11. Eljárás a 2. igénypont szerinti oltóanyag-konté5 nerek előállítására, azzal jellemezve, hogy két vagy több, legalább egy oltóanyag-komponenst tartalmazó lioszférát adagolunk a konténerbe.
12. Oltóanyagcsomagok, amelyek az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti oltóanyag-konténerek egyi10 két tartalmazzák.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96200621 | 1996-03-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700556D0 HU9700556D0 (en) | 1997-04-28 |
| HUP9700556A2 HUP9700556A2 (en) | 1997-12-29 |
| HUP9700556A3 HUP9700556A3 (en) | 2000-04-28 |
| HU220532B1 true HU220532B1 (hu) | 2002-03-28 |
Family
ID=8223754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700556A HU220532B1 (hu) | 1996-03-07 | 1997-03-06 | Fagyasztva szárított oltóanyag-komponenseket befogadó konténerek, és eljárás azok elõállítására |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5897852A (hu) |
| EP (1) | EP0799613B1 (hu) |
| JP (1) | JP4293643B2 (hu) |
| KR (1) | KR100458370B1 (hu) |
| CN (1) | CN1133423C (hu) |
| AT (1) | ATE202925T1 (hu) |
| AU (1) | AU704629B2 (hu) |
| CA (1) | CA2198195C (hu) |
| DE (1) | DE69705569T2 (hu) |
| DK (1) | DK0799613T3 (hu) |
| EG (1) | EG23992A (hu) |
| ES (1) | ES2161412T3 (hu) |
| GR (1) | GR3036725T3 (hu) |
| HU (1) | HU220532B1 (hu) |
| IL (1) | IL120202A (hu) |
| NZ (1) | NZ314267A (hu) |
| PT (1) | PT799613E (hu) |
| SA (1) | SA97170715B1 (hu) |
| ZA (1) | ZA971734B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL120202A (en) * | 1996-03-07 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Container with freeze-dried vaccine components |
| US6592869B2 (en) * | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Vaccine composition and method of using the same |
| LT1212045T (lt) * | 1999-08-24 | 2016-12-12 | Abic Biological Laboratories Ltd. | Vakcinos kompozicija ir jos panaudojimas |
| US7863012B2 (en) * | 2004-02-17 | 2011-01-04 | Veridex, Llc | Analysis of circulating tumor cells, fragments, and debris |
| US6780581B2 (en) | 2001-09-12 | 2004-08-24 | Btf Pty Ltd | Products comprising quantum of bioparticles and method for production thereof |
| AUPR750501A0 (en) * | 2001-09-05 | 2001-09-27 | Gauci, Mark | Products comprising quantum of bioparticles and method for production thereof |
| WO2013034682A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Umc Utrecht Holding B.V. | Vaccine based on staphylococcal superantigen- line 3 protein (ssl3) |
| BRPI0417264A (pt) * | 2003-12-19 | 2007-03-06 | Alk Abello As | processos para a preparação de uma batelada de um ingrediente farmacêutico ativo, um recipiente compreendendo criogránulos de um produto alérgeno, e um criogránulo de um produto alérgeno |
| US20050181353A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Rao Galla C. | Stabilization of cells and biological specimens for analysis |
| TWI436789B (zh) * | 2008-01-21 | 2014-05-11 | Intervet Int Bv | 含有藥學化合物的顆粒之冷凍乾燥方法及含有此顆粒的藥學包 |
| TWI444384B (zh) * | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
| KR101695800B1 (ko) * | 2008-03-05 | 2017-02-22 | 사노피 파스퇴르 | 항원보강제 함유 백신 조성물의 안정화 방법 |
| EP2143440A1 (fr) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Sanofi Pasteur | Agent stabilisant et composition vaccinale comprenant un ou plusieurs flavivirus vivants atténués |
| TW201043267A (en) | 2009-03-19 | 2010-12-16 | Intervet Int Bv | In situ constituting a vaccine for administration to a predetermined herd of animals |
| BR112013016694A2 (pt) | 2010-12-29 | 2018-05-22 | Intervet Int Bv | ácido nucleico isolado, microrganismo carregador recombinante vivo. anticorpo monocolonal, vacina para caninos contra babesiose, método para a preparação de vacina, uso de polipeptídeo ou fragmento imunogêncio do mesmo, e, kit de teste de diagnóstico |
| US10183968B2 (en) | 2011-10-31 | 2019-01-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of preparing lyophilized spherical-shaped pellets of biological materials |
| EP3362052A4 (en) * | 2015-10-16 | 2019-06-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PROCESS FOR PREPARING FORMULATIONS FOR GASTROINTESTINAL THERAPIES |
| NL2018155B1 (en) | 2017-01-11 | 2018-07-25 | Intervet Int Bv | Oral vaccine against ruminant respiratory disease |
| CN113862332A (zh) * | 2021-09-17 | 2021-12-31 | 浙江大学 | 琼脂糖在制备生物大分子冻干保护剂中的应用 |
| CN114159555A (zh) * | 2021-12-08 | 2022-03-11 | 江西赛基生物技术有限公司 | 抗原蛋白冻干小球及其制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3655838A (en) * | 1969-03-20 | 1972-04-11 | Organon | Method of pelletizing analytical or immunological reagents |
| US3932943A (en) * | 1970-08-14 | 1976-01-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method of preparation of lyophilized biological products |
| CA980249A (en) * | 1971-09-03 | 1975-12-23 | Anglis R. Briggs | Preparation of lyophilized serum and plasma |
| US3857423A (en) * | 1971-12-27 | 1974-12-31 | W Ronca | Topical medicament kit with interlocking components |
| US3893280A (en) * | 1972-06-21 | 1975-07-08 | Burns Biotec Lab Inc | Transfer packaging for biologicals |
| US4351158A (en) * | 1980-01-22 | 1982-09-28 | American Home Products Corporation | Method of producing multicomponent lyophilized product |
| US4295280A (en) * | 1980-03-17 | 1981-10-20 | American Home Products Corporation | Method of obtaining a lyophilized product |
| US4981685A (en) * | 1986-03-07 | 1991-01-01 | Utah State University Foundation | Bacterial extract vaccines for veterinary application |
| US4712310A (en) * | 1986-09-15 | 1987-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Co-spray technique |
| IL86180A (en) | 1987-05-04 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Stable lyophilized live herpes virus vaccine and such a vaccine combined with other virus vaccines |
| AT390192B (de) * | 1988-08-29 | 1990-03-26 | Immuno Ag | Gegen pseudomonas aeruginosa-infektionen wirksame praeparationen sowie immunglobuling-h|ltige, gegen bakterium pseudomonas aeruginosa wirksame praeparationen |
| JPH07116022B2 (ja) * | 1989-04-18 | 1995-12-13 | 三共株式会社 | 凍結乾燥製剤の製法 |
| ATE99546T1 (de) * | 1989-05-01 | 1994-01-15 | Alkermes Inc | Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekuelen. |
| US5270057A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Akzo N.V. | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| IE64738B1 (en) | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| AU650045B2 (en) * | 1990-09-12 | 1994-06-09 | Lifecell Corporation | Method and apparatus for cryopreparation dry stabilization and rehydration of biological suspensions |
| US5656597A (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-12 | Akzo Nobel N.V. | Lyospheres comprising gonadotropin |
| IL120202A (en) * | 1996-03-07 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Container with freeze-dried vaccine components |
-
1997
- 1997-02-11 IL IL12020297A patent/IL120202A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 NZ NZ314267A patent/NZ314267A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 CA CA002198195A patent/CA2198195C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 US US08/803,660 patent/US5897852A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 ZA ZA9701734A patent/ZA971734B/xx unknown
- 1997-03-01 EG EG15097A patent/EG23992A/xx active
- 1997-03-05 EP EP97200647A patent/EP0799613B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-05 AT AT97200647T patent/ATE202925T1/de active
- 1997-03-05 DE DE69705569T patent/DE69705569T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-05 PT PT97200647T patent/PT799613E/pt unknown
- 1997-03-05 ES ES97200647T patent/ES2161412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-05 DK DK97200647T patent/DK0799613T3/da active
- 1997-03-06 AU AU15149/97A patent/AU704629B2/en not_active Ceased
- 1997-03-06 KR KR1019970007346A patent/KR100458370B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-06 HU HU9700556A patent/HU220532B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-06 CN CNB971029288A patent/CN1133423C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-07 JP JP05350097A patent/JP4293643B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-15 SA SA97170715A patent/SA97170715B1/ar unknown
-
1999
- 1999-02-17 US US09/252,625 patent/US6106836A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-27 GR GR20010401579T patent/GR3036725T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT799613E (pt) | 2001-12-28 |
| DE69705569D1 (de) | 2001-08-16 |
| JP4293643B2 (ja) | 2009-07-08 |
| JPH1024090A (ja) | 1998-01-27 |
| NZ314267A (en) | 1998-01-26 |
| ZA971734B (en) | 1997-09-09 |
| GR3036725T3 (en) | 2001-12-31 |
| IL120202A0 (en) | 1997-06-10 |
| US5897852A (en) | 1999-04-27 |
| AU1514997A (en) | 1997-09-11 |
| ATE202925T1 (de) | 2001-07-15 |
| HU9700556D0 (en) | 1997-04-28 |
| EP0799613B1 (en) | 2001-07-11 |
| EG23992A (en) | 2008-03-09 |
| CN1163102A (zh) | 1997-10-29 |
| US6106836A (en) | 2000-08-22 |
| ES2161412T3 (es) | 2001-12-01 |
| DE69705569T2 (de) | 2002-05-16 |
| CN1133423C (zh) | 2004-01-07 |
| HUP9700556A2 (en) | 1997-12-29 |
| KR970064584A (ko) | 1997-10-13 |
| EP0799613A1 (en) | 1997-10-08 |
| CA2198195A1 (en) | 1997-09-07 |
| AU704629B2 (en) | 1999-04-29 |
| KR100458370B1 (ko) | 2005-07-07 |
| CA2198195C (en) | 2005-10-25 |
| DK0799613T3 (da) | 2001-10-22 |
| SA97170715B1 (ar) | 2006-10-11 |
| MX9701726A (es) | 1998-03-31 |
| IL120202A (en) | 2001-03-19 |
| HUP9700556A3 (en) | 2000-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU220532B1 (hu) | Fagyasztva szárított oltóanyag-komponenseket befogadó konténerek, és eljárás azok elõállítására | |
| JP5209160B2 (ja) | ワクチン組成物およびその使用方法 | |
| US5814338A (en) | Drug delivery system | |
| JPS58113124A (ja) | 固体成形品 | |
| PL184823B1 (pl) | Preparat do przechowywania substancji biologicznie aktywnych oraz sposób wytwarzania preparatu do przechowywania substancji biologicznie aktywnych | |
| CZ345295A3 (en) | Soft gelatin pharmaceutical dosing form | |
| US7192588B2 (en) | Vaccine composition and method of using the same | |
| TW457099B (en) | Sustained release composition of animal growth hormone and process for preparation thereof | |
| HU195421B (en) | Process for producing melted antihistamine compositions | |
| JPH03173829A (ja) | 安定な経口投与用免疫原組成物 | |
| Joshi et al. | Review on mouth dissolving tablet | |
| MXPA97001726A (en) | Container with vaccine components dried by congelac | |
| TW201043267A (en) | In situ constituting a vaccine for administration to a predetermined herd of animals | |
| JPS6139926B2 (hu) | ||
| AU2002304309A1 (en) | A vaccine composition and method of using the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: INTERVET INTERNATIONAL B.V., NL Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |